专利名称：：白细胞介素-1α免疫诱导预防动脉粥样硬化的自身抗体的利记博彩app白细胞介素-la免疫诱导预防动脉粥样硬化的自身抗体0001本申请要求2006年5月15日提交的序列号60/S00，029的权益，并通过引用将其引入。
背景技术：
：0002白细胞介素-lcx(IL-loO被很好地表征为炎症的主要介质(primarymediator),并且其在炎症相关疾病中的作用已在几个动物模型中得到暗示。在普通人群中已经相对较高频率地检测到抗白细胞介素(IL)-la的人IgG自身抗体(autoantibodies,aAb)。事实上，据报道20%以上的表面健康的人具有高度特异性的IL-lcxaAb。虽然对携带天然IL-laaAb的男性的观察已表明内源性IL-lcx的中和性在降低炎症相关疾病——如动脉粥样硬化或风湿性关节炎——进展风险中的作用，但是，这些研究没有排除在这些个体内存在其它的自身抗体，并且，一直难以建立因果关系，这些抗IL-la抗体的生理作用还没有明确确定。附图简述0003图lC57BL/6小鼠三次皮下注射在明矾中的IL-la-PPD偶联物后，在第56天在C57BL/6小鼠中抗IL-la自身抗体的形成()。对照小鼠仅用在明矾中的PPD免疫(■)。0004图2抗体依赖性补体介导的EL-4细胞杀伤。EL-4细胞与连续稀释的小鼠抗小鼠IL-lct多克隆抗血清一起温育。死亡细胞与活细胞的比例与血清浓度成正比。人抗小鼠IL-la单克隆抗体作为阳性对照。与幼鼠血清温育或仅与培养基温育作为两个阴性对照。发明详述0005ApoE-A小鼠具有工程改造的脂类运输缺陷(lipidtransportdefect),该脂类运输缺陷导致在主动脉中动脉粥样硬化样斑块的快速发展。这些小鼠被认为是人类动脉粥样硬化最有说服力的模型(mostcompellingmodel)，因为它们是高胆固醇血的，并自然地发展成动脉病变。ApoE-A小鼠也因此被广泛用作研究动脉粥样硬化和进行治疗的模型系统。0006本发明提供了IL-la的抗体中和的动物模型，其可通过例如对八(^-/-小鼠进行抗化-101的免疫来获得。所有被免疫的动物会产生抗IL-la的IgGaAb，其会保持在高水平。来源于免疫小鼠血清的IL-laaAb抑制IL-la与IL-la反应性鼠T细胞系NOB-l的结合，并在体内中和IL-la(而不是IL-l(3诱导的IL-6)。0007被喂食高脂肪饮食的对照ApoE-Z-小鼠在主动脉里形成动脉粥样硬化样病变。该病变的标志是巨噬细胞浸润、坏死性核和具有不同量细胞外基质的平滑肌细胞增殖。与此相比，进行抗化-1<1免疫的八0￡-/-动物，其动脉粥样硬化病变的水平已大幅度降低，并产生惊人的对动脉粥样硬化进展的抗性。在免疫前已具有脂肪纹(动脉粥样硬化病变的开始)的小鼠中，用IL-la免疫可以阻止动脉粥样硬化病变的发展，以使血管床保持基本健康。0008在通过免疫产生的内源性IL-la自身抗体存在的情况下，八(^-/-小鼠得以良好预防动脉粥样硬化相关疾病(如外周缺血性心脏病、冠状动脉疾病、脑血管疾病和外周动脉的疾病(peripheralarterialdisease))。因此，本发明提供了精致的动物模型(elegantanimalmodel)，其支持我们以前的临床观察具有天然IL-loiaAb的男性与不具有中和性IL-laaAb的男性相比，具有降低的动脉粥样硬化相关心脏疾病发病率。0009由于已经发现天然产生IL-laaAb的人发生动脉粥样硬化的风险较小，所以很可能天然IL-lcxaAb可在中和血管内皮细胞中的IL-la有害炎症作用方面发挥生理作用。因此，本发明还提供了治疗个体的方法，所述个体包括人类，其处于动脉粥样硬化相关疾病(如外周缺血性心脏病、冠状动脉疾病、脑血管疾病和外周动脉的疾病)发生的风险下，该方法是通过诱导对抗这些疾病的保护性IL-la自身抗体实现的。在大约20^没有明显的健康缺陷的人群中临床观察到IL-1(X自身抗体，表明施用抗IL-la的中和性自身抗体不会造成健康风险。此外，IL-la敲除小鼠也显然是健康的，其支持了这种方法是安全的。因此，在人体内诱导IL-laaAb是降低动脉粥样硬化相关疾病的风险和严重性的安全有效的方法。0010可使用本领域已知的任何免疫方法以在动物模型或哺乳动物(如猫、狗、绵羊、猪、山羊；优选人类)患者中达到期望的自身抗体反应(见下表)。<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>0011在本公开内容中引用的所有专利、专利申请和参考文献通过引用明确引入于此。上述公开内容一般性地描述本发明。更加完整的理解可通过参考以下具体实施例获得，实施例只提供用于说明目的，而不企图限制本发明范围。实施例1ApoE敲除小鼠0012ApoE-Z匿小鼠取自JacksonLaboratory,BarHarbor,ME。只使用雄性动物，以避免性别对血管病变发生可能的影响；此外，进行观察IL-laaAb在动脉粥样硬化进展中的保护作用的临床研究，这一点，只在男性中进行。使用10周龄小鼠，喂食高胆固醇含量膳食(1.25%的胆固醇、0%的胆酯;ResearchDiets,NewBrunswick,NJ)。小鼠喂养该膳食IO周，然后处死。采集血样，并灌注主动脉，分割成部分，然后按照标准方法固定或冷冻。用鼠IL-la免疫0013根据Svenson等，JImmunolMethods.2000Mar6;236(1-2):1-8所述方法，使用以0.41(w/w)的比率偶联至结核菌素纯化蛋白衍生物(PPD)的鼠IL-la免疫小鼠。在尾基部皮下注射接种小鼠。重复接种3次，相隔三周。为了分析IL-laaAb，每次注射后2周从小鼠眼眶后丛(retroorbitalplexus)取血。对照动物使用不含IL-la的PPD溶液，按相同时间表接种。实施例3分析0014小鼠IgG对IL-la的反应按照Svenson等人，2000所述进行测定。IL-la对IgG的饱和结合分析如所述(Svenson等，JClinInvest.1993Nov;92(5):2533-9)实施。同样的样本在蛋白GSepharose柱和含SephadexG-75特级的柱上平行运行(Svenson等，Cytokine.1992Mar;4(2):125-33)，用以将与血清IgG结合的^I-IL-la同与血清的总结合进行比较。0015按照Svenson等，2000中所述，利用NOB-l鼠T细胞系实施细胞受体分析。IL-laRIA和IL-6ELISA也按照Svenson等，2000所述实施。0016体内IL-6诱导按照Svenson等，2000所述实施。实施例4ApoE-A小鼠中天然抗IL-laaAb的缺乏0017从15只10周到10个月大的八(^-/-小鼠得到的血清都为1§0抗IL-laaAb阴性。实施例5在ApoE-A小鼠中产生IL-laaAb0018用偶联至PPD的IL-loi接种四次后，所有小鼠都具有高IL-laIgGaAb效价。在仅用PPD接种的对照小鼠血清中没有发现aAb。在接种后3个月，组间没有显著重量差异。实施例6诱导的IL-laaAb的表征0019在检测到阳性小鼠接种后的2周和6周，收集血清。与血清结合的总IL-la和与IgG结合的总IL-loc之间没有差异。Kd范围从O.lnM到1.3nM(例如，0.1、0,15、0,2、0,25、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、1,3nM)。实施例7诱导的抗IL-laaAb的表征0020用RIA检测IL-laaAb。抗血清功能与Svenson等，ZOOO所公开的相似。实施例8受体结合的抑制0021^I-IL-la与鼠细胞系NOB-l的结合被所有接种两周后收集的aAb阳性血清抑制至少10X(例如，至少IO、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90或95%)，并且如Svenson等，2000所述进行检测。aAb-阴性对照作是阴性的。实施例9IL-la的体内中和0022代表性抗血清的中和活性按照Svenson等，2000所述检测。数据表明，IL-laaAb在NOB-1细胞中中和IL-1a活性。实施例IO动脉粥样硬化病变的分析0023在不同时间点杀死小鼠，对动脉粥样硬化的程度进行评估。斑块沉积和动脉粥样硬化病变在主动脉根和胸腹主动脉中评定，并根据标准化方法(例如Trogan等，ProcNatlAcadSciUSA.2002Feb19;99(4):2234-9;Chaabane等，InvestRadiol.2003Aug;38(8):532-8)量化。在IL-la免疫的ApoE-A小鼠中，主动脉根动脉粥样硬化病变区与ApoE-A对照小鼠相比，显著降低(例如，至少IO、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90或95%)。动脉粥样硬化病变的的发展也在用苏丹(Sudan)IV染色的降主动脉的制品中检测。在IL-kx免疫的ApoE-Z-小鼠的腹部主动脉中，嗜苏丹的脂富集病变的形成与它们同窝出生的对照组相比，显著降低(例如，至少10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85，90或95%)。同样地，与对照相比，在IL-kx免疫的动物中，主动脉弓部分中动脉粥样硬化病变的形成一—其用苏木精-伊红染色后显现——显著减少(例如，至少10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90或95%)。0024对照八？(^-/-小鼠的冠状动脉腔面积(11^1^1area)，与对照小鼠相比显著减少(例如，至少10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90或95%)。主动脉根的组织学分析表明八(^-/-对照的心血管内膜中存在0068-阳性细胞，而IL-la免疫的动物没有存在CD6S-阳性细胞。实施例11材料和方法用酶联免疫吸附测定(ELISA)汲懂抗IL-la抗体效价0025人或鼠IL-k分别在96孔ELISA板上温育过夜，每孔用0.5吗/mllOO(il体积的量。板随后用磷酸缓冲盐溶液(phosphatebufferedsaline,PBS)+0.05%吐温20(Tween20)洗涤4次，然后用封闭液进行饱和，所述封闭液含有在PBS+0.05%吐温20中的1%牛血清白蛋白(bovineserumalbumin,BSA)。在室温下，每孔j吏用200pl这种封闭缓冲液l-2小时。然后用PBS+0.050/。Tween20(PBST)再洗涤板4次。100ml连续稀释的血清样品(在PBST+1XBSA中1:2稀释)随后加入，并在室温下温育一小时或4'C温育过夜。然后再次用PBST洗涤板4次。然后加入辣根过氧化物酶(Horseradishperoxidise，HRP)偶联的抗Fc-抗体作为二抗(在具有1XBSA的PBST中1:2000稀释，每孔加100^U，l小时，室温)。人0.2W山羊抗人IgG-HRP在400WPBST+1XBSA中。小鼠0.5^1HRP山羊抗小鼠IgG(H+L)。然后，板再次用PBST洗涤4次。用ABTS缓冲液进行显色反应(coloringreaction)。ABTS缓冲液(3-乙基苯并噻唑啉-6-磺酸，Sigma目录号A-1888，150mg;0.1M柠檬酸，Fisheranhydrous,目录号A-940，500毫升；用NaOH颗粒将pH值调整到4.35，llml等分样品被保存在-20。C、40%SDS(80gSDS溶于200mlddH20)中，并添加200mlDMF(N,N-二甲基甲酰胺))。向每个孔加IOOplABTS缓冲液。当良好对比度可见时，通过加入100^12%草酸溶液停止反应。然后，用ELISA读数器在波长405nm下测量光密度。小鼠0026ApoE-/-小鼠从Jackson实验室(BarHarbor,Maine,B6.129P2-Apoetm^7J株)获得。Apoet"^突变纯合小鼠表现出血浆总胆固醇水平的显著增加，这不受年龄或性别的影响。在3月龄时，在主动脉近端发现脂肪纹。病变随着年龄而发展，病变的发展伴随脂质减少和伸长的细胞增加，这是前动脉粥样硬化病变更晚期的典型特征。已报道在混合的C57BL/6xl29遗传背景上携带这一突变的小鼠中甘油三酯水平适度增加。老年ApoE缺陷小鼠(大于17个月)已显示出在大脑中形成黄瘤性病变(xanthomatouslesion)，所述大脑大部分由结晶胆固醇裂隙、脂质小球和泡沫细胞组成。在脉络丛和腹穹窿中可见较小的黄瘤。最近的研究表明，ApoE缺陷小鼠具有对应激的改变的反应、受损的空间学习和记忆、改变的长时程增强和突触损伤。C57BL/6和SCID小鼠从Harlan(Horst，荷兰)获得。用与PPD偶联的IL-la和IL-ip免疫小鼠0027IL-la和IL-l(3从eBioscience(SanDiego,CA)获得。PPD从StatensSerumInstitute(Copenhagen,Denmark)获得。偶联方法改编自Svenson等(SvensonM,2000)。IL-la和IL陽l卩在4。C与PPD以0.41(w/w)的比例并且在0.1W戊二醛存在下温育48小时(IL-1/PPD二0.41)。作为对照，PPD被平行处理，但不含IL-la或IL-ip。偶联物随后被吸附到Al(OH)3(Rehydragel;ReheisChemical,Dublin,Ireland),以使终体积中具有1.5%的Al(OH)3。0028与明矶在室温下温育90分钟。颗粒随后用0.9XNaCl洗涤，并将其重悬在0.9^NaCl中，达到ll吗IL-la/100nl悬液，假设70。/。IL-lot被吸附到A1(0H)3(使用^I-IL-la在实验性研究中发现)。IL-1(3偶联物以同样方式制备。对照悬液同样地稀释以匹配IL-la-PPD偶联物中PPD的量。该偶联物储存在《C备用。实施例12C57BL/6小鼠中抗IL-la抗体反应的产生0029由于免疫系统对自身蛋白质如细胞因子的耐受，所以主动免疫必须打破自身耐受性。对大多数自身蛋白来说，免疫耐受是由于缺乏特异性T细胞——这是胸腺中负选择的结果~引起的。相反，潜在的自身反应B细胞通常存在。当仅注射像IL-la这样的自身蛋白时，由于缺乏T细胞的帮助，这些B细胞不会应答。将一种外源蛋白，如PPD，与自身抗原IL-la偶联，就提供了T细胞对B细胞刺激的帮助，因为T细胞识别PPD，导致受刺激的B细胞针对IL-l(x和PPD产生抗体。0030因此，我们用明矾中的IL-la-PPD偶联物接种小鼠，以确保T细胞对IL-la-特异性B细胞产生有效的帮助。抗体效价用ELISA测定。5只小鼠的组接受用15昭偶联至10吗PPD的重组IL-la进行的皮下免疫，该偶联采用与戊二醛温育的步骤进行。IL-l(x-PPD偶联物随后吸附到明矾。小鼠接受三次这样的皮下免疫，时间间隔为2周。这种免疫产生高效价的抗IL-l(x抗体，而用明砜中的PPD免疫的对照小鼠未能诱导出可检测的抗体效价(图l)。抗IL-lct抗体的诱导需要至少2次注射。在仅仅注射一次明矾中的重组IL-loi-PPD偶联物之后，血清中检测不到抗体反应。但在用明矾中的重组IL-k-PPD偶联物第三次注射后，所有接种的小鼠都产生抗IL-la抗体。实施例13对IL-la的主动免疫防止动脉粥样硬化的形成0031在第0天、第14天和第28天，通过在颈部区域皮下给药，用在氢氧化铝中与10(igPPD(由结核分枝杆菌(M^Z^c"/oi)纯化的蛋白衍生物)偶联的15吗鼠IL-la对ApoE敲除小鼠(6周龄)进行主动免疫。注射体积为100pl，氢氧化铝的量为约lmg。对照小鼠进行类似处理，但是使用含有相同量的PPD和氢氧化铝，但不包含IL-la的制品。在第0、28、42和56天，从尾静脉血液取样，用ELISA法测量抗IL-lot抗体反应。首次免疫后4周，开始给小鼠动脉粥样硬化膳食，其中食物小球包含16%脂肪、1.16。％胆固醇和0.5%胆酸，这是已知的加速动脉粥样硬化的膳食。然后，小鼠在18周龄处以安乐死。其主动脉被移出用于肉眼和显微镜分析。组织学切片用苏木精和伊红(HE)，以及苏丹(Sudan)染色。0032此时间点后，在双目显微镜下检查切开的主动脉，在针对IL-la主动免疫的ApoE-A小鼠中显示出动脉粥样硬化斑块明显地减少，但仅针对PPD免疫的ApoE-A对照小鼠没有这种减少。实施例14对IL-lot的被动免疫防止动脉粥样硬化的形成0033使用明矾中的IL-la-PPD偶联物三次皮下注射，对C57BL/6小鼠进行对IL-la的主动免疫。56天后，采集它们的血清，并用ELISA确定抗IL-la抗体效价的产生。200ji1这种血清被动转移至6周龄的ApoE敲除小鼠。每周重复这些被动血清转移。对照ApoE-A小鼠每周被动地接受来自幼C57BL/6小鼠血清的被动转移。从这些被动血清转移开始，八0￡-/-小鼠被喂食动脉粥样硬化膳食，其中食物小球含有16%脂肪、1.16%胆固醇和0.5%胆酸，用以加速动脉粥样硬化的形成。对照ApoE-A小鼠以每周间隔被动转移200ml来自幼C57BL/6小鼠的血清。6周后小鼠被处以安乐死，进行主动脉的肉眼分析和组织学分析。组织学分析包括横切片的苏木精和伊红染色，以及苏丹染色。0034这6周后，在双目显微镜下检查切开的主动脉，在被动转移抗IL-la抗血清的六(^-/-小鼠中显示出动脉粥样硬化斑块明显地减少，但仅接受幼血清的ApoE-/-对照小鼠没有这种减少。实施例15对IL-la的主动免疫保持动脉粥样硬化没有效果0035在第0天、第14天和第28天，通过在颈部区域皮下给药，用在氢氧化铝中与10吗PPD(由结核分枝杆菌纯化的蛋白衍生物)偶联的15吗鼠IL-la对ApoE敲除小鼠(6周龄)进行主动免疫。注射体积为IOOjil，氢氧化铝的量为约lmg。对照小鼠进行类似的处理，但是使用含有相同量的PPD和氢氧化铝，但不包含IL-la的制品。在第O、28、42和56天，从尾静脉血液取样，用ELISA法测量抗IL-la抗体反应。首次免疫后4周，开始给小鼠动脉粥样硬化膳食，其中食物小球包含16%脂肪、1.16%胆固醇和0.5%胆酸，这是已知的加速动脉粥样硬化的膳食。然后，小鼠在18周龄处以安乐死。其主动脉被移出用于肉眼和显微镜分析。组织学切片用苏木精和伊红(HE)以及苏丹染色。0036此时间点后，在双目显微镜下检查切开的主动脉，在对IL-la抗血清免疫的ApoE-A小鼠和对照ApoE-A小鼠两者中，显示出具有相同程度的动脉粥样硬化斑块。实施例16对IL-la的被动免疫保持动脉粥样硬化没有效果0037使用明矾中IL-la-PPD偶联物三次皮下注射，对C57BL/6小鼠进行对IL-la的主动免疫，。56天后，采集它们的血清，并用ELISA确定抗IL-la抗体效价的产生。200pl这种血清被动转移至6周龄的ApoE敲除小鼠。每周重复这些被动血清转移。对照ApoE-Z-小鼠接受来自幼C57BL/6小鼠200|il血清转移。从这些被动血清转移开始，ApoE-A小鼠被喂食动脉粥样硬化膳食，其中食物小球含有16%脂肪、1.16%胆固醇和0.5°/。胆酸，用以加速动脉粥样硬化的形成。对照ApoE-A小鼠以每周间隔被动转移200ml来自幼C57BL/6小鼠的血清。6周后小鼠被处以安乐死，用于主动脉的肉眼分析和组织学分析。组织学分析包括横切片的苏木精伊红染色，以及苏丹染色。0038这6周后，在双目显微镜下检査切开的主动脉，在接受抗IL-la抗血清和接受来自幼小鼠的血清的ApoE-/-小鼠中，显示出具有相同程度的动脉粥样硬化斑块。实施例17ADCK-抗体依赖性补体介导杀伤0039使用明矾中的IL-la-PPD偶联物三次皮下注射，对C57BL/6小鼠进行对IL-la的主动免疫。56天后，采集它们的血清，并用ELISA确定抗IL-la自身抗体效价的产生。热灭活血清。50plEL-4细胞悬液被铺入96孔板。向这些孔的每一个中加入15pl的热灭活血清的1:2连续稀释液。然后在37。C温育板20分钟。随后将25ml鼠血清加入每个孔。在37。C下另外温育5h后，对孔进行拍照，随后使用台盼蓝将死细胞与活细胞区分，在计数室对细胞进行计数。0040EL-4细胞的多克隆小鼠抗小鼠IL-la抗血清介导的补体依赖性杀伤为浓度依赖方式。见图2。1权利要求1.白细胞介素-1α在制备降低哺乳动物动脉粥样硬化相关疾病的风险和严重程度的药物中的用途。2.编码IL-la的重组病毒在制备降低哺乳动物动脉粥样硬化相关疾病的风险和严重程度的药物中的用途。3.与IL-la化学连接的病毒样颗粒在制备降低哺乳动物动脉粥样硬化相关疾病的风险和严重程度的药物中的用途。4.根据权利要求1、2或3所述的用途，其中所述哺乳动物选自鼠、猪、山羊、狗、猫和绵羊。5.根据权利要求3所述的用途，其中所述哺乳动物是小鼠，并且所述小鼠是ApoEV-。6.根据权利要求l、2或3所述的用途，其中所述哺乳动物是人。7.根据权利要求l、2或3所述的用途，其中所述动脉粥样硬化相关疾病是外周动脉疾病。8.根据权利要求1、2或3所述的用途，其中所述动脉粥样硬化相关疾病是外周缺血性心脏病。9.根据权利要求l、2或3所述的用途，其中所述动脉粥样硬化相关疾病是冠状动脉疾病。10.根据权利要求l、2或3所述的用途，其中所述动脉粥样硬化相关疾病是脑血管疾病。11.根据权利要求l、2或3所述的用途，其中所述动脉粥样硬化相关疾病是外周动脉的疾病。12.根据权利要求1或权利要求3所述的用途，其中所述IL-la是重组IL-la。13.根据权利要求2或权利要求12所述的用途，其中所述重组IL-la是鼠的或人的。14.根据权利要求1所述的用途，其中所述IL-la是与载体相连的。15.根据权利要求14所述的用途，其中所述载体是结核菌素的纯化蛋白质衍生物(PPD)。16.根据权利要求l、权利要求2或权利要求3所述的用途，其中所述IL-la在佐剂存在下使用。17.根据权利要求16所述的用途，其中所述佐剂是氢氧化铝。18.ApoE-A小鼠，其用IL-la免疫。19.ApoE-A小鼠，其包括IL-la自身抗体。20.治疗哺乳动物以降低动脉粥样硬化相关疾病的风险和严重程度的方法，其包括用IL-la免疫所述哺乳动物。21.根据权利要求20所述的方法，其中所述哺乳动物选自小鼠、猪、山羊、狗、猫和绵羊。22.根据权利要求21所述的方法，其中所述哺乳动物是小鼠，且所述小鼠是ApoE-A。23.根据权利要求20所述的方法，其中所述哺乳动物是人。24.根据权利要求20所述的方法，其中所述动脉粥样硬化相关疾病是外周动脉疾病。25.根据权利要求20所述的方法，其中所述动脉粥样硬化相关疾病是外周缺血性心脏病。26.根据权利要求20所述的方法，其中所述动脉粥样硬化相关疾病是冠状动脉疾病。27.根据权利要求20所述的方法，其中所述动脉粥样硬化相关疾病是脑血管疾病。28.根据权利要求20所述的方法，其中所述动脉粥样硬化相关疾病是外周动脉的疾病。29.根据权利要求20所述的方法，其中所述哺乳动物用重组IL-la免疫。30.根据权利要求20所述的方法，其中所述重组IL-la是鼠的或人的。31.根据权利要求20所述的方法，其中所述哺乳动物用与载体相连的IL-la免疫。32.根据权利要求31所述的方法，其中所述载体是结核菌素的纯化蛋白质衍生物(PPD)。33.根据权利要求20所述的方法，其中所述哺乳动物在佐剂存在下用IL-la免疫。34.根据权利要求33所述的方法，其中所述佐剂是氢氧化铝。35.根据权利要求20所述的方法，其中所述哺乳动物用编码IL-la的重组病毒免疫。36.根据权利要求20所述的方法，其中所述哺乳动物用与IL-la化学相连的病毒样颗粒免疫。全文摘要本发明涉及白细胞介素-1α免疫诱导预防动脉粥样硬化的自身抗体。用IL-1α免疫哺乳动物引起哺乳动物产生IL-1α自身抗体，可用于降低哺乳动物动脉粥样硬化相关疾病的风险和严重程度，或降低其进展。使用这种治疗，可降低动脉粥样硬化相关疾病如外周缺血性心脏病、冠状动脉疾病、脑血管疾病和外周动脉的疾病的进展。文档编号A61K48/00GK101448528SQ200780018614公开日2009年6月3日申请日期2007年5月15日优先权日2006年5月15日发明者J·赛玛德申请人:埃克斯生物科技公司