抗癌药用组合物的利记博彩app

专利名称：：抗癌药用组合物的利记博彩app抗癌药用组合物本发明涉及一种包含具有过氧化物酶体增殖因子活化受体(PPAR)Y活化能的噻唑烷二酮化合物作为活性成分的抗癌药用组合物，还涉及用于预防或治疗癌瘤、肉瘤或造血系统癌的抗癌药用组合物，所述药用组合物包含具有PPARY活化能的化合物和表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂、血管内皮细胞生长因子受体(VEGFR)抑制剂或Raf激酶抑制剂作为活性成分。众所周知，PPAR丫活化剂可用作2型糖尿病的治疗药物，其例子有罗格列酮和吡格列酮。人们认为PPARY具有各种生理功能，如分化诱导成脂肪细胞和调节生物能量代谢(如参考非专利文献1和2)。另一方面，已报道PPARY活化剂诱导某些类型癌细胞的分化、细胞周期抑制或凋亡，导致癌细胞的生长抑制(如参考非专利文献3、4和5)。除了这些发现之外，因为在甲状腺癌中经常发现PAX8-PPARY的染色体易位和PPARY的功能灭活，在结肠癌中发现导致功能障碍的点突变(即使频率不高)，已经提示PPAR丫在致癌性转化中发挥抑制作用(如参考专利文献6和7)。从这些发现中，已经考虑PPARY活化剂潜在治疗癌症的可能性，已经用罗格列酮对癌症患者进行了小型临床试验。然而，未观察到足够功效(如参考专利文献8)。迄今为止，这种结果的原因尚未明确；但是，很可能是罗格列酮的抗癌效果不够强。因此，预计发现具有更强抗癌效果的PPARy活化剂将极大促进未来的癌症治疗。另一方面，在最近的癌症治疗中，已经尝试使用联合多种抗癌药物的方法，与单独给予各种药物相比，增加药物疗效和减少副作用。作为用于联合疗法的抗癌药物类型，可提及近来新上市的杀细胞癌症化疗药物和各种分子靶向药物。具体来讲，分子耙向药物通常比前者的副作用低，联合给药时通常不需要降低前者的用量以防止副作用增加。因此，在联合疗法中，因为杀细胞癌症化疗药物的效率可达到最大，它们的效果可通过分子靶向药物的药物功效得到增强，所以目前广泛地进行靶向分子的各种药物研制。目前引起注意的分子耙向药物实例是具有抗血管生成活性的抗体药物贝伐单抗(产品名Avastin)，和表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂吉非替尼(产品名Iressa)和厄洛替尼(产品名Tarceva)。此外，目前在临床试验阶段的兼具抗血管生成(血管内皮细胞生长因子受体(VEGFR)抑制)活性和Raf激酶抑制活性的索拉非尼，在临床试验中也提示具有疗效，正引起人们重视。如上所述，当考虑进行癌症治疗时，联合给予这些分子靶向药物可增强抗癌效果的提示能够为患者提供各种治疗选择，从而明显改善治疗结果。这里，通过联合给药增强抗癌效率通常指联合给药获得的疗效优于单独给予各药物获得的疗效(如参考非专利文献9)，即使得不到协同的增强效果，临床意义也是巨大的。日本专利号3488099(其它参考专利文献1和2)公开了具有新化学结构的噻唑烷二酮化合物。作为活性成分包含在本发明抗癌药用组合物中的通式(I)代表的化合物，是包括在该专利公开的噻唑垸二酮化合物的化合物范围内的化合物。日本专利号3488099公开了公开于该专利中的噻唑烷二酮化合物具有PPARY活化能，可用作抗癌药物。然而，该专利未公开显示该噻唑烷二酮化合物实际具有抗癌作用的任何具体测试数据。而且，已经报道了包含这种噻唑烷二酮化合物和其他药物的药用组合物。例如，已经报道了包含这种噻唑垸二酮化合物和MAP激酶抑制剂的药用组合物(参考专利文献3和4)，公开了该药用组合物可用作癌症的预防药物、治疗药物或作为细胞增殖抑制剂，所述癌症如胃癌、肺癌、乳癌、结肠癌、前列腺癌、胰腺癌、肝癌、白血病、头颈癌或脂肉瘤。此外，已经报道了含有包括在上述噻唑垸二酮化合物的化合物范围内的一些化合物和RXR(视黄醇类X受体)活化剂的用于预防或治疗癌症的药用组合物(参考专利文献5和6)，公开了该药用组合物可用作治疗药物或作为预防药物，特别用于肺癌、胃癌或结肠癌。已经报道了包含上述噻唑垸二酮化合物和氟尿嘧啶型抗代谢物或铂络合物的药用组合物(参考专利文献7和8)，公开了该药用组合物特别可用作癌症的预防药物、治疗药物或作为细胞增殖抑制剂，所述癌症如胃癌、肺癌、乳癌、结肠癌、前列腺癌、胰腺癌、肝癌、白血病、头颈癌或脂肉瘤。已经报道了包含上述噻唑烷二酮化合物和利尿药的药用组合物(参考专利文献9和10)，公开了该药用组合物可预防或治疗给予PPARY活化剂导致的副作用，如心脏肥大、浮肿、体液潴留和胸腔积液贮留，特别可用作癌症的预防药物、治疗药物或作为细胞增殖抑制剂，所述癌症如胃癌、肺癌、乳癌、结肠癌、前列腺癌、胰腺癌、肝癌、白血病、头颈癌或脂肉瘤。已经报道了包含上述噻唑垸二酮化合物和具有MEK抑制活性的新磺酰胺化合物的药用组合物(参考专利文献11和12)，公开了该药用组合物特别可用作癌症的预防药物、治疗药物或作为细胞增殖抑制剂，所述癌症如胃癌、肺癌、乳癌、结肠癌、前列腺癌、胰腺癌、肝癌、白血病、头颈癌或脂肉瘤。美国专利号6432993欧洲专利号1022272日本专利申请(公开)号2003-192592国际公开号WO03/032988的小册子日本专利申请(公开)号2003-238406国际公开号WO03/053440的小册子日本专利申请(公开)号2004-83558[专利文献8]国际公开号WO03/082865的小册子[专利文献9]日本专利申请(公开)号2004-83574[专利文献10]国际公开号WO2004/000356的小册子[专利文献11]日本专利申请(公开)号2005-162727[专利文献12]国际公开号WO2004/083167的小册子[非专利文献1]SpiegelmanBM.PPAR-y:Adipogenicregulatorandthiazolidinedionereceptor.Diabetes,1998;47:507-14.LehmannJM,MooreLB等，Anantidiabeticthiazolidinedioneisahighaffinityligandforperoxisomeproliferator-activatedreceptorgamma.JBiolChem1995;270:12953-6.[非专利文献3]MuellerE,SarrafP等，TerminaldifferentiationofthehumanbreastcancerthroughPPARgamma.MolCell1998;1:465-70.YoshizumeT,OhtaT等，thiazolidinedione,aperoxisomeproliferator-activatedreceptorgammaligand,inhibitsgrowthandmetastasisofHT-29humancoloncancercellsthroughdifferentiation-promotingeffects.IntJOncol2004;25:631-9.RayDM,BernsteinSH等，HumanmultipleundergoapoptosisuponexposuretoPPARyligands.ClinImmunology,2004;113:203-13.DwightT,ThoppeSR等，InvolvementofthePAX8/peroxisomeproliferator-activatedreceptorgammarearrangementinfollicularthyroidtumors.JClinEndocrinolMetab2003;88:4440-5.SarrafP,MuellerE等，Loss陽of画functionmutationsinPPARgammaassociatedwithhumancoloncancer.MolCell1999;3:799-804.DebrockG,VanhentenrijkV等，AphaseIItrialwithrosiglitazoneinliposarcomapatients.BrJCancer2003;89:1409-12.[非专利文献9]TatsuoSaito编辑，DevelopmentofDrugTherapyforCancerandEvaluationofEfficiency,Realizeinc.,128-138页(1985).因此，本发明的发明人从上述噻唑烷二酮化合物的化合物范围内选择了作为本发明的抗癌药用组合物的活性成分的通式(I)代表的化合物，研究了单独使用本发明通式(I)代表的化合物时，化合物的抗癌效果。结果，发现本发明通式(I)代表的化合物或其药学上可接受的盐具有对抗特殊癌症类型的优良抗癌效果。本发明的发明人为了发现具有更优良抗癌作用的药物组合而进行了广泛的研究，结果发现通过结合给予具有PPARy活化能的化合物(特别是通式(I)代表的本发明化合物)或其药学上可接受的盐，和表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂、血管内皮细胞生长因子受体(VEGFR)抑制剂或Raf激酶抑制剂，相比它们各自单独给药时可增强抗癌效果，从而完成了本发明。也就是说，本发明是(l)一种抗癌药用组合物，用于预防或治疗胃癌、结肠癌、肺癌、乳癌、胰腺癌、肾癌、前列腺癌、成髓细胞瘤、横纹肌肉瘤、Ewing's肉瘤、脂肉瘤、多发性骨髓瘤或白血病，包含以下通式(I)代表的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>(I)其中，R代表被l-5个选自取代基组a的基团取代的苯基，且X代表氧原子或硫原子，<取代基组00:卤素原子，羟基，CVC6垸基，卤代d-C6垸基，d-C6烷氧基，CrC6烷硫基，可被1或2个选自取代基组Y的基团取代的氨基，可被l-3个选自取代基组p的基团取代的C3-do环烷基、C6-C1()芳基、Crd6芳烷基、C6-do芳氧基、C7-d6芳垸基氧基或C6-do芳硫基，CVC7脂族酰氧基，4-7元含氮原子饱和杂环基，5-或6-元含氮原子芳族杂环基，硝基和氰基；<取代基组(5>:卤素原子、羟基、C广C6垸基、卤代C广C6烷基、CrC6垸氧基、可被1或2个选自取代基组Y的基团取代的氨基、Q-Ck)芳基和硝基；<取代基组丫>:CVdo烷基、C6-d。芳基、C7-d6芳垸基、d-C7脂族酰基、CrCu芳族酰基、C8-d2芳族-脂族酰基、GrCn环烷基羰基和5-或6-元含氮原子芳族杂环羰基。(2)上述(1)的药用组合物，其中R代表被l-5个选自取代基组a的基团取代的苯基，且取代基组a为卤素原子、C,-C6垸基、卤代d-C6垸基、可被l或2个选自取代基组Y的基团取代的氨基、4-7元含氮原子饱和杂环基和5-或6-元含氮原子芳族杂环基，C3)上述(l)的药用组合物，其中R是被1个氨基取代的苯基，所述氨基可被1或2个取代基(该取代基相同或不同，各自选自CrC10烷基、C6-do芳基和C7-d6芳垸基)取代，所述苯基可被1-3个取代基(各取代基选自卤素原子、CVC6垸基、卤代d-Q垸基和CrCV烷氧基)进一步取代，C4)上述(l)的药用组合物，其中R是被氨基或一-或二-Crdo烷基氨基取代的苯基，该苯基可被1或2个d-C6垸基进一步取代，C5)上述(l)-(4)中任一项的药用组合物，其中X是氧原子，C6)上述(l)的药用组合物，其中通式(I)代表的化合物是选自下列的化合物5-(4—(6-(3-异丙基氨基-苯氧基)-l-甲基-lH-苯并咪唑-2-基甲氧基)-苄基)-噻唑垸-2,4-二酮，5-(4-(6-(3-(异丁基-甲基-氨基)-苯氧基)-l-甲基-lH-苯并咪唑-2-基甲氧基)-苄基)-噻唑垸-2,4-二酮，5-(4-(6-(4-(异丁基-甲基-氨基)-苯氧基)-l-甲基-lH-苯并咪唑-2-基甲氧基)-苄基)-噻唑烷-2,4-二酮，5-(4-(6-(3-(乙基-异丙基-氨基)-苯氧基)-l-甲基-lH-苯并咪唑-2-基甲氧基)-苄基)-噻唑烷-2,4-二酮，5-(4-(6-(4-异丙基氨基-苯氧基)-l-甲基-lH-苯并咪唑-2-基甲氧基)-节基)-噻唑烷-2,4-二酮，5-(4-(6-(4-仲丁基氨基-苯氧基)-l-甲基-lH-苯并咪唑-2-基甲氧基)-节基)-噻唑垸-2,4-二酮，5一(4-(6-(4-异丁基氨基-苯氧基)-l-甲基-lH-苯并咪唑-2-基甲氧基)-苄基)-噻唑烷-2,4-二酮，禾口5-(4-(6-(4-氨基-3,5-二甲基-苯氧基)-l-甲基-lH-苯并咪唑-2-基甲氧基)-苄基)-噻唑烷-2,4-二酮，C7)上述C1)的药用组合物，其中通式(I)代表的化合物或其药学上可接受的盐是5-(4-(6-(4-氨基-3,5-二甲基-苯氧基)-l-甲基-lH-苯并咪唑-2-基甲氧基)-苄基)-噻唑烷-2,4-二酮，二盐酸盐，(8)上述C1)的药用组合物，其中通式(I)代表的化合物或其药学上可接受的盐是5-(4-(6-(3-异丙基氨基-苯氧基)-l-甲基-lH-苯并咪唑-2-基甲氧基)-苄基)-噻唑烷-2,4-二酮*二盐酸盐，(9)一种抗癌药用组合物，用于预防或治疗癌瘤、肉瘤或造血系统癌，包含至少一种选自表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂、血管内皮细胞生长因子受体(VEGFR)抑制剂和Raf激酶抑制剂的抗癌药物；和至少一种选自以下通式(I)代表的化合物或其药学上可接受的盐的化合物作为活性成分R代表被1-5个选自取代基组a的基团取代的苯基；且X代表氧原子或硫原子；<取代基组00:卤素原子，羟基，C^C6烷基，卤代d-C6烷基，d-C6烷氧基，d-C6烷硫基，可被1或2个选自取代基组Y的基团取代的氨基，可被1-3个选自取代基组P的基团取代的C3-CK)环垸基、C6-C10芳基、Crd6芳垸基、Qrdo芳氧基、C7-C16芳烷基氧基或C6-C1()芳硫基，d-C7脂族酰氧基，4-7元含氮原子饱和杂环基，5-或6-元含氮原子芳族杂环基，硝基和氰基，<取代基组(3>:卤素原子、羟基、C广C6烷基、卤代d-C6烷基、d-C6烷氧基、可被1或2个选自取代基组Y的基团取代的氨基、C6-Cu)芳基和硝基；<取代基组，CVdo垸基、C6-do芳基、C7-C]6芳烷基、C广C7脂族酰基、GrCn芳族酰基、C8-d2芳族-脂族酰基、C4-C环垸基羰基和5-或6-元含氮原子芳族杂环羰基，其中所述活性成分用于同时或在不同时间单独给药，C10)上述(9)的药用组合物，其中抗癌药物是至少一种选自表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂(该药物是西妥昔单抗、帕尼单抗、吉非替尼、厄洛替尼或拉帕替尼)、血管内皮细胞生长因子受体(VEGFR)抑制剂(该药物是贝伐单抗、索拉非尼、SU11248或伐他拉尼)和Raf激酶抑制剂(该药物是索拉非尼)的药物，Cll)上述(9)的药用组合物，其中抗癌药物是至少一种选自吉非替尼和索拉非尼的药物，(12)上述(9)-(11)中任一项的药用组合物，其中癌是胃癌、结肠癌、肺癌、乳癌、胰腺癌、肾癌或前列腺癌，(13)上述(9)-(12)中任一项的药用组合物，其中肉瘤是成髓细胞瘤、横纹肌肉瘤、Ewing's肉瘤或脂肉瘤，(14)上述(9)-(13)中任一项的药用组合物，其中造血系统癌是多发性骨髓瘤或白血病，(15)上述(9)-(14)中任一项的药用组合物，其中R代表被l-5个选自取代基组a的基团取代的苯基，且取代基组a为卤素原子、d-C6烷基、卣代C,-Q烷基、可被l或2个选自取代基组Y的基团取代的氨基、4-7元含氮原子饱和杂环基和5-或6-元含氮原子芳族杂环基，(16)上述(9)-(14)中任一项的药用组合物，其中R是被1个氨基取代的苯基，所述氨基可被1或2个取代基(该取代基相同或不同，各自选自d-Cu)烷基、C6-d。芳基和C7-d6芳烷基)取代，所述苯基可被1-3个取代基(各取代基选自卤素原子、Cr(V烷基和卤代d-C6烷基)进一步取代，(17)上述(9)-(14)中任一项的药用组合物，其中R是被氨基或者一-或二-d-C]o烷基氨基取代的苯基，该苯基可被1或2个d-C6烷基进一步取代，(18)上述(9)-(17)中任一项的药用组合物，其中X是氧原子，C19)上述(9)的药用组合物，其中通式(I)代表的化合物是选自下列的化合物5-(4-(6-(3-异丙基氨基-苯氧基)-l-甲基-lH-苯并咪唑-2-基甲氧基)-苄基)-噻唑垸-2,4-二酮，5_(4-(6-(3-(异丁基-甲基-氨基)-苯氧基)-l-甲基-lH-苯并咪唑-2-基甲氧基)-节基)-噻唑烷-2,4-二酮，5-(4-(6-(4-(异丁基-甲基-氨基)-苯氧基)-l-甲基-lH-苯并咪唑-2-基甲氧基)-节基)-噻唑垸-2,4-二酮，5-(4-(6-(3-(乙基-异丙基-氨基)-苯氧基)-l-甲基-lH-苯并咪唑-2-基甲氧基)-苄基)-噻唑烷-2,4-二酮，5-(4-(6-(4-异丙基氨基-苯氧基)-l-甲基-lH-苯并咪唑-2-基甲氧基)-节基)-噻唑烷-2,4-二酮，5-(4-(6-(4-仲丁基氨基-苯氧基)-l-甲基-lH-苯并咪唑-2-基甲氧基)-节基)-噻唑垸-2,4-二酮，5-(4-(6-(4-异丁基氨基-苯氧基)-l-甲基-lH-苯并咪唑-2-基甲氧基)-,基)-噻唑烷-2,4-二酮，禾口5一(4-(6-(4-氨基-3，5-二甲基-苯氧基)-l-甲基-lH-苯并咪唑-2-基甲氧基)-苄基)-噻唑垸-2,4-二酮，(20)上述(9)的药用组合物，其中至少一种选自通式(I)代表的化合物或其药学上可接受的盐的化合物是5-(4-(6-(4-氨基-3,5-二甲基-苯氧基)-l-甲基—lH-苯并咪唑-2-基甲氧基)-苄基)-噻唑垸-2，4-二酮.二盐酸盐，禾口(21)上述(9)的药用组合物，其中选自通式(I)代表的化合物或其药学上可接受的盐的化合物是5-(4-(6-(3-异丙基氨基-苯氧基)-l-甲基-11^-苯并咪唑-2-基甲氧基)-苄基)-噻唑烷-2,4-二酮*二盐酸盐。此外，本发明提供预防或治疗胃癌、结肠癌、肺癌、乳癌、胰腺癌、肾癌、前列腺癌、成髓细胞瘤、横纹肌肉瘤、Ewing's肉瘤、脂肉瘤、多发性骨髓瘤或白血病的方法，该方法包括将选自上述(l)-(8)中任一项描述的药用组合物给予温血动物(优选人)。而且，本发明提供预防或治疗癌瘤(特别是胃癌、结肠癌、肺癌、乳癌、胰腺癌、肾癌或前列腺癌)、肉瘤(特别是成髓细胞瘤、横纹肌肉瘤、Ewing's肉瘤或脂肉瘤)或造血系统癌(特别是多发性骨髓瘤或白血病)的方法，该方法包括同时给予药用组合物的活性成分或在不同时间给予各种活性成分，所述活性成分描述于选自上述(9)-(21)的一项中。在本发明中，取代基组a和p定义中的"卤素原子"是氟原子、氯原子、溴原子或碘原子，优选氟原子或氯原子，更优选氟原子。取代基组a禾叩定义中的"C!-C6烷基"代表具有l-6个碳原子的直链或支链烷基，例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、2-甲基丁基、新戊基、l-乙基丙基、己基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、l-甲基戊基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基或2-乙基丁基，在取代基组a中，优选甲基或叔丁基，在取代基组(3中，优选CVC4烷基，更优选甲基或乙基。取代基组a和(3定义中的"卤代CrC6烷基"代表1-3个上述卤素原子与上述C!-C6烷基键合的基团，例如，三氟甲基、三氯甲基、三溴甲基、二氟甲基、二氯甲基、二溴甲基、氟甲基、2，2,2-三氯乙基、2,2,2-三氟乙基、2-溴乙基、2-氯乙基、2-氟乙基、2-碘乙基、3-氯丙基、4-氟丁基、6-碘己基或2,2-二溴乙基，优选卤代d-C2烷基，更优选三氟甲基。取代基组ot和P定义中的"Q-C6垸氧基"代表上述d-C6烷基与氧原子键合的基团，例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基、2-甲基丁氧基、新戊氧基、1-乙基丙氧基、己氧基、4-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基、2-甲基戊氧基、3,3-二甲基丁氧基、2,2-二甲基丁氧基、1,1-二甲基丁氧基、1，2-二甲基丁氧基、1,3-二甲基丁氧基、2,3-二甲基丁氧基或2-乙基丁氧基，优选C!-C4烷氧基，更优选d-C2垸氧基，特别优选甲氧基。取代基组a定义中的"C!-C6烷硫基"代表上述d-C6烷基与硫原子键合的基团，例如，甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基、异丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、戊硫基、异戊硫基、2-甲基丁硫基、新戊硫基、1-乙基丙硫基、己硫基、4-甲基戊硫基、3-甲基戊硫基、2-甲基戊硫基、1-甲基戊硫基、3,3-二甲基丁硫基、2,2-二甲基丁硫基、1,1-二甲基丁硫基、1,2-二甲基丁硫基、1,3-二甲基丁硫基、2,3-二甲基丁硫基或2-乙基丁硫基，优选d-C4垸硫基，更优选d-C2烷硫基，特别优选甲硫基。取代基组a和p定义中的"可被1或2个选自取代基组Y的基团取代的氨基"代表可被1或2个相同或不同的基团取代的氨基，所述相同或不同的基团选自由d-Cu)垸基、C6-do芳基、Crd6芳烷基、C-C7脂族酰基、C7-Cn芳族酰基、Cs-d2芳族-脂族酰基、CrCn环烷基羰基和5-或6-元含氮原子芳族杂环羰基组成的取代基组Y。在以上定义中，取代基组Y定义中的"C广Cu)烷基"代表具有1-10个碳原子的直链或支链垸基，例如，上述d-C6烷基、庚基、1-甲基己基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、1-丙基丁基、4,4-二甲基戊基、辛基、l-甲基庚基、2-甲基庚基、3-甲基庚基、4-甲基庚基、5-甲基庚基、6-甲基庚基、l-丙基戊基、2-乙基己基、5，5-二甲基己基、壬基、3-甲基辛基、4-甲基辛基、5-甲基辛基、6-甲基辛基、l-丙基己基、2-乙基庚基、6,6-二甲基庚基、癸基、l-甲基壬基、3-甲基壬基、8-甲基壬基、3-乙基辛基、3,7-二甲基辛基或7,7-二甲基辛基，优选具有l-4个碳原子的直链或支链烷基。在以上定义中，取代基组Y定义中的"C6-do芳基"代表具有6-10个碳原子的芳族烃基，该基团可被硝基、上述卤素原子、羟基、上述CrC6垸基、上述CrC6垸基羰氧基或d-C6垸氧基取代。此类基团例如苯基、萘基、对硝基苯基、对氯苯基、对氟苯基、对羟基苯基、对乙酰氧基苯基、对甲基苯基、对乙基苯基、对丙基苯基、对甲氧基苯基、对乙氧基苯基或对丙氧基苯基，优选苯基、对硝基苯基或对丙氧基苯基。在以上定义中，取代基组Y定义中的"Ord6芳烷基"代表上述C6-Cu)芳基与上述d-C6烷基键合的基团，例如，苄基、萘基甲基、茚基甲基、二苯基甲基、l-苯乙基、2-苯乙基、l-萘基乙基、2-萘基乙基、l-苯基丙基、2-苯基丙基、3-苯基丙基、l-萘基丙基、2-萘基丙基、3-萘基丙基、l-苯基丁基、2-苯基丁基、3-苯基丁基、4-苯基丁基、1-萘基丁基、2-萘基丁基、3-萘基丁基、4-萘基丁基、5-苯基戊基、5-萘基戊基、6-苯基己基或6-萘基己基，优选苯基与d-C4烷基键合的芳烷基，更优选节基。在以上定义中，取代基组Y定义中的"CVC7脂族酰基"代表氢原子或者饱和或不饱和CrC6直链烃基与羰基键合的基团，例如，甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、特戊酰基、己酰基、丙烯酰基、甲基丙烯酰基或丁烯酰基，优选乙酰基、丙酰基或特戊酰基，更优选乙酰基。在以上定义中，取代基组Y定义中的"CrCu芳族酰基"代表C6-C1()芳基与羰基键合的基团，例如，苯甲酰基、l-茚满羰基、2-茚满羰基或^或2-萘甲酰基，优选苯甲酰基或萘甲酰基。'在以上定义中，取代基组Y定义中的"C8-d2芳族-脂族酰基"代表苯基与C2-C6脂族酰基键合的基团，例如，苯基乙酰基、3-苯基丙酰基、4-苯基丁酰基、5-苯基戊酰基或6-苯基己酰基，优选苯基乙酰基。在以上定义中，取代基组Y定义中的"Q-Cu环垸基羰基"代表Crd。环烷基(代表可稠合的3-10元饱和环状烃基，例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、降冰片基或金刚烷基，优选C3-C6环烷基)与羰基键合的基团，例如，环丙酰基、环丁酰基、环戊酰基、环己酰基、环庚基羰基、降冰片基羰基或金刚烷基羰基，优选CrC7环烷基羰基，特别优选环戊酰基或环己酰基。在以上定义中，取代基组Y定义中的"5-或6-元含氮原子芳族杂环羰基"代表5-或6-元芳族杂环(该杂环包含至少一个氮原子，还可包含选自由氮原子、氧原子和硫原子组成的杂原子组的杂原子，例如吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、噻唑基、噁唑基、噁二唑基或噻二唑基)与羰基键合的基团，例如吡咯基羰基、咪唑基羰基、吡唑基羰基、三唑基羰基、四唑基羰基、烟酰基、异烟酰基、吡嗪基羰基、嘧啶基羰基、哒嗪基羰基、噻唑基羰基、噁唑基羰基、噁二唑基羰基或噻二唑基羰基，优选吡啶基羰基，特别优选烟酰基或异烟酰基。取代基组ot禾叩定义中的"可被1或2个选自取代基组Y的基团取代的氨基"优选氨基或者被1或2个取代基(该取代基是相同或不同的基团，各自选自C-Ck)院基、C6-C()芳基和Crd6芳烷基)取代的氨基，更优选氨基或者一-或二-C!-do垸基氨基，特别优选氨基、二甲基氨基或异丙基氨基。取代基组a定义中的"可被1-3个选自取代基组(3的基团取代的C3-do环垸基"的C3-do环垸基部分具有与上文描述相同的含义，优选为可被1个选自取代基组(3的基团取代的C3-d。环垸基，更优选为可被l个选自卤素、羟基、CVC6垸基和卤代d-C6烷基的基团取代的CrCu)环垸基，更加优选为可被l个氟、氯、羟基、甲基、乙基、叔丁基、三氟甲基、甲氧基、氮基、甲氨基或二甲氨基取代的金刚烷基，特别优选为金刚烷基。取代基组a定义中的"可被1-3个选自取代基组(3的基团取代的C6-d。芳基"和取代基组(3定义中的"C6-do芳基"的Q-dQ芳基部分具有与上文描述相同的含义，优选为可被1个选自取代基组(3的基团取代的C6-Cu)芳基，更优选为可被l个卤素、羟基、CrC6烷基、卤代C广C6烷基、C广C6烷氧基或者可被1或2个选自取代基组Y的基团取代的氨基取代的C6-d。芳基，更加优选为可被l个氟、氯、羟基、甲基、乙基、叔丁基、三氟甲基、甲氧基、氨基、甲基氨基或者二甲氨基取代的苯基，特别优选为苯基或4-羟基苯基。取代基组a定义中的"可被1-3个选自取代基组P的基团取代的Crd6芳垸基"的Grd6芳垸基部分具有与上文描述相同的含义，优选为可被1个选自取代基组P的基团取代的C7-d6芳烷基，更优选为可被1个卣素、羟基、d-C6烷基、卤代d-C6烷基、d-C6垸氧基或者可被1或2个选自取代基组Y的基团取代的氨基取代的苄基，更加优选为可被l个氟、氯、羟基、甲基、乙基、叔丁基、三氟甲基、甲氧基、氮基、甲基氨基或二甲基氨基取代的节基，特别优选为节基。取代基组a定义中的"可被1-3个选自取代基组(3的基团取代的C6-do芳氧基"的C6-C!Q芳氧基部分代表上述C6-Qo芳基与氧原子键合的基团，例如，苯氧基、l-茚基氧基、2-茚基氧基、3-茚基氧基、1-萘基氧基或2-萘基氧基，优选苯氧基。取代基组a定义中的"可被1-3个选自取代基组P的基团取代的Crd6芳垸氧基"的C7-C16芳烷氧基部分代表上述C7-d6芳垸基与氧原子键合的基团，例如，苄基氧基、萘基甲氧基、茚基甲氧基、二苯基甲氧基、1-苯乙基氧基、2-苯乙基氧基、1-萘基乙氧基、2-萘基乙氧基、1-苯基丙氧基、2-苯基丙氧基、3-苯基丙氧基、1-萘基丙氧基、2-萘基丙氧基、3-萘基丙氧基、1-苯基丁氧基、2-苯基丁氧基、3-苯基丁氧基、4-苯基丁氧基、1-萘基丁氧基、2-萘基丁氧基、3-萘基丁氧基、4-萘基丁氧基、5-苯基戊氧基、5-萘基戊氧基、6-苯基己氧基或6-萘基己氧基，优选苄氧基。取代基组a定义中的"可被1-3个选自取代基组p的基团取代的C6-d。芳硫基"的C6-dQ芳硫基部分代表上述C6-d()芳基与硫原子键合的基团，例如，苯硫基、l-茚基硫基、2-茚基硫基、3-茚基硫基、l-萘基硫基或2-萘基硫基，优选苯硫基。取代基组a定义中的"CVC7脂族酰氧基"代表上述d-C7脂族酰基与氧原子键合的基团，例如，甲酰氧基、乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、异丁酰氧基、戊酰氧基、异戊酰氧基、新戊酰氧基、己酰氧基、丙烯酰氧基、甲基丙烯酰氧基或巴豆酰氧基，优选乙酰氧基。取代基组a定义中的"4-7元含氮原子饱和杂环基"代表包含至少一个氮原子、还可包含选自由氮原子、氧原子和硫原子组成的杂原子组的杂原子的4-7元饱和杂环基，例如，氮杂环丁烷基、吡咯烷基、咪唑烷基、噻唑烷基、吡唑垸基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基或高哌嗪基，优选吡咯垸基、哌啶基或吗啉基，更优选吡咯烷-l-基、哌啶-l-基或吗啉-4-基。取代基组a定义中的"5-或6-元含氮原子芳族杂环基"具有与上文描述相同的含义，优选为咪唑基、四唑基或吡啶基，更优选为吡啶-2-基或吡啶-3-基。R优选为被1-5个选自如下组的基团取代的苯基卤素原子、d-Q烷基、卤代CVC6烷基、可被1或2个选自取代基组Y的基团取代的氨基、4-7元含氮原子饱和杂环基和5-6元含氮原子芳族杂环基。R更优选为被氨基或者被1或2个取代基(该取代基相同或不同，各自选自C广do烷基、C6-do芳基和C7-d6芳垸萄取代的氨基取代的苯基，该苯基还可被l-3个取代基(各取代基选自卤素原子、CrQ烷基和卤代CrC6烷基)进一步取代。R更加优选被氨基或者一-或二-Crd。垸基氨基取代的苯基，该苯基还可被1或2个d-C6烷基进一步取代。通式0O代表的化合物是本发明药用组合物的活性成分，优选为5-(4-(6-(3-异丙基氨基-苯氧基)-l-甲基-lH-苯并咪唑-2-基甲氧基)-节基)-噻唑烷-2,4-二酮，5-(4_(6-(3-(异丁基-甲基-氨基)-苯氧基)-l-甲基-lH-苯并咪唑-2-基甲氧基)-苄基)-噻唑烷-2,4-二酮，5-(4-(6-(4-(异丁基-甲基-氨基)-苯氧基)-l-甲基-lH-苯并咪唑冬基甲氧基)-节基)-噻唑烷-2,4-二酮，5一(4-(6-(3-(乙基-异丙基-氨基)-苯氧基)-l-甲基-lH-苯并咪唑-2-基甲氧基)-苄基)-噻唑垸-2,4-二酮，5-(4-(6-(4-异丙基氨基-苯氧基)-l-甲基-lH-苯并咪唑-2-基甲氧基)-苄基)-噻唑垸-2,4-二酮，5一(4-(6-(4-仲丁基氨基-苯氧基)-l-甲基-lH-苯并咪唑-2-基甲氧基)-苄基)-噻唑垸-2,4-二酮，5-(4-(6-(4-异丁基氨基-苯氧基)-l-甲基-lH-苯并咪唑-2-基甲氧基)-苄基)-噻唑垸-2,4-二酮，或者5_(4_(6-(4-氨基-3,5-二甲基-苯氧基)-l-甲基-lH-苯并咪唑-2-基甲氧基)-苄基)-噻唑垸-2,4-二酮，或其药学上可接受的盐，更优选为5-(4-(6-(4-氨基-3,5-二甲基-苯氧基)-l-甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲氧基)-苄基)-噻唑垸-2,4-二酮*二盐酸盐，或者5-(4-(6-(3-异丙基氨基-苯氧基)-l-甲基-lH-苯并咪唑-2-基甲氧基)-节基)-噻唑烷-2,4-二酮*二盐酸盐。本发明提供用于预防或治疗癌瘤、肉瘤或造血系统癌的抗癌药用组合物，所述组合物包括至少一种选自表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂、血管内皮细胞生长因子受体(VEGFR)抑制剂和Raf激酶抑制剂的抗癌药物，和至少一种选自具有过氧化物酶体增殖因子活化受体(PPAR)Y活化能的化合物及其药学上可接受的盐的化合物作为活性成分，将它们同时或者在不同时间给予。表皮生长因子受体(EGFR)是相对于表皮生长因子存在于细胞表面的受体蛋白。该受体是跨膜蛋白，细胞内具有具备酪氨酸激酶活性的区域。己经清楚该受体表达于许多癌细胞表面，特别是经常过度表达于肺癌、乳癌、结肠癌、胰腺癌等。在抑制表皮生长因子受体(EGFR)的功能的药物中，作为与细胞外区域结合的抗体，例如有西妥昔单抗(商品名Erbitux)和帕尼单抗。此外，作为抗酪氨酸激酶活性的抑制剂，例如有吉非替尼(商品名Iressa)、厄洛替尼(商品名Tarceva)和拉帕替尼。优选厄洛替尼(商品名Tarceva)。血管内皮细胞生长因子受体(VEGFR)是相对于血管内皮细胞生长因子存在于细胞表面的受体蛋白。该受体是跨膜蛋白，细胞内具有具备酪氨酸激酶活性的区域。已知该受体主要表达于血管内皮细胞，受到癌细胞分泌的血管内皮细胞生长因子刺激而促进血管内皮细胞的增殖。结果，增强癌组织周围的血管生成，促进癌组织增殖。作为抑制血管内皮细胞生长因子受体(VEGFR)的功能的药物，有抗血管内皮细胞生长因子本身的中和抗体贝伐单抗(商品名Avastin)，作为酪氨酸激酶活性抑制剂，有索拉非尼、SU11248和伐他拉尼(PTK787)。优选索拉非尼。Raf激酶是一类与细胞增殖信号密切相关的丝氨酸-苏氨酸激酶，已知在将来自Ras蛋白(为低分子量G蛋白)的增殖信号转导入核内的级联中发挥作用。作为抑制Raf的激酶活性的药物，有例如索拉非尼。在作为本发明的上述抗癌药用组合物的活性成分之一的、具有PPARY活化能的化合物中，包括通过任何可接受的测定活化人PPARy的任何化合物，或者通常被看作PPARy活化剤或PPARy激动剂的任何化合物。此类PPARY活化剂可以是两种或多种PPAR亚型的活化剂。作为优选的PPARy活化剂，可例举已知可治疗糖尿病的噻唑烷二酮化合物和例如公开于美国专利号6,294,580中的非噻唑烷二酮化合物。作为优选的噻唑烷二酮化合物，除了本发明通式(I)代表的化合物之外，可例举目前市售的罗格列酮和吡格列酮，以及公开于日本专利号2976885(美国专利号5,886,014)、日本专利号3488099(美国专利号6,432,993,欧洲专利号1022272)和日本专利申请(公开)号2000-351779(国际公开号WO00/61581)中的化合物。作为优选的非噻唑烷二酮化合物，可例举正在研制的化合物，如GlaxoSmithKline的化合物GI262570(法格列扎)等。在这些具有PPARY活化能的化合物中，特别优选本发明通式(I)代表的化合物或其药学上可接受的盐。在为本发明药用组合物的活性成分的通式(I)代表的化合物、、具有PPARy活化能的化合物、表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂、血管内皮细胞生长因子受体(VEGFR)抑制剂和Raf激酶抑制剂中，形成盐的化合物可根据常用方法分别制备成盐，此类盐也包括在本发明中。在此类盐中，作为与酸形成的盐，可例举无机酸盐，如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐和磷酸盐；羧酸盐，如乙酸盐、富马酸盐、马来酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、枸橼酸盐和苹果酸盐；磺酸盐，如甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐和甲苯磺酸盐；和氨基酸盐，如谷氨酸盐、天冬氨酸盐。作为与碱形成的盐，可例举碱金属盐，如锂盐、钠盐和钾盐；碱土金属盐，如钙盐和镁盐；或者有机碱盐，如铵盐、三乙胺盐、二异丙胺盐和环己胺盐。为本发明药用组合物的活性成分的通式(I)代表的化合物、具有PPARY活化能的化合物、表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂、血管内皮细胞生长因子受体(VEGFR)抑制剂和Raf激酶抑制剂有时各自具有旋光异构体，各种此类物质及其混合物也都包括在本发明中。此类旋光异构体可通过用各种异构体为原料合成获得，或者根据需要用常规拆分法或分离法拆分合成的化合物获得。为本发明药用组合物的活性成分的通式(I)代表的化合物、具有PPARy活化能的化合物、表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂、血管内皮细胞生长因子受体(VEGFR)抑制剂和Raf激酶抑制剂有时各自作为水合物或溶剂合物存在，各种此类物质及其混合物也都包括在本发明中。本发明提供预防或治疗癌瘤(特别是胃癌、结肠癌、肺癌、乳癌、胰腺癌、肾癌或前列腺癌)、肉瘤(特别是成髓细胞瘤、横纹肌肉瘤、Ewing's肉瘤或脂肉瘤)或造血系统癌(特别是多发性骨髓瘤或白血病)的方法，本发明的这些预防或治疗方法通过单独用上述通式(I)代表的化合物或其药学上可接受的盐进行，或者通过结合使用具有PPARy活化能的化合物(优选上述通式(I)代表的化合物)或其药学上可接受的盐与表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂、血管内皮细胞生长因子受体(VEGFR)抑制剂或Raf激酶抑制剂进行。在本发明中，"结合使用"指使用两种或多种药物，可例举同时给予各种药物的形式、有间隔地单独给予各种药物的形式、以及将它们混合并作为物理上均匀的组合物给予的形式。在本发明中，"同时给予"只要是能够在基本同一时间给予的给药形式，就没有特殊限制；但优选作为均匀组合物给予。此外，"有间隔地单独给予"只要是能够在不同时间单独给予的给药形式，就没有特殊限制，可例举首先给予表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂、血管内皮细胞生长因子受体(VEGFR)抑制剂或Raf激酶抑制剂，在预定时间后给予具有PPARy活化能的化合物或其葯学上可接受的盐的给药形式。包含通式(I)代表的化合物作为活性成分的本发明抗癌药用组合物可用作预防或治疗胃癌、结肠癌、肺癌、乳癌、胰腺癌、肾癌、前列腺癌、成髓细胞瘤、横纹肌肉瘤、Ewing's肉瘤、脂肉瘤、多发性骨髓瘤或白血病的药物。本发明的抗癌药用组合物包括至少一种选自表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂、血管内皮细胞生长因子受体(VEGFR)抑制剂和Raf激酶抑制剂的抗癌药物，和至少一种选自具有PPARY活化能的化合物及其药学上可接受的盐的化合物作为活性成分(用于同时或有间隔地单独给药)，可用作抗癌药物(预防或治疗如胃癌、结肠癌、肺癌、乳癌、胰腺癌、肾癌和前列腺癌的癌瘤，.如成髓细胞瘤、横纹肌肉瘤、Ewmg's肉瘤和脂肉瘤的肉瘤，以及如多发性骨髓瘤和白血病的造血系统癌的抗癌药物)。根据日本专利号3488099描述的方法，可以很容易制备作为本发明药用组合物的活性成分的通式(I)代表的化合物。根据美国专利号5,741,803描述的方法可以很容易制备罗格列酮，根据美国专利号4,687,777描述的方法可以很容易制备吡格列酮。描述于日本专利号2976885(美国专利号5,886,014)、日本专利号3488099(美国专利号6,432,993,欧洲专利号1022272)和日本专利申请(公开)号2000-351799(国际公开号WO00/61581)中的具有PPARr活化能的噻唑垸二酮化合物，其制备方法也描述于各专利(申请)公开中，根据各专利(申请)公开所描述的方法可以很容易地制备。根据公开于国际公开号WO00/08002的方法可以很容易地制备法格列扎。作为本发明抗癌药用组合物(该组合物包含通式(I)代表的化合物或其药学上可接受的盐等具有PPARY活化能的化合物和其它抗癌剂作为活性成分)的活性成分的表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂，吉非替尼可购自AstraZeneca。根据公开于欧洲专利号359282的方法可以容易地制备西妥昔单抗，根据国际公开号WO96/33735的方法可以容易地制备帕尼单抗，根据国际公开号WO96/30347的方法可以容易地制备厄洛替尼，根据国际公开号WO99/35146的方法可以容易地制备拉帕替尼。在血管内皮细胞生长因子受体(VEGFR)抑制剂中，根据欧洲专利号1325932的方法可以容易地制备贝伐单抗，根据国际公开号WO99/35146的方法可以容易地制备索拉非尼，根据国际公开号WO2001/060814的方法可以容易地制备SU11248，根据国际公开号WO98/035958的方法可以容易地制备伐他拉尼。在将作为本发明药用组合物的活性成分的通式(I)代表的化合物或其药学上可接受的盐用作治疗剂*生活质量改善剂或预防剂时，可将化合物或其药学上可接受的盐本身或者与适合的药学上可接受的赋形剂、稀释剂等混合，作为片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂或糖浆剂经口给药，或者通过注射剂或栓剂胃肠外给药。这些药用组合物按照已知方法用添加剂制备，所述添加剂包括赋形剂(例如，可例举有机赋形剂，有糖衍生物，如乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇或山梨醇；淀粉衍生物，如玉米淀粉、马铃薯淀粉、a-淀粉或糊精；纤维素衍生物，如结晶纤维素；阿拉伯胶；葡聚糖；支链淀粉，和无机赋形剂，有硅酸盐衍生物，如轻质硅酸酐、合成硅酸铝、硅酸钙、硅酸铝镁；磷酸盐，如磷酸一氢钙；碳酸盐，如碳酸钙；和硫酸盐，如硫酸钙)、润滑剂(例如，可例举硬脂酸，硬脂酸的金属盐，如硬脂酸钙、硬脂酸镁；滑石；胶体硅；蜡类，如蜂蜡或鲸蜡；硼酸；己二酸；硫酸盐，如硫酸钠；乙二醇；富马酸；苯甲酸钠；DL亮氨酸；脂肪酸的钠盐；月桂基硫酸盐，如月桂基硫酸钠或月桂基硫酸镁；硅酸类，如硅酸酐或硅酸盐水合物；及上述淀粉衍生物)、粘合剂(例如，可例举羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯基卩比咯烷酮、聚乙二醇和类似于上述赋形剂的化合物)、崩解剂(例如，可例举纤维素衍生物，如低取代的羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙或内交联的羧甲基纤维素钠；或者化学改性的淀粉类或纤维素类，如羧甲基淀粉、羧甲基淀粉钠或交联聚乙烯基吡咯烷酮)、禾急定剂(例如，可例举对羟基苯甲酸的酯类，如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯；醇类，如氯丁醇、苄醇或苯乙醇；苯扎氯铵；酚类，如苯酚或甲酚；硫柳汞；脱氢乙酸；以及山梨酸)以及矫味矫臭剂(例如，可例举常用的甜味剂、酸味剂或香料)或稀释剂。虽然给药量根据药物活性、患者(温血动物，特别是人)的症状、年龄、体重等各种情况有很大程度不同，但是在例如经口给药的情况下，希望每次给药的下限为0.0005mg/kg体重，上限为50mg/kg体重，在静脉内注射的情况下，希望每次给药的下限为0.0005mg/kg体重，上限为50mg/kg体重，根据症状每天给药1次或多次。此外，可将具有PPARy活化能的化合物(优选通式(I)代表的化合物)或其药学上可接受的盐、和表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂、血管内皮细胞生长因子受体(VEGFR)抑制剂或Raf激酶抑制剂各自单独配制成单独的单位给药形式，或者可通过混合配制成物理上均匀的给药形式。当使用此类单独的单位给药形式或均匀给药形式时，可将各种具有PPARf活化能的化合物或其药学上可接受的盐、表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂、血管内皮细胞生长因子受体(VEGFR)抑制剂和Raf激酶抑制剂或其与药学上可接受的赋形剂、稀释剂等混合，作为片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂或糖浆剂经口给药，或者作为注射剂或栓剂胃肠外给药。这些药用组合物按照己知方法用添加剂制备，所述添加剂包括赋形剂(例如，可例举有机赋形剂，有糖衍生物，如乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇或山梨醇；淀粉衍生物，如玉米淀粉、马铃薯淀粉、ot-淀粉或糊精；纤维素衍生物，如结晶纤维素；阿拉伯胶；葡聚糖；支链淀粉，和无机赋形剂，有硅酸盐衍生物，如轻质硅酸酐、合成硅酸铝、硅酸钙、硅酸铝镁；磷酸盐，如磷酸一氢钙；碳酸盐，如碳酸^;和硫酸盐，如硫酸钙)、润滑剂(例如，可例举硬脂酸，硬脂酸的金属盐，如硬脂酸钙、硬脂酸镁；滑石；胶体硅；蜡类，如蜂蜡或鲸蜡；硼酸；己二酸；硫酸盐，如硫酸钠；乙二醇；富马酸；苯甲酸钠；DL亮氨酸；月桂基硫酸盐，如月桂基硫酸钠或月桂基硫酸镁；硅酸类，如硅酸酐或硅酸盐水合物；及上述淀粉衍生物)、粘合剂(例如，可例举羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙二醇和类似于上述赋形剂的化合物)、崩解剂(例如，可例举纤维素衍生物，如低取代的羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙或内交联的羧甲基纤维素钠；或者化学改性的淀粉类或纤维素类，如羧甲基淀粉、羧甲基淀粉钠或交联聚乙烯基吡咯烷酮)、乳化剂(例如，可例举胶质粘土，如膨润土和蜂胶；金属氢氧化物，如氢氧化镁和氢氧化铝；阴离子表面活性剂，如月桂基硫酸钠和硬脂酸钙；阳离子表面活性剂，如苯扎氯铵；和非离子表面活性剂，如聚氧乙烯垸基醚、聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯和蔗糖脂肪酸酯)、稳定剂(例如，可例举对羟基苯甲酸的酯类，如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯；醇类，如氯丁醇、苄醇或苯乙醇；苯扎氯铵；酚类，如苯酚或甲酚；硫柳汞；脱氢乙酸；以及山梨酸)以及矫味矫臭剂(例如，可例举常用的甜味剂、酸味剂或香料)或稀释剂。具有PPARY活化能的化合物或其药学上可接受的盐与表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂、血管内皮细胞生长因子受体(VEGFR)抑制剂或Raf激酶抑制剂的给药比率可根据如各药物的活性、和患者的症状、年龄、体重等不同情况而改变。虽然给药量根据各药物的活性、患者(温血动物，特别是人)的症状、年龄、体重等而改变，但是在例如经口给药的情况下，希望每次给药的下限为0.1mg/kg体重，上限为100mg/kg体重(优选20mg/kg体重)，在静脉内注射的情况下，希望每次给药的下限为0.01mg/kg体重，上限为100mg/kg体重(优选10mg/kg体重)，根据症状每天给药l-6次，同时或有间隔地单独给药。而且，虽然具有PPARY活化能的化合物与表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂、血管内皮细胞生长因子受体(VEGFR)抑制剂或Raf激酶抑制剂的给药量之比可以很大程度地改变；然而，具有PPARy活化能的化合物或其药学上可接受的盐与表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂、血管内皮细胞生长因子受体(VEGFR)抑制剂或Raf激酶抑制剂的给药量之比可在1:1000-1000:1的重量范围内。在下文中，将参考制备实施例、测试实施例和制剂实施例更详细地描述本发明；然而，本发明的范围不只限于这些。制备实施例15-(4-(6—(3-异丙基氨基-苯氧基)-l-甲基-lH-苯并咪唑-2-基甲氧基)-苄基)-噻唑院-2，4-二酮*二盐酸盐在室温下将0.74g参考实施例2所得N-(2-氨基-5-(3-异丙基氨基-苯氧基)-苯基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯、0.70g4-(2,4-二氧噻唑烷Cdiothiazolidin)-5-基甲基)-苯氧基乙酸(日本专利申请(公开)号平11-193276)、0.41g氰基膦酸二乙酯、0.25g三乙胺和30ml无水四氢呋喃的混合物搅拌4.5小时。浓縮反应混合物，接着加入水，用乙酸乙酯提取。提取液用无水硫酸钠干燥，然后馏出溶剂，将所得残留物用硅胶柱层析(洗脱溶剂乙酸乙酯/正己垸=2/3)纯化，得到中间体N-(5-(3-异丙基氨基-苯氧基)-2-(4-(2,4-二氧噻唑烷-5-基甲基)-苯氧基乙酰基氨基)-苯基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯。使该中间体溶于50ml4N盐酸/l,4-二氧六环后，让混合物在室温下静置16小时，将沉淀产物过滤，用乙酸乙酯洗涤，得到标题化合物(0.76g,64%收率)。NMR(DMSO-d)S:1.21(6H,d,J=6.4Hz),3.11(1H,dd,J=14和9.0Hz)，63.34(1H，dd，J=14和4.4Hz)'3.57-3.65(1H，m),3.95(3H，s)，4.91(1H,dd,J-9.0,禾口4.4Hz)，5.63(2H,s),6.70—7.20(3H,m),7.14(2H,d,J-8.7Hz),7.25(2H，d,J二8.7Hz),7.25(1H,d,J-3.3Hz),7.35-7.45(1H，m),7.68(1H,d,J-1.9Hz),7.83(1H,d,J-8.9Hz)，12.05(1H,s;因加入重水而消失)。制备实施例25-(4-(6-(3-(异丁基-甲基-氨基)-苯氧基)-l-甲基-lH-苯并咪唑-2-基甲氧基)-节基)-噻唑烷-2,4-二酮*二盐酸盐用参考实施例5所得化(2-氨基-5-(3-(异丁基-甲基-氨萄苯氧基)-苯基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯代替制备实施例1的N-(2-氨基-5-p-异丙基氨基-苯氧基)-苯基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯，按照制备实施例1的类似方法得到标题化合物。'H-NMR(DMSO—d)S:0.86(6H,d,风7Hz),1.90—1.99(1H,m),2,91(3H,s)6,3.08-3.14(3H,rn)，3.34(1H,dd,j=14,和4.4Hz),3.94(3H,s),4.91(1H，dd,J=9.0禾P4.4Hz),5,65(2H,s),6.21(1H,br),6.39(1H,br),6.53(1H,br),7.15—7.27(6H,ra),7.62(1H,d,J=2.1Hz),7.80(1H,d'J=8.9Hz),12.04(1H,br;因加入重水而消失)。审'J备实施例35-(4-(6-(4-(异丁基-甲基-氨基)-苯氧基)-l-甲基-lH-苯并咪唑-2-基甲氧基)-节基)-噻唑烷-2,4-二酮*二盐酸盐用参考实施例8所得N-(2-甲基-H4-(异丁基-甲基-氨萄苯氧基)-苯基)甲胺代替制备实施例1的N-(2-氨基-5-(3-异丙基氨基-苯氧基)-苯基)-N-甲基氮基甲酸叔丁酯，按照制备实施例1的类似方法得到标题化合物。^-NMR(DMSO-d)S:0.90(6H,d,J=4.4Hz),1.75-2,05(1H,m)，1.99(3H,s)6,2.90-3,10(2H,m),3,11(1H,dd，J-14和8,9Hz),3.34(1H，dd,J=14.和4.4Hz),3.92(3H,s〉，4.91(1H，dd，J=8.9和4.4Hz),5.62(2H,s),6.65—7.20(5H,m),7.13(2H，d，J-8.7Hz)，7.25(2H,d，J-8.7Hz),7.45-7.60(1H,m),7.78(1H,d,J=8.9Hz),12.05(1H，s;因加入重水而消失)。制备实施例45-(4-(6-(3-(乙基-异丙基-氨基)-苯氧基)-l-甲基-lH-苯并咪唑-2-基甲氧基)-节基)-噻唑烷-2,4-二酮在室温下将620mg制备实施例1所得5-(4-(6-(3-异丙基氨基-苯氧基)-l-甲基-lH-苯并咪唑-2-基甲氧基)-苄基)-噻唑烷-2,4-二酮，二盐酸盐、66mg乙醛、90mg乙酸、318mg三乙酰氧基硼氢化钠和15ml无水四氢呋喃的混合物搅拌1小时。浓缩反应混合物，接着加入水，用乙酸乙酯提取。提取液用无水硫酸钠干燥，然后馏出溶剂，将所得残留物用硅胶柱层析(洗脱溶剂:乙酸乙酯/正己烷=1/1)纯化，得到标题化合物(260mg,48%收率)。lH—NMR(DMSO—d)S:1.06(3H,t,J=7.0Hz),1.11(6H，d,J-6.6Hz),3.05(1H，d6d,J=14,和9.2Hz)'3.18(2H,q,J=7.0Hz),3.31(1H,dd,J=14,和4.3Hz)'3.79(3H,s)，3.94.4.04(1H，m),4.87(1H,dd,J=9.2—和4.3Hz),5.63(2H,s),6.11(1H,dd,J=7.9,和2.0Hz),6.34(1H,t,J:2.2他),6.46(1H,dd，J=8.5,.和2.3Hz),6,92(1H，dd,J=8.8..和2.2Hz)'7.06-7.11(3H,m),7.19(1H,d,J:8.7Hz),7.28(1H,d'J=2.3Hz),7.63(1H，d，J=8.7Hz〉，12.02(1H,s;因加入重水而消失)。制备实施例55一(4-(6-(4-异丙基氨基-苯氧基)-l-甲基-lH-苯并咪唑-2-基甲氧基)-节基)-噻唑烷-2,4-二酮用5_(4_(6-(4-氨基-苯氧基)-1-甲基-lH-苯并咪唑-2-基甲氧基)-苄基)_噻唑烷_2,4-二酮*二盐酸盐(日本专利申请(公开)号平11-193276)代替制备实施例4的5-(4-(6-(3-异丙基氨基-苯氧基)-l-甲基-lH-苯并咪唑-2-基甲氧基)-苄基)-噻唑垸-2,4-二酮*二盐酸盐，用丙酮代替乙醛，按照制备实施例4的类似方法得到标题化合物。'H—NMR(DMSO—气)S:1.13(6H,d,J=6.3Hz)>3.05(1H'dd,J=14禾tl9.1Hz),3.31(1H'dd,J=14和4.3Hz),3.45-3.52(1H,m)，3.75(3H，s)，4.87(1H,dd,J=9.1和4,3Hz),5.24(1H，br;:因加入重水而消失)，5.34(2H,s),6.56(2H,dd,J=2禾U3.3Hz)，6.81(2H,d,J=8,6Hz),6.83(1H,dd,J=8,2禾。2,3Hz),7.04-7,07(3H,m),7.19(2H,d,户8.6Hz),7.57(1H,d,J=8.8Hz)，12.02(1H,br;因加入重水而消失)。制备实施例65-(4-(6-(4-仲丁基氨基-苯氧基)-l-甲基-lH-苯并咪唑-2-基甲氧基>苄基)-噻唑院-2，4-二酮用5-(4-(6-(4-氨基-苯氧基)-l-甲基-lH-苯并咪唑-2-基甲氧基)-苄基)-噻唑垸-2,4-二酮*二盐酸盐代替制备实施例4的5-(4-(6-(3-异丙基氨基-苯氧基)-l-甲基-lH-苯并咪唑-2-基甲氧基)-苄基)-噻唑烷-2,4-二酮*二盐酸盐，用甲基乙基酮代替乙醛，按照制备实施例4的类似方法得到标题化合物。'H-NMR(DMSO-d)5:0.90(3H,t>J:7.4Hz)，2.17(3H,d,风4Hz)，1.34-1.466(1H，m),1.48—1.59(1H,m)，3.06(1H,dd,J=M和9.2Hz),3.24—3.34(2H,m),3.75(3H,s),4.87(1H'dd,J=9.2,和4.3Hz)，5.23(1H,br;:因加入重水而消失)，5.34(2H's)，6.57(2H，d,J=8.7Hz),6.81(2H，d,J=8.9Hz),6.84(1H,dd，J=8.8禾口2.2Hz),7.01_7.09(3H，m)，7.19(2H'd,〗=8.7Hz),7.57(1H,d,J=8.8Hz),12.01(1H,br;因加入重水而消失)。制备实施例75-(4-(6-(4—异丁基氨基-苯氧基)-l-甲基-lH-苯并咪唑-2-基甲氧基)-苄基)-噻唑垸-2,4-二酮用5_(4-(6-(4-氨基-苯氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲氧基)-节基)-噻唑垸-2,4-二酮*二盐酸盐代替制备实施例4的5-(4-(6-(3-异丙基氨基-苯氧萄-l-甲基-lH-苯并咪唑-2-基甲氧基)-节基)-噻唑烷-2,4-二酮*二盐酸盐，用异丁醛代替乙醛，按照制备实施例4的类似方法得到标题化合物。LH—NMR(DMSO-d)3:0.94(6H,d，J=6.7Hz)，1.77-1.88(1H,m),2.78-2.81(2H,m),3.05(1H,dd'J-14禾ti9.3Hz),3.31(1H,dd,J=14禾n4.3Hz),3.74(3H，s),4,86(1H，dd,j=9.3.禾口4.3Hz),5，34(2H，s),5.50(1H，s;因加入重水而消失)，6.57(2H,dd,J=6,8和2.0Hz),6.81(2H，d'风8Hz),6,83(1H,dd,J-8-6.禾口2.4Hz)，7.04-7.07(3H,m),7.19(2H，d,J=8.6Hz),7.56(1H,d,J=8.8Hz),12.01(1H,s;因加入重水而消失)。制备实施例85-(4-(6-(4-氮基-3,5-二甲基-苯氧基)-l-甲基-lH-苯并咪唑-2-基甲氧基)-苄基)-噻唑垸-2,4-二酮*二盐酸盐用参考实施例11所得N-(2-氨基-5-(4-叔丁氧基羰基氨基-3,5-二甲基-苯氧基)-苯基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯代替制备实施例1的N-(2-氨基-5-(3-异丙基氨基-苯氧基)-苯基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯，按照制备实施例1的类似方法得到标题化合物。NMR(DMSO—d)5:2.34(6H，s)，3.10(1H,dd,J=14禾B9.0Hz)'3.34(1H,dd,j=14和4.4Hz),3.93(3H,s),4.91(1H,dd,J=4.4和9.0Hz),5,62(2H,s),6.80(2H，s),7.14(2H,d,J=8.7Hz)，7.18(1H,dd,J-8.9和2.2Hz),7.25(2H,d,J:8.7Hz),7.61(1H，d，J=2,2Hz),7.81(1H,d,J=8.9Hz)，12.1(1H,br;:因加入重水而消失)参考实施例1仆(5-(3-氨基苯氧基)-2-硝基苯基)-1^甲基氨基甲酸叔丁酯向含2.18g氢化钠的80ml无水N,N-二甲基甲酰胺混悬液(55wt。/。)内加入5.45g3-氨基苯酚，将混合物在室温下搅拌20分钟。接着一点一点加入14.3gN-(5-氯代-2-硝基苯基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(曰本专利申请(公开)号平11-193276)，在100。C将混合物搅拌6小时。浓缩反应混合物，接着加入水，用3N盐酸和碳酸氢钠粉中和。将沉淀的不溶产物过滤，用水洗涤，然后减压干燥，得到标题化合物(16.6g,92%收率)。'H-賄R(DMSO-d)S:1.23和L42(共9H,各s),3.18(3H,s),5.38(2H,s;因加入重水而消失)，6.25(1H,dd，J=7.6禾卩2.4Hz),6.31(1H,s),6.46(1H,dd,禾卩l.OHz),6.88(1H,dd，J=9.0禾卩2,1Hz),7.09(1H,t,J-8.0Hz),7.16(1H,s),8.00(1H,d,J=9.0Hz)。参考实施例2>}-(2-氨基-5-(3-异丙基氨基-苯氧基)-苯基)-^甲基氨基甲酸叔丁酯在室温下将14.4gN-(5-(3-氨基苯氧基)-2-硝基苯基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯、2.90g丙酮、3.00g乙酸、10.6g三乙酰氧基硼氢化钠和200ml无水四氢呋喃的混合物搅拌4天。浓缩反应混合物，接着加入水，用乙酸乙酯提取。提取液用无水硫酸钠干燥，然后馏出溶剂，将所得残留物用硅胶柱层析(洗脱溶剂:乙酸乙酯/正己烷=2/3)纯化，得到为中间体的N-(5-(3-异丙基氨基-苯氧基)-2-硝基苯基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯。使该中间体溶于200ml甲醇中，接着加入2.02810%钯-碳，在室温和氢气气氛下将混合物剧烈搅拌2.5小时。反应完成后，过滤催化剂，馏出溶剂，得到标题化合物(12.0g,81%收率)。'H-画R(DMSO-d)5:1.08(6H,d,j:6.4Hz),1.29(9H,s),2.98(3H，s),3.40一3.47(1H，m),4.78(2H,s;因加入重水而消失)，5.45(1H,d,J:7.8Hz;因加入重水而消失)，5.96(1H,d,J=7.2Hz),6.07(1H，t，J=2.2Hz)，6.20(1H,dd,J=8.1和1.9Hz),6.60(1H，s),6,71(2H,s)'6.93(1H,t,J=8.1Hz)。参考实施例31^(5-(3-溴苯氧基)-2-硝基苯基)-:^-甲基氨基甲酸叔丁酯向含2.5g氢化钠的50ml无水N,N-二甲基甲酰胺混悬液(55。/。重量)内加入10.0g3-溴苯酚，接着将混合物在冰冷却下搅拌15分钟，滴加将16.6gN-(5-氯代-2-硝基苯基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯溶于70ml无水N,N-二甲基甲酰胺中所得的溶液，将混合物在100°C搅拌3小时。浓縮反应混合物，接着加入水，用3N盐酸中和，用乙酸乙酯提取。将提取液用饱和盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥。从提取液馏出乙酸乙酯，将沉淀的不溶产物用己烷洗涤和过滤，接着减压干燥，得到标题化合物(20.2g,83%收率)。1H—NMR(CDC13)S:1.24(9H's),3.丄9(3H,s),6.97(1H,dd,J=9.0禾Q2.4Hz),7.22(1H,d,J-7.9Hz),7,29(1H,d,J=1.7Hz),7.42-7.51(3H,m),8.03(1H,d,J=9.0Hz)。N-(5-(3-(异丁基-甲基-氨基)苯氧基)-2-硝基苯基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯使700.0mg参考实施例3所得N-(5-(3-溴苯氧基)-2-硝基苯基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯、0.24ml异丁基甲胺、151.0mg三(二亚苄基丙酮)二钯、115.7mg2-(二环己基膦基)联苯和277.7mg叔丁醇钾悬浮于4ml无水甲苯中，将混合物在100。C搅拌1.5小时。将水加入反应混合物内，接着用乙酸乙酯提取。用饱和盐水洗涤提取液后，用无水硫酸钠干燥，馏出溶剂，将所得残留物用硅胶柱层析(洗脱溶剂:乙酸乙酯/正己烷=1/7)纯化，得到标题化合物(204.2mg,29%收率)。1H-NMR(CDC13)S:0.80細，d,风6Hz),1.25(9H,s)，1.88-2.01(1H,m)，2.85(3H,s),2.95(2H，d，J=7.3Hz),3.14(3H,s),6.20..6,27(2H,m),6.43(1H,dd,J=8.8禾n2.2Hz)'6,72—6,83(2H,m),7,11(1H，t,J=8,lHz),7.81(1H,d,J=9.5Hz)。参考实施例5N-(2-氨基-5-(3-(异丁基-甲基-氨基)苯氧基)-苯基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯使204.2mg参考实施例4所得N-(5-(3-(异丁基-甲基-氨基)苯氧基)-2-硝基苯基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯溶于10ml乙醇中，接着加入100.0mg10%钯-碳，在室温和氢气气氛下将混合物剧烈搅拌2.5小时。反应完成后，过滤催化剂，馏出溶剂。将所得残留物用硅胶柱层析(洗脱溶剂:乙酸乙酉旨/正己烷=1/4—1/3)纯化，得到标题化合物(145.4mg,77%收率)。NMR(CDCIJS:0.90(6H,d,j-6.6Hz)，1.57(9H,s),1.98—2.09(1H,rn),2,92(3H,s),3.06(2H，d,J-7.3Hz),3.13(3H,s),3.64(2H,s;因加入重水而消失),6,30(1H,t,J-2.2H2),6.35(1H，dd,J=8.1.和2,2Hz)'6,70—6.88(3H,m),7.08(1H,t,J:8.2Hz),7.25-7.31(1H,m)。(4《异丁基-甲基-氨基)苯氧基)-叔丁基二甲基甲硅烷使5ml(4-溴苯氧基)-叔丁基二甲基硅烷、2.9ml异丁基甲胺、458.0mg乙酸钯、1.2g2-(二叔丁基膦基)联苯和2.9g叔丁醇钠悬浮于40ml无水甲苯中，在100°C将混合物搅拌1.5小时。过滤催化剂，接着加入水，用乙酸乙酯提取。将提取液用饱和盐水洗漆，用无水硫酸钠干燥，馏出溶剂，将所得残留物用硅胶柱层析(洗脱溶剂:乙酸乙酯/正己烷=1/40■>1/20)纯化，得到标题化合物(3.83g,64%收率)。^一NMR(CDC1)5:0.16(6H,s),0.91(6H，d,J=6.6Hz),0.97(9H,s),1.94-2.05(1Hm),2.87(3H，s),2.98(2H,d,J=7.3Hz)，6.57(2H,d'J:8.8Hz),6.72(2H,d，J:8.8Hz)参考实施例7N—(5-(4-(异丁基-甲基-氨基)苯氧基)-2-硝基苯基)甲胺使3.83g参考实施例6所得(4-(异丁基-甲基-氨基)苯氧基)-叔丁基二甲基硅烷溶于20ml无水四氢呋喃中，接着加入20ml1M氟化四正丁基铵四氢呋喃溶液，将混合物在室温下搅拌30分钟。浓縮反应混合物，接着加入水，用乙酸乙酯提取。将提取液用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，馏出溶剂，将所得残留物用硅胶柱层析(洗脱溶剂:乙酸乙酯/正己垸=1/5)纯化。使所得产物溶于4N盐酸-l,4-二氧六环中，将混合物在室温下搅拌30分钟。将反应液浓缩，用乙醚洗涤，得到为中间体的4-异丁基甲基氨基苯酚*一盐酸盐。在室温下将含500.0mg该中间体和2.6g碳酸钾的20ml无水N，N-二甲基甲酰胺混悬液搅拌15分钟。接着，将664.7mgN-(5曙氯代-2-硝基苯基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯加入混合物内，在150。C将混合物搅拌3小时。浓縮反应混合物，接着加入水，用乙酸乙酯提取。提取液用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，馏出溶剂，将所得残留物用硅胶柱层析(洗脱溶剂:乙酸乙酯/甲苯=1/30)纯化，得到标题化合物(256.1mg,34%收率)。1H-画R(CDC13)S:0.96(6H,d，J:6,8Hz),2.00-2.13(1H,m)，2.92(3H,d,J=5.9Hz)，2,98(3H,s)，3.12(2H,d'J:7,8Hz),6.19-6.23(2H'm),6,68(2H，d,风8Hz),6.96(2H,d,J=8.8Hz),8.13(1H,d,J=9.8Hz)。参考实施例8N_(2_甲基_5_(4-(异丁基-甲基-氨基)苯氧基)-苯基)甲胺用参考实施例7所得N-(5-(4-(异丁基-甲基-氨基)苯氧基)-2-硝基苯基)甲胺代替参考实施例5的N-(5-(3-(异丁基-甲基-氨基)苯氧基)-2-硝基苯基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯，按照参考实施例5的类似方法得到标题化合物。.IH-固R(CDC13)5:0.88(6H,d，J二6,6Hz),1.94一2.04(1H,m),2.77加,s),2.87(3H's),2.99(2H，d,j=7.3Hz)，3.22(2H，s),6.16(1H,dd，J=8.1.和2.5Hz),6.33(1H,d,J=2.5Hz),6.57(1H，d,户8.1Hz),6.59(2H'd,J=8.8Hz)，6'87(2H,d,J=8.8Hz)。参考实施例9N-(5-(4-氨基-3,5-二甲基苯氧基)-2-硝基苯基)-:^-甲基氨基甲酸叔丁酯用4-氨基-3,5-二甲基苯酚代替参考实施例1的3-氨基苯酚，按照参考实施例1的类似方法进行相同处理，接着用硅胶柱层析(洗脱溶剂:乙酸乙酯/正己烷=1/2)纯化，得到标题化合物。'H-NMR(DMSO—d)S:1,23.和〗.41(共9H,各s),2.10(6H,s),3.17(3H,s),46.66(2H,br;因加入重水而消失)，6.69(2H,s),6.75(1H,dd,J-9.1.和.2.5Hz),7,07(1H,s)，7.96(1H,d,J:9.D。参考实施例10N-(5-(4-叔丁氧基羰基氨基-3,5-二甲基苯氧萄-2-硝基苯基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯使2.27gN-(5-(4-氨基-3,5-二甲基苯氧基)-2-硝基苯基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯、1.28g二碳酸二叔丁酯(di-t-butylbicarbonate)、0.59g三乙胺和20ml无水四氢呋喃的混合物回流加热6小时。将反应混合物浓缩，接着加入水，用乙酸乙酯提取。提取液用无水硫酸钠干燥，馏出溶剂，将所得残留物用硅胶柱层析(洗脱溶剂:乙酸乙酯/正己垸=1/10)纯化，得到标题化合物(1.74g，61%收率)。'H-NMR(DMSO—d)S:1.24.和1.42(共9H，各s),1.46(9H,s),2.17(6H,s),36.19(3H,s)，6.84(1H,dd,J:9.0及说.7),6.90(2H,s),7.21(1H,s),8.00(1H,d,J=9.0),8.42(1H，s;因加入重水而消失)。参考实施例11N-(2-氨基-5-(4-叔丁氧基羰基氨基-3,5-二甲基-苯氧基)-苯基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯用参考实施例10所得N-(5-(4-叔丁氧基羰基氨基-3,5-二甲基苯氧基)-2-硝基苯基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯代替参考实施例5的N-(HM异丁基-甲基-氨萄苯氧基)-^硝基苯萄-N-甲基氨基甲酸叔丁酯，按照参考实施例5的类似方法进行处理，接着用硅胶柱层析(洗脱溶剂:乙酸乙酯/正己垸=1/2)纯化，得到标题化合物。'H-画R(DMSO-d)S:1,30,和1.37(共9H,各s)，1.44(9H,s)'2.07(6H,s)，26.98(3H,s),4.83(2H,br;因加入重水而消失)，6.54(2H,s),6.58—6.74(3H,m),8.22(1H，s;.因加入重水而消失)。测试实施例1评价癌细胞增殖抑制活性本测试使用购自株式会社免疫生物研究所的人胃癌细胞系(MKN74,MKN28)，购自AmericanTissueCultureCollection的人乳癌细胞系(ZR-75-l)、小细胞肺癌系(SBC-1)、胰腺癌细胞系(AsPC-l)、前列腺癌(DU-145)、肾癌细胞系(ACHN)、成髓细胞瘤系(D341Med)、人肉瘤细胞系(横纹肌肉瘤系A-204、Ewing's肉瘤系RD-ES、脂肉瘤系SW872)和多发性骨髓瘤系(U266)。用10%胎牛血清(HydoneLaboratories,Inc.,)-RPMI(InvitrogenCorporation)培养MKN74、MKN28、ZR-75-l、SBC-1和AsPC-l,用15。/o胎牛血清(HydoneLaboratories,Inc.)-RPMI(InvitrogenCorporation)培养RD-ES，用10%月台牛血清(HycloneLaboratories,Inc.)國MEMa(InvitrogenCorporation)培养D341Med，用100/o胎牛血清(HycloneLaboratories,Inc,)-E-MEM(InvitrogenCorporation)培养ACHN，用10%胎牛血清(HycloneLaboratories,Inc.)-L15(InvitrogenCorporation)培养SW872,用10%胎牛血清(HycloneLaboratories,Inc.)-McCoy's5A(InvitrogenCorporation)培养A-204,用0.5。/o胎牛血清(HycloneLaboratories,Inc.)-2ug/mLIL-6(GenzymeCorporation)-RPMI(InvitrogenCorporation);t音养U266。将细胞以1000-10000个细胞/孔分别培养在细胞培养用96孔板上(NalgeNuncInternationalK.K.)，同时，将溶于二甲基亚砜(DMSO:同仁化学研究所)的具有PPARY活化作用的制备实施例8化合物(下文称为化合物X，在图1、2和3中用化合物X表示)加入各孔内，使DMSO浓度为0.1%,化合物X浓度为0.1、1或10pM(在AsPC-l的情况下，为0.05、0.5或5pM)。向对照组内只加入DMSO，使其浓度为0.1%。然后，将细胞培养板在5%二氧化碳存在下在37°(3培养7天。需说明的是，在U266细胞的情况下，培养进行4天。培养完成后，将50%三氯乙酸(和光纯药工业)溶液加入细胞培养液内，使其最终浓度变成10%，在4。C静置1小时，让细胞固定。接着，将各孔用蒸馏水洗涤5次，然后向各孔内加入1000.4%sulforhodamineB(MolecularProbes)-l。/。乙酸溶液，静置30分钟，从而使细胞染色。然后，将各孔用1%乙酸溶液洗涤5次，风干。将10mMTris以150mL/孔加入癌细胞被固定和染色的各孔内，用MICROPLATEREADERModel3550(Bio-RadLaboratories,Inc.)测定各孔的吸光度A490。以已用DMSO处理的对照组的平均吸光度作为100%，将已用化合物X的各种浓度处理的各组的平均吸光度用百分数表示。由此，判断化合物X的癌细胞增殖抑制活性。结果在图l、2和3显示。在各图中，纵轴代表吸光度[%]，横轴代表化合物X的浓度[pM]。如图l、2和3显示，化合物X对所有癌细胞都显示明显的增殖抑制活性。因此，强烈提示化合物X可能具备抗人胃癌细胞、人乳癌细胞、小细胞肺癌、胰腺癌细胞、前列腺癌细胞、肾癌细胞、成髓细胞瘤、人肉瘤细胞(横纹肌肉瘤、Ewing's肉瘤和脂肉瘤)和多发性骨髓瘤的抗癌活性。测试实施例2评价抗人白血病细胞的细胞增殖抑制活性用购自AmericanTissueCultureCollection的人白血病细胞系HL-60和THP-1研究具有PPARy活化作用的制备实施例8所述化合物(下文称为化合物X)抗人白血病细胞的细胞增殖抑制效果。用10%胎牛血清(HycloneLaboratories,Inc.)画RPMI(InvitrogenCorporation)i咅养这些细胞。将HL-60细胞和THP-1细胞以2><103个细胞/孔培养在％孔板上，同时，加入以各种浓度溶于DMSO的试剂，使DMSO浓度变成0.1%。化合物X的浓度在IO、25和50juM下研究(n-4)。添加试剂后，在5。/。二氧化碳存在下在37。C将细胞培养5天。然后，各加入40)nl/孔的CellTiter96AqueousOneSolutionReagent(PromegaCorp.),接着培养2小时。用MICROPLATEREADERModel3550(Bio-RadLaboratories,Inc.)测定各孔的吸光度A490。以已用DMSO处理的对照组的平均吸光度作为100%，将已用化合物X的各种浓度处理的组的平均吸光度用百分数表示。由此，用100%减去该数值研究化合物x的癌细胞增殖抑制活性。结果在表1显示。表l<table>tableseeoriginaldocumentpage43</column></row><table>*P<0.05,**P<0.01(相对未添加药物的组，Students't检验)表1的结果显示，化合物X明显抑制人白血病细胞的增殖抑制活性。测试实施例3评价抗人结肠癌细胞的体内抗肿瘤活性研究具有PPARY活化作用的制备实施例8所述化合物(下文称为化合物X)和具有PPARf活化作用的制备实施例1所述化合物(下文称为化合物Y)抗人结肠癌细胞的体内抗肿瘤活性。在实验中，将经过检疫证实无小鼠病原微生物的人结肠癌系WiDr(购自AmericanTypeCultureCollection)移植至裸小鼠BALB/cAJcl-nu(CLEAJapan,Inc.)的腋窝部分皮下，继代培养肿瘤。将肿瘤切成5mm大小的小片，用troker(CLEAJapan,Inc.)移植至BALB/cAJcl-nu小鼠的右侧腋窝部分皮下。分别称量需要量的化合物X和Y，使其溶于N，N-二甲基乙酰胺(DMA:和光纯药工业)中，然后一点一点将5%Emulphor620(GAFCorpomtion)-盐水(大塚制药)加入混合物内，将化合物的浓度分别调节为0.2、l或5mg/mL。需说明的是，DMA的最终浓度为2.5%。从肿瘤移植翌日开始用探头(Fuchigami器械店)将各种这些化合物给药溶液经口给予携带WiDr肿瘤的裸小鼠，每天1次，每周5次，直至移植后32天，每10g小鼠体重给药量为0.1mL。每周2次用数字千分尺(MAX-CALMAX-15:日本测定工具株式会社)测量移植肿瘤的长径和短径，按照以下计算式得到肿瘤增殖抑制活性，以肿瘤增殖抑制率表不。各测试组的平均肿瘤体积(mm3^1/2x(短径)2(mm3)x(长径)(mm3)肿瘤体积抑制率(％)={1-(给药组的平均肿瘤体积/未给药对照组的平均肿瘤体积)}x100用肿瘤体积抑制率评价各给药组的抗肿瘤活性。此外，通过对移植后38天未给药对照组与给药组的肿瘤体积作Students't检验进行统计学差异检验。需说明的是，当p值小于0.05时，视为两组之间存在显著差异。结果在表2中显示。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage45</column></row><table>b)N.D.;未测*bO.Ol从表2显示的结果，可见化合物X和Y都显示显著的抗人结肠癌系的体内抗肿瘤活性。测试实施例4通过联合给予具有PPARy活化作用的化合物和表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂，评价抗人非小细胞肺癌系的体外细胞增殖抑制活性用体外细胞增殖抑制活性作为指标，研究联合给予具有PPARy活化作用的制备实施例8所述化合物(下文称为化合物X)和表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂对人非小细胞肺癌系A549的效果。用100/o月台牛血清(HycloneLaboratories,Inc.)-RPMI(InvitrogenCorporation)培养人非小细胞肺癌系A549细胞(购自AmericanTissueCultureCollection)。将A549细胞以5乂102个细胞/孔培养在96孔板上，同时，加入以各种浓度溶于DMSO中的试剂，使DMSO的浓度变成0.1%。化合物X的研究浓度为10^M，作为EGFR抑制剂的吉非替尼(由三共株式会社合成)为0.1和0.5两种浓度(11=4)。添加药物后，将细胞在5。/。二氧化碳存在下在37。C培养7天。然后，各以40^il/孔力卩入CellTiter96AqueousOneSolutionReagent(PromegaCorp.),接着培养2小时。用MICROPLATEREADER(Bio-RadLaboratories,Inc.)测定各孔的吸光度A490。以未加入化合物(只用DMSO处理)的对照组的平均吸光度为100%,将已用化合物X和吉非替尼的各种浓度处理的组的平均吸光度以百分数表示。由此，用100%减去该数值研究化合物X、吉非替尼和它们两者联合的癌细胞增殖抑制活性。结果在表3显示。表3<table>tableseeoriginaldocumentpage46</column></row><table>*P<0.05(联合给药组对各单药处理组，Students，t检验)如表3所示，用化合物X单药处理(10^M)显示增殖抑制率为12%,用吉非替尼单药处理(0.5pM)显示增殖抑制率为22y。；然而，联合给予两种药物显示增殖抑制率为50%。从这些结果中可知，联合给予化合物X和表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂显示协同的癌细胞增殖抑制活性。测试实施例5评价抗非小细胞肺癌的体内抗肿瘤活性研究制备实施例8所述化合物(下文称为化合物X)抗非小细胞肺癌的体内抗肿瘤活性。在实验中，将经检疫证实无小鼠病原微生物的人非小细胞肺癌系A549(购自AmericanTypeCultureCollection)移植至裸小鼠BALB/cAJcl-mi(CLEAJapan,Inc,)的腋窝部分皮下，继代培养肿瘤。将肿瘤切成5mm大小的小片，用troker(CLEAJapan,Inc.)移植至BALB/cAJcl-nu小鼠的右侧腋窝部分皮下。称量需要量的化合物X和作为EGFR抑制剂的吉非替尼(由三共株式会社合成)，使具有PPARy活化作用的制备实施例8所述化合物(下文称为化合物X)悬浮于0.5%-甲基纤维素溶液中，使其最终浓度为1mg/mL，使吉非替尼悬浮于0.05%Tween80(东京化成工业株式会社)中，使其最终浓度为10mg/mL。从肿瘤移植后第14天开始用探头(Fuchigami器械店)将各种这些化合物的给药溶液经口给予携带A549肿瘤的裸小鼠，每天1次，每周5次，直至移植后60天，给药量为每lOg小鼠体重O.lmL。每周2次用数字千分尺(MAX-CALMAX-15:日本测定工具株式会社)测量移植肿瘤的长径和短径，用以下计算式获得肿瘤增殖抑制活性，以肿瘤增殖抑制率表不°各测试组的平均肿瘤体积(mm3^1/2x(短径)2(mm3)x(长径)(mm3)肿瘤体积抑制率(％)={1-(给药组的平均肿瘤体积/未给药组的平均肿瘤体积)}x100用肿瘤体积抑制率评价各给药组的抗肿瘤活性。此外，通过对移植后63天未给药对照组与给药组的肿瘤体积作Students't检验进行统计学差异检验。需说明的是，当p值小于0.05时，视为两组之间存在显著差异。结果在图4显示。如图4所示，化合物X显示明显的抗肿瘤活性，肿瘤体积抑制率为33%。此外，吉非替尼也显示明显的抗肿瘤活性，肿瘤体积抑制率为56%。另一方面，当联合给予化合物X和吉非替尼时，可看到抗肿瘤活性增强，与化合物X单药给药组和吉非替尼单药给药组相比有显著差异，肿瘤体积抑制率为73%。从这些结果可见，化合物X具有抗人非小细胞肺癌的抗肿瘤活性，通过与表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂联合给药可增强其抗肿瘤活性。测试实施例6通过联合给予具有PPARy活化作用的化合物和血管内皮细胞生长因子受体(VEGFR)抑制剂和Raf激酶抑制剂评价抗人非小细胞肺癌系的体外细胞增殖抑制活性。用细胞增殖抑制活性作为指标，研究联合给予具有PPARy活化作用的制备实施例8所述化合物(下文称为化合物X)和血管内皮细胞生长因子受体(VEGFR)和Raf激酶抑制剂抗人非小细胞肺癌系的效果。将人非小细胞肺癌系A549细胞以5xl02个细胞/孔培养在96孔板上，同时，加入以各种浓度溶于DMSO的试剂，使DMSO浓度变为0.1%。化合物X的研究浓度为10pM，具有VEGFR抑制活性和Raf激酶抑制活性的索拉非尼(由三共株式会社合成)的研究浓度为5(n=4)。添加药物后，将细胞在5y。二氧化碳存在下在37。C培养6天。然后，各力口入40)li1/孑LCellTiter96AqueousOneSolutionReagent(PromegaCorp.)，然后用MICROPLATEREADER(Bio-RadLaboratories,Inc.)测定各孔的吸光度A490。以未加入化合物(只用DMSO处理)对照组的平均吸光度为100%，将用各种浓度化合物X和索拉非尼处理的各组的平均吸光度以百分数表示。由此，用100%减去该数值，研究化合物X、索拉非尼和它们两者组合的癌细胞增殖抑制活性。结果在表4显示。表4增殖抑制率[%].化合物x15索拉非尼47化合物X和索拉非尼71*氺**P<0.01,(联合给药组比各单药处理组，Students，t检验)如表4显示，用化合物X单药处理(10pM)显示增殖抑制率为15%，用索拉非尼单药处理(5^M)显示增殖抑制率为47%;然而，联合给予这两种药物显示增殖抑制率为71%。这里，联合给药组的增殖抑制活性与各单药处理组相比，显示了统计学差异。从这些结果可见，联合给予化合物X、血管内皮细胞生长因子受体(VEGFR)和Raf激酶抑制剂显示协同的癌细胞增殖抑制活性。测试实施例7通过联合给予具有PPARy活化作用的化合物和血管内皮细胞生长因子受体(VEGFR)和Raf激酶抑制剂评价抗人肾癌的体内抗肿瘤活性。研究具有PPARY活化作用的制备实施例8所述化合物(下文称为化合物X)抗人肾癌的体内抗肿瘤活性。在实验中，将经检疫证实无小鼠病原微生物的人非小细胞肺癌系SN12-PM6(由九州大学内藤诚二教授提供)移植至裸小鼠BALB/cAJcl-nu(CLEAJapan,Inc.)的腋窝部分皮下，继代培养肿瘤。将肿瘤切成5mm大小的小片，用troker(CLEAJapan,Inc.)移植至BALB/cAJd-mi小鼠的右侧腋窝部分皮下。称量需要量的化合物X和具有VEGFR抑制作用和Raf激酶抑制作用的索拉非尼(由三共株式会社合成)，使化合物X悬浮于0.57。-甲基纤维素溶液中，使索拉非尼悬浮于50。/。乙醇(关东化学株式会社)-50。/。cremophor(Sigma)中。接着，加入蒸馏水(大塚制药工场)，使乙醇和cremophor的最终浓度为12.5%。如此制备溶液，使化合物X和索拉非尼的最终浓度分别为0.3mg/mL和10mg/mL。从肿瘤移植后第10天开始用探头(Fuchigami器械店)将各种这些化合物给药溶液经口给予携带SN12-PM6肿瘤的裸小鼠，每天1次，每周5次，直至移植后56天，给药量为每10g小鼠体重0.1mL。每周2次用数字千分尺(MAX-CALMAX-15:日本测定工具株式会社)测量移植肿瘤的长径和短径，用以下计算式获得肿瘤增殖抑制活性，以肿瘤增殖抑制率表示。各测试组的平均肿瘤体积(mm3^1/2x(短径)2(mm3)x(长径)(mm3)肿瘤体积抑制率(％)=u-(给药组的平均肿瘤体积/未给药组的平均肿瘤体积)}x100用肿瘤体积抑制率评价各给药组的抗肿瘤活性。此外，通过对移植后59天未给药对照组与给药组的肿瘤体积作Students't检验进行统计学差异检验。需说明的是，当p值小于0.05时，视为两组之间存在显著差异。结果在图5显示。如图5显示，单药给予化合物X明显抑制人肾癌系SN12-PM6增殖(肿瘤体积抑制率为37%)。此外，单药给予索拉非尼也显示显著的增殖抑制活性(肿瘤体积抑制率为43%)。另一方面，当联合给予化合物X和索拉非尼时，可看到抗肿瘤活性增强，与化合物X单药给予组和索拉非尼单药给予组相比存在显著差异，肿瘤体积抑制率为65%。从这些结果可见，化合物X具有抗人肾癌的抗肿瘤活性，通过与血管内皮细胞生长因子受体(VEGFR)和Raf激酶抑制剂联合给药可增强抗肿瘤活性。显示化合物X的浓度与癌细胞增殖抑制活性之间的关系，其中以化合物X加入各种癌细胞后各细胞的吸光度(。/。)为纵轴、加入的化合物X的浓度OiM)为横轴。显示化合物X的浓度与癌细胞增殖抑制活性之间的关系，其中以化合物X加入各种癌细胞后各细胞的吸光度(％)为纵轴、加入的化合物X的浓度OiM)为横轴。显示化合物X的浓度与癌细胞增殖抑制活性之间的关系，其中以化合物X加入各种癌细胞后各细胞的吸光度(n/。)为纵轴、加入的化合物X的浓度OiM)为横轴。[图4]显示移植天数与肿瘤体积之间的关系，其中以将单独化合物X、单独吉非替尼或者联合这两种药物用于移植的癌细胞时肿瘤的体积(mmS)为纵轴、移植后天数(天)为横轴。显示移植天数与肿瘤体积之间的关系，其中以将单独化合物X、单独索拉非尼或者联合这两种药物用于移植的癌细胞时肿瘤的体积(mm"为纵轴、移植后天数(天)为横轴。权利要求1.一种用于预防或治疗胃癌、结肠癌、肺癌、乳癌、胰腺癌、肾癌、前列腺癌、成髓细胞瘤、横纹肌肉瘤、Ewing’s肉瘤、脂肉瘤、多发性骨髓瘤或白血病的抗癌药用组合物，包含下式(I)代表的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分[其中，R代表被1-5个选自取代基组α的基团取代的苯基，且X代表氧原子或硫原子，<取代基组α>卤素原子，羟基，C1-C6烷基，卤代C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6烷硫基，可被1或2个选自取代基组γ的基团取代的氨基，可被1-3个选自取代基组β的基团取代的C3-C10环烷基、C6-C10芳基、C7-C16芳烷基、C6-C10芳氧基、C7-C16芳烷基氧基或C6-C10芳硫基，C1-C7脂族酰氧基，4-7元含氮原子饱和杂环基，5-或6-元含氮原子芳族杂环基，硝基和氰基；<取代基组β>卤素原子、羟基、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、可被1或2个选自取代基组γ的基团取代的氨基、C6-C10芳基和硝基；<取代基组γ>C1-C10烷基、C6-C10芳基、C7-C16芳烷基、C1-C7脂族酰基、C7-C11芳族酰基、C8-C12芳族-脂族酰基、C4-C11环烷基羰基和5-或6-元含氮原子芳族杂环羰基。2.权利要求l的药用组合物，其中R代表被l-5个选自取代基组a的基团取代的苯基，且取代基组a为卤素原子、(VC6垸基、卤代Q-C6烷基、可被l或2个选自取代基组Y的基团取代的氨基、4-7元含氮原子饱和杂环基和5-或6-元含氮原子芳族杂环基。3.权利要求1的药用组合物，其中R是被1个氨基取代的苯基，所述氨基可被1或2个取代基取代，该取代基相同或不同，各选自CVdo烷基、C6-do芳基和Crd6芳垸基；所述苯基可被1-3个取代基进一步取代，该取代基选自卤素原子、CVC6垸基和卤代CVC6垸基。4.权利要求l的药用组合物，其中R是被氨基或者一-或二-C]-do垸基氨基取代的苯基，该苯基可被1或2个d-C6烷基进一步取代。5.权利要求l-4中任一项的药用组合物，其中X是氧原子。6.权利要求l的药用组合物，其中式(I)代表的化合物是选自下列的化合物5-(4-(6-(3-异丙基氨基-苯氧基)-l-甲基-lH-苯并咪唑-2-基甲氧基)-苄基)-噻唑烷-2,4-二酮，5-(4-(6-(3-(异丁基-甲基-氨基)-苯氧基)-l-甲基-lH-苯并咪唑-2-基甲氧基)-节基)-噻唑烷-2,4-二酮，5-(4-(6-(4-(异丁基-甲基-氨基)-苯氧基)-l-甲基-lH-苯并咪唑-2-基甲氧基)-苄基)-噻唑烷-2,4-二酮，5-(4-(6-(3-(乙基-异丙基-氨基)-苯氧基)-l-甲基-lH-苯并咪唑-2-基甲氧基)-苄基)-噻唑垸-2,4-二酮，5-(4《6-(4-异丙基氨基-苯氧基)-l-甲基-lH-苯并咪唑-2-基甲氧基)-苄基)-噻唑烷-2,4-二酮，5-(4-(6-(4-仲丁基氨基-苯氧基)-l-甲基-lH-苯并咪唑-2-基甲氧基)-苄基)-噻唑烷-2,4-二酮，5-(4-(6—(4-异丁基氨基-苯氧基)-l-甲基-lH-苯并咪唑-2-基甲氧基)-苄基)-噻唑烷-2,4-二酮，和5_(4_(6_(4_氨基_3,5-二甲基-苯氧基)-l-甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲氧基)-苄基)-噻唑垸-2,4-二酮。7.权利要求l的药用组合物，其中通式(I)代表的化合物或其药学上可接受的盐是5-(4-(6-(4-氨基-3,5-二甲基-苯氧基)-l-甲基-lH-苯并咪唑-2-基甲氧基)-苄基)-噻唑烷-2,4-二酮*二盐酸盐。8.权利要求l的药用组合物，其中通式(I)代表的化合物或其药学上可接受的盐是5-(4-(6-(3-异丙基氨基-苯氧基)-l-甲基-lH-苯并咪唑-2-基甲氧基)-苄基)-噻唑垸-2，4-二酮*二盐酸盐。9.一种用于预防或治疗癌瘤、肉瘤或造血系统癌的抗癌药用组合物，包含至少一种选自表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂、血管内皮细胞生长因子受体(VEGFR)抑制剂和Raf激酶抑制剂的抗癌药物；和至少一种选自以下通式(I)代表的化合物或其药学上可接受的盐的化合物作为活性成分<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>(I)其中R代表被1-5个选自取代基组a的基团取代的苯基；和X代表氧原子或硫原子；<取代基组00:卤素原子，羟基，CVC6垸基，卤代d-C6烷基，d-C6烷氧基，CKV烷硫基，可被1或2个选自取代基组Y的基团取代的氨基，可被l-3个选自取代基组P的基团取代的C3-C]o环垸基、C6-C10芳基、Crd6芳烷基、CVdo芳氧基、Grd6芳垸基氧基或C6-do芳硫基，d-C7脂族酰氧基，4-7元含氮原子饱和杂环基，5-或6-元含氮原子芳族杂环基，硝基和氰基；<取代基组3>:卤素原子、轻基、CVC6烷基、卤代d-C6烷基、C!-C6烷氧基、可被1或2个选自取代基组Y的基团取代的氨基、C6-Ch)芳基和硝基；〈取代基组Y〉CVdo垸基、C6-do芳基、GrQ6芳烷基、C!-C7脂族酰基、CrCu芳族酰基、C8-d2芳族-脂族酰基、CrCn环垸基羰基和5-或6-元含氮原子芳族杂环羰基，其中所述活性成分用于同时或在不同时间单独给药。10.权利要求9的药用组合物，其中抗癌药物是至少一种选自下列的药物表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂，该药物是西妥昔单抗、帕尼单抗、吉非替尼、厄洛替尼或拉帕替尼，血管内皮细胞生长因子受体(VEGFR)抑制剂，该药物是贝伐单抗、索拉非尼、SU11248或伐他拉尼，和Raf激酶抑制剂，该药物是拉非尼。11.权利要求9的药用组合物，其中抗癌药物是至少一种选自吉非替尼和拉非尼的药物。12.权利要求9-11中任一项的药用组合物，其中癌瘤是胃癌、结肠癌、肺癌、乳癌、胰腺癌、肾癌或前列腺癌。13.权利要求9-12中任一项的药用组合物，其中肉瘤是成髓细胞瘤、横纹肌肉瘤、Ewing's肉瘤或脂肉瘤。14.权利要求9-13中任一项的药用组合物，其中造血系统癌是多发性骨髓瘤或白血病。15.权利要求9-14中任一项的药用组合物，其中R代表被l-5个选自取代基组a的基团取代的苯基；和取代基组a为卤素原子、CVC6垸基、卤代d-CV烷基、可被l或2个选自取代基组Y的基团取代的氨基、4-7元含氮原子饱和杂环基和5-或6-元含氮原子芳族杂环基。16.权利要求9-14中任一项的药用组合物，其中R是被1个氨基取代的苯基，所述氨基可被1或2个取代基取代，该取代基相同或不同，各选自C!-d()烷基、C6-Cu)芳基和CrC!6芳烷基；所述苯基可被l-3个取代基进一步取代，该取代基选自卤素原子、d-C6烷基和卣代Ci-C6院基o17.权利要求9-14中任一项的药用组合物，其中R是被氨基或者一-或二-d-do垸基氨基取代的苯基，该苯基可被1或2个CrC6烷基进一步取代。18.权利要求9-17中任一项的药用组合物，其中X是氧原子。19.权利要求9的药用组合物，其中通式(I)代表的化合物是选自下列的化合物5-(4-(6-(3-异丙基氨基-苯氧基)-l-甲基-lH-苯并咪唑-2-基甲氧基)-苄基)-噻唑烷-2,4-二酮，5-(4-(6-(3-(异丁基-甲基-氨基)-苯氧基)-l-甲基-lH-苯并咪唑-2-基甲氧基)-节基)-噻唑烷-2,4-二酮，5-(4-(6-(4-(异丁基-甲基-氨基)-苯氧基)-l-甲基-lH-苯并咪唑-2-基甲氧基)-苄基)-噻唑垸-2,4-二酮，5-(4-(6-。-(乙基-异丙基-氨基)-苯氧基)-l-甲基-lH-苯并咪唑-2-基甲氧基)-苄基)-噻唑烷-2,4-二酮，5一(4-(6-(4-异丙基氨基-苯氧基)-l-甲基-lH-苯并咪唑-2-基甲氧基)-苄基)-噻唑院-2,4-二酮，5-(4-(6-(4-仲丁基氨基-苯氧基)-l-甲基-lH-苯并咪唑-2-基甲氧基)-苄基)-噻唑烷-2,4-二酮，5一(4-(6-(4-异丁基氮基-苯氧基)-l-甲基-lH-苯并咪唑-2-基甲氧基)-苄基)-噻唑垸-2,4-二酮，禾口5_(4_(6-(4-氨基-3,5-二甲基-苯氧基)-1-甲基-1^苯并咪唑-2-基甲氧基)-节基)-噻唑垸-2,4-二酮。20.权利要求9的药用组合物，其中至少一种通式(I)代表的化合物或其药学上可接受的盐是5-(4-(6-(4-氨基-3,5-二甲基-苯氧基)-l-甲基-lH-苯并咪唑-2-基甲氧基)-苄基)-噻唑烷-2,4-二酮'二盐酸盐。21.权利要求9的药用组合物，其中通式OO代表的化合物或其药学上可接受的盐是5-(4-(6-(3-异丙基氨基-苯氧基)-l-甲基-lH-苯并咪唑-2-基甲氧基)-节基)-噻唑烷-2,4-二酮*二盐酸盐。全文摘要提供用于预防或治疗癌瘤、肉瘤或造血系统癌的抗癌药用组合物，该组合物包含以下通式(I)代表的化合物或其盐作为活性成分。还提供包含表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂、血管内皮细胞生长因子受体(VEGFR)抑制剂或Raf激酶抑制剂；和以通式(I)代表的化合物或其盐作为活性成分的抗癌药用组合物。其中R代表被1-5个选自下列的取代基取代的苯基卤素原子、羟基、C₁-C₆烷基、卤代C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆烷硫基、可被取代的氨基、可被取代的C₃-C₁₀环烷基、C₁-C₇脂族酰氧基、4-7元含氮原子饱和杂环基、5-或6-元含氮原子芳族杂环基、硝基和氰基；X代表氧原子或硫原子。文档编号A61P35/00GK101415422SQ200780012499公开日2009年4月22日申请日期2007年2月8日优先权日2006年2月9日发明者岛崎尚美,藤原康策申请人:第一三共株式会社