专利名称：：包衣片剂及其制备方法和相关用途的利记博彩app
技术领域：
：本发明涉及包含片芯(tablettedcore)的片剂，所述片芯包含甘油三酯颗粒，和包围所述片芯的肠溶衣。本发明尤其涉及片剂，其中所述片芯含有酯化co-3脂肪酸，例如二十碳五烯酸和/或二十二碳六烯酸。
背景技术：
：通常认为含酯化co-3酸的甘油三酯、例如鱼油在人类健康饮食中是重要的。一些专家认为食用鱼肝油(以任何形式)有助于调节体内胆固醇，因为鱼油具有高水平的co-3脂肪酸。所述调节通过EPA和DHA組分对过氧化物酶增殖物活化受体a(PPARa)的作用来发生。除了调节胆固醇，其益处还包括抗炎性质和对身体组成的积极作用。为了获取每天所需量的鱼油，除了维生素和矿物质丸剂外还可以食用液体形式的鱼油。例如可以以胶嚢形式食用所述液态鱼油。然而，每天摄取大量鱼油的一些人会经历肠胃紊乱而且甚至在食用鱼油数小时后还会打有"腥臭"味的嗝。因此很多人克制用鱼油胶囊补充他们的饮食。维生素、矿物质丸剂和鱼油胶嚢的其他缺点是每天需要服用几个丸剂和胶嚢。生产了高浓缩鱼油胶嚢以降低体积，从而降低每天所需的胶嚢数。现有技术EP-A-0276772描述了微分散的、粉状的或水溶性鱼油制剂的制备方法，所述制剂含有高浓度的鱼油活性物质，尤其是EPA和DHA。该鱼油制剂可以降低鱼油不好的气味和味道，并可以用于嬰儿食品和奶粉以及面包店和其他营养食品的补充成分。EP-A-I155620^^开一种包含维生素、矿物质和鱼油颗粒的片剂。与生产这类片剂相关的问题是微分散鱼油在片剂制备过程中不能经受过大的压力。对包含鱼油颗粒的片剂成分混合物施加过高的压力会导致微分散颗粒爆裂并且使鱼油泄漏到组合混合物中。这将对片剂具有不利的影响，并可能引起所迷片剂在压制过程中崩解。此外，除了具有鱼油令人不愉快的气味外，所述鱼油将迅速变得粗糙并且所述片剂将迅速变质。与片剂中的微分散鱼油颗粒相关的另一个问题是尽管与液体形式的鱼油相比所述气味已经减小，但是所述片剂仍然具有"腥臭"味。
发明内容本发明的一个目的是提供改进的甘油三酯片剂或胶囊，其能解决现有技术制品中的问题。本发明的另一个目的是提供甘油三酯片剂，其与现有技术的鱼油片剂和胶嚢相比更容易且更方便摄取。本发明基于下述惊人的发现当摄取时，含有甘油三酯颗粒和肠溶衣的片剂的甘油三酯脂肪酸的生物利用率比不含肠溶衣的片剂高得多。不受理论限制，认为肠溶衣延迟甘油三酯的释放直到片剂到达肠道。当在肠道中释放时，认为甘油三酯如在甘油三酯颗粒中一样为微分散的，因此具有高度有效的表面积，使得肠道的脂酶能将甘油三酯降解为甘油和脂肪酸。因此，本发明的一个方面涉及包括下述成分的片剂a)片芯，其包含-甘油三酯颗粒，其包含含有一种或多种酯化co-3脂肪酸的甘油三酯，和-赋形剂，和b)包围所述片芯的肠溶衣，所述肠溶衣包含包衣材料。本发明的另一个方面涉及包含包衣片芯的片剂的制备方法，所述方法包括下述步骤i)提供片芯，其包含-甘油三酯颗粒，其包含含有一种或多种酯化co-3脂肪酸的甘油三酯，-营养剂，-赋形剂，和ii)用肠溶衣材料包衣所述片芯。本发明另一个方面涉及所述片剂以及包衣和甘油三酯颗粒的各种用途。图1显示在施用含有甘油三酯的片剂(包括DHA和EPA)后，DHA和EPA在小猪血流中的生物利用率。以下将详细描述本发明。发明详述本发明片剂包含片芯和肠溶衣。所述片芯包含甘油三酯颗粒和赋形剂。优选的是选择所述甘油三酯颗粒和所述赋形剂以及压片过程中参数以提供粘着并坚固的片芯，所述片芯在后加工和片芯包衣过程中不会碎裂。优选地，将甘油三酯颗粒与所述片芯的其他成分一起压制。所述片剂还含有肠溶衣，所述肠溶衣优选包围该片芯并作为所述周围物质和所述片芯之间的屏障。在本发明中，术语"甘油三酯颗粒"涉及包含甘油三酯和一种或多种颗粒添加剂的颗粒。对于本领域技术人员而言，许多不同的甘油三酯颗粒是已知的，例如在EP-A-0276772中^^开的那些，其内容通过参考并入本文。所述甘油三酯颗粒的甘油三酯优选微分散在所述甘油三酯颗粒中。重要的是，所述甘油三酯颗粒的至少某些甘油三酯中包含一种或多种酯化co-3脂肪酸。同时可以使用其他的甘油三酯来源，目前优选的是鱼油或植物油。因此，在本发明的一个优选实施方式中，所述甘油三酯颗粒是鱼油颗粒。co-3脂肪酸是多不饱和脂肪酸家族，其共同之处在于在co-3位置有碳-碳双键。有用的co-3脂肪酸例如为oc-亚麻酸(ALA)、二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)。在本发明的一些实施方式中，所述甘油三酯的酯化co-3脂肪酸包含酯化EPA和/或酯化DHA。在本发明的上下文中，在"X和/或Y"中使用的术语"和/或"应该解释为"X"，或者"Y"，或"X和Y"。因此，所述甘油三酯可以包含酯化EPA，其可以包含酯化DHA，以及其可以包含酯化DHA和酯化EPA两者。在本发明优选的实施方式中，至少15%摩尔的酯化(0-3脂肪酸是EPA或DHA，例如至少25%,优选至少40%，例如至少50%且甚至更优选至少60%,例如至少75%摩尔。在本发明的优选实施方式中，所述片芯还包含一种或多种维生素和/或一种或多种矿物质。所述一种或多种维生素典型地包括至少一种选自下述的维生素维生素A、p-胡萝卜素、维生素B,、维生素B"维生素Bs、维生素Bs、维生素B6、维生素B,、维生素B9、维生素Bu、维生素C、维生素D"维生素E、维生素K、泛酸、叶酸、生物素及其混合物。在本发明的一些实施方案中，所述片剂包含一种或多种上述维生素，其量为所述一种或多种维生素的推荐的膳食供给量(RDA)(参见表l)的±25%，优选为所述RDA的土15。/。，甚至更优选为所述RDA的±10%,例如为所述RDA的±5%。表1各种维生素的推荐的膳食供给量<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>所迷一种或多种矿物质典型地包括至少一种选自下述的矿物质钓矿物质、镁矿物质、锌矿物质、铁矿物质、碘矿物质、硒矿物质、铬矿物质、锰矿物质、钼矿物质及其混合物。在本发明中，术语"肠溶衣"涉及一种包衣，其能耐受胃的酸性环境但在到达肠道时溶解或崩解。在一些优选的实施方式中，所述包衣为pH-敏感性肠溶衣，即包衣在酸性pH时是稳定的，但在中性或碱性pH时迅速分解。有利的是，可以选择所述甘油三酯颗粒大小和組成、赋形剂以及所述包衣的材料和量，使得当使用欧洲药典桨法，以100rpm在模拟胃液中进行固体剂型的溶出测试时，所述生成的片剂在测试的前两个小时期间释放至多25%的甘油三酯，且优选所述片剂在前两个小时期间释放至多20%的甘油三酯，例如在前两个小时期间释放至多15%的甘油三酯，且甚至更优选在前两个小时期间释放至多10%的甘油三酯。在本发明的一些实施方式中，当使用欧洲药典桨法，以100rpm在模拟肠液中进行固体剂型的溶出测试时，所述片剂在测试的前两个小时期间释放至少10%的甘油三酯，优选所述片剂在测试的前两个小时期间释放至少20%的甘油三酯，优选在测试的前两个小时期间释放至少40%的甘油三酯，甚至更优选在测试的前两个小时期间释放至少50%的甘油三酯。所述溶出测试以及桨法描述于欧洲药典(Ph.Eur.)，第三版，ISBN:92-871-2991-6,1997，出于各种目的将其内容通过参考并入本文。虽然模拟胃液(SGF)和模拟肠液(SIF)的组合物在本领域中为熟知的标准溶液，但为了清楚将其组成表示如下SGF(USP不含胃蛋白酶的模拟胃液)组合物HC1适量至pH1.2NaCl0.2%水适量至1000mlSIF(USP不含胰酶的才莫拟肠液)组合物KH2P046.8gNaOH适量至pH6.8水适量至1000ml在本发明的一些实施方式中，所述包衣材料包含或基本上由药学可接受的耐酸聚合物组成。在本发明的一些实施方式中，所述包衣材料在25*C时的溶解度为至多5g包衣材料/100g酸性水溶液，例如至多2g包衣材料/100g酸性水溶液，优选至多5g包衣材料/100g酸性水溶液，例如至多10g包衣材料/100g酸性水溶液，且甚至更优选地溶解度为至多15g包衣材料/100g酸性水溶液的，所述的酸性水溶液由lmM溶于去离子水的HC1组成在本发明的一些实施方式中，所述包衣材料在25"时的溶解度为至少0.5g包衣材料/100g碱性水溶液，例如至少1g包衣材料/100g碱性水溶液，优选至少5g包衣材料/100g碱性水溶液，例如至少10g包衣材料/100g碱性水溶液，且甚至更优选地溶解度为至少15g包衣材料/100g碱性水溶液，所述碱性水溶液由1mM溶于去离子水的NaOH组成。所述包衣材料例如可以包含至少一种选自下述的材料耐酸丙烯酸聚合物、耐酸的甲基丙烯酸聚合物、改性纤维素、甲基丙烯酸共聚物、醋酸纤维素(和其琥珀酸酯及邻苯二甲酸酯)、苯乙烯马来酸共聚物、聚甲基丙烯酸/丙稀酸共聚物、羟丙基曱基纤维素邻苯二曱酸酯、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯，羟乙基乙基纤维素邻苯二曱酸酯，羟丙基甲基醋酸纤维素琥珀酸酯(hydroxypropylmethylcelluloseacetatesuccinate)、醋酸四氢邻苯二甲酸纤维素、丙烯酸树脂、偏苯三酸酯，虫胶及其混合物。在本发明优选的实施方式中，所述肠溶衣包含虫胶，例如漂白虫胶或漂白脱蜡虫胶。所述包衣材料例如可以包含一种或多种药学可接受的包衣添加剂。例如，可以将防粘剂(例如滑石)添加到包衣中以避免包衣片芯的粘性。类似地，增塑剂(例如柠檬酸三乙酯)能改善所述包衣的特性。在本发明的一些实施方式中，所述包衣的最小厚度为至少5微米，例如至少20微米，优选至少50微米，例如至少100微米，且甚至更优选至少200微米，例如至少400孩走米。在本发明的一些实施方式中，所述包衣的厚度为5微米-5毫米，例如IO微米-I亳米，优选25微米-500微米，例如50微米-250微米，且甚至更优选75微米-150微米。所述肠溶衣的其它优点在于其能降低与未包衣片芯典型相关的"腥臭"味。本发明的进一步的优点是其改善了来自甘油三酯例如鱼油的co-3脂肪酸的生物吸收。这意味着使用根据本发明减少量的鱼油将具有与使用根据现有技术大得多的量的鱼油相同的生物效果。所述甘油三酯颗粒的平均颗粒大小典型地为l微米-2毫米，例如10微米-1.5毫米，优选25微米-l亳米，例如50微米-500微米，且甚至更优选75微米-250微米。测量甘油三酯颗粒的颗粒大小，以所述颗粒最长尺寸的长度表示。所述甘油三酯颗粒通常包含5-80wt。/。的甘油三酯，例如10-70wt0/。的甘油三酯，优选15-60w"的甘油三酯，且甚至更优选20-50w"的甘油三酯，例如25-45wt54的甘油三酯。所述甘油三酯颗粒例如可以包含2-75wt%的酯化w-3脂肪酸，例如5-70w"/。的酯化co-3脂肪酸，优选10-60wt%的酯化co-3脂肪酸，且甚至更优选15-45wt%的酯化co-3脂肪酸，例如20-40wt%的酯化co-3脂肪酸。所述甘油三酯颗粒典型地包含一种或多种颗粒添加剂。对于本领域才支术人员而言，许多有用的颗粒添加剂是已知的，例如参见EP-A-O27630772，其内容通过参考并入本文。所述颗粒添加剂典型地为相对惰性的材料，其能结合或包含所述的甘油三酯。例如，至少一种颗粒添加剂可以选自淀粉、微晶纤维素(也称晶状纤维素)、a乳糖、糊精、甘露醇、壳聚糖或其混合物。所述片芯通常包含20-85wt。/。的甘油三酯颗粒，例如25-75wt。/。的甘油三酯颗粒，优选30-70wtn/。的甘油三酯颗粒，且甚至更优选35-65wt%的甘油三酯颗粒，例如40-60wt。/。的甘油三酯颗粒。所述片芯例如可以包含10-70wt^的甘油三酯，例如15-65wt。/。的甘油三酯，优选20-60wt。/。的甘油三酯，且甚至更优选25-55w"/。的甘油三酯，例如30-50wt。/。的甘油三酯。所述片芯通常包含一种或多种赋形剂。许多用于制备片剂的有用赋形剂是本领域技术人员所熟知的，例如可以在RaymondRowe等人编辑的HandbookofPharmaceuticalExcipients，PharmaceuticalPressLondon,第四版中找到。所述片芯例如可以包含赋形剂，如硬脂酸镁、增塑剂(例如，柠檬酸三乙酯)和/或抗粘剂(例如，滑石)。优选地，所述片剂包含0.l-50wtX的酯化co-3脂肪酸，例如0.5-25wt%的酯化co-3脂肪酸，优选l-20wt%的酯化co-3脂肪酸，且甚至更优选2-18wty。的酯化co-3脂肪酸，例如5-15w"的酯化co-3脂肪酸。所述片剂典型地包含5-750mg酯化co-3脂肪酸，例如IO-500mg酯化co-3脂肪酸，优选25-250mg酯化co-3脂肪酸，且甚至更优选50-130mg酯化co-3脂肪酸。在本发明的一些实施方案中，一个片剂含有RDA的维生素、矿物质和co-3脂肪酸。在本发明的上下文中，所述w-3脂肪酸(酯化脂肪酸和游离脂肪酸)的RDA为480mg。因此，在本发明的一些实施方式中，所述片剂包含酯化w-3脂肪酸，其量为co-3脂肪酸的RDA的土254，优选为所述RDA的土15X，且甚至更优选为所述RDA的±10%,例如所述RDA的±5%。在本发明的一些实施方式中，一个片剂包含酯化(o-3脂肪酸，其量为co-3脂肪酸的RDA的土250/。，优选为所述RDA的±15%，且甚至更优为所述RDA的土100/0，例如所述RDA的土5、在本发明的一些实施方式中，一个片剂包含一种或多种上述维生素，其量为所述一种或多种维生素的推荐膳食供给量(RDA)的±2W，优选为所述RDA的土15W，且甚至更优选为所迷RDA的±10%，例如所述RDA的±5%。在本发明的一些实施方式中，一个片剂包含一种或多种上述矿物质，其量为所述一种或多种矿物质的推荐膳食供给量(RDA)的±25%，优i^为所述RDA的土15%,且甚至更优选为所述RDA的士10%，例如所述RDA的±5%。还预期组合的两个片剂可以包含RDA的维生素、矿物质和w-3脂肪酸。在本发明的一些实施方式中，一个片剂包含酯化co-3脂肪酸，其量为co-3脂肪酸的0.5,RDA的士250/。，优选0.5*RDA的±15%,且甚至更优选0.5*RDA的±10%，例如0.5*RDA的±5%。在本发明的一些实施方式中，一个片剂包含一种或多种上述维生素，其量为所述一种或多种维生素的0.5*RDA的±25%，优选O.5*RDA的±15%，且甚至更优选0.5*RDA的士10%，例如O.5孝RDA的士50/。。在本发明的一些实施方式中，一个片剂包含一种或多种上述矿物质，其量为所述一种或多种矿物质的0.5丰RDA的土25。/。，优选O.5*RDA的±15%，且甚至更优选O.5丰RDA的士100/。，例如0.5*RDA的土5%。进一步预期组合的三个片剂可以包含RDA的维生素、矿物质和w-3脂肪酸。在本发明的一些实施方式中，一个片剂包含酯化w-3脂肪酸，其量为oo-3脂肪酸的0.33*RDA的±25%，优选0.33*RDA的±15%,且甚至更优选0.33*RDA的±10%,例如0.33*RDA的土5%。在本发明的一些实施方式中，一个片剂包含一种或多种上迷维生素，其量为所述一种或多种维生素的0.33丰RDA的±25%，优选0.33*RDA的±15%,且甚至更优选0.33*RDA的±10%,例如0.33*RDA的±5%。在本发明的一些实施方式中，一个片剂包含一种或多种上述矿物质，其量为所述一种或多种矿物质的0.33承RDA的±25%，优选0.33*RDA的±15%,且甚至更优选O.33丰RDA的土100/0，例如0.33*RDA的士5%。此外，预期组合的四个片剂可以包含RDA的维生素、矿物质和co-3脂肪酸。在本发明的一些实施方式中，一个片剂包含酯化co-3脂肪酸，其量为co-3脂肪酸的0.25*RDA的土25%，优选0.25*RDA的±15%，且甚至更优选0.25*RDA的±10%，例如0.25*RDA的±5%。在本发明的一些实施方式中，一个片剂包含一种或多种上述维生素，其量为所述一种或多种维生素的0.25丰RDA的士25%，优选0.25*RDA的土15°/。，且甚至更优选O.25傘RDA的土10W，例如0.25*RDA的±5%。在本发明的一些实施方式中，一个片剂包含一种或多种上述矿物质，其量为所述一种或多种矿物质的0.25傘RDA的±25%，优选0.25*RDA的±15%，且甚至更优选0.25傘RDA的士10y。，例如0.25*RDA的±5%。可以根据消费者的需求改变相对于片剂总重量的片芯重量。因此，所述片剂例如可以包含l-99wt。/。的片芯，例如10-90wt。/。的片芯，优选20-80wt。/。的片芯，例如25-75wt。/。的片芯，且甚至更优选30-70wt。/。的片芯，例如40-60wt。/。的片芯。优选地，所述片剂包含l-75w"/。的包衣，例如10-65wt。/。的包衣，优选15-60wt。/。的包衣，例如20-55w"的包衣，且甚至更优选25-50wt%的包衣，例如30-45wt。/。的包衣。典型地，所述片剂的重量为100mg-5g，例如250mg-2.5g，优选500mg-2g，且甚至更优选750mg-1.5g。在本发明的优选实施方式中，所述片剂包括a)片芯，其包含-甘油三酯颗粒，其量为片芯重量的40-60%,所述甘油三酯颗粒包含酯化co-3脂肪酸，其量为甘油三酯颗粒重量的20-40%。-和一种或多种颗净立添加剂，所述片芯占所述片剂重量的30-70%,和b)包围所述片芯的肠溶衣，所述包衣占所迷片剂重量的30-70%，所述片剂的重量为0.5g-2g。本发明另一方面涉及包含包衣片芯的片剂的制备方法，所述方法包括下述步骤i)提供片芯，其包含-甘油三酯颗粒，其包含含有一种或多种酯化w-3脂肪酸的甘油三酯，-赋形剂，和ii)用肠溶衣材料包衣所述片芯。所述包衣例如可以以包衣溶液的水性薄膜施用，所述包衣溶液包含所述包衣材料。本发明的另一方面涉及本文定义的肠溶衣在增加来自甘油三酯颗粒的co-3脂肪酸的生物利用率中的用途，所述甘油三酯颗粒包含所述co-3脂肪酸的甘油三酯。本发明的另一方面涉及本文定义的肠溶衣在增加来自甘油三酯颗粒的(0-3脂肪酸的生物吸收中的用途，所述甘油三酯颗粒含有酯化(O-3脂肪酸。本发明的另一方面涉及所述片芯和包衣材料的医药用途，例如本文定义的片芯和一种或多种包衣材料在制备治疗或预防抑郁症的药物中的用途。本文定义的片芯和一种或多种包衣材料在制备用于治疗或预防癌症的药物中的用途。本文定义的片芯和一种或多种包衣材料在制备用于治疗或预防精神分裂症的药物中的用途。本文定义的片芯和一种或多种包衣材料在制备治疗或预防阿尔茨海默症的药物中的用途。本文定义的片芯和一种或多种包衣材料在制备治疗或预防心血管疾病的药物中的用途。本文定义的片芯和一种或多种包衣材料在制备治疗或预防关节炎的药物中的用途。本文定义的片芯和一种或多种包衣材料在制备治疗或预防骨质疏松症的药物中的用途。尤其优选的是，在制备中使用所述包衣材料以提供包围片芯的肠溶衣。需要注意的是，在本发明上下文一个方面中描述的实施方式和特征也可以应用于本发明的其他方面。本发明中引用的所有专利和非专利参考文献通过参考其整体并入本文。将在下述非限制性实施例中进一步详细描述本发明。实施例混合含有表1中指定成分的组合物，并在常规压片机上的片剂形成工具中采用压制压力将其压成"绿块"，所述压力稍微低于正常压力。然后将由此产生的"绿块"在包衣设备中用生物可降解包衣材料进行包衣。所述包衣是水溶性膜包衣虫胶，例如FDA批准产品CertiSeal<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>因此，提供包括活性成分的片剂用于营养补充剂，所述活性成分包括微分散颗粒的油，例如根据推荐的每日供给量适当选择的鱼油。所述片剂的基本组成可以根据消费者的具体需要而改变。在首次实验中，生产了三种类型的鱼油片剂-不含任何包衣的片剂，-含有水性基于虫胶包衣的片剂，包衣厚度为203g/kg，-含有水性基于虫胶包衣的片剂，包衣厚度为406g/kg，即双层包衣。所述虫胶包衣为天然乳糖树脂、增塑剂或其他佐剂。测量三种类型片剂中活性物质、特别是鱼油释放时间的延迟，正如针对含有等量油的常规鱼油胶嚢测试三种片剂。将片剂施用于小猪，并在摄取0小时和摄取后72、1、2、4、8、12和24小时测量EPA和DHA的浓度。图1显示血液中dha和epa的含量(mg/ml)与施用后的小时的曲线图。在图中存在四条曲线，表示上述每种片剂类型和鱼油胶囊的测量结果。从图l显而易见的是，就DHA/EPA浓度的Cmax而言，所述片剂比胶嚢晚。这表示所述片剂延长释放的性质。此外，所述片剂的AUC(曲线下面积)比油胶嚢大，表明所述片剂的DHA/EPA吸收比胶嚢更完全。因此所述制剂能延长释放且吸收更完全。权利要求1.片剂，其包含下述成分a)片芯，其包含-甘油三酯颗粒，其包含含有一种或多种酯化ω-3脂肪酸的甘油三酯，和-赋形剂，和b)包围所述片芯的肠溶衣，所述肠溶衣包括包衣材料。2.权利要求1的片剂，其中所述片芯还包含一种或多种维生素和/或一种或多种矿物质。3.权利要求1或2的片剂，其中所述包衣是PH敏感的肠溶衣。4.前述权利要求中任一项的片剂，其中当使用欧洲药典桨法，以100rpm在模拟胃液中进行溶出释放特性测试时，所述片剂在测试的前两个小时期间释放至多25%的甘油三酯。5.前述权利要求中任一项的片剂，其中当使用欧洲药典桨法，以100rpm在模拟肠液中进行溶出释放特性测试时，所述片剂在测试的前两个小时期间释放至少10%的甘油三酯。6.前述权利要求中任一项的片剂，其中所述包衣材料包括药学可接受的耐酸聚合物。7.前述权利要求中任一项的片剂，其中所述包衣材料在25匸的溶解度为至多5g包衣材料/100g酸性水溶液，例如至多2g包衣材料/100g酸性水溶液，优选至多5g包衣材料/100g酸性水溶液，例如至多10g包衣材料/100g酸性水溶液，且甚至更优选溶解度为至多15g包衣材料/100g酸性水溶液，所述的酸性水溶液由1mM溶于去离子水的HC1组成。8.前述权利要求中任一项的片剂，其中所述包衣材料在251C的溶解度为至少0.5g包衣材料/100g碱性水溶液，例如至少1g包衣材料/100g碱性水溶液，优选至少5g包衣材料/100g碱性水溶液，例如至少10g包衣材料/100g碱性水溶液，且甚至更优选溶解度为至少15g包衣材料/100g碱性水溶液，所述碱性水溶液由1niM溶于去离子水的NaOH组成。9.前述权利要求中任一项的片剂，其中所述包衣材料包括至少一种选自下述的材料虫胶、耐酸丙烯酸聚合物、耐酸甲基丙烯酸聚合物、改性纤维素、甲基丙烯酸共聚物、醋酸纤维素(及其琥珀酸酯和邻苯二甲酸酯)、苯乙烯马来酸共聚物、聚甲基丙烯酸/丙烯酸共聚物、羟丙基曱基纤维素邻苯二甲酸酯、聚醋酸乙烯邻苯二曱酸酯，羟乙基乙基纤维素邻苯二甲酸酯，羟丙基甲基醋酸纤维素琥珀酸酯、醋酸四氢邻苯二甲酸纤维素、丙烯酸树脂、偏苯三酸酯，虫胶、及其组合。10.前述权利要求中任一项的片剂，其中所述包衣材料包括一种或多种包衣添加剂。11.前述权利要求中任一项的片剂，其中所述包衣的最小厚度为至少5微米，例如至少20微米，优选至少50微米，例如至少100微米，且甚至更优选至少200微米，例如至少400微米。12.前述权利要求中任一项的片剂，其中所述包衣的厚度为l微米-5毫米，例如10微米-1亳米，优选25微米-500微米，例如50微米-250微米，且甚至更优选75微米-150微米。13.前述权利要求中任一项的片剂，其中所述甘油三酯颗粒的平均颗粒大小为5微米-2毫米，例如10微米-1.5毫米，优选25微米-l毫米，例如50微米-500微米，且甚至更优选75微米-250微米。14.前述权利要求中任一项的片剂，其中所述甘油三酯颗粒包括5-80wt。/。的甘油三酯，例如10-70wt。/。的甘油三酯，优选15-60wt^的甘油三酯，且甚至更优选20-50wt。/。的甘油三酯，例如25-45wt。/。的甘油三酯。15.前述权利要求中任一项的片剂，其中所述甘油三酯颗粒包括2-75wt。/。的酯化co-3脂肪酸，例如5-70wty。的酯化co-3脂肪酸，优选10-60w"/。的酯化co-3脂肪酸，且甚至更优选15-45wt。/。的酯化co-3脂肪酸，例如20-40wty。的酯化co-3脂肪酸。16.前述权利要求中任一项的片剂，其中所述甘油三酯颗粒包括一种或多种颗粒添加剂017.前述权利要求中任一项的片剂，其中所述片芯包含20-85wa的甘油三酯颗粒，例如25-75wt。/。的甘油三酯颗粒，优选30-70wt。/。的甘油三酯颗粒，且甚至更优选35-65w"的甘油三酯颗粒，例如40-60wt%的甘油三酯颗粒。18.前迷权利要求中任一项的片剂，其中所述片芯包括10-70wt^的甘油三酯，例如15-65wt。/。的甘油三酯，优选20-60wt。/。的甘油三酯，且甚至更优选25-55wt。/。的甘油三酯，例如30-50w"/。的甘油三酯。19.前述权利要求中任一项的片剂，其中所述片芯包括一种或多种赋形剂。20.前述权利要求中任一项的片剂，其中所述片剂包括0.l-50w"/。的酯化co-3脂肪酸，例如0.5-25wt。/。的酯化(0-3脂肪酸，优选1-20wt%酯化w-3脂肪酸，且甚至更优选2-18wty。的酯化w-3脂肪酸，例如5-15wty。的酯化co-3脂肪酸。21.前述权利要求中任一项的片剂，其中所述片剂包括l-99wt%的片芯，例如10-90wt^的片芯，优选20-80wt。/a的片芯，例如25-75wt0/。的片芯，且甚至更优选30-70wt。/。的片芯，例如40-60wt。/。的片芯。22.前述权利要求中任一项的片剂，其中所述片剂包括l-75wt%的包衣，例如10-65wa的包衣，优选15-60wt。/n的包衣，例如20-55wt%的包衣，且甚至更优选25-50wt。/。的包衣，例如30-45wty。的包衣。23.前述权利要求中任一项的片剂，其中所述片剂的重量为100mg-5g,例如250mg-2.5g,优选500fflg-2g，且甚至更优选750mg-l.5g。24.制备包含包衣片芯的片剂的方法，所述方法包括下列步骤i)提供片芯，其包含-甘油三酯颗粒，其包含含有一种或多种酯化co-3脂肪酸的甘油三酯，-营养剂，-赋形剂，和ii)用肠溶衣材料包衣所述片芯。25.权利要求24的方法，其中所述包衣以包衣溶液的水性薄膜施用，所述包衣溶液包含包衣材料。26.肠溶衣在增加甘油三酯颗粒的酯化co-3脂肪酸的生物利用度方面的用途。全文摘要本发明涉及包含片芯的片剂，所述片芯包含甘油三酯颗粒和包围所述片芯的肠溶衣。本发明尤其涉及片剂，其中所述片芯含有酯化ω-3脂肪酸例如二十碳五烯酸和/或二十二碳六烯酸。文档编号A61K9/28GK101484148SQ200780012599公开日2009年7月15日申请日期2007年2月9日优先权日2006年2月10日发明者K·莱斯特拉普,L·纳德森,P·B·萨米尔森申请人:斯博茨科姆丹麦私人有限公司