调节膀胱功能的方法

专利名称：调节膀胱功能的方法
技术领域：
本发明涉及用于调节膀胱活动，包括治疗、预防、抑制和/或改善尿失 禁的化合物。背景纟支术据美国泌尿系疾病基金会(the American Foundation for Urologic Disease)估计，有一千两百万以上的美国人患有尿失禁。至少50%的养老 院居民受此影响。男性和女性都会患尿失禁，但是女性的患病比例较高。有多种不同类型的尿失禁，其主要形式为压力性尿失禁、急迫性尿失 禁和混合性尿失禁。压力性尿失禁指的是在压迫腹部的体力活动，如咳嗽、 打喷嚏或大笑期间发生的尿泄漏。急迫性尿失禁(也被称为膀胱不稳定性、 神经源性膀胱、排泄机能障碍、膀胱活动过度或it^肌活动过度)由膀胱过 度无意识地收缩从而导致尿液溢出和迫切需要排泄所引起。急迫性尿失禁 常常是由通常控制膀胱的神经的不适当作用造成的。混合性尿失禁是压力 性尿失禁和急迫性尿失禁的组合。可利用的尿失禁治疗是令人沮丧的，其包括吸收垫、限制尿流的机械 装置以及用于电击各种肌肉的装置。 一直在努力研制有效的药物干预方法， 但是迄今为止，仅取得了有限的成功。 一种有前途的新研究领域集中于最 近对血清素信号转导途径参与控制涉及排尿的肌肉的发现。具体地讲，已经报道了 5HT2C血清素受体的激动剂是有效的尿失禁抑制剂。参见McMurray等人的美国专利申请2004/0235856，其全部内容引入本文作为 参考。仍然需要鉴定是有效的尿失禁抑制剂的强效的特异性5HT2c抑制剂。发明概述本发明提供了调节哺乳动物膀胱组织活动的方法，特别是包括维持膀 胱排尿控制的方法。具体地讲，本发明提供了式I的化合物或其可药用的 盐其中一表示单键或双键； n为1或2j m为0或1;R1和W彼此独立地为卣素、-CN、 -R、 -OR、 -Cw全氟代烷基、或-Od-6 全氟代烷基；每个R均独立地为氢或d—6烷基基团；113和R"合在一起，与它们结合的碳原子形成饱和的或不饱和的4-8 元环，其中所述环任选地被l-3个独立地选自卤素、-R、或OR的基团取代；且R5和116彼此独立地为-议。其是5HT2C受体的高特异性激动剂或部分激动剂，可用于治疗尿失禁。 此外，本发明还提供了通过对需要它的个体施用药学有效量的式I化 合物来治疗尿失禁的方法。本发明还提供了被配制和给药用于治疗尿失禁 的式I化合物的药物组合物，以及式I化合物与一种或多种其他用于治疗 尿失禁和/或患有尿失禁的个体所患的其它障碍或疾病的药物的组合。在阅读本发明的说明书和权利要求书时，本发明的其它方面对于本领域普通技 术人员而言也是显而易见的。本发明的某些实施方案的详细描述 1.化合物本发明用于调节膀胱功能、并且特别是用于治疗尿失禁的化合物包括 式I的化合物或其可药用的盐，其中一表示单鍵或双键； n为1或2; m为0或1;R1和R2彼此独立地为卣素、-CN、 -R、 -OR、 -<:1-6全氟代烷基、或-Od-6全氟代烷基；每个R均独立地为氢或d-6烷基基团；W和W合在一起，与它们结合的碳原子形成饱和的或不饱和的4-8 元环，其中所述环任选地被l-3个独立地选自卤素、-R、或OR的基团取代；且R5和R6彼此独立地为-R。如本文所用，术语"烷基"非限制性地包括直链和支链如甲基、乙基、 正-丙基、异丙基、正-丁基、异丁基、仲-丁基或叔-丁基。本文所用的术语"卤素"或"卤代"指的是氯、溴、氟或碘。 本文使用的术语"氟代烷基"指的是如本文所定义的烷基基团，其中所 述烷基基团上至少一个氬原子被氟原子替换。在某些实施方案中，全氟代烷基基团是全氟代烷基基团。本文使用的术语"全氟代烷基"指的是如本文所定义的烷基基团，其中 所述烷基基团上的每个氢原子被氟原子替换。诸如全氟代烷基基团包括-CF3。本文使用的术语"有效量"和"治疗有效量，，指的是化合物或组合的量， 当施用给个体时，有效地治疗、预防、延迟或降低患者正在遭受的病症的 严重性。特别地，根据本发明的治疗有效量是治疗、预防、延迟发作、或 者緩解本文所述的膀胱障碍中的至少一种症状。术语"可药用的盐"指的是通过用有机或无机酸对式I化合物进行处 理获得的盐，所述有机或无机酸为例如醋酸、乳酸、柠檬酸、肉桂酸、酒 石酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、丙二酸、扁桃酸、苹果酸、草酸、丙酸、 盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、乙醇酸、丙酮酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、7JC杨酸、苯甲酸、或类似的已知的可接受酸。在某些实施方案 中，本发明提供了式I化合物的盐酸盐。本文所用的术语"患者"指的是哺乳动物。在某些实施方案中，术语 "患者"指人类。本文所用的术语"给予"、"进行施用"或"施用"指的是直接给患 者施用化合物或组合物，或者给患者施用所述化合物的前体药物衍生物或 类似物，所述前体药物或类似物将在患者体内形成等量的活性化合物或物 质。如上文描述的式I化合物或本文描述的类和亚类，具有大脑5-羟色胺受 体2C亚型的亲和性并且具有激动剂或部分激动剂的活性。 2.示例化合物的描述在某些实施方案中， 一表示单键。在其他实施方案中，==表示双键。 在某些实施方案中，式I的W基团为R、 OR、卤素、氰基、或-Q-3 全氟代烷基。在其他实施方案中，式I的W基团为氢、卤素、M、 -OR， 其中R为d—3烷基、或三氟曱基。根据另一个实施方案，式I的W基团为 氢。在某些实施方案中，式I的W基团为R、 OR、卤素、M、或-Cw 全氟代烷基。在其他实施方案中，式I的W基团为氢、囟素、g、 -OR， 其中R为氢、Cw烷基、或三氟曱基。根据另一个实施方案，式I的W基 团为氢。根据本发明的一个方面，式I的W和I^基团的至少一个为-OH。根据 本发明的另一个方面，式I的W和I^基团两者均为-OH。根据另一个实施方案，式I的R'和W基团每个均为氢。根据又一个实 施方案，式I的RS和Re基团的每一个均为氢。如上文的一般定义，式I的R叾和R"基团合在一起形成饱和的和不饱和 的4-8元环，其中所述环任选被1-3个独立地选自面素、-R、或-OR的基 团取代。根据一个实施方案，式1的113和议4基团合在一起形成饱和的或不 饱和的5-8元环，其中所述环任选地被l-3个独立地选自卣素、-R、或-OR 的基团取代。在某些实施方案中，式I的R"和R"基团合在一起形成饱和的 或不饱和的5-6元环，其中所述环任选地被1-3个独立地选自卣素、-R、 或-OR的基团取4戈。4-8元(优选为5-8元，更优选为5-6元)环优选地为 碳环环。4-8元(优选为5-8元，更优选为5-6元)环优选为饱和的。但是 如果4-8元(优选为5-8元，更优选为5-6元)环为不饱和的，不饱和可以 是烯属的或芳香的。如上文的一般定义，n为1或2。相应地，本发明提供了式I-a和I-b 的化合物或其可药用盐，其中m、 R1、 R2、 R3、 R4、 R5、和R6的每个均 如上文对式I化合物的定义并且描述在上文和本文的类和亚类中<formula>formula see original document page 12</formula>如上文的一般定义，m为0或1。相应地，本发明提供了式I-c和I-d 的化合物或其可药用盐，其中n、 R1、 R2、 R3、 R4、 R5、和R6的每个均如上文对式i化合物的定义并且描述在上文和本文的类和亚类中:在其他实施方案中，n为1、 m为1，且式i的W和W基团合在一起 形成饱和的5-元环，且所述化合物为式ii化合物或其可药用盐，其中r1、 r2、 r5、和W的每个均如上文对式i化合物的定义并且描述在上文和本文 的类和亚类中ii根据本发明的另一个方面，提供了化合物，其中n为1, m为0，且 式i的W和r"基团合在一起形成饱和的5-元环且所述化合物为式m化合物 或其可药用盐，其中r1、 r2、 r5、和W的每个均如上文对式i化合物的定义并且描述在上文和本文的类和亚类中本发明的化合物包含不对称碳原子并且因此产生了立体异构体，包括 对映异构体和非对映异构体。因此，本发明涉及所有这些立体异构体以及所述立体异构体的混合物。在本申请中，在没有表明不对称中心的绝对构 型的情况中，本发明产品的名称包括单独的立体异构体以及立体异构体的混合物。才艮据本发明的另一个方面，提供了式I-e或I-f的任何一种化合物或其 可药用盐，其中n、 m、 R1、 R2、 R3、 R4、 R5、和R6的每个均如上文对 式I化合物的定义并且描述在上文和本文的类和亚类中在某些实施方案中，本发明提供了式IV或V的任何一种化合物或其可 药用盐，其中R1、 R2、 R5、和116的每个均如上文对式1化合物的定义并且 描述在上文和本文的类和亚类中在优选一种对映异构体的情况中，在一些实施方案中，其可以以基本不含相应对映异构体的形式被提供。因此，基本不含相应对映异构体的对 映异构体指的是通过分离技术被分离出来的或者被制备出来的不含相应对映异构体的化合物。这里所用的"基本不含"指的是所述化合物由显著高 比例的一种对映异构体所組成。在某些实施方案中，所述化合物由至少约 90重量％的优选的对映异构体所组成。在本发明的另一些实施方案中，所 述化合物由至少约99重量％的优选的对映异构体所组成。可以用任何本领 域技术人员已知的方法从外消旋混合物中分离出优选的对映异构体，所述 方法包括手性高压液相色谱(HPLC)和形成手性盐并使其结晶，或者通过本 文所述的方法来制备优选的对映异构体。参见例如Jacques，等人，对映异 构体、夕卜消旋体和拆分(Enantiomers， Racemates and Resolution) (WileyInterscience，纽约，1981); Wilen， S.H.,等人，Tetrahedron 33:2725(1977); Eliel， E丄.碳化合物的立体化学(Stereochemistry of Carbon Compounds) (McGraw-Hill, NY， 1962); Wilen， S.H.拆分试剂表和光学拆分(Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions),第268页(E丄.Eliel， Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame， IN 1972)。在下面的表1中列出了一些用于本发明方法的示例性化合物。表l.式I的示例性化合物 2國溴-4，5，6，7，9，9a,10,ll,12，12a-十氢环戊[cl[l，4二氮杂萆并[6，7，l-ij]会啉； 2誦溴-4，5，6，7，9，9a,10，ll，12，13，14，14a-十二氢环庚[c[l，4二氮杂革并[6，7，l-ij全啉；2-氯-4，5，6，7，9，9a，10，ll，12，12a-十氢环戊[cl[l，4二氮杂萆并[6，7，l-ij全啉；2-氯-4，5,6，7，9，9a，10,ll，12，13，14，14a-十二氢环庚[c][l，4二氮杂萆并[6，7，l-ij全啉；2-苯基-4，5，6，7，9，9a，10，ll，12,12a-十氢环戊[c]l，4]二氮杂革并[6，7，l-ij会淋； 2-曱氧基-4，5，6，7，9，9a，10，ll,12，12a-十氢环戊[cl,4二氮杂萆并[6，7，l-iJl喹淋；l-氟-4,5,6，7，9，9a，10，ll，12，12a-十氢环戊[c]l，4二氮杂萆并[6，7，l-ij]奮啉；l-氟-4，5，6,7,9，9a，10，ll，12，13，14，14a-十二氢环庚[c][l，4I二氮杂萆并[6，7，l-ij壹淋；l-(三氟曱基)-4，5，6，7，9，9a，10，ll，12，12a-十氢环戊c]fl，4二氮杂萆并6，7,l-ij〗 壹啉；l-氟-2-曱氧基-4,5,6,7,9，9a，10，ll，12，12a-十氢环戊[c[l，4二氮杂萆并6，7，l-ij] 会淋；l-氟-2-曱氧基-4，5，6，7，9，9a，10，ll，12，13,14，14a-十二氢环庚[c][l,4]二氮杂萆 并[6，7，l-ij]全啉；4，5，6，7，9，9a，10，ll，12，12a-十氢环戊[c[l，4二氮杂革并[6，7，l-ij会啉； 4，5，6，7，9，9a,10，ll，12，13，14，14a-十二氢环庚[c][l，4二氮杂萆并[6，7，l-ij全啉；(-)隱4，5，6，7,9,9a,10,ll，12，12a-十氢环戊[c[l,4二氮杂革并6，7，l-ij会淋； (9aR，14aS)誦4，5，6，7，9，9a,10，ll，12，13，14，14a-十二氢环庚[c][l，4]二氮杂革并 [6，7，l-ij]全啉；或者(9aS，14aR)-4，5，6，7，9，9a，10，ll，12，13，14，14a画十二氢环庚[c[1,4二氮杂萆并 [6,7，l画ij会啉；4，5,6,7，9a，10，ll，12，13，13a-十氢-9H-[l，4二氮杂革并[6，7，l-de菲啶； 1，2，3，4，9，10-六氢-8H-环戊bl[l，4二氮杂萆并[6，7，-hi吲哚 1，2，3，4，8，9，10，10a-八氢-7bH-环戊[b][l，4二氮杂萆并[6，7，l-hi吲咮； (7bS，10aS)-l，2，3，4，8，9，10，10a-八氢-7bH-环戊[b][l，4]二氮杂革并6，7，l-hi]吲咪；(7bR，10aR)-l,2，3,4,8,9，10，10a-八氢-7bH腦环戊-[bl[l，4]二氮杂萆并[6，7，l-hi]吲哚；(7bR，10aR)-l，2，3，4，8，9，10，10a-八氢-7bH-环戊-[bl，4]二氮杂萆并[6，7，l隱hi吲哚；6-甲基-l，2，3，4，9,10-六氢-8H-环戊[b[l，4]二氮杂萆并[6，7，l-hi]吲哚；2S)-(rel-7bR，10aR)-2-甲基國l，2，3，4，8，9，10，10a國八氢-7bH隱环戊[b[l，4]二氮杂革并[6,7，l-hi]吲哚；(2S)-(rel曙7bR，10aR)陽2-曱基-l，2，3，4，8，9，10，10a-八氢-7bH-环戊bni，4二氮 杂萆并[6，7，l-hi]吲哚；(2S)-(rel-7bS，10aS)國2-甲基-l，2，3，4，8，9，10，10a画八氢-7bH画环戊[bl，4]二氮杂 革并[6,7，l陽hi]丐l咪；(2R)-(rel-7bR，10aR)-2-甲基-l，2，3，4，8，9，10，10a-八氢-7bH-环戊[b1,4二氮 杂萆并[6，7，l-hi吲哚；(2R)-(rel-7bR，10aR)-2-甲基國l，2，3，4，8，9，10，10a-八氢-7bH-环戊[b] [1，4] 二氮 杂革并[6,7，l-hi吲咮；(2R)-(rd隱7bS，10aS)-2-甲基隱l，2，3，4，8，9，10,10a攀八氢-7bH-环戊bni，4二氮杂 罩并[6，7，l-hi吲哚；rel-(4S，7bS，10aS)-4-甲基-l，2，3，4，8，9，10，10a-八氢-7bH-环戊[b[l,4二氮杂萆并6，7，l-hi吲哚；rel画(4S，7bS，10aS)-4-甲基-l,2，3，4，8，9，10，10a-八氢-7bH-环戊[b][l，4]二氮杂萆 并6，7，l-hi]吲哚；rel-(4R，7bS，10aS)-4-曱基隱l，2，3，4，8，9，10，10a-八氢画7bH-环戊[b1，4二氮杂 萆并[6，7，l-hi吲哚；9-甲基-l，2，3，4，8，9，10，10a-八氢-7bH-环戊[b][l，4]二氮杂革并[6，7，l-hil吲哚；(7bR，9R,10aR)-9-甲基-l，2,3，4，8,9，10，10a-八氢-7bH-环戊[bl[l，4二氮杂萆并[6,7，l誦hip引咪；9，9-二曱基-l，2，3，4，8，9，10，10a-八氢-7bH-环戊l，41二氮杂革并[6，7，l-hi吲咮；(7bR，10aR)國9，9-二曱基-l，2，3，4，8，9，10，10a-八氢-7bH画环戊[b] [1,4] 二氮杂萆 并[6,7,l-hi]吲哚；和(7bS，10aS)-9，9-二甲基-l，2，3，4，8，9，10，10a-八氢-7bH-环戊[b][l，4]二氮杂萆并6，7，l-hip引味；或其可药用盐。本发明的另 一方面提供了以上每个化合物的盐酸盐。本领域普通冲支术人员应当意识到，本文中所提到的化合物也意欲包括任何和所有相关形式，如多晶型物、7jC合物等。 一些化合物还可以前药或 者可在制造、加工、制剂、递送过程中、或在体内转化成所述活性药物的 其它形式来提供。式，例如，放射标记选自3H、 UC、 "C、 18F、 1231、和1251。这些放射标记 断工具。针对本发明用途的式I化合物可按照任何已有方法获得与制备，包括 美国专利7，129，237 (美国专利申请序列号10/422,524， 2003年4月24曰 提交)、和WO2006/052768 (要求2004年11月5日提交的美国临时专利 申请序列号60/625,300的优先权)中详细描述的方法，本文引用每一篇的 全部作为参考。不希望受任何特定理论的束缚，本发明的发明人注意到式I的化合物是5HT2c受体的高特异性激动剂。本发明包括以下认知，即式I的化合物并且特别适用于治疗尿失禁。 2.药物组合物根据本发明，式I的化合物可以以其本身的形式施用以调节膀胱活动。 但是，更常见地是将其以药物组合物的形式进行施用，所述药物组合物包 含治疗有效量的一种或多种式I的化合物和一种或多种本领域技术人员已 知的用于配制药物组合物的其它成分。本文所用的术语"药学有效量，，或"治疗有效量"指的U以表现出 有意义的患者受益，即，治疗、预防或改善尿失禁或过度的或不希望的排 尿欲望、或降低尿失禁的发生频率的药物组合物或方法的各活性组分的总 量。当应用于单独施用的活性成分时，该术语指的是单独的活性成分。当 应用于組合产品时，该术语指的是可以产生治疗作用的活性成分合并的总 量(无论是组合施用、连续施用还是同时施用)。在本发明的某些实施方案中，式1的化合物以约0.5至约500 mg、或 约1 mg至约500 mg的日剂量被施用。可以以单次施用方案(如仅在就寝前 或在旅行前进行施用)或者可以通过在一天内被分成两次或多次的分剂量 的连续方案来进行施用。这里的该剂量水平和其它剂量水平是对于体重为 约65至70 kg的普通人类个体而言的。本领域技术人员将能容易地确定其 重量在该范围之外的个体如儿童和老人所需的剂量水平。在该类制剂中本发明组合的剂量将取决于其效力，但是，对于最多一 天三次的施用而言，可以预期其范围为1至500 mg 5-HT2c受体激动剂。 在一些实施方案中，其剂量范围可以为约10至100 mg(例如10、 25、 50 和100mg)5-HT2c受体激动剂，其可以被每天施用一次、两次或三次(优选 每天施用一次)。但是，其精确剂量将由开处方的医师来确定并且将取决于 个体的年龄和体重以及症状的严重性。用于制备本发明药物组合物的另外的成分包括例如载体(例如，固体或 液体形式)、矫^^未剂、润滑剂、增溶剂、助悬剂、填充剂、助流剂、压缩助 剂、粘合剂、片剂崩解剂、包封材料、乳化剂、緩冲剂、防腐剂、甜朱剂、 增稠剂、着色剂、粘度调节剂、稳定剂或渗透压调节剂，或其组合。固体药物组合物优选地包含一种或多种固体载体，并且任选地包含一 种或多种其它添加剂如矫味剂、润滑剂、增溶剂、助悬剂、填充剂、助流 剂、压缩助剂、粘合剂或片剂崩解剂或包封材料。适宜的固体载体包括例 如磷酸钩、硬脂酸镁、滑石粉、糖类、乳糖、糊精、淀粉、明胶、纤维素、 甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷、低熔点蜡或离子交换树脂， 或其组合。在粉剂药物组合物中，所述载体优选地是混有分割得很细的活 性成分的精细粉碎的固体。在片剂中，通常将活性成分以适宜比例与具有 所需压缩性的载体和任选的其它添加剂混合到一起，并将其压制成所需的形状和大小。固体药物組合物，如粉剂和片剂优选地包含最多99%的活性 成分。液体药物组合物优选地包含一种或多种式I的化合物和一种或多种用 于形成溶液、混悬液、乳剂、糖浆、酏剂或加压组合物的液体载体。可药 用的液体栽体包括例如水、有机溶剂、可药用的油类或脂，或其组合。所 述液体栽体可以包含其它适宜的药用添加剂如增溶剂、乳化剂、緩冲剂、 防腐剂、餘，木剂、矫味剂、助悬剂、增稠剂、着色剂、粘度调节剂、稳定 剂或渗透压调节剂，或其组合。如果所述液体制剂打算用于儿科应用，则 通常希望避免包含酒精。适于口服或胃肠外施用的液体载体的实例包括水(优选地包含添加剂 例如纤维素衍生物如羧甲基纤维素钠)、醇类或其衍生物(包括一元醇或多 元醇例如二醇类)或油类(例如，分馏的椰子油和花生油)。对于胃肠外制剂 而言，所迷载体还可以是油性酯如油酸乙酯和肉豆蔻酸异丙酯。用于加压 组合物的液体载体可以是卣代烃类或其他可药用的抛射剂。无菌溶液或混悬液形式的液体药物组合物可以进行胃肠外施用，例如 肌内、腹膜内、石更膜外、鞘内、静脉内或皮下注射。用于口服或经粘膜施 用的药物组合物可以为液体或固体组合物形式。在本发明的一些实施方案中，药物组合物是以单位剂型形式，如片剂 或胶嚢形式4皮提供的。在该类形式中，所述组合物被再分成包含适宜量的 活性成分的单位剂量。所述单位剂型可以是包装好的组合物，例如包装好 的粉剂、小瓶、安瓿剂、预填充的注射器或包含液体的小药囊。所述单位 剂型可以是例如胶嚢或片剂本身，或者可以是适宜数目的包装形式的任何 该类组合物。因此，本发明还提供了一种用于调节哺乳动物膀胱活动的单位剂量形 式的药物组合物，其中所述组合物包含治疗有效的单位剂量的至少 一种式 I的化合物。本领域技术人员可以理解，优选的治疗有效的单位剂量将取决于例如施用方法。例如，用于口服施用的单位剂量的范围常常为约0.5 mg 至约500 mg并且更通常为约1 mg至约500 mg式I的化合物。本发明还提供了一种用于将式I的化合物分发给进行尿失禁或过度的 或不希望的排尿欲望、或降低尿失禁的发生频率的治疗的哺乳动物的治疗 包装。在一些实施方案中，所述治疗包装包含一个或多个式I化合物的单 位剂量、包含一个或多个单位剂量的容器、和指示用该包装来治疗哺乳动 物这类障碍的标签。在某些实施方案中，所述单位剂量是片剂或胶嚢形式。 在一些情况中，各单位剂量是治疗有效量。 3.其它药学活性剂根据本发明，式I的化合物可以被单独施用来调节膀胱活动，或者可 以与一种或多种用于调节膀胱活动的其它药学活性剂联合(同时或相继)施 用。或者，式I的化合物还可以与一种或多种用于治疗或预防需要调节膀 胱活动的个体所患有的一种或多种其它症状、障碍或疾病的其它药学活性 剂联合施用。用于调节膀胱活动，并且特别是用于治疗、预防、抑制和/或改善尿失 禁的其它药学活性剂包括例如醋酸去氨加压素(可以以DDAVP⑧鼻喷雾和DDAVP 片剂的形式得自Aventis Pharmaceuticals)、以及醋酸去氨加压素 鼻管(可得自Ferring Pharmaceuticals Inc.)。其它产品包括例如酒石酸托特 罗定(可以以DETROLTM片剂的形式得自Pharmacia & Upjohn)、盐酸奥 昔布宁(可以以DITROPAN⑧片剂和糖浆以及DITROPAN XL⑧延期释放 片剂的形式得自ALZA Pharmaceuticals)、溴丙胺太林(可以以片剂形式得 自Roxane Laboratories, Inc.)、蒗菪碱和硫酸蒗菪碱(可以分别以 CYSTOPAZ 片剂和CYSTOPAZ-M 定时释放胶囊的形式得自 PolyMedica Pharmaceuticals(U.S.A.)， Inc.)、氢溴酸莱菪碱、盐酸黄酮派酯 (可以以URISPAS 100 mg片剂的形式得自ALZA Pharmaceuticals)、盐 酸丙p米"秦(可以以10 mg、 25 mg和50 mg片剂的形式得自Geneva Pharmaceuticals, Inc.)、苯丙醇胺、盐酸米多君(可以以2.5 mg和5 mg PROAMATINE 片剂的形式得自Shire US Inc.)、盐酸酚苄明(可以以 DIBENZYLINE 胶嚢的形式得自 WellSpring Pharmaceuticals Corporation),和盐酸旅唑漆(可以以MINIPRESS⑧胶嚢的形式得自Pfizer Inc.)。这些药物各自可以以本领域已知的药学有效量和方案来进行施用， 包括内科医生案头参考手册(the Physicians' Desk Reference),第55版， 2001， Medical Economics Company出版，Inc. at Monvale， NJ 07645-1742 中所列的那些，其相关部分引入本文作为参考。可以发挥调节膀胱活动作用的其它药学活性剂还包括例如其它的 5HT2c受体调节剂。例如，美国专利申请2004/0235856(之前被全部引入本 文作为参考)描迷了可用于本发明实践的各种5HT2C受体调节剂。在Bish叩 等人，Expert Opin. Ther. Patent 13:1691-1705， 2003中例举了其它一些 5HT2c激动剂，其全部内^f皮引入本文作为参考。可以发挥调节膀胱活动作用的其它药学活性剂还包括例如一种或多种 KCNQ钾通道的调节剂。在本发明的一些实施方案中，将式I的化合物与 一种或多种KCNQ2/3或KCNQ3/5的激动剂联合施用。该类KCNQ调节 剂包括例如在美国专利5,384,330中所述的化合物和在美国专利5，565，483 中所述的那些化合物、以及在美国专利申请2002/0183395和美国专利申请2004/0029949中所述的那些化合物。各专利和专利申请的全部内容都被引 入本文作为参考。在本发明的一些实施方案中，将式I的化合物与瑞替加 滨一起施用。在本发明的一些实施方案中，将式I的化合物与一种或多种用作后叶 加压素激动剂的化合物(非限制性地包括在美国专利6，194，407(Failli等人)、 美国专利6,090,803 (Failli等人)、美国专利6，096，736 (Ogawa等人)、和美 国专利6，096，735(Ogawa等人)中所述的这些化合物)联合施用。一般而言，本发明常常希望将一种或多种式I的化合物与a-肾上腺素 能受体激动剂和/或一种或多种其它拟交感神经药联合。才艮据本发明，可用于与一种或多种式I的化合物联合施用的其它药学 活性剂包括用于治疗在所治疗个体体内存在的与个体的排尿控制问题相关 或不相关的任何其它症状、障碍、疾病或医学情况的活性剂。该类药学活 性剂的实例包括例如抗血管生成药、抗肿瘤形成药、抗糖尿病药、抗感染 药、或胃肠道药、控制疼痛的药物，或其组合。在内科医生案头参考手册(the Physicians' Desk Reference),第55版, 2001， Medical Economics Co., Inc.出版，Montvale， NJ中可以找到可以与本 发明一种或多种式I的化合物联合施用的药学活性剂的示例列表。对于所 列的许多活性剂而言，其药学有效剂量和方案是本领域已知的；许多在所 迷的内科医生案头参考手册中就可以找到。 4.应用本发明的方法可用于诱导、协助或维持所需要的哺乳动物的排尿控制。 所述方法特别是可用于治疗正在经历或易患膀胱不稳定性或尿失禁的哺乳 动物。本发明的方法包括预防、治疗或抑制与膀胱有关的排尿病症和膀胱 不稳定性，包括自发的膀胱不稳定性、夜间遗尿症、M症、排泄机能障 碍和尿失禁(包括例如压力性尿失禁、急迫性尿失禁、和/或混合性尿失禁)。 还可以用本发明的方法治疗或预防前列腺肥大后继发的膀胱不稳定性，用其作为一种用于增强尿道张力和降低甚至是健康的人的不希望的尿泄漏的方法。例如，本发明的方法可用于緩解M后第一年妇女常常发生的尿泄 漏。在其它一些实施方案中，本发明的化合物可用于治疗尿潴留或逼尿肌 括约肌协同失调。患有尿潴留的患者包括那些患有脊髓损伤的患者或者患 有良性前列腺增生的男性患者。根据本发明，式I的化合物还可用于在需要时促进排尿的暂时延迟。 根据本发明，式I的化合物可在任何可应用的情况下用于稳定膀胱。因此， 可以用本发明的方法使受者能够控制尿急和尿频。在本发明的一些实施方案中，将式I的化合物施用于需要其的哺乳动物来治疗、预防、抑制和/或改善急迫性尿失禁(也#:称为膀胱不稳定性、 神经源性膀胱、排泄机能障碍、活动过度的膀胱、逼尿肌活动过度、 肌反射亢进或不受拘束的膀胱)或混合性尿失禁。本发明的应用非限制性地 包括用于其中尿急与前列腺炎、前列腺肥大、间质性膀胱炎、尿道感染或 阴道炎有关的膀胱活动和不稳定性。还可以用本发明的方法来帮助抑制或矫正尿频-尿急综合征(Frequency-Urgency Syndrome)和膀胱懈急(lazy bladder)(也被称为排泄稀少综合征)的情况。本发明的方法还可用于治疗、预防、抑制或限制与^f吏用其它药物有关 或者由使用其它药物导致的尿失禁、排尿不稳定或尿急，所述的其它药物 包括利尿剂、后叶加压素拮抗剂、抗胆碱能药、镇静剂或安眠剂、麻醉剂、 a-肾上腺素能激动剂、a-肾上腺素能拮抗剂或钙通道阻滞剂。本发明的方法可用于在需要该类救援的人中诱导或协助膀胱排尿控制 或预防或治疗本文所述的疾病，包括成人和儿科应用。其也可用于兽医应 用，特别是包括犬科动物和猫科动物的排尿控制方法。如果需要，还可以 将本文的方法用于农场动物，如绵羊、牛、猪和马的品种。本发明的方法涉及通过任何适宜的施用途径来进行式I化合物的递 送，所述施用途径包括例如口服、含服、舌下、直肠、鼻、胃肠外、静脉 内途径或其它方式。 一般而言，所述化合物可以被配制为用于立即释放、 延迟释放、限制释放、持续释放、脉冲释放或受控释放递送。对于利用口服递送的本发明方法而言，该类递送可以用固体或液体制剂，例如可以以片剂、胶嚢、多孩 、凝胶、膜剂、卵状小体(ovules)、酏 剂、溶液或混悬液的形式来完成。在某些实施方案中，所述化合物以口服 片剂或胶嚢或纯化合物或粉状或颗粒状药物制剂的形式被施用。如果希望 的话，该类制剂可以是混合的可咀嚼的或液体的制剂或食物原料或液体， 例如以帮助对儿童、吞咽片剂能力受损的个体、或动物进行施用。被包含 于硬明胶胶嚢中的口服制剂的实例可以包括其中活性化合物占所述制剂重 量约45%至50%的这些制剂。微晶纤维素占约43%至约47%，聚维酮占 约3%至约4% ， 二氧化硅和硬脂酸镁各自占约0.3%至约0.7% ,均为重量 %。限制释放的和脉冲释放的口服剂型可以包含一些赋形剂如立即释放剂以:帔涂布在其上和/或包含在所述装置内。释放速率改性剂非排他性地包括 羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、醋酸纤 维素、聚氧化乙烯、黄原胶、卡波姆、甲基丙烯酸铵共聚物、氩化蓖麻油、 巴西棕榈蜡、石蜡、邻苯二甲酸醋酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维 素、甲基丙烯酸共聚物以及其混合物。限制释放和脉冲释放的口服剂型可 包含一种或一组限制释放速率的赋形剂。限制释放速率的赋形剂可以存在 于所述剂型中，即存在于基质中，和/或可以存在于所述剂型上，即位于表 面或包衣上。快速分敦或溶解的口服制剂(FDDF)可以包含下面的成分阿司帕坦、 乙酰M磺酸钾、柠檬酸、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、重抗坏血 酸(diascorbicacid)、丙烯酸乙酯、乙基纤维素、明胶、羟丙基曱基纤维素、 硬脂酸镁、甘露醇、甲基丙烯酸甲酯、薄荷矫^^剂、聚乙二醇、烟雾硅胶、 二氧化硅、淀粉羟乙酸钠、硬脂酰富马酸钠、山梨醇、木糖醇。本文所用 的描述FDDF的术语^L或溶解取决于所用药物物质的溶解度，即在药物 不溶的情况中可以制备一种快速*的剂型，在药物可溶的情况中，可以 制备一种快速溶解的剂型。对于利用静脉内递送的本发明方法而言，该类施用可以是例如海绵窦 内、静脉内、动脉内、,内、鞘内、心室内、尿道内、胸骨内、颅内、 肌内或皮下施用，或者可以通过输注或无针注射技术来进行施用。对于该 类胃肠外施用而言，式I的化合物可以被制备和维持为常规冷冻干燥制剂的形式并且可以在施用前用静脉内可接受的盐水溶液，例如0.9 %的盐水溶 液将其重构。正如本领域已知的那样，可以用静脉内和药学可接受的酸， 如曱磺酸对该静脉内制剂的pH进行调节。式I的化合物还可以被鼻内施用或者通过吸入进行施用并且方便地以 干粉吸入器或由加压容器、泵、喷雾、雾化器或喷雾器(使用或不使用适宜 的抛射剂，例如二氯二氟甲烷、三氯氟曱烷、二氯四氟乙烷、氢氟链烷烃 例如1，1，1，2-四氟乙烷(HFA 134ATM)或1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷(HFA 227EATM)、 二氧化碳或其它适宜的气体)呈递的气雾剂喷雾的形式进行递 送。在加压气雾剂的情况中，可以通过提供一种用于递送可计量数量的阀 来确定剂量单位。所述加压容器、泵、喷雾、雾化器或喷雾器可包含活性 化合物的溶液或混悬液，例如，其可以用乙醇和抛射剂的混合物作为溶剂， 其还可以包含润滑剂，例如脱水山梨醇三油酸酯。用于吸入器或^器的 胶嚢和药筒(例如由明胶制成)可以被配制为包含本发明化合物和适宜的粉 末基质如乳糖或淀粉的粉末混合物。气雾剂或干粉制剂优选被安排成每一计量剂量或每次"喷雾"包含l吗 至50 mg用于递送给患者的本发明的化合物。使用气雾剂的总的日剂量将 为lpg至50 mg，其在一天内可以以单剂量进行施用或者更通常以分次剂 量进行施用。或者，式I的化合物可以以栓剂或阴道栓的形式进行施用，或者其可 以以凝胶、水凝胶、洗剂、溶液、霜剂、软骨或撒粉的形式被局部应用。 本发明的化合物还可以经皮肤或经皮施用，例如通过使用皮肤贴剂、储库 或皮下注射来进行施用。其还可以通过肺或直肠途径进行施用。对于皮肤的局部应用而言，式I的化合物可以被配制为包含混悬或溶 解于例如一种或多种下面成分的混合物中的活性化合物的适宜软骨矿物油、液体矿脂、白凡士林、丙二醇、聚氧化乙烯聚氧化丙烯化合物、乳化 蜡和水。或者，其可以被配制为混悬或溶解于例如一种或多种下面成分的混合物中的适宜的洗剂或霜剂矿物油、脱水山梨醇单硬脂酸酯、聚乙二 醇、液体石蜡、聚山梨酯60、十六烷基酯蜡、十六十八烷醇、2-辛基十二 烷醇、苯甲醇和水。式I的化合物还可以与环糊精联合使用。已知环糊精可与药物分子形 成包合和非包合的络合物。药物-环糊精络合物的形成可以改变药物分子的 溶解度、溶解速度、生物利用度和/或稳定性。药物-环糊精络合物通常可 用于大多数剂型和施用途径。作为直接与药物络合的一种可选的替代，还 可以用环糊精作为辅助添加剂，例如载体、稀释剂或增溶剂。a-、 p-和Y-环糊精是最常用的并且在乂^开的国际专利申请W091/11172、 WO94/02518 和W098/55148中描述了其适宜的实例。
权利要求
1.在哺乳动物中治疗尿失禁的方法，包括给所述的哺乳动物施用治疗有效量的式I化合物或其可药用盐其中 id="icf0002" file="A2007800092960002C2.tif" wi="6" he="2" top= "98" left = "32" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="yes"/>表示单键或双键；n为1或2；m为0或1；R1和R2彼此独立地为卤素、-CN、-R、-OR、-C1-6全氟代烷基、或-OC1-6全氟代烷基；每个R均独立地为氢或C1-6烷基基团；R3和R4合在一起，与它们结合的碳原子形成饱和的或不饱和的4-8元环，其中所述环任选地被1-3个独立地选自卤素、-R、或OR的基团取代；且R5和R6彼此独立地为-R。
2. 根据权利要求l的方法，其中==表示单键。
3. 根据权利要求2的方法，其中R，为R、 OR、囟素、氰基、或-Cw全氟代烷基；且 R2为R、 OR、囟素、f^、或-d.3全氟代烷基。
4. 根据权利要求3的方法，其中R1和R2的至少一个为-OH。
5. 根据权利要求3的方法，其中113和114合在一起与它们结合的碳原 子形成饱和的和不饱和的5-8元环，其中所述环任选被1-3个独立地选自 卣素、-R、或OR的基团取代。
6. 根据权利要求1的方法，其中所述的化合物为式I-a或I-b或其可其中药用盐:直-a I-!i
7.根据权利要求1的方法，其中所述的化合物为式I-c或I-d或其可 药用盐
8.根据权利要求7的方法，其中所述的化合物为式II或III或其可药 用盐<formula>formula see original document page 3</formula>
9.根据权利要求1的方法，其中所述的化合物为式I-e或I-f或其可药 用盐
10.根据权利要求9的方法，其中所述的化合物为式IV或V或其可药 用盐
11.根据权利要求l的方法，其中所述的化合物选自 2隱溴-4，5，6，7，9，9a，10，ll，12，12a-十氢环戊c][l，4]二氮杂萆并[6，7，l-ij奮淋； 2-溴-4，5，6，7，9,9a，10，ll,12，13，14，14a-十二氢环庚[c[l，4二氮杂萆并[6，7,l-ij
会淋； 2-氯-4，5，6，7，9，9a，10，ll，12，12a-十氢环戊cI[l，41二氮杂革并6，7,l-ij喹啉； 2画氯-4，5，6，7，9，9a，10，ll，12，13，14，14a-十二氢环庚[c][l，4]二氮杂萆并[6，7，l-iJI会淋；2画苯基-4，5,6，7,9,9a，10,ll，12，12a-十氢环戊[cI[l，4]二氮杂萆并[6，7，l-ij会淋； 2-甲氧基-4,5，6，7，9，9a，10，11，12，12a-十氢环戊[c] [1,4] 二氮杂萆并6，7，l-ij喹啉； l-氟-4，5，6，7，9，9a，10，ll，12，12a-十氢环戊[c[l，4二氮杂革并[6，7，l-ij全淋； l画氟-4，5，6，7，9，9a，10，ll，12，13，14，14a-十二氢环庚[c][l，4二氮杂萆并[6，7，l陽ij会淋； l-(三氟甲基)-4,5,6，7，9，9a，10，ll，12，12a-十氢环戊[cI[l,4二氮杂革并[6，7，l-ij] 会淋； l誦氟-2-甲氧基-4，5，6，7，9，9a，10，ll，12，12a-十氢环戊[c][l，4]二氮杂萆并[6，7，l-ij
会淋； l画氟-2-甲氧基-4，5，6，7，9,9a,10，ll，12,13,14，14a-十二氢环庚[c][l，4二氮杂萆 并[6，7，l-ij会啉； 4，5，6，7，9，9a，10，ll，12，12a-十氢环戊[c][l，4]二氮杂萆并6，7，l-ij会啉； 4，5，6,7,9，9a，10，ll，12，13，14，14a-十二氢环庚[c][l，4二氮杂萆并[6，7，l画ij]奮啉；(-)-4,5，6，7，9，9a,10，ll,12,12a-十氢环戊[cl[l，4二氮杂萆并[6，7，l-ij奮啉； (9aR，14aS)-4，5，6，7，9，9a，10，ll，12，13，14，14a-十二氢环庚c[1,4] 二氮杂萆并 [6，7，l-ij]会啉；或者(9aS，14aR)-4，5，6，7，9，9a，10，ll，12，13，14，14a-十二氢环庚[c] [1，4二氮杂革并 [6，7，l-ij]会啉；4，5,6,7，9a，10，ll，12，13,13a-十氢-9H画[l，4二氮杂萆并[6，7,l-del菲啶； 1，2，3，4，9，10-六氢-8H-环戊[b[l，4二氮杂萆并[6，7，-hil吲哚； 1，2，3，4，8，9，10，10a-八氢-7bH-环戊[b][l，4二氮杂萆并[6，7，l-hi]吲哚； (7bS，10aS)-l，2，3，4，8，9，10，10a-八氢-7bH-环戊[b][l，4]二氮杂萆并[6，7，l-hi]吲哚；(7bR，10aR)-l，2，3，4，8，9，10,10a画八氢-7bH曙环戊画b]l，4二氮杂萆并[6，7，l-hi吲哚；(7bR，10aR)-l，2，3，4，8，9，10，10a-八氢-7bH-环戊-[b]l，4]二氮杂萆并[6，7，l-hi]6-甲基-l，2，3,4,9,10-六氢-8H-环戊[b[l，4二氮杂萆并[6，7，l-hil吲哚；2S)-(rel画7bR，10aR)-2-甲基-l，2，3，4，8，9，10，10a-八氢-7bH-环戊[b][l，4]二氮杂萆并[6,7，l-hi]吲哚；(2S)-(rel-7bR，10aR)-2-曱基隱l，2，3，4，8，9，10，10a-八氢画7bH-环戊[b[1，4二氮 杂萆并[6，7，l-hil吲哚；(2S)画(rel-7bS，10aS)-2-甲基-l,2,3,4，8，9，10，10a画八氢-7bH-环戊[bni，4二氮杂 革并[6，7，l-hi]吲咮；(2R)-(rel-7bR，10aR)-2-甲基画l，2，3，4，8，9，10，10a画八氢-7bH-环戊[b[1,4] 二氮 杂革并[6，7，l-hi吲咮；(2R)-(rel-7bR，10aR)-2-甲基画l，2，3，4，8，9，10，10a國八氢-7bH-环戊[b[1,4] 二氮 杂蕈并[6，7，l-hil吲哚；(2R)-(rel-7bS,10aS)-2-甲基國l，2，3，4，8，9，10，10a-八氢-7bH-环戊[b[l，4]二氮杂 萆并[6，7，l-hi]吲哚；rel-(4S，7bS,10aS)-4-曱基-l，2,3，4，8，9，10，10a-八氢-7bH-环戊[b[l，4二氮杂革并[6,7，l-hi吲哚；rel-(4S，7bS，10aS)-4画曱基-l，2，3，4，8，9，10，10a隱八氢國7bH-环戊[b][l，4]二氮杂革 并[6，7，l-hi吲哚；rel-(4R，7bS，10aS)-4誦曱基-l，2,3，4，8，9，10，10a画八氢画7bH画环戊[b] [1,4二氮杂 萆并[6，7,l-hi]吲哚；9画甲基-l，2，3，4，8，9,10，10a-八氢-7bH-环戊[bl[l，41二氮杂萆并[6,7，l-hi]吲哚；(7bR，9R，10aR)-9陽曱基-l，2，3，4，8，9，10，10a-八氢画7bH画环戊[b][l，4二氮杂萆并[6，7，l-hi]吲哚；9,9-二甲基-l，2，3,4，8，9，10，10a-八氢-7bH-环戊l，4]二氮杂萆并[6，7，l-hi吲咪；(7bR，10aR)-9，9-二甲基-l,2，3，4，8，9，10，10a-八氢-7bH-环戊[b[l，4]二氮杂萆 并[6，7，l-hil吲咮；和(7bS，10aS)-9，9-二曱基-l，2，3，4，8，9，10，10a-八氢-7bH-环戊[b][l，4]二氮杂萆并[6,7，l-hi吲哚；或其可药用盐。
12. 权利要求ll的方法，其中所述的化合物为盐酸盐。
13. 权利要求1至12的任意一项的方法，其中所述的尿失禁为急迫性 尿失禁。
14. 权利要求13的方法，其中所述的尿失禁继发于前列腺肥大。
15. 权利要求1至12的任意一项的方法，其中所述的尿失禁为混合的 急迫性和压力性尿失禁。
16，式I化合物或其可药用盐在制备用于在哺乳动物中治疗尿失禁的 药物中的用途，<formula>formula see original document page 6</formula>其中==表示单键或双键； n为1或2; m为0或1;R1和W彼此独立地为囟素、-CN、 -R、 -OR、 -(:1-6全氟代烷基、或-Od.6 全氟代烷基；每个R均独立地为氢或Cw烷基基团；R"和R"合在一起，与它们结合的碳原子形成饱和的或不饱和的4-8 元环，其中所述环任选地被i-3个独立地选自囟素、-R、或OR的基团取 代；且R5和R6彼此独立地为-R。
全文摘要
通过使用通式(I)的化合物，本发明提供了用于调节膀胱功能特别是用于维持膀胱控制或治疗尿失禁的方法和药物组合物。
文档编号A61K31/5517GK101405005SQ200780009296
公开日2009年4月8日 申请日期2007年3月23日 优先权日2006年3月24日
发明者W·雅各布森 申请人:惠氏公司