专利名称：：特布他林脉冲制剂及其制备方法
技术领域：
：本发明涉及一种预防和治疗支气管哮喘的药物，尤其涉及一种能够预防和治疗支气管哮喘的特布他林脉沖制剂及其制备方法，所述的层)，其释放特征在于经过一段时间的时滞后，能快速释放出一定剂量的所含的活性成分特布他林或其盐。
背景技术：
：支气管哮喘是一种常见的过^:性疾病。发病时，由于患者支气管平滑肌痉挛、粘膜肿胀，管腔变狭窄，加上分泌物滞积，导致通气阻塞，呼吸困难。近十年来，随着气候变暖和环境污染的日益严重，哮喘的发病率呈全球性上升趋势，最新资料表明全球哮喘患者达3亿，我国哮喘病人达3000万左右，哮喘的发病率和死亡率均有所提高。对我国城市儿童的流行病学调查显示，10年之中儿童嗜喘发病率上升了60%。我国卫生部已经于1996年将哮喘列入疾病控制范围。特布他林是选择性肾上腺素p2受体激动剂，可舒张支气管平滑肌，抑制内源性致痉挛物质的释放及内源性介质引起的水肺，它能提高支气管粘膜纤毛上皮廓清能力，同时也有舒张子宫平滑肌的功效。所以，特布他林可用于平喘药物，它的化学名为(士)a-[(叔丁氨基)曱基]-3，5-二羟基苯曱醇，其结构式如下H3C,CH3乂特布他林的口服生物利用度为15%，用药30分钟出现平喘作用，作用迅速，有效血药浓度为3mg/ml，血浆蛋白结合率为25%。2~4小时作用达高峰，持续4-7小时。临床上用于治疗支气管哮喘、哮喘支气管炎、慢性支气管炎、肺气肿和其它慢性阻塞性肺部疾病引起的支气管痉挛。特布他林作为治疗哮喘的药物，具有4艮强的支气管舒张作用，作用迅速，不良反应轻，长期来一直作为治疗支气管哮喘的首选药物。传统的特布他林制剂主要是普通片剂、气雾剂，近年来涌现出许多新的剂型，如申请号为02117484.9的专利披露的渗透泵片，申请号为200510061708.9的专利申请公开的一种滴丸，以及申请号为02156850.2的专利申请公开的一种口崩片等。这些制剂在药物的快速释放，延长药物的释放时间等方面都作了改进。但是，由于哮喘病人的疾病症状常常在凌晨时候显现或加剧，此时患者一般尚处于睡眠状态中，通常无法及时服药预防疾病发作或减轻症状，从而严重影响正常的睡眠；如果在临睡前服用药物以保证凌晨的血药浓度达到有效血药浓度，就需要增加服用的药物剂量，不仅造成浪费还有增加不良反应的危险。为了克服这些问题，本发明人设计了一种特布他林脉冲制剂。脉冲给药系统(pulsatiledrugdeliverysystem)是根据时辰药理学和时辰治疗学的原理设计的新型控释给药系统。患者在睡前服用口服脉冲制剂，特布他林或其盐经预定的滞后时间，在疾病发作前释放，从而可以有效地预防和治疗疾病并能减少药物可能引发的不良反应。患者临睡前只须服药1次，就可达到预防与治疗哮喘的目的。
发明内容因此，本发明的目的在于提供一种在预定的滞后时间后立即以脉沖的方式释放活性成分的特布他林脉沖制剂；本发明的还一目的在于提供一种制备上述特布他林脉冲制剂的方法。本发明提供的特布他林脉冲制剂，其特征在于，所述的脉沖制剂包括含有活性成分特布他林或其盐的片芯和一层或两层包衣层，其中片芯直径为2.0~6.0mm,片芯重量为50~110mg,包衣层重量为片芯重量的5%~65%，并优选为10%~45%。该制剂在滞后时间内没有实质上的渗漏发生，在一定的滞后时间后立即以脉冲的方式释放活性药物成分特布他林或其盐，其依靠包衣层的组分、组分配比和包衣层的厚度对时滞进行可靠的和可再现的控制，其释药机理为由特布他林包衣层的溶蚀或膨胀控制时滞，也可以由包衣层的破裂来控制时滞。合剂、崩解剂、填充剂和润滑剂，也可以加入释放调节剂以调节药物以脉沖的形式的释放。其中，特布他林或其盐、粘合剂、崩解剂、填充剂、润滑剂以及释放调节剂在片芯中的重量比为9~17%:0.8~8%:4~40%:20~46%:0.9~5%:0~50%。片芯中的特布他林或其盐为特布他林、碌o酸特布他林或盐酸特布他林等；粘合剂选自淀粉、聚维酮、羟丙甲基纤维素(HPMC)和微晶纤维素等；崩解剂选自交联羧曱基纤维素钠(CCNa)、交联聚维酮(PVPP)、羧曱基淀粉钠(CMSNa)、低取代羟丙基纤维素(L-HPC)、淀粉和微晶纤维素等；填充剂选自淀粉、糊精、糖粉、乳糖、甘露醇、微晶纤维素和硫酸钙等；润滑剂选自硬脂酸、硬脂酸钓、硬脂酸镁、滑石粉和微粉硅胶等；释放调节剂选自氯化钠、氯化钾、蔗糖、乳糖、甘露醇、果糖、葡萄糖、山梨醇、硫酸钠、硫酸钾、醋酸钠、琥珀酸和柠檬酸等。所述特布他林脉沖制剂的包衣层可由一层或两层组成，特布他林脉冲制剂的释药可以由包衣层的溶蚀或膨胀控制，也可以由包衣层的破裂来控制。所述的包衣层包含水溶性聚合物、水溶性增塑剂、水不溶性聚合物和抗粘剂，且在包衣层中，水溶性聚合物、水溶性增塑剂、7jc不溶'〖生聚合4勿、4元津占剂的重量比为20~60%:5~30%:20~60%:5~30%,并优选为25~45%:7~25%:25~45%:8~25%。在包衣层中，所述的水溶性聚合物选自羟曱基纤维素、羟丙曱基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙二醇和卡波姆中的一种或多种；所述的水溶性增塑剂选自柠檬酸三乙酯、丙二醇、聚乙二醇、邻苯二曱酸二丁酯、甘油三乙酸酯和海藻酸钠中的一种或多种；所述的水不溶性聚合物选自曱基丙烯酸树脂、乙基纤维素、巴西棕榈蜡、蜂蜡和十八醇中的一种或多种；所述的抗粘剂选自滑石粉、硬脂酸镁、微粉硅胶和甘油单硬脂酸酯中的一种或多种。本发明的目的在于在一定的滞后时间后立即以脉冲的方式释放活性药物成分，为实现该目的，除了要控制上面提及的片芯和包衣层的组成外，包衣层的厚度以及包衣层与片芯的重量比都是实现该目的重要技术特征。在现有的技术条件下，采用包衣的增重，即(包衣后的总重-片芯的重量)/片芯的重量，来控制包衣层的厚度以及包衣层与片芯的重量比，一般认为，片子在固定直径的条件下，包衣增重大，包衣层厚度大，时滞长。而时滞后的活性成分的释放，则依赖于片芯中的组成。所谓的"增重"，是指在固定片芯的直径和片重的基础上，用以控制包衣层"厚度"的技术指标，包衣层"厚度"能决定制剂的释放行为，但实际上很难测定每片的包衣层的厚度，因此一般采用测定多片制剂包衣后的平均增重来控制制剂的厚度。因此，只要固定片芯的直径和片重，就能用"增重"来控制厚度，在本发明中，片芯直径限制在2.0~6.0mm，片芯重量限制在50~110mg，包衣增重控制在5~65%,优选为10~45%。本发明还提供特布他林脉沖制剂的制备方法，该方法包括通过压片机压片制备片芯；然后进行包衣过程，其可以在包衣锅内通过滚转法完成，也可以通过流化包衣或千压包衣完成。所述特布他林脉冲制剂可以制备成包衣的片剂或进一步填充为胶嚢剂。图l为本发明实施例l中测定的体外释药曲线图；图2为本发明实施例2中测定的体外释药曲线图；图3为本发明实施例4中测定的体外释药曲线图；图4为本发明实施例5中测定的体外释药曲线图。具体实施方式下面，将通过实施例，对本发明进行进一步说明，^旦本发明并不局限于这些实施例，在本发明权利要求所阐明的范围内，可进行各种改变或等同替换。原辅料与设备:特布他林及其盐甘露醇交联羧曱基纤维素钠交联聚维酮羧曱基淀粉钠低取代羟丙基纤维素微晶纤维素PH101成都康弘科4支实业有限公司江苏连云港石典厂安徽山河药用辅料有限公司美国ISP安徽山河药用辅料有限公司安徽山河药用辅料有限公司日本旭化成羟丙曱基纤维素K100美国Dow公司羟乙基纤维素羟丙基纤维素聚乙二醇4000卡波姆934柠檬酸三乙酯邻苯二曱酸二丁酯甘油三乙酸酯美国NatrsolHEC安徽山河药用辅料有限公司上海高南化工厂美国NOVEN美国Aldrich>司河南开封金博上海宏伟化工有限公司<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>配方1:<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>100片取>5危酸特布他林、甘露醇、L-HPC分别过80目筛网，混合均匀；取淀粉，加水10mL煮沸、放冷制成淀粉浆，加入混合好的原辅料制备软材，过16目筛制粒，65i:干燥4小时，18目整粒，加硬脂酸镁混合。用5.0mm浅弧冲为沖模，压片机(TDP单沖压片机)上压制得片芯。片重101mg，石更度3.5士0.5kg。包衣层羟曱基纤维素0.45g巴西棕榈蜡0.6g滑石粉0.15g聚乙二醇0.3g将羟甲基纤维素、巴西棕榈蜡、滑石粉、聚乙二醇混悬在20mL的水中制成包衣液；将片芯置于包衣锅内，调整滚转包衣锅(BY300A型包衣锅)角度为30度，转速30rpm,将包衣液加在喷枪里对准片芯喷雾，同时用热风枪送85-10(TC热风干燥。在包衣过程中记录片芯的重量，至片芯的增重为约15%,即制成硫酸特布他林脉沖片。按中国药典(2005版)释放度测定法的第3法测定碌^酸特布他林脉冲片的体外释放曲线。取脉冲片置于180ml释放介质中，介质温度(37士1)。C,转速为100rpm。在预定时间点取样5ml，O.Siam微孔滤膜过滤，同时补加同体积等温介质，续滤液用HPLC法测定峰面积。所有释放度测定实验均重复3次。色语条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；用醋酸调节pH至3.4的乙腈-0.0065mol/L辛烷磺酸钠溶液(23:77)为流动相；；险测波长为280nm。硫酸特布他林脉冲片的体外释放曲线见附图1。可见，硫酸特布他林脉冲片的时滞为3小时，30分钟内疏酸特布他林快速释放，达到脉冲的效果。实施例2配方2:—^硫酸特布他林淀粉PVPP聚维酮k29硬脂酸镁氯化钾____———___取硫酸特布他林、淀粉、PVPP、氯化钾分别过80目筛网，混合均匀，取聚维酮k29溶于乙醇10mL，加入混合好的原辅料制软材，过16目筛制粒，65。C干燥3小时，18目整粒，加硬脂酸镁混合。用5.0mm浅弧冲为沖模，压片机压制得片芯。片重102mg，硬度4.5士0.5kg。包衣层羟乙基纤维素1.43g乙基纤维素1.07g甘油单硬脂酸酯0.71g柠檬酸三乙酯0.36g将羟乙基纤维素、乙基纤维素、甘油单硬脂酸酯、柠檬酸三乙酯溶解于50mL的乙醇中制成包衣液；将片芯置于流化床中，通入气流，借急速上升的气流使片芯处于流化状态，将包衣液输入流化床并雾化，使片芯表面黏附一层包衣材料，然后通入4060。C空气干燥。记录片芯的重量，至片芯的增重为35%,即制成硫酸特布他林脉沖片。以与实施例1中相同的方法测定硫酸特布他林脉沖片的体外释放曲线，结果示于附图2。数据证明，包衣增重增加，硫酸特布他林脉冲片的时滞也增加至5小时，以后硫酸特布他林快速释放，体现出脉冲的效果。实施例3lg3.5g0.5gO.lgO.lg5g配方3:硫酸特布他林微晶纤维素PHIOICCNa聚维酮k29微粉硅胶山梨醇_100片取硫酸特布他林、微晶纤维素PHIOI、CCNa、聚维酮k29、微粉硅胶、山梨醇分别过80目筛网，混合均匀，以粉末直接压片的方法，用5.0mm浅弧沖为冲模，制得片芯。片重102mg，硬度3.5±0.5kg。包衣层聚乙二醇0.4lg*蜡0.31g甘油单硬脂酸酯0.2g甘油三乙酸酯O.lg将聚乙二醇、蜂蜡、甘油单硬脂酸酯、甘油三乙酸酯等各种组分混匀，65"C水浴加热熔融，混合均匀，在室温下緩緩冷却，使之固化，研磨粉碎；取10.2mg包衣材料和一片制备好的片芯，直接在压片机上千压包衣，片重112.2mg,硬度5.5土0.5kg,包衣增重为10%，即制成硫酸特布他林脉冲片。实施例4配方4:心石危酸特布他林1.5g淀粉4gCMSNa4g聚维酮k29O.lg滑石粉100片13lg3.5g0.5gO.lgO.lg5g取碌酸特布他林、淀粉、CMSNa、滑石粉分别过80目筛网，混合均勻，取聚维酮k29溶于乙醇10mL，加入混合好的原辅料制軟材，过16目筛制粒，65。C干燥3小时，18目整粒，加滑石粉混合。用5.0mm浅弧冲为冲模，压片机压制得片芯。片重101mg，硬度4.5土0.5kg。<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>取卡波姆溶于20mL乙醇中，制成第一层包衣液；将片芯置于包衣锅内，调整滚转包衣锅角度为35度，转速60rpm，将包衣液加在喷枪里对准片芯喷雾，同时用热风枪送4565。C热风千燥，在包衣过程中记录片芯的重量，至片芯的增重为6%;待干后，用曱基丙烯酸树脂EUDRAGITRL100和EUDRAGITRSIOO、柠檬酸三乙酯溶于30mL丙酮中，加入滑石粉制成第二层(外层)包衣混悬液；进行第二层包衣，包衣锅角度为35度，转速60rpm，将包衣液加在喷枪里对准片芯喷雾，同时用热风枪送3545。C热风干燥，至片芯的增重为9°/。，即制成硫酸特布他林脉冲片。硫酸特布他林脉冲片的体外释放曲线见附图3。可见，硫酸特布他林脉冲片的时滞为2小时，与实施例l相比，采用不同的包衣液处方，时滞时间不同。实施例5<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>乳糖2.8g硫酸钓0.2gCMSNa2gHPMC0.2g硬脂酸__100片取特布他林、乳糖、硫酸钩、CMSNa分别过80目筛网，混合均匀，取HPMC溶于10mL水中，加入混合好的原辅料制软材，过16目筛制粒，65。C干燥5小时，18目整粒，加硬脂酸混合。用2.5mm浅弧沖为沖模，压片机压制得片芯。片重63mg,硬度5.5士0.5kg。包衣层羟丙基纤维素0.66gEUDRAGITRL画0.25gEUDRAGITRS1000.24g丙二醇0.34g甘油单硬脂酸酯0.16g取羟丙基纤维素溶于15mL乙醇中，制成第一层包衣液；将片芯置于包衣锅内，调整滚转包衣锅角度为35度，转速60rpm,将包衣液加在喷枪里对准片芯喷雾，同时用热风枪送4565。C热风干燥，在包衣过程中记录片芯的重量，至片芯的增重为15%;待干后，用曱基丙蜂酸树脂EUDRAGITRL100和EUDRAGITRSIOO、丙二醇、甘油单硬脂酸酯溶于30mL丙酮中，制成第二层(外层)包衣混悬液；进行第二层包衣，包衣锅角度为35度，转速60rpm，将包衣液加在喷枪里对准片芯喷雾，同时用热风枪送35-45。C热风干燥，至片芯的增重为12%,即制成特布他林脉冲片；取5粒特布他林脉冲片填充在0号胶嚢中即制成特布他林脉冲胶嚢。特布他林脉沖片的体外释放曲线见附图4。体外释放曲呈S型，特布他林脉冲片的时滞为6小时，随后脉冲释放。买施例6配方6:片芯臾特布他林青PP分旨酸lg3g2g0.8g0.2g100片取硫酸特布他林、糊精、PVPP、果糖分别过80目筛网，混合均匀，取淀粉溶于10mL水中，加热煮沸，放冷制成淀粉浆，加入混合好的原辅料制软材，过16目筛制粒，65。C干燥4小时，18目整粒，加硬脂酸混合。用5.0mm浅弧冲，在压片机上压制得片芯。片重100mg，硬度4.5±0.5kg。包衣层羟乙基纤维素0.4g乙基纤维素0.3g海藻酸钠0.2g滑石粉O.lg将羟乙基纤维素、海藻酸钠、滑石粉、乙基纤维素分别过80目筛，混和均匀，制成包衣材料；取10mg和一片片芯，在压片冲几上再次压片，干压包衣，控制包衣增重为10%,即制成硫酸特布他林脉冲片。实施例配方7:片芯盐酸特布他林lg乳糖3gCCNa、2g淀粉0.8g硬脂酸镁0.2g硫糊w淀硬果<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>取盐酸特布他林、乳糖、CCNa、柠檬酸分别过80目筛网，混合均匀，取淀粉溶于10mL水中，加热煮沸，；改冷制成淀4分浆，加入混合好的原辅料制软材，过16目筛制粒，65。C干燥4小时，18目整粒，加硬脂酸镁混合。用5.0mm浅弧冲，在压片机上压制得片芯。片重100mg，石更度4.5±0.5kg。<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>将曱基丙烯酸树脂EUDRAGITRL100和EUDRAGITRSIOO、滑石粉、邻苯二曱酸二丁酯、卡波姆混悬在50mL的水中制成包衣液；将片芯置于包衣锅内，调整滚转包衣锅角度为30度，转速30rpm,将包衣液加在喷枪里对准片芯喷雾，同时用热风枪送8510(TC热风干燥。在包衣过程中记录片芯的重量，至片芯的增重为25%，即制成盐酸特布他林脉冲片。实施例8配方8:<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>取硫酸特布他林、糖粉、PVPP、醋酸钠分别过80目筛网，混合均匀，取淀粉溶于lOmL水中，加热煮沸，放冷制成淀粉浆，加入混合好的原辅料制软材，过16目筛制粒，65t:干燥4小时，18目整粒，加微粉硅胶混合。5.0mm浅弧冲压制得片芯。片重100mg,硬度4.5±0.5kg。<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>将羟曱基纤维素、甲基丙烯酸树脂EUDRAGITRL100和EUDRAGITRSIOO、滑石粉、柠檬酸三乙酯混悬在50mL的水中制成包衣液；将片芯置于包衣锅内，调整滚转包衣锅角度为30度，转速30rpm,将包衣液加在喷枪里对准片芯喷雾，同时用热风枪送85~100。C热风干燥。在包衣过程中记录片芯的重量，至片芯的增重为15%,即制成硫酸特布他林脉冲片。实施例9<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>取硫酸特布他林、淀粉、L-HPC、疏酸钠分别过80目筛网，混合均匀，取聚维酮k29溶于10mL乙醇中，加入混合好的原辅料制软材，过16目筛制粒，45。C干燥3小时，18目整粒，硬脂酸镁混合。取5.0mm浅弧冲，压片机压片制得片芯。片重100mg,硬度4.5土0.5kg。包衣层乙基纤维素0.6g羟丙曱基纤维素0.8g邻苯二曱酸二丁酯0.4g滑石粉0.2g将羟丙甲基纤维素、乙基纤维素、滑石粉、邻笨二曱酸二丁酯混悬在50mL的75%乙醇中制成包衣液；将片芯置于包衣锅内，调整滚转包衣锅角度为30度，转速30rpm，将包衣液加在喷枪里对准片芯喷雾，同时用热风枪送4565。C热风干燥。在包衣过程中记录片芯的重量，至片芯的增重为20%,即制成硫酸特布他林脉沖片。实施例10配方10:_片芯_碌u酸特布他林淀粉3gCCNa2g聚维酮k290.8g硬脂酸4丐0.2g蔗糖_^￡_100片取碌u酸特布他林、淀粉、CCNa、蔗糖分别过80目筛网，混合均匀，取聚维酮k29溶于10mL乙醇中，加入混合好的原辅料制软材，过16目筛制粒，45。C干燥3小时，18目整粒，硬脂酸4丐混合。用5.0mm浅弧冲在压片机上压制得片芯。片重100mg,硬度4.5土0.5kg。包衣层十八醇1.26g卡波姆1.68g聚乙二醇0.84g微粉硅胶0.42g将卡波姆、十八醇、聚乙二醇、微粉硅胶混悬在50mL的水中制成包衣液；将片芯置于包衣锅内，调整滚转包衣锅角度为30度，转速30rpm,将包衣液加在喷枪里对准片芯喷雾，同时用热风枪送85~95。C热风干燥。在包衣过程中记录片芯的重量，至片芯的增重为42%,即制成碌^酸特布他林脉冲片。权利要求1、一种特布他林脉冲制剂，其特征是，所述脉冲制剂包括含有活性成分特布他林或其盐的片芯和一层或两层包衣层，其中片芯直径为2.0～6.0mm，片芯重量为50～110mg，包衣层重量为片芯重量的5～65％。2、如权利要求1所述的特布他林脉冲制剂，其特征是，所述包衣层重量为所述片芯重量的1045°%。3、如权利要求1或2所述的特布他林脉沖制剂，其特征是，所述片芯包含活性成分特布他林或其盐、粘合剂、崩解剂、填充剂和润滑剂。4、如权利要求3所述的特布他林脉冲制剂，其特征是，所述片芯进一步包含释放调节剂。5、如权利要求4所述的特布他林脉冲制剂，其特征是，在所述片芯中，特布他林或其盐、粘合剂、崩解剂、填充剂、润滑剂、释放调节剂的重量比为9~17%:0.8~8%:4~40%:20~46%:0.9~5%:0~50%。6、如权利要求4或5所述的特布他林脉冲制剂，其特征是，所述片芯中的特布他林或其盐为特布他林、硫酸特布他林或盐酸特布他林；粘合剂选自淀粉、聚维酮、羟丙曱基纤维素和微晶纤维素；崩解剂选自交联羧曱基纤维素钠、交联聚维酮、羧曱基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、淀粉和微晶纤维素；填充剂选自淀^^分、糊精、糖粉、乳糖、甘露醇、微晶纤维素和硫酸4丐；润滑剂选自硬脂酸、硬脂酸钓、硬脂酸镁、滑石粉和微粉硅胶；释放调节剂选自氯化钠、氯化钾、蔗糖、乳糖、甘露醇、果糖、葡萄糖、山梨醇、^琉酸钠、硫酸钾、醋酸钠、琥珀酸和柠檬酸。7、如权利要求1或5所述的特布他林脉冲制剂，其特征是，所述包衣层包含水溶性聚合物、水溶性增塑剂、水不溶性聚合物和抗粘剂，且在包衣层中，水溶性聚合物、水溶性增塑剂、水不溶性聚合物、抗粘剂的重量比为20—60%:5~30%:20—60%:5~30%。8、如权利要求7所述的特布他林脉冲制剂，其特征是，所述包衣层中水溶性聚合物、水溶性增塑剂、水不溶性聚合物、抗粘剂的重量比为25~45%:7~25%:25~45%:8~25%。9、如权利要求8所述的特布他林脉沖制剂，其特征是，所述的水溶性聚合物为选自羟曱基纤维素、羟丙曱基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙二醇和卡波姆中的一种或多种；所述的水溶性增塑剂为选自柠檬酸三乙酯、丙二醇、聚乙二醇、邻苯二甲酸二丁酯、甘油三乙酸酯和海藻酸钠中的一种或多种；所述的水不溶性聚合物为选自曱基丙烯酸树脂、乙基纤维素、巴西棕榈蜡、蜂蜡和十八醇中的一种或多种；所述的抗粘剂为选自滑石粉、硬脂酸镁、微粉硅胶和甘油单硬脂酸酯中的一种或多种。10、如权利要求1或2所述的特布他林脉冲制剂，其特征是，所述特布他林脉沖制剂为片剂或为胶嚢剂。11、如权利要求1~10中任一项所述的特布他林脉冲制剂的制备方法，该方法包括通过压片机压片制备片芯；然后进行包衣过程，在包衣锅内通过滚转法完成，或者通过流化包衣或干压包衣完成，包衣增重控制在565%。12、如权利要求11所述的特布他林脉冲制剂的制备方法，其特征是，所述包衣增重控制在10~45%。全文摘要本发明公开了一种平喘用的特布他林脉冲制剂。该特布他林脉冲制剂包括含有活性成分特布他林或其盐的片芯和一层或两层包衣层。通过压片的方法制备片芯，以滚转法在包衣锅内包衣或用干压包衣或流化包衣制备特布他林脉冲片，其可以进一步填充制备特布他林脉冲胶囊。根据在包衣过程中包衣层的增重、组成的配比来控制该特布他林脉冲制剂的时滞时间。它是根据时辰药理学和时辰治疗学的原理设计，在临睡前服用，药物成分特布他林或其盐在预定的时滞后快速释放，能迅速预防和缓解凌晨时哮喘发作的临床症状。文档编号A61K47/44GK101317827SQ20071004168公开日2008年12月10日申请日期2007年6月6日优先权日2007年6月6日发明者李亚平,陈伶俐,顾王文申请人:中国科学院上海药物研究所