施用组合药物的剂型的利记博彩app

专利名称：：施用组合药物的剂型的利记博彩app
技术领域：
：本发明涉及在至少一种药物削弱患者的胃肠道吸收而至少另一种药物不会削弱患者的胃肠道吸收的情况下口服共同施用药物的剂型。所述剂型延迟削弱吸收的药物的释放，直到不削弱吸收的药物至少部分被吸收后为止。因此，提高了总体递药的速度和效率。对于将非麻醉性止痛药与曲坦类或阿片类止痛药组合的药物组合物，所述剂型将特别有价值。
背景技术：
：在更大剂量的单一药物将没有治疗益处或将导致不可接受的毒性或副作用，或者在多重作用机理可能有益的情况下，可以使用涉及共同施用药物的治疗方法。这种方法通常用于疼痛、毒性或细菌感染、哮喘、高血压和癌症的治疗。例如，可以将阿片类止痛药与其它止痛药如对乙酰氨基酚或非甾类抗炎药(NSAID，一般参见U.S.6，451，806)联用。类似地，在偏头痛治疗领域，已有报道，将曲坦类与NSAID—起共同施用导致比单独施用任一药物更好的总体緩解(U.S.6，586，458)。不幸的是，存在以下情况，即组合中的一种药物削弱了其它药物从患者胃肠道的吸收。对于涉及使用阿片类的药物联用(Crighton等，he^A.^3a7g.《7:445-449(1998)),和涉及使用曲坦类的药物联用(Seaber等，Awr./.户力ar瓜229-234(1997))，情况似乎的确如此。吸收削弱可能导致药物作用的延迟发生和低于预期的治疗效杲。已经采用了许多方法，以试图补偿药物从患者胃肠道的差的吸收。这些方法包括共同施用提高吸收的药物(U.S.5，968，972)或提高胃运动性的药物(U.S.6,479,551)。或者，可以通过避免患者胃肠道的途径施用药物，例如使用透粘膜或透皮递送(U.S.5,624,677;U.S.6,143,278)。尽管这些方法可能对某些疗法有用，但备选方法将是需要的。发明概述本发明涉及用于药物组合物的剂型，所述药物组合物包含至少两种药物，一种药物会削弱患者胃肠道的吸收，另一种则不会。通过设计剂型，使得削弱吸收的药物的释放被延迟，直到不削弱吸收的药物至少已经部分被吸收后为止，可以获得更有效和更迅速的药物递送。在使用削弱吸收的曲坦类和不削弱吸收的NSAID的组合治疗偏头痛时，本发明应该是有价值的。对于涉及阿片类止痛药和其它药物如非麻醉性止痛药的组合，本发明也应该是有价值的。在其第一方面，本发明涉及供口服施用至患者的单位剂型的药物组合物。所述组合物包含至少两种不同的药物第一药物会削弱患者胃肠道的吸收，第二药物不会削弱吸收。这两种药物均应以治疗有效的量存在，即患者摄取一个或多个单位剂型后，应该存在足够的药物以获得期望的治疗效果。例如，抗炎药的治疗有效量应该是足以减少与炎症相关的肿胀或疼痛的剂量。类似地，施用于治疗偏头痛的药物的治疗有效量应该是足以减少与偏头痛相关的疼痛或其它症状的量。而且，将理解，为了本发明的目的，可以使用任何药学上可接受的药物形式，所述形式包括但不限于盐酸盐、氢溴酸盐；苯甲酸盐；甲磺酸盐；磷酸盐；琥珀酸盐；和苹果酸盐。除非另有说明，本文参考的药物如曲坦、NSAID、阿片类止痛药等将被理解为包括所述药物的所有这些和类似的药学上可接受的形式，尤其是所有药学上可接受的盐。本发明剂型的主要特征在于，它被设计成以特定的协同方式递送药物组合物中的药物。尤其是，在患者摄取后，所述第二药物，即不会削弱胃肠道吸收的药物从单位剂型中释放出来，然后释放削弱吸收的第一药物。递送的时机也很重要。通常，在等于或大于四分之一Tmax2的期间内，几乎不应该有第一药物从单位剂型中释放到患者的胃肠道内，其中Tmax2是当不会削弱吸收的第二药物作为唯一活性药物施用至患者时，达到峰血浆浓度所必需的时间间隔。换句话说，Tmax2是从只包含第二药物的片剂摄取直到患者体内的血浆药物水平达到最大值为止的时间间隔。这是一个普通的药动学参数，可以使用本领域7>知的方法确定，标准参考书如医师案头参考(MedicalEconomics,MontvaleNJ)中提供了不同药物的Tmax值。个体之间的Tmax值通常会有所不同，结果是，它们有时被表达为基于在许多个体中观察到的效果的范围。为了本发明的目的，除非另有说明，Tmax将被认为是任何这种范围的中值。例如，如果本领域公认Tmax为1-2小时，则为了本发明的目的，Tmax将被认为是90分钟，1/4Taiax将为约22分钟。因此，短语"等于或大于四分之一Tmax2的时间，，将意味着22分钟或更长时间。对于其中NSAID或其它非麻醉性止痛药作为不削弱吸收的組分存在的剂型，所述削弱吸收的药物的释放应该延迟最少IO分钟，更优选延迟应该为最少20、30或60分钟。除非上下文另有说明，术语"释放，，意味着当大部分药物(例如大于1%)从剂型中排出并进入患者胃肠道时的时间。在优选实施方案中，上述药物组合物是多层片的形式，优选其中几乎所有削弱吸收的第一药物被不会释放它的膜包围，或者与将其释放延迟至少等于四分之一Tmax2、优选延迟至少二分之一Tmax2的组分配制到一起。在用于本文时，术语"几乎所有"指大于单位剂型中总药量的90%,优选大于95%,还更优选大于99%。术语"几乎没有"指小于剂型中总药量的10%，优选小于5%，更优选小于1%。在一个优选实施方案中，片剂单核层内的几乎所有第一药物被上述膜包围，且几乎所有第二药物位于该核外的一个或多个层内。或者，可以将延迟药物释放的试剂与削弱吸收的药物混合。所述释放延迟试剂通常应该以重量比10%至70%存在于组合物中，并将构成可膨胀的聚合物和/或凝胶。适当的试剂的例子是羟丙基曱基纤维素；交联的聚乙烯吡咯烷酮；交联的羧甲基纤维素钠；羧乙烯聚合物；聚乙烯醇及其衍生物，包括乙基纤维素、甲基纤维素和纤维素的衍生物。其中，最优选羟丙基甲基纤维素。在备选实施方案中，所述剂型可以是胶囊，优选其中几乎所有第一药物位于被不会释放该药的膜包围的一个或多个颗粒上，或者与将释》文延迟至少72Tmax2、优选延迟至少Tmax2的组分配制到一起。通常，所述胶嚢将包含被膜包围的第一药物的多个颗粒，几乎所有第二药物位于这些颗粒之外。用于所述剂型的削弱吸收的优选药物是曲坦类，例如舒马曲坦、依来曲普坦、利扎曲普坦、夫罗曲普坦、阿莫曲普坦、佐米曲普坦和那拉曲坦。其中最优选以25-100mg的量存在于剂型中的舒马曲坦，以及非麻醉性止痛药如对乙酰氨基酚或NSAID,如200-600mg的萘普生或萘普生钠。当使用萘普生时，膜应该设计成在患者摄取剂型后至少45分钟内几乎没有曲坦被释放。在萘普生钠的情况下，应该在至少20分钟内不释放曲坦。如果期望，可以将这些相同的参数用于NSAID与曲坦类的其它组合或用于涉及阿片类止痛药和非麻醉性止痛药的组合。包含曲坦类和止痛药的剂型可以用于治疗患者的偏头痛。关于在药物组合中使用萘普生钠，存在第二个重要考虑。尽管这种药物不会直接削弱其它药物的吸收，但据信，由于其在胃酸中的相对差的溶出特征，它可能具有截留其它更快溶出的药物的潜力(参见例如公开的美国申请2004-0180089)，从而削弱它们的释放。在制备用于特定临床目标的剂型时，这是本领域技术人员可能要考虑进去的事情。例如，如果要使曲坦快速释放，则使它独立于萘普生钠(例如在曲坦和NSAID并排排列的片剂中)将是合意的。相反，如果目的是延迟曲坦的释放，直到大部分萘普生能够被吸收为止，则将曲坦放入被萘普生包围的核芯内将是可接受的安排。用于所述剂型中的另一组削弱吸收的优选药物是阿片类止痛药，例如阿芬太尼、丁丙诺啡、布托啡诺、可待因、地佐辛、双氢可待因、芬太尼、氢可酮、氢吗啡酮、左啡诺、哌替啶、美沙酮、吗啡、纳布啡、羟考酮、羟吗啡酮、喷他佐辛、丙吡兰、丙氧芬、舒芬太尼和曲马多。阿片类止痛药可以与不削弱胃肠道吸收的止痛药联用，并以治疗疼痛的治疗有效量施用至患者。将理解，上述剂型也可以用于包含多于一种削弱吸收的药物和/或多于一种不削弱吸收的药物的组合物。在这些情况下，几乎所有削弱吸收的药物应当被包含在一种或多种膜内，所述膜延迟它们的释放，直到所有不削弱吸收的药物已经被释放后为止。用于确定释放时间的Tmax，即Tmax2应当是需要最长时间来达到峰血浆浓度的不削弱吸收的药物，即具有最长Tmax的药物的Tmax。附图简述图1:该图显示片剂结构，其中核芯含有削弱吸收的药物，并被含有不削弱吸收的药物的外层包围。A:核芯中的药物(内层)；B:外层中的药物。图2:图2显示双层片结构，其中削弱吸收的药物处于一层内，且不削弱吸收的药物处于另一层内。C:层l内的药物；D:层2内的药物。图3:该图显示片剂的安排，其中核芯含有削弱吸收的药物，并且该核芯被含有不削弱吸收的药物的薄膜衣包围。E:核芯内的药物；F:薄膜衣内的药物。图4:图4显示具有核芯的片剂，所述核芯含有削弱吸收的药物，并被肠溶衣包围。此外，存在一个外层，所迷外层包围着肠溶包衣的核芯，并含有不削弱吸收的药物。G:核芯内的药物；H:肠溶或控释薄膜衣；I:薄膜衣内的药物。图5:图5显示双层片结构，其中削弱吸收的药物处于一层包衣小丸内，且不削弱吸收的药物处于其它层内。J:层l小丸内的药物；K:层2内的药物。定义A."长效"应该指药动学半衰期为至少4小时，优选至少8-14小时，作用持续时间等于或超过约6-8小时的药物。长效NSAID的例子为半衰期为约6小时的氟比洛芬；半衰期分别为约12-15小时和约12-13小时的萘普生和萘普生钠；半衰期为约42-50小时的噁丙溱；半衰期为约7小时的依托度酸；半衰期为约4-6小时的吲哚美辛；半衰期高至约8-9小时的酮咯酸；半衰期为约22-30小时的萘丁美酮；半衰期高至约4小时的曱芬那酸；和半衰期为约4-6小时的吡罗昔康。如果止痛药或其它药物的天然半衰期不足以是长效的，则可以通过配制途径使其变成长效的。除非另有说明，称为"长效"的药物应该包括具体配制成长效的药物。制备适当的长效制剂的方法是本领域公知的(参见例如Remington'sPharmaceuticalSciences,16.sup.thed.:A.Osloeditor,Easton，Pa.(1980);ControlledDrugDelivery,EdithMathiowitz，JohnWiley&Sons(1999)，ISBN:0471148288)。B.药物剂型的"治疗有效量，，应该指在需要这种治疗的众多受试者中提供施用药物所期望的具体药理学响应的剂量。对于市场上已有的药物，治疗有效量应该包括确定对任何指征安全有效的剂量。无论如何，在具体情况下，治疗有效量不必排除比公认的最小(或最大)剂量远远更小(或更大)的剂量。C."同时，，施用药物指在第一药物仍以治疗有效量存在时施用第二药物。D.在本发明的实践中，"协同，，指以一定的方式施用药物，使得在削弱吸收的药物释放之前，受试者体内存在不削弱吸收的药物的有效血浆水平。E."单位剂型"应该指单个药物施用实体。作为举例，单个片剂或胶嚢应该是单位剂型。发明详述本发明涉及用于共同施用至少两种药物的口服剂型，其中一种药物会削弱胃肠道吸收，而另一种则不会。将所述剂型设计成削弱吸收的药物不会释放，直到不削弱吸收的药物被释放并有机会至少部分地:被吸收后为止。为方便起见，将不削弱吸收的药物的吸收速率表达为Tmax2，Tmax2定义为药物在作为唯一治疗剂施用时的摄取时间与达到药物峰血浆浓度的时间之间的时间间隔。削弱吸收的药物的吸收通常应该延迟最少等于四分之一Tmax2。一种延迟释放的优选方式是用以预选速率降解或溶解的膜包围削弱吸收的药物。然而，也可以使用其它备选方式。例如，也可以将延迟药物释放(例如通过膨胀)的聚合物(例如羟丙基甲基纤维素)与药物如曲坦或阿片类止痛药混合。药物制剂的制备本发明的药物组合物包括片剂和胶嚢，它们可以按照本领域的标准方法制备(参见例如Remington，sPharmaceuticalSciences,16thed.，AOsloeditor,Easton，Pa.(1980))。药物和药物组合通常将通过与常规赋形剂共混而制备。合适的载体包括但不限于水；盐溶液；醇类；阿拉伯胶；植物油；苄醇；聚乙二醇；明胶；碳水化合物如乳糖、直链淀粉或淀粉；硬脂酸镁；滑石；硅酸；石蜡；芳香油；脂肪酸酯；羟甲基纤维素；聚乙烯吡咯烷酮等。所述药物制剂可以是灭菌的，如果需要，还可以与佐剂混合，例如润滑剂、防腐剂、崩解剂；稳定剂；润湿剂；乳化剂；盐；緩沖剂；着色剂；调味剂；或香料。使用标准包衣技术，可以将延迟削弱吸收的药物的释放的膜应用到含有药物的核芯或层上。可以将包衣材料溶于或分散于有机或水溶剂中，并可以包括一种或多种下列材料甲基丙烯酸共聚物、虫胶、羟丙基曱基纤维素邻苯二甲酸酯、聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯、羟丙基曱基纤维素偏苯三酸酯、羧甲基乙基纤维素、乙酸纤维素邻苯二甲酸酯、乙基纤维素或其它合适的包衣聚合物。膜的溶解速率可以通过所选的聚合物或聚合物组合和/或侧基的比率得到控制，并且可以是pH依赖性的。例如，通过游离羧基与酯基的比率，可以改变聚合物膜的溶出特征。膜也可以包含药学上可接受的增塑剂如柠檬酸三乙酯、邻苯二曱酸二丁酯、三醋精、聚乙二醇、聚山梨醇酯或其它增塑剂。也可以包括添加剂如分散剂、着色剂、抗粘剂和消泡剂。通过改变膜的厚度，还可以控制膜延迟药物释放的程度。还可以将相同的聚合物与药物混合以延迟释放。对于任何给定的膜组成，使用本领域公知的体外实验技术(参见例如美国药典中所述的方法，参见<721>和<724>)，可以凭经验确定释放的时间选择。例如，对于不同厚度的膜，可以确定标记物释放到模拟体内条件的介质中的程度。通过这种方式，可以建立例如厚度与释放之间的相关性，并将其用于构造将在期望的时间释放药物的膜。片剂剂型的制备优选地，药物组合将为双层或多层片剂的形式。在双层结构中，一部分片剂包含所需剂量的不削弱吸收的药物(例如非麻醉性止痛药如NSAID)以及适当的赋形剂、溶出助剂、润滑剂、填充剂等。第二部分片剂将包含所需剂量的削弱吸收的药物(例如阿片类止痛药或曲坦)以及其它赋形剂、溶出助剂、润滑剂、填充剂等。削弱吸收的药物可以被膜包围，所述膜不会溶解，直到经过不削弱吸收的药物的至少四分之一Tmax的时间为止。或者，通过将削弱吸收的药物与延迟其释放的试剂，例如在与胃肠道内的液体接触时膨胀的聚合物混合，可以延迟其释放。可以使用上述溶出度试验确定要包括的聚合物量。通常，片剂将设计成使不削弱吸收的药物在患者摄取后立即释放。然而，可能存在以下情况，即由于患者胃的不稳定性，药物处于肠溶衣内，所述肠溶衣不会释放药物，直到药物达到患者的肠为止。在这些情况下，Tmax2的值将对应于药物释放与获得峰血浆浓度之间的时间加上药物到达患者肠所需的时间。包含止痛药与曲坦类或阿片类止痛药的组合的剂型用于剂型的两种最优选组合是非麻醉性止痛药(尤其是NSAID，其中优选长效NSAID)与曲坦类或阿片类止痛药。在两种情况下，非麻醉性止痛药应当优选在摄取后5分钟内首先释放，曲坦或阿片类止痛药的释放在摄取后延迟至少IO分钟，优选至少20、30或60分钟。曲坦/NSAID组合将主要用于治疗偏头痛，涉及阿片类止痛药的组合将用于治疗其它类型的急性或慢性疼痛。表l-3提供了关于这些药物要用于片剂或胶囊的量和应该施用至患者的每日剂量的指导。所列的所有药物都是本领域公知的，可以是从商业上购得的或使用公认的方法制备的。表内提供的数字指药物化合物中的活性組分。然而，将理解，可以使用任何药学上可接受的药物形式。还将理解，表内的信息只用于指导。基于临床和实际考虑，医师和其它医学人员可以改变真实的剂量和片剂量。表l:阿片类止痛药的剂量信息药物每个片剂或胶囊中的大约量(mg)最大每日治疗剂量(mg/kg体重/天)阿芬太尼10-200mg(优选20-100mg)3.0丁丙诺啡1-20mg(优选2-10mg).015可待因5-100mg(优选10-50mg)6.0地佐辛1-200mg(优选10-100mg)0.167芬太尼0.05-5.0mg(优选0.1-2.0mg).0005双氢可待因10-200mg(优选20-100mg)3.2氢可酮HOOmg(优选5-50mg)0.7514表2<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>与本发明相容的NSAID是本领域公知的，并且是商业上可获得的，或者可以使用药物化学的标准技术合成。尽管临床医师可以基于不同的情况调整NSAID的剂量，但对于这些化合物中的大多数，本领域已经建立了常规指导原则。NSAID的例子(括号内为典型的每日剂量)如下丙酸类(非诺洛芬(1500rag);氟比洛芬(200mg);舒洛芬；苯噁洛芬；布洛芬(1600mg);酮洛芬(200mg);萘普生(750mg);噁丙溱(1200mg));乙酸类(双氯芬酸(100mg);醋氯芬酸(200mg);依托度酸(1200mg);巧l咮美辛(75-150mg);酮咯酸(10-30mg));酮类(萘丁美酮(1500mg);舒林酸(300mg);托美丁(800mg));芬那酯类(甲氯芬酯(400mg);托芬那酸(400mg);曱芬那酸)；昔康类(屈噍昔康；吡罗昔康(20mg);氯诺昔康(30mg);美洛昔康(15mg);替诺昔康)；水杨酸酯类(阿司匹林；二氟尼柳)；吡咯啉酯类(pyrazolinates)(羟布宗；阿扎丙宗；保泰+>);C0X-2抑制剂(罗非考昔(50mg);代地考昔(20-40mg);艾托考昔(60-120mg);塞来考昔(200mg);lumiracoxib(100-200mg);JTE-522;NS-398;和CS-502)。尽管有经验的临床医师能够根据疼痛的严重性和存在的副作用监测并调整每位患者的剂量，但大约的最大每日剂量如下氟布芬300mg;萘普生1500mg;萘普生钠1650mg;噁丙溱1800mg;依托度酸1200mg;丐l哚美辛150-200mg;酮咯酸120mgi.m.，当口服时为40mg;萘丁美酮2000mg;甲芬那酸IOOOmg;吡罗昔康20mg。然而，在具体情况下，超过这些"最大"剂量可能是医学从业者的治疗选择。表3:所选NSAIDs的剂量信息<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>在治疗方法中的用途上述剂型可以用作任何已有疗法的改善，所述疗法涉及将削弱胃肠道吸收的药物与一种或多种不削弱吸收的药物一起共同施用。因此，片剂和胶囊可以用于代替包含所述组合的一种组分的剂型或包含两种成分、但其中药物的释放没有以本文所述的方式协同的剂型。使用本发明的片剂和胶嚢施用的剂量应该与所述组合的个体药物单独施用时的剂量大致相同。在组合涉及曲坦类和非麻醉性止痛药的情况下，可以在上表2和3中找到关于片剂或胶囊中存在的剂量和量的指导。这些剂型将主要用于治疗具有偏头痛的患者，并可以在与偏头痛相关的症状发作时服用。涉及阿片类止痛药和非麻醉性止痛药的组合可以用于治疗各种不同类型的急性或慢性疼痛，包括术后疼痛和与慢性疾病如癌症相关的疼痛。可以在上表1和3中找到关于片剂或胶嚢中存在的每种药物的剂量和量的指导。在所有情况下，应该施用足够的药物以获得预期的治疗益处，即緩解疼痛。实施例实施例1:曲坦和NSAID本实施例描述了由核芯内的琥珀酸舒马曲坦和包围所述核芯的萘普生钠组成的压制包衣和加压包衣片。参考图l示意所述片剂。表4:核芯的组成(40mg舒马曲坦)<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>156.0mg琥珀酸舒马曲坦相当于40nig舒马曲坦2纯化水，USP在千燥过程中被除去表5:核芯外层的组成(500mg萘普生钠)<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>成分Mg/片滑石，USP27.0硬脂酸镁，NF5.0总计675.01纯化水，USP在干燥过程中被除去将表4的颗粒内成分(琥珀酸舒马曲坦)投入高剪切制粒机(即Gral，PMA)中。将成分千混，然后添加制粒溶液(纯化水)，同时持续混合。继续混合直到获得期望的颗粒(granulation)为止。将湿颗粒从高剪切制粒机中取出，在流化床干燥器(即Glatt)中干燥，以获得<1%的湿度。-使用合适的研磨才几(即QuadroComil，FUzmill)研磨干燥过的颗粒。然后将研磨过的颗粒和表4的颗粒外成分添加到混合机(例如V-型混合才几，tote混合才/L)中，共混直到均匀为止。然后添加硬脂酸镁并掺混。将共混物排入容器(例如转筒)中。同样，将表5的颗粒内成分(萘普生钠)投入高剪切制粒机(即Gral，PMA)中并干混。然后添加制粒溶液(纯化水)，同时持续混合至期望的颗粒。将湿颗粒从高剪切制粒机中取出，在流化床干燥器中干燥，以获得1-5%的湿度。使用合适的研磨机(即QuadroComil，Fitzmill)研磨干燥过的颗粒。然后将研磨过的颗粒和表5的颗粒外成分添加到混合机(例如V-型混合机，tote混合机)中，共混直到均匀为止。然后添加润滑剂硬脂酸镁和滑石并掺混。将共混物排入合适的容器(例如转筒)中。寸吏用压制包衣压片才几(例如ManestyDrycota)压制片剂，以表4的共混成分作为核芯或内层，以表5的成分作为核芯的外层。为了美观，可以在包衣锅(例如AccelaCota)中将片剂薄膜包衣。实施例2:阿片类止痛药和NSAID本实施例描述了由持续释放氢可酮和萘普生钠组成的双层片。参考图2示意所述片剂或参考图5示意包含小丸的片剂。表6:层1的组成(IOmg酸式酒石酸氢可酮)<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>1纯化水，USP在干燥过程中被除去将表6的颗粒内成分(酸式酒石酸氢可酮)投入高剪切制粒机(即Gral，PMA)中并干混。然后添加制粒溶液(纯化水)，同时持续混合。继续混合，直到获得合适的颗粒为止。将湿颗粒从高剪切制粒机中取出，在流化床干燥器(例如Glatt)中干燥，以获得1-5%的湿度。使用合适的研磨才几(即QuadroComil，Fitzmill)研磨干燥过的颗粒。然后将研磨过的颗粒和表6的颗粒外成分添加到混合机(例如V-型混合机，tote混合机)中，共混直到均匀为止。然后添加硬脂酸镁并掺混。将共混物排入合适的容器(例如转筒)中。或者，使用用于挤出、滚圆和干燥工艺的旋转式处理器制备小丸。将表6所列的颗粒内成分，包括酸式酒石酸氢可酮、微晶纤维素、聚维酮和纯化水成形为小丸。然后用Surelease将这些小丸薄膜包衣，Surelease是乙基纤维素和增塑剂的水分散体。然后将小丸和表6的颗粒外成分添加到混合机中，共混直到均匀为止。类似地，将表7的颗粒内成分(萘普生钠)投入高剪切制粒机(即Gral，PMA)中并干混。然后添加制粒溶液(纯化水)，同时持续混合。继续混合，直到获得合适的颗粒为止。将湿颗粒从高剪切制粒机中取出，在流化床干燥器中干燥，以获得1-5%的湿度。使用合适的研磨机(即QuadroComil，Fitzmi11)研磨千燥过的颗粒。然后将研磨过的颗粒和表7的颗粒外成分添加到混合机(例如V-型混合机，tote混合机)中，共混直到均匀为止。然后添加润滑剂硬脂酸镁和滑石并掺混。将共混物排入合适的容器(例如转筒)中。使用多层压片机(例如Courtoy，Stokes)，用表6成分和表7成分的共混物(或包含小丸的共混物)，将片剂压制成双层片。屏蔽层由无水乳糖，NF和^:晶纤维素，NF的80:20混合物组成，可以将其包括到酸式酒石酸氢可酮和萘普生钠层之间，从而压制三层片。为了美观，可以将片剂薄膜包衣。实施例3:阿片类止痛药和NSAID本实施例描述了氢可酮片芯，氯诺昔康处于薄膜衣内。参考图3示意所述片剂。表8:片芯的组成(IOmg酸式酒石酸氢可酮)<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>纯化水，USP在干燥过程中被除去表9:包含氯诺昔康的薄膜衣的组成<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>纯化水，USP在千燥过程中被除去将表8的颗粒内成分(酸式酒石酸氢可酮)投入高剪切制粒机(即Gral，PMA)中并干混。然后添加制粒溶液(纯化水)，同时持续混合。继续混合，直到获得期望的颗粒为止。将湿颗粒从高剪切制粒机中取出，在流化床干燥器(例如Glatt)中干燥，以获得1-5%的湿度。使用合适的研磨才几(即QuadroComil，Fitzmi11)研磨干燥过的颗粒。然后将研磨过的颗粒和表8的颗粒外成分添加到混合机(例如V-型混合机，tote混合机)中，共混直到均匀为止。然后添加硬脂酸镁并掺混。将共混物排入合适的容器(例如转筒)中。在压片机上将共混物压制成片剂。通过混合聚山梨醇酯80、磷酸钠緩冲液和氯诺昔康，制备活性包衣混悬液(表9)。添加纯化水并混合。将OpadryClear添加到混悬液中并混合。将片芯装入包衣锅中，将活性包衣混悬液应用到片芯上。或者，在活性薄膜衣前，可以用由OpadryClear组成的底衣将片芯薄膜包衣。另一种备选方法是，可以用由Surelease组成的层将片芯薄膜包衣，Surelease是由乙基纤维素和增塑剂组成的水分散体。通过合并OpadryWhite和纯化水并混合直到分散为止，制备白色包衣混悬液，然后将其应用到片剂上。实施例4:阿片类止痛药和NSAID实施例4是延迟释放氩可酮片剂，氯诺昔康处于薄膜衣内。参考图4示意所述片剂。表10:肠溶薄膜衣<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>纯化水，USP在千燥过程中被除去用肠溶薄膜衣将实施例3所述的片芯薄膜包衣。肠溶衣成分列于表IO。将单硬脂酸甘油酯在大约60"C的纯化水中熔化。添加聚山梨醇酯80，将混合物冷却到室温。将柠檬酸三乙酯添加到曱基丙烯酸共聚物分散体中并混合。将单硬脂酸甘油酯分散体添加到甲基丙烯酸共聚物分散体中，混合直到均匀为止。在包衣锅中，将所得分散体应用到片芯上。然后将表9所述的活性薄膜衣和白色衣料应用到片剂上。实施例5:阿片类止痛药和NSAID实施例5是控释氢可酮片剂，氯诺昔康处于薄膜衣内。参考图4示意所述片剂。表ll:控释薄膜衣<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>1纯化水，USP在干燥过程中被除去用表11所示包含Surelease的薄膜衣将实施例3所述的片芯薄膜包衣。Surelease由Colorcon作为包含乙基纤维素和增塑剂的25%w/w水分散体供应。在适当时，将Surelease与另外的纯化水混合，并在包衣锅中，将所得分散体应用到片芯上。然后将表9所述的活性薄膜衣和白色衣料应用到片剂上。本文引用的所有参考文献将全部纳入本文作为参考。现在已经完全描述了本发明，本领域技术人员将理解，在不影响本发明或其任何实施方案的精神或范围的情况下，可以在广泛和等价的条件、参数等范围内实践本发明。权利要求1.供口服施用的单位剂型的药物组合物，包含a)治疗有效量的第一药物，其中所述第一药物会削弱来自患者胃肠道的药物吸收，且几乎所有所述第一药物被在摄取后延迟其释放的膜包围，或者与在摄取后延迟其释放的组分配制到一起；和b)治疗有效量的第二药物，其中所述第二药物不会削弱来自患者胃肠道的药物吸收；且其中，在患者摄取所述单位剂型后，i)在所述第一药物之前，所述第二药物从所述单位剂型中释放到所述患者的胃肠道内；和ii)在等于至少四分之一Tmax2的时间内，所述第一药物不会从所述单位剂型中释放，其中Tmax2是当所述第二药物作为唯一活性药物施用至患者时，所述第二药物达到峰血浆浓度所需的时间。2.权利要求l的药物组合物，其中所述单位剂型是多层片。3.权利要求2的药物组合物，其中所述第一药物的释放在摄取后延迟最少15分钟，且所述第二药物在摄取后5分钟内从所述剂型中释;改出来。4.权利要求3的药物组合物，其中几乎所有所述第一药物处于单一核芯层中，且几乎所有所述第二药物位于所述核芯层外的一个或多个层内。5.权利要求l的药物组合物，其中所述单位剂型是胶囊。6.权利要求5的药物组合物，其中所述第一药物的释放在摄取后延迟最少15分钟，且所述第二药物在摄取后5分钟内从所述剂型中释放出来。7.权利要求6的药物组合物，其中所述胶囊包括所述第一药物的多个颗粒，且几乎所有所述第二药物位于所述颗粒之外。8.权利要求l的药物组合物，其中所述第一药物是曲坦。9，权利要求8的药物组合物，其中所述曲坦选自舒马曲坦、依来曲普坦、利扎曲普坦、夫罗曲坦、阿莫曲普坦、佐米曲普坦和那拉曲坦。10.权利要求9的药物组合物，其中所述曲坦是舒马曲坦，其以25-100mg的量存在于所述单位剂型中。11.权利要求10的药物组合物，其中所述第二药物是非麻醉性止痛药。12.权利要求11的药物组合物，其中所述止痛药是对乙酰氨基酚或NSAID。13.权利要求12的药物组合物，其中所述止痛药是选自下列的NSAID:布洛芬；氟比洛芬；酮洛芬；嚙丙溱；依托度酸；酮咯酸；萘丁美酮；甲芬那酸；吲哚美辛；吡罗昔康；塞来考昔；和罗非考昔。14.权利要求12的药物组合物，其中所述NSAID是萘普生，其以200-600mg的量存在于所述单位剂型中。15.—种治疗患者的偏头痛的方法，包括向所述患者施用治疗有效剂量的权利要求11的药物组合物。16.权利要求l的药物組合物，其中所述第一药物是阿片类止痛药。17.权利要求16的药物组合物，其中所述阿片类止痛药选自阿芬太尼；丁丙诺啡；布托啡诺；可待因；地佐辛；双氢可待因；芬太尼；氩可酮；氢吗啡酮；左啡诺；哌替啶；美沙酮；吗啡；纳布啡；羟考酮；羟吗啡酮；喷他佐辛；丙吡兰；丙氧芬；舒芬太尼；和曲马多。18.权利要求16的药物组合物，其中所述第二药物是非麻醉性止痛药。19.权利要求18的药物组合物，其中所述止痛药是对乙酰氨基酚或NSAID。20.权利要求19的药物组合物，其中所述止痛药是选自下列的NSAID:萘普生；布洛芬；氟比洛芬；酮洛芬；噁丙溱；依托度酸；酮咯酸；萘丁美酮；甲芬那酸；吲哚美辛；吡罗昔康；塞来考昔；和罗非考昔。21.治疗患者的疼痛的方法，包括向所述患者施用治疗有效剂量的权利要求20的药物组合物。22.供口服施用的单位剂型的药物组合物，包含a)治疗有效量的曲坦；和b)治疗有效量的止痛药，所述止痛药选自对乙酰氨基酚和NSAID;且其中，i)在所述剂型摄取后5分钟内，所述止痛药从所述单位剂型中释放到所述患者的胃肠道内；和ii)所述曲坦被膜包围，在所述剂型摄取后至少20分钟内，所述膜不会从所述单位剂型中释放该药物，或者所述曲坦与以下组分配制到一起，在所述剂型摄取后，所述组分将药物的释放延迟至少20分钟。23.权利要求22的药物组合物，其中所述曲坦选自舒马曲坦、依来曲普坦、利扎曲普坦、夫罗曲坦、阿莫曲普坦、佐米曲普坦和那拉曲坦。24.权利要求23的药物组合物，其中所述止痛药是选自下列的NSAID:萘普生；布洛芬；氟比洛芬；酮洛芬；噁丙唤；依托度酸；酮咯酸；萘丁美酮；甲芬那酸；吲哚美辛；吡罗昔康；塞来考昔；和罗非考昔。25.权利要求24的药物组合物，其中所述曲坦是舒马曲坦，其以25-100mg的量存在于所述单位剂型中。26.权利要求25的药物组合物，其中所述NSAID是萘普生，其以200-60Gmg的量存在于所述单位剂型中。27.治疗患者的偏头痛的方法，包括向所述患者施用治疗有效量的权利要求22的药物组合物。28.供口服施用的单位剂型的药物组合物，包含a)治疗有效量的阿片类止痛药；和b)治疗有效量的非麻醉性止痛药，所述非麻醉性止痛药选自对乙酰氨基酚和NSAID;且其中，i)在所述剂型摄取后5分钟内，所述非麻醉性止痛药从所述单位剂型中释放到所述患者的胃肠道内；和ii)所述阿片类止痛药被膜包围，在所述剂型摄取后至少20分钟内，所述膜不会从所述单位剂型中释放该药物，或者所述阿片类止痛药与以下组分配制到一起，在所述剂型摄取后，所述组分将药物的释放延迟至少20分钟。29.权利要求28的药物组合物，其中所述阿片类止痛药选自阿芬太尼；丁丙诺啡；布托啡诺；可待因；地佐辛；双氢可待因；芬太尼；氢可酮；氢吗啡酮；左啡诺；哌替啶；美沙酮；吗啡；纳布啡；羟考酮；羟吗啡酮；喷他佐辛；丙吡兰；丙氧芬；舒芬太尼；和曲马多。30.权利要求29的药物组合物，其中所述非麻醉性止痛药是选自下列的NSAID:萘普生；布洛芬；氟比洛芬；酮洛芬；喁丙溱；依托度酸；酮咯酸；萘丁美酮；甲芬那酸；吲哚美辛；吡罗昔康；塞来考昔；和罗非考昔。31.权利要求30的药物组合物，其中所述NSAID是萘普生，其以200-600mg的量存在于所述单位剂型中。32.权利要求31的药物组合物，其中所述单位剂型是片剂，其中所述萘普生和所述阿片类止痛药被膜分隔，且所述萘普生没有处于一层内，该层完全包围着含有所述阿片类止痛药的层或核芯。33.治疗患者的疼痛的方法，包括向所述患者施用治疗有效量的权利要求30的药物组合物。全文摘要本发明涉及可以用于治疗方法的剂型，所述治疗方法涉及口服共同施用至少两种药物的组合，其中一种药物会削弱胃肠道吸收，而另一种则不会。设计所述剂型以使削弱吸收的药物不会释放到患者的胃肠道内，直到不削弱吸收的药物已经释放并基本吸收后为止。本发明可以用于使用曲坦类与NSAID的组合治疗偏头痛，或者使用NSAID与阿片类止痛药的组合治疗疼痛。文档编号A61K9/24GK101410095SQ200780011121公开日2009年4月15日申请日期2007年3月2日优先权日2006年3月6日发明者D·L·吉尔伯特,J·R·普拉赫特卡申请人:波曾公司