壬苯醇醚栓剂及其制备方法

专利名称：：壬苯醇醚栓剂及其制备方法
技术领域：
：本发明涉及一种栓剂，尤其涉及一种新的壬苯醇醚栓剂及其制备方法，属于药物制剂领域。
背景技术：
：外用避孕杀精剂是在古老的民间传统方法上发展起来的。妇女们早就知道在阴道内放点醋、肥皂水或明矾液就能防止怀孕，也有采取放置剧毒性的中药轻粉等。后来人们总结出酸性环境对精子不利，所以，开始制造带酸性的外用杀精制剂，如醋酸苯汞等。但汞类化合物对人有毒性，对阴道内正常菌群有杀灭作用，最后导致病杂菌滋生而引起阴道炎。现在釆用新型的外用杀精子药，即药物被放入阴道后，在短时间内被阴道分泌物所溶解，被溶解的药液具有强力的杀死精子的作用。还有的外用避孕药被放入阴道以后，迅速溶化而扩散到阴道表面及子宫颈口处，形成油膜或泡沫，使精子失去活动能力，以阻止未死亡的精子进入子宫腔，从而起到避孕作用。外用杀精剂一般是作为辅助的避孕方法，和避孕套一样，是7>开出售的，无需医生处方。放入阴道内起避孕作用的药物称为外用避孕药，主要有外用避孕膜、外用避孕药片、避孕栓和避孕膏等。最常见的杀精剂的主要成分为壬苯醇醚(Nonoxinol)，壬苯醇醚为壬基苯酚和环氧乙烷缩聚而成的无水混合物，为1964年由国际计划生育联合会批准使用的一种非离子表面活性型杀精子剂，也是目前最常见的外用杀精剂，具有高效、对人体无害，不影响人体正常阴道杆菌生态和无致畸、致癌等特点，是世界上广泛应用、安全可靠的避孕药物。壬苯醇醚药品进入阴道后与精子细胞脂蛋白膜相互作用，降低其表面张力，改变精子细胞的渗透压，使细胞器暴露或外溢，杀死精子或使精子不能游动，从而使精子不能进入宫颈口，无法使卵受精，以此达到避孕目的。壬苯醇醚为非离子型表面活性剂，主要作用是通过降低精子脂膜表面张力、改变精子渗透压而杀死精子或导致精子不能游动，从而使精子不能进入宫颈口，无法使卵受精，达到避孕的目的。壬苯醇醚避孕薄膜置入阴道深处后溶解成凝胶体(约5min),作用保持l-2h左右。栓剂经10min生效，作用维持2-10h。另夕卜，壬苯醇醚还能破坏病毒外壳，有效地抑制有外壳病毒，发挥抗病毒活性，具有良好地预防性传播疾病作用，壬苯醇醚杀精机制主要是破坏精子的生物膜系统，导致精子膜的破裂，-使精子破碎死亡。王益鑫对杀精作用进行了扫描电镜观察，发现壬苯醇醚杀精子表现为质膜脱失，顶体膜受损，或顶体脱失；其次是线粒体肺胀或空泡变性，鞘膜部分消失，同时鞭毛中IS:有断裂现象。壬苯醇醚除了具有杀精、避孕的作用外，尚具有以下几方面的作用防止艾滋病的传播在避孕套使用频度较低(0%-50%)时，使用壬苯醇醚频率越高，艾滋病病毒感染率越低，如壬苯醇醚使用频率为0%-50%时，艾滋病的感染率为36.7%,使用频率高至51%-75%及大于75%时，艾滋病病毒感染的发生率分别降低至18.9%和0.0%。防止淋病的传播试验表明，女性在性交时使用壬苯醇醚可有效防止淋球菌与衣原体感染。防止梅毒螺旋体感染体外试验结果证明对梅毒螺旋体的有效制动药物浓度乐乐迷药膜为10mg/ml，凝胶为5mg/ml。乐乐迷膜在10min内制动梅毒螺旋体，乐乐迷凝胶在5min内能制动梅毒螺旋体。降低生殖道衣原体感染的危险壬苯醇醚可使子宫颈感染率降低25%，性交活动中75%以上使用壬苯醇醚的妇女感染率降低40%。壬苯醇醚于1969年在美国合成，近几年国内已有多家药厂生产。哥^f仑比亚(英国)制药有限^^司生产的阴道凝胶剂于1997年4月在我国注册。市场上最多见的"妻之友外用药锭"的本色成分是壬苯醇醚，这个品牌是有100多年历史的英国连德尔大药厂研制而成的。另外，还有天津产的"今宵"、北京产的"乐乐迷"、广州产的"安乐醚，，等等中国国产品牌的药膜，已上市的剂型有阴道片、栓剂和膜剂。中国药大制药所作临床资料显示1821个妇女月使用结果，避孕有效率达99.2%。也有临床资料显示壬苯醇醚避孕失败后的子代初步观察，孕早期检查ll例，孕中期检查16例，均未发现染色体数目和结构异常。出生婴儿16例，均未发现畸形，最大的已5岁，未发现智力异常。目前国内避孕方法很多，其中部分人选用戴用避孕环等方法，多不愿用避孕套、愿用外用避孕药。壬苯醇醚卓越的避孕效果，又具有良好的阴道清洁作用，可有效地预防性病，减轻生殖系统炎症，又由于它还有预防性病和爱滋症传播功能、具有高效、无毒副反应等优点，故人们乐于接受。但是，现有的壬苯醇醚栓剂的融变时限大多为25分钟左右，存在着起效较慢的缺陷，并且现有的壬苯醇醚栓剂还都不同程度的存在着刺激性大、稳定性差等缺陷，有待改进。
发明内容本发明所要解决的技术问题是克服现有的壬苯醇醚栓剂所存在的起效慢、刺激性大、稳定性差等缺陷，提供一种新的壬笨醇醚栓剂，该壬苯醇醚栓剂放置在作用部位后大概10分钟左右就能起效，此外，该壬苯醇醚才全剂还具有刺激性小、稳定性好等优点。本发明所要解决的技术问题是通过以下技术方案来实现的一种壬苯醇醚栓剂，包括以下重量份的各组分组成壬苯醇醚1份聚乙二醇10002份混合脂肪酸甘油酯13份；其中，所迷的混合脂肪酸甘油酯由单硬脂酸甘油酯、双硬脂酸甘油酯和三硬脂酸甘油酯按照任意比例所组成的混合物；更优选的，所述的混合脂肪酸甘油酯由单硬脂酸甘油酯、双硬脂酸甘油酯和三硬脂酸甘油酯按照0.5:1.5:9的重量比例所组成；为进一步提高制剂的稳定性，不易变质酸败，进一步优选，该所述的混合脂肪酸甘油酯的酸值小于0.40,其碘值小于或等于0.10,。所述的混合脂肪酸甘油酯是以天然的椰子油为基础，对其进行水解、加氢、分馏、酸化等加工，制得饱合脂肪酸的混合物。该混合脂肪酸甘油酯可以通过商业途径购买得到，例如，"湖南富日医药化工有限公司，，生产有"混合脂肪酸甘油酯"，其商品名称是"混合脂肪酸甘油酯，，，由单硬脂酸甘油酯、双硬脂酸甘油酯和三硬脂酸甘油酯按照任意比例所组成的混合物，其酸值小于0.40,其碘值小于或等于0.10。上述的壬苯醇醚栓剂可按照常规栓剂的常规制备方法制备得到。优选的，一种制备上述壬苯醇醚栓剂的方法，包括按所述重量份称取各组分；将壬苯醇醚，聚乙二醇1000和混合脂肪酸甘油酯混合在一起，用60。C的水浴加热，使混合物溶化；将溶化后的各组分充分混合均匀后用灌装机装入已制好的药用塑料复合石更片热合包装中；冷却，完全凝固后，封口，即得。与现有的壬苯醇醚^r剂相比，本发明壬苯醇醚栓剂具有以下几方面的优点或进步1、可以最短时间内融变起效，能够快速起效，不用在性生活时等待过长时间，且避孕效果可靠。聚乙二醇1000是水溶性基质，单独^使用时存在的刺激性大、融变时限长等缺陷，混合脂肪酸甘油酯是脂溶性基质，作为基质使用虽然存在作用安全，无毒，刺激性小等优点，但同时存在易氧化酸败，易变色、不易成型、熔化时间长等缺陷。如果将水溶性基质和脂溶性基质简单的混合在一起使用，由于二者的极性不同，难以互溶，二者不同起到互补协同作用，上述的缺陷依然存在。本发明人通过大量的试验发现，将壬苯醇醚，聚乙二醇iooo和混合脂肪酸甘油酯按照l:2:13的特定重量比例进行配伍，聚乙二醇1000和混合脂肪酸甘油酯能够起到互相助溶的协同增效效果，解决了水溶性基质所存在的刺激性大、融变时限长等缺陷，同时又克服了天然油脂型基质所存在易氧化酸败，易变色、不易成型、熔化时间长等缺陷，保持了天然基质易吸收无刺激性特点，在腔道内能在10分钟内快速融化起效不用在性生活时等待过长时间，且避孕效果可靠。2、本发明栓剂在常温下能保持良好的性状，远低于中国药典标准的25分钟，有效解决了起效慢易导致避孕失败的问题。本发明壬苯醇醚栓剂质量稳定，不易酸败和变质，无刺激性和毒性，且在使用过程中不污染衣物。图1对照组对家兔阴道粘膜刺激性试验病理结果；图2—次用药基质组对家兔阴道粘膜刺激性试验病理结果；图3—次用药药物组对家兔阴道粘膜刺激性试验病理结果；图4多次用药基质组对家兔阴道粘膜刺激性试ar病理结果；图5多次用药药物组对家兔阴道粘膜刺激性试^^病理结果。具体实施方式下面结合具体实施例来进一步描述本发明，本发明的优点和特点将会随着描述而更为清楚。但这些实施例仅是范例性的，并不对本发明的范围构成任何限制。本领域技术人员应该理解的是，在不偏离本发明的精神和范围下可以对本发明技术方案的细节和形式进行修改或替换，但这些修改和替换均落入本发明的保护范围内。实施例1壬苯醇醚栓剂的制备按以下重量称取各组分原辅料名称投料量壬苯醇醚100g聚乙二醇1000200g混合脂肪酸甘油酯1300g制成1QG0才丈将壬苯醇醚，聚乙二醇1000和混合脂肪酸甘油酯混合在一起，用6(TC的水浴加热，使混合物溶化；将溶化后的各原料充分混合均匀后用灌装机装入已制好的药用塑料复合硬片热合包装中；冷却，完全凝固后，封口，即得。试验例1本发明壬苯醇醚栓剂的原料组成和配比的筛选试验壬苯醇醚原料为淡黄色黏稠液体，添加适当量的基质制成栓剂，本发明设计如下30类处方，包括但不限于以下配比量，经过多次配比量4莫索试验，通过对壬苯醇醚栓的成品外观和融变时限(照融变时限检查法中国药典2000年版二部附录XB)等指标进行考察，融变时限为25分钟符合规定。确定处方，结果见表l、表2、表3、表4和表5。表1筛选试验(10枚用量，单位g)<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>表2筛选试验(10枚用量，单位g)<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>表3筛选试验(10枚用量，单位g)<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>表4筛选试验(10枚用量，单位g)<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>表5筛选试验(10枚用量，单位g)<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>注混合脂肪酸甘油酯处方1用聚乙二醇2000作为主要基质，栓剂成型速度快，但融变时限不符合规定，酸度偏高；处方2选用混合脂肪酸甘油酯作为主要基质，增加聚乙二醇IOOO为辅料，成品外观为白色栓剂；处方4为全部采用聚乙二醇类；处方5为全部使用混合脂肪酸甘油酯；处方6为市面对比栓剂，全部使用棕榈仁油；处方3增加混合脂肪酸甘油酯的量，不用聚乙二醇2000，得到的栓剂融变时限最好，在6分钟内融变与其它已上市天然油脂及其它基质配比有明显优势，能有效保证避孕安全性，而且不污染衣物，使用方便，外观和酸度都在规定范围内；处方13-30均由壬苯醇醚、聚乙二醇1000和混合脂肪酸甘油酯组成，各组分的组成的比例与处方3均有所不同，从表3-表5的数据可以看出，处方13-20在成品在外观、酸度和是否污染衣物的三个指标上与处方3相比，基本上没有明显差异，但在融变时限这一重要指标上，处方13-30的融变时限都要显著高于处方3的融变时限，其差异有统计学意义，故确定处方3为本发明壬苯醇醚栓的最佳处方。试验例2本发明壬苯醇醚栓剂的稳定性试验1.考察样品受试样品将本发明实施例1所制备的栓剂分成3批样品，分别编号为受试样品1、受试样品2和受试样品3。上市对照样品壬苯醇醚栓剂，批号为20030320-1,(按照已上市产品配方及基质进行制备)。2.考察条件(1)加速试验(30°C，RH75°/。)1、2、3、6个月；(2)长期试-验(25°C,RH60%)3、6、9、12、18、24个月。3.考察项目与方法(1)性状目测。(2)酸度取考察样品3粒，加水30ml使溶解，依法(中国药典2000年版二部附录VIH)测定。(3)酸值取考察样品7粒，精密称定，置250ml锥形瓶中，依法测定(中国药典2000年版二部附录VIIH)。(4)融变时限取考察样品3粒，照(中国药典2000年版二部附录XB)测定。(5)微生物限度取考察样品，依照(中国药典2000年版二部附录XIJ)检查。(6)含量测定照高效液相色谱法(中国药典2000年版二部附录VD)测定。色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以曱醇-水(90:10)为流动相；检测波长为276nm。理论板数按壬苯醇醚主峰计算不低于400。测定法取受试样品10粒，精密称定，剪碎，精密称取适量(约相当于壬苯醇醚50mg),置小烧杯中，加曱醇20ml，置40~50°C水浴中4吏壬苯醇醚溶解，移至50ml量瓶中，放冷，用曱醇稀释至刻度，摇匀，放置，取上清液10ul注入液相色谱仪，记录色谱图；另取壬苯醇醚对照品，同法测定。按外标法以峰面积计算，即得。有关物质照高效液相色谱法(中国药典2000年版二部附录VD)测定。色谱条件及系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇-水(90:10)为流动相；检测波长为276nm。理论板数按壬苯醇醚主峰计算不低于400。取考察样品适量，加曱醇制成5mg/ml的溶液，作为供试品溶液；精密量取3ml，置100ml的量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液；取对照溶液lOjal注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使对照溶液主成分峰高达满量程的10%;另取供试品溶液10p1注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的2倍，供试品溶液色语图中如显杂质峰，各杂质峰峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积(3.0%)。4.考察结果三批受试样品经加速试—睑6个月，结果表明受试样品性状、酸值、pH值、融变时限、含量等各项指标均未见明显变化；有关物质略有增加。具体结果见表6。三批受试样品经长期试验24个月，结果表明受试样品性状、酸值、pH值、融变时限、含量等主要指标均未见明显变化，有关物质略有增加。具体结果见表7。表6.三批受试样品加速试验考察结果<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>表7.三批受试样品长期试验考察结果<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>综合上述结果，本发明壬苯醇醚栓剂在上市包装条件下，其质量是稳定的。试验例3本发明壬苯醇醚栓剂的安全性试验1试验材料1.1实验动物白色家兔，体重2.0-2.4kg,雌性。新西兰品系，由山东农院畜牧所种兔场提供，合格证编号鲁动质字D20021135。试验中每只家兔分笼飼养，喂食颗粒饲料，自由饮水，实验室条件20土2。C、相对湿度60-80%。2.2供试品(1)壬苯醇醚栓剂本发明实施例l所制备，规格100mg;(2)空白(辅料)片，由吉林敖东集团大连药业股份有限公司提供。2实验方法和结果2.1—次给药试验取雌性白色家兔12只，体重2.0-2.4kg，按体重随机分为3组，对照组，基质组，药物组，每组4只动物，对照组不做处理，基质组给予空白(辅料)片1/4枚，药物组给予本发明实施例1所制备的壬苯醇醚栓剂1/4枚。给药方法家兔取臀高头低位，固定于固定箱中，将1/4枚基质或药物塞入家兔阴道中，将家兔继续保留原位4h,以保证药物充分接触，给药后24小时处死动物，取出阴道组织，肉眼观察有无充血、红肿等现象，将所取标本以10%福尔马林固定，进^"病理组织学检查。试验结果对照组家兔阴道粘膜未见充血、红胂等改变，给药24h后，基质组、药物组未见异常改变。病理组织学检查结果示对照组阴道粘膜组织结构正常，阴道上皮为复层扁平上皮，未见明显增厚及增生，也未见明显变性、炎证、坏死等形态学改变，固有膜、肌层均未见异常。基质组阴道组织结构正常，阴道上皮为复层扁平上皮，未见明显增厚及增生，也未见明显变性、炎证、坏死等形态学改变，固有膜、肌层均未见异常。药物组组织结构正常，阴道上皮为复层扁平上皮，未见明显增厚及增生，也未见明显变性、炎证、坏死等形态学改变，固有膜、肌层均未见异常。每组附图l张，图l为对照组，图2为一次用药其质组，图3为一次用药药物组。2.2多次给药试验取雌性白色家兔12只，体重2.0-2.4kg,分组，给药方法同一次给药试-验，每日一次，连续给药7日，观察家兔阴道粘膜刺激反应表现。于末次给药后24小时处死动物，取出阴道组织，肉眼观察有无充血、红肺等现象，将取标本以10%福尔马林固定，进行病理组织学检查。试验结果对照组阴道粘膜未见充血、红肿等改变。末次给药后24h基质组、药物组动物无异常，病理组织学检查结果示对照组阴道粘膜组织结构正常，阴道上皮为复层扁平上皮，未见明显增厚及增生，也未见明显变性、炎症、坏死等开态学改变，固有膜、肌层均未见异常。基质组阴道组织结构正常，阴道上皮为复层扁平上皮，阴道粘膜组织结构正常，阴道上皮为复层扁平上皮，未见明显增厚及增生，也未见明显变性、炎症、坏死等开态学改变，固有膜、肌层均未见异常。图4为多次用药基质组，图5为多次用药药物组。3试验结论将本发明所制备的壬苯醇醚栓一次或多次给药结果表明，本发明壬苯醇醚栓对家兔阴道粘膜无刺激作用，对肌层没有明显的作用。说明本发明壬苯醇醚栓阴道用药对家兔阴道粘膜无刺激性，可保证临床用药的安全性。权利要求1、一种壬苯醇醚栓剂，包括以下重量份的各组分组成壬苯醇醚1份聚乙二醇10002份混合脂肪酸甘油酯13份。2、按照权利要求1的壬苯醇醚栓剂，其特征在于所述的混合脂肪酸甘油酯是指单硬脂酸甘油酯、双硬脂S臾甘油酯和三硬脂酸甘油酯按照任意比例所组成的混合物。3、按照权利要求2的壬苯醇醚栓剂，其特征在于所述的混合脂肪酸甘油酯由单硬脂酸甘油酯、双硬脂酸甘油酯和三硬脂酸甘油酯按照0.5:1.5:9的重量比例组成。4、按照权利要求2的壬苯醇醚栓剂，其特征在于所述的混合脂肪酸甘油酯的酸值小于0.40，其械值小于或等于0.10。5、一种制备权利要求1-4任何一项壬苯醇醚栓剂的方法，包括按所述重量份称取各组分；将壬苯醇醚，聚乙二醇1000和混合脂肪酸甘油酯混合在一起，用60。C的水浴加热，使混合物溶化；将溶化后的各组分充分混合均匀后用灌装机装入已制好的药用塑料复合硬片热合包装中；冷却，完全凝固后，封口，即得。全文摘要本发明公开了一种新的壬苯醇醚栓剂及其制备方法，包括以下重量份的各原料组成壬苯醇醚1份，聚乙二醇10002份和混合脂肪酸甘油酯13份。本发明壬苯醇醚栓剂优选了新的基质取代了制备壬苯醇醚栓剂中的所采用的传统的基质，克服了现有的壬苯醇醚栓剂所存在的起效慢(易导致避孕失败)、易氧化酸败，易变色、不易成型、刺激性大等缺陷，具有起效快、质量稳定、不易酸败和变质、无毒性、刺激性小、在使用过程中不污染衣物等诸多优点。文档编号A61K9/02GK101327187SQ20071030567公开日2008年12月24日申请日期2007年12月27日优先权日2007年12月27日发明者刘德胜,宋志国申请人:刘德胜;宋志国