钠通道阻滞剂治疗由于化疗而产生的神经病理性疼痛的用途的利记博彩app

专利名称：：钠通道阻滞剂治疗由于化疗而产生的神经病理性疼痛的用途的利记博彩app
技术领域：
：本发明涉及钠通道阻滞剂例如河豚毒素或石房蛤毒素、其类似物/衍生物以及其可接受的盐生产用于治疗化疗导致的神经病理性疼痛的药物的用途。
背景技术：
：疼痛病状的治疗在医疗中是非常重要的。目前世界范围内存在对另外疼痛疗法的需求。最近和过去数年间，在应用镇痛药领域中出现的或有关伤害感受的基础研究的大量科学著作中，记录了对适合患者的疼痛病状的特异治疗或者说特异疼痛病状的治疗的迫切需求，所述治疗被理解为成功并令人满意地治疗患者的疼痛。疼痛被国际疼痛研究协会(IASP)定义为"与真实或潜在组织损伤相关联的令人不悦的感觉和情感体验"，或者以这样损伤的方式描述(IASP，Classificationofchronicpain(慢性疼痛分类)，第2版，IASP出版社(2002)，210)。尽管疼痛总是主观的，但是其原因或综合症状是可以被分类的。特别是在过去已经发展成为广泛地区人口的主要健康问题的神经病理性疼痛需要非常特异的治疗，特别要考虑神经病理性疼痛的任何治疗对于疼痛原因是极其敏感的，所述疼痛原因是最终导致疼痛的试剂/疾病或者是疼痛发生的机理途径。因此，由于所谓神经病理性疼痛的泛化症状的高度多样性，在大多数情况下，能够治疗神经病理性疼痛一个亚型的物质不能或者至少不必须能够治疗其他特异亚型。另一方面，癌症及其治疗是世界最受关注的健康问题之一。除了外科手术之外并接近对其补充的所有方式，化疗是选择用于控制或帮助患癌患者的方法。化疗是使用化学物质治疗疾病，并且在本发明中主要意指使用细胞毒性药物(所谓的化疗药物)治疗癌症。癌症的化疗由个体化的有效化疗药物组合组成，用以减缓快速癌瘤生长、减小肿瘤、杀伤癌细胞和防止癌扩散。化疗药物防止细胞以其中癌细胞分裂的典型失控方式复制。外周神经毒性是临床上显著的癌症化疗并发症。对于几种最有效的药物(例如，紫杉烷、长春新碱、顺铂)，神经毒性是剂量限制性的并且有时迫使结束除此以外成功的疗法(Polomano和Bennett,2001)。因为这些药物是针对许多淋巴样瘤和实体瘤而选择的治疗，因此每年有数十万患者受累。由于抗肿瘤诱发神经毒性的异常感觉，范围从许多患者中的轻微感觉异常或感觉迟钝到亚组中的慢性疼痛外周神经病变(Quasthoff和Hartung，2002)。神经病变的发生和严重度取决于单剂量强度、治疗持续时间、累积剂量、在先或同时的使用其他神经病药物的治疗以及共存的病状例如糖尿病和酗酒(Alberts等，1995;Postma等,1995;Forsyth等，1997;Quasthoff和Hartung，2002)。因此，已知作为化疗结果，在相当多的情况下发生神经病理性疼痛/痛觉异常/痛觉过敏。这是来自化疗药物神经毒性的非常特殊的症状发生，其治疗对于保证承受这些化疗后果的患者的生活质量而言是至关重要的。因此，本发明的目标是提供对由于化疗而产生的神经病理性疼痛/痛觉异常/痛觉过敏的新形式治疗。令人惊讶的是，TTX的施用对于治疗化疗后发生的神经病理性疼痛/痛觉异常/痛觉过敏是非常有效的。因此，本发明涉及钠通道阻滞剂在生产用于治疗由于化疗而产生的神经病理性疼痛的药物中的用途，所述钠通道阻滞剂例如TTX或STX、其类似物/衍生物，任选其外消旋体、纯立体异构体(特别是对映异构体或非对映异构体)形式或任何适合混合比的立体异构体(特别是对映异构体或非对映异构体)混合物形式；中性形式，酸或碱形式，或者盐、特别是生理上可接受的盐形式，或者溶剂化物、特别是水化物形式。本发明意义上的"化疗"被定义为化疗药物分别治疗癌症、肿瘤或恶性瘤形成的用途。根据本发明的"由于化疗而产生"被定义为a)化疗开始后或伴随其开始而发生，和b)因此与化疗药物的使用同时发生或随后。因此，在所有科学可能性中，待治疗症状由毒性/细胞毒性、特别是化疗药物的神经毒性所引起或归因于毒性/细胞毒性、特别是化疗药物的神经毒性。本发明意义上的"化疗药物"是化疗中使用的化合物，特别是通过损伤有丝分裂(细胞分裂)、特别是靶向快速分裂细胞而起作用的那些化合物。由于这些药物导致被称为细胞毒性的对细胞的损伤。一些药物导致细胞经历细胞凋亡(所谓的"细胞自杀")。特别优选的本发明意义上的化疗药物是衍生自铂(platin)的药物，特别是铂衍生物顺铂、卡铂和奥沙利钼；植物生物碱和萜(类萜)。"植物生物碱"(和类萜)是衍生自植物的生物碱(alkoloids)，并且通过阻止微管功能而阻断细胞分裂。微管对细胞分裂而言是至关重要的，没有它们，不能发生细胞分裂。主要的实例是长春花生物碱和紫杉垸。"长春花生物碱"结合微管蛋白上的特异性位点，抑制微管蛋白重装配成微管(细胞周期的M期)。它们衍生自Madagascarperiwinkle,长春花(Ca&arawAtwnwe^)(以前称为玫瑰红长春花(K/m^rawa))。长春花生物碱包括长春新碱、长春碱、长春瑞滨、长春地辛。"紫杉垸"衍生自太平洋紫杉(Pacificyew)树、短叶红豆杉(Taxusbrevifolia)。紫杉烷提高了微管稳定性，防止了在细胞分裂后期的染色体分离。紫杉烷包括紫杉醇和多西紫杉醇。下面是化疗药物(以它们的商标表示)名单，包括紫杉醇(Taxo1⑧)、易瑞沙、吉非替尼和Xyotax(聚谷氨酸紫杉醇)13-顺式-视黄酸、2-CdA、2-氯代脱氧腺苷、5-氟尿嘧啶5-FU、6-巯嘌呤、6-MP、6-TG6-硫代鸟嘌呤、Abraxane、Accutane⑧、方文线菌素-D、Adriamycin、Adrucil、Agrylin、Ala-Cort、阿地白介素、阿仑单抗、ALIMTA、阿利维A酸、Alkaban-AQ、Alkeran、全反式视黄酸、a干扰素、六甲蜜胺、甲氨蝶呤、氨磷汀、氨鲁米特、阿那格雷、Anandron⑧、阿另卩曲唑、阿'l唐胞苷、Ara陽C、Aranesp、Aredia、Arimidex、Aromasin、Arranon、三氧化二砷、天冬酰胺酶、ATRA、Avastin⑧、阿扎胞苷、BCG、BCNU、贝伐单抗、贝沙罗汀、BEXXAR、比卡鲁胺、BiCNU、Blenoxane、博来霉素、硼替佐米(Bortezomib)、白消安、Busulfex、C225、亚叶酸钙、Campath、Camptosar、喜树碱-11、卡培他滨、CaracTM、卡钼、卡莫司汀、卡莫司汀薄片、Casodex、CC-5013、CCNU(o)、CDDP(t)、CeeNU(t)、Cerubidine(t)(柔红霉素)、西妥昔单抗、苯丁酸氮芥、顺铂、嗜橙菌因子、克拉屈滨、可的松、更生霉素(t)、CPT-ll(o)、环磷酰胺、Cytadren(t)(氨鲁米特)、阿糖胞苷、阿糖胞苷脂质体、赛德萨-U(t)、Cytoxan,达卡巴嗪、D放线菌素、阿法达贝汀、道诺霉素、道诺红霉素、盐酸道诺红霉素(t)、道诺红霉素脂质体、DaunoXome(t)、地卡特隆、Delta-Cortef(t)、Deltasone(t)、地尼白介素、diftitox、DepoCyt(t)(脂质体阿糖胞苷注射剂)、地塞米松、地塞米松醋酸盐、地塞米松磷酸钠、Dexasone(t)、右雷佐生、DHAD(o)、DIC(t)、Diodex(t)、多西紫杉醇、Doxil(t)、多柔比星、多柔比星脂质体、D服ia(t)、DTIC、DTIC-Dome(t)、Duralone(t)、Efudex(t)(氟尿喷啶)、Eligard(t)、Ellence(t)(盐酸表柔比星)、乐沙定(t)、Elspar(t)、Emcyt(t)、表柔比星、阿法依伯汀、爱必妥(Erbitux)、埃罗替尼(Erlotinib)、欧文氏菌属L-天冬酰胺酶(t)、雌莫司汀、氨磷汀(Ethyol)、凡毕复(t)、依托泊苷、依托泊苷磷酸盐(t)、Eulexin(t)、易维特(t)、依西美坦、法乐通(t)、Faslodex(t)(氟维司群)、Femam、非格司亭、氟尿嘧啶脱氧核苷、福达华(t)、氟达拉滨、Fluoroplex(t)(氟尿嘧啶)、氟尿嘧啶、氟尿嘧啶(乳剂)、氟甲睾酮、氟他胺、亚叶酸(o)、FUDR(t)、氟维司群、G-CSF(t)、吉非替尼、吉西他滨、吉姆单抗奥佐米星、健择(t)、GleevecTM、Gliadd薄片(t)、GM-CSF(o)、戈舍瑞林、粒细胞集落刺激因子(t)、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(o)、Halotestin(t)(氟甲睾酮制剂)、赫赛汀(t)、Hexadrol(t)、克瘤灵(t)、六甲蜜胺(t)、HMM(t)、和美新(t)、Hyrea(t)、Hydrocort醋酸盐(t)、氢化可的松、氢化可的松磷酸钠、氢化可的松琥珀酸钠、Hydrocortone磷酸盐(t)、羟基脲、依莫单抗、依莫单抗Tiuxetan、Idamycin、依达柔比星Ifex、IFN-a、异环磷酰胺、IL-ll、IL-2、甲磺酸伊马替尼、咪唑羧酰胺、干扰素a、干扰素a-2b(PEG共轭物)(o)、白细胞介素-2(t)、白细胞介素-ll(o)、IntronA⑧(干扰素a-2b)、Iressa萄、伊立替康、异维甲酸、天冬酰胺酶(t)、Lanacort(t)、L-天冬酰胺酶(t)、LCR(o)、来那度胺、来曲唑、甲酰四氢叶酸、留可然(t)、Leukine(t)(重组GM-CSF)、柳培林、长春新碱(o)、克拉立平(t)、脂质体Ara-C(t)、LiquidPred(t)、洛莫司汀、L-PAM(o)、L-沙可来新(o)、Lupron(t)(醋酸亮丙瑞林)、LupronDepot(t)、Matulane(t)(丙卡巴肼制剂)、Maxidex(t)(肾上腺皮质激素类药)、双氯乙基甲胺、盐酸氮芥、Medralone(t)、Medrol、梅格施(t)、甲地孕酮、醋酸甲地孕酮(o)、美法仑、巯嘌呤、美司钠、美钠针剂(t)、甲氨喋呤、甲氨蝶呤钠(o)、甲泼尼龙、强的松制剂(t)、丝裂霉素、丝裂霉素-C(o)、米托蒽醌、强的松(t)、MTC(o)、MTX(o)、Mustargen(t)(氮芥)、盐酸氮芥、突变霉素(t)、马利兰(t)、Mylocel(t)、Mylotarg(t)、诺维本(t)、奈拉滨、环磷酰胺注射剂(t)、Neulasta(t)、Neumega(t)、优保津(t)、Nexavar、Nilandron(t)(尼鲁米特)、尼鲁米特、Nipent(喷司他丁粉针剂)、NitrogenMustard(o)(氮芥)、Novaldex(t)、能灭瘤(t)、奥曲肽、奥曲肽醋酸盐(o)、Oncospar(t)、安可平(t)、Ontak(t)、Onxal(t)、奥普瑞白介素(Oprevelkin)、Orapred(t)、Orasone(t)(泼尼松制剂)、奥沙利铂、紫杉醇、与蛋白质结合的紫杉醇、氨羟二磷酸二钠、Panretin(t)、伯尔定(t)、氨羟二磷酸二钠(t)、PEG干扰素、培门冬酶、培非司亭、PEG-INTRON(t)、PEG-L-天冬酰胺酶、培美曲塞、喷司他丁、苯丙氨酸氮芥(o)、Platinol(t)(顺钼)、Platinol-AQ(t)、泼尼松龙、泼尼松、Prelone(t)、丙卡巴肼、PROCRIT、Proleukin(t)(阿地白介素)、具有卡莫司汀植入剂的Prolifeprospan20(t)、Purinethol(t)(巯基嘌呤)、雷洛昔芬、Revlimid、Rheumatrex(t)(甲氨蝶呤胶囊剂)、Rituxan(t)(B细胞单克隆抗体)、美罗华、Rodferon-A、(干扰素a-2a)Rubex(t)、柔比霉素盐酸盐(t)、Sandostatin、善得定LAR(t)、沙格司亭、Solu-Cortef(t)、甲强龙(t)、索拉非尼(Sorafenib)、STI-571、链佐星、SU11248、舒尼替尼(Sunitinib)、Sutent、他莫昔芬、Tarceva、Targretin(t)(贝沙罗汀)、Taxol、泰索帝(t)、Temodar、替莫唑胺、替尼泊苷、TESPA(o)、沙利度胺、Thalomid、TheraCys(t)、硫代鸟嘌呤、硫代鸟嘌呤片剂(t)、硫代磷酸酰胺(Thi叩hosphoamide(o))、Thioplex(t)(塞替派粉针剂)、塞替派、TICE、拓扑杀(t)、托泊替康、托瑞米芬、托西莫单抗、曲妥单抗、维A酸、T腹ll(t)、Trisenox(t)(三氧二砷)、TSPA(o)、VCR(o)、Velban(t)(硫酸长春碱制剂)、Velcade、凡毕士(t)、Vesanoid(t)(维A酸胶囊剂)、Viadur(t)(醋酸亮丙瑞林植入剂)、Vidaza(t)、长春碱、长春碱硫酸盐(o)、VincasarPfs(t)(硫酸长春新碱注射剂)、长春新碱、长春瑞滨、长春瑞滨酒石酸盐(o)、VLB(o)、VM-26(o)、VP-16(t)、威猛(t)、Xeloda⑧、Xyotax、链佐星(t)、ZevalinTM、Zinecard(t)(右雷佐生)、Zoladex、唑来膦酸、Zometa(唑来膦酸)。此外，还有另一用于癌症疗法的药物名单(大部分作为化疗剂)(作为商标)Aldara(咪喹莫特)、Alimta(培美曲塞二钠)、Androcur(环丙孕酮)、Arimidex(阿那曲唑)、Borea、Caelyx、Campto(依立替康)、康士得、达必佳、乐沙定、Eutirox、Faslodex(氟维司群)、弗隆、健择、Gonapeptyl、Grisetin、赫赛汀、Iso雨in、Lysodren(米托坦)、Megefren、Metvix(美特维克)、诺维本、诺瓦经、能灭瘤、伯尔定、Procrin、Prostacur、Suprefact(布舍瑞林)、TamoxifenoFunk、泰素、泰索帝、Testex(酸睾酮油剂)、Elmu/Prolongatum(环戊丙酸睾酮)、拓优得、Utefos、凡毕士、希罗达人诺雷德？(作为活性化合物)阿那曲唑、比卡鲁胺、Busereline、卡培他滨、顺铂、卡铂、多柔比星(Desoxorubicin)、多西紫杉醇、依托泊苷(Etoposid)、氟维司群、吉西他滨、戈舍瑞林、伊立替康、来曲唑、亮丙瑞林、甲地孕酮、米托坦、米托蒽醌、奥沙利铂、紫杉醇、培美曲塞、雷替曲塞、他莫昔芬、替加氟、曲普瑞林、长春新碱、长春碱、长春瑞滨、长春地辛。紫杉醇(Taxol⑧)是最有效和普遍使用的治疗实体瘤的抗肿瘤药之一。其具有两个严重的副作用，骨髓抑制和外周神经毒性。粒细胞集落刺激因子有效抵抗大部分患者中的中性粒细胞减少症。不幸的是，没有可以接受的预防或最小化神经损伤的疗法，使神经毒性成为显著剂量限制性的副作用(Rowinsky等，1993a,b;Wasserheit等，1996;Gordon等，1997)。紫杉醇诱导的神经毒性通常表现为感觉神经病变，最普遍的症状是麻木、发麻、灼痛和冷痛觉异常(coldallodynia)(Rowinsky等，1993a;Chaudhry等，1994;Forsyth等，1997;Dougherty等，2004)。感觉症状通常对称地开始于足，但有时同时出现于手和足(Rowinsky等，1993a;Quasthoff和Hartung,2002)。临床上显著数目的紫杉醇诱导神经病变患者经历神经病理性疼痛。例如，在用紫杉醇剂量135、175和250-300mg/n^治疗的27例患者的研究中，神经病变症状分别发生于50、79和100%的患者，分别在0、21和71%患者中产生剂量限制性神经毒性(Postma等，1995)。"神经病理性疼痛"被IASP定义为"由神经系统中的原发损伤或功能异常引发或导致的疼痛"(IASP，Classificationofchronicpain(慢性疼痛分类)，第2版，IASP出版社(2002),210)。针对本发明目的，术语该标题或者被视为同义的是"神经性疼痛"，其被IASP定义为"由外周或中枢神经系统中的原发损伤、功能异常或短暂紊乱引发或导致的疼痛"。就本发明而言，根据本发明治疗的神经病理性疼痛被限制为由化疗产生的神经病理性疼痛，意味着是由化疗中化疗药物的使用所导致的。其最可能的原因是化疗药物的神经毒性、特别是外周神经毒性。化疗药物的神经毒性通常导致感觉神经病变，其内在活性(i.a.)导致灼痛和/或冷痛觉异常、特别是冷痛觉异常。本申请中使用的术语"类似物"在本文定义为表示具有与某种化合物类似的生化活性的所述化合物的衍生物的化合物。例如，TTX的"类似物"与TTX结合钠通道的a亚基上的相同位点。本申请使用的术语"衍生物"在本文定义为表示经历了化学衍生化例如其他化学基团的取代或加成而改变(为药物用途)其任何理化性质例如溶解度或生物利用率的化合物。衍生物包括所谓的前药，例如在施用至患者后本身产生活性化合物的活性化合物的酯和醚衍生物。制备指定起效化合物的前药的公知方法的实例是本领域技术人员已知的，并且可以参考例如Krogsgaard-Larsen等，TextbookofDrugdesignandDiscovery(药物设计与发现教科书)，Taylor&Francis(April2002)。"钠通道阻滞剂"或"钠通道阻滞化合物"包括选择性结合钠通道并从而使钠通道失活的任何化学药品。特别是它们包括结合钠通道的a亚基的SSI或SS2胞外域的化学药品。结合钠通道的SS1或SS2亚基的钠通道阻滞化合物，特别是河豚毒素和石房蛤毒素，被发现具有相似的药学活性(US6,407,088,通过引用并入本文)。河豚毒素(或者在本申请上下文中縮写为TTX)，也称为替曲朵辛，是发现于河豚(Tetmdontiae)中的生物碱。化学名是八氢-12-(羟基甲基)-2-亚胺基-5,9，7,10a-二甲桥曙10aH-[l,3]二氧杂(dioxocino)[6,5-d]嘧啶-4,7，10,ll，12-戊醇，分子式CnH17N308，分子量为319.27。其是有效的非蛋白神经毒素，并且是神经生物学和生理学研究的必要工具。河豚毒素(TTX)是海洋有机毒素，其主要存在于河豚的睾丸、卵巢、卵、肝、脾、眼球和血液中以及存在于多种动物物种(包括虾虎鱼、水螈、青蛙和蓝环章鱼)和甚至是海藻中。几种用于生产TTX的方法是己知的。通常，TTX从海洋有机体提取(例如JP270719Goto和Takahashi)，但此外，许多其他合成方法也被描述(并用于制备本发明的河豚毒素)于US6，552，191、US6,478,966、US6,562,968或2002/0086997，其全部通过引用并入本文。河豚毒素是在例如WO02/22129中描述的系统用作止痛剂的公知化合物。对于TTX的许多描述之一，建议参考例如Tu,Anthony(Ed.)HandbookofNaturalToxins(天然毒素手册)，巻3:MarineToxinsandVenoms(海洋毒素和毒液)，1988,185-210以及Kao(1966),Pharmacol.Rev.18:997-1049及其他。根据本发明的短语"其(河豚毒素的)衍生物"使用US6,030,974(通过引用并入)的定义被定义为指具有分子式CH17N308的氨基全氢喹唑啉。根据本发明的"河豚毒素的衍生物"包括US5,846,975(通过引用并入)中描述为氨基氢化喹唑啉的化合物和包括第3列第40行至第6列第40行所示物质的衍生物。具体说，根据本发明的示例性"河豚毒素衍生物"包括但不限于无水河豚毒素、河豚氨基毒素、甲氧基河豚毒素、乙氧基河豚毒素、脱氧河豚毒素和河豚酸、6表-河豚毒素、11-脱氧河豚毒素以及半乳型(hemilactaltype)TTX衍生物(例如4-表-TTX、6-表-TTX、ll-脱氧-TTX、4-表-ll-脱氧-TTX、TTX-8-0-半琥珀酸酯、奇里基斑足蟾毒素(chiriquitoxin)、1l-正-TTX-6(S)-醇、1l-正-TTX-6(R)-醇、U-正-TTX-6,6-二醇、ll-氧代-TTX和TTX-ll-羧酸)、内酯型TTX衍生物(例如6-表-TTX(内酯)、ll-脱氧-TTX(内酉旨)，11-正-TTX-6(S)-醇(内酯)、11-正-TTX-6(R)-醇(内酯)、11-正-TTX-6,6-二醇(内酯)、5-脱氧-TTX、5,11-双脱氧-TTX、4-表-5,1l-双脱氧(didroxy)-TTX、l-羟基-5,ll-双脱氧-TTX、5,6,1l-三脱氧-TTX和4-表-5,6,1l-三脱氧-TTX)和4,9-无水型TTX类似物(例如4,9-无水-TTX、4,9-无水-6-表-TTX、4，9-无水-1l-脱氧-TTX、4,9-无水-TTX-8-0-半琥珀酸酯、4,9-无水-TTX-ll-0-半琥珀酸酯)。通常的TTX衍生物在小鼠中仅具有TTX毒性的1/8至1/40，基于小鼠中的生物测定。已经发现，这些衍生物产生联合作用，并且不相反地相互作用。TTX衍生物的实例包括从各种生物体分离的新型TTX衍生物，以及部分或完全化学合成的那些衍生物(参见例如Yotsu,M.等Agric.Biol.Chem.,53(3):893-895(1989))。本发明所提及的"TTX的衍生物和类似物"可以包括具有下述通式I的化合物其中，R2和Rs可以分别选自H、OH、OAC;R！为H或具有C广Q、OH、OR、OC(O)R'、NH2、NHR"、NR"R"'的烷基，分别地，它们中的R可以是具有CrC6的烷基，R'可以是具有Q-C3的烷基，并且R"和R"'可以是具有d-C4的烷基；R3和R4可以是0，或者当R3是H时，R4可以选自下组-ROH，并且R是具有C,-C7的支链或直链垸基，-CH(OH)NHOMe，-NAP-gly，-NAP-en，-CH2NH2，-CH2NHCH3，-AAG，-NMAG，禾口-ANT;当R3是OH或OC(O)R且R是具有d-C3的垸基时，R4可以选自下组-CHO，-CH2-gly，-CH2-p-Ala，-CH2-Lys，-CH2-en，-CH2-NAP-Lys，-CH2-NAP-en，-CH(OH)CH(NH2)COOH;禾口-NH(CH2)nCOOH，-NH(CH2)nNH2;和-NH(CH2)nCH(NH2)COOH，其中n=l-6。en是亚乙基；NAP是4-三唑基-2-硝基苯甲酰胺，表示为式(a);AAG是2-三唑基-0-氨基苯甲酰胺，表示为式(b);NMAG是O-甲基氨基苯甲酰胺，表示为式(c);ANT是O-氨基苯甲酰胺，表示为式(d);其中，具有通式II、III、IV的三类化合物是可选择的。氨基氢化喹唑啉化合物及其衍生物是具有下述通式II的化合物，其中Ri可以选自OH、具有C广C4、NH2、NHR"、NR"R'"的烷基或氧基烷基，其中R"和R"'可以是具有CrC4的垸基。其中，更优选的化合物是河豚毒素R!K)H(1);脱氧河豚毒素R^H(2);氨基氢化喹唑啉化合物及其衍生物是具有下述通式III的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>R3、R4是K)，或者当R3是H时，R4选自:CH2OH，CH(OH)NHOMe，-NAP-gly，-NAP-en，-CH2NH2，-CH2NHCH3，-AAG,-NMAG，禾口-ANT。其中，更优选的化合物是AAG-降解河豚毒素R4=AAG(3);NMAG-降解河豚毒素R4=NMAG(4);ANT-降解河豚毒素R4=ANT(5);禾口降解河豚毒素R3，R4是O(6)。氨基氢化喹唑啉及其衍生物是具有下述通式IV的化合物，其中，R4可以选自-CHO，-CH2-Gly，-CH2-p-Ala，-CH2-Lys，-CH2-en，-CH2-NAP-Lys-CH2-NAP-en，-CH(OH)CH(NH2)COOH;-NH(CH2)4CH(NH2)COOH;-NHCH2COOH;-NHCH2CH2COOH;禾卩-NHCH2CH2NH2。其中，更优选的化合物是氧基河豚毒素R4=CHO(7);奇里基斑足蟾毒素R4=CH(OH)CH(NH2)COOH(8);以及具有下述R4取代基的化合物-NH(CH2)4CH(NH2)COOH(9);-NHCH2COOH(10);-NHCH2CH2COOH(ll);禾口-NHCH2CH2NH2(12)。优选地，河豚毒素的衍生物/类似物包括河豚毒素、无水河豚毒素、河豚氨基毒素、甲氧基河豚毒素、乙氧基河豚毒素、脱氧河豚毒素、表-河豚毒素和河豚酸，更优选地，河豚毒素的衍生物/类似物由河豚毒素、无水河豚毒素、河豚氨基毒素、甲氧基河豚毒素、乙氧基河豚毒素、脱氧河豚毒素、表-河豚毒素(4-和6-表-河豚毒素)和河豚酸。石房蛤毒素(STX)及其药理学上可接受的盐是2,6-二氨基-4-((氨基羰基)氧基)甲基-3a,4,8,9-四氢-lH,10H-吡咯并(l,2-c)嘌呤-10,10-二醇(3aS-(3a-a-a-4-a，10aR;))。石房蛤毒素的分子式是C1CH17N704，其具有分子量299.3和下述通用结构该化合物及其衍生物和其类似物可以根据本公开内容使用。石房蛤毒素易溶于水，并且可以分散于气溶胶。其通过摄食和通过吸入是有毒的，且吸入导致快速呼吸中断和死亡。化学上，石房蛤毒素是稳定的，尽管其可以通过用强碱处理而被失活。其是天然存在的，由在其他有机体中生长的细菌(包括双鞭毛藻链状膝沟藻和塔玛尔膝沟藻)产生；这些细菌被阿拉斯加奶油蛤(Alaskanbutterclam)大石房蛤(Saxidomusgiganteus)和加利福尼亚海蛤(Californiaseamussel)Mytiluscalifornianeus食用。毒素可以从大石房蛤或M.californianeus分离。STX的首次合成由Kishi和在Harvard的同事于1977完成(J.Am.Chem.Soc.1977,99，2818)。第二次合成由Jacobi及其在WesleyanUniversity,Connecticut的同事whilst进行(J.Am.Chem.Soc.1984，106,5594)。许多用于合成和纯化房蛤毒素的可选择方法对于本领域技术人员而言是显而易见的。石房蛤毒素的类似物和衍生物包括但不限于新石房蛤毒素和无水石房蛤毒素，上述石房蛤毒素结构的任何其他生物活性变体及其药学上可接受的盐。应理解，针对这里提出的目的，河豚毒素、石房蛤毒素及其衍生物或类似物或代谢产物可以任选为其外消旋体、纯立体异构体(特别是对映异构体或非对映异构体)形式或任何适合混合比的立体异构体(特别是对映异构体或非对映异构体)混合物形式；中性形式，酸或碱形式，或者盐、特别是生理上可接受的盐形式，或者溶剂化物、特别是水化物形式。在该申请中"约"指"近似"，并且示例地，术语"约"的使用表示略微超出所提及范围的剂量也是有效和安全的，这样的剂量也被本发明权利要求的范围所涵盖。"与TTX—起施用"或"与TTX联合"的化合物可以作为同一组合物的部分施用，或者可以在相同或单独的时间以相同的治疗方案单独施用。本发明的"中性形式"指非离子形式或者中性净负电形式，例如在其等电点处的两性离子。根据本发明的术语"盐"被理解为表示任何形式的根据本发明的活性化合物，其中该化合物假设为离子形式或是带电的，并且如果适用，也与抗衡离子(阳离子或阴离子)偶联。这也被理解为活性化合物与其他分子和离子的络合物，特别是通过离子相互作用而络合的络合物。作为优选的盐实例，这包括乙酸盐、单-三氟乙酸盐、乙酸酯盐、柠檬酸盐、甲酸盐、苦味酸盐、氢溴酸盐、单氢溴酸盐、单盐酸盐或盐酸盐。本发明上下文的术语"生理上可接受的盐"被理解为表示至少一种根据本发明的化合物的"盐"(如上所定义)，其是人类和/或哺乳动物生理上可耐受的。根据本发明的术语"溶剂化物"被理解为表示任何形式的根据本发明的活性化合物形式，其具有通过非共价键结合而与其连接的另一分子(最可能是极性溶剂)。溶剂化物的实例包括水化物和醇化物，例如甲醇化物。本说明书上下文的术语"治疗(treatment)"或"治疗(totreat)"表示施用根据本发明的化合物或制剂，以防止、缓解或消除与神经病理性疼痛、痛觉过敏和/或痛觉异常有关的一种或多种症状。而且，根据本发明的术语"治疗(totreat)"或"治疗(treatment)"包括治疗神经病理性疼痛、痛觉过敏和/或痛觉异常的症状，防止或预防神经病理性疼痛、痛觉过敏和/或痛觉异常的症状，防止或预防导致神经病理性疼痛、痛觉过敏和/或痛觉异常的症状，以及防止或预防导致所述症状的后果。根据各种实施方案，钠通道阻滞剂例如TTX或STX、其类似物/衍生物或包含它们的药物组合物可以以单位剂量形式经肠、肠内、胃肠外或局部、口服、皮下、鼻内、通过吸入、通过口腔吸收、静脉内、肌肉内、经皮、腹膜内、经直肠、阴道内、透皮、舌下、口腔、口腔粘膜施用。施用的剂量形式可以包括如下片剂、胶囊、锭剂、糖锭、贴片、软锭剂、凝胶、糊剂、滴剂、气溶胶、丸粒、粉剂、液剂、混悬剂、乳剂、颗粒剂、软膏、乳膏、栓剂、冻干注射剂、可注射组合物、食物添加剂、营养和食物棒、糖浆、饮料、液体、补品(cordials)等，其可以是常规制剂、延迟释放制剂、控制释放制剂和以食物添加剂、营养和食物棒、糖浆、饮料、液体、补品的各种微粒递送系统。在片剂情况下，可以使用现有技术己知的各种载体，例如稀释剂和吸收剂例如淀粉、糊精、硫酸转、高岭土、微晶纤维素、硅酸铝等；润湿剂和粘合剂例如水、甘油、聚乙二醇、乙醇、丙醇、淀粉胶质、糊精、糖浆、蜂蜜、葡萄糖溶液、阿拉伯胶、明胶、羧甲基纤维素钠、虫胶、甲基纤维素、磷酸钾、聚乙烯吡咯垸酮等；崩解剂，例如干燥淀粉、藻酸盐、琼脂粉、昆布糖、碳酸氢钠和柠檬酸、碳酸钙、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪族酯、月桂基硫酸钠、甲基纤维素、乙基纤维素、乳糖、蔗糖、麦芽糖、甘露糖、果糖、各种二糖和多糖等；崩解抑制剂，例如蔗糖、三硬脂精、可可脂、氢化油等；吸收促进剂，例如季铵盐、月桂基硫酸钠等；润滑剂，例如滑石、二氧化硅、玉米淀粉、硬脂酸酯、硼酸、流体蜡、聚乙烯等。片剂可以进一步被配制成包衣片，例如糖包衣片、薄膜包衣片、肠溶片或双层片和多层片。在丸粒的情况下，可以使用现有技术已知的各种载体，例如，稀释剂和吸收剂，例如葡萄糖、乳糖、淀粉、可可脂、氢化植物油、聚乙烯吡咯垸酮、高岭土、滑石等；粘合剂，例如阿拉伯胶、黄蓍胶、明胶、乙醇、蜂蜜、液体糖、米浆糊或面粉糊等；崩解剂，例如琼脂粉、干燥淀粉、藻酸盐、月桂基硫酸钠、甲基纤维素、乙基纤维素。在栓剂的情况下，可以使用现有技术已知的各种载体，例如聚乙烯、卵磷脂、可可脂、高级醇、高级醇的酯、明胶、半合成甘油酯等。在胶囊的情况下，其优选通过混合作为活性成分的所述钠通道阻滞剂与上述载体、随后将混合物放入硬胶囊或软胶囊来制备。而且，所述钠通道阻滞剂可以以下述剂量形式应用微胶囊、于水相中的混悬液、硬胶囊或注射剂。在注射剂例如液剂、乳剂、冻干注射剂和混悬剂的情况下，可以使用本领域的所有常用稀释剂，例如水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、氧乙基化异硬酯醇、聚氧化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪族酯等。另外，为了获得等渗注射剂，制剂中可以加入适量氯化钠、葡萄糖或甘油，以及常规共溶剂、缓冲剂、pH调节剂等。另外，如果需要，可以向药物制剂中添加着色剂、防腐剂、香料、矫味剂、食物增甜剂或其他材料。在某些实施方案中，根据本发明的制剂或药物组合物含有活性成分(TTX、其衍生物和/或其类似物)以及任选至少一种辅助材料和/或添加剂和/或任选另一活性成分。在某些实施方案中，辅助材料和/或添加剂可以特别选自防腐剂、乳化剂和/或用于胃肠外应用的载体。这些辅助材料和/或添加剂及其用量的选择取决于药物组合物如何应用。这里实例特别包括胃肠外如静脉内、皮下或肌肉内应用制剂，但其也可用于其他给药途径。在某些实施方案中，河豚毒素、其衍生物及其类似物的给药途径可以包括肌肉内注射、静脉内注射、皮下注射、舌下、口腔、透皮贴片、口服、可植入渗透泵、胶原植入物、气溶胶或栓剂。在可选实施方案中，钠通道阻滞剂例如TTX或STX、其类似物/衍生物可以以每天l、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20或更多个剂量单独或与其他药物治疗联合在包括但不限于下述时段的时段范围内施用1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、16、18、20、24、30或更多天；或者1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、16、18、20、24、30、36、48、60、72、84或更多月。在特定实施方案中，钠通道阻滞剂例如TTX或STX、其类似物/衍生物可以是电压门控钠通道阻滞剂，并且可以结合钠通道的SSl或SS2a亚基。最大日剂量的钠通道阻滞剂可以达约10吗、达约50吗、达约100吗、达约144吗、达约150吗、达约300吗、达约500吗、达约750昭、达约1000叱、达约1250昭、达约1500昭、达约1750吗、达约2000吗或更多。在特定实施方案中，钠通道阻滞剂可以以范围为5至4000吗/天或者范围为10至2000吗/天、10至1000吗/天、10至750吗/天、10至500吗/天、10至400吗/天、10至300吗/天、10至200吗/天或10至100吗/天的量施用。在特定实施方案中，每日应用的剂量可以是约10至约160吗、约10至约140pg、约10至约120吗、约10至约100吗、约10至约90吗、约10至约80吗、约10至约70吗、约10至约60吗、约10至约50吗、约10至约40吗、约10至约30吗或者1至20吗。在其他实施方案中，钠通道阻滞剂的每日剂量可以是约O.l至约40吗/千克体重、约l至约35吗/千克体重、约5至约30吗/千克体重、约10至约30吗/千克体重、约15至约30吗/千克体重、约10至约35吗/千克体重或约20至约40吗/千克体重。单位剂量可以是约5吗至约2000呢的范围内，并且可以是约5至约10吗、约10至约15吗、约15至约20吗、约20至约25吗、约25至约30吗、约30至约40吗、约40吗至约50吗、约50吗至约75吗、约75至约100吗、约100至约150吗、约150至约200吗、约200至约250吗、约250至约500昭、约500至约1000吗、约1000至约1500吗或者约1500至约2000吗或者大于2000吗。在一些实施方案中，所施用的剂量为10至4000pg/天的河豚毒素、其衍生物或其类似物，特别地，施用的河豚毒素的剂量正常为10至4000pg/天，或者可能每天给予治疗两次，则每次给予剂量为5至2000吗，有时优选每次给予剂量为250至1000吗，有时优选每次给予剂量为25至50昭，这取决于给药途径。在一些实施方案中，1、2、3、4、5或更多剂量或者1、2或3天之一的治疗过程的效力可以持续达约5、10、15、20、25或30次。在一些实施方案中，给药仅进行每天一次或每2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、16、18、20、24、30或更多天一次。根据本公开内容，所述钠通道阻滞剂例如TTX或STX、其类似物/衍生物的剂量取决于多种因素，包括疾病的性质和严重度、患者的性别、年龄、体重和个体反应、采用的特定化合物、给药途径和频率等。所述钠通道阻滞剂例如TTX或STX、其类似物/衍生物或包含它们的药物组合物可以以单独或分开剂量形式例如每天1至4剂量施用。本领域技术人员将容易理解和实现反映各种变化治疗需求所必要或希望的本文示例的治疗方法的改变。19命名为"活性成分"的物质将具有至少97%的纯度。例如，具有"500吗的TTX作为活性成分"的所述制剂可以含有多如15吗的无水河豚毒素作为杂质。另一方面，具有"500吗的TTX和500吗的无水河豚毒素作为活性成分"的所述制剂将含有至少485吗的TTX和485吗的无水河豚毒素，但可以含有多如30叱的其他物质作为活性成分的杂质。当然，当考虑活性成分的纯度时，不包括命名为制剂其他组分的物质。在本发明用途的非常优选的实施方案中，神经病理性疼痛是外周神经病理性疼痛或外周神经性疼痛。根据IASP，"外周神经病理性疼痛"被定义为"由外周神经系统的原发性损伤或功能异常所引发或导致的疼痛"，而"外周神经性疼痛"被定义为"由外周神经系统的原发性损伤、功能异常或短暂紊乱所引发或导致的疼痛"(IASP，Classificationofchronicpain(慢性疼痛分类)，第2版，IASP出版社(2002),213)。在本发明用途的另一优选实施方案中，神经病理性疼痛是痛觉异常。根据IASP，"痛觉异常"被定义为"正常不引起疼痛的刺激所引起的疼痛"(IASP，Classificationofchronicpain(慢性疼痛分类)，第2版，IASP出版社(2002)，210)。在本发明用途的另一优选实施方案中，神经病理性疼痛是灼痛。根据IASP，"灼痛"被定义为"在通常与血管舒縮神经和汗腺调节祌经功能异常关联的创伤性神经损伤和随后的营养变化(trophicchange)之后的持续灼痛、痛觉异常和痛觉过敏综合征"(IASP，Classificationofchronicpain(慢性疼痛分类)，第2版，IASP出版社(2002)，210)。在本发明用途的另一优选实施方案中，神经病理性疼痛是痛觉过敏。根据IASP，"痛觉过敏(hyperalgesia)"被定义为"增加的对正常疼痛性的刺激的反应(IASP，Classificationofchronicpain(慢性疼痛分类)，第2版，IASP出版社(2002)，211)。在本发明用途的另一优选实施方案中，神经病理性疼痛是感觉过敏。根据IASP，"感觉过敏"被定义为"增加的对知觉以外的刺激的敏感度"(IASP,Classificationofchronicpain(慢性疼痛分类),第2版，IASP出版社(2002)，211)。在本发明用途的另一优选实施方案中，神经病理性疼痛是疼痛性触觉过敏。根据IASP，"疼痛性触觉过敏"被定义为"由对刺激、特别是反复刺激的异常疼痛反应以及增加的阈值表征的疼痛综合征"(IASP,Classificationofchronicpain(慢性疼痛分类)，第2版，IASP出版社(2002),211)。IASP描述了"痛觉异常"、"痛觉过敏"和"疼痛性触觉过敏"之间的下述区别(IASP,Classificationofchronicpain(慢性疼痛分类)，第2版，IASP出版社(2002),212):<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>在本发明用途的另一优选实施方案中，神经病理性疼痛是祌经痛。根据IASP，"神经痛"被定义为"神经分布中的疼痛"(IASP,Classificationofchronicpain(慢性疼痛分类),第2版,IASP出版社(2002),212)。在本发明用途的另一优选实施方案中，神经病理性疼痛是神经炎。根据IASP，"神经炎"被定义为"神经炎症"(IASP，Classificationofchronicpain(慢性疼痛分类)，第2版,IASP出版社(2002),212)。在本发明用途的另一优选实施方案中，神经病理性疼痛是神经病变/神经炎。根据IASP，"神经炎"被定义为"神经中的功能或病理变化的紊乱在一个神经单一神经病变中、在几个神经单一病变多路中，如果扩散和双侧多神经病变"(IASP,Classificationofchronicpain(慢性疼痛分类)，第2版，IASP出版社(2002),212)。在本发明用途的另一优选实施方案中，神经病理性疼痛是颌面疼痛。本发明另一方面涉及钠通道阻滞剂在生产用于治疗由于化疗而产生的痛觉异常的药物中的用途，所述钠通道阻滞剂例如TTX或STX、其类似物/衍生物，任选其外消旋体、纯立体异构体(特别是对映异构体或非对映异构体)形式或任何适合混合比的立体异构体(特别是对映异构体或非对映异构体)混合物形式；中性形式，酸或碱形式，或者盐、特别是生理上可接受的盐形式，或者溶剂化物、特别是水化物形式。本发明另一方面涉及钠通道阻滞剂在生产用于治疗由于化疗而产生的痛觉过敏的药物中的用途，所述钠通道阻滞剂例如TTX或STX、其类似物/衍生物，任选其外消旋体、纯立体异构体(特别是对映异构体或非对映异构体)形式或任何适合混合比的立体异构体(特别是对映异构体或非对映异构体)混合物形式；中性形式，酸或碱形式，或者盐、特别是生理上可接受的盐形式，或者溶剂化物、特别是水化物形式。在本发明用途的非常优选的本发明实施方案中，河豚毒素、其衍生物和/或其类似物之一以10pg/天至4mg/天的量使用。在本发明用途的非常优选的本发明实施方案中，使用的河豚毒素、其衍生物或其类似物从生物来源、优选从鱼特别是河豚中分离。在本发明用途的非常优选的本发明实施方案中，使用的河豚毒素、其衍生物或其类似物是被合成的/合成的。在本发明的非常优选的实施方案中，化疗中使用的至少一种化疗剂选自铂衍生物、长春花生物碱或紫杉烷。在本发明的非常优选的实施方案中，化疗中使用的至少一种化疗剂选自顺铂、卡铂和奥沙利铂；长舂新碱、长春碱、长春瑞滨和长春地辛；紫杉醇和多西紫杉醇。优选地，化疗中使用的至少一种化疗剂是顺铂。优选地，化疗中使用的至少一种化疗剂是卡铂。优选地，化疗中使用的至少一种化疗剂是奥沙利铂。优选地，化疗中使用的至少一种化疗剂是长春新碱。优选地，化疗中使用的至少一种化疗剂是长春碱。优选地，化疗中使用的至少一种化疗剂是长春瑞滨。优选地，化疗中使用的至少一种化疗剂是长春地辛。优选地，化疗中使用的至少一种化疗剂是紫杉醇。优选地，化疗中使用的至少一种化疗剂是多西紫杉醇。包括在本发明内的还特别有使用钠通道阻滞剂治疗包括人在内的患有由于化疗而产生的神经病理性疼痛的患者或哺乳动物的方法，所述钠通道阻滞剂例如河豚毒素或石房蛤毒素和/或其类似物或衍生物之一，任选其外消旋体、纯立体异构体(特别是对映异构体或非对映异构体)形式或任何适合混合比的立体异构体(特别是对映异构体或非对映异构体)混合物形式；中性形式，酸或碱形式，或者盐、特别是生理上可接受的盐形式，或者溶剂化物、特别是水化物形式。还优选的是，如果所述治疗方法限于河豚毒素、和/或其类似物或衍生物之一，特别是如果其限于河豚毒素，任选其外消旋体、纯立体异构体(特别是对映异构体或非对映异构体)形式或任何适合混合比的立体异构体(特别是对映异构体或非对映异构体)混合物形式；中性形式，酸或碱形式，或者盐、特别是生理上可接受的盐形式，或者溶剂化物、特别是水化物形式。还优选的是，如果所述治疗方法限于河豚22毒素，以中性形式或作为盐、特别是生理上可接受的盐，而优选地，河豚毒素、其衍生物和/或其类似物之一以10ng/天至4mg/天的量使用，从生物来源、优选从鱼特别是河豚分离，或者是被合成的。还优选的是，所述方法限于其中化疗中使用的至少一种化疗剂选自铂衍生物、长春花生物碱或紫杉垸的实施方案；特别是如果化疗中使用的至少一种化疗剂选自顺铂、卡铂和奧沙利铂；长春新碱、长春碱、长春瑞滨和长春地辛；紫杉醇和多西紫杉醇。特别地，上述治疗方法还包括化疗中的共治疗，其中化疗药物与钠通道阻滞剂例如河豚毒素或石房蛤毒素和/或其类似物或衍生物之一特别是TTX—起施用，或者与钠通道阻滞剂例如河豚毒素或石房蛤毒素和/或其类似物或衍生物之一特别是与TTX联合施用。这种共治疗可能在整个化疗中、部分化疗中、化疗初期、化疗中期或化疗末期发生。本发明的另一可选择实施方案指试剂盒，所述试剂盒包括TTX和/或其类似物或衍生物之一，任选其外消旋体、纯立体异构体(特别是对映异构体或非对映异构体)形式或任何适合混合比的立体异构体(特别是对映异构体或非对映异构体)混合物形式；中性形式，酸或碱形式，或者盐、特别是生理上可接受的盐形式，或者溶剂化物、特别是水化物形式。本发明另一方面是活性物质组合物，其包括(A)至少一种钠通道阻滞剂和/或其衍生物，任选其外消旋体、纯立体异构体(特别是对映异构体或非对映异构体)形式或任何适合混合比的立体异构体(特别是对映异构体或非对映异构体)混合物形式；中性形式，酸或碱形式，或者盐、特别是生理上可接受的盐形式，或者溶剂化物、特别是水化物形式；禾口(B)至少一种化疗药物。本发明的另一可选择实施方案是活性物质组合物，其中钠通道阻滞剂(A)选自石房蛤毒素、其类似物和/或其衍生物；和/或河豚毒素、其类似物和/或其衍生物，任选其外消旋体、纯立体异构体(特别是对映异构体或非对映异构体)形式或任何适合混合比的立体异构体(特别是对映异构体或非对映异构体)混合物形式；中性形式，酸或碱形式，或者盐、特别是生理上可接受的盐形式，或者溶剂化物、特别是水化物形式；特别地，钠通道阻滞剂(A)选自河豚毒素、其类似物和/或其衍生物，任选其外消旋体、纯立体异构体(特别是对映异构体或非对映异构体)形式或任何适合混合比的立体异构体(特别是对映异构体或非对映异构体)混合物形式；中性形式，酸或碱形式，或者盐、特别是生理上可接受的盐形式，或者溶剂化物、特别是水化物形式；更特别地，钠通道阻滞剂(A)选自河豚毒素，任选其外消旋体、纯立体异构体(特别是对映异构体或非对映异构体)形式或任何适合混合比的立体异构体(特别是对映异构体或非对映异构体)混合物形式；中性形式，酸或碱形式，或者盐、特别是生理上可接受的盐形式，或者溶剂化物、特别是水化物形式。23本发明另一可选实施方案是活性物质组合物，其中化疗药物(B)选自铂衍生物、长春花生物碱或紫杉烷，特别地，化疗药物(B)选自顺铂、卡铂和奥沙利铂；长春新碱、长春碱、长春瑞滨和长春地辛；紫杉醇和多西紫杉醇。本发明的另一可选实施方案是活性物质组合物，其中钠通道阻滞剂(A)选自石房蛤毒素、其类似物和/或其衍生物；和/或河豚毒素、其类似物和/或其衍生物，任选其外消旋体、纯立体异构体(特别是对映异构体或非对映异构体)形式或任何适合混合比的立体异构体(特别是对映异构体或非对映异构体)混合物形式；中性形式，酸或碱形式，或者盐、特别是生理上可接受的盐形式，或者溶剂化物、特别是水化物形式；特别地，钠通道阻滞剂(A)选自河豚毒素、其类似物和/或其衍生物，任选其外消旋体、纯立体异构体(特别是对映异构体或非对映异构体)形式或任何适合混合比的立体异构体(特别是对映异构体或非对映异构体)混合物形式；中性形式，酸或碱形式，或者盐、特别是生理上可接受的盐形式，或者溶剂化物、特别是水化物形式；更特别地，钠通道阻滞剂(A)选自河豚毒素，任选其外消旋体、纯立体异构体(特别是对映异构体或非对映异构体)形式或任何适合混合比的立体异构体(特别是对映异构体或非对映异构体)混合物形式；中性形式，酸或碱形式，或者盐、特别是生理上可接受的盐形式，或者溶剂化物、特别是水化物形式；和化疗药物(B)选自铂衍生物、长春花生物碱或紫杉垸，特别地，化疗药物(B)选自顺铂、卡铂和奥沙利铂；长春新碱、长春碱、长春瑞滨和长春地辛；紫杉醇和多西紫杉醇。本发明另一非常优选的可选实施方案是活性物质组合物，其中钠通道阻滞剂(A)是河豚毒素；并且化疗药物(B)选自顺铂、卡铂和奥沙利铂；长春新碱、长春碱、长春瑞滨和长春地辛；紫杉醇和多西紫杉醇。本发明另一非常优选的可选实施方案是河豚毒素和顺铂的活性物质组合物。本发明另一非常优选的可选实施方案是河豚毒素和卡铂的活性物质组合物。本发明另一非常优选的可选实施方案是河豚毒素和奥沙利铂的活性物质组合物。本发明另一非常优选的可选实施方案是河豚毒素和长春新碱的活性物质组合物。本发明另一非常优选的可选实施方案是河豚毒素和长春碱的活性物质组合物。本发明另一非常优选的可选实施方案是河豚毒素和长春瑞滨的活性物质组合物。本发明另一非常优选的可选实施方案是河豚毒素和长春地辛的活性物质组合物。本发明另一非常优选的可选实施方案是河豚毒素和紫杉醇的活性物质组合物。本发明另一非常优选的可选实施方案是河豚毒素和多西紫杉醇的活性物质组合物。本发明另一非常优选的方面是钠通道阻滞剂和/或其衍生物在生产用于治疗颌面疼痛，优选神经病理性疼痛、痛觉过敏或痛觉异常形式的颌面疼痛，更优选由于化疗而产生的神经病理性疼痛、痛觉过敏或痛觉异常形式的颌面疼痛的药物中的用途，所述钠通道阻滞剂和/或其衍生物例如TTX或STX、其类似物/衍生物，任选其外消旋体、纯立体异构体(特别是对映异构体或非对映异构体)形式或任何适合混合比的立体异构体(特别是对映异构体或非对映异构体)混合物形式；中性形式，酸或碱形式，或者盐、特别是生理上可接受的盐形式，或者溶剂化物、特别是水化物形式。颌面区域，脸和嘴，代表身体中一些最普遍疼痛的部位。流行病学研究已经揭示了几种颌面疼痛病状例如颞颌关节病(TMD)、口腔烧灼综合征和牙痛的高度流行(Dworkin,2001;Feinman和newton-John,2004;LeResche，2001;Lipton等，2001)。临床医生经历的有关管理急性和慢性颌面疼痛病状的许多困难产生于缺乏对它们复杂因素和相互作用的认识和理解，产生于许多病状的病原学或病理学的不确定性，以及产生于缺乏止痛药物对颌面疼痛的比较效力的信息。描述药理实验的下述章节中的实施例和附图仅是示例性的，并且本发明不能以任何方式被认为限于这些应用。实施例药理学实验实验组l最近，已经在小鼠和大鼠中开发了紫杉醇诱导的疼痛性神经病变模型。这些模型说明，反复施用紫杉醇产生了机械痛觉过敏和痛觉异常(Authier等，2000;Polomano等，2001;Dina等，2001y2004;Smith等，2004;FlattersyBennett,2004)、冷痛觉异常(Polomano等，2001;Smith等，2004;FlattersyBennett,2004)以及在一些研究中的热(温)痛觉过敏(Polomano等，2001;Dina等，2001;FlattersyBennett,2004);但是，其他研究没有发现该热痛觉过敏(Authier等，2000;Smith等，2004)。因此，啮齿类中紫杉醇诱导的疼痛神经病变代表了测试药物对神经病理性疼痛作用的弓I人关注的模型。附图图l:小鼠中紫杉醇诱导的热痛觉过敏、冷痛觉异常和机械痛觉异常的时间过程。从第1天至第5天，动物用紫杉醇(2mg/kg)或其媒介物通过腹膜内治疗每天一次。在首次注射紫杉醇或其媒介物之前3天(PRE)和在之后几天记录跖肌测试(A)中縮后爪的潜伏期、丙酮测试(B)中舔/咬后爪的持续时间和在VonFrey测试(C)中縮后爪的阈值力。每个动物仅在一个感受伤害模型中进行测试。每个点和垂直线代表至少12只小鼠中获得的值的平均值±S.E.M.。紫杉醇-和媒介物-治疗组的值之间的统计学显著差异*p<0.05;"p<0.01;和治疗之前天和治疗之后天的值之间的统计学显著差异#P<0.05;##p<0.01(双向反复测量ANOVA，随后Newman-Keuls检验)。图2:紫杉醇+丁丁乂(3或6昭/1^)或紫杉醇+生理盐水的共施用对跖肌测试(A)中的縮后爪潜伏期、丙酮测试(B)中舔/咬后爪的持续时间和VonFrey测试(C)中縮后爪的阈值力影响的时间过程。从第1天至第5天，动物用TTX(3或6pg/kg)或生理盐水皮下注射30分钟治疗每天一次，之后各自腹膜内注射紫杉醇(2mg/kg)。在首次注射紫杉醇+TTX或紫杉醇+生理盐水之前3天(PRE)和在之后几天，记录在每只动物中所评估的反应。每只动物仅在一个痛感模型中测试。每个点和垂直线代表至少16只动物中获得的值的平均值士S.E.M.。跖肌测试中发现两个治疗组的值之间没有显著性差异，但仅观察到轻微的倾向。紫杉醇+生理盐水对比中统计学显著差异*p<0.05,'*p<0.01;在治疗之前天和治疗之后天的值之间统计学显著差异#p<0.05,##p<0.01(双向反复测量ANOVA，随后Newman-Keuls检验)。图3:在用(A)紫杉醇或(B)紫杉醇-媒介物预治疗的小鼠中单次皮下注射河豚毒素(TTX;3或6pg/kg)或生理盐水对缩后爪潜伏期(跖肌测试)影响的时间过程。从第1天至第5天，动物用紫杉醇或其媒介物通过腹膜内治疗每天一次，并在第7天接受单次皮下注射TTX或生理盐水。在首次注射紫杉醇或其媒介物之前3天(PRE)和在之后7天，记录在每只动物中縮后爪的潜伏期。这天，在即将注射TTX或生理盐水前(时间O)和注射之后几个时间(30、60、90、120和180分钟)记录缩后爪潜伏期。每只动物接受生理盐水或一个剂量的TTX。每个点和垂直线代表至少12只动物中获得的值的平均值±S.E.M.。(A)TTX-和生理盐水-治疗组在治疗后相同时间的值之间的统计学显著差异'p<0.05;"p<0.01;和治疗之前天和治疗之后天的值之间的统计学显著差异#p<0.05;##p<0.01(双向反复测量ANOVA，随后Newman-Keuls检验)。(B)在任何观察时间观察到的三个组的值之间没有统计学显著差异，与它们自身的治疗前天值比较也没有统计学显著差异(双向反复测量ANOVA)。图4:在用(A)紫杉醇或(B)紫杉醇-媒介物预治疗的小鼠中单次皮下注射河豚毒素(TTX;3或6吗/kg)或生理盐水对舔/咬后爪持续时间(丙酮测试)影响的时间过程。从第1天至第5天，动物用紫杉醇或其媒介物通过腹膜内治疗每天一次，并在第14天接受单次皮下注射TTX或生理盐水。在首次注射紫杉醇或其媒介物之前3天(PRE)和之后14天，记录在每只动物中舔/咬后爪持续时间。这天，在即将注射TTX或生理盐前(时间O)和注射之后几个时间(60、120和180分钟)记录舔/咬后爪持续时间。每只动物接受生理盐水或一个剂量的TTX。每个点和垂直线代表至少12只动物中获得的值的平均值±S.E.M.。(A)TTX-和生理盐水-治疗组在治疗后相同时间的值之间的统计学显著差异"p<0.01;和治疗之前天和治疗后天的值之间的统计学显著差异弁弁p〈0.01(双向反复测量ANOVA，随后Newman-Keuls检验)。(B)在任何观察时间观察到的两个组的值之间没有统计学显著差异，与它们自身的治疗前天值比较也没有统计学显著差异(双向反复测量ANOVA)。26图5:在用(A)紫杉醇或(B)紫杉醇-媒介物预治疗的小鼠中单次皮下注射河豚毒素(TTX;3或6吗/kg)或生理盐水对縮后爪阈值力(VonFrey测试)影响的时间过程。从第1天至第5天，动物用紫杉醇或其媒介物通过腹膜内治疗每天一次，并在第10天接受单次皮下注射TTX或生理盐水。在首次注射紫杉醇或其媒介物之前3天(PRE)和之后10天，记录在每只动物縮后爪阈值力。这天，在即将注射TTX或生理盐水前(时间O)和注射之后几个时间(30、60、90、120和180分钟)记录縮后爪力潜伏期。每只动物接受生理盐水或一个剂量的TTX。每个点和垂直线代表至少12只动物中获得的值的平均值±S.E.M.。(A)TTX-和生理盐水-治疗组在治疗后相同时间的值之间的统计学显著差异"p<0.01;和治疗之前天和治疗后天的值之间的统计学显著差异^p<0.01(双向反复测量ANOVA，随后Newman-Keuls检验)。(B)在任何观察时间观察到的三个组的值之间没有统计学显著差异，与它们自身的治疗前天值比较也没有统计学显著差异(双向反复测量ANOVA)。方法大体上实验在CD-1小鼠(CharlesRiver,S.A.)中进行，n=10/实验组。紫杉醇诱导的疼痛性外周神经病变如之前所述通过两周期间腹膜内施用紫杉醇每天一次而产生(Dina等,2001)，对照动物接受相同体积的溶剂(乙醇和cremophorEL(聚氧乙烯蓖麻油)的混合物)。使用VonFrey长丝和Randall-Sellito爪压痛仪(analgesymeter)评价机械痛觉过敏和痛觉异常(Dina等，2001;Flatters和Bennet,2004)，使用丙酮滴法评价冷痛觉异常(Polomano等，2001;Smith等，2004)，而使用Hargreaves法测量热痛觉过敏(Dina等，2001;Polomano等，2001)。在该神经病理性疼痛模型中，TTX发挥了明显的镇痛作用。TTX在每次即将注射紫杉醇之前经皮下注射，以测试TTX是否影响疼痛性外周神经病变的发展，或者在第三周注射(此时紫杉醇注射已经结束并且神经病变完全发展)以测试TTX是否干扰紫杉醇诱导的神经病理性疼痛的不同体征的表达。具体描述动物。使用了重量为25-30g的雌性CD-l小鼠。动物被圈养在饲养笼内，在实验前自由获取食物和水。它们被保持在控制温度和光的室内(22±1°C，在08.00h给光，在20.00h撤光，每20分钟更换空气)。测试发生在光期(从9.00h至15.00h)。紫杉醇溶解于组成为50%CremophorEL和50%无水乙醇的溶液中，以获得浓度为6mg/ml。该紫杉醇溶液在-20。C下保存最多14天，并在施用前稀释于生理盐水(NaCl0.9%)中，至终浓度为2mg/10ml。紫杉醇的媒介物在注射时用生理盐水(NaC10.9n/。)以与紫杉醇溶液相同的比例稀释。紫杉醇(2mg/kg)以10ml/kg的体积腹膜内(i.p.)施用，每天一次，连续5天。因此，累积剂量是每只小鼠10mg/kg。对照组中，紫杉醇媒介物按相同方案施用。TTX基础溶液(浓度为15ng/ml)在施用前稀释于生理盐水中，至终浓度为3和6ng/5ml。TTX(3或6吗/kg)或其溶剂(生理盐水)皮下注射施用于肩胛区域，使用注射体积为5ml/kg。皮下TTX对紫杉醇诱导的神经病理性疼痛的作用以两种不同的方式检查。为评价TTX对紫杉醇诱导的疼痛发展的影响，动物在每次腹膜内注射紫杉醇之前30分钟首先接受皮下注射TTX，连续5天。其后，在2-4周(取决于测试，见下文)期间测试动物对不同痛感刺激的反应，没有任何其他治疗。每只动物仅在一个痛感模型中测试。为测试TTX对紫杉醇诱导的疼痛的表达的影响，在热痛觉过敏(从紫杉醇施用开始后第7天)、机械痛觉异常(第10天)或冷痛觉异常(第14天)的最大表达当天进行单次TTX注射(详情参见结果)。每只动物仅接受一个剂量的TTX，并仅在一个痛感模型中测试。评价热痛觉过敏的实验方案。热痛觉过敏通过下述方法评价让小鼠在2个小时内熟悉单个上方设有玻璃门的有机玻璃室(7x7x22cm)中。在此期间，小鼠最初表现出探索行为，但随后停止探索并安静站立，偶尔进行一次理毛行为。熟悉之后，使用跖肌测试装置(UgoBasile,Comerio，Italy)使一束辐射热集中于后爪跖肌表面，直至小鼠做出撤回反射。防伤害性(nocifensive)撤回反射中断了光从爪反射至光电管，并自动关闭了光和计时器。因此，缩回潜伏期值(其间接反映了热疼痛阈值)被自动记录。光强度在实验幵始时被调节，以便平均基线潜伏期为约8s。该强度从不改变。每只小鼠在每只后爪上交替测试3次，两只爪的潜伏期在每个测试时间内平均起来。在连续同爪尝试之间允许至少1分钟。在每次测量中强加16秒的中断潜伏时间，以避免对皮肤的损伤和对动物不必要的痛苦。为阐明对照小鼠中紫杉醇诱导的热痛觉过敏的时间过程，在药物治疗前3天获得了治疗前基线潜伏期。然后，动物用紫杉醇或其媒介物治疗，每天一次持续5天。在首次注射紫杉醇后第7、10、14和17天评价治疗后潜伏期。当测试TTX对紫杉醇诱导的热痛觉过敏的发展的影响时，实验方案相同，除了在5天治疗期间，每天每次施用紫杉醇或其媒介物(i.p.)之前30分钟皮下注射TTX或其溶剂。TTX对紫杉醇诱导的热痛觉过敏表达的影响在首次注射紫杉醇后第7天测试，因为在那天观察到最大热痛觉过敏。因此，在第7天，在对装置熟悉期后，记录基线潜伏期，并随后皮下注射TTX或其溶剂，在注射后30、60、90、120和180分钟再次评价縮爪潜伏期。大约9%的紫杉醇治疗动物在紫杉醇治疗后第287天没有发生热痛觉过敏。这些动物没有被用来评价TTX对紫杉醇诱导的热痛觉过敏表达的影响。评价冷痛觉异常的实验方案。如之前Smith等2004描述的测试冷痛觉异常，通过使后爪跖肌皮肤与薄聚乙烯管连接的注射器生成的丙酮泡沫温和接触。小鼠在带有金属线制成的底板的透明塑料盒(7x7xl3cm)中圈养并熟悉30分钟。在适应期后，丙酮以30s的间隔交替应用三次至每只爪，记录舔或咬的持续时间和频率。室后放置小镜以允许清楚观察爪。舔或咬爪所花时间由秒表记录，并表示为六次测量中舔/咬的累积时间。因为在实验中，持续超过10s的舔是非常少见的，所以每个实验使用10s的中断时间。舔/咬频率表示为百分比，用下式计算(伴有舔或咬的实验数目/实验总数目)x100。为了阐明对照小鼠中紫杉醇诱导的冷痛觉异常的时间过程，在紫杉醇施用前(治疗前值)和首次注射紫杉醇或媒介物后不同天(第7、10、14、17、21和24天)测试动物。随后进行相同的实验方案来测试TTX对冷痛觉异常发展的影响，但是这种情况中，在5次紫杉醇腹膜内注射的每次之前30分钟皮下注射TTX或其溶剂。因为在紫杉醇首次注射后第10-14天观察到了由紫杉醇诱导的最大痛觉超敏作用，所以在第14天评价了TTX对冷痛觉异常表达的影响。这天，一经记录了对丙酮的基线反应后，动物即接受皮下注射TTX或其溶剂，并且在注射后60、120和180分钟再次记录对丙酮的反应。大约33%的紫杉醇治疗的对照动物没有显示冷痛觉异常；因此，其在该测试中'反应者'和'非反应者'小鼠之间区别。'非反应者'小鼠容易识别，因为它们在紫杉醇施用后第7和IO天对丙酮刺激的爪的舔/咬不超过2s。'非反应者'动物未用来测试TTX对冷痛觉异常表达的影响，因为它们没有表达足够的冷痛觉异常。评价机械痛觉异常的实验方案。为了评价机械痛觉异常，使用动态跖肌触觉计(UgoBasile，Italy)测量縮爪阈值。电子VonFrey设备采用单个非可弯曲的长丝，其在20s时段内对后爪跖肌表面施加渐增力(从0至10g)。防伤害撤回反射自动关掉刺激，机械阈值显示于屏幕上。实验当天，小鼠被单独置于具有金属网底的测试室(9x9xl4cm)内，并使其适应它们2小时。熟悉后，每只小鼠在每只后爪交替测试三次。为阐明对照小鼠中紫杉醇诱导的机械痛觉异常的时间过程，在紫杉醇施用前(治疗前值)和首次注射紫杉醇或媒介物后不同天(第7、10、14和17天)测试动物。随后进行相同的实验方案来测试TTX对紫杉醇诱导的机械痛觉异常发展的影响，除了在5天治疗期间每天每次施用紫杉醇或其媒介物(i.p.)之前30分钟皮下注射TTX或其溶剂。在第10天评价了TTX对紫杉醇诱导的机械痛觉异常表达的影响，因为在该天观察到了机械阈值的最大变化。因此，在对装置熟悉期之后第IO天，记录了基线潜伏期，随后皮下注射TTX或其溶剂，并且在注射后30、60、90、120和180分钟再次评价縮爪潜伏期。大部分(96%)经紫杉醇治疗的动物显示了机械阈值减少；没有显示机械痛觉异常的那些动物没有被用来测试TTX对紫杉醇诱导的机械痛觉异常表达的影响。29结果在对照小鼠中紫杉醇诱导的热痛觉过敏、冷和机械痛觉异常的时间过程。在治疗前天于紫杉醇和媒介物治疗的动物中获得的值在跖肌测试(图1A)、丙酮测试(图1B)和VonFrey测试(图1C)中无显著差异。与治疗前值相比较，5天的紫杉醇-媒介物施用没有显著改变任何测试中任何治疗后天的动物反应(图1A-C)。另一方面，与治疗前天值相比较，5天的紫杉醇治疗(2mg/kg，i.p.)显著降低了跖肌测试中所有治疗后天的縮爪潜伏期值(图1A)。在首次注射抗肿瘤药后7天，紫杉醇诱导的热痛觉过敏最大(图1A);因此，在第7天评价了TTX对热痛觉过敏表达的影响。在丙酮测试中，5天期间每天一次的紫杉醇施用(2mg/kg,i.p.)允许根据它们的反应来区分两组动物。与治疗前天值相比较，大部分(67%)用紫杉醇治疗的动物在所有治疗后天显著(p〈0.01)增加了舔/咬被刺激的爪所用时间(图1B)和舔/咬爪的频率。这些动物组成了紫杉醇反应者动物。另一方面，33%的紫杉醇治疗动物没有显示冷痛觉异常，它们在舔/咬持续时间(图lB)和频率两方面对丙酮的反应与紫杉醇-媒介物治疗动物无差别。当在不同组中相同天比较这两个变量值时，治疗后评价的每天观察到了紫杉醇-反应者和其他两组(紫杉醇-非反应者或紫杉醇-媒介物)之间的统计学显著差异(图1B)。对于记录的两个变量而言，首次注射抗肿瘤药后10-14天，紫杉醇诱导的冷痛觉异常最大(图1B);因此，TTX对冷痛觉异常表达的影响在第14天评价。紫杉醇施用(2mg/kg,i.p.,5天期间)诱导了小鼠中的机械痛觉异常，因为其在第10天显著降低了VonFrey测试中的缩爪阈值力，同时与治疗前天值和紫杉醇-媒介物治疗动物相同天获得的值相比较(图1C)。因此，TTX对机械痛觉异常表达的影响在第10天测试。河豚毒素(TTX)对紫杉醇诱导的热痛觉过敏、冷和机械痛觉异常发展的影响。在进行的所有测试(跖肌、丙酮和VonFrey测试)(图2A、2B禾Q2C)中，两个实验组(紫杉醇+生理盐水和紫杉醇+^乂)的治疗前值相似。在跖肌测试中，两个实验组的在首次注射紫杉醇后7至17天评估的所有时间的縮爪潜伏期值显著低于治疗前值(图2A)。但是，在共施用紫杉醇+丁1乂6吗/1^之后的縮爪潜伏期值(所有17天的测量)与施用紫杉醇+生理盐水后获得的值相比较没有显著差异(图2A)，可以看到仅微小倾向。因此，紫杉醇和TTX共施用似乎对紫杉醇诱导的热痛觉过敏发展仅具有非常有限的影响。其中紫杉醇(i.p.)和生理盐水(s.c.)在l至5天期间共施用的动物组显示了舔/咬爪持续时间的显著增加(图2B)和舔/咬爪频率的增加，其在首次注射后第10-14天达到最大，类似于仅注射紫杉醇的实验(图1B)。另一方面，在1至5天期间每次施用i.p.紫杉醇之前30分钟接受皮下注射TTX(6pg/kg)的动物中，舔/咬爪持续时间和频率(共施用后整个24天)与治疗前天获得的舔/咬爪持续时间和频率没有显著差异(图2B)。而且，当分析舔/咬持续时30间时在第10和14天(图2B)以及当考虑舔/咬频率时在第7、10和14天观察到两组(紫杉醇+生理盐水和紫杉醇+丁丁乂6^^/1^)中获得的值之间的统计学显著差异。因此，紫杉醇i.p.和TTX6pg/kgs.c.共施用抑制了紫杉醇诱导的冷痛觉异常发展。还评价了紫杉醇与低剂量TTX(3pg/kg)的共施用效果，但是该剂量的TTX在两个被评估的变量中没有显著影响紫杉醇诱导的冷痛觉异常发展。紫杉醇+生理盐水治疗动物中首次注射紫杉醇后第10和14天的縮爪阈值力值(VonFrey测试)显著低于治疗前值(图2C)。但是，经紫杉醇+TTX3或6pg/kg治疗的动物中治疗前和治疗后任何天的值之间没有显著差异(图2C)。而且，紫杉醇和TTX3或6吗/kg共施用后第10和14天的縮爪阈值力值与紫杉醇和生理盐水共施用后获得值相比较有统计学显著差异(图2C)。因此，紫杉醇和TTX共施用抑制了小鼠中紫杉醇诱导的机械痛觉异常发展。河豚毒素(TTX)对紫杉醇诱导的热痛觉过敏表达的影响。在所有经紫杉醇治疗的动物组中，在施用TTX或生理盐水(时间O)之前，在第7天记录的跖肌测试中的縮爪潜伏期值显著不同于它们在治疗前天的值(图3A,时间O与PRE);S卩，如预期的，紫杉醇在其首次注射后7天诱导了热痛觉过敏。时间0时的生理盐水施用没有显著改变紫杉醇诱导的热痛觉过敏。生理盐水治疗的小鼠在其注射后3小时期间全部保持其縮爪潜伏期值非显著不同于时间0的縮爪潜伏期；然而，所有这些值显著不同(p〈0.01)于紫杉醇施用之前获得的潜伏期值(PRE值)(图3A)。另一方面，TTX(3或6吗/kg)的皮下施用以剂量依赖性方式抑制了紫杉醇诱导的热痛觉过敏。TTX的这种作用显著不同于注射TTX6pg/kg后30至120分钟和TTX3吗/kg治疗小鼠组中60至120分钟的生理盐水的作用(图3A)。因此，TTX的急性施用抑制了紫杉醇诱导的热痛觉过敏的表达。如预期的，5天的紫杉醇-媒介物治疗没有显著改变第7天的縮爪潜伏期值(图3B，时间0与PRE)。在这些动物中，TTX(3或6pg/kg)或生理盐水的皮下施用在3小时记录期间没有显著影响热刺激诱导的縮爪潜伏期值(图3B)。因此，TTX施用没有改变对照动物中对疼痛性热刺激的反应。河豚毒素(TTX)对紫杉醇诱导的冷痛觉异常表达的影响。在所有经紫杉醇治疗5天的动物组中，在用TTX或生理盐水治疗之前，第14天的舔/咬爪持续时间和频率显著不同于其在治疗前天的值(图4A,时间O与PRE);g卩，如预期的，紫杉醇在其首次注射后14天诱导了冷痛觉异常。在第14天的单次皮下生理盐水注射没有显著改变紫杉醇诱导的冷痛觉异常的表达。生理盐水治疗的小鼠在其注射后3小时期间全部保持两个被评价的变量值非显著不同于时间O的值；同时，所有这些值显著不同(p〈0.01)于紫杉醇施用之前获得的值(PRE值)(图4A)。另一方面，使用TTX(3或6吗/kg;s.c.)的急性治疗抑制了紫杉醇诱导的冷痛觉异常表达。TTX这种作用显著不同于评价舔/咬持续时间时注射TTX3或6pg/kg后1小时的生理盐水的作用(图4A)，并且评价舔/咬频率时仅在TTX6jxg/kg治疗动物中。如预期的，5天的紫杉醇-媒介物治疗没有显著改变第14天的舔/咬爪持续时间和频率(图4B;时间0与PRE)。在这些小鼠中，与治疗前值比较，在第14天施用单次皮下注射生理盐水或TTX(6ng/kg)没有显著改变3小时评价期间舔/咬爪持续时间(图4B)和频率的值。因此，紫杉醇-媒介物的施用没有诱导第14天丙酮测试中的冷痛觉异常，并且单次注射TTX没有影响该测试中对丙酮的基本反应。河豚毒素(TTX)对紫杉醇诱导的机械痛觉异常表达的影响。在紫杉醇治疗组中，施用TTX或生理盐水之前，第10天，VonFrey测试的阈值力值显著低于治疗前天的值(图5A;时间0与PRE)，即，如预期的，抗肿瘤药在其首次注射后IO天诱导了机械痛觉异常。生理盐水(TTX-溶剂)施用在时间0没有显著改变紫杉醇诱导的机械痛觉异常。生理盐水治疗的小鼠在其注射后3小时期间全部保持其阈值力值非显著不同于时间0获得的值;然而，所有从0至180分钟的值与治疗前天获得的值相比较有显著差异(p<0.01)(图5A)。另一方面，TTX(l和3pg/kg)的皮下施用抑制了紫杉醇诱导的机械痛觉异常。施用后30至90分钟，TTX在两组TTX治疗动物(l和3ng/kg)中的这种作用与生理盐水治疗动物相比是统计学上显著的(p<0.01)(图5A)。如预期的，5天的紫杉醇-媒介物治疗没有显著改变第10天的縮后爪阈值力值(图5B,时间0与PRE)。TTX(3或6吗/kg，s.c.)或生理盐水的皮下施用没有显著改变这些动物中的阈值力(图5B)。因此，TTX施用没有改变对照动物中对机械刺激的反应。讨论发现，TTX的急性施用抑制了小鼠中紫杉醇诱导的热痛觉过敏、机械和冷痛觉异常的表达，并且TTX和紫杉醇的反复共施用防止了两种痛觉异常的发展，且不明显影响热痛觉过敏。参考文献AlbertsDS,NoelJK.Cisplatin-associatedneurotoxicity:canitbeprevented(顺钼相关神经毒性其可以防止吗？)AnticancerDrugs.1995年6月;6(3):369-83。AuthierN,GilletJP,FialipJ,EschalierA,CoudoreF.Descriptionofashort-termTaxol-inducednociceptiveneuropathyinrats(大鼠中短期泰素诱导的痛感神经病变的描述).BrainRes.2000年12月29日；887(2):239-49。ChaudhryV,RowinskyEK,SartoriusSE，DonehowerRC，ComblathDR.PeripheralneuropathyfromtaxolandCisplatincombinationchemotherapy:clinicalandelectrophysiologicalstudies(泰素和顺铂联合化疗的外周神经病变临床和电生理研究).AnnNeurol.1994年3月；35(3):304-l1。DinaOA，ChenX,ReichlingD,LevineJD.Roleofpro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过敏(图8)。药物组合物的实施例可口服给药的制剂实施例l:胶囊制剂胶囊制剂(A)的实施例河豚毒素(TTX)(粉状材料)0.03mg胶态二氧化硅0.5mg硬脂酸镁1.0mg乳糖98.47mg总计100mg胶囊制剂(B)的实施例河豚毒素(TTX)(粉状材料)0.15mg胶态二氧化硅0.5mg硬脂酸镁1.0mg乳糖98.35mg总计100mg胶囊制剂(C)的实施例河豚毒素(TTX)(粉状材料)0.3mg胶态二氧化硅0.5mg硬脂酸镁1.0mg乳糖98.2mg总计100mg胶囊制剂(D)的实施例河豚毒素(TTX)(粉状材料)0.9mg胶态二氧化硅0.5mg硬脂酸镁1.0mg乳糖97.6mg总计100mg胶囊制剂(E)的实施例河豚毒素(TTX)(粉状材料)0.25mg胶态二氧化硅0.5mg硬脂酸镁1.0mg乳糖98.25mg总计胶囊制剂(F)的实施例河豚毒素(TTX)(粉状材料)胶态二氧化硅硬脂酸镁乳糖总计胶囊制剂(G)的实施例河豚毒素(TTX)(粉状材料)胶态二氧化硅硬脂酸镁乳糖总计胶囊制剂(H)的实施例河豚毒素(TTX)(粉状材料)胶态二氧化硅硬脂酸镁乳糖总计实施例2:片剂片剂(A)的实施例河豚毒素(TTX)(粉状材料)胶态二氧化硅硬脂酸镁交联羧甲纤维素钠乳糖总计片剂(B)的实施例河豚毒素(TTX)(粉状材料)胶态二氧化硅硬脂酸镁交联羧甲纤维素钠乳糖38100mg0.5mg0.5mg1.0mg98.0mg100mg1.0mg0.5mg1.0mg97.5mg100mg1.5mg0.5mg1.0mg97.0mg100mg0.03mg0.5mg1.0mg5.0mg93.47mg100mg0.15mg0.5mg1.0mg5.0mg93.35mg总计100mg片剂(C)的实施例河豚毒素(TTX)(粉状材料)0.3mg胶态二氧化硅0.5mg硬脂酸镁1.0mg交联羧甲纤维素钠5.0mg乳糖93.2mg总计100mg片剂(D)的实施例河豚毒素(TTX)(粉状材料)0.9mg胶态二氧化硅0.5mg硬脂酸镁1.0mg交联羧甲纤维素钠5.0mg乳糖92.6mg总计100mg片剂(E)的实施例河豚毒素(TTX)(粉状材料)0.25mg胶态二氧化硅0.5mg硬脂酸镁1.0mg交联羧甲纤维素钠5.0mg乳糖93.25mg总计100mg片剂(F)的实施例河豚毒素(TTX)(粉状材料)0.5mg胶态二氧化硅0.5mg硬脂酸镁1.0mg交联羧甲纤维素钠5.0mg乳糖93.0mg总计100mg片剂(G)的实施例河豚毒素(TTX)(粉状材料)1.0mg胶态二氧化硅0.5mg硬脂酸镁1.0mg交联羧甲纤维素钠5.0mg片剂(H)的实施例河豚毒素(TTX)(粉状材料)胶态二氧化硅硬脂酸镁交联羧甲纤维素钠乳糖总计实施例3:其他片剂片剂(A)的实施例(湿制粒法)河豚毒素(TTX)(粉状材料)胶态二氧化硅硬脂酸镁聚乙烯吡咯垸酮K-30羧甲基淀粉钠微晶纤维素乳糖总计片剂(B)的实施例(湿制粒法)河豚毒素(TTX)(粉状材料)胶态二氧化硅硬脂酸镁聚乙烯吡咯烷酮K-30羧甲基淀粉钠微晶纤维素乳糖总计片剂(C)的实施例(湿制粒法)河豚毒素(TTX)(粉状材料)胶态二氧化硅硬脂酸镁聚乙烯吡咯烷酮K-30羧甲基淀粉钠4092.5mg100mg1.5mg0.5mg1.0mg5.0mg92.0mg100mg0.03mg0.5mg1.0mg5.0mg5.0mg20mg68.47mg100mg0.15mg0.5mg1.0mg5.0mg5.0mg20mg68.35mg100mg0.3mg0.5mg1.0mg5.0mg5.0mg糖计乳总20mg68.2mg100mg0.9mg0.5mg1.0mg5.0mg5.0mg20mg67.6mg100mg0.25mg0.5mg1.0mg5.0mg5.0mg20mg68.25mg100mg0.5mg0.5mg1.0mg5.0mg5.0mg20mg68.0mg100mg1.0mg0.5mg1.0mg5.0mg片剂(D)的实施例(湿制粒法)河豚毒素(TTX)(粉状材料)胶态二氧化硅硬脂酸镁聚乙烯吡咯垸酮K-30羧甲基淀粉钠微晶纤维素乳糖总计片剂(E)的实施例(湿制粒法)河豚毒素(TTX)(粉状材料)胶态二氧化硅硬脂酸镁聚乙烯吡咯烷酮K-30羧甲基淀粉钠微晶纤维素乳糖总计片剂(F)的实施例(湿制粒法)河豚毒素(TTX)(粉状材料)胶态二氧化硅硬脂酸镁聚乙烯吡咯烷酮K-30羧甲基淀粉钠微晶纤维素乳糖总计片剂(G)的实施例(湿制粒法)河豚毒素(TTX)(粉状材料)胶态二氧化硅硬脂酸镁聚乙烯吡咯烷酮K-30素维纤晶糖计微乳总羧甲基淀粉钠微晶纤维素乳糖总计片剂(H)的实施例(湿制粒法)河豚毒素(TTX)(粉状材料)胶态二氧化硅硬脂酸镁聚乙烯吡咯烷酮K-30羧甲基淀粉钠微晶纤维素乳糖总计实施例4:其他片剂片剂(A)的实施例河豚毒素(TTX)(粉状材料)交联羧甲纤维素钠(AC-DI-SOL)胶态二氧化硅(AEROSYL200)硬脂酸镁,NF聚乙烯吡咯垸酮K-30微晶纤维素(AVICELPH-102)一水化乳糖(FARMATOSE200M)总计片剂(B)的实施例河豚毒素(TTX)(粉状材料)交联羧甲纤维素钠(AC-DI-SOL)胶态二氧化硅(AEROSYL200)硬脂酸镁,NF聚乙烯吡咯烷酮K-30微晶纤维素(AVICELPH-102)一水化乳糖(FARMATOSE200M)总计片剂(C)的实施例河豚毒素(TTX)(粉状材料)5.0mg20mg67.5mg100mg1.5mg0.5mg1.0mg5.0mg5.0mg20mg67.0mg100mg0.03mg40mg8mg16mg40mg346mg365.97mg800mg0.06mg40mg8mg16mg40mg346mg365.94mg800mg0.12mg42交联羧甲纤维素钠(AC-DI-SOL)40mg胶态二氧化硅(AEROSYL200)8mg硬脂酸镁,NF16mg聚乙烯吡咯烷酮K-3040mg微晶纤维素(AvicelPH-102)346mg一水化乳糖(FARMATOSE200M)365.88mg总计800mg片剂(D)的实施例河豚毒素(TTX)(粉状材料)0.18mg交联羧甲纤维素钠(AC-DI-SOL)40mg胶态二氧化硅(AEROSYL200)8mg硬脂酸镁,NF16mg聚乙烯吡咯烷酮K-3040mg微晶纤维素(AvicelPH-102)346mg一水化乳糖(FARMATOSE200M)365.82mg总计800mg片剂(E)的实施例河豚毒素(TTX)(粉状材料)0.3mg交联羧甲纤维素钠(AC-DI-SOL)40mg胶态二氧化硅(AEROSYL200)8mg硬脂酸镁,NF16mg聚乙烯吡咯烷酮K-3040mg微晶纤维素(AvicelPH-102)346mg一水化乳糖(FARMATOSE200M)365.7mg总计800mg片剂(F)的实施例河豚毒素(TTX)(粉状材料)0.9mg交联羧甲纤维素钠(AC-DI-SOL)40mg胶态二氧化硅(AEROSYL200)8mg硬脂酸镁,NF16mg聚乙烯吡咯烷酮K-3040mg微晶纤维素(AvicelPH-102)346mg一水化乳糖(FARMATOSE200M)365.1mg总计800mg片剂(G)的实施例河豚毒素(TTX)(粉状材料)0.25mg交联羧甲纤维素钠(AC-DI-SOL)40mg胶态二氧化硅(AEROSYL200)8mg硬脂酸镁,NF16mg聚乙烯吡咯烷酮K-3040mg微晶纤维素(AvicelPH-102)346mg一水化乳糖(FARMATOSE200M)365.75mg总计800mg片剂(H)的实施例河豚毒素(TTX)(粉状材料)0.5mg交联羧甲纤维素钠(AC-DI-SOL)40mg胶态二氧化硅(AEROSYL200)8mg硬脂酸镁，NF16mg聚乙烯吡咯烷酮K-3040mg微晶纤维素(AvicelPH-102)346mg一水化乳糖(FARMATOSE200M)365.5mg总计800mg片剂(I)的实施例河豚毒素(TTX)(粉状材料)1.0mg交联羧甲纤维素钠(AC-DI-SOL)40mg胶态二氧化硅(AEROSYL200)8mg硬脂酸镁，NF16mg聚乙烯吡咯院酮K-3040mg微晶纤维素(AvicelPH-102)346mg一水化乳糖(FARMATOSE200M)365.0mg总计800mg片剂(J)的实施例河豚毒素(TTX)(粉状材料)1.5mg交联羧甲纤维素钠(AC-DI-SOL)40mg胶态二氧化硅(AEROSYL200)8mg硬脂酸镁,NF16mg聚乙烯吡咯烷酮K-3040mg微晶纤维素(AvicelPH-102)346mg一水化乳糖(FARMATOSE200M)364.5mg总计800mg实施例5:其他片剂片剂可选择制剂(A)的实施例河豚毒素(TTX)(粉状材料)0.03mg交联羧甲纤维素钠(AC-DI-SOL)35mg胶态二氧化硅(AEROSYL200)3mg硬脂酸钠12mg聚乙二醇800030mg微晶纤维素(AvicelPH-102)75mg一水化乳糖(FARMATOSE200M)420.97mgOPADRYII24mg总计600mg片剂可选择制剂(B)的实施例河豚毒素(TTX)(粉状材料)0.15mg交联羧甲纤维素钠(AC-DI-SOL)35mg胶态二氧化硅(AEROSYL200)3mg硬脂酸钠12mg聚乙二醇800030mg微晶纤维素(AvicelPH-102)75mg一水化乳糖(FARMATOSE200M)420.85mgOPADRYII24mg总计600mg片剂可选择制剂(C)的实施例河豚毒素(TTX)(粉状材料)0.3mg交联羧甲纤维素钠(AC-DI-SOL)35mg胶态二氧化硅(AEROSYL200)3mg硬脂酸钠12mg聚乙二醇800030mg微晶纤维素(AvicelPH-102)75mg一水化乳糖(FARMATOSE200M)420.7mgOPADRYII24mg总计600mg片剂可选择制剂(D)的实施例河豚毒素(TTX)(粉状材料)0.9mg交联羧甲纤维素钠(AC-DI-SOL)35mg胶态二氧化硅(AEROSYL200)3mg45硬脂酸钠12mg聚乙二醇800030mg微晶纤维素(AvicelPH-102)75mg一水化乳糖(FARMATOSE200M)420.1mgOPADRYII24mg总计600mg片剂可选择制剂(E)的实施例河豚毒素(TTX)(粉状材料)0.25mg交联羧甲纤维素钠(AC-DI-SOL)35mg胶态二氧化硅(AEROSYL200)3mg硬脂酸钠12mg聚乙二醇800030mg微晶纤维素(AvicelPH-102)75mg一水化乳糖(FARMATOSE200M)420.75mgOPADRYII24mg总计600mg片剂可选择制剂(F)的实施例河豚毒素(TTX)(粉状材料)0.5mg交联羧甲纤维素钠(AC-DI-SOL)35mg胶态二氧化硅(AEROSYL200)3mg硬脂酸钠12mg聚乙二醇800030mg微晶纤维素(AvicelPH-102)75mg一水化乳糖(FARMATOSE200M)420.5mgOPADRYII24mg总计600mg片剂可选择制剂(G)的实施例河豚毒素(TTX)(粉状材料)1.0mg交联羧甲纤维素钠(AC-DI-SOL)35mg胶态二氧化硅(AEROSYL200)3mg硬脂酸钠12mg聚乙二醇800030mg微晶纤维素(AvicelPH-102)75mg一水化乳糖(FARMATOSE200M)420.0mgOPADRYII24mg总计600mg片剂可选择制剂(H)的实施例河豚毒素(TTX)(粉状材料)1.5mg交联羧甲纤维素钠(AC-DI-SOL)35mg胶态二氧化硅(AEROSYL200)3mg硬脂酸钠12mg聚乙二醇800030mg微晶纤维素(AvicelPH-102)75mg一水化乳糖(FARMATOSE200M)419.5mgOPADRYII24mg总计600mg实施例6:其他胶囊制剂胶囊可选择制剂(A)的实施例河豚毒素0.03mg胶态二氧化硅0.8mg硬脂酸镁2.4mg乳糖476.77mg总计480mg胶囊可选择制剂(B)的实施例河豚毒素0.15mg胶态二氧化硅0.8mg硬脂酸镁2.4mg乳糖476.65mg总计480mg胶囊可选择制剂(C)的实施例河豚毒素0.3mg胶态二氧化硅0.8mg硬脂酸镁2.4mg乳糖476.5mg总计480mg胶囊可选择制剂(D)的实施例河豚毒素0.9mg胶态二氧化硅0.8mg硬脂酸镁2.4mg47乳糖475.9mg总计480mg胶囊可选择制剂(E)的实施例河豚毒素0.25mg胶态二氧化硅0.8mg硬脂酸镁2.4mg乳糖476.55mg总计480mg胶囊可选择制剂(F)的实施例河豚毒素0.5mg胶态二氧化硅0.8mg硬脂酸镁2.4mg乳糖476.3mg总计480mg胶囊可选择制剂(G)的实施例河豚毒素1.0mg胶态二氧化硅0.8mg硬脂酸镁2.4mg乳糖475.8mg总计480mg胶囊可选择制剂(H)的实施例河豚毒素1.5mg胶态二氧化硅0.8mg硬脂酸镁2.4mg乳糖475.3mg总计480mg实施例7:表面固体制剂包胶的表面固体制剂(A):<table>tableseeoriginaldocumentpage48</column></row><table>0.5ml该制备溶液包胶于适合的可消耗胶囊中并贮存。包胶的表面固体制剂(B):<table>tableseeoriginaldocumentpage49</column></row><table>0.5ml该制备溶液包胶于适合的可消耗胶囊中并贮存。包胶的表面固体制剂(G):<table>tableseeoriginaldocumentpage50</column></row><table>0.5ml该制备溶液包胶于适合的可消耗胶囊中并贮存。包胶的表面固体制剂(H):<table>tableseeoriginaldocumentpage50</column></row><table>0.5ml该制备溶液包胶于适合的可消耗胶囊中并贮存。实施例8:易于加工成肠溶衣制剂的片剂的进一步可选择制剂的实施例河豚毒素0.5mg磷酸氢钙USP46.8mg微晶纤维素PHIOI50.0mg纤维素羟乙基醚250HHX1.0mgCAB陽O-SILM50.5mg硬脂酸镁NF1.0mgFD&C黄色淀6号0.2mg纯水USP(过程中蒸发)总计100mg实施例9:实施例8的肠溶衣形式的实施例根据实施例8的片剂100mg丙烯基-Eze黄色包衣混悬液HouseStd40.0mg实施例10:易于加工成包衣控制释放制剂的另河豚毒素磷酸氢钙USP微晶纤维素PHIOI50一片剂形式的实施例0.5mg40.0mg46.8mg纤维素羟乙基醚250HHX10.0mgCAB-O-SILM50.5mg硬脂酸镁NF2.0mgFD&C蓝色1号0.2mg纯水USP(过程中蒸发)总计100mg实施例11:实施例10的包衣控制释放形式的实施例根据实施例10的片剂100mgSURETERIC蓝色混悬液HouseStd20.0mg90/10苏丽丝/欧巴代澄清混悬液30.0mg实施例12:易于加工成包衣制剂的片剂的又一可选择制剂的实施例河豚毒素0.5mg磷酸氢钙USP46.0mg微晶纤维素PH10150.0mgAC-DI-SOL2.0mgCAB-O-SILM50.5mg硬脂酸镁NF1.0mg纯水USP(过程中蒸发)总计100mg实施例13:实施例12的包衣形式的实施例根据实施例12的片剂100mg欧巴代II包衣混悬液HouseStd20.0mg实施例14:易于加工成肠溶衣制剂的片剂的又一可选择制剂的实施例河豚毒素1.0mg磷酸氢钙USP46.3mg微晶纤维素PHIOI50.0mg纤维素羟乙基醚250HHX1.0mg51CAB-O-SILM50.5mg硬脂酸镁NF1.0mgFD&C黄色淀6号0.2mg纯水USP(过程中蒸发)总计100mg实施例15:实施例14的肠溶衣形式的实施例根据实施例14的片剂100mg丙烯基-Eze黄色包衣混悬液HouseStd40.0mg实施例16:易于加工成包衣控制释放制剂的片剂的另一形式的实施例河豚毒素1.0mg磷酸氢钙USP40.0mg微晶纤维素PH10146.3mg纤维素羟乙基醚250HHX10.0mgCAB-O-SILM50.5mg硬脂酸镁NF2.0mgFD&C蓝色1号0.2mg纯水USP(过程中蒸发)总计100mg实施例17:实施例16的包衣控制释放形式的实施例根据实施例16的片剂100mgSURETERIC蓝色混悬液HouseStd20.0mg90/10苏丽丝/欧巴代澄清混悬液30.0mg实施例18:易于加工成包衣制剂的片剂的又河豚毒素磷酸氢钙USP微晶纤维素PH101AC-DI-SOL52一可选择制剂的实施例1.0mg45.5mg50.0mg2.0mgCAB-O-SILM5硬脂酸镁NF纯水USP(过程中蒸发)总计0.5mg1.0mg100mg实施例19:实施例18的包衣形式的实施例根据实施例18的片剂欧巴代II包衣混悬液HouseStd100mg20.0mg在本文提供的指导下，一旦知道组合物和方法所需要的参数，则本领域技术人员将能够容易确定生产所需剂量形式所需要的活性组分和其他组分的量和比例，生产试剂盒和组合物，或者使用本文公开的方法和组合物。为清楚和理解的目的，已经通过示例说明和实施例详细描述了前述实施方案。如本领域技术人员容易明显的，前述只是描述可能实施方案的一些方法和组合物。对于本领域普通技术人员明显的是，可以对本文描述的组合物和方法进行许多等同物、变更、变化、调整和改变，而不背离本发明的真实精神、构思和范围。权利要求1.钠通道阻滞剂和/或其衍生物在生产用于治疗由于化疗而产生的神经病理性疼痛的药物中的用途，所述钠通道阻滞剂和/或其衍生物任选为其外消旋体、纯立体异构体特别是对映异构体或非对映异构体形式，或任何适合混合比的立体异构体特别是对映异构体或非对映异构体的混合物形式；中性形式，酸或碱形式，或者盐特别是生理上可接受的盐形式，或者溶剂化物特别是水化物形式。2.根据权利要求1所述的用途，其中所述神经病理性疼痛是外周神经病理性疼痛。3.根据权利要求1所述的用途，其中所述神经病理性疼痛是痛觉异常。4.根据权利要求1所述的用途，其中所述神经病理性疼痛是灼痛。5.根据权利要求1所述的用途，其中所述神经病理性疼痛是痛觉过敏。6.根据权利要求1所述的用途，其中所述神经病理性疼痛是感觉过敏。7.根据权利要求1所述的用途，其中所述神经病理性疼痛是疼痛性触觉过敏。8.根据权利要求1所述的用途，其中所述神经病理性疼痛是神经痛。9.根据权利要求1所述的用途，其中所述神经病理性疼痛是神经炎。10.根据权利要求1所述的用途，其中所述神经病理性疼痛是神经病变。11.钠通道阻滞剂和/或其衍生物在生产用于治疗由于化疗而产生的痛觉异常的药物中的用途，所述钠通道阻滞剂和/或其衍生物任选为其外消旋体、纯立体异构体特别是对映异构体或非对映异构体形式，或任何适合混合比的立体异构体特别是对映异构体或非对映异构体的混合物形式；中性形式，酸或碱形式，或者盐特别是生理上可接受的盐形式，或者溶剂化物特别是水化物形式。12.钠通道阻滞剂和/或其衍生物在生产用于治疗由于化疗而产生的痛觉过敏的药物中的用途，所述钠通道阻滞剂和/或其衍生物任选为其外消旋体、纯立体异构体特别是对映异构体或非对映异构体形式，或任何适合混合比的立体异构体特别是对映异构体或非对映异构体的混合物形式；中性形式，酸或碱形式，或者盐特别是生理上可接受的盐形式，或者溶剂化物特别是水化物形式。13.根据权利要求1所述的用途，其特征在于所述钠通道阻滞剂是石房蛤毒素和/或至少一种其衍生物和/或一种其类似物。14.根据权利要求1所述的用途，其特征在于所述钠通道阻滞剂是河豚毒素和/或至少一种其衍生物和/或一种其类似物。15.根据权利要求14所述的用途，其特征在于所述钠通道阻滞剂是河豚毒素，所述河豚毒素任选为其外消旋体、纯立体异构体特别是对映异构体或非对映异构体形式，或任何适合混合比的立体异构体特别是对映异构体或非对映异构体的混合物形式；中性形式，酸或碱形式，或者盐特别是生理上可接受的盐形式，或者溶剂化物特别是水化物形式。16.根据权利要求14或15所述的用途，其特征在于所述用途限于中性形式或作为盐特别是生理上可接受盐的河豚毒素。17.根据权利要求14至16任一项所述的用途，其特征在于河豚毒素、至少一种其衍生物和/或一种其类似物以10吗/天至4mg/天的量使用。18.根据权利要求14至17任一项所述的用途，其特征在于河豚毒素、其衍生物或其类似物是从生物来源、优选从鱼特别是河豚中分离的。19.根据权利要求14至17任一项所述的用途，其特征在于河豚毒素、其衍生物或其类似物是合成的。20.根据权利要求1至17任一项所述的用途，其特征在于河豚毒素、其衍生物或其类似物是合成的。21.根据权利要求1至17任一项所述的用途，其特征在于至少一种在化疗中使用的化疗剂选自铂衍生物、长春花生物碱或紫杉烷。22.根据权利要求21所述的用途，其特征在于至少一种在化疗中使用的化疗剂选自顺铂、卡铂和奥沙利铂；长春新碱、长春碱、长春瑞滨和长春地辛；紫杉醇和多西紫杉醇。23.—种活性物质组合物，其包括(A)至少一种钠通道阻滞剂和/或其衍生物，其任选为其外消旋体、纯立体异构体特别是对映异构体或非对映异构体形式，或任何适合混合比的立体异构体特别是对映异构体或非对映异构体的混合物形式；中性形式，酸或碱形式，或者盐特别是生理上可接受的盐形式，或者溶剂化物特别是水化物形式；禾口(C)至少一种化疗药物。24.根据权利要求23所述的活性物质组合物，其中所述钠通道阻滞剂(A)选自石房蛤毒素、其类似物和/或其衍生物；和/或河豚毒素、其类似物和/或其衍生物，其任选为其外消旋体、纯立体异构体特别是对映异构体或非对映异构体形式，或任何适合混合比的立体异构体特别是对映异构体或非对映异构体的混合物形式；中性形式，酸或碱形式，或者盐特别是生理上可接受的盐形式，或者溶剂化物特别是水化物形式；特别地，所述钠通道阻滞剂(A)选自河豚毒素、其类似物和/或其衍生物，其任选为其外消旋体、纯立体异构体特别是对映异构体或非对映异构体形式，或任何适合混合比的立体异构体特别是对映异构体或非对映异构体的混合物形式；中性形式，酸或碱形式，或者盐特别是生理上可接受的盐形式，或者溶剂化物特别是水化物形式；更特别地，所述钠通道阻滞剂(A)选自河豚毒素，其任选为其外消旋体、纯立体异构体特别是对映异构体或非对映异构体形式，或任何适合混合比的立体异构体特别是对映异构体或非对映异构体的混合物形式；中性形式，酸或碱形式，或者盐特别是生理上可接受的盐形式，或者溶剂化物特别是水化物形式。25.根据权利要求23或24所述的活性物质组合物，其中所述化疗药物(B)选自铂衍生物、长春花生物碱或紫杉烷，特别地，所述化疗药物(B)选自顺铂、卡铂和奥沙利铂；长春新碱、长春碱、长春瑞滨和长春地辛；紫杉醇和多西紫杉醇。26.根据权利要求23至25所述的活性物质组合物，其中所述钠通道阻滞剂(A)选自石房蛤毒素、其类似物和/或其衍生物，和/或河豚毒素、其类似物和/或其衍生物，其任选为其外消旋体、纯立体异构体特别是对映异构体或非对映异构体形式，或任何适合混合比的立体异构体特别是对映异构体或非对映异构体的混合物形式；中性形式，酸或碱形式，或者盐特别是生理上可接受的盐形式，或者溶剂化物特别是水化物形式；特别地，所述钠通道阻滞剂(A)选自河豚毒素、其类似物和/或其衍生物，其任选为其外消旋体、纯立体异构体特别是对映异构体或非对映异构体形式，或任何适合混合比的立体异构体特别是对映异构体或非对映异构体的混合物形式；中性形式，酸或碱形式，或者盐特别是生理上可接受的盐形式，或者溶剂化物特别是水化物形式；更特别地，所述钠通道阻滞剂(A)选自河豚毒素，其任选为其外消旋体、纯立体异构体特别是对映异构体或非对映异构体形式，或任何适合混合比的立体异构体特别是对映异构体或非对映异构体的混合物形式；中性形式，酸或碱形式，或者盐特别是生理上可接受的盐形式，或者溶剂化物特别是水化物形式；并且所述化疗药物(B)选自铂衍生物、长春花生物碱或紫杉烷，特别地，所述化疗药物(B)选自顺铂、卡铂和奥沙利铂；长春新碱、长春碱、长春瑞滨和长春地辛；紫杉醇和多西紫杉醇。27.根据权利要求26所述的活性物质组合物，其中所述钠通道阻滞剂(A)是河豚毒素；并且所述化疗药物(B)选自顺铂、卡铂和奥沙利铂；长春新碱、长春碱、长春瑞滨和长春地辛；紫杉醇和多西紫杉醇。28.钠通道阻滞剂和/或其衍生物在生产用于治疗颌面疼痛，优选神经病理性疼痛、痛觉过敏或痛觉异常形式的颌面疼痛，更优选由于化疗而产生的神经病理性疼痛、痛觉过敏或痛觉异常形式的颌面疼痛的药物中的用途，所述钠通道阻滞剂和/或其衍生物例如TTX或STX、其类似物/衍生物，其任选为其外消旋体、纯立体异构体特别是对映异构体或非对映异构体形式，或任何适合混合比的立体异构体特别是对映异构体或非对映异构体的混合物形式；中性形式，酸或碱形式，或者盐特别是生理上可接受的盐形式，或者溶剂化物特别是水化物形式。全文摘要本发明涉及钠通道阻滞剂例如河豚毒素或石房蛤毒素、其类似物/衍生物以及其可接受的盐生产用于治疗化疗导致的神经病理性疼痛的药物的用途。文档编号A61P25/02GK101563079SQ200780011388公开日2009年10月21日申请日期2007年3月26日优先权日2006年3月27日发明者H·H·布希曼,J·M·维拉·赫尔南德斯,J·M·贝扬斯申请人:威克斯药业有限公司