专利名称:复方α-酮酸咀嚼片及制备方法
技术领域:
本发明是一种药物制剂及制备方法,特别是一种用于治疗慢性肾 衰竭的复方a -酮酸咀嚼片及制备方法。
背景技术:
自从60 70年代开展血液透析和CAPD治疗后,肾病学家对肾衰 竭的保守治疗开始减少兴趣,然而到了80年代初,慢性肾衰竭的营 养治疗重新引起人们的广泛关注。1981年,Franz VOLHARD观察到限 制每日蛋白质摄入能明显改善尿毒症症状。目前已肯定,尿毒症症状 的严重程度与蛋白质代谢降解产物积聚相关。因此,多年来,低蛋白 饮食一直作为缓解尿毒症症状的一种措施。而且,低蛋白饮食还可减 少酸负荷和磷摄入,从而防止酸中毒和高磷血症,而后两者可导致病 人出现多种代谢和内分泌紊乱。除了众所周知的血液动力学效应外, 限制蛋白质摄入还可影响生长因子和免疫机制,降低肾小管高代谢和 活性氧形成,调节肾脏二十垸类物质产生,并减少大分子穿越肾小球 系膜。但是,显著减少肾衰竭患者蛋白质供给有可能导致必需氨基酸 缺乏。1963年GIORDANO成功地证明,只要保证必需氨基酸供应,显 著地限制蛋白质摄入仍能达到良好氮平衡。因此,补充必需氨基酸后 即可给病人摄入低于每天最小需要量(0.6g/kg/d)的蛋白质,因为a
-酮酸的这种补充可以满足每天蛋白质需要量。另外,氨基酸和酮基 类似物混合制剂可使含氮物质摄入减少到极低水平,故而"酮酸饮食" 符合慢性肾衰竭的现代病理生理学概念。
而近年来慢性肾脏病的罹患率在全球范围内也呈显著上升态势。 仅在美国,目前就有高达2千万人存在患此病的风险。中国虽然还没
有确切的流行病学资料,但从上海的一个单样本研究推算,大约有1 千8百万的患病人群。慢性肾脏病的高发与社会工业化程度的提高,人口老龄化,引起肾损害的疾病的发病率增加(尤其是糖尿病)密切 相关。慢性肾脏病有很大一部分最终发展为终末期尿毒症, 一旦进入 到尿毒症,则只能以肾脏替代治疗来维持生命,势必给患者、家庭及 社会造成巨大的精神压力与经济负担。所以,如何制定合理的综合治 疗方案,有效延缓慢性肾脏病的进展,已成为肾脏病学领域的关注焦 点。
1999年,NKF组织各学科的专家,将D0QI研究扩展致整个肾脏 病领域,对慢性肾脏病的定义、分期、诊断、治疗重新进行了规范与 修订,直至今日,K/D0QI已成为慢性肾脏病学科最具权威性的临床 应用指南。在2001年正式发表的K/DOQI指南中,针对营养问题另辟 章节进行了专门论述。可见,临床医生在长期的诊疗实践中己经发现 严格、科学的饮食治疗方案对缓解并发症,延缓慢性肾脏病的进展有 着非常重要的意义。
复方a-酮酸制剂的面市,为解决上述问题提供了可行性依据, 它是包含5种必需氨基酸和5种a _酮酸的复合制剂,其特殊的药 理作用弥补了氨基酸在体内会增高肾小球滤过率和尿白蛋白排泄的 不足。多年来,大量的临床研究证实复方a-酮酸制剂临床作用 的多效性具有不可替代的优势。
复方a -酮酸片是2000年和2004年医保品种以及国家基本药物, 临床应用于慢性肾衰患者的营养,延缓肾衰进展,纠正代谢紊乱,复 方a-酮酸片的口号是拨慢肾衰进展的时钟。1996年复方a-酮酸
片由德国费森尤斯首次在德国上市,德国费森尤斯卡比股份有限公司 于2000年8月首次向中国进口复方a -酮酸片,且于2004年9月获 得生产批件,当年国内销售收入为2.6亿元,市场前景相当可观。根 据目前国内外市场分析显示,市场对复方a -酮酸需求较大而供应不 足。
目前市售的主要为复方a-酮酸普通片剂,而现有的普通片剂具 有下述的不足之处
一. 通片剂的药物在人体被吸收,需经崩解溶散过程,故吸收慢、 起效慢。
二. 通片剂服用时,需用水送服,故在无饮水供应及饮水有困难的场合服药有一定的困难。
三.据估计,约有50%的人对吞服片剂有困难,同时普通片剂服
用后常引起肠胃不适感,影响了药物治疗的顺应性。
故对能在水中溶解或悬浮、可咀嚼或能在口中迅速溶解的固体制 剂有很大的需求。咀嚼片是近年来发展起来的一种速效制剂,作为 一种新的剂型,由于其特有的优势,已越来越受到人们的关注。中国 药典2000版二部首次收载了这一剂型。与普通口服制剂相比咀嚼片 具有以下优点分散状态佳、崩解时间短、药物溶出迅速;吸收快、 生物利用度高,服用方便,可吞服、咀嚼含吮,尤其适合老人、中风 患者、特殊病情患者及吞服困难的患者服用。而本品为肾脏病人用药, 为减少病人饮水量,减轻患者肾脏负担,将本品设计为咀嚼片是很有 必要的。
发明内容
本发明的目的是在于克服现有技术中复方a -酮酸普通片剂吞服 不便、崩解慢、吸收慢、药物顺应性差、生物利用度低的缺点,提供 一种药物顺应性好、无崩解过程、吸收快、生物利用度高、口感好的 复方a -酮酸咀嚼片及其制备方法。
本发明的目的是按如下的技术方案来实现的
所述复方a-酮酸咀嚼片是按以下的配方组成,配方中的重量单
g,也可以是其他任何重it单位:
a -酮苯丙氨酸钙68g
a -消旋羟蛋氨酸钙59g
a -酮亮氨酸钙皿g
a -消旋酮异亮氨酸钙67g
a -酮缬氨酸钙86g
色氨酸23g
组氨酸38g
酪氨酸30g
苏氨酸53g
赖氨酸醋酸盐105g填充剂 粘合剂 矫味剂 润滑剂 包衣剂
30-60g 2—20g
20-100g 10-50g
100-160g
所述的填充剂可以选自乳糖、蔗糖、葡萄糖、麦芽糖、糊精、倍 他环糊精、甘露醇、木糖醇、山梨醇、微晶纤维素、淀粉、预胶化淀 粉中的一种或其组合。
所述的粘合剂可以选自不同浓度的乙醇、聚维酮、聚乙二醇、淀 粉浆、明胶中的一种或一种以上。
所述的矫味剂可以选用甜蜜素、阿斯帕坦、甜菊素、木糖醇、山 梨醇、薄荷脑、香兰素、粉末香精中的一种或一种以上。
所述的润滑剂用来增加药物的流动性,减少药物与冲模之间的摩 擦力,可以选用硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉、聚乙二醇中的一种或 一种以上。
所述的包衣剂优选薄膜衣。
所述复方a-酮酸咀嚼片的制备方法采用以下工艺步骤 一.称取处方量的氨基酸及氨基酸钙盐,加入处方量的填充剂、 矫味剂过50-100目筛,置于高速混合制粒机中,搅拌25-30分钟, 充分混合分散均匀,在上述高速混合制粒机中加入粘合剂搅拌混合, 时间为25-35分钟,启动切碎电机制成湿颗粒;制粒机中转速为 15-20r/min;然后将湿颗粒摊放于盘中,置烘箱中干燥,干燥温度为 40°C-60°C,时间为3-4小时;然后将干颗粒加入快速整粒粉碎机 中,整粒粉碎机转速为15-20 r/min, 10-30目过筛整粒,备用;
二. 称取1/2处方量的包衣材料,以80%-95%乙醇配制10%_20% 的溶液,搅匀,对上述整粒后的干颗粒于糖衣锅中进行颗粒包衣;
三. 将上述颗粒中加入混合机中,加入矫味剂、润滑剂,混合均 匀,混合时间为10-30分钟,备用;
四. 将混合好的颗粒加到压片机料斗中,压片为片芯;
五. 称取1/2处方量的包衣材料,以80%-95%乙醇配制10%-20% 的溶液,搅匀,对上述素片于包衣机中包衣、干燥后密闭包装,储藏于干燥处,即得复方a-酮酸咀嚼片。
本发明与已有技术相比具有以下优点本发明不仅拓展了复方 a-酮酸咀嚼片的剂型范围,具有分散状态佳、崩解时间短、药物溶 出迅速;吸收快、生物利用度高,服用方便,可吞服、咀嚼含吮,尤 其适合老人、中风患者、特殊病情患者及吞服困难的患者服用的优点, 而本品为肾脏病人用药,为减少病人饮水量,减轻患者肾脏负担,将 本品设计为咀嚼片是很有必要的。本发明使复方a-酮酸咀嚼片的口 服剂型多样化,同时为临床医师及患者用药提供了更多的选择。
具体实施例方式
下面结合实施例对本发明将作进一步描述 实施例一
本实施例复方a -酮酸咀嚼片是按以下的配方组成,配方中的重 量单位是g,可制成1000片嚼片
a -酮苯丙氨酸转68g
a -消旋羟蛋氨酸钙59g
a -酮亮氨酸钙101g
a -消旋酮异亮氨酸钙67g
a -酮缬氨酸钙86g
色氨酸23g
组氨酸38g
酪氨酸30g
苏氨酸53g
赖氨酸醋酸盐105g
乳糖30g
淀粉浆10g
阿斯帕坦甜菊素混合香精110g
硬脂酸镁微粉硅胶50g
欧巴代15g
本实施例复方a-酮酸咀嚼片的制备方法采用以下工艺步.称取处方量的氨基酸及氨基酸钙盐,加入处方量的乳糖、阿斯帕坦、甜菊素,过80目筛,置于高速混合制粒机中,搅拌30分钟, 充分混合分散均匀,在上述高速混合制粒机中加入淀粉浆搅拌混合,
时间为35分钟,启动切碎电机制成湿颗粒;制粒机中转速为
20r/min。然后将湿颗粒摊放于盘中,置烘箱中干燥,干燥温度为60°C , 时间为4小时。然后将干颗粒加入快速整粒粉碎机中,整粒粉碎 机转速为20 r/min, 24目过筛整粒,备用;
二. 称取1/2处方量的欧巴代,以90%乙醇配制10%的欧巴代醇溶 液,搅匀,对上述整粒后的干颗粒于糖衣锅中进行颗粒包衣;
三. 将上述颗粒中加入混合机中,加入混合香精、硬脂酸镁、微 粉硅胶,混合均匀,混合时间为30分钟,备用;
四. 将混合好的颗粒加到压片机料斗中,压片为片芯;
五. 称取1/2处方量的欧巴代,以90%乙醇配制10%的欧巴代醇溶 液,搅匀,对上述素片于包衣机中包衣、干燥后密闭包装,储藏于干 燥处,即得复方a-酮酸咀嚼片。
实施例二
本实施例复方a-酮酸咀嚼片是按以下的配方组成,配方中的重 量单位是g,可制成1000片嚼片
a -酮苯丙氨酸钙68g
a -消旋羟蛋氨酸转59g
a -酮亮氨酸钙皿g
a -消旋酮异亮氨酸钙67g
a -酮缬氨酸钙86g
色氨酸23g
组氨酸38g
酪氨酸30g
苏氨酸53g
赖氨酸醋酸盐105g
倍他环糊精40g
聚维酮12g
甜蜜素山梨醇混合香精145g硬脂酸镁聚乙二醇 30g 欧巴代 12g 本实施例复方a -酮酸咀嚼片的制备方法采用以下工艺步骤-
一. 称取处方量的氨基酸及氨基酸钙盐,加入处方量的倍他环糊 精、甜蜜素山梨醇,过70目筛,置于高速混合制粒机中,搅拌30分 钟,充分混合分散均匀,在上述高速混合制粒机中加入聚维酮醇溶液 搅拌混合,时间为35分钟,启动切碎电机制成湿颗粒;制粒机中 转速为15r/min。然后将湿颗粒摊放于盘中,置烘箱中干燥,干燥 温度为5(TC,时间为4小时。然后将干颗粒加入快速整粒粉碎机 中,整粒粉碎机转速为20 r/min,18目过筛整粒,备用。
二. 称取1/2处方量的欧巴代,以95%乙醇配制15%的欧巴代醇溶 液,搅匀,对上述整粒后的干颗粒于糖衣锅中进行颗粒包衣。
三. 将上述颗粒中加入混合机中,加入混合香精、硬脂酸镁、聚 乙二醇,混合均匀,混合时间为30分钟,备用。
四. 将混合好的颗粒加到压片机料斗中,压片为片芯。
五. 称取1/2处方量的欧巴代,以95%乙醇配制15%的欧巴代醇溶 液,搅匀,对上述素片于包衣机中包衣、干燥后密闭包装,储藏于干 燥处,即得复方a-酮酸咀嚼片。
实施例三
本实施例复方a -酮酸咀嚼片是按以下的配方组成,配方中的重 量单位是g,可制成1000片嚼片
a -酮苯丙氨酸钙68g
a -消旋羟蛋氨酸钙59g
a -酮亮氨酸钙皿g
a -消旋酮异亮氨酸钙67g
a -酮缬氨酸钙86g
色氨酸23g
组氨酸38g
酪氨酸30g
苏氨酸53g赖氨酸醋酸盐
微晶纤维素
聚维酮
甜蜜素木糖醇薄荷脑混合香精
硬脂酸镁聚乙二醇
欧巴代
105g
50g
15g
160g
50g
20g
本实施例复方a -酮酸咀嚼片的制备方法采用以下工艺步骤
一. 称取处方量的氨基酸及氨基酸钙盐,加入处方量的微晶纤维 素、甜蜜素木糖醇薄荷脑,过80目筛,置于高速混合制粒机中,搅 拌30分钟,充分混合分散均匀,在上述高速混合制粒机中加入聚维 酮醇溶液搅拌混合,时间为35分钟,启动切碎电机制成湿颗粒; 制粒机中转速为18r/min。然后将湿颗粒摊放于盘中,置烘箱中干 燥,干燥温度为5(TC,时间为4小时。然后将干颗粒加入快速整 粒粉碎机中,整粒粉碎机转速为20 r/min, 18目过筛整粒,备 用;
二. 称取1/2处方量的欧巴代,以95%乙醇配制12%的欧巴代醇溶 液,搅匀,对上述整粒后的干颗粒于糖衣锅中进行颗粒包衣;
三. 将上述颗粒中加入混合机中,加入混合香精、硬脂酸镁、聚 乙二醇,混合均匀,混合时间为30分钟,备用;
四. 将混合好的颗粒加到压片机料斗中,压片为片芯;
五. 称取1/2处方量的欧巴代,以95%乙醇配制12%的欧巴代醇溶 液,搅匀,对上述素片于包衣机中包衣、干燥后密闭包装,储藏于干 燥处,即得复方a-酮酸咀嚼片。
权利要求
1. 一种复方α-酮酸咀嚼片,其特征在于所述复方α-酮酸咀嚼片是按以下的配方组成,配方中的重量单位是g,也可以是其他任何重量单位α-酮苯丙氨酸钙 68gα-消旋羟蛋氨酸钙 59gα-酮亮氨酸钙 101gα-消旋酮异亮氨酸钙 67gα-酮缬氨酸钙 86g色氨酸 23g组氨酸 38g酪氨酸 30g苏氨酸 53g赖氨酸醋酸盐 105g填充剂 30-60g粘合剂 2-20g矫味剂 100-160g润滑剂 20-100g包衣剂 10-50g。
2. 根据权利要求l所述的复方a-酮酸咀嚼片,其特征在于所 述的填充剂可以选自乳糖、蔗糖、葡萄糖、麦芽糖、糊精、倍他环糊 精、甘露醇、木糖醇、山梨醇、微晶纤维素、淀粉、预胶化淀粉中的 一种或其组合。
3. 根据权利要求l所述的复方a-酮酸咀嚼片,其特征在于所 述的粘合剂可以选自不同浓度的乙醇、聚维酮、聚乙二醇、淀粉桨、 明胶中的一种或一种以上。
4. 根据权利要求l所述的复方a-酮酸咀嚼片,其特征在于所述的矫味剂可以选用甜蜜素、阿斯帕坦、甜菊素、木糖醇、山梨醇、 薄荷脑、香兰素、粉末香精中的一种或一种以上。
5. 根据权利要求l所述的复方a-酮酸咀嚼片,其特征在于所 述的润滑剂用来增加药物的流动性,减少药物与冲模之间的摩擦力, 可以选用硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉、聚乙二醇中的一种或一种以 上。
6. 根据权利要求l所述的复方a-酮酸咀嚼片,其特征在于所 述的包衣剂优选薄膜衣。
7. —种复方a-酮酸咀嚼片的制备方法,其特征在于所述复方 a -酮酸咀嚼片的制备方法采用以下工艺步骤一.称取处方量的氨基酸及氨基酸钙盐,加入处方量的填充剂、 矫味剂过50-100目筛,置于高速混合制粒机中,搅拌25-30分钟, 充分混合分散均匀,在上述高速混合制粒机中加入粘合剂搅拌混合, 时间为25-35分钟,启动切碎电机制成湿颗粒;制粒机中转速为 15-20r/mim然后将湿颗粒摊放于盘中,置烘箱中干燥,干燥温度为 40°C-60°C,时间为3-4小时;然后将干颗粒加入快速整粒粉碎机 中,整粒粉碎机转速为15-20 r/min, 10-30目过筛整粒,备用;二. 称取1/2处方量的包衣材料,以80%-95%乙醇配制10%-20% 的溶液,搅匀,对上述整粒后的干颗粒于糖衣锅中进行颗粒包衣;三. 将上述颗粒中加入混合机中,加入矫味剂、润滑剂,混合均 匀,混合时间为10-30分钟,备用;四. 将混合好的颗粒加到压片机料斗中,压片为片芯;五. 称取1/2处方量的包衣材料,以80%-95%乙醇配制10%-20% 的溶液,搅匀,对上述素片于包衣机中包衣、干燥后密闭包装,储藏 于干燥处,即得复方a-酮酸咀嚼片。
全文摘要
本发明是一种药物制剂及制备方法,特别是一种用于治疗慢性肾衰竭的复方α-酮酸咀嚼片及制备方法。所述复方α-酮酸咀嚼片包含有如下成分α-酮苯丙氨酸钙、α-消旋羟蛋氨酸钙、α-酮亮氨酸钙、α-消旋酮异亮氨酸钙、α-酮缬氨酸钙、色氨酸、组氨酸、酪氨酸、苏氨酸、赖氨酸、醋酸盐、填充剂、粘合剂、矫味剂、润滑剂、包衣剂。本发明不仅拓展了复方α-酮酸咀嚼片的剂型范围,而且具有分散状态佳、崩解时间短、药物溶出迅速;吸收快、生物利用度高,服用方便,可吞服、咀嚼含吮,尤其适合老人、中风患者、特殊病情患者及吞服困难的患者服用的优点。
文档编号A61P13/00GK101416947SQ20071016335
公开日2009年4月29日 申请日期2007年10月23日 优先权日2007年10月23日
发明者陆继好 申请人:江苏信孚药业有限公司