专利名称：：经鼻给药用药剂的利记博彩app
技术领域：
：本发明涉及含有选择性5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂作为有效成分的制剂。进而涉及优选含有米那普仑或其盐的制剂。
背景技术：
：选择性5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(以下有时简称为SNRI)在脑神经连接部选择性地结合在作为神经递质的5-羟色胺和去甲肾上腺素的再摄取部位，通过阻断其摄取来发挥抗抑郁效果，SNRI是作为这样的药剂而广为人知的第4代抗抑郁药。米那普仑(化学名顺-(±)-2-(氨甲基)-N,N-二乙基-l-苯基环丙烷甲酰胺)作为称作SNRI(选择性5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂，SerotonineNoradrenalineSelectiveReuptakeInhibitor)的新的抗抑郁药而被开发，是代表性的SNRI之一，其不仅阻断5-羟色胺的再摄取，还阻断去甲肾上腺素的再摄取，所以显示出与丙咪嗪所代表的三环系抗抑郁药相当的作用，同时由于其对各种脑内神经递质的受体的亲和性非常低，因而减小了三环系抗抑郁药所具有的副作用(抗胆碱作用、对心脏-循环器官的影响)；盐酸米那普仑在日本以膜包衣片(商品名Toledomin片)的剂型销售，在日本以外的国家以胶囊剂(商品名IXEL)的剂型销售。有关米那普仑，其制造方法在专利文献13中有报道。并且，含有米那普仑的制剂在专利文献4和5中有报道。现在，在治疗抑郁症状等米那普仑有效的疾病时，对盐酸米那普仑的高剂量给药的有效性-安全性进行了研究，高剂量给药的可行性正在增加(非专利文献1)。进行高剂量给药时，需要服用多个片剂或服用含有高剂量的大片剂，或者增加服用次数等，通过口服给药的服用中患者的负担大，有时会产生随之带来困难的问题。专利文献l:日本特公昭63-23186号公报专利文献2:日本特公平05-67136号公报专利文献3:日本特许第2964041号公报专利文献4:日本特表2000-516946号公报专利文献5:日本特表2002-519370号公报非专利文献h臨床精神薬理(临床精神药理)、vo1.5No.l、2002、p93-99
发明内容本发明的课题在于提供一种含有SNRI的制剂，与以往已知的SNRI口服给药用制剂相比，该制剂治疗效果和吸收性好、起效快、并且易于给药。本发明的课题特别在于提供一种含有米那普仑的制剂，与以往已知的米那普仑制剂相比，其治疗效果和吸收性好、起效快、并且易于对口服给药困难的患者给药。本发明人为了解决上述课题，进行了深入研究，结果发现，通过将SNRI中的代表例——米那普仑或其盐经鼻给药，米那普仑可以有效被吸收，而且与口服给药的情况相比，非常快地出现在血中。并且发现，通过将米那普仑或其盐经鼻给药，米那普仑可以有效地传递到中枢神经系统，与口服给药相比起效快，可低剂量起效，基于上述发现完成了本发明。艮P，作为本发明可以举出以下内容。—种经粘膜给药用制剂，其含有选择性5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂；如上銜A1術述的制剂，其中，经粘膜给药用制剂是经鼻给药用制剂；如上述[Al]或[Al-2]所述的制剂，其中，选择性5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂为米那普仑或其盐；如上述[A2]所述的制剂，其中，米那普仑或其盐为盐酸米那普仑；如上述[A1][A3]任一项所述的制剂，其中，制剂为溶液；需要说明的是，如上述[A1][A3]所示，引用的项编号以范围表示，在其范围内配置[Al-2]等具有分支编号的项时，意味着也引用具有[Al-2]等分支编号的项。以下相同。如上述[A1][A3]任一项所述的制剂，其中，制剂为悬浊液；如上述[A1][A3]任一项所述的制剂，其中，制剂为乳液；如上述[A4][A6]任一项所述的制齐U，其中，溶液、悬浊液或乳液的渗透压比为0.55.0;如上述[A4][A6]任一项所述的制剂，其中，溶液、悬浊液或乳液的渗透压比为0.52.5;如上述[A4][A6]任一项所述的制齐U，其中，溶液、悬浊液或乳液的渗透压比为0.51.5;如上述[A4][A6]任一项所述的制剂，其特征在于，溶液、悬浊液或乳液的渗透压比为约1以下；如上述[Al][A7-4]任一项所述的制剂，其特征在于，制剂为气雾剂；如上述[A1][A3]任一项所述的制齐IJ，其特征在于，制剂为粉末；如上述[A1][A9]任一项所述的制剂，其中，该制剂含有选自季铵盐和对羟基苯甲酸酯类中的1种以上的防腐剂；如上述[A1][A9]任一项所述的制剂，其中，该制剂含有从季铵盐中选出的1种以上的防腐剂；如上述[Al][A10-2]任一项所述的审lJ剂，其特征在于，生物利用率为20%以上；如上述[Al][A10-2]任一项所述的制剂，其特征在于，生物利用率为60%以上；如上述[Al][A10-2]任一项所述的制剂，其特征在于，生物利用率为80%以上；如上述[Al][A10-2]任一项所述的制剂，其特征在于，生物利用率为90%以上；如上述[Al][All-4]任一项所述的制剂，其特征在于，达到最高血药浓度的时间为60分钟以内；如上述[A1][A12]任一项所述的制剂，其中，该制剂用于不能口服给药的患者；如上述[Al][A13]任一项所述的制齐lJ，其中，制剂为抗抑郁剂;如上述[A1][A13]任一项所述的制剂，其中，制剂为镇痛剂；如上述[A1][A15]任一项所述的帝U剂，其中，作为有效成分的米那普仑或其盐每天的给药量为lmg以上；如上述[A1][A15]任一项所述的帝排」，其中，作为有效成分的米那普仑或其盐每天的给药量为20mg以上；如上述[A1][A15]任一项所述的带U剂，其中，作为有效成分的米那普仑或其盐每天的给药量为50mg以上；选择性5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂的经粘膜或经皮给药的方法；选择性5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂的经粘膜给药的方法；选择性5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂的滴鼻给药的方法；如上述[A17][A17-3]任一项所述的方法，其中，选择性5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂为米那普仑或其盐；如上述[A17-4]所述的方法，其中，米那普仑或其盐为盐酸米那普仑；如[A17][A17-5]任一项所述的方法，其中，该方法具有上述[A2][A16-3]任一项所述的特征；米那普仑或其盐的应用，其用于经粘膜给药用制剂或经皮给药用制剂；—种经鼻给药用制剂，其含有抗抑郁药；—种经皮给药用制剂，其含有选择性5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂；如上述[A20]所述的制剂，其中，选择性5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂为米那普仑或其盐；如上銜A20-2術述的制剂，其中，米那普仑或其盐为盐酸米那普仑；选择性5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂的经皮给药的方法；如上述[A21]所述的方法，其中，选择性5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂为米那普仑或其盐；如上述[A21-2]所述的方法，其中，米那普仑或其盐为盐酸米那普仑；—种经鼻给药用制剂，其含有米那普仑或其盐作为有效成分；如[B1]所述的经鼻给药用制剂，其中，米那普仑或其盐为盐酸米那普仑；如上述[B1]或[B2]所述的经鼻给药用制剂，其中，经鼻给药用制剂为溶液；如上述[B1]或[B2]所述的经鼻给药用制剂，其中，经鼻给药用制剂为悬浊液；如上述[B1]或[B2]所述的经鼻给药用制剂，其中，经鼻给药用制剂为乳液；如上述[B3][B5]所述的经鼻给药用制剂，其特征在于，渗透压比为约l以下；如上述[B3][B6]所述的经鼻给药用制剂，其中，该制剂含有选自季铵盐和对羟基苯甲酸酯类中的1种以上的防腐剂；如上述[B1][B7]所述的经鼻给药用制剂，其特征在于，经鼻给药用制剂为气雾剂；如上述[B1]和[B2]所述的经鼻给药用制剂，其特征在于，经鼻给药用制剂为粉末；如上述[B1][B9]所述的经鼻给药用制剂，其特征在于，生物利用率为80%以上；如上述[B1][B10]所述的经鼻给药用制剂，其特征在于，达到最高血药浓度的时间为60分钟以内；如上述[B1][B11術述的经鼻给药用制剂，其用于不能口服给药的患者；如上述[B1][B12]所述的经鼻给药用制剂，其中，制剂为抗抑郁剂；如上述[B1][B12]所述的经鼻给药用制齐IJ，其中，制剂为镇痛剂；如上述[B1][B14]任一项所述的经鼻给药用制剂，其中，作为有效成分的米那普仑或其盐每天的给药量为50mg以上；[B16]米那普仑或其盐的滴鼻给药的方法；[B17]米那普仑或其盐在制备经鼻给药用制剂中的应用；[B18]—种经鼻给药用制剂，其含有抗抑郁药作为有效成分。根据本发明，可以提供一种含有SNRI的经粘膜给药用制剂、尤其是含有SNRI的经鼻给药用制剂，与以往己知的含有SNRI的制剂相比，该制剂吸收率高、起效快且易于给药。并且，根据本发明可以提供一种含有米那普仑的经粘膜给药用制剂、尤其是含有米那普仑的经鼻给药用制剂，与以往已知的米那普仑制剂相比，该制剂吸收率高、起效快且易于给药。进而，根据本发明可以提供含有选择性5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂的经皮给药用制剂、尤其是含有米那普仑的经皮给药用制剂。根据本发明，可以对不适于口服给药的患者进行米那普仑或其盐的给药并可以高剂量给药。图1是表示鼻腔给药试验中盐酸米那普仑在血浆中的浓度对数-时间曲线的图。图2是表示静脉给药试验中盐酸米那普仑在血浆中的浓度对数-时间曲线的图。图3是表示经鼻给药时盐酸米那普仑的吸收曲线的图。图4是表示静脉给药、十二指肠给药以及鼻腔给药试验中盐酸米那普仑在血浆中的浓度对数-时间曲线的图。图5是表示十二指肠给药和经鼻给药时盐酸米那普仑的吸收曲线的图。图6是表示静脉给药、十二指肠给药以及鼻腔给药试验中盐酸米那普仑在脑脊液中的浓度对数-时间曲线的图。图7是表示盐酸米那普仑在脑脊液中的浓度相对于在血浆中的浓度的比的图。图8是表示盐酸米那普仑的口服给药和经鼻给药中不动时间的图。具体实施例方式本说明书中，所说的"选择性5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制齐IJ(SNRI)"为选择性阻断5-羟色胺和去甲肾上腺素双方的再摄取的药剂。作为本发明中使用的SNRI，只要是选择性阻断5-羟色胺和去甲肾上腺素双方的再摄取的化合物，就没有特别限制，具体可举出文拉法辛、度洛西汀或米那普仑等，作为更优选的例子可举出米那普仑。本发明中，"文拉法辛"是化学名为(±)-1-[2-(二甲氨基)-1-(4-甲氧基苯基)乙基]环己醇的已知化合物，某些情况下为其适宜的盐，文拉法辛可以通过公知的方法合成(例如，美国专利第4,535,186号公报、默克索引第12版条目10079)。本发明中"度洛西汀"是化学名为(S)-N-甲基个(l-萘氧基)-2-噻吩丙胺的已知化合物，在某些情况下为其适宜的盐，度洛西汀可以通过公知的方法合成(例如，美国专利第5,023,269号公报、默克索引第12版条目3518)。本发明中所说的"米那普仑(milnacipmn)"也以别名F2207、TN-912、Dalcipran、Midalcipran或Midalipran为人们所知，其化学名为顺-(±)-2-(氨甲基)-N,N-二乙基-l-苯基-环丙垸甲酰胺。可以利用米那普仑或其适宜的盐，米那普仑可以通过公知的方法合成(例如，美国专利第4,478,836号公报、默克索引第12版条目6281)。本发明中优选以其游离体或者可药用盐的形式提供SNRI。作为可药用盐，只要是由可药用酸性物质和SNRI形成的盐，就没有特别限制，可举出与后述的米那普仑的盐的形成中使用的酸性物质的盐，作为优选的例子可举出盐酸盐。作为米那普仑的盐，优选可药用盐，只要是由可药用酸性物质和米那普仑形成的盐，就没有限定，例如可举出盐酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、乙酸盐、乳酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、甲烷磺酸盐、对甲苯磺酸盐、樟脑磺酸盐或扁桃酸盐等。其中优选盐酸盐、即盐酸米那普仑，盐酸米那普仑有时被称为Toledomin或IXEL。需要说明的是，本说明书中"含有米那普仑的制剂"意味着"含有米那普仑或其盐的制剂"。米那普仑为己市售的抗抑郁药，耐受性高，作为抗抑郁药是安全性高的药剂。作为本发明的制剂对患者给药时的日给药量，可以根据接受治疗的被测者、痛苦的重症度以及处方医生的判断来适当决定，以换算成有效成分盐酸米那普仑计，上限优选为400mg以下，更优选为200mg以下，进一步优选为150mg以下。只要是能够确认米那普仑作为抗抑郁剂或镇痛剂等药物的有效性的最低量，对其下限就没有限定，但优选为15mg以上，更优选为25mg以上，进一步优选为30mg以上，特别优选为50mg以上，最优选为100mg以上。另外，还有优选下限为lmg以上、更优选为5mg以上、进一步优选为10mg以上、更进一步优选为20mg以上的其他形式。在以高剂量给药时，以换算为有效成分盐酸米那普仑计，下限优选为50mg以上，更优选为75mg以上，进一步优选为100mg以上，特别优选为125mg以上，并且上限可以与上述的换算为盐酸米那普仑时的日给药量的上限同样地进行设定，但并不限于此。对于给药次数，可以将上述给药量以每天1次或分多次给药。本发明的含有SNRI的制剂可以用作经皮给药用制剂或经粘膜给药用制剂，但更优选用作经粘膜给药用制剂。其中进一步优选用作经鼻给药用制剂。作为本发明的经粘膜给药用制剂中的粘膜，可举出颊粘膜、口腔粘膜、牙床粘膜、鼻粘膜、眼粘膜、耳粘膜、肺粘膜、胃粘膜、肠道粘膜或子宫内膜等，优选口腔粘膜、牙床粘膜、眼粘膜、鼻粘膜或肺粘膜，作为更优选的例子可举出眼粘膜或鼻粘膜，但不限于此。其中特别优选鼻粘膜，本发明的制剂可以用作经鼻给药用制剂。本发明的作为特别优选的方式而举出的含有米那普仑或其盐作为有效成分的制剂可以用作经粘膜给药制剂。作为粘膜可举出上述的例子，其中用作经鼻给药用制剂是本发明中特别优选的方式之一。本发明的含有米那普仑的制剂经鼻给药时，与口服给药相比，有效成分的生物利用率高，达到最高血药浓度的时间也短，所以可以用作经鼻给药用制剂。经鼻给药有时称为鼻腔给药。本发明的经粘膜给药用制剂只要是能经粘膜吸收的剂型就没有特别限制，例如可举出粉末、溶液、悬浊液、乳液、舌下片剂、舌下胶囊剂、阴道片剂、软膏剂、乳膏剂、凝胶剂、糊剂或贴剂等。制备制剂时可以混合公知的可药用的各种添加剂。例如，对于肺粘膜，可以以溶液或粉末等微粒的剂型通过在喷雾器上下功夫减小喷雾后的粒径，经口腔喷雾吸入制剂来使制剂到达肺粘膜。对于口腔粘膜，可以以口腔粘膜贴剂的形式使用，另外，对于眼粘膜，可以以眼睑贴剂或滴眼剂的形式使用。对于鼻粘膜，可以以溶液或粉末等微粒的剂型，在喷雾器上下功夫减小喷雾后的粒径，然后喷到鼻腔内，或者以乳剂或软膏剂的剂型涂布在鼻腔内，但并不限于这些方法。可以这样根据剂型或其给药部位适当选择具体给药方法。另外，作为适于经粘膜给药的药物，例如已知有日本特开昭62-195336号公报、日本特开平3-209327号公报、日本特公平5-22685号公报、日本特开平6-107557号公报、日本特公平7-53671号公报、日本特开平8-183741号公报等所记载的药物，也可以适当采用这些出版物所记载的药物形态。作为优选的例子，本发明的经粘膜给药用制剂也可以举出以溶液、悬浊液(悬浊剂)、乳液(乳剂)的形式进行利用，更优选以溶液的形式进行利用。并且，也可以通过在有效成分中添加各种添加剂来制备。对于本发明的经粘膜给药用制剂的溶液，优选将有效成分溶解在溶剂中并进行pH调节和等渗压调整。g卩，作为溶液的构成，优选至少由有效成分、溶剂、pH调节剂以及等渗剂构成，但不限于此。悬浊液可以通过如下操作得到在有效成分中加入悬浊化剂或其他的适当的添加剂和纯净水或油，用适当的方法进行悬浊，使整体成为均质，从而得到悬浊液。悬浊液优选经pH调节和等渗压调整。即，作为悬浊液的构成，优选至少由有效成分、溶剂、悬浊化剂、pH调节剂以及等渗剂构成，但不限于此。乳液可以通过如下操作得到在有效成分中加入乳化剂和纯净水，用适当的方法进行乳化，使整体成为均质，从而得到乳液。乳液优选经pH调节和等渗压调整。g卩，作为乳液的构成，优选至少由有效成分、溶剂、乳化剂、pH调节剂以及等渗剂构成，但并不限于此。对于本发明的经粘膜给药用制剂，作为用于溶液、悬浊液(悬浊剂)以及乳液(乳剂)的溶剂可举出水或乙醇，作为更优选的例子可举出水。并且，也优选以水和乙醇的混和溶剂的形式使用。水优选日本药典收载的常水、注射用水、纯净水或者灭菌纯净水。另外，对于本发明的经粘膜给药用制剂，作为用于悬浊液(悬浊剂)的悬浊化剂，只要是通常用作悬浊化剂的物质就没有特别限制，并且其可以在悬浊液(悬浊剂)中含有1种或2种以上，例如可举出阿拉伯胶、阿拉伯胶末、藻酸钠、卡拉胶、羧乙烯聚合物、羧甲基纤维素钠、琼脂末、甘油、结晶纤维素、黄芪胶、黄芪胶末、羟丙基纤维素、丙二醇、苯甲醇、聚乙烯吡咯酮、聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚氧乙烯蓖麻油60、聚山梨醇酯80、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、橄榄油、芝麻油、豆油、棉籽油、花生油、液体石蜡，更优选阿拉伯胶、阿拉伯胶末、藻酸钠、卡拉胶、羧甲基纤维素钠、甘油、结晶纤维素、黄芪胶、黄芪胶末、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯酮、聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚氧乙烯蓖麻油60、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、橄榄油、芝麻油、豆油、棉籽油、花生油、液体石蜡，作为进一步优选的例子可举出橄榄油、芝麻油、豆油、棉籽油或花生油。另外，还有进一步优选羧乙烯聚合物、羧甲基纤维素钠、琼脂末、甘油、结晶纤维素、羟丙基纤维素、丙二醇、苯甲醇、聚乙烯吡咯酮、聚山梨醇酯80或聚乙二醇4000的其它形式。作为在本发明的经粘膜给药用制剂中用于乳液(乳剂)的乳化剂，只要是通常用作乳化剂的物质就没有特别限制，其可以在乳液(乳剂)中含有1种或者2种以上，例如可举出羧乙烯聚合物、羧甲基纤维素钠、高纯蛋黄卵磷脂、甘油、氢化大豆磷脂质、角鲨烷、角鲨烯、硬脂酸聚烃氧(45)酯、硬脂酸、硬脂酸聚烃氧(55)酯、精制大豆卵磷脂、精制蛋黄卵磷脂、倍半油酸脱水山梨糖醇酯、脱水山梨糖醇脂肪酸酯、大豆卵磷脂、羟丙基纤维素、部分氢化大豆磷脂质、丙二醇、聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油5、聚氧乙烯氢化蓖麻油10、聚氧乙烯氢化蓖麻油20、聚氧乙烯氢化蓖麻油40、聚氧乙烯氢化蓖麻油50、聚氧乙烯氢化蓖麻油60、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯二十二烷基醚、聚氧乙烯(160)聚氧丙烯(30)二醇、聚氧乙烯(l)聚氧丙烯(l汁六垸基醚、聚氧乙烯(10)聚氧丙烯(4)十六烷基醚、聚氧乙烯(20)聚氧丙烯(4)十六烷基醚、聚氧乙烯(20)聚氧丙烯(8)十六烷基醚、聚山梨醇酯80、聚乙二醇400、棉籽油-豆油混合物或单硬脂酸脱水山梨糖醇酯，作为优选的例子可举出高纯蛋黄卵磷脂、氢化大豆磷脂质、角鲨垸、角鲨烯、硬脂酸聚烃氧(45)酯、硬脂酸聚烃氧(55)酯、精制大豆卵磷脂、精制蛋黄卵磷脂、倍半油酸脱水山梨糖醇酯、脱水山梨糖醇脂肪酸酯、大豆卵磷脂、部分氢化大豆磷脂质、聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油5、聚氧乙烯氢化蓖麻油10、聚氧乙烯氢化蓖麻油20、聚氧乙烯氢化蓖麻油40、聚氧乙烯氢化蓖麻油50、聚氧乙烯氢化蓖麻油60、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯二十二烷基醚、聚氧乙烯(160)聚氧丙烯(30)二醇、聚氧乙烯(l)聚氧丙烯(l)十六烷基醚、聚氧乙烯(10)聚氧丙烯(4)十六垸基醚、聚氧乙烯(20)聚氧丙烯(4)十六烷基醚、聚氧乙烯(20)聚氧丙烯(8)十六烷基醚或单硬脂酸脱水山梨糖醇酯。另外，还有优选羧乙烯聚合物、羧甲基纤维素钠、甘油、硬脂酸、羟丙基纤维素、丙二醇、聚山梨醇酯80、聚乙二醇400或棉籽油-豆油混合物的其它形式。本发明的经粘膜给药用制剂中，作为以溶液、悬浊液或乳液为例的液体制剂中的pH，上限优选为10以下，更优选为9以下，进一步优选为8以下，特别优选为7以下，并且下限优选为2以上，更优选为3以上，进一步优选为4以上，特别优选为5以上。另外，还有优选pH的上限为8.5以下、更优选为7.5以下、进一步优选为6.5以下，下限优选为3.8以上、更优选为4.3以上、进一步优选为4.8以上、特别优选为5.3以上、最优选为5.5以上的其他形式。可以通过pH调节剂的添加量来调整pH，作为pH调节剂，只要是通常用作pH调节剂的物质，就没有特别限制，其在溶液、悬浊液、乳液中可以含有1种或者2种以上，例如可举出己二酸、氨水、盐酸、干燥碳酸钠、稀盐酸、柠檬酸、柠檬酸钠、柠檬酸二氢钠、甘氨酸、葡萄糖酸-Y-内酯、葡萄糖酸、结晶磷酸二氢钠、琥珀酸、乙酸、乙酸铵、乙酸钠、二异丙醇胺、酒石酸、D-酒石酸、L-酒石酸钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化钠、氢氧化镁、碳酸氢钠、碳酸钠、三异丙醇胺、三乙醇胺、乳酸、乳酸钙、乳酸钠、冰醋酸、富马酸一钠、丙酸钠、硼酸、硼酸铵、硼砂、马来酸、柠檬酸酐、无水乙酸钠、无水磷酸一氢钠、无水磷酸二氢钠、葡甲胺、甲垸磺酸、单乙醇胺、硫酸、硫酸铝钾、DL-苹果酸、磷酸、磷酸三钠、磷酸氢钠、磷酸氢二钾、磷酸二氢钾或磷酸二氢钠，优选举出盐酸、干燥碳酸钠、稀盐酸、柠檬酸、柠檬酸钠、柠檬酸二氢钠、甘氨酸、结晶磷酸二氢钠、琥珀酸、乙酸、乙酸铵、乙酸钠、酒石酸、D-酒石酸、L-酒石酸钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化钠、氢氧化镁、碳酸氢钠、碳酸钠、乳酸、乳酸钙、乳酸钠、冰醋酸、富马酸一钠、丙酸钠、硼酸、硼酸铵、硼砂、柠檬酸酐、无水乙酸钠、无水磷酸一氢钠、无水磷酸二氢钠、甲烷磺酸、硫酸、硫酸铝钾、DL-苹果酸、磷酸、磷酸三钠、磷酸氢钠、磷酸氢二钾、磷酸二氢钾或磷酸二氢钠，更优选举出盐酸、柠檬酸、柠檬酸钠、柠檬酸二氢钠、结晶磷酸二氢钠、乙酸钠、氢氧化钠、丙酸钠、硼酸、硼砂、拧檬酸酐、无水磷酸二氢钠、磷酸氢钠、磷酸氢二钾、磷酸二氢钾或磷酸二氢钠。本发明的溶液、悬浊液或乳液的渗透压比优选上限为1.5以下，更优选为1.4以下，进一步优选为1.3以下，特别优选为1.2以下，最优选为1.1以下，下限优选为0.5以上，更优选为0.6以上，进一步优选为0.7以上，特别优选为0.8以上，最优选为0.9以上。另夕卜，本发明的溶液、悬浊液或乳液的渗透压比还有其它优选形式上限优选为5.0以下，更优选为4.0以下，进一步优选为3.0以下，特别优选为2.5以下，最优选为2.0以下，下限优选为0.85以上，更优选为0.95以上，进一步优选为1.05以上，特别优选为1.15以上，最优选为1.25以上。进而，还有优选在1附近的其它形式。对于渗透压的测定，可以使用凝固点降低法测定试样的渗透浓度，具体地说，通过日本药典(第十四次修改)的渗透压测定法来测定。渗透压比可以通过等渗剂的添加量来调整，作为等渗剂，只要是通常用作等渗剂的物质就没有特别限制，其可以在溶液、悬浊液、乳液中含有1种或者2种以上，例如可举出氨基乙基磺酸、亚硫酸氢钠、氯化钙、氯化钾、氯化钠、苯扎氯铵、氯化镁、果糖、柠檬酸、柠檬酸钠、甘油、结晶磷酸二氢钠、溴化钙、溴化钠、氢氧化钠、生理盐水、碳酸氢钠、D-山梨糖醇溶液、烟酰胺、乳酸钠溶液、浓甘油、丙二醇、苯甲醇、硼酸、硼砂、聚乙二醇4000、无水焦磷酸钠、磷酸、磷酸氢钠、磷酸二氢钠或磷酸二氢钾，优选氨基乙基磺酸、亚硫酸氢钠、氯化钙、氯化钾、氯化钠、苯扎氯铵、氯化镁、柠檬酸、柠檬酸钠、甘油、结晶磷酸二氢钠、溴化钙、溴化钠、氢氧化钠、生理盐水、碳酸氢钠、D-山梨糖醇溶液、烟酰胺、乳酸钠溶液、浓甘油、丙二醇、苯甲醇、硼酸、硼砂、聚乙二醇4000、无水焦磷酸钠、磷酸、磷酸氢钠、磷酸二氢钠或磷酸二氢钾，作为更优选的例子可举出氯化钙、氯化钾、氯化钠、氯化镁、柠檬酸、柠檬酸钠、甘油、结晶磷酸二氢钠、氢氧化钠、生理盐水、碳酸氢钠、浓甘油、磷酸、磷酸氢钠、磷酸二氢钠或磷酸二氢钾。另外，作为等渗剂还有更优选亚硫酸氢钠、氯化钙、氯化钾、氯化钠、苯扎氯铵、氯化镁、果糖、柠檬酸、柠檬酸钠、甘油、结晶磷酸二氢钠、氢氧化钠、生理盐水、碳酸氢钠、D-山梨糖醇溶液、烟酰胺、浓甘油、丙二醇、苯甲醇、硼酸、硼砂、聚乙二醇4000、磷酸、磷酸氢钠、磷酸二氢钠或磷酸二氢钾，进一步优选亚硫酸氢钠、氯化钠、苯扎氯铵、果糖、柠檬酸钠、甘油、结晶磷酸二氢钠、氢氧化钠、生理盐水、D-山梨糖醇溶液、烟酰胺、浓甘油、丙二醇、苯甲醇、硼砂、聚乙二醇4000、磷酸氢钠、磷酸二氢钠或磷酸二氢钾的其他形式。本发明的经粘膜给药用制剂为溶液、悬浊液或乳液等液体制剂的情况下，考虑到在粘膜上的附着性，可以添加增稠剂以使液体粘稠。作为增稠剂，只要是通常用作增稠剂的物质就没有特别限制，其可以在溶液、悬浊液、乳液中含有1种或者2种以上，例如可举出藻酸钠、藻酸丙二醇酯、乙基纤维素、羧乙烯聚合物、羧甲基纤维素钠、黄原胶、甘油、硫酸软骨素钠、D-山梨糖醇溶液、浓甘油、羟乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、丙二醇、聚乙烯吡咯酮、聚山梨醇酯80、聚乙烯醇、聚乙二醇400、聚乙二醇4000、甲基纤维素、棉籽油-豆油混合物或聚-L-精氨酸，作为优选的例子可举出藻酸钠、藻酸丙二醇酯、乙基纤维素、羧乙烯聚合物、羧甲基纤维素钠、黄原胶、甘油、硫酸软骨素钠、羟乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯酮、聚乙烯醇、聚乙二醇、甲基纤维素或聚-L-精氨酸。另外，还有优选羧乙烯聚合物、羧甲基纤维素钠、甘油、硫酸软骨素钠、D-山梨糖醇溶液、浓甘油、羟丙基纤维素、丙二醇、聚乙烯吡咯酮、聚山梨醇酯80、聚乙二醇400、聚乙二醇4000、棉籽油-豆油混合物或聚-L-精氨酸的其他形式。本发明的经粘膜给药用制剂为溶液、悬浊液或乳液等液体制剂的情况下，为了使有效成分稳定化，可以添加防腐剂。作为防腐剂，只要是通常用作防腐剂的物质就没有特别限制，其可以在溶液、悬浊液、乳液中含有1种或者2种以上，例如可举出氯化十六烷基吡啶、苯扎氯铵、苄索氯铵或苄索氯铵溶液等季铵盐；对羟基苯甲酸异丁酯、对羟基苯甲酸异丙酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丁酯、对羟基苯甲酸丙酯或者对羟基苯甲酸甲酯等对羟基苯甲酸酯类；乙醇、乙二胺四乙酸钠、硫柳汞、脱氢乙酸钠、苯酚、硼砂或硼酸，作为优选的例子可举出氯化十六烷基吡啶、苯扎氯铵、苄索氯铵或苄索氯铵溶液等季铵盐；或对羟基苯甲酸异丁酯、对羟基苯甲酸异丙酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丁酯、对羟基苯甲酸丙酯或者对羟基苯甲酸甲酯等对羟基苯甲酸酯类，作为更优选的例子可举出氯化十六垸基吡啶、苯扎氯铵、苄索氯铵或苄索氯铵溶液等季铵盐。另外，还有更优选苯扎氯铵、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丁酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸甲酯、乙醇、乙二胺四乙酸钠、硫柳汞、脱氢乙酸钠、苯酚、硼砂或硼酸的其他形式。本发明的经粘膜给药用制剂可以作为粉末剂、气雾剂使用。对于气雾剂，制造后，通过在使用时借助填充在同一容器或其它容器中的液化气体或压縮气体的压力将米那普仑的上述溶液、悬浊液、乳液等喷出来进行使用。气雾剂可以依照例如日本药典(第十四次修改)的气雾剂项的记载进行制造。本发明的经粘膜给药用制剂可以以溶液、悬浊液或乳液等液体制剂的形式对粘膜喷雾给药。例如，对鼻腔内喷雾给药时，可以将液体制剂装入滴鼻容器、喷雾容器或适于将这样的液体制剂应用于鼻腔内的同样的容器中后进行使用。作为上述液体制剂的浓度，只要是适于经鼻给药的浓度就没有特别限制，以换算成盐酸米那普仑计，上限例如可以为1000mg/ml以下，优选为800mg/ml以下，更优选为600mg/ml以下，进一步优选为400mg/ml以下，特别优选为300mg/ml以下，最优选为250mg/ml以下，下限可以为10mg/ml以上，优选为25mg/ml以上，更优选为50mg/ml以上，进一步优选为100mg/ml以上，特别优选为125mg/ml以上，最优选为150mg/ml以上。作为每次喷雾给药的给药液量，上限可以为lOOOpL以下，优选为500pL以下，更优选为250^以下，进一步优选为200^L以下，特别优选为150pL以下，最优选为125pL以下，下限可以为10pL以上，优选为30pL以上，更优选为50pL，进一步优选为60|iL以上，特别优选为70^L以上，最优选为75(iL以上。作为每天的喷雾次数，可以每天l次或分2次或分多次给药。可以根据需要选择适当的次数。使用本发明的制剂经鼻给药时，1次给药中既可以从单侧鼻孔给药也可以为了施用所期望的量而从双侧鼻孔给药。本发明的经粘膜给药用制剂的粉末剂可以通过普通的方法得到，制备时可以在有效成分中添加赋形剂等。作为赋形剂只要是通常用作赋形剂的物质就没有特别限制，可以含有1种或者2种以上赋形剂，例如可举出羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯酮、硅酸铝酸镁、硅酸钙、硅酸镁、轻质无水硅酸、结晶纤维素、合成硅酸铝、合成水滑石、小麦淀粉、米淀粉、蔗糖脂肪酸酯、低取代度羧甲基淀粉钠、低取代度羟丙基纤维素、葡聚糖40、糊精、天然硅酸铝、玉米淀粉、二氧化硅、乳糖、羟丙基纤维素、非那西汀、部分a化淀粉或聚乙二醇4000，作为优选的例子可举出交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯酮、硅酸铝酸镁、硅酸钙、硅酸镁、轻质无水硅酸、结晶纤维素、合成硅酸铝、合成水滑石、小麦淀粉、米淀粉、蔗糖脂肪酸酯、低取代度羧甲基淀粉钠、低取代度羟丙基纤维素、葡聚糖40、糊精、天然硅酸铝、玉米淀粉、二氧化硅或部分a化淀粉。另外，还有优选羧甲基纤维素钠、结晶纤维素、乳糖、羟丙基纤维素或聚乙二醇4000的其他形式。本发明中，所谓生物利用率(F)(以下有时称为吸收率(F))是指吸收的药物的量相对于药物的给药量的百分比，本发明中用血中出现的米那普仑或其盐的总量表示。本发明的经鼻给药制剂的生物利用率(F)的下限优选为90%以上，更优选为93%以上，进一步优选为95%以上，特别优选为97%以上，最优选为99%以上。并且，有时下限优选为40%以上，更优选为50%以上，进一步优选为60%以上，特别优选为70%以上，最优选为80%以上。进而，还有优选下限为1%以上、更优选为5%以上、进一步优选为10%以上、特别优选为20%以上、最优选为30%以上的其他形式。F的上限只要在100%以下就没有特别的限制，优选在99%以下。本发明中，达到最高血药浓度的时间(Tmax)是指药物给药后确认到最高血药浓度时给药后达到其最高血药浓度的时间，其用于评价从药剂的给药部位的吸收速度。本发明的经鼻给药制剂达到最高血药浓度的时间(Tmax)优选为60分钟以内，更优选为40分钟以内，进一步优选为30分钟以内，特别优选为25分钟以内，最优选为20分钟以内。并且，该范围与人口服给药的公知数据120分钟相比，其时间非常短，可知米那普仑或其盐以经鼻给药方式的利用是有效的。除了对应上述使用形态的混合物以外，只要不影响有效成分的效果，本发明的经粘膜给药用制剂中可以添加通常用于经鼻给药用制剂的物质。本发明的经粘膜给药用制剂可以用于以往口服使用米那普仑的患者，特别是对于不能口服给药的患者、或者需要高剂量给药的患者是有效的。并且，本发明的制剂可以用于期待本制剂所含有的主成分的药效的适当的疾病的预防、治疗等。具体地说，可以以作为抗抑郁剂、镇痛剂的经粘膜给药用制剂的形式使用，但并不限于此。例如可以用于治疗压力性尿失禁、纤维肌痛症(FMS)等。更优选用作公知的抗抑郁剂。另外，也优选具有其他公知药效的药剂，其中作为更优选的例子可举出用作镇痛剂(Obata,H.etal.，AnesthAnalg2005;100:1406-10)。作为疾痛，可举出疼痛，其中优选慢性疼痛、神经性疼痛、头痛、偏头痛、紧张性头痛、慢性骨盆痛、肌肉痛、关节痛或纤维肌痛等，更优选慢性疼痛、神经性疼痛或纤维肌痛，作为进一步优选的例子可举出神经性疼痛或纤维肌痛。此外，本发明的制剂还可以用于治疗慢性疲劳综合症(CFS)。并且本发明的制剂可以用于治疗神经源性膀胱、膀胱过度活动症(OAB)或间质性膀胱炎。本发明的制剂具有良好的镇痛效果，这一点可以通过例如Obata，H.etal.,AnesthAnalg2005;100:1406-10中记载的方法查阅。另外，根据本发明，提供了从粘膜进行SNRI给药的方法，特别是提供了SNRI滴鼻给药的方法。进而提供了米那普仑或其盐滴鼻给药的方法。米那普仑或其盐从粘膜的吸收率高，通过例如滴鼻给药可以提早发挥效果，进而可以提高效果。作为米那普仑或其盐滴鼻给药的方法，在固体制剂的情况下，可举出下述方法等将填充有粉末的胶囊置于带针的专用喷雾器具上，使针贯穿胶囊，从而在胶囊的上下打出微小的孔，接下来用橡胶球送入空气使粉末喷出进入鼻腔内。另外，在剂型为例如溶液、悬浊液或乳液的液体制剂的情况下，可举出下述方法等将该液体制剂装入滴鼻容器、喷雾容器或适于将这样的液体制剂应用于鼻腔内的同样的容器中，滴加或者喷雾给药于鼻腔内的方法。例如可以以气雾剂的形式给药。剂型为乳膏或软膏等半固体制剂的情况下，可举出下述方法将制剂填充在管中，给药时在管口安装涂布器直接向鼻腔给药的方法；或使用鼻腔插入具在其中取一定量的制剂向鼻腔内给药的方法等。另外，作为可以施用米那普仑或其盐的患者，可举出可以使用本发明的制剂的患有上述疾病的患者。具体可举出患抑郁或疾痛的患者。另外，也可以给患有腹压性尿失禁、纤维肌痛症(FMS)的患者用药。更优选用于抑郁症患者。另外，也优选用于其他的患者，其中作为更优选的例子可举出患疾痛的患者。作为疾痛可举出疼痛，其中优选慢性疼痛、神经性疼痛、头痛、偏头痛、紧张性头痛、慢性骨盆痛、肌肉痛、关节痛或纤维肌痛等，更优选慢性疼痛、神经性疼痛或纤维肌痛，作为进一步优选的例子，可举出神经性疼痛或纤维肌痛。另外，本发明的含有SNRI的制剂也可以作为经皮给药用制剂使用。本发明的经皮给药用制剂也优选混合有吸收促进剂。作为吸收促进剂只要是具有吸收促进效果的物质就没有特别限制，例如可举出醇类、高级链烷烃类、高级脂肪酸类、高级脂肪酸酯类、萜烯类、垸基硫酸酯类、垸基氧化胺类、吡咯烷酮类、包合形成化合物类、胆汁酸盐类、皂角苷类或多元醇类。作为醇类，可举出乙醇、异丙醇、癸醇或硬脂醇等。并且，作为吸收促进剂还可以使用日本特开2006-335714中所述的吸收促进剂。作为本发明的经皮给药用制剂的剂型，只要是可以在需要治疗的期间供给药物的剂型就没有特别限制，可以举出贴剂、软膏剂、凝胶剂、乳剂或液体制剂等。特别是作为可长时间供给有效量的药物的剂型，优选举出贴剂。作为贴剂，可举出糊剂、粘膏、贴片或膏药等。制成贴剂时，可以使用日本特开2006-335714中所述的公知的基剂和支持体等制成贴剂。此外，对于与经粘膜给药用制剂通用的形态的制剂，可以与上述的经粘膜给药用制剂的制备方法同样地制备。另外，由本发明可以提供米那普仑或其盐用于制造经粘膜给药用制剂或经皮给药用制剂的使用方法。其中可以提供米那普仑或其盐用于制造经鼻给药用制剂的使用方法。以下通过实施例和试验例等具体说明本发明，但本发明并不限于这些例子。实施例将10g盐酸米那普仑(参考专利文献13合成)溶解在适量纯净水中后，进而加入纯净水使整体为50mL，制造lmL中含有200mg盐酸米那普仑的经粘膜给药用制剂。该经粘膜给药用制剂的pH为4.55，渗透压比为3.81。将3500mg盐酸米那普仑(参考专利文献13合成)溶解在适量纯净水中后，进而加入纯净水使整体为50mL，制造lmL中含有70mg盐酸米那普仑的经粘膜给药用制剂。该经粘膜给药用制剂的pH为4.81，渗透压比为1.53。将3250mg盐酸米那普仑(参考专利文献13合成)溶解在适量纯净水中后，进而加入纯净水使整体为50mL,制造lmL中含有65mg盐酸米那普仑的经粘膜给药用制剂。该经粘膜给药用制剂的pH为4.81，渗透压比为1.43。将3000mg盐酸米那普仑(参考专利文献13合成)溶解在适量纯净水中后，进而加入纯净水使整体为50mL，制造lmL中含有60mg盐酸米那普仑的经粘膜给药用制剂。该经粘膜给药用制剂的pH为4.79，渗透压比为1.33。将2500mg盐酸米那普仑(参考专利文献13合成)溶解在适量纯净水中后，进而加入纯净水使整体为50mL，制造lmL中含有50mg盐酸米那普仑的经粘膜给药用制剂。该经粘膜给药用制剂的pH为4.97，渗透压比为1.09。将2500mg盐酸米那普仑(参考专利文献13合成)、50mg羟丙基甲基纤维素(日本曹达生产；HPC-L)、2.27mg磷酸二氢钾(和光纯药生产；试剂特级)、0.7mg氢氧化钠沐光纯药生产；试剂特级)以及25mg对羟基苯甲酸甲酯(和光纯药生产；试剂特级)溶解在纯净水中，并使整体为50mL，制造lmL中含有50mg盐酸米那普仑的经粘膜给药用制剂。该经粘膜给药用制剂的pH为6.22，渗透压比为1.13。将5000mg盐酸米那普仑(参考专利文献13合成)、50mg羟丙基甲基纤维素(日本曹达生产；HPC-L)、22.7mg磷酸二氢钾(和光纯药生产；试剂特级)、7mg氢氧化钠(和光纯药生产；试剂特级)以及25mg对羟基苯甲酸甲酯(和光纯药生产；试剂特级)溶解在纯净水中，并使整体为50mL，制造lmL中含有100mg盐酸米那普仑的经粘膜给药用制剂。该经粘膜给药用制剂的pH为5.91，渗透压比为2.13。选择性5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂鼻腔给药时的血中动态观察试验<选择性5-羟色胺和去甲肾上腺素的再摄取抑制剂>盐酸米那普仑<试剂>本试验例中使用下述物质作为试剂。盐酸米那普仑使用合成品(参考专利文献13合成)。乌拉坦(氨基甲酸乙酯)SIGMA社(StLouis,MO，USA)HPLC用乙腈关东化学株式会社HPLC用的氯仿、2-丙醇、正庚烷和光纯药(株)氢氧化钠、磷酸二氢钾(KH2P04)、85M磷酸(H3P04)及其他的试剂和光纯药(株)、特级品<实验动物>Wistar系雄性大鼠(200250g)使用购自埼玉实验动物(埼玉)的大鼠。<实验例1〉盐酸米那普仑的体内(invivo)鼻腔给药试验对Wistar系雄性大鼠(11=3)腹腔给药乌拉坦生理盐水溶液(给药量lg/kg、25w/v%)，进行麻醉。将大鼠背位固定在固定台上后，为了设定成与静脉给药试验同样的生理条件，对呼吸道和食道实施手术，露出左右颈静脉。用前端安装有硅胶管的微量注射器将制备的含有盐酸米那普仑的生理盐水溶液对左鼻腔给药(给药量10mg/kg、浓度50mg/mL(实施例5))。使用经肝素预处理后的注射筒从右颈静脉进行经时采血。1次的采血量为0.2mL，采集血液样品后立刻在4°C以15000rpm离心分离5分钟，得到血浆。<实验例2〉盐酸米那普仑的体内(invivo)静脉给药试验对Wistar系雄性大鼠(11=3)腹腔给药乌拉坦生理盐水溶液(给药量lg/kg、25w/v%)，进行麻醉。将大鼠背位固定在固定台上后，对呼吸道和食道实施手术，露出左右颈静脉。将制备的含有盐酸米那普仑的生理盐水溶液从右颈静脉给药(给药量20mg/kg、浓度20mg/mL)，使用经肝素预处理后的注射筒从左颈静脉进行经时采血。1次的釆血量为0.2mL，采集血液样品后立刻在4°C以15000rpm离心分离5分钟，得到血浆。<盐酸米那普仑的定量法>l)萃取法在lOOjiL血浆中加入300jiLNH4Cl(pH9.5)，搅拌30秒后，加入500|aL氯仿/2-异丙醇/正庚垸(60/14/26)，振荡2分钟，进行离心分离(4'C、15000rpm、5min)。取离心分离得到的氯仿层(下层)置于另外的微量管中，在通入氮的条件下除去溶剂。除去全部的溶剂后，在萃取物中加入10(HiLHPLC移动相的缓冲液进行溶解，然后分配于玻璃管中，在HPLC中注入30pL，测定盐酸米那普仑的浓度。2)HPLC装置HPLC装置使用岛津制作所制造的以下装置。泵LC-9A检测器SPO-6A系统控制器SCL-6B自动注射器SIL-6B柱温箱CTO-6A色谱数据处理机C-R6A3)HPLC条件移动相将乙腈/0.05M磷酸缓冲液(pH3.8)调制成30:70，并进行脱气洗脱流速lmL/min、30°C测定波长200nm<数据解析>通过非线性最小二乘法程序(算法阻尼型高斯-牛顿法(DampingGauss-Newton法))对得到的数据进行解析。血浆中浓度-时间曲线下面积(AUC)由梯形公式求出。AUC表示吸收入血后血浆中米那普仑浓度的积分。并且，以由静脉给药试验得到的速度参数为输入函数，以经鼻给药后血桨中的浓度为输出函数，通过反巻积法求出盐酸米那普仑的累积吸收曲线。<结果>鼻腔给药试验(实验例l)中盐酸米那普仑在血浆中的浓度的对数-时间曲线示于图1，静脉给药试验(实验例2)中盐酸米那普仑在血浆中的浓度的对数-时间曲线示于图2，米那普仑的药代动力学参数示于表1。根据由静脉给药试验得到的速度参数以及鼻腔给药试验中盐酸米那普仑在血浆中的浓度-时间曲线，通过反巻积法求出盐酸米那普仑的吸收曲线，并示于图3。另外，静脉给药(i.v,)和鼻腔给药(i.n.)中的最高血浆浓度(Cmax)、达到最高血浆浓度的时间(Tmax)、AUC以及生物利用率(F)列于表2。由图1和表2可知，盐酸米那普仑鼻腔给药后很快达到最高血浆浓度，Cmax为5265.98ng/mL，Tmax为20min。并且，F几乎为100%，盐酸米那普仑通过鼻腔给药可以良好地被吸收。其结果显示，与口服给药的公知数据Tmax=120分钟左右相比，盐酸米那普仑经鼻给药的吸收速度显著增大，并且Tmax大幅缩短。并且，由图3同样可知，盐酸米那普仑的吸收非常快，约60min就几乎就完成了吸收。此外，表2中的"AUC。-7"和"F0-7"分别表示07小时、即0420分钟时的"AUC"和"F"，"AUOo"和"F:，分别表示到无限大时间时的"AUC"和"F"。这样，对F设计时间的限定时，F表示根据到该时间为止时的AUC计算出的值。本发明中，对F没有时间限定时，主要表示根据到无限大时间为止时的AUC计算出的值。重量(g)Do(mg)A(ng/mL)oc(min")ti/2a(min)B(ng/mL)(3(min")ti邻(min)k2i(min-1)ki。(min—1)ki2(min-1)V加L)V2(mL)Vs加L)238.34.7677085.090.11146.2215580.510.0107964.2520.05510.02180.045367.7455.64123.382.690565566.2580998.4CLtot(mL/min)AUC0-7(ng'min/mL)AUCoo(ng'min/mL)[表2]<table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table>选择性5-羟色胺和去甲肾上腺素的再摄取抑制剂的体内(invivo)粘膜吸收性试验<选择性5-羟色胺和去甲肾上腺素的再摄取抑制剂>盐酸米那普仑<试剂>使用与试验例1中使用的试剂相同的试剂。<实验动物>Wistar系雄性大鼠(8周龄、250300g)使用购自埼玉实验动物(埼玉)的大鼠。<实验例3〉盐酸米那普仑的体内(invivo)鼻腔给药实验对Wistar系雄性大鼠(n-4)腹腔给药乌拉坦生理盐水溶液(给药量lg/kg、25w/v%)，进行麻醉。将大鼠背位固定在固定台上后，露出左右颈静脉以进行采血。对呼吸道和食道实施手术，用前端安装有硅胶管的微量注射器将制备的含有盐酸米那普仑的生理盐水溶液(给药量20mg/kg、浓度200mg/mL(实施例l))对左鼻腔给药。使用经肝素预处理后的注射筒采集血液样品，以对鼻腔给药时为0分钟，以后进行每次200|aL的经时采血。采集血液样品后立刻在4"C以15000rpm(17860G)离心分离5分钟，得到100pL血浆样品。<实验例4〉盐酸米那普仑的体内(invivo)静脉给药实验对Wistar系雄性大鼠(11=4)腹腔给药乌拉坦生理盐水溶液(给药量lg/kg、25w/v%)，进行麻醉。将大鼠背位固定在固定台上后，露出左右颈静脉以进行采血。为了设定为与鼻腔给药实验同样的生理条件对呼吸道和食道实施手术，将制备的含有盐酸米那普仑的生理盐水溶液(给药量20mg/kg、浓度20mg/mL)从右颈静脉给药，使用经肝素预处理后的注射筒从左颈静脉进行每次200pL的经时采血。采集血液样品后立刻在4°C以15000rpm(17860G)离心分离5分钟，得到100(xL血浆样品。<实验例5>盐酸米那普仑的体内(&vivo)十二指肠给药实验对Wistar系雄性大鼠(r^4)腹腔给药乌拉坦生理盐水溶液(给药量lg/kg、25w/v%)，进行麻醉。将大鼠背位固定在固定台上后，露出左右颈静脉以进行采血。切开腹腔取出十二指肠，将十二指肠的下游部结扎后，从上游将制备的含有盐酸米那普仑的生理盐水溶液(给药量20mg/kg、浓度20mg/mL)直接给药于十二指肠。使用经肝素预处理后的注射筒采集血液样品，以向十二指肠给药时为O分钟，以后进行每次200|liL的经时采血。采集血液样品后立刻在4。C以15000rpm(17860G)离心分离5分钟，得到100pL血浆样品。<盐酸米那普仑的定量法>1)萃取法使用与试验例l相同的方法。2)HPLC装置使用与试验例l相同的装置。3)HPLC条件移动相将乙腈/0.05M磷酸缓冲液(pH2.8)调制成30:70，并进行脱洗脱流速lmL/min、40°C测定波长200nm<数据解析>对得到的数据进行矩分析，由此计算出血浆中浓度-时间曲线下面积(AUC)、平均滞留时间(MRT)、平均吸收时间(MAT)。并且，以由静脉给药试验得到的速度参数为输入函数，以十二指肠或鼻腔给药后的血浆中的浓度为输出函数，通过反巻积法计算出盐酸米那普仑的累积吸收曲线。<结果>将由各给药途径给药后的盐酸米那普仑在血浆中的浓度的对数-时间曲线示于图4，将通过反巻积法求出的吸收曲线示于图5。图4中，參表示静脉给药的结果，X表示十二指肠给药的结果，A表示鼻腔给药的结果。并且，图5中，虚线表示十二指肠给药的结果，实线表示鼻腔给药的结果。进而，静脉给药(i.v.)、十二指肠给药(i.d.)以及鼻腔给药(i.n.)中最高血浆浓度(Cmax)、达到最高血浆浓度的时间(Tmax)、血浆中浓度-时间曲线下面积(AUC)和生物利用率(F)列于表3。如图4和表3所示，十二指肠给药的Cmax为307《8ng/mL、Tmax为60分钟，而鼻腔给药的Cmax为5124.8ng/mL、Tmax为20分钟，通过鼻腔给药，盐酸米那普仑快速达到Cmax。并且，十二指肠给药时F为70.8%，与此相对，鼻腔给药时F为84.9%，可以更好地进行吸收。进而，如图5所示，鼻腔给药后盐酸米那普仑的吸收非常快，约30分钟就几乎完成了吸收。并且，十二指肠给药时MAT为32.9分钟，与此相对，鼻腔给药时MAT为16.9分钟，在短时间内被吸收，所以可知从鼻粘膜吸收盐酸米那普仑的速度非常快。Cmax(ng/mL)Tmax(min)AUCco(ngmin/mL)(%)MRTco(min)MRTco(min)i.v.(20mg/kg)-593206.7-80.3-i.c^20mg/kg)3074.860420237.470.8113.232.9i.n.(20mg/kg)5124.820503887.584.997.216.9选择性5-羟色胺和去甲肾上腺素的再摄取抑制剂鼻腔给药后向中枢神经系统传递的确认试验<选择性5-羟色胺和去甲肾上腺素的再摄取抑制剂>盐酸米那普仑<试剂和实验动物>使用与试验例2使用的相同的试剂和实验动物。<实验例6〉盐酸米那普仑向中枢神经系统传递性评价实验作为向中枢神经系统的传递性的指标，进行了脑脊液(CSF)中的药物浓度的测定。对于静脉给药、十二指肠给药以及鼻腔给药，进行与试验例2的体内粘膜吸收性实验同样的手术和给药(n-3)后，从颈静脉进行经时采血，经过一定时间后采集CSF。将预先切断的注射针粘结在硅胶管上，在另一端连接注射器，做成器械，从给药起经过一定时间后，将注射针尖端从大鼠的后头顶向腹侧穿刺56mm，拔出注射器，在硅胶管内采集约200pLCSF。穿刺后，用光学显微镜检查红血球的含量以确认在CSF中是否混入血液，确认红血球含量为500个细胞L以下。采集血液样品后立刻在4。C以15000rpm(17860G)离心分离5分钟，得到100pLCSF样品。<盐酸米那普仑的定量法〉利用与试验例2同样的萃取法、HPLC装置以及HPLC条件进行测定。<数据解析>对得到的数据进行矩分析，由此计算出脑脊液中浓度-时间曲线下面积(AUCcsF)。AUCcsF表示吸收后传递至脑内的CFS中的米那普仑的浓度的积分。由于药物从全身循环向CSF中的传递通过血脑屏障的透过来调节，所以血药浓度对脑内传递性的评价方法产生较大影响。因此，为了考虑血脑屏障的透过产生的影响，使用采集CSF时蛋白非结合型药物在CSF中的浓度相对于在血浆中的浓度的比进行比较。并且，通过CSF中浓度时间曲线下面积和血浆中浓度时间曲线下面积以及血浆蛋白非结合率计算出脑内传递率(Kpu)(式1)。使用多重比较的Tukey-Kramer法进行显著差异分析。此外，AUCp^^表示吸收后入血的米那普仑在血浆中的浓度的积分。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>/。则<结果>将由各给药途径给药后的盐酸米那普仑在CSF中的浓度的对数-时间曲线示于图6，CSF中浓度与血浆中浓度的比示于图7，CSF中最高浓度(Cmax)、达到CSF中最高浓度的时间(Tmax)、CSF中浓度时间曲线下面积(AUCcsp)、血药浓度时间曲线下面积(AUCph皿)以及脑内传递率(Kpu)列于表4。图6中，參表示静脉给药的结果，X表示十二指肠给药的结果，A表示鼻腔给药的结果。并且，图7中，斜线表示静脉给药的结果，空白表示十二指肠给药的结果，涂黑表示鼻腔给药的结果。如表4所示，静脉给药时Cmax为2216.2ng/mL，十二指肠给药时Cmax为1005.5ng/mL，与之相对，鼻腔给药时Cmax为4019.1ng/mL，其为静脉给药的2倍、十二指肠给药的4倍。与十二指肠给药的Tmax为60分钟相比，鼻腔给药时Tmax为20分钟，在短时间内传递至脑内。进而，CSF中的浓度与血中的浓度的比在鼻腔给药以外的其他给药途径的情况下大致恒定，与此相对，鼻腔给药时到给药后30分钟该比值明显增加。<table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table>[试验例4]选择性5-羟色胺和去甲肾上腺素的再摄取抑制剂经鼻给药后的药理学评价试验<选择性5-羟色胺和去甲肾上腺素的再摄取抑制剂>盐酸米那普仑<试剂>本试验例中使用下述物质作为试剂。盐酸米那普仑使用合成品(参考专利文献13合成)。乙醚和光纯药(株)<实验动物>使用与试验例2所用的相同的实验动物。<游泳用的水槽>使用丙烯酸酯制的直径18cm、高度40cm的圆筒形的筒。<实验例7>强制游泳实验购入Wistar系雄性大鼠后，预饲养6天，正式试验前一天进行15分钟的训练试验，正式试验进行5分钟。在游泳用的水槽中装满温度保持在25'C的水至水深18cm。使大鼠在该水槽内游泳，此时的行动变化用设置于水槽正上方的Web照相机捕捉，测定不动时间。在训练试验结束后以及正式试验开始60分钟前使用乙醚进行麻醉，经各给药途径进行含有选择性5-羟色胺和去甲肾上腺素的再摄取抑制剂的生理盐水溶液(含有盐酸米那普仑的生理盐水溶液)的给药(口服给药中为10mg/kg、30mg/kg、60mg/kg，经鼻给药中为10mg/kg、30mg/kg)。口服给药时使用胃管给药，经鼻给药时使用在微量注射器上连接有硅胶管的器具给药。并且，作为对照药，进行生理盐水给药。<统计分析〉使用多重比较的Tukey-Kramer法进行显著差异分析。<结果>将盐酸米那普仑以如下所示的ag的给药途径和给药量进行给药时，强制游泳试验中的不动时间见图8。图8中ag采用括号内的表示。a:生理盐水口服给药(Control(p.o.))b:盐酸米那普仑10mg/kg口服给药(10mg/kg(p.0.))c:盐酸米那普仑30mg/kg口服给药(30mg/kg(p.0.))d:盐酸米那普仑60mg/kg口服给药(60mg/kg(p.0.))e:生理盐水经鼻给药(Control(i.n.))f:盐酸米那普仑10mg/kg经鼻给药(10mg/kg(i.n.))g:盐酸米那普仑30mg/kg经鼻给药(30mg/kg(i,n.))无论是哪种给药途经，通过进行盐酸米那普仑的给药，都可以确认到具有明显剂量依赖性的縮短不动时间的显著作用。并且，在用作对照药的生理盐水的给药组(a和e)中没有发现口服给药和经鼻给药之间不动时间的差异，所以认为不存在因给药途径的不同而产生的影响。口服给药30mg/kg(c)和经鼻给药10mg/kg(f)的效果为同等程度，并且口服给药60mg/kg(d)和经鼻给药30mg/kg(e)的效果为同等程度，所以可以确认经鼻给药组具有较口服给药组更强的縮短不动时间的作用。工业实用性通过本发明，可以进行SNRI的经粘膜给药、特别是经鼻给药，可以对不适于口服给药的患者进行给药并可以以理想的高剂量给药。并且，可以进行米那普仑制剂的经粘膜给药、特别是经鼻给药，可以对不适于口服给药的患者进行给药并可以以理想的高剂量给药，进而可以进行效果高于现有的米那普仑制剂的口服给药的治疗。另外，本发明提供含有SNRI的经皮给药用制剂、特别是含有米那普仑的经皮给药用制剂。权利要求1.一种经粘膜给药用制剂，其含有选择性5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂。2、根据权利要求1所述的制剂，其中，经粘膜给药用制剂为经鼻给药用制剂。3、根据权利要求1或2所述的制剂，其中，选择性5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂为米那普仑或其盐。4、根据权利要求13任一项所述的制剂，其中，制剂为溶液。5、根据权利要求13任一项所述的制剂，其中，制剂为悬浊液。6、根据权利要求13任一项所述的制剂，其中，制剂为乳液。7、根据权利要求46任一项所述的制剂，其中，溶液、悬浊液或乳液的渗透压比为0.55.0。8、根据权利要求17任一项所述的制剂，其中，制剂为气雾剂。9、根据权利要求13任一项所述的制剂，其中，制剂为粉末。10、根据权利要求19任一项所述的制剂，其中，该制剂含有选自季铵盐和对羟基苯甲酸酯类中的1种以上的防腐剂。11、根据权利要求110任一项所述的制剂，其中，制剂为抗抑郁剂。12、根据权利要求110任一项所述的制剂，其中，制剂为镇痛剂。13、一种经皮给药用制剂，其含有选择性5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂。14、米那普仑或其盐在制备含有选择性5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂的经粘膜给药用制剂或经皮给药用制剂中的应用。15、一种选择性5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂的经粘膜或经皮给药的方法。全文摘要本发明的课题是提供一种含有SNRI的制剂，与以往已知的SNRI制剂相比，该制剂吸收性强、起效快并且易于对口服给药困难的患者给药。本发明提供含有SNRI的经粘膜给药用制剂或经皮给药用制剂。文档编号A61K9/08GK101374552SQ20078000354公开日2009年2月25日申请日期2007年1月26日优先权日2006年1月27日发明者夏目秀视申请人:旭化成制药株式会社