专利名称：：精氨酸布洛芬片剂及其制备方法
技术领域：
：本发明属于药物制剂
技术领域：
，涉及解热、镇痛药精氨酸布洛芬片及其制备方法。
背景技术：
：布洛芬是临床上常用的非甾体消炎、镇痛药，其镇痛作用显著。布洛芬几乎不溶于水，其片剂的药动学参数T自值(达到最大血药浓度的时间)为1.5-2小时，起效相对较慢。精氨酸布洛芬盐，是布洛芬水溶性衍生物，报道的剂型有糖浆剂'及颗粒剂2，均为水溶性速效制剂，增加了体内吸收速率。但糖浆剂及颗粒剂虽然能达到速效，存在的问题是味辛辣，病人耐受性差。且生产储存占用空间大，辅料所占比例大，成本高。以精氨酸布洛芬为原料制成的片剂与布洛芬片剂相比縮短了起效时间，T,值为0.5小时。与精氨酸布洛芬糖浆剂及颗粒剂相比由于不是水溶液，所以服药时没有辛辣感，增加了病人的耐受性。另外，精氨酸布洛芬片剂生产、储存及病人携带、服用均比精氨酸布洛芬糖浆剂及颗粒剂方便，且片剂辅料及制剂包装也较其他制剂简单价廉。是一个很有应用前景的布洛芬速效制剂。
发明内容本发明的目的是克服目前报道的精氨酸布洛芬速效制剂的上述缺陷，提供一种以精氨酸布洛芬为原料制成的片剂，该片剂溶出速率高，血药浓度达峰时间短，起效快且无辛辣味，稳定性强，制备方法及包装比目前的精氨酸布洛芬糖浆及颗粒剂简单，且成本低，更适合大规模的工业化生产。该剂型便于患者服用，携带方便。便于生产单位库存保管。本发明人在精氨酸布洛芬片的研究中，意外的发现该片剂在体内血药浓度达峰时间非常短(0.5小时)，与颗粒剂相当，达到了速效作用。这对需速效的解热、镇痛的患者来说，是十分需要的。同时克服了颗粒剂的诸多不足。本发明的精氨酸布洛芬片剂，其重量百分比为精氨酸布洛芬30%-90%、辅料10%-70%、包衣材料0-10%。其有效成分精氨酸布洛芬在20分钟时累积溶出率为95%以上。本发明优选的精氨酸布洛芬片剂制成1000片组成:精氨酸布洛芬100-400g;淀粉10-200g;硬脂酸镁0.5-10g;滑石粉0-20g;羧甲基淀粉钠0-10g;淀粉浆适量。较优选的组成为精氨酸布洛芬150-400g;淀粉20-100g;硬脂酸镁0.5-5g;滑石粉l-10g淀粉浆适量。更加优选的制成1000片方案为精氨酸布洛芬370g，淀粉55.5g，硬脂酸镁1.5g，淀粉浆适量。本发明所用淀粉作为填充剂和崩解剂，调节片剂崩解速度。同时也是价格低廉的稀释剂。本发明的精氨酸布洛芬片剂具有如下特点-1.起效快，溶出度试验表明，20分钟可溶出95%以上。精氨酸布洛芬片平均血药浓度于服药后0.5h达峰,普通布洛芬片于药后2.0h达峰，这一特点对于需要速效解热、快速镇痛的患者来说是十分方便的，满足了临床的不同需要。2.该制剂克服了精氨酸布洛芬糖浆剂及颗粒剂的辛辣味。另外，便于患者服用，携带方便。便于生产单位库存保管。成本低。3.由于布洛芬的酸性被中和，其盐的水溶液pH显中性，能减轻布洛芬对胃肠道的副作用，利于人体接受。4.精氨酸本身是人体的营养成份，无任何毒副作用。对肝脏有保护作用，可预防及纠正由于长期服用布洛芬而引起的肝脏毒性。本发明精氨酸布洛芬片人体生物利用度试验研究试验材料和方法试验药品精氨酸布洛芬片，自制。规格含精氨酸布洛芬370mg/片，相当于含布洛芬为200mg/片，批号为040315。对照药品布洛芬片，市售，哈尔滨凯程制药厂生产。含布洛芬为200mg/片，批号20021107。方法20位受试者对精氨酸布洛芬片(简称试验品)与国产市售布洛芬片(简称参比品)两种制剂进行单剂量、双周期、双交叉给药的相对生物利用度研究，采用高效液相色谱法测定血药浓度，验证试验品与参比品的生物等效性。20位健康男性受试者按双交叉试验口服试验品(400mg/人)和参比品(400mg/人)后的主要药代动力学参数表明，试验品和参比品的血清药物浓度达峰时间(Tpeak)分别为(0.8±0.4)和(1.9土0.6)h;峰浓度(Cmax)分别为(42.9±7.0)和(36.0±7.0)ng/ml;浓度-时间曲线下的面积(AUC。—,。)分别为(145.5±21.4)和(148.6±22.6)ugh/ml。试验品对参比品的相对生物利用度为98.4%。见表l。表120人单次双交叉服试验品和参比品后不同时间的平均血清药物浓度<table>tableseeoriginaldocumentpage4</column></row><table>注与参比品相比*:P〈0.05'**:P<0.01结论给药后0.25、0.5、1.0、1.5h试验品的平均血药浓度分别为(27.7士13.0)、(38.6±11.5)、(35.0±6.2)、(32.4±5.2)yg/ml，参比品的平均血药浓度分别为(2.1±2.6)、(11.8±8.9)、(20.2±11.9)、(25.6±9.4)ug/ml，试验品的平均血药浓度显著高于参比品的浓度(P〈0.01);平均血药浓度试验品于服药后0.5h达峰,参比品于服药后2.Oh达峰。从药后2h开始试验品的浓度低于参比品的浓度(P〈0.01或P〈0.05)，到10h二者相近，表明试验品比参比品吸收迅速，达峰快。两种药物的血药浓度-时间变化趋势见图2。药代动力学参数20位受试者双交叉服用试验品和参比品的主要药代动力学参数分别见表2、3。两种片<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>表明采样终点适宜，所得血药浓度及药代参数能反映两样种片剂的体内过程。表2.<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>*:R=[AUC(0-)—AUC(。-10)]/AUC(。-)X100%图1为20人单次双交叉服试验品和参比品后不同时间的平均血清药物浓度。图2为试验品与参比品血药浓度-时间变化趋势图。具体实施方式实施例l每1000片精氨酸布洛芬片制剂，按下列配方称取物料精氨酸布洛芬370g淀粉55.5g8%淀粉桨适量硬脂酸镁1.5g将称取的原辅料按以下步骤制备本发明精氨酸布洛芬片1.精氨酸布洛芬、淀粉分别过100目筛，混匀；2.取8%淀粉浆，加入步骤l混合物中，边加边搅拌，制成软材；3.将软材过以20目筛制成湿颗粒；4.将湿颗粒于50-6(TC千燥；5.将步骤4干颗粒用20目筛整粒，加入硬脂酸镁，混匀，压片。实施例2每1000片精氨酸布洛芬片制剂，按下列配方称取物料精氨酸布洛芬370g微晶纤维素80g5%羟丙甲纤维素水溶液60ml硬脂酸镁1.8g将称取的原辅料按以下步骤制备本发明精氨酸布洛芬片1.精氨酸布洛芬、微晶纤维素分别过100目筛，混匀；2.取5%羟丙甲纤维素水溶液，加入步骤l混合物中，边加边搅拌，制成软材;3.将软材过以20目筛制成湿颗粒；4.将湿颗粒于50-60'C干燥；5.将步骤4干颗粒用20目筛整粒，加入硬脂酸镁，混匀，压片。实施例3每1000片精氨酸布洛芬片制剂，按下列配方称取物料精氨酸布洛芬185g微晶纤维素100g乳糖125g硬脂酸镁4.lg将称取的原辅料按以下步骤制备本发明精氨酸布洛芬片1.精氨酸布洛芬、微晶纤维素、乳糖分别过60目筛，混匀;2.取硬脂酸镁，加入步骤l混合物中，混匀，压片。实施例4每1000片精氨酸布洛芬片制剂，按下列配方称取物料精氨酸布洛芬555g微晶纤维素50g预胶化淀粉25g水60ml硬脂酸镁2.5g将称取的原辅料按以下步骤制备本发明精氨酸布洛芬片1.精氨酸布洛芬、微晶纤维素、预胶化淀粉分别过80目筛，混匀;2.取处方量的水，加入步骤l混合物中，边加边搅拌，制成软材；3.将软材过以20目筛制成湿颗粒；4.将湿颗粒于50-60'C干燥；5.将步骤4干颗粒用20目筛整粒，加入硬脂酸镁，混匀，压片。实施例5每IOOO片精氨酸布洛芬片制剂，按下列配方称取物料精氨酸布洛芬370g淀粉55.5g8%淀粉浆适量硬脂酸镁1.5g胃溶型包衣预混剂10g将称取的原辅料按以下步骤制备本发明精氨酸布洛芬片1.精氨酸布洛芬、淀粉分别过100目筛，混匀；2.取8%淀粉浆，加入步骤l混合物中，边加边搅拌，制成软材；3.将软材过以20目筛制成湿颗粒；4.将湿颗粒于50-6(TC干燥；5.将步骤4干颗粒用20目筛整粒，加入硬脂酸镁，混匀，压片。6.将步骤5制成的片剂进行包衣。权利要求1.一种精氨酸布洛芬片剂，其特征在于其片剂中成分包括精氨酸布洛芬和辅料，其重量百分比为精氨酸布洛芬30％-90％、辅料10％-70％、包衣材料0-10％。2.根据权利要求l所述的精氨酸布洛芬片剂，其特征在于所述的辅料包括稀释剂(填充剂)、崩解剂、粘合剂、润湿剂、润滑剂、矫味剂、着色剂中的一种或几种的混合物。3.根据权利要求l、2所述的精氨酸布洛芬片剂，其特征在于所述的稀释剂(填充剂)可为淀粉、乳糖、微晶纤维素、糖粉、糊精、预胶化淀粉、甘露醇中的一种或几种；崩解剂可为淀粉、低取代羟丙基纤维素、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、甲壳素中的一种或几种；粘合剂或润湿剂可为水、乙醇、淀粉浆(2%-15%)、预胶化淀粉、糊精、羧甲基纤维素钠(1%_10%)、聚乙烯吡咯垸酮(1%-10%)或羟丙甲纤维素(1%-10%)的水溶液或乙醇溶液中的一种或几种；润滑剂和助流剂为硬脂酸镁、硬脂酸、微粉硅胶或滑石粉中的一种或几种。4.根据权利要求l、2所述的精氨酸布洛芬片剂，其特征在于所述的辅料中可含有重量比为0-10%的矫味剂。5.根据权利要求l、2所述的精氨酸布洛芬片剂，其特征在于所述的辅料中可含有重量比为0-1%的着色剂。6.根据权利要求l、2所述的精氨酸布洛芬片剂，其特征在于所述的片剂可用适宜的包衣材料包衣，也可不包衣，包衣材料可用薄膜衣预混剂或丙烯酸树脂类衍生物、纤维素类衍生物、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇6000中的一种或几种的组合。7.—种制备如权利要求l、2所述的精氨酸布洛芬片剂的方法，其特征在于所述的方法按照以下步骤操作(1)称取原辅料，分别过筛；(2)将精氨酸布洛芬、填充剂混合均匀a.加入润滑剂或助流剂后直接压片，或者b.加入粘合剂或润湿剂制成软材，制粒，309(TC干燥，整粒，再加入润滑剂或助流剂后压片。(3)将制成的片剂不包衣或进行包衣后，包装。8.根据权利要求7所述的精氨酸布洛芬片剂的方法，其特征在于在步骤(2)中加入崩解剂。9.根据权利要求7所述的精氨酸布洛芬片剂的方法，其特征在于在步骤(2)中可加入矫味剂、着色剂。10.如权利要求l、2所述的精氨酸布洛芬片剂，其特征在于在每1000片制剂中，药物成分包括精氨酸布洛芬90-800g辅料10-400g包衣材料0-100g。全文摘要本发明涉及解热、镇痛药精氨酸布洛芬片及其制备方法。该精氨酸布洛芬片中，药物成分包括精氨酸布洛芬和辅料，其重量百分比为精氨酸布洛芬30％-90％、辅料10％-70％、包衣材料0-10％。制备方法为原辅料直接压片或制粒后压片，制成的片剂可进行包衣或不包衣。本发明的精氨酸布洛芬片起效快。溶出度试验表明，20分钟可溶出95％以上。20位健康男性受试者口服精氨酸布洛芬片(相当于布洛芬400mg)和布洛芬片(400mg)两种制剂进行的相对生物利用度研究，精氨酸布洛芬片的达峰时间为0.5h，布洛芬片为2.0h。表明本发明的片剂吸收迅速，达峰快。另外，该制剂克服了精氨酸布洛芬糖浆剂及颗粒剂的辛辣味。便于患者服用，携带方便。成本低。文档编号A61K31/192GK101390844SQ20071005779公开日2009年3月25日申请日期2007年9月23日优先权日2007年9月23日发明者张庆伟,杨金荣,王润玲申请人:天津医科大学