专利名称：：新二氮杂螺烷以及它们用于治疗ccr8介导的疾病的用途的利记博彩app
技术领域：
：本发明涉及二氮杂螺环化合物，制备它们的方法，含有它们的药物组合物以及它们在治疗中的用途。
背景技术：
：疾病的初期阶段以及长期的组织再造和月几肉退化依赖于白细月包至炎性损害的募集。白细胞募集涉及白细胞由血管向病变组织中的迁移以及它们的活化，从而导致疾病的进展。这种募集的潜在机理(趋化性)与典型定义的免疫介导的病理性疾病(即过敏性和自身免疫性疾病)以及其它疾病(即动脉粥样硬化和帕金森病)是相似的。因此，白细胞至炎性靶组织募集的介入构成了吸引人的新治疗原理。趋化因子是小的8-至15-kDa分泌性肝素结合多肽的大家族O50成员)，所述肝素结合多肽的基本功能是控制白细胞的运输和活化。根据所享有的结构相似性，它们不同于典型的化学引诱物(即，细菌衍生的N-曱酰基肽、补体成分、脂质分子和血小板活化因子)。所有趋化因子均具有形成二硫键的四个保守的半胱氨酸残基，它们对于3-D结构是至关重要的。根据前两个半胱氨酸的位置可对趋化因子进一步分成亚类。两个主要的亚类为CC-趋化因子(其中半胱氨酸相邻)和CXC-细胞因子(其中半胱氨酸被一个氨基酸隔开)。另外的两个家族，C和CX3C趋化因子，要小得多并且只包括一个或几个成员。C-X-C趋化因子包括嗜中性粒细胞的几种强效的化学引诱物和活化剂，如白介素-8(IL-8)和嗜中性粒细胞活化肽2(NAP-2)。C-C趋化因子包括单核细胞和淋巴细胞的强效化学引诱物，例如人单核细胞趋化蛋白1-3(MCP-l,MCP-2和MCP-3)，RANTES(调节活化、正常T细胞表达和分泌)、嗜酸细胞活化趋化因子(eotaxin)以及巨噬细胞炎性蛋白la和1|3(MIP-la和MIP-1(3)和CCL1。研究已经表明趋化因子的作用是通过G蛋白-偶联受体亚族介导的，其中这些受体称为CCR1、CCR2、CCR2A、CCR2B、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CCRIO、CXCR1、CXCR2、CXCR3和CXCR4。免疫细胞在过敏性炎症位置上的集聚发生在变应原刺激后的6-48小时内，这种聚集是变应性疾病的标志。研究显示，在暴露于变应原后的哮喘患者的肺组织中检测到抗原-特异性CD4+T细胞。尽管与嗜酸性细胞相比，浸润性T细胞在数量上相对很少，但令人信服的证据已证明T细胞在发展人哮喘的炎症性过程中起重要的作用。人类中由T细胞所产生的TH2细胞因子水平、IgE的血清水平和哮喘患病率之间存在密切的关系。已显示人CCR8受体与人趋化因子CCLl(I-309)相互作用。该趋化因子是强效的嗜酸性细胞、T细胞、树突细胞(dentritic)和内皮细胞化学引诱物。在共刺激信号(即CD28)的存在下，最佳TCR交联后，该受体已经显示出在极化的TH2细胞上的瞬时正调节。CCR8在抗原刺激后于活化T细胞上的协同正调节，表明其有助于活化的T细胞至表达CCL1的炎症组织中的炎性病灶的重新分布。事实上，过敏性气道炎症的体内模型已经显示出效应T细胞至炎性肺组织的募集以及TH2细胞因子生成的深阻断，所述过敏性气道炎症的体内模型使用CCR8表达不足的小鼠。此外，在变应原刺激过程中浸润人气道上皮的T细胞已经显示为CCR8阳性。重要的是，变应原刺激之后迁移至气道粘膜下层的CCR8阳性细胞的数目已经显示出与FEV1的减少相关。考虑到CCR8在TH2细胞趋化性中所起的重要作用，以及TH2细胞在过敏性病症如详喘中的重要性，CCR8表示用于治疗呼吸系统疾病例如哮喘的药物开发的良好靶向。WO2005/040167描述了二氮杂螺环化合物以及它们的治疗用途。本发明人现在发现一组作为CCR8受体拮抗剂的新化合物。因此，本发明提供了式(I)化合物或其可药用盐<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>其中B表示基团<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>环D与和其稠合的两个苯环碳原子一起是5-或6-元非芳族环，所述5-或6-元非芳族环含有一个或两个环氧原子以及任选地含有位于不同于所述或多个独立选自d-Q烷基、C3-C6环烷基或苯基(所述苯基任选取代有一个或多个独立选自卣素、羟基或d-C4烷氧基中的取代基)中的取代基；以及另外，其中当环D是含有位于1,3的两个环氧原子的5-元非芳族环时，环D可以任选取代有基团E,其中基团E与环D上的单个碳原子一起表示4-至8-元环烷基环，使得基团E与环D形成螺环结构(spirostructure);w、x、y和z独立地是l、2或3;每个R独立地选自卣素或d-C4烷基的基团；n是0、1或2;A表示选自苯基、含有至少一个独立选自氮、氧或硫中的环杂原子的5-或6-元杂芳族环，或吡啶-N-氧化物中的基团，各基团任选取代有一个或多个独立选自下述的取代基羟基、-CN、卣素、氧代(=0)、C,-C6氨基烷基、C,-C6烷基氨基-d-C6烷基、A^V-二(CrC6)烷基氨基-d-C6烷基、C广C6烷氧基、CVC6烷基羰基、-NR1112、-C(O)-NR3R4、-0(:6烯基-(^(0)^113114、-C广C4烷基-C(0)-NR5R6、-NHS02-R7、-NHC(O)R8、-S02NH2、羧基、羧基-d-C6烷基、Q-Q烷氧基羰基、d-C4烷氧基羰基-C!-Q烷基、Q-C6环烷基氨基、苯基、吡啶基(所述苯基和吡啶基任选地进一步取代有一个或多个独立选自卣素、羟基、羧基或d-C4烷基中的基团)、C广C6烷基或C3-C6环烷基(所述后两个基团d-C6烷基和C3-C6环烷基取代基任选进一步取代有一个或多个独立选自卣素、羟基或-CN中的取代基)；或者A表示含有一个或多个独立选自氮、氧或硫中的环杂原子的9-或10-元二环环系，以及所述9-或10-元二环环系任选取代有一个或多个独立选自羟基、-CN、卣素、氧代、d-C6烷氧基、-NR9R1Q、羧基或C,-C6烷基中的取代基；p是0、1或2;W和W各自独立地表示氢原子、d-C6烷基、CrC6环烷基，或者R1和R2与和它们相连的氮原子一起形成乙内酰脲基团(hydantoingroup)或形成4-至7-元饱和杂环，所述杂环任选取代有羟基、crc4烷氧基或crc4烷氧113和W各自独立地表示氬原子、d-C6烷基或C3-C6环烷基，或者R3和114与和它们相连的氮原子一起形成4-至7-元饱和杂环，所述杂环任选取代有氨基羰基；rS和R6各自独立地表示氬原子、d-Q烷基或c3-c6环烷基，或者r5和R6与和它们相连的氮原子一起形成4-至7-元饱和杂环，所述杂环任选取代有氨基羰基；R"表示CrC6烷基或含有至少一个氮原子的6-元饱和或不饱和杂环，所述环任选取代有一个或多个独立选自卣素、氧代、d-C6烷氧基或C广C6烷基中的取代基；R8表示任选取代有一个或多个独立选自卣素或d-C6烷基中的取代基的吡咬-N-氧化物(pyridine-N-oxide)，或者118表示C广C6烷基、C广C6羟基烷基或含有至少一个独立选自氮和氧中的杂原子的5-或6-元饱和杂环，所述环任选取代有一个或多个独立选自卣素、d-C6烷氧基、氧代或C,-C6烷基中的取代基；R9和R1G各自独立地表示氢原子或Ci-C6烷基。本发明化合物可作为特别有效的ccr8拮抗剂。此外，本发明化合物还具有使其特别适合药物化合物的特性，例如低毒性、良好的选择性和/或良好的代谢稳定性。在本说明书上下文中，烷基取代基或取代基中的烷基部分(moiety)可以为直链或支化的。此外，烯基取代基或取代基中的烯基部分也可以为直链或支化的。当式(I)中的任何化学部分或基团被描述成任选取代时，应该理解的是，该部分或基团可以是未取代的，或者也可以被一个或多个特定取代基取代。其中唯一存在的取代基是氢的部分或基团被认为是未取代的。应该理解的是，在本说明书全文中，可以对本发明化合物中环上取代基的数目和性质进行选择，从而避免空间上不希望的组合。当R1和R2(或者W和W或RS和RS)—起表示饱和杂环时，应该理解唯一存在的杂原子是与R1和R2(或者R3和R4或R5和R勺相连的氮原子。当A表示9-或10-元二环环系时，该二环中的两个环是稠合在一起的。"稠合在一起"是指环系中的两个相邻原子被两个环共享。优选，该二环环系是9-或10-元二环杂芳族环系。需要注意的是，该二环中的一个或两个环可以具有芳香性。此外，该二环中的一个或多个杂原子可以存在于二环中的芳香部分，也可以存在于该二环的非芳香部分。在R的定义中，需要注意的是，该6-元饱和或不饱和杂环可以具有脂环族或芳香特性。不饱和环可以是部分或完全不饱和的。w、x、y和z独立地是1、3。w+x和y+z的组合实例列表如下W+Xy+z4和4和44和2和44和2当w+x等于4时，w和x均可以等于2。或者，w和x之一可以是l,w或x中的另一个等于3。当y+z等于4时，y和z均可以等于2。或者，y和z之一可以是l,y或z中的另一个等于3。当w+x等于3时，w和x之一可以是l,w或x中的另一个等于2。当y+z等于3时，y和z之一可以是l，y或z中的另一个等于2。w、x、y和z的组合包括w、x、y和z均等于2;或w和x均等于2，y和z之一等于2，y和z中的另一个等于l;或者y和z均等于2，w和x之一等于2，w和x中的另一个等于l;或者w和x均等于l，y和z均等于2。在本发明实施方案中，w+x的总和不大于5，y+z的总和不大于5。在本发明实施方案中，w+x+y+z的总和大于5。在本发明实施方案中，w+x的总和不大于5，y+z的总和不大于5，w+x+y+z的总和大于5。在本发明的进一步实施方案中，w、x、y和z均等于2。在本发明的进一步实施方案中，w和x均等于l，y和z均等于2。在本发明的进一步实施方案中，w和x均等于2，y和z均等于l。在本发明的进一步实施方案中，W、x和y均等于2，以及Z等于1。在本发明的进一步实施方案中，w等于l，以及x、y和z均等于2。在本发明的进一步实施方案中，w和y均等于1,以及x和z均等于2。A表示选自苯基、含有至少一个独立选自氮、氧或硫中的环杂原子的5-或6-元杂芳族环，或吡啶-N-氧化物中的基团，每个基团任选如前述定义进行取代。杂芳族环可以含有l、2、3或4杂原子，典型地是l、2或3个杂原子，更典型地是1或2个杂原子。这类含有至少一个环杂原子的5-或6-元杂芳族环的实例是吡啶基、吡唑基、。塞二唑基、异。恶唑基、咪唑基、吡咯基、哒。秦基、吡。秦基、。恶二唑基、呋喃基、嘧啶基、噻唑基、。恶唑基、异逸唑基、三唑基、四唑基或p塞p分基。应该理解环A的定义(以及式(I)中的其它杂环基团)并不意味着包括不稳定的结构，因此不意味着包括任意的O-O、O-S或S-S键。当A表示选自苯基、含有至少一个独立选自氮、氧或硫中的环杂原子的5-或6-元杂芳族环，或吡啶-N-氧化物中的基团时，每个基团可以被一个或多个(例如l、2或3，优选1或2个)独立选自下述的取代基取代羟基；-CN;囟素(例如氟、氯、溴或石典)；氧代(即O);d-C6氨基烷基，优选d-d氨基烷基(例如氨曱基和氨乙基)；C广C6烷基氨基-C广C6烷基，优选C广C4烷基氨基-C,-C4烷基(例如CH3-NH-CH2-);7V,7V-二(d-C6)烷基氨基-C-C6烷基，优选二(d-C4)烷基氨基-Ci-C4烷基；d-C6烷氧基，优选d-Ct烷氧基(例如曱氧基、乙氧基、正丙氧基或正丁氧基)；C广C6烷基羰基，优选C广C4烷基羰基(例如曱氧羰基或乙氧羰基)；-NWR2;-C(0)-NR3R4;-Ci-Cs烯基-C(0)-NR3R4，优选-d-C4烯基-C(0)-NR3R4;-(31-01烷基-(:(0)-顺5116(例如-CH2-C(0)-NR5R6、-CH2-CH2-C(0)-NR5R6);-NHS02-R7;-NHC(O)R8;-S〇2NH2;羧基；羧基-d-C6烷基，优选羧基-d-C4烷基(例如羧曱基、羧乙基、羧丙基、羧丁基，更典型地是-CH2-COOH、-(CH2)2-COOH);C,-C6烷氧基羰基，优选d-C4烷氧基羰基(例如曱氧羰基或乙氧羰基)；CrCt烷氧基羰基-CVC4烷基，优选d-C2烷氧基羰基-CVC2烷基(例如CH3-0-C(0)-CH2-);C3-C6环烷基氨基(例如环丙基氨基、环丁基氨基、环戊基氨基或环己基氨基)；苯基或吡啶基(所述苯基和吡啶基任选进一步被一个或多个独立选自卣素(例如氯或氟)、羟基、羧基或d-C4烷基(例如曱基)中的基团取代)；C广Cs烷基，优选d-C4烷基(例如曱基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基或正己基)；C3-C6环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基)；后两个Q-C6烷基和C3-Q环烷基取代基任选进一步被一个或多个独立选自卣素(例如氯或氟)、羟基或-CN中的取代基取代。当A是被氧代取代的5-或6-元杂芳族环时，其实例是吡啶酮(例如吡啶-2(lH)-酮)。在本发明实施方案中，A是苯基、含有至少一个独立选自氮、氧或硫中的环杂原子的5-或6-元杂芳族环或吡啶-N-氧化物，以及A未取代的或者取代有以上定义的单个取代基。在本发明另一实施方案中，A是苯基、吡啶基或嘧啶基，其中每个可以任选纟皮取代。在进一步的实施方案中，A是苯基、吡啶基或嘧啶基，所述苯基、吡啶基或嘧啶基取代有0、l或2个独立选自羟基、氰基、囟素、d-C6烷基、NH2，C,-C4烷氧基羰基、C广C4烷氧基羰基-C,-C4烷基、-C(0)-NR3R4、-d-C4烷基-C(0)-NRS;i^或-NHC(0)R8中的取代基。在进一步的实施方案中，A是吡啶基或嘧啶基，各自被NH2取代。当A是任选取代的吡啶-N-氧化物时，该吡啶-N-氧化物优选未取代的或者取代有C,-C4烷基。A还表示任选取代的含有一个或多个(例如1、2或3个)独立选自氮、氧或石克中的环杂原子的9-或10-元二环环系。这类9-或10-元二环杂芳族环系的实例是吲哚基、。引哇基、喹啉基、二氮杂萘基(例如1,8-二氮杂萘基、2，7-二氮杂萘基)、苯并咪唑基、异吲哚基、二氢吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、异喹啉基、肉啉基、喹唑啉基和喹喔啉基。当A是含有一个或多个独立选自氮、氧或硫中的杂原子的9-或10-元二环环系时，该二环环系可以耳又代有一个或多个(例如1、2或3个)独立选自下述的取代基羟基；-CN;卣素(例如氯或氟)；氧代；CVC6烷氧基，优选d-C4烷氧基(例如曱氧基、乙氧基、正丙氧基或正丁氧基)；-NR9R1Q、羧基或d-Q烷基，优选Q-C4烷基(例如曱基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基或正己基)。在本发明实施方案中，当A是含有一个或多个独立选自氮、氧或^L中的杂原子的9-或10-元二环环系时，A未取代的或者取代有单个取代基。当A取代有一个或多个取代基时，取代基可以位于任何适合的位置上。优选取代基连接在适合的环碳原子上。R'和R"各自独立地表示氢原子或d-C6烷基，优选d-C4烷基(例如曱基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基或正己基)或C3-C6环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基)；或者R/和I^与和它们相连的氮原子一起形成乙内酰脲基团或者形成4-至7-元饱和杂环(例如吡咯烷基或哌啶基)，所述杂环任选取代有羟基、d-C4烷氧基(例如曱氧基)或d-C4烷氧基-C广C4烷基(例如曱氧基曱基)。杂环典型地可以是未取代的或者取代有一个或多个(例如1或2个)所述取代基。在本发明实施方案中，Ri和f各自独立地表示氢原子、Q-C6烷基，或者R1和112与和它们相连的氮原子一起形成4-至7-元饱和杂环，所述杂环任选取代有羟基、C,-C4烷氧基或C,-C4烷氧基-d-C4烷基。在本发明的进一步实施方案中，-NR'R"是-NH2、曱氨基、二曱氨基或吡咯烷基，该吡咯烷基任选取代有羟基或曱氧基曱基。W和W各自独立地表示氢原子、d-C6烷基，优选d-C4烷基(例如曱基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基或正己基)或C3-Q环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基)，或者R和R"与和它们相连的氮原子一起形成4-至7-元饱和杂环(例如吡咯烷基或哌啶基)，所述杂环任选取代有氨基羰基。RS和W各自独立地表示氢原子、CrQ烷基，优选C厂C4,烷基(例如曱基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基或正己基)或C3-C6环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基)，或者115和116与和它们相连的氮原子一起形成4-至7-元饱和杂环(例如吡咯烷基或哌啶基)，所述杂环任选取代有氨基羰基。R"表示CrQ烷基(例如曱基)或含有至少一个、典型地是一个或两个氮原子的6-元饱和或不饱和杂环(例如吡啶基、嘧啶基或哌啶基)，该环任选取代有一个或多个(例如1或2个)独立选自卣素(例如氯或氟)、氧代、C广C6烷氧基(例如曱氧基)或Q-C6烷基例如d-C4烷基(例如曱基)中的取代基。在本发明实施方案中，尺7表示d-C6烷基或含有至少一个氮原子的6-元饱和或不饱和杂环，所述环任选取代有一个或多个独立选自氧代或曱基中的取代基。R8表示吡啶-N-氧化物，所述吡啶-N-氧化物任选取代有一个或多个独立选自卣素(例如氯或氟)或C,-C6烷基(例如曱基)中的取代基，或者118表示C3-C6环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基)、C广C6羟基烷基(例如羟基环丙基、羟基环丁基、羟基环戊基或羟基环己基)或含有至少一个(例如1或2个)选自氮和氧中的杂原子的5-或6-元饱和杂环(例如吡咯烷基、四氩呋喃基或哌啶基)，所述环任选取代有一个或多个(例如1或2个)独立选自卤素(例如氯或氟)、d-C6烷氧基(例如曱氧基)、氧代或d-C6烷基(例如曱基)中的取代基。在本发明实施方案中，该5-或6-元饱和杂环取代有一个或多个独立选自囟素、氧代或d-C6烷基中的取代基。RS和R"各自独立地表示氢原子或d-C6烷基，优选d-C4烷基(例如曱基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基或正己基)。在本发明实施方案中，R"和R"均是氢。p是0、l或2。本发明实施方案中，p是0。每个R基团独立地表示卣素(例如氯、氟、溴或碘)、典型地是氯或者C,-C4烷基(例如曱基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基)、典型地是曱基。n表示0、1或2,典型地是0或1。在本发明实施方案中，n是0。环D含有一个或两个环氧原子。环原子是指存在于环D中的原子(而不是存在于环D上的任意取代基上)。环D不含除了氧和碳以外的任何其它环原子。应该理解的是，环D的定义并不意味着包括不稳定的结构，因而并不意味着包括任何0-0键。环D可以是未取代的(即环D上的唯一取代基是氢)或者任选取代有一个或多个选自下述的取代基CrC6烷基优选C广Q烷基(例如曱基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基或异丁基，优选曱基)、C3-C6环烷基或苯基(所述苯基任选取代有一个或多个独立选自卣素(例如氯或氟)、羟基或C厂C4烷氧基中的取代基)。此外，当环D是含有位于1，3的两个环氧原子的5-元非芳族环(即当环D中的两个环氧原子相对于彼此而言具有1,3位置关系)时，环D还可以任选取代有基团E。在本发明的进一步实施方案中，环D与和其稠合的两个苯环碳原子一起是5-或6-元非芳族环，所述5-或6-元非芳族环含有一个或两个环氧原子碳双键，环D任选取代有一个或多个(例如1、2、3或4个)d-C4烷基、典型地是一个或多个(例如1、2、3或4个)曱基。在本发明实施方案中，环D与和其稠合的两个苯环碳原子一起是5-元非芳族环，所述5-元非芳族环含有一个或两个环氧原子以及所述非芳族环除含有位于所述苯环碳原子之间的双键之外不含有任何双键，或者环D与和其稠合的两个苯环碳原子一起是6-元非芳族环，所述6-元非芳族环含有一个或两个环氧原子以及任选地含有位于不同于所述两个苯环碳原子的两个环碳原子之间的碳-碳双键，每个环D任选如本文定义的那样被取代。在本发明的进一步实施方案中，环D与和其稠合的两个苯环碳原子一起是含有一个或两个环氧原子的5-或6-元非芳族环，其中每个环D除含有位于所述苯碳原子之间的双4建以外不含有任何双4建，每个环D任选如本文定义的那样被取代。在本发明实施方案中，环D被d-C6烷基，优选d-C4烷基取代。在本发明的进一步实施方案中，环D被至少两个CrQ烷基，优选至少两个C,-C4烷基(例如曱基)取代。基团E—起与环D上的单个碳原子表示4-至8-元(例如4、5、6、7或8-元)环烷基环，使得基团E与环D形成螺环结构。在本发明的进一步实施方案中，当环D不是含有位于1，3的两个环氧原子的5-元非芳族环时，环D任选取代有曱基，以及当该环是含有位于1,3的两个环氧原子的5-元非芳族环时，环D任选取代有C广C6烷基、C3-C6环烷基、任选取代的苯基或基团E。在本发明一方面，基团B表示以下基团<formula>formulaseeoriginaldocumentpage32</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula>其中Ru、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、R34、R35、R36、R37、R38、R39、R4Q、R41、R42、R"和R"各自独立地表示氢原子或d-C6烷基；1119和R^各自独立地表示氩、CrQ烷基、C3-C6环烷基或任选取代的苯基；或者R"和R^与和它们相连的碳一起形成4-至8-元环烷基环；n是0、l或2;以及各个R表示独立选自卣素或d-C4烷基中的基团。在该方面，RH和RU独立地表示氢原子或d-C6烷基，优选d-C4烷基例如曱基。在该方面的实施方案中，RH和R^均是曱基。R"和R"独立地表示氢原子或d-C6烷基，优选d-C4烷基例如曱基。在该方面的实施方案中，R"和R"均是氢。R"和R"独立地表示氢原子或d-C6烷基，优选Q-C4烷基例如曱基。在该方面的实施方案中，R"和R"均是氢。R"和R"独立地表示氢原子或CrQs烷基，优选d-C;烷基例如曱基。在该方面的实施方案中，R卩和R"均是甲基。R"和R"独立地表示氢原子或CrQ烷基，优选d-C4烷基例如曱基。在该方面的实施方案中，R21和R22均是氢或者R21和R22均是曱基。R"和1124独立地表示氢原子或CrQ烷基，优选d-C4烷基例如甲基。在该方面的实施方案中，R23和R24均是氢或者R23和R24均是甲基。R25、R26、R"和R"独立地表示氢原子或d-C6烷基，优选Q-C4烷基例如甲基。在该方面的实施方案中，R25、R26、R"和R"均是甲基。R"和R^独立地表示氢原子或C广C6烷基优选C,-C4烷基(例如曱基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基或正己基)、C3-C6环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基)或笨基，或者R"和R^与和它们相连的^友一起形成4-至8-元环烷基环(例如4、5、6、7或8-元环烷基环)。在该方面的实施方案中，R"和R^均是d-Q烷基(例如曱基)或者1119和E^与和它们相连的碳一起形成4-至8-元环烷基环。R"和R"独立地表示氢或C,-C6烷基，优选C广C4烷基(例如曱基)。在该方面的实施方案中，R"和R"均是氢。1129和RG独立地表示氪或Q-C6烷基，优选C，-C4烷基(例如曱基)。在该方面的实施方案中，R"和R"均是氢。R33、R34、R35、R36、R37、R38、R39、R40、R41、R42、1143和1144独立:1也表示氢原子或d-C6烷基，优选C,-Ct烷基。R33、R34、R35、R36、R37、R38、R39、R40、R41、R42、R"和R"优选独立地表示氢或曱基。在该方面的进一步的实施方案中，每个R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、R34、R35、R36、R37、R38、R39、R4。、R41、R42、1143和1144独立地表示氢或曱基。基团B的实例包括<formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula>、。'和其中每个R表示独立选自卤素或C广Ct烷基中的基团，以及n是0、1在本发明一实施方案中，基团B选自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage36</formula>在本发明的进一步实施方案中，基团B是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula>其中每个R表示独立选自卣素或CrC4烷基中的基团，以及n是0、1或2'在本发明又一实施方案中，基团B是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula>其中每个R表示独立选自卣素或d-C4烷基中的基团，以及n是O、1在本发明的进一步实施方案中，基团B具有以下结构(X):<formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula>不局限于任何理论，在式(I)的位置B使用含氧二环被认为是有利的，例如使得具有特别有效的CCR8拮抗作用。例如，结构(X)作为基团B可以使得具有十分良好的CCR8功效，此外其对于氧化尤其稳定，从而提高了代谢稳定性。在这方面，对人微粒体代谢的体外稳定性成为体内代谢稳定性的标才-在进一步方面，本发明提供了式(I)化合物或其可药用盐<formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula>B表示基团环D与和其稠合的两个苯环碳原子一起是5-或6-元非芳族环，所述5-或6-元非芳族环含有一个或两个环氧原子以及任选地含有位于不同于所述两个苯环碳原子的两个环碳原子之间的碳-碳双键，环D任选取代有一个或多个独立选自C,-C6烷基、Q-C6环烷基或苯基中的取代基；此外，其中当环D是含有位于1,3的两个环氧原子的5-元非芳族环时，环D可以任选取代有基团E,其中基团E与环D上的单个碳原子一起表示4-至8-元环烷基环，使得基团E与环D形成螺环结构；w、x、y和z独立地是l、2或3;每个R独立地选自卣素或C,-C4烷基的基团；n是0、1或2;A表示选自苯基、含有至少一个独立选自氮、氧或硫中的环杂原子的5-或6-元杂芳族环，或吡啶-N-氧化物中的基团，各基团任选取代有一个或多个独立选自下述的取代基羟基、-CN、由素、氧代(K))、C广C6氨基烷基、d-C6烷氧基、Ci-Q烷基羰基、陽NR1112、-C(0)-NR3R4、-d-Cj烷基-C(0)-NR5R6、-NHS02-R7、-NHC(O)R8、-S02NH2、羧基、羧基-d-Q烷基、C,-C6烷氧基羰基、d-C4烷氧基羰基-d-C4烷基、CVC6环烷基氨基、苯基、吡啶基(所述苯基和吡啶基任选地进一步取代有一个或多个独立选自卤素、羟基、羧基或C,-C4烷基中的基团)、d-C6烷基或C3-C6环烷基(所述后两者CrC6烷基和C3-C6环烷基取代基任选进一步取代有一个或多个独立选自卤素、羟基或-CN中的取代基)；或者A表示含有一个或多个独立选自氮、氧或硫中的环杂原子的9-或10-元二环环系，以及所述9-或10-元二环环系任选耳又代有一个或多个独立选自羟基、-CN、卣素、氧代、C广C6烷氧基、-NR9R1Q、羧基或C广Q烷基中的取代基；p是0、1或2;1和R各自独立地表示氢原子、Ci-C6烷基，或者R'和R"与和它们相连的氮原子一起形成4-至7-元饱和杂环，所述杂环任选取代有羟基、C广C4烷氧基或d-C4烷氧基-d-C4烷基；R3和I^各自独立地表示氢原子、d-Q烷基或C3-C6环烷基，或者R3和W与和它们相连的氮原子一起形成4-至7-元饱和杂环，所述杂环任选取代有氨基羰基；115和116各自独立地表示氢原子、d-C6烷基或CrC6环烷基，或者R5和W与和它们相连的氮原子一起形成4-至7-元饱和杂环，所述杂环任选取代有氨基羰基；R"表示d-C6烷基或6-元饱和或不饱和杂环，所述环含有至少一个氮原子，所述环任选取代有一个或多个独立选自氧代或曱基中的取代基；RS表示任选取代有一个或多个独立选自卣素或d-C6烷基中的取代基的吡。定-N-氧化物，或者RS表示C,-C6烷基、C,-C6羟基烷基或含有至少一个独立选自氮和氧中的杂原子的5-或6-元饱和杂环，所述环任选取代有一个或多个独立选自卣素、氧代或C,-Q烷基中的取代基；R9和R1Q各自独立地表示氢原子或C,-C6烷基。在进一步方面，本发明提供了式(I)的化合物或其可药用盐，其中A表示各自被NH2取代的吡啶基或嘧啶基；w、x、y和z独立地是l、2或3;p是0;以及B表示基团在进一步方面，本发明提供了式(I)的化合物或其可药用盐，其中A是取代有至少一个(例如一个)独立选自NR1112或-d-C2-烷基-C(0)-NRSR4中的基团的吡咬基；R1和R2各自独立地表示氢或-CVCV烷基；R3和R4各自独立地表示氢或-C,-Cr烷基；w、x、y和z独立地是l、2或3;条件是w+x不大于5以及y+z不大于5,且w+x+y+z的总和大于5;p是0;以及B表示基团<formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula>对于能够以立体异构形式存在的式(I)化合物及其盐，应该理解本发明包括式(I)化合物/盐的所有几何异构体和光学异构体及其混合物，包括外消旋物。互变异构体及其混合物同样构成了本发明一方面。具体的本发明化合物包括下述化合物或其可药用盐3-[(2，2-二曱基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)曱基]-9-异烟酰基-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷；3-[(2,2-二曱基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)曱基]-9-[(1-氧化吡啶-2-基)羰基]-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷；3-({9-[(2，2-二曱基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)吡啶-2(1/7)-酮；-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)苯基]乙酸；-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)苯基]乙酸曱酯；3-({9-[(2,2-二甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)曱基]-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)-1-曱基吡啶-2(li/)-酮；3-[(2,2-二甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)曱基]-9-(嘧啶-4-基羰基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷；4-({9-[(2,2-二曱基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)曱基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)处啶-3-醇；2-({9-[(2,2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)曱基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)外匕啶-3-醇；5-({9-[(2，2-二曱基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)曱基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)p比啶-2-胺；3-({9-[(2,2-二曱基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)曱基]-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)魂夂-2-胺；2-({9-[(2,2-二曱基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)曱基]-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)吡啶-4-醇；3-({9-[(2,2-二曱基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)曱基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)吡啶_4-醇；3-(1^1,2，3-苯并三唑-5-基羰基)-9-[(2,2-二曱基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)曱基]-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷；5-({9-[(2，2-二曱基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)吡啶-2-曱腈；2'-({9-[(2，2-二曱基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)曱基]-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)联苯-2-羧酸；2-[2-({9-[(2,2-二曱基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)曱基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)苯基]乙酰胺；1-{[2-({9-[(2,2-二曱基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)苯基]乙酰基)-D-脯氨酰胺；N-环丙基-2-[2-({9-[(2，2-二曱基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)曱基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)苯基]乙酰胺；3-[2-(2-氮杂环丁烷-l-基-2-氧代乙基)苯甲酰基]-9-[(2，2-二甲基-2,3-二氢-l-苯并呋喃-7-基)曱基]-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷；-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)苯基]乙酸；3-[2-({9-[(2,2-二曱基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)曱基]-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)苯基]丙酸；4-({9-[(2，2-二曱基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)曱基]-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)他啶-2-胺；4-({9-[(2,2-二甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)曱基]-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)。比啶-3-胺；N-p-(^-[(H二曱基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)曱基]-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)苯基]曱磺酰胺；4-({9-[(2，2-二曱基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)曱基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)-1//-吡唑-3-胺；3-[(2,2-二曱基-2,3-二氢-l-苯并呋喃-7-基)曱基]-9-(l，2,3-噻二唑-4-基羰基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷；3-[(2，2-二曱基-2，3-二氢-l-苯并呋喃-7-基)曱基]-9-[(3-曱基异。恶唑-4-基)羰基]-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷；3-[(2，2-二曱基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)曱基]-9-(1//-吡唑-4-基羰基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷；3-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)曱基]-9-(3-呋喃曱酰基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷；3-[(2,2-二曱基-2，3-二氬-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-9-(异唑-5-基羰基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷；3-[(2，2-二曱基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)曱基]-9-[(l-曱基-lH-咪唑-4-基)羰基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷；1-[5-({9-[(2,2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)曱基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)-1H-吡咯-3-基]乙酮；3-[(2,2-二曱基-2，3-二氢-l-苯并呋喃-7-基)甲基]-9-(lH-吡唑-3-基羰基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷；3-[(2,2-二曱基-2,3-二氢-l-苯并呋喃-7-基)曱基]-9-(lH-吲哚-3-基羰基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷；3-[(2,2-二曱基-2,3-二氢-l-苯并呋喃-7-基)曱基]-9-(lH-吲唑-3-基羰基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷；3-[(2，2-二曱基-2，3-二氢-l-苯并呋喃-7-基)甲基]-9-(lH-吲哚-2-基羰基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷；3-(2-氯异烟酰基)-9-[(2,2-二曱基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)曱基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷；-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)苯基]胺；N-[2-((9-[(2,2-二曱基-2,3-二氢-l-苯并呋喃-7-基)曱基]-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)苯基]乙酰胺；N-[2-((9-[(2，2-二曱基-2,3-二氬-l-苯并呋喃-7-基)曱基]-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)苯基]-2-羟基乙酰胺；1_[4_({9-[(2,2-二曱基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)曱基]-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)吡啶-2-基]吡咯烷-3-醇；3-[(2，2-二曱基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)曱基]-9-(2-[(2S)-2-(曱氧基曱基)吡咯烷-1-基]异烟酰基}-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷；4-({9-[(2，2-二曱基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)曱基]-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)羰基)-N-曱基吡啶-2-胺；N-[2-((9-[(2，2-二曱基-2,3-二氢-l-苯并呋喃-7-基)曱基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)苯基]-6-曱基-2,4-二氧代-1,2,3，4-四氢嘧啶-5-磺酰胺；1-[2-({9-[(2，2-二曱基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)曱基]-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)苯基]咪唑烷-2，4-二酮；N-[2-({9-[(2,2-二曱基-2,3-二氢-l-苯并呋喃-7-基)曱基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)苯基]烟酰胺l-氧化物；N-[2-((9-[(2,2-二曱基-2,3-二氢-l-苯并呋喃-7-基)曱基]-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)苯基]-1-曱基丄-脯氨酰胺；N-[2-((9-[(2，2-二曱基-2,3-二氢-l-苯并呋喃-7-基)曱基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)苯基]四氢呋喃-2-曱酰胺；N-[2-((9-[(2，2-二甲基-2,3-二氢-l-苯并呋喃-7-基)曱基]-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)苯基]-5-氧代脯氨酰胺；-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)苯基]胺；3-[(2,2-二甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-9-(3-甲基异烟酰基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷；2-({9-[(2,2-二曱基-2,3-二氬-1-苯并呋喃-7-基)曱基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)他啶_4-胺；3-[(2,2-二曱基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)曱基]-9-(2-甲基异烟酰基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷；6-({9-[(2,2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)曱基]-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)吡啶-3-胺；4-({9-[(2,2-二曱基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)曱基]-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)哒。秦-3-胺；{[2-({9-[(2,2-二曱基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)曱基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)吡啶-4-基]曱基}胺；4-({9-[(2,2-二曱基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)曱基]-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)喹啉-2-醇；3-[(2,2-二曱基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)曱基]-9-(1,8-二氮杂萘-2-基羰基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷；3-[(2,2-二曱基-2,3-二氢-l-苯并呋喃-7-基)曱基]-9-(l，6-二氮杂萘-2-基羰基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷；4-({9-[(2,2-二曱基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)曱基]-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)-6-曱氧基吡啶-3_胺；4-({9-[(2，2-二曱基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)曱基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)-2-甲基喹啉-3-胺；7-({9-[(2,2-二曱基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)-1H-吲哚-2,3-二酮；3-({9-[(2,2-二甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)外匕啶-4-胺；5-({9-[(2，2-二曱基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)曱基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)吡啶-3-胺；3-[(2,2-二曱基-2,3-二氢-l-苯并呋喃-7-基)曱基]-9-(lH-吲哚-7-基羰基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷；3-[(2，2-二曱基-2，3-二氢-l-苯并呋喃-7-基)曱基]-9-(lH-吲哚-5-基羰基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷；3-[(2，2-二曱基-2,3-二氢-l-苯并呋喃-7-基)甲基]-9-(lH-吲哚-6-基羰基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷；3-(lH-苯并咪唑-6-基羰基)-9-[(2，2-二曱基-2,3-二氢-l-苯并呋喃-7-基)曱基]-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷；4-({9-[(3，3-二甲基-2,3-二氢-1,4-苯并二。恶英-5-基)曱基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)嘧啶-2-胺；3-({9-[(2,2-二甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)曱基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)苯甲腈；4-({9-[(2,2-二曱基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)曱基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)苯曱腈；4-({9-[(2，2-二曱基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)曱基]-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)苯磺酰胺；-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)苯基]胺；5隱({9-[(2，2-二曱基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)曱基]-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3_基}羰基户比嗪-2(1//)-酮；5-({9-[(2,2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)吡啶-2(1/^-酮；3-异烟酰基-9-[(2-曱基-2，3-二氢-l-苯并呋喃-7-基)曱基]-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷；3-异烟酰基-9-[(2,3,3-三曱基-2,3-二氬-1-苯并呋喃-7-基)曱基]-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷；3-异烟酰基-9-[(2，2,3-三曱基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷；3-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-7-基曱基)-9-异烟酰基-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷；3-异烟酰基-9-[(2，2,3,3-四曱基-2，3-二氢-l-苯并呋喃-7-基)曱基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷；3-[(5-氯-2,2-二甲基-2，3-二氢-l-苯并呋喃-7-基)曱基]-9-异烟酰基-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷；3-异烟酰基-9-[(2,2,4-三曱基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)曱基]-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷；3-[(4-氯-2,2-二曱基-2,3-二氢-l-苯并呋喃-7-基)曱基]-9-异烟酰基-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷；3-[(2，2-二曱基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)曱基]-9-异烟酰基-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷；4-({9-[(2,2-二曱基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)曱基]-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)他啶-3-胺；6-({9-[(2,2-二曱基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)曱基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)"比啶-3-胺；2-[2-({9-[(2,2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)曱基]-3，9-二氮杂螺[5.5〗十一烷-3-基}羰基)苯基]乙酰胺；3-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-4-基曱基)-9-异烟酰基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷;3-[(2，2-二曱基-l，3-苯并二氧杂环戊蹄-4-基)曱基]-9-异烟酰基-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷；4-({9-[(2，2-二曱基-1，3-苯并二氧杂环戊烯-4-基)曱基]-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)吡啶-3-胺；4-({9-[(2,2-二曱基-1,3-笨并二氧杂环戊烯-4-基)曱基]-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)羰基)p比啶-2-胺；2-({9-[(2，2-二甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基)曱基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)吡啶-3-胺；2-[2-({9-[(2，2-二曱基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基)曱基]-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)苯基]乙酰胺；4-({9-[(2，2-二曱基-1，3-苯并二氧杂环戊烯-4-基)曱基]-3，9-二氮杂螺[5,5]十一烷_3-基}羰基)哒嗪-3-胺；4-({9-[(2-乙基-2-曱基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)吡啶-3-胺；4—{[9-(螺[1,3-苯并二氧杂环戊烯-2，1'-环丁烷]-4-基曱基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基]羰基}魂啶-3-胺；4-{[9-(螺[1，3-苯并二氧杂环戊烯-2,1'-环戊烷]-4-基甲基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基]羰基}吡啶-3-胺；4-{[9-(螺[1，3-苯并二氧杂环戊烯-2,1'-环戊烷]-4-基曱基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基]羰基}吡啶-2-胺；4-{[9-(螺[1，3-苯并二氧杂环戊烯-2，1'-环庚烷]-4-基曱基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基]羰基}吡啶-3-胺；3-[(2-乙基-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基)曱基]-9-[(1-氧化吡啶-2-基)羰基]-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷；3—[(1-氧化吡啶-2-基)羰基]-9-(螺[1,3-苯并二氧杂环戊烯-2,1'-环丁烷]-4-基曱基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷；3-[(1-氧化吡啶-2-基)羰基]-9-(螺[1,3-苯并二氧杂环戊烯-2,1'-环辛烷]-4-基曱基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷；3-[(2-曱基-2-苯基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基)曱基]-9-[(1-氧化吡啶-2-基)羰基]-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷；3-[(2-环丙基-2-曱基-l，3-苯并二氧杂环戊烯-4-基)曱基]-9-[(l-氧化吡啶-2-基)羰基]-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷；3-[p,2-二曱基JH-色烯-8-基)曱基]-9-异烟酰基-3,9-二氮杂螺[5.5]十一坑;4-({9-[(2,2-二曱基-2//-色烯-8-基)曱基]-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)吡啶-3-胺；6-({9-[(2,2-二曱基-2//-色烯-8-基)曱基]-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)p比啶-3-胺；2-[2-({9-[(2，2-二曱基-2H-色烯-8-基)曱基]-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)苯基]乙酰胺；3-(2,3-二氢-1,4-苯并二噁英-5-基甲基)-9-异烟酰基-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷；3-[(2，2-二曱基-2，3-二氢-l，4-苯并二。恶英-5-基)甲基]-9-异烟酰基-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷；3-[(2,2-二曱基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)曱基]陽9-[3画(3-吡啶-2-基-1，2,4-噁二唑-5-基)丙酰基]-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷；4-({9-[(2,2-二曱基-2//-色烯-8-基)曱基]-3,9_二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)吡啶-2-胺；6-({9-[(2，2-二曱基-2//-色烯-8-基)曱基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)吡啶-2(l均-酮；2-({9-[(2,2-二曱基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)苯甲腈；4-({9-[(2,2-二曱基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)。比啶-2,6-二醇；3-[(6-氟-4//-1，3-苯并二噁英-8-基)曱基]-9-异烟酰基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷；4-({9-[(2,2-二曱基-2乐色烯-8-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)哒嗪-3-胺；5-氯_4-({9-[(2,2-二曱基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基)甲基]-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)嘧啶-2-胺；4-({9-[(2，2-二曱基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)曱基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)嘧啶-2-胺；4-({9-[(2，2-二曱基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基)曱基]-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)嘧啶-2-胺；4-({9-[(2，2-二曱基-2//-色烯-8-基)曱基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3_基}羰基)嘧啶-2-胺；8-[(2,2-二甲基-2，3-二氢-l-苯并呋喃-7-基)曱基]-2-(吡啶-4-基乙酰基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷；4-({9-[(2，2-二曱基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)曱基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)哒嗪-3-胺；4-({9-[(2,2-二曱基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)曱基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)嘧啶-2-胺；4-({9-[(3，3-二曱基-2,3-二氢-1,4-苯并二。恶英-5-基)曱基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)吡啶-3-胺；4-({9-[(3，3-二曱基-2,3-二氢-1,4-苯并二噁英-5-基)曱基]-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基户比啶-2-胺；4-({9-[(2，2，3,3-四曱基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)曱基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)嘧啶-2-胺；6-({9-[(2，2,3,3-四曱基-2,3-二氢-l-苯并呋喃-7-基)曱基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)吡啶-3-胺；4-({9-[(2，2,3,3-四曱基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)曱基]-3,9-二氮杂螺[S.S]十一烷-S-基》羰基)p比啶-l胺；4-({9-[(2，2，3，3-四曱基-2,3-二氢-l-苯并呋喃-7-基)曱基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)。比啶-3-胺；4-({9-[(2，2-二曱基-2界色烯-5-基)甲基]-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)嘧啶-2-胺；4-({9-[(2，2-二曱基-3,4-二氢-2//-色烯-8-基)曱基]-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)嘧啶-2-胺；6-氨基-3-({9-[(2,2-二曱基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基)曱基]-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基"比啶-2(1/^)-酮；2-({9-[(2,2-二曱基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)曱基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)。比啶-3-胺；8-[(2,2-二曱基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)曱基]-2-异烟酰基-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷；8-[(2，2-二甲基-277-色烯-8-基)曱基]_2-异烟酰基-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷；2-[(2,2-二甲基-2，3-二氢-l-苯并呋喃-7-基)曱基]-8-异烟酰基-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷；7-[(2，2-二曱基-2,3-二氢-l-苯并呋喃-7-基)曱基]-2-异烟酰基-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷；7-[(2,2-二曱基-2//-色烯-8-基)曱基]-2-异烟酰基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷；2-[(2，2-二曱基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-8-(吡啶-4-基乙酰基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷；7-[(2,2-二曱基-2//-色烯-8-基)曱基]-2-(吡啶-4-基乙酰基)-2，7-二氮杂螺壬烷；7-[(2,2-二曱基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)曱基]-2-(吡啶-4-基乙酰基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷；2-[4-({9-[(3,3-二曱基-2,3-二氢-1,4-苯并二。恶英-5-基)曱基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)吡啶-3-基]乙酰胺；2-[(2,2-二曱基-2//-色烯-8-基)曱基]-8-异烟酰基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷；8-[(2,2-二曱基-2//-色烯-8-基)甲基]-2-(吡啶-4-基乙酰基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷；3-[4-({9-[(2,2-二曱基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)曱基]-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)吡啶-3-基]丙酰胺；4-({9-[(3,3-二曱基-2，3-二氢-1,4-苯并二。恶英-5-基)曱基]-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基〉羰基)p比啶-2-甲腈；4-({9-[(3,3-二甲基-2,3-二氢-1,4-苯并二。恶英-5-基)曱基]-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)吡啶-2-曱酰胺；(2￡)-3-[2-({9-[(3,3-二曱基-2,3-二氢-1,4-苯并二。恶英-5-基)曱基]-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)苯基]丙烯酰胺；6-({9-[(2,2-二曱基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)曱基]-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)哒。秦-3(2/7)-酮；5-({9-[(2，2-二曱基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)曱基]-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)他啶-3-醇；3-({9-[(2,2-二曱基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)曱基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)吡啶-4(1用-酮；3-({9-[(2,2-二曱基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)曱基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)吡嗪-2(1/^)-酮；6-({9-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)曱基]-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)。比啶-2-胺；6-({9-[(2，2-二曱基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)曱基]-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)吡啶-3-醇；6-({9-[(3，3-二曱基-2，3-二氢-1，4-笨并二。恶英-5-基)曱基]-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)吡啶-2-胺；4-({7-[(2，2-二曱基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)甲基]-2，7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基}羰基)嘧啶-2-胺；6-({7-[(2,2-二曱基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)曱基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基}羰基)吡啶-3-胺；2-[4-({9-[(2,2-二曱基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)曱基]-3,9-二氮杂螺[5.5〗十一烷-3-基}羰基)外匕啶-3-基]乙酰胺；2-[4-({9-[(2,2,3,3-四甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3_基}羰基)"比啶-3-基]乙酰胺；|环丙基_2-[4-({9-[(2,2-二曱基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)曱基]-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)他啶_3-基]乙酰胺；-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)吡啶-3_基]乙酸；-3,9-二氮杂螺十一烷-3-基}羰基)魂啶-3-基]乙酸；-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)。比啶-3-基]乙酸；6-({7-[(2,2-二曱基-2，3-二氬-1-苯并呋喃-4-基)曱基]-2,7-二氮杂螺[4.4]壬-2-基}羰基)吡啶-3_胺；5-氯—4-({9-[(2，2-二曱基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)曱基]-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)吡啶-2-胺；2-[3-({9-[(2,2-二曱基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)曱基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)苯基]乙酰胺；4-({9-[(2,2-二曱基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)曱基]-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)苯曱酰胺；2-[4-({9-[(3,3-二曱基-2，3-二氢-1,4-苯并二碌、英-5-基)曱基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)苯基]乙酰胺；5-氯-4-({9-[(3,3-二曱基-2,3-二氢-1，4-苯并二噁英-5-基)曱基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)嘧啶-2-胺；6-({9-[(3,3-二曱基-2，3-二氢-1,4[5.5]十一烷-3-基)羰基)p比啶-3-胺；2-({9-[(3，3-二曱基-2，3-二氢-1，4[5.5]十一烷-3-基}羰基)吡啶-3-胺；6-({9-[(2,2-二曱基-2,3-二氢-1，4[5.5]十一烷-3-基}羰基)吡啶-3-胺；4陽({9-[(2,2-二曱基-2,3-二氢-1，4[5.5]十一烷-3-基}羰基)吡啶-2_胺；4-({9-[(2,2-二曱基-2，3-二氢隱1，4[5.5]十一烷-3-基}羰基)吡啶-3-胺；4-({9-[(2,2-二曱基-2，3-二氢-1，4[5.5]十一烷-3-基}羰基)嘧啶-2-胺；4-({9-[(3,3-二曱基-2，3-二氩-1，4[5.5]十一烷-3-基}羰基)嘧啶-2-胺；8-[(2，2-二曱基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)曱基]-2-(吡啶-4-基乙酰基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷；6-({9-[(2，2-二曱基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基)曱基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)嘧啶-4-胺；6-({9-[(3,3-二曱基-2，3-二氢-l,4-苯并二。恶英-5-基)甲基]-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)嘧啶-4-胺；或-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)苯基]乙酸曱酯。需要注意的是，前面每个示例性化合物均代表了本发明特定和独立的方面。在进一步方面，本发明包括下述化合物或其可药用盐51-苯并二。恶英-5-基)曱基]-3，9-二氮杂螺-苯并二。恶英-5-基)曱基]-3，9-二氮杂螺-苯并二噁英—5-基)曱基]-3,9-二氮杂螺-苯并二。恶英-5-基)曱基]-3，9-二氮杂螺-苯并二。恶英-5-基)曱基]-3,9-二氮杂螺-苯并二口恶英-5-基)曱基]-3，9-二氮杂螺-苯并二唾.英-5-基)曱基]-3，9-二氮杂螺2-[2-({9-[(2，2-二曱基-2，3-二氢-1-笨并呋喃-7-基)曱基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)苯基]乙酰胺；N-环丙基-2-[2-((9-[(2,2-二曱基-2,3-二氢-l-苯并呋喃-7-基)曱基]-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)苯基]乙酰胺；4-({9-[(2,2-二曱基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)曱基]-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)吡啶-3-胺；3-[(2,2-二曱基-2,3-二氢-l-苯并呋喃-4-基)甲基]-9-异烟酰基-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷；6-({9-[(2,2-二曱基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)曱基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)吡啶-3-胺；4-({9-[(2,2-二曱基-1，3-苯并二氧杂环戊烯-4-基)曱基]-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)吡啶-3-胺；2-({9-[(2,2-二曱基-1，3-苯并二氧杂环戊烯-4-基)曱基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)。比啶-3-胺；4-({9-[(2,2-二曱基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)曱基]-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)羰基)p比啶-3-胺；4-({9-[(2,2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)曱基]-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)口比啶-2-胺；6-((9-[(2,2-二曱基-2H-色烯-8-基)曱基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)羰基)。比啶-3-胺；6-({9-[(2,2-二曱基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)曱基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷_3-基}羰基)吡啶-3-胺；2-[2-({9-[(2，2-二曱基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基)曱基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)苯基]乙酰胺；4-({9-[(2,2-二曱基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)曱基]-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)嘧啶-2-胺；4-({9-[(2,2-二甲基-1，3-苯并二氧杂环戊烯-4-基)甲基]-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)嘧啶-2-胺；4-({9-[(2,2-二曱基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)曱基]-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)嘧啶-2-胺；4—({9-[(3,3-二曱基-2,3-二氢-1，4-苯并二。恶英-5-基)曱基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)吡啶-2-胺；4-({9-[(2，2-二曱基-2，3-二氢-1，4-苯并二碌、英-5-基)曱基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)嘧啶_2-胺；6-({9-[(2,2-二曱基-2,3-二氢-1，4-苯并二口恶英-5-基)曱基]-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)吡啶-3-胺；6-({9-[(3,3-二甲基-2,3-二氢-l，4-苯并二。恶英-5-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)他啶-3-胺；或2-[4-({9-[(3,3-二曱基-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-5-基)曱基]-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)吡啶-3-基]乙酰胺。同样需要注意的是，实施例1-181中的每个示例性化合物均代表了本发明的独立方面。根据本发明还提供了制备式(I)化合物的方法，所述方法包括(a)将式(II)化合物与式(III)化合物反应，式(II)化合物其中p如式(I)所定义，A如式(I)中定义或者为其受保护的衍生基团,以及LG是离去基团，或者(b)将式(IV)化合物与式(V)的醛化合物反应，式(IV)化合物其中p、w、x、y和Z如式(I)所定义,A如式(I)中定义或者为其受4呆护的衍生基团，其中w、x、y式(III)化合物:z和B如式(I)所定义，式(V)的醛化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage54</formula>其中D、n和R如式(I)所定义，或(c)将上述式(IV)化合物与式(VI)化合物反应式(VI)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage54</formula>(VI)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage54</formula>其中D、n和R如式(I)所定义，以及LG是适宜的离去基团，以及在(a)、(b)或(c)之后任选地将式(I)化合物转化为其它式(I)化合物，，除去任意的保护基团，和/或形成可药用盐。式(II)化合物可由方法(d)制备将式(VII)化合物与式(V)化合物反应形成式(II)，化合物，随后除去保护基团P式(VII)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage54</formula>其中w、x、y和z如式(I)所定义，以及P是适宜的保护基团，式(II)'化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage54</formula>其中B、w、x、y和z如式(I)所定义，以及P是适宜的保护基团。式(II)化合物还可由方法(e)制备将式(VII)化合物与式(VI)化合物反应，然后除去保护基团P。式(iv)化合物可由方法(f)制备将式(vm)化合物与上述式(in)化合物反应形成式(iv)，化合物，然后除去保护基团p,式(vin)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage55</formula>其中w、x、y和z如式(I)所定义，以及P是适宜的保护基团，式(IV)，化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage55</formula>其中A、p、w、x、y和z如式(I)中定义，以及P是适宜的保护基团。方法(a)可以使用本领域熟知的标准偶联反应进行。适宜的离去基团LG是例如OH或氯。偶联反应通常使用以下活化剂进行例如A4(17/-l,2,3-苯并三唑-l-基氧基)(二曱氨基)亚曱基]-TV-曱基曱铵六氟磚酸盐(HBTU)、|[(二甲氨基)(3//-[1，2,3]三唑并[4,5-6]吡啶-3-基氧基)亚曱基]-,甲基曱铵六氟磷酸盐(HATU)或(苯并三唑-l-基氧基)三吡咯烷子基镇六氟磷酸盐(PYBOP)。典型的是，该反应在适宜碱(例如三乙胺)和有机溶剂(例如二氯曱烷)存在下、在适宜温度(例如室温)下进行。方法(b)可以使用本领域熟知的标准还原胺化步骤进行。典型地是，该反应在还原剂，通常是三乙酰氧基硼氢化钠[NaBH(OAc)3]存在下进行。典型地是，该反应在适宜碱(例如三乙胺)和有机溶剂(例如二氯甲烷)存在下、在适宜温度(例如室温)下进行。方法(c)可以在适宜的有机溶剂(例如DMF)中、在适宜的温度(例如室温)下进行。离去基团的使用对于这类型反应在本领域是熟知的。离去基团的典型实例是面素、烷氧基、三氟曱磺酰氧基、甲磺酰氧基或对曱苯磺酰氧基。离去基团通常是卤素，例如氯或溴。方法(d)的偶联步骤按照前面方法(b)所述的条件进行。方法(e)的偶联步骤按照前面方法(c)所述的条件进行。方法(f)的偶联步骤按照前面方法(a)所述的条件进行。用于方法(d)、(e)和(f)中的典型保护基团P的实例是叔丁氧羰基(t-boc)。当然，如后文所述，也可以使用其它适宜的保护基团。式(in)、(v)、(vi)、(v)、(vii)和(vni)化合物可以商购得到，或者是文献中熟知的，也可以方便地使用已知技术例如附录实施例中所示方法制备得到。二氮杂螺中间体的合成是本领域熟知的(描述在例如WO97/11940、US5451578、WO2005/084667、WO2005/044978、WO2005/080376、WO9711940、J.Comb.Chem.2006，8,132-140、BioorganicandMedicinalChemistryLetters12(2203),1103-1107中)，可以使用类似方法合成适宜的螺中间体/起始试剂。本领域熟练4支术人员应该理解，在本发明的方法中，起始试剂或中间体化合物中的某些官能基团例如羟基或氨基可能需要通过保护基团保护。因此，式(I)化合物的制备在适宜的阶段可能涉及除去一个或多个保护基团。官能基团的保护和脱保护是本领域熟知的，描述在例如'ProtectiveGroupsinOrganicChemistry',J.W.RMcOmie著,PlenumPress(1973)和'ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis',第2版，T.W.Greene&P.GM.Wuts:Wiley-Interscience(1991)中。需要注意的是，式(n)、(n)'、(ni)、(iv)、(v)、(vi)、(vn)、(vm)和(iv)，的中间体化合物包括游离碱形式及其任意适宜的盐形式。式(n)和(n)，的中间体或其盐被认为是具有新颖性的，因而包括在本发明的独立方面中。因此，本发明还提供了式(ii)的中间体或其盐B(n),其中B、w、x、y和z同上文中相应于式(I)的定义，以及P是适宜的氨基保护基团例如t-boc。对于式(II)和(II)，化合物，本发明实施方案包括其中B、w、x、y和z其中B、w、x、y和z同上文中相应于式(I)的定义。此外，本发明还提供了式(n)'的中间体或其盐各自如本发明实施方案中前面对式(I)化合物中定义的化合物。上述式(I)化合物可以转化成其可药用盐或溶剂化物，优选碱加成盐例如钠、钾、钙、铝、锂、镁、锌、千星青霉素(benzathine)、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙醇胺、乙二胺、葡曱胺、氨丁三醇或普鲁卡因，或酸加成盐例如盐酸盐、氢溴化物、磷酸盐、醋酸盐、苯磺酸盐、富马酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、草酸盐、曱磺酸盐或对曱苯磺酸盐。式(I)化合物及其可药用盐可以以溶剂化物形式例如水合物以及非溶剂化物形式存在，因此本发明包括所有这些溶剂化物形式。应该理解的是，式(I)化合物及其可药用盐可以两性离子形式存在。在该方面，式(I)以及本发明的实施例包括两性离子形式及其任意比例的混合物。式(I)化合物具有药物作用，特别是可用作趋化因子受体(尤其是CCR8)活性的调节剂，因而可用于处理(治疗或预防)人或非人动物中由趋化因子产生过度或失调而加重或引起的病症/疾病。在本发明实施方案中，当在本文所述的CCL1SPA结合测定中进行测量时，本发明化合物具有小于5|iM、或小于2(iM、或小于1iiM、或小于0.1pM或小于0.05(xM的IC5(H直。本发明的化合物或其可药用盐可用于治疗以下疾病1.呼吸道气道阻塞性疾病，包括哞喘，包括支气管哮喘、过敏性哮喘、内源性哮喘、外源性哞喘、运动诱发性译喘、药物诱发性(包括阿司匹林和NSAID诱发的)哞喘和粉尘诱发性哮喘，间歇性嗜喘和持续性哮喘，以及各种严重度的哮喘，及其它原因引起的气道高反应性；慢性阻塞性肺病(COPD);支气管炎，包括传染性支气管炎和嗜酸性支气管炎；肺气肿；支气管扩张；嚢性纤维化；结节病；农民肺及相关疾病；超敏感性肺炎；肺纤维化，包括隐原性纤维化肺泡炎、特发性间质性肺炎、抗肿瘤治疗和慢性感染(包括结核病和曲霉病及其它真菌感染)并发的纤维化；肺移植的并发症；肺血管的血管炎和血栓形成疾病及肺动脉高压；镇咳活性，包括治疗与气道炎症和分泌情况相关的慢性咳嗽及医源性咳嗽；急性鼻炎和慢性鼻炎，包括药物性鼻炎和血管运动性鼻炎；常年性(perennial)过敏性鼻炎和季节性过敏性鼻炎，包括神经性鼻炎(花粉症)；鼻息肉病；急性病毒感染，包括普通感冒和由呼吸道合胞病毒、流行性感冒、冠状病毒(包括SARS)和腺病毒引起的感染；2.骨和关节与骨关节炎/骨关节病相关或包括骨关节炎/骨关节病的关节炎，包括原发性和继发性关节炎，例如先天性髋关节发育不良；颈和腰脊推炎及腰背痛和颈部疼痛；类风湿性关节炎和斯蒂尔病(Still，sdisease);血清阴性脊柱关节病，包括强直性脊柱炎、牛皮癣性关节炎、反应性关节炎和未分化脊柱关节病；脓毒性关节炎和其它感染相关的关节病和骨疾病，例如结核病，包4舌波特病(Potts，disease)和蓬塞综合4i(Poncet，ssyndrome);晶体诱发的急性和慢性滑膜炎，包括尿酸盐沉积病、焦磷酸钙沉积病和钙磷灰石相关的腱、粘液嚢和滑膜炎症；贝切特病(Behcet，sdisease);原发性和继发性斯耶格伦综合征(Sjogren，ssyndrome);全身性硬化和局限性硬皮病；系统性红斑狼疮、混合性结締组织病和未分化结締组织病；炎性"几病，包括皮肌炎和多肌炎；风湿性多肌痛；幼年型关节炎，包括分布在任何关节的特发性炎性关节炎及相关综合征和风湿热及其全身性并发症；血管炎(vasculitis),包括巨细月包性动脉炎、高安动脉炎(Takayasu，sarteritis)、丘-施综合征(Churg-Strausssyndrome)、结节性多动脉炎、显微镜性多动脉炎和与病毒感染、超敏反应、冷球蛋白和异蛋白相关的血管炎；腰背痛；家族性地中海热、穆-韦综合征(Muckle-Wellssyndrome)和家族性爱尔兰热(FamilialHibernianFever)、菊池病(Kikuchidisease);药物诱发性关节痛、腱炎和月几病；3.由损伤(例如运动损伤)或疾病引起的疼痛和结締组织再造的肌肉骨骼疾病关节炎(例如类风湿性关节炎、骨关节炎、痛风或晶体性关节病)、其它关节疾病(例如推间盘变性或颞下颌关节变性)、骨再造疾病(例如骨质疏松、佩吉特病(Paget，sdisease)或骨坏死)、多软骨炎、硬皮病、混合性结締组织病、脊推关节病或牙周病(例如牙周炎)；4.皮肤牛皮癣、特应性皮炎、接触性皮炎或其它湿疹性皮肤病及迟发型超敏反应；植物性和光照性皮炎；脂溢性皮炎、疱疹样皮炎、扁平苔癣、萎缩性硬化性苔癣、坏疽性脓皮症、皮肤结节病、盘状红斑狼疮、天疱疮、类天疱疮、大疱性表皮松解、荨麻疹、血管性水肿、血管炎、中毒性红斑、皮肤嗜酸粒细胞增多、斑壳、男性型脱发、斯威特综合征(Sweet，ssyndrome)、韦-克综合征(Weber-Christiansyndrome)、多形性红斑；蜂窝组织炎，包括传染性和非传染性蜂窝组织炎；脂膜炎；皮肤淋巴瘤、非黑素瘤皮肤癌和其它发育不良性损伤；药物诱发的疾病，包括固定性药疹；5.目艮睑炎；结膜炎，包括常年性过敏性结膜炎或春季过敏性结膜炎;虹膜炎；前色素层炎和后色素层炎；脉络膜炎；自身免疫；影响视网膜的变性或炎性疾病；眼炎，包括交感性眼炎；结节病；感染，包括病毒、真菌和细菌感染；6.胃肠道舌炎、龈炎、牙周炎；食管炎，包括返流；嗜酸性胃肠炎、肥大细胞增多、克罗恩病(Crohn，sdisease)、结肠炎包括溃疡性结肠炎、直肠炎、肛门瘙痒；腹部疾病、肠应激综合征，以及具有远离肠作用的食物相关的变态反应(例如偏头痛、鼻炎或湿渗)；7.腹部肝炎，包括自身免疫性、酒精性和病毒性肝炎；肝纤维化和硬化；胆嚢炎；胰腺炎，包括急性和慢性胰腺炎；8.生殖泌尿系统肾炎，包括间质性肾炎和肾小球性肾炎；肾病综合征；膀胱炎，包括急性和慢性(间质性)膀胱炎和杭纳溃疡(Hunner，sulcer);急性和慢性尿道炎、前列腺炎、附睾炎、卯巢炎和输卵管炎；女阴阴道炎；佩伦涅病(Peyronie'sdisease);勃起机能障碍(男性和女性)；9.同种异体移才直物排斥在例如肾脏、心脏、肝脏、肺脏、骨髓、皮肤或角膜移植后或在输血后出现的急性和慢性同种异体移植物排斥；或慢性移纟直物抗宿主病；10.CNS:阿耳茨海默病(Alzheimer'sdisease)和其它痴呆疾病包括CJD和nvCJD;淀粉样变性病；多发性;更化和其它脱髓鞘综合征；脑动脉粥样硬化和血管炎；颞动脉炎；重症肌无力；急性和慢性疼痛(急性、间歇性或持续性疼痛，无论是中枢源性的还是外周源性的)，包括内脏痛、头痛、偏头痛、三叉神经痛、不典型面痛、关节和骨痛、由癌症和肿瘤侵入引起的疼痛、神经性疼痛综合征包括糖尿病性、疱瘆后和HIV相关的神经病；神经性肉样瘤病；恶性、感染性或自身免疫性过程的中枢和外周神经系统并发症；11.其它自身免疫性和变态反应性疾病，包括桥本曱状腺炎(Hashimoto'sthyroiditis)、才各雷夫其斤病(Graves'disease)、卩可《火森病(Addison'sdisease)、糖尿病、特发性血小板减少性紫癜、嗜酸性筋膜炎、高IgE综合征、抗磷脂综合征；12.其它带有炎性或免疫性组成的疾病，包括获得性免疫缺陷综合征(AIDS)、麻风病、塞扎里综合征(Sezarysyndrome)和瘤外综合征；13.心血管影响冠脉和外周循环的动脉粥样硬化；心包炎；心肌炎；炎性和自身免疫性心肌病，包括心肌结节病；缺血性再灌注损伤；心内膜炎、心瓣炎和主动脉炎，包括传染性(例如梅毒性)的；血管炎；近端和外周静脉的疾病，包括静脉炎和血栓形成包括深静脉血栓形成及静脉曲张的并发症；14.肿瘤对一般癌症的治疗，包括前列腺、乳腺、肺、卵巢、胰腺、肠和结肠、胃、皮肤和脑肺瘤及影响骨髓(包括白血病)和淋巴增生系统(例如何杰金(Hodgkin，s)和非何杰金淋巴瘤)的恶性肺瘤；包括对转移性疾病和肿瘤复发及瘤外综合征的预防和治疗；15.胃肠道腹部疾病、直肠炎、嗜酸性胃肠炎、肥大细胞增生、克罗恩病、溃疡性结肠炎、显微镜性结肠炎、不确定性结肠炎、肠应激病、肠应激综合征、非炎性腹泻、具有远离肠作用的食物相关的变态反应(例如偏头痛、鼻炎或湿疹)；和16.其它病症脓毒症。因此在进一步方面，本发明提供了定义同上的式(I)化合物或其可药用盐用于治疗。在本说明书的上下文中，除非特别指出相反的意思，术语"治疗"也包括"预防"。术语"治疗的"和"治疗地"也应该相应地理解。预防被认为与患有所述疾病或病症的先前发作的人员的治疗特别有关，或被认为与处于所述疾病或病症的增加危险之中的人员的治疗特别有关。处于形成具体疾病或病症的危险之中的人员，通常包括具有该疾病或病症的家族史的那些人员，或已经通过遗传学试验或筛选确定为对特别易于发展成所述疾病或病症的那些人员。在进一步方面，本发明提供了治疗患有呼吸系统疾病或者面临所述疾病危险的患者中所述疾病的方法，所述方法包括向该患者给予治疗有效量的上述式(I)化合物或其可药用盐。在进一步方面，本发明提供了上述式(I)化合物或其可药用盐在制备用于呼吸系统疾病的药物中的用途。在进一步方面，本发明提供了治疗患有气道疾病或者面临所述疾病的患者中所述疾病的方法，所述方法包括向该患者给予治疗有效量的上述式(I)化合物或其可药用盐。在进一步方面，本发明提供了上述式(I)化合物或其可药用盐在制备用于气道疾病的药物中的用途。在进一步方面，本发明提供了治疗患有津喘、慢性阻塞性肺病或鼻炎或者面临所述疾病的患者中所述疾病的方法，所述方法包括向该患者给予治疗有效量的上述式(I)化合物或其可药用盐。在进一步方面，本发明提供了上述式(I)化合物或其可药用盐在制备用于治疗译喘、慢性阻塞性肺病或鼻炎的药物中的用途。在进一步方面，本发明提供了上述式(I)化合物或其可药用盐在制备用于治疗对CCR8活性的调节是有益的人疾病或病症的药物中的用途。对于上述治疗用途，剂量当然取决于所使用的化合物、给药模型、预期治疗和适应症。式(I)化合物及其可药用盐和溶剂化物可以单独使用，但是通常以式(I)化合物/盐/溶剂化物(活性成分)与可药用辅料、稀释剂或载体混合组合的药物组合物形式使用。基于给药模式，药物组合物可优选地包括0.05至99。/。w(重量百分比)，更优选为0.05至80%w，仍然更优选为0.10至70%w,甚至更优选为0.10至50%w的活性成分，所有重量百分比都基于总组合物。料、稀释剂或载体的药物组合物。本发明还提供制备本发明药物组合物的方法，所述方法包括混合上文所定义的式(I)化合物或其可药用盐与可药用辅料、稀释剂或载体。药物组合物可以以溶液剂、混悬剂、七氟烷烃气溶剂和干粉制剂形式局部给药(例如给药至肺和/或气道或皮肤)，或者以片剂、胶嚢剂、糖浆剂、散剂或颗粒剂形式系统给药例如口服给药，或者以溶液剂或混悬剂形式非肠道给药，或者以栓剂形式直肠给药，或者经皮给药。本发明化合物的干粉制剂和加压HFA气雾剂可通过口吸入或鼻吸入来给予。就吸入而言，期望地将化合物微细粉碎。微细粉碎的化合物优选具有小于10nm的质量中值直径(massmediandiameter),并且可在分散剂的辅助下，悬浮在抛射剂混合物中，所述分散剂例如为Q-C2Q脂肪酸或其盐(例如油酸)、胆汁盐、磷脂、烷基糖、全氟代或聚乙氧基化表面活性剂或其它可药用分散剂。本发明的化合物也可通过干粉吸入器来给予。吸入器可以是单剂量吸入器或多剂量吸入器，并且可以是呼吸驱动的干粉吸入器。一种可行的方法是，混合微细粉碎的本发明化合物与载体物质例如单糖、二糖或多糖、糖醇或另一种多元醇。合适的载体为糖，例如乳糖、葡萄糖、棉子糖、松三糖、乳糖醇、麦芽醇、海藻糖、蔗糖、甘露醇和淀粉。可选择地，微细粉碎的化合物可用另一种物质包衣。也可将粉末混合物分装到硬明胶胶嚢中，每个胶嚢都包含期望剂量的活性化合物。另一种可行的方法是，将微细粉石争的粉末处理成球，所述球在吸入过程中破碎。可将这种球化的粉末装到已知为Turbuhale,的多剂量吸入器的药物储库中，在所述多剂量吸入器中，给药单元对期望的剂量进行计量，然后所期望的剂量被患者吸入。通过这种系统，将活性化合物与载体物质一起或不与载体物质一起递送给患者。对于口服给药，可将本发明的化合物与辅料或载体混合，然后将其压制成片，所述辅料或载体例如为乳糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇；淀粉，例如马铃薯淀粉、玉米淀粉或支链淀粉；纤维素衍生物；粘合剂，例如明胶或聚乙烯吡咯烷酮；和/或润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸钙、聚乙二醇等。如果需要包衣片剂，那么如以上所描述制备的片芯可用浓的糖溶液来包衣，所述糖溶液例如可包含阿拉伯力交、明胶、滑石和二氧化钬。可选择地，片剂可用溶于易挥发有机溶剂中的合适聚合物来包衣。为了制备软明胶胶嚢，例如可将本发明的化合物与植物油或聚乙二醇混合。硬明胶胶嚢可包含本发明化合物的颗粒，所述颗粒使用以上所提及的用于片剂的赋形剂。也可将本发明化合物的液体制剂或半固体制剂装到硬明胶胶嚢中。用于口服给药的液体制剂的形式可以是糖浆剂或混悬剂，例如包含本发明化合物的其余为糖及乙醇、水、甘油和聚丙二醇混合物的溶液剂。任选地，这类液体制剂可包含着色剂、调味剂、糖精和/或作为增稠剂的羧曱基纤维素或本领域技术人员所已知的其它赋形剂。本发明还涉及联合治疗，其中本发明的化合物或其可药用盐或包含本发明化合物的药物组合物或制剂与另一种治疗剂或多种治疗剂同时或先后给予，或与另一种治疗剂或多种治疗剂一起作为组合制剂来给予，用于治疗所列出病症中的一种或多种。具体地，为了治疗炎症疾病，例如cf旦不局限于)类风湿性关节炎、骨关节炎、哞喘、过敏性鼻炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、牛皮癣和炎性肠病，可将本发明的化合物与以下药物组合。非甾类抗炎药(在下文中为NSAIDs),包括无论局部应用还是全身应用的非选择性环氧化酶COX-l/COX-2抑制剂(例如吡罗昔康；双氯芬酸；丙酸类，例如萘普生、氟比洛芬、非诺洛芬、酮洛芬和布洛芬；芬那酸类，例如曱芬那酸、卩引咮美辛、舒林酸、阿扎丙宗(azapropazone);吡唑酮类，例如保泰松；水杨酸盐(酯)，例如阿司匹林)；选择性COX-2抑制剂(例如美洛昔康、塞来考昔、罗非考昔、伐地考昔、鲁马考昔(lumarocoxib)、帕瑞考昔和艾托考昔)；抑制环氧化酶的一氧化氮供体(CINODs);糖皮质激素(无论通过局部、口服、肌内、静脉内途径还是通过关节内途径来给药)；曱氨蝶呤；来氟米特；羟氯喹；d-青霉胺；金诺芬或其它非经肠或口服金制剂；镇痛药；双醋瑞因(diacerein);关节内治疗剂，例如透明质酸衍生物；和营养补剂，例如氨基葡萄糖。本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合细胞因子或细胞因子功能的激动剂或拮抗剂(包括作用于细胞因子信号传导路径的药物，例如SOCS系统的调节剂)，包括a-、P-和Y-干扰素；I型胰岛素样生长因子(IGF-1);白介素(IL),包括IL1至17和白介素拮抗剂或抑制剂(例如阿那白滞素)；a肿瘤坏死因子(TNF-a)抑制剂，例如抗TNF单克隆抗体(例如英夫利昔单抗(infliximab)、阿达木单抗(adalimumab)和CDP-870)和TNF受体拮抗剂(包括免疫球蛋白分子(例如依那西普)和低分子量药物(例如己酮可可减(pentoxyfylline》)。另外，本发明涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合靶向于B淋巴细胞的单克隆抗体(例如CD20(利妥昔单抗(rituximab》、MRA-alL16R)和靶向于T淋巴细胞的单克隆抗体(CTLA4-Ig、HuMax11-15)。本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合趋化因子受体功能调节剂，例如CCR1、CCR2、CCR2A、CCR2B、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CCR10和CCR1l(C-C家族)的拮抗剂；CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4和CXCR5(C-X-C家族)的拮抗剂；和CX3CR1(C-X3-C家族)的拮抗剂。本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合基质金属蛋白酶(MMPs)即溶基质蛋白酶(stromelysin)、胶原酶和明胶酶及蛋白聚糖酶(aggrecanase)(尤其是胶原酶-1(MMP-1)、胶原酶-2(MMP-8)、胶原酶-3(MMP-13)、溶基质蛋白酶-l(MMP-3)、溶基质蛋白酶-2(MMP-10)和溶基质蛋白酶-3(MMP-ll)及MMP-9和MMP-12)的抑制剂，包括药物，例如多西环素。本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合白三烯生物合成抑制剂、5-脂肪氧化酶(5-LO)抑制剂或5-脂肪氧化酶活化蛋白(FLAP)拮抗剂，例如齐留通；ABT-761;芬留顿；替泊沙林；Abbott-79175;Abbott-85761;N-(5-取代的)-瘗吩-2-烷基磺酰胺；2,6-二-叔丁基苯酚腙；曱氧基四氢p比喃，例如ZenecaZD-2138;化合物SB-210661;吡啶基取代的2-氰基萘化合物，例如L-739，010;2-氰基喹啉化合物，例如L-746,530;或吲哚或喹啉化合物，例如MK-591、MK-886和BAYx1005。本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合白三烯(LT)B4、LTC4、LTD4和LTE4的受体拮抗剂，选自吩噻嗪-3-基化合物，例如L-651,392;脒基化合物，例如CGS-25019c;苯并碌-胺(benzoxalamine)，例如昂口坐司特；苯曱脒(benzenecarboximidamide),例如BIIL284/260;和化合物，例如扎鲁司特、阿鲁司特、孟鲁司特、普仑司特、维鲁司特(MK-679)、RG画12525、Ro-245913、伊拉司特(CGP45715A)和BAYx7195。本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合磷酸二酯酶(PDE)抑制剂，例如曱基黄嘌呤(methylxanthanine),包括茶碱和氨茶碱；选择性PDE同工酶抑制剂，包括PDE4抑制剂、同工型PDE4D抑制剂或PDE5抑制剂。本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合组胺1型受体拮抗剂，例如西替利溱、氯雷他定、地氯雷他定、非索非那定、阿伐斯汀、特非那定、阿司咪唑、氮萆斯汀、左卡巴斯汀、氯苯那敏、异丙嗪、赛克力。秦(cyclizine)或咪唑斯汀；口服、局部或非经肠给药。本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合质子泵抑制剂(例如奥美拉唑)或胃保护性组胺2型受体拮抗剂。本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合组胺4型受体拮抗剂。本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合al/ot2肾上腺素受体激动剂、血管收缩药、拟交感神经药，例如丙己君(propylhexedrine)、苯福林、笨丙醇胺、麻黄i成、伪麻黄石成、盐酸萘曱唑啉、盐酸羟曱唑啉、盐酸四氢唑啉、盐酸木曱唑啉、盐酸曲马唑啉或盐酸乙基去曱肾上腺素。本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合抗胆碱能药，包括毒蕈碱受体(M1、M2和M3)拮抗剂，例如阿托品、东菱菪碱、格P套馁(glycopyrrrolate)、异丙托溴铵(ipratropiumbromide)、漆托溴铵(tiotropiumbromide)、氧托溴接(oxitropiumbromide)、艰仑西平(pirenzepine)或替仑西平(telenzepine)。本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合P-肾上腺素受体激动剂(包括P受体亚型1-4)，例如异丙去甲肾上腺素(isoprenaline)、沙丁胺醇(salbutamol)、福莫特罗(formoterol)、沙美特罗(salmeterol)、特布他林(terbutaline)、奥西那林(orciprenaline)、甲石黄酸比托特罗(bitolterolmesylate)或吡布特罗(pirbuterol)或其手性对映异构体。本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合色原酮，例如色甘酸钠或奈多罗米钠。本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合糖皮质激素，例如氟尼缩松、曲安奈德、二丙酸倍氯美松、布地奈德、丙酸氟替卡松、环索奈德或糠酸莫米松。本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合调节核激素受体(例如PPARs)的药物。本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合免疫球蛋白(Ig)或Ig制品；或调节Ig功能的拮抗剂或抗体，例如抗IgE(例如奥马珠单抗(omalizumab))。本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合另一种全身或局部应用的抗炎药，例如沙利度胺(thalidomide)或其衍生物、类维生素A、地蒽酚(dithranol)或卡泊三醇(calcipotriol)。本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合氨基水杨酸盐(S旨)和磺胺吡啶(例如柳氮磺吡咬、美沙拉。秦、巴柳氮和奥沙拉。秦)的组合；和免疫调节药，例如硫代嘌呤和皮质类固醇(例如布地奈德)。本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合抗菌药，例如青霉素衍生物、四环素、大环内酯、P-内酰胺、氟喹诺酮、曱硝唑、吸入性氨基糖苷；抗病毒药，包括阿昔洛韦、泛昔洛韦、伐昔洛韦、更昔洛韦、西多福韦、金刚烷胺、金刚乙胺、利巴韦林、扎那米韦(zanamavir)和特敏服(oseltamavir);蛋白酶抑制剂，例如茚地那韦、奈非那韦、利托那韦和沙查那韦；核苷逆转录酶抑制剂，例如去羟肌芬、拉米夫定、司他夫定(stavudine)、扎西他宾或齐多夫定；或非核苦逆转录酶抑制剂，例如奈韦拉平(nevirapine)或依法韦仓(efavirenz)。本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合心血管药，例如钙通道阻断剂、(3-肾上腺素受体阻断剂、血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂、血管紧张素2受体拮抗剂；降脂药，例如抑制素或贝特类；血细胞形态学调节剂，例如配妥西菲林(pentoxyfylline);溶栓药或抗凝药，例如血小板聚集抑制剂。本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合CNS药，例如抗抑郁药(例如舍曲林)、抗帕金森药(例如丙炔苯丙胺、L-多巴、罗匹尼罗、普拉克索、MAOB抑制剂(例如司来吉兰和雷沙吉兰)、comP抑制剂(例如托卡朋(tasmar))、A-2抑制剂、多巴胺重摄取抑制剂、NMDA拮抗剂、尼古丁激动剂、多巴胺激动剂或神经元一氧化氮合酶抑制剂)或抗阿耳茨海默药(例如多奈哌齐(donepezil)、利伐斯的明、他克林、COX-2抑制剂、丙戊茶碱或美曲磷酯)。本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合用于治疗急性或慢性疼痛的药物，例如在中枢或外周发挥作用的止痛药(例如阿片样物质或其衍生物)、卡马西平、苯妥英、丙戊酸钠、阿米替林(amitryptiline)或其它抗抑郁药、对乙酰氨基酚或非甾类抗炎药。本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合非经肠或局部应用的(包括吸入的)局麻药，例如利诺卡因或其衍生物。本发明的化合物或其可药用盐也可与以下物质联用抗骨质疏;&药，包括激素药物(例如雷洛昔芬(raloxifene))或二膦酸盐(例如阿伦膦酸盐(alendronate))。本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合(i)类胰蛋白酶(tryptase)抑制剂；(ii)血小板活化因子(PAF)拮抗剂；(iii)白介素转化酶(ICE)抑制剂；(iv)IMPDH抑制剂；(v)粘附分子抑制剂，包括VLA-4拮抗剂；(vi)组织蛋白酶；(vii)激酶抑制剂，例如酪氨酸激酶(例如Btk、Itk、Jak3或MAP)抑制剂(例如吉非替尼(gefitinib)或曱磺酸伊马替尼(imatinib))、丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂(例如MAP激酶(例如p38，JNK,蛋白激酶A、B或C，或IKK)抑制剂)或在细胞周期调节中牵涉的激酶(例如细胞周期蛋白依赖性激酶)的抑制剂；(viii)葡萄糖-6磷酸脱氢酶抑制剂；(ix)激肽B！受体或激肽82受体拮抗剂；(x)抗痛风药，例如秋水仙碱；(xi)黄嘌呤氧化酶抑制剂，例如别嘌醇；(xii)排尿酸药，例如丙磺舒、磺吡酮或苯溴马隆；(xiii)生长激素促分泌剂；(xiv)转化生长因子(TGFp);(xv)血小板源性生长因子(PDGF);(xvi)成纤维细胞生长因子，例如基本的成纤维细胞生长因子(bFGF);(xvii)粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF);(xviii)辣椒素油(capsaicincream);(xix)速激肽NK,受体或速激肽NK3受体拮抗剂，例如NKP-608C、SB-233412(他奈坦(talnetant))或D-4418;(xx)弹性酶抑制剂，例如UT-77或ZD-0892;(xxi)TNF-a转化酶抑制剂(TACE);(xxii)诱导的一氧化氮合酶(iNOS)抑制剂；(xxiii)TH2细胞上表达的化学引诱物受体同源分子(例如CRTH2拮抗剂)；(xxiv)P38的抑制剂；(xxv)调节Toll样受体(TLR)功能的药物；(xxvi)调节。票呤能受体活性的药物，例如P2X7;或(xxvii)转录因子活化抑制剂，例如NFkB、API或STATS。也可将本发明的化合物或其可药用盐与现有的治疗药物联用，用于治疗癌症，合适的药物例如包4舌(i)在医用胂瘤学中使用的抗增殖/抗肿瘤药或其组合，例如烷基化剂(例如顺铂、卡铂、环磷酰胺、氮芥、美法仑、苯丁酸氮芥、白消安或亚硝基脲)；抗代谢剂(例如抗叶酸剂，例如氟嘧啶样5-氟尿嘧啶或替加氟、雷替曲塞、曱氨蝶呤、阿糖胞苷、羟基脲、吉西他滨或紫杉醇)；抗肿瘤抗生素(例如蒽环类抗生素，例如阿霉素、博来霉素、多柔比星、柔红霉素、表柔比星、伊达比星、丝裂霉素C、更生霉素或光辉霉素)；抗有丝分裂剂(例如长春花属生物碱，例如长春新,威、长春碱、长春地辛或长春瑞滨；或紫杉烷，例如泰素(taxol)或泰索帝(taxotere));或拓朴同工酶抑制剂(例如表鬼臼毒素，例如依托泊苦、替尼泊苷、安沙可林、托泊替康或喜树碱)；(ii)细胞生长抑制药，例如抗雌激素药(例如他莫昔芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬或iodoxyfene);雌激素受体下调剂(例如氟维司群)；抗雄激素药(例如比卡鲁胺、氟他胺、尼鲁米特或乙酸环丙孕酮)；LHRH拮抗剂或LHRH激动剂(例如戈舍瑞林、亮丙瑞林或布舍瑞林)；孕激素(例如乙酸曱地孕酮)；芳构酶(aromatase)抑制剂(例如为阿那曲唑、来曲唑、伏氯唑(vorazole)或依西美坦)；或5a-还原酶抑制剂(例如非那雄胺)；(iii)抑制癌细胞侵入的药物(例如金属蛋白酶抑制剂(例如马立马司他)或尿激酶纤维蛋白溶酶原激活剂受体功能抑制剂)；(iv)生长因子功能抑制剂，例如生长因子抗体(例如抗erbb2抗体曲妥单抗或抗erbbl抗体西妥昔单抗[C225]);法尼基转移酶抑制剂；酪氨酸激酶抑制剂或丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂；表皮生长因子家族抑制剂(例如EGFR家族酪氨酸激酶抑制剂，例如N-(3-氯-4-氟苯基)-7-曱氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(吉非替尼，AZD1839)、N-(3-乙炔基苯基)-6，7-二(2-曱氧基乙氧基)喹唑啉4-胺(埃罗替尼(erlotinib),OSI-77^或6_丙烯酰氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(CI1033));血小板源性生长因子家族抑制剂；或肝细胞生长因子家族抑制剂；(v)抗血管生成药，例如抑制血管内皮生长因子作用的抗血管生成药(例如抗血管内皮细胞生长因子抗体贝伐单抗、在WO97/22596、WO97/30035、WO97/32856或WO98/13354中披露的化合物)；或通过另一种机制发挥作用的化合物(例如利诺胺、整联蛋白otvP3功能抑制剂或血管生长抑素)；(vi)血管损伤剂，例如考布他汀A4或在WO99/02166、WO00/40529、WO00/41669、WO01/92224、WO02/04434或WO02/08213中披露的化合物；(vii)在反义治疗中使用的药物，例如指向以上所列靶标之一的反义治疗药物，例如ISIS2503、抗ras反义物；(viii)在例如以下基因治疗方法中使用的药物置换异常基因(例如异常的p53或异常的BRCA1或BRCA2)的方法；GDEPT(基因介导的酶前药治疗)方法，例如使用胞嘧啶脱氨酶、胸苷激酶或细菌硝基还原酶的GDEPT方法；和提高患者化疗或放疗耐受的方法，例如多种药物抵抗基因治疗；或(ix)在例如以下免疫治疗方法中使用的药物提高患者肿瘤细胞免疫原性的离体和在体方法，例如用细胞因子(例如白介素2、白介素4或粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子)转染；降低T细胞无反应性的方法；使用转染的免疫细胞(例如细胞因子转染的树突细胞)的方法；使用细胞因子转染的肿瘤细胞系的方法；和使用抗个体基因型抗体的方法。现在参照下面的示例性实施例对本发明进一步阐述。实施例中使用了下述缩写。HATU:7V-[(二曱氨基)(3H-[1，2,3]三唑并[4,5-6]吡啶-3-基氧基)亚曱基甲基曱铵六氟磷酸盐(A4(dimethylamino)(3//-[l，2,3]triazolo[4，5-6〗pyridin-3-yloxy)methylene]-iV隱methylmethanaminiumhexafluorophosphate);HBTU:1[(1仏1,2，3-苯并三唑-1-基氧基)(二曱氨基)亚曱基]-^-曱基曱铵六氟磷酸盐(a4(l/f-l，2，3-benzotriazol-l-yloxy)(dimethylamino)methylene]-TV-methylmethanaminiumhexafluorophosphate);HOBT:l-羟基苯并三唑；PYBOP:(苯并三唑-l-基氧基)三吡咯烷子基锛六氟磷酸盐；AIBN:2，2'-(￡)-二氮烯-1，2-二基双(2-曱基丙腈)；NMP:1-甲基-2-吡p各;烷酮；Boc:4又丁氧羰基；DBU:1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯；THF:四氢p夫喃；DIBAL-H:氬化二异丁基铝；TBME:叔丁基曱基醚；EtOAc:乙酸乙酯；RP-18:反相C18;SCX:强阳离子交换。HPLC方法AHPLC方法A使用Agilent1100系列机器在KromasilCI85|im3.0x100mm柱上进行。水相为水/TFA(99.8/0.1)，有机相为乙腈/TFA(99.92/0.08)。流速为1ml/min，梯度设定为从10%有机相历时20min变成1000/q有机相。检测在220、254和280nm处进行。HPLC方法BHPLC方法B使用Agilent1100系列机器在XTerraRP85|im3.0x100mm柱上进行。水相为15mMNH3的水溶液，有机相为乙腈。流速为1ml/min，梯度设定为从10%有机相历时20min变成100%有机相。检测在220、254和280nm处进行。HPLC方法CHPLC方法C使用Agilent1100系列机器在BDSC-185|xm4.6x250mm柱上进行。水相为20mMNH4OAc的水溶液，有机相为乙腈。流速为0.7254和280nm处进行。3-[(2，2-二曱基-2，3-二氢-l-苯并呋喃-7-基)曱基]-3,9-二氮杂螺[5.5]十一坑<formula>formulaseeoriginaldocumentpage70</formula>将3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯盐酸盐(5.00g，17.2mmo1)、2，2-二曱基-2，3-二氢-l-笨并呋喃-7-曱醛(3.26g，18.5mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(5.97g，28.2mmol)和乙腈的混合物在室温搅拌3h。反应混合物施加至硅胶，首先用20%EtOAc/庚烷洗脱，然后用EtOAc/MeOH/三乙胺(90/5/5)洗脱。对含有粗产物的级分进行蒸发，向上述中间体9-[(2，2-二曱基-2,3-二氢-l-苯并呋喃-7-基)曱基]-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯加入1M曱醇盐酸(50ml),混合物在室温搅拌lh后，对其进行蒸发。残余物经酸性离子交换树脂纯化得到产物，为白色固体(4.71g，71%)。LHNMR(399.989MHz,D20)57.12(d，1H)，7.01(d，1H),6.80(t,1H)，3.63-3.56(m，2H),3.08-2.99(m,4H),2.95(s,2H),2.66-2.50(m,4H),1.68-1.42(m,8H)，1.39-1.30(m，6H)APCI掘m/z:315.3[MH+]HPLC(方法A)保留时间:4.23minHPLC(方法B)保留时间8.07min中间体B3-[(2,2-二曱基-l，3-苯并二氧杂环戊烯-4-基)曱基]-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷化合物通过中间体A的步骤制备，使用3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯盐酸盐和2,2-二曱基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-曱醛作为起始原料得到产物，为黄色油状固体(0.9g，51。/。)。'HNMR(399.99MHz,DMS0-D6)56.78-6.64(m，3H),3.40-3.23(m,2H)2.65-2.55(m,4H)，2.35-2.26(m，4H),1.61(s，6H),1.40(t,4H),1.28(t,4H)APCI-MSm/z:317.2[MH+]HPLC(方法A)保留时间6.58minHPLC(方法B)保留时间2.00min中间体C3-[(2,2-二曱基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)曱基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷二盐酸盐将3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯(0,56g，2.0mmol)、中间体W(0.35g,2.0mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(0.84g,4.0mmol)在乙腈中的混合物在40。C搅拌3h。加入碳酸氢钠水溶液，混合物用乙酸乙酯萃取。对有机层进行蒸发，残余物溶于曱醇中，加入4M盐酸的二。恶烷(5ml)溶液，混合物搅拌lh。蒸发反应混合物得到产物，为白色固体(0.4g,52。/。)。APCI-MSm/z:315.3[MH+]中间体D2-曱基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-7-曱醛标题化合物通过中间体T描述的步骤制备，使用3-溴丙-l-烯和水杨醛得到产物(3g,75%)。'HNMR(299.944MHz,CDC13)510.22(s,1H),7.61-7.57(m,1H),7.39-7.35(m,1H),6.91(t,/=7.6Hz，1H),5.17-5.05(m,1H),3.41-3.30(m，1H)2.90-2.79(m，1H)，1.59-1.53(m，3H)中间体F5-氯-2，2-二曱基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-7-曱醛标题化合物通过中间体T描述的步骤制备，使用3-氯-2-曱基丙-l-烯和5-氯-2-羟基苯曱醛(0.8g,37%)。HNMR(399.99MHz，CDC13)S10.16(s，1H),7.57-7.56(m,1H)，7.31-7.29(m,1H)，3.03(s，2H),1.55(s，6H)中间体G2，2,3,3-四曱基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-7-曱醛标题化合物通过中间体T描述的步骤制备，使用水杨醛和l-溴-2,3-二曱基丁-2-烯(3g,34%)。&NMR(399.99MHz,CDC13)S10.25(s,1H),7.61-7.57(m，1H),7.28-7.26(m,1H),6.93(t,■/=7.5Hz，1H),1.40(s，6H),1.23(s，6H)中间体H2,2,4-三甲基-2，3-二氢-l-苯并呋喃-7-曱醛标题化合物通过中间体T描述的步骤制备，使用3-氯-2-曱基丙-l-烯和2-羟基-4-曱基苯甲醛(1.1g,47%)。&画R(399.99MHz,CDC13)S10.16(s,1H),7.52(d,J=8.0Hz,1H)，6.71(d，/=8.0Hz，1H)，2.94(s,2H)，2.26(s，3H)，1.55(s，6H)中间体J2，2-二曱基-2,3-二氢-1,4-苯并二噁英-5-甲醛将2,3-二鞋基苯曱醛(4.0g,29mmol)、3-氯-2-曱基丙-1-烯(2.8ml，29mmol)、碳酸钾(4.4g，32mmol)和NMP(15ml)的混合物在40。C加热10h。混合物用乙酸乙酯稀释，先后用水和碳酸钠水溶液洗涤。对有机层进行蒸发后，残余物在硅胶上纯化。所得到的中间体3-羟基-2-[(2-甲基丙-2-烯-1-基)氧基]苯曱醛(1.8g，9.4mmol)溶于曱酸中，将混合物回流加热2h，然后蒸发。残余物溶于乙酸乙酯中，用碳酸氢钠洗涤后在硅胶上纯化得到产物，3%收率。NMR(399.99MHz,CDC13)510.41(d,/=0.5Hz，1H)，7.40-7.37(m，1H)，7.08-7.04(m,1H)，6.92(t,/=7.9Hz，1H)，4.01(s,2H),1.39(s，6H)中间体K3-[(2,2-二曱基-2H-色烯-8-基)曱基]-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷二盐酸盐标题化合物通过中间体A的步骤合成，使用3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯和中间体0作为起始原料得到产物，为黄色粘性固体(400mg，57%)。APCI-MSm/z:327.3[MH+]中间体L4-(3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基羰基)吡啶-2-胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage74</formula>标题化合物通过中间体S的步骤制备，使用2-氨基异烟酸和3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯作为起始原料得到产物，为白色固体(1.7g,29%)。APCI-MSm/z:275.1[MH+]中间体M4-(3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基羰基)吡啶-3-胺化合物通过实施例8的酰胺偶联步骤和中间体A的Boc裂解步骤制备，使用3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯盐酸盐和3-氨基异烟酸作为起始原料得到产物，为黄色油状固体(3.00g,66%)。!H丽R(399.99MHz，DMSO-D6)58.06(s，1H),7.76(d,1H),6.92(d，1H)，5.28(d,1H),3.71-3.49(m，2H)，3.25-3.09(m，2H)，2.63(s,4H),1.57-1.24(m，8H)APCI-MSm/z:275.2[MH+]中间体N3-[(1-氧化吡啶-2-基)羰基]-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷<formula>formulaseeoriginaldocumentpage74</formula>化合物通过实施例8的酰胺偶联步骤和中间体A的Boc裂解步骤制备，使用3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯盐酸盐和吡啶-2-羧酸1-氧化物作为起始原料得到产物，为黄色油状固体(1.99g,70%)。'HNMR(399.99MHz,DMSO画D6)58.26(d，1H)，7.52-7.36(m,3H)3.71-3.42(m,2H),3.16-2.94(m，2H)，2.88-2.70(m,4H),1.59-1.41(m,6H)1.39-1.28(m,2H)APCI-MSm/z:276.2[MH+]中间体O2，2-二甲基-2//-色烯-8-曱醛a)2-[(1,1-二曱基丙-2-炔-1-基)氧基]苯曱醛将水杨醛(0.86ml,8.19mmol)溶于无水CH3CN(20ml)中。加入CuCl(4mg，0.04mmol)和DBU(1.34ml,9.01mmol)。混合物在氩气下冷却至0。C。加入3-氯-3-曱基丁-1-炔(0.92ml，8.19mmol)，混合物在0。C至室温搅拌4h。混合物蒸发后，残余物溶于甲苯中，用1M盐酸、1MNaOH、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，用硫酸钠干燥后蒸发。粗产物使用硅胶柱色谱法纯化(用庚烷:EtOAc10:1洗脱)得到标题化合物，为黄色油状物(1.17g，76%)。NMR(399.99MHz,CDC13)S10.45(s，1H),7.89-7.85(m,1H),7.57-7.50(m,2H)，7.14(ddd，J=13.7,2.3，0.8Hz，1H)，2.62(s,1H)，1.74(s,9H)b)2,2-二甲基-2//-色烯-8-曱醛将2-[(l，l-二曱基丙-2-炔-l-基)氧基]苯曱醛(1.10g，5.84mmol)溶于二乙基苯胺(10ml)中，混合物在190。C加热1h。冷却后，混合物用庚烷稀释，1M盐酸和水洗涤，用硫酸钠干燥后蒸发。粗产物使用硅胶柱色谱法纯化(用庚烷:EtOAc16:1洗脱)得到标题化合物，为橙色油状物(0.54g，49%)。丽R(399.99MHz,CDC13)S10.48(s,1H)，7.65(d，/=7.6Hz，1H)，7.18(d，J=7.1Hz，1H)，6.89(t,J=7.4Hz,1H),6.35(d,/=9.8Hz,1H)，5.71(d,J^9.8Hz,1H),1.51(s，9H)中间体P4-(3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基羰基)嘧啶-2-胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage76</formula>化合物通过实施例119的酰胺偶联步骤和中间体A的Boc裂解步骤制备，使用3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯盐酸盐和2-氨基嘧啶-4-羧酸作为起始原料得到产物，为黄色油状固体(3.00g,45%)。'HNMR(299.946MHz,DMSO画D6)S8.31(d,4.8Hz,1H),6.81(s，2H),6.55(d,J=5.0Hz，1H),3.54(t，J=5.8Hz,2H),3.33-3.19(m,4H),2.67-2.59(m，4H),1.48-1.28(m，6H)APCI-MSm/z:276.2[MH+]3-[(2,2,3,3-四曱基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)曱基]-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷二盐酸盐标题化合物通过中间体C的步骤制备，使用3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-狻酸叔丁酯和中间体G作为起始原料得到产物，为胶状物(800mg,100%)。APCI掘m/z:343.1[MH+]中间体S3-异烟酰基-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷将异烟酸(2.1g,17mmol)、HBTU(7.2g，19mmol)、三乙胺(1.9g,19mmol)和二氯曱烷(90ml)的混合物在室温搅拌过夜。混合物用碳酸氢钠水溶液洗涤，对有机层进行蒸发后，残余物在硅胶上纯化得到中间体9-异烟酰中间体Q基-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯。将上述中间体溶于曱醇中，加入至2M曱醇盐酸(100ml)溶液中，反应混合物在室温搅拌1h后蒸发。残余物经酸性离子交换树脂纯化得到产物，为白色固体(2.8g,62%)。APCI-MSm/z:260.4[MH+]2,2,3-三曱基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-曱醛和2,3,3-三曱基-2,3-二氯-1-苯并呋喃-7-曱醛(1:1混合物)将水杨醛(5g，41mmol)、1-溴-3-曱基丁-2-烯(6.1g,41mmol)、碳酸钾(5.7g，41mmol)和NMP(25ml)的混合物在40。C搅拌过^艾，然后用乙酸乙酯稀释，用水洗涤。对有机层进行蒸发后，残余物在硅胶上纯化(0%-100%EtOAc的庚烷溶液)。将中间体(2-[(3-曱基丁-2-烯-l-基)氧基]苯曱醛)溶于NMP(25ml)中，回流加热8h。混合物用乙酸乙酯稀释，用水洗涤。对有机层进行蒸发后，残余物在硅胶上纯化(0。/。-100。/。EtOAc的庚烷溶液)。所得到的(3-(1，1-二曱基丙-2-烯-l-基)-2-羟基苯甲醛)溶于曱酸(40ml)中，回流加热8h。蒸发除去曱酸，残余物溶于乙酸乙酯中，用碳酸氢钠水溶液洗涤。对有机层进行蒸发后，残余物在硅胶上纯化得到标题化合物，为l:l异构混合物(1g,13%)。&画R(499.879MHz,CDC13)S10.24(d,J=3.7Hz,2H),7.62-7.59(m,2H)，7.31-7.29(m，2H),6.96(t,/=7.5Hz,1H),6.92(t,J=7.5Hz,1H)，4.58-4.54(m，1H)，3.20-3.15(m,1H),1.55(s，3H),1.45(d,J=6.6Hz,3H),1.36(s,6H),1.26(d,J=7.2Hz,3H),1.15(s,3H)中间体U4-氯-2,2-二曱基-2,3-二氢-l-苯并呋喃-7-曱醛<formula>formulaseeoriginaldocumentpage77</formula>中间体T将4-氯-2-羟基苯曱酸曱酯(5g,27mmol)、曱代烯丙基氯(2.4g,27mmol)、碳酸钾(4g，29mmol)和NMP(25ml)的混合物在40。C搅拌过夜，然后用乙酸乙酯稀释，用水洗涤。对有机层进行蒸发后，残余物在硅胶上纯化(0%-100%EtOAc的庚烷溶液)。将所得到的(4-氯-2-[(2-曱基丙-2-烯-l-基)氧基]苯甲酸曱酯(3.5g，15mmol))溶于NMP(25ml)中，回流加热8h,然后用乙酸乙酯稀释，用水洗涤。对有机层进行蒸发后，残余物在硅胶上纯化(0%-100%EtOAc的庚烷溶液)。将所得到的4-氯-2-羟基-3-(2-曱基丙-2-烯-1-基)苯曱酸曱酯(3g，12mmol))溶于曱酸(25ml)中，回流加热8h。蒸发除去曱酸，残余物溶于乙酸乙酯，用碳酸氢钠水溶液洗涤。对有机层进行蒸发后，残余物在硅胶上纯化(0%-100%EtOAc的庚烷溶液)。将所得到的4-氯-2,2-二曱基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-7-羧酸曱酯(0.2g,0.8mmol》溶于THF(4ml)中，加入1MDIBAL-H的THF(2.2ml,2mmol)溶液。混合物在40。C加热4h,用2M盐酸猝灭，用乙酸乙酯萃取。有机层分离后，残余物溶于乙醚(IOml),加入二氧化锰(360mg,4mmol)。混合物在室温搅拌过夜，然后过滤。对有机层进行蒸发后，残余物在硅胶上纯化得到标题化合物C77mg,13%)。NMR(399.99MHz,CDC13)S10.16(s,1H),7.56(d,8.5Hz，1H),6.88(d，J=8.5Hz,1H)，3.07(s，2H)，1.58(s,6H)中间体V2-[2-(3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基羰基)苯基]乙酰胺化合物通过中间体S的酰胺偶联步骤制备，使用2-(2-曱氧基-2-氧代乙基)苯曱酸和3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯作为起始原料。将中间体9-[2-(2-甲氧基-2-氧代乙基)苯曱酰基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯溶于7M氨曱醇溶液中，搅拌4天后蒸发。使用与中间体S相同的Boc裂解步骤并纯化得到产物，为白色固体(0.4g,37%)。APCI-MSm/z:316.2[MH+]中间体W2,2-二曱基-2,3-二氢-l-苯并呋喃-4-曱醛才法7标题化合物通过中间体T描述的步骤制备，使用3-羟基苯曱醛和3-氯-2-曱基丙-1-烯得到产物(5011^,7%)。画R(499.879MHz,CDC13)510.05(s,1H),7.34-7.29(m,2H),7.00-6.97(m，1H),3.36(s，2H)，1.51(s，6H)》法2a)3-(2-曱基烯丙氧基)苯曱酸曱酯CO，MeCO。MeCl、,K2C03丙酮，70'C,10天向3-羟基苯曱酸曱酯(0.668摩尔)的丙酮(670ml)溶液中先后加入K2C03(0.835摩尔，1.2当量)和3-氯-2-甲基丙烯(75.59g,82.5ml,1.2当量)。混合物在70。C加热10天，冷却至室温后，在EtOAc(500ml)和水(1000ml)之间分配。水层用EtOAc洗涤(2x250ml)，合并的有机层用水(2x500ml)和盐水(100ml)洗涤；干燥(MgS04)，过滤后真空浓缩得到136.4g(99%)极浅黄色油状物。&NMR(300MHz,CDC13)57.63(dd，8.1和2.7Hz,1H)，7.58(d，2.7Hz,1H)，7.34(t,8.1Hz,1H),7.12(dd，8.1和2.7Hz，1H)，5.11(s，1H),5.00(s,1H),4.48(s，2H),3.91(s,3H)和1.84(s,3H)。b)3-羟基-2-(2-曱基烯丙基)苯曱酸曱酯和3-羟基-4-(2-甲基烯丙基)苯甲酸曱酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage79</formula>将3-(2-曱基烯丙氧基)苯曱酸曱酯(103.12g，0.5摩尔)的NMP(103ml)溶液在氮气和185。C加热22小时。混合物冷却至室温，在EtOAc(500ml)和水(IOOOml)之间分配。有机层用水(2x500ml)和(100ml)洗涤；干燥(MgS04)，过滤后真空浓缩得到106.2g褐色粗油。快速色谱法处理(2x53g,Biotage乃L，洁净DCM)得到67g黄色粗油(主要是2-区域异构体，A,Rf=0.48)和23.5g(23%)粉红色固体(4-区域异构体，B,Rf=0.23)。黄色粗油再次色谱法处理(2x33,5g，Biotage75L，洁净DCM)得到42.0g(41%)浅黄色油状物。还可以使用TBME(叔丁基曱基醚)替代EtOAc作为萃取溶剂。2-区域异构体，A，NMR(400MHz，CDC13)57.44(dd，7.6和0.8Hz，1H)，7.19(t，7.6Hz，1H),7.01(dd,7.6和0.8Hz,1H)，5.46(s,1H)，4.89(s，1H),4.69(s,1H),3.87(s,3H),3.77(s，2H)和1.80(s,3H)。APCI-MSm/z=205[M(邻]+。c)2，2-二曱基-2，3-二氢苯并呋喃-4-羧酸曱酯将3-羟基-2-(2-曱基烯丙基)苯曱酸曱酯(42.0g,0.2摩尔)的99%曱酸(120ml)溶液回流加热1小时。混合物冷却至室温，在EtOAc(250ml)和水(1000ml)之间分层。水层用EtOAc洗涤(2x100ml)，合并的有机层用水(2x200ml)和盐水(100ml)洗涤；干燥(MgS04),过滤后真空浓缩得到40.4g(96%)黄色油状物/白色固体。将1g上述混合物置于二氧化硅垫(6.5cm直径x4.5cm)上，用洁净DCM(250ml)洗脱，得到850mg黄色油状物。二氧化硅垫使用Et20(125ml)沖洗得到110mg粉红色固体。还可以使用TBME替代EtOAc作为萃取溶剂。&NMR(300MHz,CDC13)57.49(d,7.8Hz,1H),7.17(t,7.8Hz，1H),6.90(d,7.8Hz，1H),3.89(s,3H)，3.35(s,2H)和1.49(s,6H)。APCI-MSm/z=207[M(+H)]+。d)(2,2-二曱基-2，3-二氢苯并呋喃-4-基)曱醇<formula>formulaseeoriginaldocumentpage80</formula>历时30分钟，向2,2-二曱基-2,3-二氢苯并呋喃-4-羧酸曱酯(39.4g,0.19摩尔)的无水THF(300ml)溶液在0°C和氮气下逐滴加入氢化铝锂(1MTHF曱酸，IO(TC,1小时溶液，287ml，0.287摩尔，1.5当量)。混合物温热至室温，继续搅拌(使用置顶机械搅拌器)18小时。混合物冷却至0。C，逐滴加入水(llml，相当于使用10.87gLiAlH4),再先后加入15%NaOH溶液(llml)和水(33ml)。所得到的沉淀通过Celite(底部)/Na2S04(顶部)垫过滤除去。垫用EtOAc洗涤(500ml),滤液真空浓缩得到32.6g(93°/。)红色/粉红色粗固体。&NMR(400MHz，CDC13)57.12(t，7.6Hz,1H)，6.84(d，7.6Hz，1H),6.69(d,7.6Hz,1H)，4.61(d,4.5Hz，2H)，3.04(s，2H)和1.48(s，6H)。e)(2,2-二曱基-2,3-二氢苯并呋喃-4-曱醛向草酰氯(27.87g,19.2ml,0.22摩尔，1.2当量)的无水DCM(250ml)溶液中在-78。C和氮气下逐滴加入二甲亚砜(32.88g,29.9ml，0.42摩尔，2.3当量)的无水DCM(35ml)溶液。30min后，再逐滴加入(2，2-二曱基-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)曱醇(32.6g，0.183摩尔)的无水DCM(75ml)溶液。在-78。Cl小时后，逐滴加入三乙胺(92.6g，127.5ml，0.915摩尔，5当量)，反应混合物温热至室温过夜。黄色悬浮液用饱和NH4C1溶液(250ml)和盐水(250ml)洗涤。有机层干燥(Na2S04),过滤后真空浓缩得到30.5g(95%)橙色油状物。'H画R(400MHz，CDC13)S10.04(s,1H),7,33-7.26(m，2H),6.99-6.96(m，1H),3.35(s,2H)和1.50(s，6H)。中间体X2,2-二曱基-2//-色烯-5-曱醛2-二甲基色满-4，5-二醇，参考Can.J.Chem63,2589(1985)(a)三氟曱磺酸(2,2-二曱基-2乐色烯-5_基)酉旨将2-二曱基色满-4，5-二醇(1.04g,5.38mmol)、三乙胺(2.2ml,16mmol)、碳酸钾(2.2g,16mmol)和二氯曱烷(30ml)的混合物在氩气和0。C搅拌，加入三氟磺酸酐(2.0ml，11.8mmol)。30min后，混合物通过硅胶，蒸发后在硅胶柱上纯化(0。/。-30。/。EtOAc的庚烷溶液)得到副标题化合物(593mg,36%)。(b)2,2-二曱基-2乐色烯-5-曱腈将三氟曱磺酸(2,2-二曱基-2//-色烯-5-基)酯(520mg，1.70mmol)、二氰化锌(150mg,1.23mmol)、l，l，-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(n)-二氯曱烷络合物(51mg,0.06mmol)和NMP(3ml)的混合物在150。C微波反应器中加热20min。反应混合物在水(50ml)和庚烷/TBME(1/1，50ml)之间分配，蒸发后的有机层通过硅胶色谱法纯化(0%-30%EtOAc的庚烷溶液)得到副标题化合物(148mg,47%)。(c)2,2-二曱基-2//-色烯-5-曱醛将2,2-二曱基-2//-色烯-5-曱腈(140mg，0.76mmol)、DiBAL(1MTHF溶液，2ml，2mmol)和THF(3ml)的混合物在氩气和40。C搅拌。6h后，加入1M盐酸(IOml)和庚烷/TBME(1/1,20ml)，有机层通过硅胶过滤得到标题化合物(43mg,30%)。HNMR(399.99MHz,CDC13)S10.14(s，1H)，7.41(d,/=10.2Hz,1H)，7.35-7.22(m，2H)，7.06-7.01(m，1H),5.83(dd,/=10.1,3.1Hz,1H)，1.48-1.39(m,6H)EI-MSm/z:188.0[M+]中间体Y2,2-二曱基色满-8-曱醛<formula>formulaseeoriginaldocumentpage82</formula>将中间体O(404mg，2.1mmol)、10%4巴/活性碳(32mg)和乙醇(5ml)的混合物在50psi氢气氛下搅拌。60min后，混合物过滤蒸发。将残余物迅速与2，2,6,6-四甲基艰。定-1-基氧基游离基(58mg,0.37mmol)、溴^1匕钠(478mg,4.6mmol)、碳酸氬钠水溶液(5ml)、EtOAc(3ml)、曱苯(3ml)和水(lml)搅拌。向上述混合物中分批加入10。/。次氯酸钠的水(1.5ml)溶液。lh后，蒸发有机层，通过硅胶过滤得到标题化合物(360mg,88%)。EI-MSm/z:l卯.O[M+]中间体Z3,3-二甲基-2,3-二氢-1,4-苯并二。恶英-5-曱醛<formula>formulaseeoriginaldocumentpage83</formula>标题化合物通过中间体J的步骤制备，使用2,3-二羟基苯曱酸曱酯和3-氯-2-曱基丙-l-烯作为起始原料，同时使用中间体U的还原和氧化步骤得到产物(300mg,5%)。'H薩R(399.99MHz,CDC13)S10.42(d，/=0.6Hz，1H)，7.44-7.41(m，1H),7.12-7.10(m,1H)，6.92-6.86(m,1H)，3.96(s,2H),1.43(s,6H)中间体AA3-[(3，3-二曱基-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-5-基)曱基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷<formula>formulaseeoriginaldocumentpage83</formula>标题化合物通过中间体C的步骤制备，使用3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯和中间体Z作为起始原料，随后经SCX离子交换色谱法处理得到产物，为胶状物(1.10g，480/。)。APCI-MSm/z:331.2[MH+]中间体AB:3-[2-乙氧基-1-(乙氧羰基)-2-氧代乙基]异烟酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage83</formula>将3-溴异烟酸(730mg,3.61mmol)和溴化亚铜(31mg，0.22mmol)悬浮于过量丙二酸二乙酯(30ml)中。在氩气下分份加入氢化钠(631mg，26.3mmol，55。/。油溶液)。加料后，混合物在8(TC搅拌2hrs。混合物用1120稀释，TBDME洗涤(3x30ml)。水相使用浓HC1酸化至pH4，用TBDME萃取(3x30ml)。合并的有机层(来自第二次萃取)用Na2S04干燥后蒸发。粗产物由TBDME和庚烷重结晶得到668mg(66%)标题化合物，为绿色固体。APCI-MSm/z:282.1[MH+]中间体AC:2-[(2，2-二曱基-2,3-二氢-l-苯并呋喃-4-基)曱基]-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷标题化合物通过中间体C的步骤制备，使用2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-羧酸叔丁酯和中间体W作为起始原料，随后经SCX离子交换色谱法处理得到产物，为胶状物(410mg,46%)。APCI-MSm/z:287.1[MH+]中间体AD:7-[(2，2-二曱基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)曱基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷标题化合物通过中间体C的步骤制备，使用2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-羧酸叔丁酯和中间体W作为起始原料，随后经SCX离子交换色谱法处理得到产物，为胶状物(410mg,46。/0)。APCI-MSm/z:287.1[MH+]中间体AE:2-[(2,2-二曱基-2,3-二氢-l-苯并呋喃-4-基)甲基]-2/7-二氮杂螺[3.5]壬烷标题化合物通过中间体C的步骤制备，使用2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯和中间体W作为起始原料，随后经SCX离子交换色谱法处理得到产物，为无色油状物(1.29g，950/。)。APCI-MSm/z:287.1[MH+]中间体AF3-(2-氨基-2-氧代乙基)苯甲酸a)3-(氰基曱基)苯曱酸曱酉<formula>formulaseeoriginaldocumentpage85</formula>将3-(溴曱基)苯曱酸曱酯(4.0g，17.5mmol)和氰化钾(1.2g,18.4mmol)的乙醇(40ml)溶液在60。C加热过夜，过滤后蒸发。残余物使用Si02柱色谱法纯化得到2.1g(68。/。)标题化合物。^NMR(399.988MHz，CDC13)S8.06-7.98(m,2H),7.56(d，/=8.0Hz,1H),7.51-7.46(m，1H)，3.94(s，3H),3.82(s,2H)。b)3-(2-氨基-2-氧代乙基)苯甲酸曱酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage85</formula>将3-(氰基曱基)苯曱酸甲酯(2.1g，12mmol)溶于THF(50ml)和浓HCl(50ml)中，搅拌过夜。溶液用lMNaOH碱化，EtOAc洗涤，水相用浓HC1酸化，EtOAc萃取。有机层用硫酸钠干燥并蒸发得到1.6g(70%)标题化合物。APCI-MSm/z:194.0[MH+]c)3-(2-氨基-2-氧代乙基)苯曱酸向3-(2-氨基-2-氧代乙基)苯曱酸曱酯(1.6g，8.3mmol)的MeOH/THF/水1:1:1(30ml)溶液中加入氢氧化锂(2g,83mmol)，搅拌过夜。溶液用水稀释，HC1酸化，EtOAc萃取，硫酸钠干燥后蒸发。粗产物通过制备型HPLC纯化(RP-18)得到0.6g(40%)标题化合物，为白色固体。NMR(399.99MHz,DMSO-D6)S7.86(s,1H),7.80(d，7.6Hz,1H),7.50(d,/=7.6Hz,1H),7.42(t,7.6Hz，1H),3.44(s,2H)APCI-MSm/z:180.1[MH+]中间体AG4-(2-氨基-2-氧代乙基)苯曱酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage85</formula>标题化合物通过中间体AF的步骤制备，使用4-(溴曱基)苯曱酸曱酯作为起始原料得到产物，为白色固体(1.0g,670/0)。NMR(399.99MHz，DMSO-D6)S7,86(d，8.1Hz,2H)，7.37(d，《/=8.1Hz，2H)，3.46(s，2H)APCI-MSm/z:180.1[MH+]中间体AH3-[(2，2-二曱基-2,3-二氢-1,4-苯并二。恶英-5-基)曱基]-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷HN、标题化合物通过中间体C的步骤制备，使用中间体J作为起始原料，经酸性离子交换树脂纯化得到产物，为白色固体(0.4g，23。/c))。NMR(399.99MHz,CD3OD)56.84-6.76(m,3H),6.74-6.70(m，1H)，3.91(s，2H),3.58(s,2H)，2.74(t,/=5.7Hz，4H)，2.51(t,/=5.2Hz，4H),1.55(t，J=5.5Hz，4H)，1.43(t，J=5.5Hz,4H),1.31(s，6H)APCI画MSm/z:330.9[MH+]螺中间体制备2,8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-8-羧酸叔丁酯(也称作叔丁基2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸酯)<table>tableseeoriginaldocumentpage86</column></row><table>的编号引用。斜扭合勿历时1小时，在水浴中向哌啶-4-羧酸乙酯(500g，3.18mol)的无水乙醇(3000mL)溶液中逐滴加入Boc20(715g,3.28mol)(注意反应放热，如果需要可以加入冰浴平静反应)。混合物在室温搅拌2h后，减压浓缩得到粗化合物1(约825g),其直接用于接下来的步骤中而没有纯化。刺备絲勿在-78。C和N2下，历时12小时将n陽BuLi(280mL,2.5MTHF溶液,0.70mol)逐滴加入至现蒸馏后的二异丙胺(98mL)的无水THF(100mL)溶液中。加料后，混合物在-78。C搅拌1h，然后历时12小时逐滴加入溴代乙酸乙酯(146g，0.87mol)的THF(100mL)溶液。所得到的混合物在-78。C搅拌2h,然后在室温搅拌过夜。反应用饱和NH4C1水溶液猝灭。分离各层，水层用EtOAc萃取三次。合并的有机层用1NHC1水溶液洗涤至pH<7，然后用饱和NaHC03水溶液和盐水洗涤，MgS04干燥后浓缩得到油状物(220g)。浙务化合浙3将上述油状物(100g)溶于无水乙醇(1500mL)中，在冰浴中加入NaBH4(90g,2.4mol)。混合物在相同温度搅拌4h,然后在室温搅拌过夜，随后回流4h。混合物吸收至500mLH20中，混合物用6NHC1水溶液调节至pH=56。混合物过滤后浓缩除去有机溶剂。水层用CH2Cl2萃取三次。合并的有机层用MgS04干燥后通过色谱法纯化(石油醚EtOAc2:1,随后EtOAc)得到化合物3(25-30g)。在冰浴中，向化合物3(110g,0.43mol)和Et3N(300g，412mL，3.0mol)的CH2C12(1100mL)溶液中逐滴加入MsCl(170g,117mL，1.49mol)。加料后，混合物在相同温度搅拌2h。TLC显示反应完全。混合物倾入水水(200mL),搅拌10min。有机层分离后，水层用CH2Cl2萃取两次。合并的有机层用1NHC1水溶液(200mLx3)和盐水洗涤，MgS04干燥后浓缩得到化合物4(170g，96%)，为褐色浆状物。浙备化合浙5将化合物4(170g，0.41mol)和苄胺(176g，180mL,1.64mol)在无水乙醇(1700mL)中的溶液回流20h,然后浓缩至干。加入EtOAc(1500mL),混合其中aq.表示水溶液需要注意的是，在下面的合成概要中，中间体化合物以其在方案2中的编号引用。賴务化合浙2将化合物1(70g,0.27mol)和200mLTFA的CH2C12(400mL)溶液在室温搅拌过夜后浓缩。残余物吸收至H20(400mL)直径中，混合物用NaOH碱化。加入THF(400mL)。混合物在冰浴中冷却，逐滴加入Cbz-Cl(0.3mol),同时搅拌，然后加入5NNaOH保持混合物呈碱性，混合物在相同温度搅拌，直到反应完全。混合物倾入冰水，有机层分离后，水层用CH2CL2萃取(50mLx3)。合并的有机层用1NHC1水溶液洗涤直到pH<7,然后用饱和NaCl水溶液洗涤，干燥(MgS04)后浓缩得到化合物2(35g)。斜扭合勿88物过滤，滤^f用EtOAc洗涤。滤液浓缩后，残余物通过色"^普法纯化(石油醚/EtOAc5:12:1)得到化合物5(90-103g)。辦扭話6将化合物5(82g)、20%Pd(OH)2/C(15g)和曱醇(lL)的混合物在85PsiH2下氢化过夜。对混合物进行过滤，除去催化剂。加入额外的16g20%Pd(OH)2/C,混合物在85PsiH2下搅拌直到反应完全。混合物过滤后浓缩得到59g粗产物，通过色谱法纯化(CH2Cl2,然后5%NH3'H20/MeOH)得到化合物6(30-45g)。'HNMR(CD40，HC1盐)5:3.58-3.35(m，6H),3.13(s,2H),1.96(t,2H),1.59(t,4H)，1.45(9H)。制备2,8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-2-羧酸叔丁酯(也称作叔丁基2,8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-2-羧酸酯)OMsMH，NH3(aq.),H20-CH3CN2.CbzCI,NaOH(aq,)-THF^JCH，CI，，0°C.2hJ45-50。C,48h、fjTBocb在冰浴和N2下，向化合物2(35g,0.119mol)和Et3N(50mL)的CH2C12(150mL)溶液中逐滴加入MsCl(35mL)的CH2C12(50mL)溶液。加料后，混合物在相同温度搅拌2h，然后温热至室温，搅拌至TLC显示起始原料消耗完全。混合物倾入水水(200mL),搅拌10min。有才几层分离后，水层用CH2C12萃取(50mLx3)。合并的有机层用1NHC1水溶液洗涤至pH<7，然后用盐水洗涤，MgS04干燥后浓缩得到化合物3(45g,84%)，为浅黄色浆状物。斜务化合浙5将化合物3(80g，0.178mol)、NH3H20(2500mL)和MeOH(250mL)的混合物密封在高压釜中，在42。C搅拌24h，然后浓缩得到化合物4。将化合物4溶于无水MeOH(300mL)中，加入Boc20(45g,0.206mol)。混合物在室温搅拌6h。混合物经硅胶柱色谱法处理(EtOAc/石油醚l:5)得到化合物5(30g,两步收率45%)。斜备化合浙d将化合物5(30g,0.08mol)的MeOH(100mL)溶液在20%Pd(OH)2/C(5g)存在下、在76cmHgH2和室温氢化直到反应完全。混合物过滤后浓縮。残余物经色谱法处理得到化合物6(11g,57%)。'HNMR(DMSO，HC1盐)S:8.88(br,2H),3.28-3.23(m，2H)，3.10(d,2H),2.99(br，2H),1.68-1.61(m，2H),1.63-1.59(m,4H)，1.36(9H)。制备2,7-二氮杂-螺[4.4]壬烷-2-羧酸叔丁酯(也称作叔丁基2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷_2-羧酸酯)方案3需要注意的是，在下面的合成概要中，中间体化合物以其在方案3中的编号引用。賴务化合凝2在氮气氛下，向30gLiAlH4在900mL无水THF中的悬浮液中缓慢加入27g化合物1(J.Org.C/zem.1981，2757)。混合物回流40小时。然后在0°C緩十曼加入30mLKOH水溶液(10%)。混合物过滤后，滤液用THF(500mLx3)和500mL丙酮萃取。合并的有机层用Na2S04干燥后浓缩得到16g化合物2(收率77%)。斜备化合浙J在-3至-2。C,向16g化合物2在150mL无水曱醇中的溶液中緩慢加入26g(Boc)20在75mL无水曱醇中的溶液。反应溶液温热至室温，同时搅拌0.5小时。然后除去溶剂，残余物用10。/。HCl水溶液调节至pH二3-4，用乙醚萃取(IOOmLx2)除去杂质。水相用K2C03碱化至pH=10，用DCM萃取。有机相用盐水洗涤，用Na2S04干燥后浓缩得到10g化合物3(收率35%)。'HNMR(DMSO，HC1盐)5:9.52-9.22(br，2H),3.29-3.18(m，6H),3.10-2.98(m,2H),1.93-1.72(m，4H)，1.37(9H)。制备2，7-二氮杂-螺[3.5]壬烷-2-羧酸叔丁酯(也称作叔丁基2/7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-羧酸酯)方案4需要注意的是，在下面的合成概要中，中间体化合物以其在方案4中的编号引用。對务化合游/向冷却至-78。C的LDA(12mmol)的THF溶液中逐滴加入1-卡基-哌啶_4-曱腈(40g,20mmol)(/C&m.1983，1433-1438)的无水THF(30mL)溶液。lh后，在-60。C向溶液中通过气态曱醛(40mmo1)，随后继续搅拌2h。真空除去大部分溶剂，向混合物中加入饱和NH4C1。混合物用二氯甲烷萃取。合并的有机层用MgS04干燥后蒸发。残余物通过柱纯化得到化合物1(2g)。向化合物1(1.8g,8mmol)在30mLCH2C12中的溶液中加入TsCl(20g,10.5mmol),然后緩慢加入NaOH(5g,0.125mol)，同时保持温度4氐于20。C。加料后，混合物在室温搅拌过夜。加入水溶液所形成的固体。分离混合物。有机层用水洗涤，Na2S〇4干燥后除去大部分溶剂得到粗产物化合物2，其直接用于其它步骤而没有纯化。制备化合參J在(TC,将THF(20mL)逐滴加入至LiAlH4(400mg)中，然后逐滴加入粗化合物2(3.1g,1.82mol)的THF(15mL)溶液，同时保持温度^[氐于10。C。加料后，混合物在室温搅拌过夜。在10。C,逐滴加入H20(1mL)猝灭反应。混合物搅拌1h后加入(Boc)20(2g),所得到的混合物在室温搅拌过夜。混合物过滤。蒸发后，残余物通过柱纯化得到化合物3(1.4g,57%)。将化合物3(1.3g，4.11mmol)和Pd(OH)2(200mg)在15mLMeOH中的混合物在55psiH2和35"C搅拌过夜。混合物过滤后，蒸发滤液。残余物溶于DCM中，用无水Na2S04干燥后浓缩。残余物溶于无水乙醚中，然后逐滴加入HC1(g)/MeOH直到pH=6~7。混合物过滤得到化合物4(0.95g)。'HNMR(CD40,HC1盐)S:3.72(s，4H)，3.30(t，4H)，1.99(t4H)，1.43(9H)。制备2,7-二氮杂-螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯(也称作叔丁基2/7-二氮杂-螺[3.5]壬烷-7_羧酸酯)方案5HO、H0TslNC\,NC〉NC\T丫ph乂Boc需要注意的是，在下面的合成概要中，中间体化合物以其在方案5中的编号引用。浙备化合浙2向化合物1(6g，26mmol)、Boc20(6.3g，27mmol)和Pd(OH)2/C(1.2g,5%)在200mL高压蒼中的混合物中加入60mLMeOH。混合物在0.3MpaH2和20。C搅拌直到反应完全。混合物过滤后，蒸发滤液得到化合物2(6.3g),其直接用于接下来的步骤中而没有纯化。賴务化合浙J向化合物2(6.3g)的60mLDCM溶液中加入Et3N(4mL)和DMAP(0.2g)。混合物冷却至5。C-10。C,逐滴加入TsCl(5.5g，9mmol)的40mLDCM200680041394.9液调节至pH56。有一几层分离后，用水洗涤至pH7，用Na2S04干燥后浓缩。残余物通过柱纯化得到化合物3(7g,68%)。賴扭合教4在0。C和N2下，将THF(40L)加入至LiAlH4(810mg，2.13mol)。然后在室温历时4小时逐滴加入化合物3(5g,1.37mol)的30LTHF溶液。加料后，混合物搅拌过夜。向混合物中逐滴加入1.6mL10%NaOH水溶液和0.8mLH20,搅拌0.5h后过滤。滤饼用DCM洗涤。滤液浓缩后，残余物溶于DCM中，用Na2S04干燥后浓缩。加入2mLMeOH，再加入5L乙醚。混合物用HCl/MeOH调节至pH6。沉淀过滤后，用乙醚洗涤得到1.70g化合物4。'HNMR(CDCl3,HC1盐)5:9.71(br，2H)，3.83(t,4H)，3.34-3.31(m,4H):1.86-1.83(m,4H),1.43(9H)。制备3,9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯(也称作叔丁基3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸酯)美国专利US5451578(Claremon等人)在该专利实施例1下描述了合成3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯的方法。参照方案6，下面也描述了其制备方法。方案6Boc将化合物1(2.44g)(US6291469，第62页，第123栏)、Boc20(2g)在MeOH(30mL)中的混合物搅拌过夜。蒸发后，残余物通过柱纯化得到化合物2(3g,87%)。賴务化合教3,^二^染-银/5.5/"/"—恭3-凌^农将化合物2(3g)和Pd(OH)2(300mg)在15mLMeOH中的混合物在55psiH2和35。C搅拌过夜。混合物过滤后，蒸发滤液。残余物溶于无水乙醚中，然后加入HC1(g)/MeOH至pH=6~7。混合物过滤得到化合物3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯(2.2g)。'H丽R(CDC13,HC1盐)S:9.49(br,2H)，3.39-3.36(m,4H),3.16(br,4H)，1.82-1.79(m，4H),1,51-1.48(m，4H)，1.44(9H)。3-[(2，2-二甲基-2,3-二氢-l-苯并呋喃-7-基)曱基]-9-异烟酰基-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷三氟乙酸盐将2，2-二曱基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-7-曱醛(102mg,0.58mmo1)、中间体S(100mg,0.38mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(200mg,0.94mmol)和乙腈(4ml)的混合物在室温搅拌18h，用乙酸乙酯稀释，碳酸氬钠水溶液洗涤，对有机层进行蒸发后，残余物通过制备型HPLC纯化(RP-18,梯度乙腈/水/TFA由10/90/0.1至95/5/0.l)得到产物，为白色固体(94mg，46%)。JHNMR(399.99MHz,CD3OD)S8.85((!，/=3.9Hz，2H),7.95-7.71(m，2H),7.33-7.25(m,1H)，7.24-7.17(m，1H),7.04-6.74(m,1H),4.26(d，11.3Hz，2H),3.78(m，2H),3.45-3.32(m,6H)，3.26-3.07(m，5H),2.03(d,J=14.8Hz，2H),1.88-1.77(m,1H),1.61-1.55(m,3H)，1.53-1.43(m,1H)，1.42(s,3H)，1.40(s,3H)APCI-MSm/z:420.4[MH+]HPLC(方法A)保留时间5.03minHPLC(方法B)保留时间7.95min3-[(2，2-二曱基-2,3-二氬-l-苯并呋喃-7-基)曱基]-9-[(l-氧化吡啶-2-基)羰基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷实施例1实施例2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage94</formula>将中间体A(63.3mg,0.201mmol)、HATU(76.6mg,0.201mmol)、吡咬-2-羧酸1-氧化物(34mg,0.24mmol)、三乙胺(49pl，0.36mmol)和二氯曱烷(4mL)的混合物在室温搅拌1.5h。反应混合物用EtOAc稀释，碳酸氢钠溶液洗涤。分离有机层，蒸发至干后，残余物通过制备型HPLC纯化(RP-18)得到产物，为白色固体(65mg，74%)。NMR(399.99MHz,CD3OD)58.36-8.29(m,1H)，7.70-7.53(m,3H),7.34-7.27(m，1H)，7.24-7.16(m，1H)，4.30-4.23(m，2H)，3.86-3.46(m，2H)，3.46-3.38(m,3H)，3.39-3.08(m,5H)，2.10-1.97(m，2H)，1.93-1.56(m,6H),1.56-1.47Cm，6H)APCI-MSm/z:435.9[MH+]HPLC(方法A)保留时间5.29minHPLC(方法B)保留时间6.58min实施例33-({9-[(2，2-二曱基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)曱基]-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)吡啶-2(1//)-酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage94</formula>将中间体A(68.8mg，0.22mmol)，HATU(83.3mg，0.22mmol)、2-羟基烟酸(37mg,0.27mmol)、三乙胺(54pl，0.39mmol)和二氯甲烷(4mL)的混合物在室温搅拌1.5h。反应混合物用EtOAc稀释，石友酸氢钠溶液洗涤。分离有机层，蒸发至干后残余物通过制备型HPLC纯化(RP-18)得到产物，为白色固体(46mg,48%)。丽R(399.99MHz，CD3OD)57.64-7.59(m,1H),7.53-7.49(m,1H),7.16-7.08(m，2H),6.86-6.78(m，1H),6.47-6.40(m,1H),3.84-3.60(m,4H),3.10-2.99(m,2H),2.87-2.62(m,4H)，1.79-1.25(m,16H)APCI-MSm/z:435.9[MH+]HPLC(方法A)保留时间5.39minHPLC(方法B)保留时间6.63min实施例4-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)苯基]乙酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage95</formula>将[2-({9-[(2,2-二曱基-2，3-二氬-1-苯并呋喃-7-基)曱基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)苯基]乙酸曱酯(90mg，0.18mmol)、LiOH(4.8mg，0.2mmol)、THF(lml)、MeOH(1ml)和水(lml)的混合物在室温搅拌3h,加入乙酸(lml),产物通过制备型HPLC纯化(RP-18,梯度乙腈/水/NH4〇Ac20%-70%)得到标题化合物，为白色固体(14.5mg,16%)。'HNMR(399.99MHz,DMSO-D6)57.38-7.23(m，3H)，7.20-7.13(m，1H):7.07-7.00(m,2H),6.74(t,/=18.1Hz，1H),3.68-3.40(m，4H)，3.40-3.33(m,2H),3.00-2.92(m,2H),2.43-2.21(m，4H),1.92-1.85(m，2H),1.58-1.17(m,14H)APCI陽MSm/z:477.3[MH+]HPLC(方法A)保留时间3.83minHPLC(方法B)保留时间:7.09min实施例5-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)苯基]乙酸曱酯将中间体A(45mg,0.23mmol)、HATU(73mg,0.19mmol)、2-(2-曱氧基-2-氧代乙基)苯曱酸(43mg,0.22mmol)、三乙胺(470.34mmol)和二氯曱烷(4mL)的混合物在室温搅拌1.5h。对该粗曱酯进行蒸发后，残余物通过制备型HPLC纯化(RP-18)得到产物，为白色固体(93mg，81%)。丽R(499.881MHz，DMSO-D6)S7.42-7.26(m,4H),7.25-7,19(m,2H),6.94-6.87(m，1H)，4.26-4.11(m，2H),3.70-3.49(m,3H),3.30-2.95(m,IOH)，1.95-1.19(m，16H)APCI隱MSm/z:490.9[MH+]HPLC(方法A)保留时间8.31minHPLC(方法B)保留时间:10.04min3-({9-[(2，2-二曱基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)曱基]-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)-1-甲基吡啶-2(1//)-酉同a)N-曱基-2-羟基烟酸将2-羟基烟酸(75mg,0.54mmol)溶于MeOH(0.75mL)和H20(0.112mL)中。加入粉碎的KOH(60mgg，1.07mmol)，反应混合物回流15min。加入曱基碘(0.389mL,6.03mmol),反应混合物加热回流2h。蒸发至一半体积后，加入10Q/c)盐酸(0.075mL),过滤得到标题化合物的白色结晶(38mg)。JH醒R(399.99MHz,D20):58.35(dd,1H),7.93(dd,1H)，6.64(t,1H),3.59(s,3H)。b)3-({9-[(2,2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-3,9-二氮杂螺[5.5]实施例6十一烷-3-基}羰基)-1-曱基吡啶-2(1^)-酉同将N-曱基-2-羟基烟酸(45mg,0.29mmol)、中间体A(76mg,0.24mmol)、HATU(91.9mg,0,24mmol)和三乙胺(43mg，0.43mmol)在CH2C12(4mL)中混合，搅拌lh。反应混合物用饱和碳酸钠水溶液(2mL)稀释，产物用二氯甲烷萃取后干燥。通过制备型HPLC纯化得到纯净的标题化合物。&NMR(399.99MHz,CD3OD)57.81-7.71(m，1H),7.60-7.52(m,1H),7.32-7.26(m,1H)，7.23-7.16(m,1H),6.97-6.88(m，1H),6.48-6.36(m，1H)，4.32-4.19(m,2H)，3.79-3.67(m,2H),3.62-3.55(m，3H),3.45-3.35(m,2H)，3.26-3.06(m，4H),2.08-1.96(m，2H)，1.84-1.37(m，14H)APCI-MSm/z:450.5[MH+]HPLC(方法A)保留时间5.63minHPLC(方法B)保留时间7.07min3-[(2,2-二曱基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)曱基]-9-(嘧啶-4-基羰基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷<formula>formulaseeoriginaldocumentpage97</formula>将中间体A(14mg,0.44mmol)、HATU(17mg,0.44mmol)、嘧口定-4-羧酸(7mg,0,53mmol)、三乙胺(ll(il，0.78mmol)和二氯曱烷(lmL)的混合物在室温搅拌1.5h。反应混合物用EtOAc稀释，碳酸氢钠溶液洗涤。分离有机层，蒸发至干后残余物通过制备型HPLC纯化(RP-18)得到产物，为白色固体(6mg,32%)。!HNMR(399.99MHz,CD3OD)S9.25-9.18(m，1H),8.99-8.90(m,IH)，7.68-7.62(m，1H),7.32-7.25(m，1H),7.24-7.16(m，1H),6.98-6.88(m,IH)，4.32-4.21(m，2H)，3.83-3.72(m,2H)，3.48-3.35(m，4H),3.28-3.08(m,4H)，2.11-1.99(m,2H),1.85-1.56(m，6H),1.54-1.45(m,6H)APCI-MSm/z:421.2[MH+]HPLC(方法A)保留时间5.97min实施例7HPLC(方法B)保留时间7.70min实施例84-({9-[(2，2-二曱基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)曱基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)。比啶-3-醇将中间体A(50mg,0.13mmol)、HBTU(50mg,0.15mmol)、3-羟基异烟酸(21mg，0.15mmo1)、三乙胺(IOO0.7mmol)和乙腈(lml)的混合物在室温搅拌直到反应完全，然后用TFA酸化。混合物蒸发后，残余物通过制备型HPLC纯化(RP-18,梯度乙腈/水/TFA由10/90/0.1至95/5/0.1以及乙腈/水/NH4OAc10/90/0.1至95/5/0.1)得到产物，为白色固体(2mg，3%)。APCI-MSm/z:436.1[MH+]HPLC(方法A)保留时间:5.34minHPLC(方法B)保留时间3.87min2-({9-[(2,2-二曱基-2,3-二氢-1-笨并呋喃-7-基)曱基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)吡啶-3-醇标题化合物通过实施例8的步骤制备，使用中间体A和3-羟基吡啶-2-羧酸作为起始原料得到产物，为白色固体(2mg,3。/。)。APCI-MSm/z:436.5[MH+]HPLC(方法A)保留时间6.58minHPLC(方法B)保留时间2.00min实施例105-({9-[(2,2-二甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)曱基]-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)他啶-2-胺实施例9<formula>formulaseeoriginaldocumentpage99</formula>标题化合物通过实施例8的步骤制备，使用中间体A和6-氨基烟酸作为起始原料得到产物，为白色固体(4mg,60/0)。APCI-MSm/z:435,5[MH+]HPLC(方法A)保留时间5.24minHPLC(方法B)保留时间7.89min3-({9-[(2，2-二曱基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)曱基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)口比啶-2-胺三氟乙酸盐<formula>formulaseeoriginaldocumentpage99</formula>标题化合物通过实施例8的合成步骤制备，使用中间体A和2-氨基烟酸作为起始原料。粗产物通过制备型HPLC纯化(RP-18,梯度乙腈/水/TFA由10/90/0.1至95/5/0.1)得到产物，为白色固体(47mg，57。/。)。'HNMR(299.946MHz,DMSO-D6)59.30-9.09(m，1H),8.03(dd，1H),7.74-7,64(m，1H)，7.26(dd,1H)，6.90(t，lH),6.81(s，1H),4.21(s,2H)，3.25(d,/=11.7Hz,4H),3.13-3.00(m，4H),1.92-1.79(m，2H)，1.70-1.31(m,12H)。脂肪族区域中的两个质子信号因为与溶剂重叠共振而消失。APCI-MSm/z:435.1[MH+;]HPLC(方法A)保留时间5.31minHPLC(方法B)保留时间8.09min实施例122-({9-[(2，2-二曱基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)曱基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)魂啶-4-醇<formula>formulaseeoriginaldocumentpage99</formula>标题化合物通过实施例8的步骤制备，使用中间体A和4-羟基吡啶-2-实施例11羧酸作为起始原料得到产物，为白色固体(2mg,3%)。APCI-MSm/z:436.1[MH+]HPLC(方法B)保留时间3.01min实施例133-({9-[(2，2-二曱基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)吡啶-4-醇<formula>formulaseeoriginaldocumentpage100</formula>标题化合物通过实施例8的步骤制备，使用中间体A和4-羟基烟酸作为起始原料得到产物，为白色固体(4mg,6%)。APCI-MSm/z:436.1[MH+]HPLC(方法A)保留时间5.38minHPLC(方法B)保留时间4.71min实施例143-(lH-l，2,3-苯并三唑-5-基羰基)-9-[(2，2-二曱基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷三氟乙酸盐<formula>formulaseeoriginaldocumentpage100</formula>标题化合物通过实施例8的步骤制备，使用中间体A和1//-1,2,3-苯并三唑-5-羧酸作为起始原料得到产物，为白色固体(39mg，45。/。)。^丽R(299.946MHz,DMSO-D6)59.21(s,1H),7.95(s，1H)，7.44(d,1H),7.26(dd，2H),6.卯(t，1H),4.20(s,2H),3.62(s,2H),3.25(d，4H)，3.06(s,4H),1.91(d，2H),1.78-1.25(m,12H)APCI-MSm/z:460.5[MH+;|HPLC(方法A)保留时间6.42minHPLC(方法B)保留时间4.40min实施例155-({9-[(2,2-二曱基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)吡啶-2-曱腈三氟乙酸盐标题化合物通过实施例8的合成步骤制备，使用中间体A和6-氰基烟酸作为起始原料得到产物，为白色固体(22mg,26。/c))。NMR(299.946MHz，DMSO-D6)59.29-9.03(m，1H)，8.77(s，1H),8.21-8.01(m，1H),7.26(dd,2H),6.90(t,1H)，4.20(s,2H),3.62(s,4H)，3.34-2.95(m，6H),1.96-1.80(m，2H)，1.77-1.28(m，12H)APCI-MSm/z:445.5[MH+]HPLC(方法A)保留时间7.42minHPLC(方法B)保留时间9.33min实施例162'-({9-[(2,2-二曱基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)曱基]-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)联苯-2-羧酸三氟乙酸盐标题化合物通过实施例8的合成步骤制备，使用中间体A和联苯-2，2'-二羧酸作为起始原料得到产物，为白色固体(22mg，22。/。)。APCI-MSm/z:539.2[MH+]HPLC(方法A)保留时间8.52minHPLC(方法B)保留时间4.01min实施例172-[2-({9-[(2,2-二曱基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)曱基]-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)苯基]乙酰胺三氟乙酸盐将实施例4的锂盐(51mg，0.11mmol)与碳酸氢钠(121mg,1.44mmol)在乙腈(lml)和l-曱基-2-p比咯烷酮(0.5ml)中搅拌15min。加入HBTU(60mg,0.18mmol)和7MNH3的曱醇溶液(200|iL)，反应混合物在室温搅拌1h。加入另一批HBTU(40mg,0.12mmol)和7MNH3的曱醇溶液(200^L),反应混合物在室温继续搅拌16h。粗产物通过制备型HPLC纯化(RP-18,梯度乙腈/水/TFA由10/90/0.1至95/5/0.1)得到产物，为白色固体(19mg,29%)。NMR(499.881MHz,DMS0-D6)57.39(s,1H)，7.36-7.23(m,2H),7.17-7.13(m，1H),7.03(s，1H),6.87(s，1H),6.74(t,1H),3.59(t,2H)，3.49-3.40(m,2H)，3.34(d,2H)，3.09(d，2H)，2.97(s,2H),2.40-2.26(m,4H),1.52-1.23(m14H)APCI-MSm/z:476.4[MH+]HPLC(方法A)保留时间6.48minHPLC(方法B)保留时间810min实施例18,1-{[2-({9-[(2，2-二曱基-2，3-二氢-l-苯并呋喃-7-基)曱基]-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)苯基]乙酰基)-D-脯氨酰胺将实施例4盐酸盐(92mg，0.18mmol)、HATU(71mg,0.19mmol)、D-脯氨酰胺(31mg，0.27mmol)、三乙胺(150pl，1.0mmol)和乙腈(2ml)的混合物在室温搅拌1h后蒸发。粗产物通过制备型HPLC纯化(RP-18，梯度乙腈/水/TFA10/90/0.1以及乙腈/水/NH4。AcIO:卯:O.I至95:5:0.1)得到产物，为白色固体(13mg，13%)。'HNMR(499.881MHz,DMSO-D6)S7.42-6.85(m,7H),4.20(d,2H),3.29(s，2H)，3.26-3.18(m，2H)，3.18-2.96(m,6H)，2.04-1.71(m,6H),1.62-1.21(m，10H),1.17(q，2H),3.76-3.36(m,5H)APCI-MSm/z:573.5[MH+;]HPLC(方法A)保留时间6.56minHPLC(方法B)保留时间7.88min实施例19N-环丙基-2-[2-((9-[(2，2-二曱基-2，3-二氢-l-苯并呋喃-7-基)曱基]-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)苯基]乙酰胺标题化合物通过实施例18的合成步骤制备，使用实施例4盐酸盐和环丙胺作为起始原料得到产物，为白色固体(15mg,16%)。'HNMR(499.881MHz，DMSO-D6)58.06(d,1H)，7.35-7.23(m，3H),7.14(d，1H),7.03(dd，2H),6.74(t，1H)，3.64-3.51(m，2H),3.36-3.34(m,2H),3.10-3.04(m,2H),2.97(s,2H),2.61-2.55(m,1H)，2.39-2.27(m，4H),1.49-1.40(m,6H)，1.38(s,6H),1.34-1.27(m，2H),0.60-0.55(m,2H),0.38-0.34(m,2H),3.30-3.26(m，2H)APCI-MSm/z:[MH+]516.5HPLC(方法A)保留时间7.35minHPLC(方法B)保留时间9.16min实施例203-[2-(2-氮杂环丁烷-l-基-2-氧代乙基)苯曱酰基]-9-[(2,2-二甲基-2，3-二氢-l-苯并呋喃-7-基)曱基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷乙酸盐1标题化合物通过实施例18的合成步骤制备，使用实施例4盐酸盐和氮杂环丁烷作为起始原料得到产物，为白色固体(13mg,14%)。'HNMR(499.881MHz,DMSO-D6)57.35-7.24(m,3H),7.16(s,1H),7.05-7.02(m,2H),6.74(t，1H),4.11(d,2H),3.81(s，2H)，3.59(t，4H)，3.12-3.01(m,2H),2.97(s，2H),2.40-2.26(m，4H)，2.22-2.12(m,2H)，1.52-1.34(m,14H),1.29(s,2H)APCI-MSm/z:[MH+]516.5HPLC(方法A)保留时间6.93minHPLC(方法B)保留时间:8.48min-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)苯基]乙酸三氟乙酸盐标题化合物通过实施例8的酰胺偶联步骤中描述的条件制备，使用中间体A(55mg,0.13mmol)和4-氯-2-[2-曱氧基-l-(甲氧羰基)-2-氧代乙基]苯曱酸(34mg，0.16mmol)作为起始原料。将由酰胺偶联得到的粗产物使用LiOH(80mg,3.3mmol)、THF(1ml)、MeOH(1ml)和水(lml)处理。混合物在50。C搅拌2h，加入乙酸(lml)，粗产物通过制备型HPLC纯化(RP-18,梯度乙腈/水/TFA由10/卯/0.1至95/5/0.1)得到产物，为白色固体(32mg,40%)。'HNMR(499.881MHz，DMSO-D6)S12.69-12.20(m，1H),9.17(d，1H),7.45(dd,1H)，7.39(dd,1H)，7.31-7.20(m,2H)，6"0(td，1H)，4.19(dd,2H),3.74-3.50(m,4H),3.29-3.19(m，2H),3.18-2.97(m,6H)，1.96-1.74(m,2H),实施例211.72-1.31(m,12H)APCI-MSm/z:[MH+]511.1HPLC(方法A)保留时间min9.34实施例223-[2-({9-[(2,2-二曱基-2，3-二氩-1-苯并呋喃-7-基)曱基]-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)苯基]丙酸三氟乙酸盐<formula>formulaseeoriginaldocumentpage105</formula>标题化合物通过实施例21的合成步骤制备，使用中间体A和2-(3-曱氧基-3-氧代丙基)苯曱酸作为起始原料得到产物，为白色固体p9mg，37。/。)。丽R(499.881MHz,DMSO-D6)512.32-11.91(m，1H)，9.15(d,1H),7.38-7.20(m，4H),7.15(dd,1H),6.90(td,1H)，4.19(dd，2H)，3.91-3.43(m，4H),3.29-3.19(m，2H),3.18-2.97(m,4H),2.86-2.65(m,2H)，1.98-1.Sl(m，2H),1.73-1.62(m,2H),1.61-1.12(m，12H)APCI-MSm/z:[MH+]491.4HPLC(方法A)保留时间7.60min实施例234-({9-[(2,2-二曱基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)曱基]-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)吡啶-2-胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage105</formula>标题化合物通过实施例8的步骤制备，使用中间体A和2-氨基吡啶-4-羧酸作为起始原料得到产物，为白色固体(5mg，5%)。!HNMR(499.881MHz,DMSO-D6)57.92(d，1H)，7.03(d,2H),6.74(t，1H),6.38(dd,1H),6.32(s,1H),6.08(s,2H),3.53(s,2H)，3.29(s,2H),3.22(s，2H),2.97(s,2H),2.40-2.26(m,4H),1.52-1.30(m,14H)APCI-MSm/z:[MH+]435.4HPLC(方法A)保留时间5.17minHPLC(方法B)保留时间7.88min实施例244-({9-[(2,2-二曱基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)曱基]-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)吡啶-3-胺二(三氟乙酸盐)将中间体A(60mg,0.16mmol)、3-氨基异烟酸(26mg，0.19mmol)、HBTU(72mg,0.19mmol)和三乙胺(860.62mmol)溶于二氯曱烷(3ml)中，在室温搅拌lh。混合物用二氯曱烷稀释，饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。对有机层进行蒸发后，通过制备型HPLC纯化(RP-18,梯度乙腈/水/TFA由10/90/0.1至70/30/0.1)得到标题化合物，为透明胶状物(20mg，20%)。]H雨R(499.881MHz,CD3OD)58.15(s，1H),8.00(d,/=3.5Hz,1H)，7.63(d,/=5.6Hz，1H)，7.29(d，J=7.2Hz，1H),7.20(d,J=7.5Hz,1H)，6.92(t，/=7.6Hz,m),4.26(d，■/=10.9Hz，2H),3.78(s,2H),3.46-3.34(m，腦)，3.26-3.13(m，9H),3.11(s,3H),2.03(d,J=14.3Hz，2H),1.83(s,1H)，1.73-1.59(m，4H),1.50(d,/=9.8Hz,7H)APCI-MSm/z:435.2[MH+]HPLC(方法A)保留时间5.01min实施例25N-[2-G9-[(2,2-二曱基-2,3-二氢-l-苯并呋喃；基)曱基]-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)苯基]曱磺酰胺三氟乙酸盐<formula>formulaseeoriginaldocumentpage107</formula>标题化合物通过实施例24的步骤制备，使用中间体A(60mg,0.16mmol)和2-[(曱磺酰基)氨基]苯甲酸(41mg,0.19mmol)作为起始原料。粗产物通过制备型HPLC纯化(RP-18,梯度乙腈/水/TFA10/卯/0.1至80/20/0.1)得到标题化合物，为白色固体(17mg,17%)。'HNMR(499.881MHz,CD3OD)S7.48(d，《/=2.5Hz,2H)，7.36-7.27(m，3H),7.20(d,/=7.8Hz，1H)，6.92(t,7.5Hz，1H)，4.26(s，2H)，3.75(s，2H),3.44-3.33(m,6H),3.26-3.13(m,2H),3.11(s,2H),3.06(s,3H),2.04(d，14.5Hz,2H),1.85-1.54(m，6H),1.50(s,6H)APCI-MSm/z:512.2[MH+]HPLC(方法A)保留时间7.44min实施例26-37均按照实施例24合成，使用适宜的酸和中间体A,通过制备型HPLC纯化(RP-18，梯度乙腈/水/TFA10/90/0.1至70/30/0.1)。实施例264-({9-[(2,2-二曱基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)曱基]-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)-1//-吡唑-3-胺三氟乙酸盐HNMR(499.881MHz，CD3OD)57.72(s,1H),7.30(d,7.3Hz，1H)，7.20(d，J=7.5Hz，1H),6.93(t,J=7.5Hz,1H),4.27(s,2H),3.70(q，/=5.9Hz,4H)，3.41(d，J=12.3Hz,2H)，3.23-3.15(m,2H),3.11(s，2H),2.03(d，J=15.5Hz,2H)，1.73(t，J=5.7Hz,2H)，1.65(dd,J=28.1,4.3Hz,3H),1.54-1.48(m,2H),1.51(s,6H)APCI-MSm/z:524.2[MH+]HPLC(方法A)保留时间5.07min实施例273-[(2，2-二曱基-2,3-二氢-l-苯并呋喃-7-基)曱基]-9-(l,2,3-噻二唑-4-基羰基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷三氟乙酸盐'HNMR(499.881MHz,CD3OD)59.34(d，/=4.2Hz,1H),7.32-7.27(m,1H)，7.23-7.18(m,1H),6.93(td，J=7.5,3.7Hz，1H)，4.27(d,J=11.4Hz，2H)，3.84(dd，J=11.9,8.1Hz,2H)，3.74-3.68(m，2H)，3.42(d,/=12.5Hz,2H)，3.21(dt,J=25.1,12.6Hz,4H)，3.11(d，J=5.7Hz,2H),2.07(d,>/=15.0Hz，2H)，1.84(t,J^5.8Hz,1H)，1.79(t,/=5.6Hz,1H)，1.73-1.63(m,2H)，1.61(t,/=5.9Hz,1H)，1.56(t，/=5.7Hz，1H),1.50(d,9.9Hz,6H)(旋转异构体)APCI-MSm/z:427.1[MH+]HPLC(方法A)保留时间6.81min实施例283-[(2,2-二曱基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)曱基]-9-[(3-曱基异。恶唑-4-基)羰基]-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷三氟乙酸盐APCI画MSm/z:424.2[MH+]HPLC(方法A)保留时间7.28min实施例293-[(2,2-二曱基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-9-(1//-吡唑-4-基羰基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷三氟乙酸盐'HNMR(499.881MHz,CD3OD)S7.89(s,2H)，7.30(dd,J=7.3,1.0Hz，1H),7.20(d，/=7.7Hz,IH)，6.93(t,J=7.5Hz,IH)，4.27(s,2H),3.72(dd，J=11.6，7.2Hz,4H),3.41(d，/=13.1Hz，2H)，3.24-3.15(m，2H),3.11(s，2H)，2.04(d,■/=14.4Hz，2H)，1.74(!:,/=5.3Hz,2H)，1.65(dd，《/=28.1,3.8Hz,3H)，1.54-1.48(m,2H),1.50(s,6H)APCI-MSm/z:409.2[MH+]HPLC(方法A)保留时间5.69min实施例303-[(2，2-二曱基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)曱基]-9-(3-呋喃曱酰基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷三氟乙酸盐<formula>formulaseeoriginaldocumentpage109</formula>APCI-MSm/z:409.2[MH+]HPLC(方法A)保留时间6.98min实施例313-[(2,2-二甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)曱基]-9-(异噁唑-5-基羰基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷三氟乙酸盐<formula>formulaseeoriginaldocumentpage109</formula>!H雨R(499.881MHz,CD3OD)58.51(d,J=4.3Hz,1H),7.30(d，/=7.5Hz,1H),7.20(d,J=7.4Hz,IH)，6.93(t，J=7.5Hz,IH)，6.81(s，1H),4.27<formula>formulaseeoriginaldocumentpage110</formula>(d，/=6.1Hz，2H)，3.79-3.72(m，2H),3.67-3.61(m,2H)，3.41(d，13.3Hz，2H),3.26-3.15(m,2H),3.11(s，2H)，2.06(d,/=14.9Hz,2H)，1.82-1.74(m，2H)，1.70-1.60(m，2H),1.59-1.53(m，2H),1.51(d,X6Hz,6H)APCI-MSm/z:410.1[MH+]HPLC(方法A)保留时间6.90min实施例323-[(2,2-二曱基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-9-[(1-曱基-旧-咪唑-4-基)羰基]-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷三氟乙酸盐<formula>formulaseeoriginaldocumentpage110</formula>'H顧R(499.881MHz，CD3OD)S8.70(s，1H)，7.90(s,1H)，7.30(dd,/=7.3，1.1Hz,1H)，7.21(d，/=7.5Hz,1H)，6.93(t，J=7.5Hz,1H),4.28(s,2H)，3.92(s，3H),3.77(bs,4H)，3.42(d,J=13.2Hz,2H),3.19(t,12.6Hz,2H),3.11(s,2H),2.04(d，J=14.0Hz,2H),1.77(t，5.7Hz,2H)，1.68(dd,/=28.2，4.0Hz，2H),1.55(t，J=5.8Hz,2H),1.50(s,7H)APCI-MSm/z:423.2[MH+]HPLC(方法A)保留时间4.96min1_[5—({9_[(2，2-二曱基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)曱基]-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)羰基)-lH-吡咯-3-基]乙酮三氟乙酸盐实施例33APCI-MSm/z:450.2[MH+;iHPLC(方法A)保留时间6.67min实施例343-[(2，2-二曱基-2,3-二氢-l-苯并呋喃-7-基)曱基]-9-(lH-吡唑-3-基羰基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷APCI-MSm/z:409.2[MH+]HPLC(方法A)保留时间5.73min实施例353-[(2，2-二甲基-2,3-二氢-l-苯并呋喃-7-基)曱基]-9-(lH-吲哚-3-基羰基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷三氟乙酸盐HNMR(499.881MHz,CD3OD)57.64(d，/=8.0Hz,1H)，7.60(d,/=3.1Hz,1H)，7.44(d，/=8.0Hz,1H),7.29(d,7.3Hz,1H),7.21-7.17(m，2H)，7.14(1,7=7.5Hz,1H),6.93(t,J^7.5Hz，1H),4.26(s,2H),3.75(dd，J=11.8,8.2Hz，4H),3.40(d,J=13.3Hz,2H),3.23-3.15(m，4H)，3.11(s，2H),2.07(d，/=14.1Hz,2H),1.77-1.72(m,2H)，1.69-1.61(m,2H)，1.55-1.50(m,2H),1.50(s,6H)APCI-MSm/z:458.2[MH+]HPLC(方法A)保留时间:7.86min实施例363-[(2,2-二曱基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)曱基]-9-(lH-吲唑-3-基羰基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷三氟乙酸盐<formula>formulaseeoriginaldocumentpage112</formula>'HNMR(499.881MHz，CD3OD)57.92(d，/=8.3Hz,1H)，7.58(d,7=8.5Hz,1H),7.43(t，/=7.7Hz，1H)，7.30(d,/=7.1Hz，1H)，7.24(t,J=7.5Hz,3H)，7.21(d，/=7.4Hz,2H),6.93(t，/=7.5Hz，1H),4.27(d,J=10.7Hz，2H),3.97(s,2H),3.85(s，2H)，3.66(s,2H),3.41(d,/=13.2Hz,2H),3.28-3.15(m,2H),3.11(s，2H),2.08(d，15.0Hz,2H),1.86-1.74(m,2H)，1.72-1.53(m,4H)，1.51(d,/=7.7Hz，6H)APCI-MSm/z:459.2[MH+]HPLC(方法A)保留时间7.50min实施例373-[(2,2-二曱基-2，3-二氢-l-苯并呋喃-7-基)曱基]-9-(lH-吲哚-2-基羰基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷三氟乙酸盐<formula>formulaseeoriginaldocumentpage112</formula>1HNMR(499.881MHz,CD3OD)57.60(d，J=8.0Hz，1H)，7.43(d,J=8.3Hz,IH),7.30(dd，J=0.5，6.8Hz,IH)，7.24-7.19(m,2H)，7.07(t,J=7.5Hz,IH),6.93(t,J=7.5Hz,IH)，6.80(s，IH),4.28(s,2H),3.94-3.77(m,4H),3.42(d，J=13.2Hz,2H),3.21(t,J=12.1Hz,2H),3.12(s,2H),2,07(d,13.9Hz,2H)，1.79(t，J-5.7Hz,2H),1.71-1.63(m，2H)，1.57(t,/=5.7Hz,2H),1.51(s，6H)APCI-MSm/z:458.2[MH+]HPLC(方法A)保留时间8.36min实施例383-(2-氯异烟酰基)-9-[(2,2-二曱基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)曱基]-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷标题化合物通过实施例8的步骤制备，使用中间体A和2-氯吡啶-4-羧酸作为起始原料得到产物，为白色固体(53mg,55%)。画R(399.99MHz,DMSO-D6)59.24(s，1H),8.50(t,1H)，7.54(s,1H)，7.40(t，1H)，7.25(d，1H)，6.90(t,1H)，4.24-4.16(m，2H),3.65-3.52(m，2H),3.31-2.97(m，8H),1.8914.0Hz,2H)，1.76-1.25(m，12H)APCI陽MSm/z:[MH+]454.3HPLC(方法A)保留时间7.55minHPLC(方法B)保留时间9.73min实施例39-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)苯基]胺三氟乙酸盐<formula>formulaseeoriginaldocumentpage113</formula>标题化合物通过实施例8的合成步骤制备，使用中间体A和2-[(叔丁氧羰基)氨基]苯曱酸作为起始原料。反应混合物通过硅胶和EtOAc/Et2NH(95/5)洗脱，蒸发后用1M曱醇盐酸(50ml)处理16h。粗产物通过制备型HPLC纯化(RP-18,梯度乙腈/水/TFA由10/90/0.1至95/5/0.1)得到产物，为白色固体(76mg,60%)。!HNMR(399.99MHz,DMSO-D6)S7.36(d,1H)，7.32-7.23(m，2H),7.16(d，1H)，7.09-7.02(m，1H),6.98-6.84(m,2H),4.17(s,2H)，3.97-3.30(m，4H),3.21(d,2H)，3.12-2.96(m,6H),1.84(d,2H),1.74-1.57(m,4H),1.49-1.33(m，8H)APCI-MSm/z:[MH+]434.4HPLC(方法A)保留时间6.81minHPLC(方法B)保留时间9.65min实施例40N-[2-((9-[(2,2-二曱基-2,3-二氢-l-苯并呋喃-7-基)曱基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)苯基]乙酰胺将实施例39二盐酸盐(70mg，0.14mmol)、乙酰氯(13(il，0.17mmol)、7V-乙基-7V-异丙基丙-2-胺(1000.58mmol)和乙腈(lml)的混合物在室温搅拌1h,然后用TFA酸化。粗产物通过制备型HPLC纯化(RP-18,梯度乙腈/水/NH3水溶液，由10/90/0.1至95/5/0.1)得到产物，为白色固体(28mg,410/。)。丽R(399.99MHz,DMS0-D6)S9.47(s，1H),7.52(d,1H),7.36(t,1H),7.25-7.14(m,2H),7.06-7.00(m，2H),6.75(q,1H)，3.60-3.49(m,2H),3.36(s,2H),3.12(s,2H),3.01-2.94(m,2H)，2.40-2.26(m,4H)，2.04-1.93(m,3H)，1.50-1.40(m,6H),1.40-1.35(m,6H)，1.35-1.26(m,2H)APCI-MSm/z:[MH+]476.2HPLC(方法A)保留时间6.86minHPLC(方法B)保留时间8.55minN-[2-({9-[(2,2-二曱基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)曱基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)苯基]-2-羟基乙酰胺实施例41将实施例39二盐酸盐(70mg,0.14mmol)、乙酸2-氯-2-氧代乙酯(130.17mmol)、iV-乙基-TV-异丙基丙-2-胺(100fil，0.58mmol)和乙腈(lml)的混合物在室温搅拌lh。加入额外的乙酸2-氯-2-氧代乙酯(130.17mmo1),混合物加热至60。C持续2h。向冷却后的反应混合物中加入水(lml)和氪氧化锂(80mg,3.3mmol),反应混合物在室温搅拌2h。粗产物通过制备型HPLC纯化(RP-18，梯度乙腈/水/NH3水溶液，由10/90/0.1至95/5/0.l)得到产物，为白色固体(34mg，50%)。NMR(399.99MHz,DMS0-D6)S8.20(d,1H),7.42(dd,1H),7.32-7.26(m，1H),7.16(t，1H)，7.07-7.00(m,2H)，6.74(t,1H),3.94(s,2H),3.60(s,2H),3.36(s，2H),3.24(s,2H)，2.97(s,2H),2.33(s,4H)，1.55-1.28(m,14H)APCI-MSm/z:[MH+]491.4HPLC(方法A)保留时间6.82minHPLC(方法B)<呆留时间8.58min实施例421_[4_({9-[(2，2-二曱基-2,3-二氢-1-笨并呋喃-7-基)曱基]-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)。比啶-2-基]吡咯烷-3-醇将3-(2-氯异烟酰基)-9-[(2,2-二曱基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)曱基]-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷(68mg,0.15mmol)和吡咯烷-3-醇(124pl，1.5mmol)溶于NMP(1ml)中，在CEM微波装置中、200。C加热10min。将混合物用CH3CN和H20稀释，通过制备型HPLC纯化(RP-18,梯度乙腈/水/TFA10/90/0.1至60/40/0.1)，然后经SCX离子交换柱洗脱，得到标题化合物，为白色固体(28mg，370/。)。NMR(499.881MHz,CD3OD)58.07(d,/=5.3Hz,1H),7.08(d,J=7.7Hz,2H),6.78(t,J=7.5Hz,1H),6.51(dd，J^5.3，1.1Hz,1H),6.42(s,1H),4.53(dt,/=4.5，2.2Hz,1H),3.69(t，/=5.7Hz,2H)，3.66(s,2H),3.61-3.51(m,5H),3.43(d，J=10.9Hz,1H)，3.36(t,/=5.6Hz，2H)，3.02(s，2H)，2.56(s，4H)2.19-2.10(m，1H),2.07-2.02(m,1H),1.61(d，/=5.4Hz，2H),1.56(t,>/=5.7Hz,2H),1.47-1.42(m,2H),1.44(s，6H)APCI-MSm/z:505.2[MH+]HPLC(方法A)保留时间5.26minHPLC(方法B)保留时间8.04min3-[(2,2-二甲基-2,3-二氢-l-苯并呋喃-7-基)曱基]-9-(2-[(2S)-2-(曱氧基甲基)吡咯烷-1-基]异烟酰基}-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷标题化合物通过实施例42的步骤制备，使用3-(2-氯异烟酰基)-9-[(2,2-二曱基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)曱基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷(68mg，0.15mmol)和(25)-2-(曱氧基甲基)p比咯烷(173mg,1.5mmol)得到产物，为白色固体(12mg,15%)。醒R(499.881MHz，CD3OD)S8.09(d,/=5.1Hz,1H),7.08(d,J=7.7Hz,2H)，6.78(t，■/=7.4Hz，1H)，6.51(d,/=5.1Hz,1H),6.47(s,1H),4.22-4.16(m，1H)，3.76-3.64(m,2H)，3.67(s,2H)，3.61-3.49(m,4H)，3.39-3.32(m，5H)，3.02(s,2H),2.57(s,4H),2.16-1.96(m，4H),1.67-1.53(m,6H)，1.47-1.42(m，2H)，1.45(s,6H)APCI-MSm/z:533.5[MH+;)HPLC(方法A)保留时间:6.20minHPLC(方法B)保留时间10.22min实施例444-({9-[(2,2-二甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)曱基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)羰基)-N-曱基吡啶-2-胺实施例43标题化合物通过实施例42的步骤制备，使用3-(2-氯异烟酰基)-9-[(2,2-二曱基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)曱基]-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷(68mg,0.15mmol)和甲胺(33％EtOH溶液)(1.41ml,15mmol)得到产物，为白色固体(12mg，18%)。'H画R(499.881MHz,CD3OD)S8.00(d,5.3Hz,1H)，7.08(dd,■/=7.2,3.9Hz，2H),6.79(t,J=7.5Hz,1H)，6.47(dd，J=5.3,1.3Hz，1H)，6.42(s，1H),3.68(t，5.9Hz，2H)，3.66(s,2H),3.60(s，2H),3.36(t,/=5.7Hz,2H)，3.03(s,2H),2,87(s,3H)，2.59(s,4H),1.68-1.58(m，6H),1.55(t,/=5.7Hz,2H),1.47-1.42(m，2H)，1.44(s，6H)APCI-MSm/z:449.4[MH+]HPLC(方法A)保留时间5.32minHPLC(方法B)保留时间8.52min实施例45N-[2-G9-[(2,2-二甲基-2,3-二氢-l-苯并呋喃-7-基)曱基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)苯基]-6-曱基-2，4-二氧代-1,2，3，4-四氢嘧啶-5-磺酰胺标题化合物通过实施例40的步骤制备，使用实施例39二盐酸盐和6-曱基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-磺酰氯作为起始原料得到产物，为白色固体(6mg，7%)。&画R(399.99MHz，DMSO画D6)57.48-7.36(m,2H)，7.27(d，1H),7.23-7.16(m,1H)，7.14-7.05(m，2H),6.86-6.73(m，1H),3,67-3.38(m，4H),3.24-3.06(m,4H),3.00(s，3H)，2.33(s,4H)，1.62-1.31(m，14H)APCI-MSm/z:[MH+]622.2HPLC(方法A)保留时间7.33minHPLC(方法B)保留时间4.67min实施例461-[2-({9-[(2，2-二曱基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)曱基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)苯基]咪唑烷-2，4-二酮将实施例39二盐酸盐(70mg，0.14mmol)、氯代乙酰基异氰酸酯(140.17mmol)、2V-乙基-7V-异丙基丙-2-胺(100|id，0.58mmol)和四氢^^喃(1ml)的混合物在室温搅拌1h。加入氢化钠(15mg,0.63mmol)，反应混合物在60°C搅拌lh。粗产物通过制备型HPLC纯化(RP-18,梯度乙腈/水/NH3水溶液，由10/90/0.1至95/5/0.l)得到产物，为白色固体(17mg,24%)。'HNMR(399.99MHz，DMSO-D6)57.63-7.30(m,4H)，7.21-6.99(m,2H):6.88-6.64(m，1H),4.52-4.06(m，2H),3.60-3.47(m,2H),3.26-3.11(m，4H)，3.06-2.91(m,2H),2.40-2.21(m，4H)，1.62-1.24(m，14H)APCI-MSm/z:[MH+]517.2HPLC(方法A)保留时间6.81minHPLC(方法B)保留时间8.63min实施例47N-[2-((9-[(2,2-二曱基-2,3-二氢-l-苯并呋喃-7-基)曱基]-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)苯基]烟酰胺1-氧化物标题化合物通过实施例8的步骤制备，使用实施例39二盐酸盐和烟酸l-氧化物作为起始原料得到产物，为白色固体(8mg,9%)。NMR(399.99MHz，DMSO-D6)S8.60(s,1H)，8.40(d，1H)，7,74(d，1H),7.61-7.42(m,3H),7.37-7.28(m,2H)，7.03(d，2H),6.74(d,1H)，3.50(s,2H),3.35(s，2H),3.26-3.16(m,2H)，2.97(s，2H),2.36-2.26(m，4H),1.44-1.31(m,14H)APCI-MSm/z:[MH+]555.0HPLC(方法A)保留时间:6.56minHPLC(方法B)保留时间7.71min实施例48N-[2-((9-[(2,2-二曱基-2,3-二氢-l-苯并呋喃-7-基)甲基]-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)苯基]-1-曱基丄-脯氨酰胺标题化合物通过实施例8的步骤制备，使用实施例39二盐酸盐和1-曱基-L-脯氨酸作为起始原料得到产物，为白色固体(9mg,10%)。'H固R(399.99MHz,DMSO-D6)S9.85(s,1H),8.11(d,1H)，7.40(s，1H),7.25(d,1H),7.15(d,1H),7.03(d,2H),6.75(d,1H)，3.73-3.47(m,2H),3.35(s，2H)，3.29(s,2H)，3.26-3.17(m，2H)，3.11-3.03(m,1H)，2.97(s，2H)，2.94-2.87(m,2H),2.42-2.11(m,7H),1.75(s,2H)，1.51-1.19(m，14H)APCI-MSm/z:[MH+]545.5HPLC(方法A)保留时间6.31minHPLC(方法B)保留时间10.61min实施例49N-[2-((9-[(2，2-二曱基-2，3-二氢-l-苯并呋喃-7-基)曱基]-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)苯基]四氢呋喃-2-曱酰胺标题化合物通过实施例8的步骤制备，使用实施例39二盐酸盐和四氢呋喃-2-羧酸作为起始原料得到产物，为白色固体(17mg,19%)。HNMR(399.99MHz,DMSO-D6)59.61(s,1H)，7.45(d,1H)，7.40-7.35(m,1H),7.27-7.16(m，2H)，7.04(d,2H)，6.74(t，1H),3.86(t，1H),3.77-3.64(m,3H)，3.54(s，2H)，3.29(s，2H),3.15(t，>/=7.5Hz,3H),2.97(s,2H),2.33(s,4H),2.06-1.96(m,2H),1.53-1.21(m,14H)APCI-MSm/z:[MH+]532.4HPLC(方法A)保留时间7.17minHPLC(方法B)保留时间889min实施例50N-[2-((9-[(2，2-二曱基-2，3-二氢-l-苯并呋喃-7-基)曱基]-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)苯基]-5-氧代脯氨酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage120</formula>标题化合物通过实施例8的步骤制备，使用实施例39二盐酸盐和5-氧代脯氨酸作为起始原料得到产物，为白色固体(31mg,34%)。'H画R(399.99MHz,DMSO-D6)59.62(s,1H),7.90(s，1H),7.54(s,1H)，7.46-7.37(m，1H),7.32-7.17(m,2H),7.10-7.00(m,2H)，6.79-6.69(m，1H)4.22-4.14(m,1H),3.62-3.49(m，2H),3.38-3.33(m，2H)，3.26-3.10(m，2H),2.97(s，2H)，2.41-2.24(m，5H)，2.17-2.06(m，2H)，2.04-1.92(m，1H),1.55-1.27(m,14H)APCI-MSm/z:[MH+]545.2HPLC(方法A)保留时间6.51minHPLC(方法B)保留时间7.93min-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)苯基]胺三氟乙酸盐标题化合物通过实施例39的步骤制备，使用中间体A二盐酸盐和4-[(叔丁氧羰基)氨基]苯曱酸作为起始原料得到产物，为白色固体(88mg,80%)。雨R(399.99MHz，DMSO-D6)57.29(d，《/=7.6Hz，1H)，7.23(d,/=7.0Hz，1H)，7.16(m，2H),6.90(t，1H)，6.68(d，2H),4.20(s，2H),3.44(s,2H),3.24(d，2H)，3.15-2.98(m,4H)，1.89(d,2H),1.66-1.40(m，IOH)，1.38-1.28(m，2H),1.38-1.28(m,2H)APCI-MSm/z:[MH+]434.4HPLC(方法A)保留时间5.54minHPLC(方法B)保留时间8.89min实施例523-[(2,2-二甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)曱基]-9-(3-曱基异烟酰基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷三氟乙酸盐实施例51将中间体A(77mg，0.20mmol)、HBTU(83mg,0.22mmol)、3-曱基-4-吡啶羧酸(30mg,0.22mmol)、三乙胺(140|il，1.0mmol)和乙腈(lml)的混合物在室温搅拌直到反应完全，然后用乙酸酸化。粗产物通过制备型HPLC纯化(RP-18，梯度乙腈/水/TFA由10/90/0.1至95/5/0.l)得到产物，为白色固体(13mg，14%)。NMR(399.99MHz，CD3OD)S8.81-8.68(m,2H),7.92-7.81(m,1H),7.29(t,1H)，7.20(t,1H)，6.92(q,1H),4.26(d，2H)，3.81(d，2H),3.45-3.36(m，2H),3.28-3.07(m,6H),2.46(s,3H),2.17-1.95(m,2H)，1.89-1.37(m,12H)APCI陽MSm/z:434.6[MH+]HPLC(方法A)保留时间5.30minHPLC(方法B)保留时间8.34min2-({9-[(2,2-二曱基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)曱基]-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)吡啶-4-胺三氟乙酸盐标题化合物通过实施例52的合成步骤制备，使用中间体A和4-氨基-2-吡啶羧酸作为起始原料。粗产物通过制备型HPLC纯化(RP-18,梯度乙腈/水/TFA由10/90/0.1至95/5/0.1)得到产物，为白色固体(6mg,6%)。雇R(399.99MHz,CD3OD)S8.07(d，1H)，7.30(d，1H),7.20(d，1H)，6.93(t,1H)，6.90-6.84(m，2H),4.27(s，2H)，3.75(s,2H),3.53-3.37(m，4H),3.27-3.07(m,4H),2.04(d,2H)，1.85-1.45(m,12H)APCI-MSm/z:435.6[MH+]HPLC(方法A)保留时间5.09min实施例53HPLC(方法B)保留时间7.62min实施例543-[(2,2-二曱基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)曱基]-9-(2-曱基异烟酰基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷三氟乙酸盐标题化合物通过实施例52的合成步骤制备，使用中间体A和2-曱基-4-吡啶羧酸作为起始原料得到产物，为白色固体(28mg，32%)。HNMR(399.99MHz,CD3OD)58.75(t,1H),7.85(s,1H)，7.82-7.75(m,1H)，7.29(t，1H)，7.20(t,1H),6.96-6.86(m，1H)，4.26(d,2H),3.84-3.70(m,2H),3.47-3.32(m,4H),3.27-3.04(m,4H)，2.79(m,3H)，2.03(d,2H)，1.87-1.54(m，6H),1.49(d,6H)APCI-MSm/z:434.6[MH+]HPLC(方法A)保留时间4.82minHPLC(方法B)保留时间8.38min实施例556-({9-[(2，2-二曱基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)曱基]-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)。比啶-3_胺三氟乙酸盐将中间体A(77mg,0.20mmol)、1-乙基-3-(3-二曱氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(42mg,0.22mmol)、5-氨基吡啶曱酸(30mg,0.22mmol)、三乙胺(140pi,l.Ommol)和乙腈(lml)的混合物在室温搅拌过夜，用乙酸酸化。粗产物通过制备型HPLC纯化(RP-18，梯度乙腈/水/TFA由10/90/0.1至95/5/0.1)得到产物，为白色固体(9mg,11%)。'H應R(399.99MHz,CD3OD)S7.96(d,1H),7,44(d,1H)，7.29(d,1H),7.22-7.17(m，2H),6.93(t，1H),4.28(s，2H),3.75-3.52(m，2H)，3.44-3,35(m,3H),3.25-3.13(m,2H)，3.11(m,3H),2.04(d，2H),1.78-1.58(m,6H)，1.54(s,6H)APCI-MSm/z:435.6[MH+]HPLC(方法A)保留时间5.34minHPLC(方法B)保留时间:7.75min实施例564-({9-[(2，2-二曱基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)曱基]-3,9-二氮杂螺[5.5〗十一烷-3-基}羰基)哒嗪-3-胺三氟乙酸盐标题化合物通过实施例52的合成步骤制备，使用中间体A和3-氨基-4_哒。秦羧酸作为起始原料得到产物，为白色固体(40mg，46。/0)。&NMR(399.99MHz,CD3OD)S8.53(d,1H),7.68(d，1H),7.29(d，1H)，7.20(d,1H)，6.92(t，1H),4.27(s，2H),3.76(s，2H)，3.47-3.36(m,3H)，3.27-3.14(m，2H),3.11(m，3H)，2.03(d，2H),1.89-1.56(m，6H)，1.50(s，6H)APCI-MSm/z:436.6[MH+]HPLC(方法A)保留时间5.04minHPLC(方法B)保留时间7.17min实施例57{[2-({9-[(2,2-二曱基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)吡啶-4-基]甲基}胺三氟乙酸盐将中间体A(77mg，0.20mmol)、HBTU(83mg,0.22mmol)、N-Boc-3-(氨曱基)苯曱酸(56mg,0.22mmol)、三乙胺(140pl，1.0mmol)和乙腈(lml)的混合物在室温搅拌过夜。除去溶剂后，向浅黄色油状物中加入曱醇和乙酰氯溶液。上述混合物搅拌过夜，除去溶剂后粗产物通过制备型HPLC纯化(RP-18，梯度乙腈/水/TFA由10/90/0.1至95/5/0.1)得到产物,为白色固体(9mg,10%)。'HNMR(399.99MHz,CD3OD)S8.66(t,1H)，7.64(s,1H),7.55(t，1H),7.32-7.26(m，1H),7.20(t,1H),6.92(td,1H),4.30-4.22(m,4H),3.83-3.74(m，2H)，3.49-3.35(m，3H)，3.27-3.13(m，2H),3.11(m,3H),2.04(d，2H),1.84-1.55(m，6H)，1.50(d,6H)APCI-MSm/z:449.6[MH+]HPLC(方法A)保留时间5.04minHPLC(方法B)保留时间7.17min实施例584-({9-[(2,2-二曱基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)曱基]-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)喹啉-2-醇三氟乙酸盐(盐)标题化合物通过实施例52的合成步骤制备，使用中间体A和2-羟基喹啉_4-羧酸作为起始原料得到产物，为白色固体(47mg,48。/。)。醒R(399.99MHz,CD3OD)57.65-7,59(m,1H)，7.52(d,1H),7,44-7.40(m，1H)，7.34-7.26(m,2H),7.19(t,1H),6.92(q,1H),6.56(d,1H),4.25(d，2H),3.93-3.77(m,2H),3.44-3.34(m,3H)，3.28-3.15(m,2H)，3.11(m，3H),2.13-2.00(m，2H),1.93-1.54(m,6H)，1.54-1.30(m,6H)APCI-MSm/z:486.6[MH+]HPLC(方法A)保留时间6.78minHPLC(方法B)保留时间8.58min实施例593画[(2,2-二曱基-2，3-二氢-l-苯并呋喃-7-基)曱基]-9-(l，8-二氮杂萘-2-基羰基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷三氟乙酸盐标题化合物通过实施例52的合成步骤制备，使用中间体A和1，8-二氮杂萘_2_羧酸作为起始原料得到产物，为白色固体(41mg，43%)。'H画R(399.99MHz，CD3OD)S9.81(d，1H),8.96(dd,1H)，8.86(t,1H),8.43(dd,1H),8.05(dd,1H)，7.29(t,1H),7.20(t,1H),6.92(q，1H),4.27(d,2H),3.89-3.82(m，2H),3.52-3.37(m,3H),3.29-3.14(m，2H)，3.11(m，3H),2.09(d，2H),1.90-1.60(m，6H)，1.58-1.45(m，6H)APCI-MSm/z:471.6[MH+]HPLC(方法A)保留时间5.88minHPLC(方法B)保留时间8.31min实施例603-[(2,2-二曱基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)曱基]-9-(1，6-二氮杂萘-2-基羰基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷三氟乙酸盐标题化合物通过实施例52的合成步骤制备，使用中间体A和1,6-二氮杂萘_2-羧酸作为起始原料得到产物，为白色固体(33mg，35%)。^顧R(399.99MHz,CD3OD)S9.81(d,1H)，8.96(dd，1H),8.86(t,1H)，8.43(dd，1H)，8.05(dd,1H),7.29(t，1H),7.20(t,1H)，6.92(q,1H),4.27(d,2H),3.90-3.82(m，2H),3.53-3.37(m，3H),3.29-3.14(m，2H),3.11(m,3H)，2.09(d,2H)，1.90-1.59(m，6H)，1.58-1.45(m，6H)APCI-MSm/z:471.6[MH+]HPLC(方法A)保留时间5.35minHPLC(方法B)保留时间8.44min实施例614-({9-[(2,2-二曱基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)曱基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)-6-曱氧基吡啶-3-胺标题化合物通过实施例52的合成步骤制备,使用中间体A和5-氨基-2-曱氧基_4-。比啶羧酸作为起始原料。粗产物通过制备型HPLC纯化(RP-18,梯度乙腈/水/NH40Ac10:90:0.1至95:5:0.1)得到产物，为白色固体(39mg,42%)。'H画R(399.99MHz，CD3OD)S7.71(s,1H),7.08(d,2H)，6.78(t,1H),6.54(s,1H)，3.82(s，3H)，3.71(s,2H),3.57(s，2H),3.37-3.33(m,2H)，3.02(s,2H),2.56(s,4H)，1.66-1.40(m,14H)APCI掘m/z:465.6[MH+]HPLC(方法A)保留时间5.98minHPLC(方法B)保留时间8.59min实施例624-({9-[(2，2-二曱基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)曱基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)-2-曱基喹啉-3-胺三氟乙酸盐<formula>formulaseeoriginaldocumentpage127</formula>标题化合物通过实施例52的合成步骤制备，使用中间体A和3-氨基-2-曱基壹啉-4-羧酸,为^始原辨。粗产物通过制备型HPLC纯化(RP-18,梯度乙腈/水/NH40Ac10:90:0.1以及乙腈/水/TFA由10/90/0.1至95/5/0.1)得到产物，为白色固体(12mg,12%)。'HNMR(399.99MHz,CD3OD)S8.00-7.93(m，1H),7.74-7.66(m,3H)，7.32-7.14(m，2H),6.92(q,1H),4.25(d,2H),4.08-3.81(m,2H),3.46-3.34(m,3H),3.28-3.17(m,2H),3.10(d,3H)，2.82(d,3H),2.12-1.95(m,2H)，1.90-1.57(m，6H)，1.55-1.26(m,6H)APCI-MSm/z:499.7[MH+]HPLC(方法A)保留时间5.89minHPLC(方法B)保留时间9.11min7-({9-[(2,2-二曱基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)曱基]-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)羰基)-lH-吲哚-2，3-二酮三氟乙酸盐标题化合物通过实施例52的合成步骤制备，使用中间体A和2，3-二氧代二氢吲哚-7-羧酸作为起始原料。粗产物通过制备型HPLC纯化(RP-18,梯度乙腈/水/NH40Ac10:90:0.1以及乙腈/水/TFA由10/90/0.1至95/5/0.l)得到产物，为浅黄色固体(19mg，13%)。NMR(399.99MHz,CD3OD)57.65(d,0.5H)，7.54(d,0.5H)，7.48(d,0.5H)7.32-7.25(m,1.5H)，7.23-7.11(m,2H),6.92(t,1H)，4.26(s，2H),3.76(s，2H),3.51-3.36(m,3H),3.26-3.14(m,2H),3.11(s,3H),2.03(d,2H),1.87-1.55(m，6H),1.500,6H)。APCI-MSm/z:488.6[MH+]HPLC(方法A)保留时间7.11minHPLC(方法B)保留时间5.24min和7.43min实施例643-({9-[(2,2-二曱基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)曱基]-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)吡啶-4-胺三氟乙酸盐实施例63将中间体A(77mg，0.20mmol)、PYBOP(114mg，0.22mmol)、4-氨基烟酸(37mg,0.22mmol)、三乙胺(140p1,1.0mmol)和二氯曱烷(lml)的混合物在室温搅拌直到反应完全，然后用TFA酸化。粗产物通过制备型HPLC纯化(RP-18,梯度乙腈/水/TFA由10/90/0.1至95/5/0.l)得到产物，为白色固体(41mg,31%)。画R(399.99MHz，DMSO陽D6)58.13-8.01(m，2H),7.22(dd，2H)，6.87(t,1H),6.78(s,1H)，4.08(s，2H)，3,55-3.22(m，6H),3.04(s,4H)，1.74-1.36(m，14H)APCI陽MSm/z:435.6[MH+]HPLC(方法A)保留时间4.92minHPLC(方法B)保留时间8.05min实施例655-({9-[(2，2-二曱基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)曱基]-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)外匕啶-3-胺标题化合物通过实施例52的合成步骤制备，使用中间体A和5-氨基烟酸作为起始原料得到产物，为白色固体(14mg,16%)。'H雨R(399.99MHz,CD3OD)58.00(s,1H),7.76(s,1H)，7.07(d,2H)，7.02(t,1H)，6.78(t,1H),3.69(s,2H),3.53(s,2H)，3.38(s,2H),3.01(s,2H)，2.58(s,4H)，1.66-1.49(m，7H),1.43(m，7H)APCI-MSm/z:435.6[MH+]HPLC(方法A)保留时间517minHPLC(方法B)保留时间7.52min实施例663-[(2,2-二曱基-2，3-二氢-l-苯并呋喃-7-基)甲基]-9-(lH-吲哚-7-基羰基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷乙酸盐标题化合物通过实施例52的合成步骤制备，使用中间体A和1H-吲哚-7-羧酸作为起始原料。粗产物通过制备型HPLC纯化(RP-18，梯度乙腈/水/NH4OAc10:90:0.1至95:5:0.1)得到产物，为白色固体(60mg，58%)。H画R(399.99MHz,CD3OD)57.66(dd，1H)，7.29(d，1H)，7.22(d，1H)7.18-7.05(m，3H),6.87(t，1H)，6.52(d,1H),4.04(s,2H)，3.93-3.38(m,4H),3.11-3.00(m,6H)，1.94(s，2H),1.82-1.41(m，12H)APCI-MSm/z:458.6[MH+]HPLC(方法A)-床留时间8.81minHPLC(方法B)保留时间11.00min实施例673-[(2，2-二曱基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)曱基]-9-(lH-吲哚-5-基羰基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷<formula>formulaseeoriginaldocumentpage130</formula>标题化合物通过实施例52的合成步骤制备，使用中间体A和吲哚-5-羧酸作为起始原料。粗产物通过制备型HPLC纯化(RP-18,梯度乙腈/水/NH4OAc10:90:0.1至95:5:0.1)得到产物,为白色固体(63mg，69%)。'H画R(399.99MHz,CD3OD)S7.63(s,1H)，7.43(d,1H)，7.31(d，1H)，7.15(dd，1H),7.08(d,2H),6.78(t,1H),6.51(d,1H),3.80-3.39(m，6H),3.02(s,2H),2.57(s,4H),1.68-1.39(m，14H)APCI-MSm/z:458.6[MH+]HPLC(方法A)保留时间7.66minHPLC(方法B)保留时间10.26min实施例683-[(2，2-二曱基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)曱基]-9-(lH-吲哚-6-基羰基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷乙酸盐标题化合物通过实施例52的合成步骤制备，使用中间体A和吲哚-6-羧酸作为起始原料。粗产物通过制备型HPLC纯化(RP-18,梯度乙腈/水/NH4OAc10:90:0.1至95:5:0.1)得到产物，为白色固体(58mg，56%)。'HNMR(399.99MHz,CD3OD)57.61(d，1H)，7.47(s,1H),7.36(d,1H),7.22(d,1H),7.17(d,1H),7.05(dd,1H),6.88(t,1H),6.50(d,1H),4.05(s,2H)，3.82-3.45(m,4H),3.08(s,6H),1.85-1.42(m，14H)APCI-MSm/z:458.6[MH+]HPLC(方法A)保留时间8.35minHPLC(方法B)保留时间10.51min实施例693-(1&苯并咪唑-6-基羰基)-9-[(2,2-二曱基_2,3-二氢-1-苯并呋喃_7-基)曱基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷标题化合物通过实施例52的合成步骤制备，使用中间体A和5-苯并咪唑羧酸作为起始原料。粗产物通过制备型HPLC纯化(RP-18，梯度乙腈/水/NH4OAc10:90:0.1至95:5:0.1)得到产物，为白色固体(43mg,47%)。'H画R(399.99MHz，CD3OD)58.27(s，1H),7.68(s,2H),7.32(d,1H),7.08(d，2H)，6.78(t，1H),3.74(s，2H),3.57(s，2H)，3.45(s，2H)，3.02(s，2H),2.56(s,4H),1.68-1.39(m,14H)。APCI-MSm/z:459.6[MH+;)HPLC(方法A)保留时间5.52minHPLC(方法B)保留时间7.98min实施例704-({9-[(3,3-二曱基-2,3-二氢-1，4-苯并二。恶英-5-基)曱基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)嘧啶-2-胺三氟乙酸盐标题化合物通过实施例77的步骤制备，使用中间体P和中间体Z作为起始原料得到产物，为白色固体(65mg,32。/0)。APCI-MSm/z:452.2[MH+]HPLC(方法A)保留时间5.14minHPLC(方法B)保留时间7.82min'HNMR(399.99MHz，CD3OD)58.38(t，4.8Hz,1H),7.05-6.99(m,2H),6.95-6.90(m,1H),6.78(d,/=5.2Hz,1H)，4.31(d,J=7.7Hz，2H)，3.97(d，4.4Hz,2H)，3.75-3.69(m，2H)，3.48-3.37(m,4H),3.27-3.12(m,2H)，2.06-1.99(m,2H)，1.81-1.76(m，1H)，1.75-1.61(m，3H),1.59-1.48(m,2H)，1.39(d,J=7.7Hz，6H)3-({9-[(2,2-二曱基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)曱基]-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)苯曱腈实》包侈'J71标题化合物通过实施例52的合成步骤制备，使用中间体A和3-氰基苯曱酸作为起始原料。粗产物通过制备型HPLC纯化(RP-18,梯度乙腈/水/NH40Ac10:90:0.1至95:5:0.1)得到产物，为白色固体(54mg，61%)。JH薩R(399.99MHz，CD3OD)37.84-7.81(m，1H),7.79(s，1H),7.72-7.61(m,2H),7.07(d，2H)，6.78(t，1H)，3.76(s，2H)，3.56(s,2H),3.38-3.33(m，2H),3.02(s,2H),2.55(s,4H),1.67-1.52(m,6H)，1.44(s,8H)APCI-MSm/z:444.6[MH+]HPLC(方法A)保留时间7.91minHPLC(方法B)保留时间:10.10min实施例724-({9-[(2，2-二曱基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)曱基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)苯曱腈标题化合物通过实施例52的合成步骤制备，使用中间体A和4-氰基苯曱酸作为起始原料。粗产物通过制备型HPLC纯化(RP-18,梯度乙腈/水/NH4OAc10:90:0.1至95:5:0.1)得到产物，为白色固体(53mg,60%)。'HNMR(399.99MHz,CD3OD)57.82(d，2H),7.56(d,2H),7.07(d,2H),6.78(t,1H)，3.75-3.68(m，2H)，3.56(s,2H)，3.35-3.33(m，2H),3.02(s，2H),2.54(s，4H),1.65-1.53(m，6H),1.44(s，8H)APCI-MSm/z:444.6[MH+]HPLC(方法A)保留时间7.91minHPLC(方法B)保留时间10.12min实施例734-({9-[(2,2-二曱基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)曱基]-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)苯磺酰胺三氟乙酸盐标题化合物通过实施例52的合成步骤制备，使用中间体A和4-羧基苯磺酰胺作为起始原料。粗产物通过制备型HPLC纯化(RP-18，梯度乙腈/水/NH4OAc10:90:0.1以及乙腈/水/TFA由10/90/0.1至95/5/0.l)得到产物，为白色固体(31mg,21%)。'H顧R(399.99MHz,CD3OD)57.98(d，2H),7.57(d,2H),7.29(d，1H),7.20(d,1H)，6.92(t，1H)，4.26(d,2H)，3.76(s,2H),3.45-3.34(m,4H),3.27-3.07(m,4H),2.04(d，2H)，1.84-1.40(m,12H)。APCI-MSm/z:498.6[MH+]HPLC(方法A)保留时间:6.67minHPLC(方法B)保留时间7.78min实施例74[3-({9-[(2,2-二曱基-2，3-二氲-1-苯并呋喃-7-基)曱基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)苯基]胺三氟乙酸盐标题化合物通过实施例57的步骤制备，使用中间体A和Boc-3-氨基苯曱酸作为起始原料得到产物，为白色固体(78mg,59%)。'H画R(399.99MHz，CD3OD)S7.39(t，1H),7.29(d，1H),7.20(d,1H)，7.15-7.10(m,1H)，7.09-7.03(m,2H),6.92(t，1H)，4.26(s，2H)，3.74(s,2H)，3.49-3.36(m,4H),3.27-3.06(m，4H),2.04(d,2H),1.83-1.38(m,12H)APCI-MSm/z:434.6[MH+;]HPLC(方法A)保留时间5.48minHPLC(方法B)保留时间8.93min实施例755-({9-[(2,2-二曱基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)曱基]-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)。比溱-2(1//)-§同三氟乙酸盐化合物通过中间体S的酰胺偶联步骤制备，使用中间体A和5-羟基吡嗪-2-羧酸作为起始原料得到产物，为白色固体(25mg，23%)。'HNMR(399.99MHz,CD3OD)58.01(s,1H)，7.81(s,1H)，7.30(d,J=6.3Hz,1H),7.20(d,J=7.3Hz,IH),6.93(t，/=7.6Hz,IH),4.27(s,2H),3.77-3.67(m,4H),3.45-3.36(m,2H),3.25-3.15(m，2H),3.11(s，2H)，2.08-2.00(m，2H),1.79-1.73(m，2H),1.69-1.60(m，2H)，1.57-1.52(m,2H),1.50(s,6H)APCI-MSm/z:437.3[MH+;iHPLC(方法A)保留时间5.55minHPLC(方法B)保留时间4.90min实施例765-({9-[(2，2-二曱基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)曱基]-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)吡啶-2(1//)-酮三氟乙酸盐化合物通过中间体S的酰胺偶联步骤制备，使用中间体A和6-羟基烟酸作为起始原料得到产物，为白色固体(65mg,61%)。HNMR(399.99MHz,CD3OD)S7.74-7.58(m，2H),7.34-7.26(m,IH),7.22-7.14(m，IH),7.01-6.84(m,IH)，6.61-6.41(m,IH),4.27(s,2H),3.74-3.52(m,4H),3.46-3.37(m,2H)，3.27-3.06(m,6H),2.10-1.99(m，2H),1.77-1.70(m,2H)，1.68-1.58(m，2H),1.50(s,9H)APCI-MSm/z:436.6[MH+]HPLC(方法A)保留时间5.39minHPLC(方法B)保留时间7.08min实施例773-异烟酰基-9-[(2-曱基-2,3-二氢-l-苯并呋喃-7-基)曱基]-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷三氟乙酸盐将中间体D(66mg，0.41mmo1)、中间体S(106mg，0.41mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(174mg,0.81mmol)和乙腈(2ml)的混合物在40。C加热18h。混合物用乙酸乙酯稀释，用碳酸氢钠水溶液洗涤，对有机层进行蒸发后，残余物通过制备型HPLC纯化(RP-18，梯度乙腈/水/TFA由10/卯/0.1至95/5/0.1)得到产物，为白色固体(40mg,19%)。JHNMR(399.99MHz，CD3OD)58.88-8.74(m，2H),7.81-7.64(m,2H)，7.34-7.26(m，1H)，7.23-7.15(m,1H)，6.97-6.87(m，1H),5,10-4.96(m,1H),4.35-4.20(m,2H),3.78(d，/=4.6Hz，2H),3.46-3.33(m,6H),3.27-3.08(m，2H),2.94-2.83(m,1H),2.04(d,J=13.4Hz,2H)，1.82(d，5.4Hz，1H),1.75-1.55(m，4H),1.51-1.43(m,3H)APCI-MSm/z:406.3[MH+]HPLC(方法A)保留时间4.19min实施例783-异烟酰基-9-[(2,3，3-三甲基-2，3-二氢-l-苯并呋喃-7-基)曱基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷和3-异烟酰基-9-[(2,2，3-三曱基-2,3-二氢-l-苯并呋喃-7-基)曱基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷标题化合物通过实施例77的步骤制备，使用中间体T和中间体S得到1:1异构体产物混合物，为白色固体(130mg,45%)。'H蘭R(399.99MHz,CD3OD)S8.79(d，4.8Hz,2H),7.72(d，■/=5.9Hz，2H)，7.31-7.24(m,1H),7.24-7.18(m,1H),7.02-6.92(m，1H),4.54-4.44(m，0.5H)，4.32-4.23(m,2H)，3.82-3.74(m,2H)，3.46-3.33(m，4H),3.28-3.08(m，2.5H)，2.04(d,J二13.9Hz，2H),1.86-1.77(m,1H),1.74-1.54(m，4H),1.53-1.23(m，8.5H),1.13(d，J^4.9Hz,1.5H)APCI-MSm/z:434.4[MH+]HPLC(方法A)保留时间5.62/5.69minHPLC(方法B)保留时间:8.60/8.65min实施例793-(2,3-二氢-l-苯并呋喃-7-基曱基)-9-异烟酰基-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷三氟乙酸盐<formula>formulaseeoriginaldocumentpage137</formula>标题化合物通过实施例77的步骤制备，使用2,3-二氢-1-苯并呋喃-7-甲醛和中间体S得到产物，为白色固体(38mg，24%)。NMR(399.99MHz,CD3OD)58.88-8.74(m,2H),7.84-7.65(m，2H),7.39-7.30(m，1H),7.24-7.15(m，1H),6.99-6.89(m,1H),4.65(q,J=8.7Hz，2H)，4.28(d，J=11.4Hz,2H)，3.78(d,/=4.2Hz,2H)，3.46-3.33(m,4H)，3.30-3.09(m，4H)，2.03(d,J=14.8Hz,2H),1.82(t,J=5.3Hz，1H)，1.75-1.54(m，4H)，1.50-1.43(m，1H)APCI-MSm/z:392.3[MH+]HPLC(方法A)保留时间3.93minHPLC(方法B)保留时间6.96min实施例803-异烟酰基-9-[(2,2，3，3-四曱基-2，3-二氢-l-苯并呋喃-7-基)曱基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷三氟乙酸盐标题化合物通过实施例77的步骤制备，使用中间体G和中间体S得到产物，为白色固体(125mg,80%)。NMR(399.99MHz，CD3OD)S8.792.6Hz,2H),7.75-7.68(m,2H),7.27-7.18(m,2H)，7.00-6.94(m,1H),4.27(d,J=11.5Hz,2H),3.77(d,/-4.3Hz,2H),3.44-3.33(m,4H)，3.26-3.07(m,2H)，2.09-1.99(m,2H),1.84-1.78(m,1H),1.74-1.54(m，4H),1.50-1.43(m，1H),1.36(d,J=11.4Hz，6H)，1.22(d6.0Hz,6H)APCI-MSm/z:448.4[MH+]HPLC(方法A)保留时间6.11minHPLC(方法B)保留时间8.81min3-[(5-氯-2,2-二曱基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)曱基]-9-异烟酰基-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷三氟乙酸盐标题化合物通过实施例77的步骤制备，使用中间体F和中间体S得到产物，为白色固体(91mg,52%)。&NMR(399.99MHz,CD3OD)58.82(d，/=5.2Hz,2H),7.79(d,J=6.3实施例81Hz,2H)，7.28(d,/=11.2Hz，2H),4.24(d,/=11.0Hz，2H)，3.82-3.73(m,2H)，3.45-3.32(m，4H),3.28-3.09(m,5H)，2.0414.9Hz，2H),1.86-1.79(m,1H),1.75-1.55(m,4H),1.50((1，《/=11.0Hz,6H)APCI-MSm/z:454.3/456.3[MH+]HPLC(方法A)保留时间6.11minHPLC(方法B)保留时间9.41min实施例823-异烟酰基-9-[(2,2，4-三曱基-2,3-二氢-l-苯并呋喃-7-基)曱基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷三氟乙酸盐标题化合物通过实施例77的步骤制备，使用中间体H和中间体S得到产物，为白色固体(124mg，73。/。)。'HNMR(399.99MHz，CD3OD)S8.80(d，/=5.0Hz,2H),7.74(d,4.7Hz，2H),7.14-7.06(m，1H),6.79-6.71(m，1H),4.21(d,/=11.5Hz,2H),3.81-3.73(m,2H)，3.43-3.32(m，5H)，3.24-3.06(m，2H),3.03(d,/=6.4Hz,2H)，2.24(d，/=4.1Hz,3H),2.08-1.98(m,2H)，1.83-1.77(m,1H),1.74-1.55(m,4H),1.50((!,/=11.3Hz，6H)APCI-MSm/z:434.3[MH+]HPLC(方法A)保留时间5.79minHPLC(方法B)保留时间8.60min实施例833-[(4-氯-2,2-二曱基-2,3-二氢-l-苯并呋喃-7-基)甲基]-9-异烟酰基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷三氟乙酸盐标题化合物通过实施例77的步骤制备，使用中间体U和中间体S得到产物，为白色固体(100mg，57。/。)。&NMR(399.99MHz，CD3OD)58.84(s，2H),7.88-7.77(m,2H),7.27-7.20(m,1H)，6.97-6.90(m，1H)，4.24(d，10.9Hz，2H),3.78(d，■/=4.5Hz,2H),3.45-3.32(m，4H),3.25-3.07(m,4H)，2.03(d，/=14.7Hz,2H)，1.84-1.78(m，1H),1.76-1.61(m,3H),1.62-1.43(m，8H)APCI-MSm/z:454.1/456.1[MH+]HPLC(方法A)保留时间9.07minHPLC(方法B)保留时间9.17min实施例843-[(2,2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)曱基]-9-异烟酰基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷三氟乙酸盐标题化合物通过实施例77的步骤制备，使用中间体W和中间体S得到产物，为白色固体(15mg,12%)。'HNMR(399.99MHz，CD3OD)S8.81-8.73(m，2H)，7.73-7.62(m,2H)，7.23(t,J=7.7Hz,1H),6.98-6.91(m,1H),6.78(d,/=8.1Hz,1H),4.25(d,/=11.1Hz,2H),3.85-3.73(m，2H),3.46-3.33(m,4H)，3.29-3.11(m,5H),2.05(d，/=14.8Hz,2H),1.89-1.82(m，1H)，1.75-1.55(m，4H),1.486.1Hz,6H)APCI-MSm/z:420.4[MH+]HPLC(方法A)保留时间4.87min实施例854-({9-[(2，2-二曱基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)曱基]-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)吡啶-3-胺三氟乙酸盐化合物通过中间体S的酰胺偶联步骤制备，使用中间体C和3-氨基异烟酸作为起始原料得到产物，为白色固体(60mg，41。/。)。NMR(399.99MHz,CD3OD)S8.15(s,1H),7.98(d,■/=5.1Hz,1H)，7.59(d，/=5.5Hz，1H)，7.22(t，J=7.8Hz,1H),6.95((!，■/=7.8Hz，1H)，6.78(d,/=7.7Hz,1H),4.25(s，2H),3.85-3.72(m,2H),3.48-3.34(m,4H),3.26-3.12(m,5H),2.03(d，14.3Hz,2H)，1.91-1.83(m，1H)，1.78-1.55(m,4H)，1.48(s,6H)APCI-MSm/z:435.4[MH+]HPLC(方法A)保留时间4.81minHPLC(方法B)保留时间7.79min实施例866-({9-[(2，2-二曱基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)曱基]-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)吡啶-3_胺三氟乙酸盐化合物通过中间体S的酰胺偶联步骤制备，使用中间体C和5-氨基吡啶-2-羧酸作为起始原料得到产物，为白色固体(38mg,26%)。'H画R(399.99MHz，CD3OD)57.98(d,J=2.4Hz,1H),7.56(d,J=8.7Hz,1H),7.36-7.31(m,1H),7.23(t,/=7.9Hz,1H),6.95(d，J=7.6Hz,1H),6.78(d,/=8.0Hz,1H),4.25(s，2H),3.74-3.57(m，4H)，3.46-3.37(m，2H)，3.28-3.13(m，4H),2.04(d,J=14.6Hz,2H),1.84-1.76(m，2H),1.72-1.60(m,2H),1.58-1.50(m,2H),1.48(s,6H)APCI陽MSm/z:435.3[MH+]HPLC(方法A)保留时间5.03minHPLC(方法B)保留时间7.68min相应的苯磺酸酯盐通过将20mM6-({9-[(2,2-二曱基-2，3-二氢-1-苯并呋喃_4_基)曱基]_3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)。比啶-3-胺的异丙醇溶液(307.18ml)加热至4(^C，然后加入80mM苯磺酸的异丙醇溶液(76.79ml)制备。合并的溶液在40^加热lh，然后在室温过夜。结晶滤出后，真空干燥。收率2.7g(73%)。'H画R(399.99MHz，DMSO-D6)S9.03(s，1H),7.85(d,J=1.9Hz，1H),7.62-7.57(m,2H)，7.36-7.28(m,4H),7.19(t，/=7.8Hz,1H)，6.98-6.92(m,2H)，6.78(d,8.0Hz,1H),5.74(s,2H)，4.22(s，2H),3.63-3.51(m,4H)，3.27-3.07(m，6H),1.90(d,J=14.3Hz,2H)，1.65(s,2H),1.54(t，J=12.0Hz,2H)，1.43(s,6H),1.39-1.31(m，2H)实施例872-[2-({9-[(2,2-二曱基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)曱基]-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)苯基]乙酰胺三氟乙酸盐标题化合物通过实施例77的步骤制备，使用中间体W和中间体V得到产物，为白色固体(90mg，49%)。画R(399.99MHz,CD3OD)57.45-7.38(m,2H)，7.37-7.31(m,1H),7.28-7.19(m,2H),6.96(t,J二6.7Hz,1H),6.81-6.75(m,1H),4.24(d,/=14.0Hz,2H),3.83-3.72(m,2H)，3.70-3.62(m,2H)，3.56-3.48(m，2H),3.44-3.36(m，2H)，3.28-3.20(m,2H),3.16(d,J=13.1Hz，2H),2.09-1.96(m,2H),1.87-1.79(m,1H)，1.75-1.60(m，4H),1.56(t,J=5.5Hz,1H),1.487.7Hz,6H)APCI-MSm/z:476.3[MH+]HPLC(方法A)保留时间6.04minHPLC(方法B)保留时间8.21min实施例883-(l,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基曱基)-9-异烟酰基-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷三氟乙酸盐标题化合物通过实施例1的步骤制备，使用1，3-苯并二氧杂环戊烯-4-曱醛和中间体S得到产物，为白色固体(68mg，35%)。画R(399.99MHz,CD3OD)58.86((!，/=5.1Hz,2H),7.98-7.74(m,2H)，6.95(d，/=3.0Hz，3H),6.05(d,J=8.9Hz,2H)，4.31(d,/=10.4Hz,2H),3.78(d，J=4,6Hz,2H)，3.51-3.39(m,2H)，3.38-3.32(m，2H)，3.29-3.10(m,2H),2.11-1.96(m,2H)，1.88-1.78(m,1H),1.77-1.61(m，3H),1.61-1.54(m，1H),1.50-1.42(m,1H)APCI-MSm/z:394.3[MH+]HPLC(方法A)保留时间3.25minHPLC(方法B)保留时间6.68min实施例893-[(2,2-二曱基-1，3-苯并二氧杂环戊烯-4-基)曱基]-9-异烟酰基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷标题化合物通过中间体A的合成步骤制备，使用中间体S和2,2-二曱基-l,3-苯并二氧杂环戊烯-4-曱醛作为起始原料。粗产物通过制备型HPLC纯化(RP-18,梯度乙腈/水/NH3水溶液，由10/90/0.1至95/5/0.l)得到产物，为白色固体(26mg，32。/。)。'H醒R(399.99MHz，DMSO-D6)S9.32(s,1H)，8.69(s，2H)，7.41(s,2H),6.93(s，3H)，4.29-4.19(m,2H),3.61(s,2H)，3.33-2.97(m,6H)，1.90(d，/=14.0Hz，2H)，1.78-1.23(m,12H)APCI-MSm/z:[MH+]422.3HPLC(方法A)保留时间4.51minHPLC(方法B)保留时间7.44min实施例904-({9-[(2，2-二曱基-1，3-苯并二氧杂环戊烯-4-基)曱基]-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)吡啶-3-胺按照实施例24制备，使用中间体B(78mg,0.20mmol)和3-氨基异烟酸(3-aminoisoicotinicacid)(33mg,0.24mmol)并经SCX离子交换色谱法纯化得到标题化合物，为白色固体(50mg,57%)。'HNMR(399.99MHz,CD3OD)S8.07(s，1H),7.82(d,/=5.0Hz，1H),7.05(d，/=4.9Hz,1H),6.81-6.72(m，2H),6.65(dd,J=7.0,1.9Hz,1H),3.71(s，2H),3.66(s,2H),3.52(s，2H),3.35(s，2H)，2.52(s,4H)，1.64(s,6H),1.62-1.42(m,8H)APCI隱MSm/z:437.1[MH+]HPLC(方法A)保留时间4.79min4-({9-[(2,2-二曱基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基)曱基]-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)。比啶-2-胺实施例91<formula>formulaseeoriginaldocumentpage144</formula>标题化合物通过中间体A的合成步骤制备，使用中间体L和2,2-二甲基-l，3-苯并二氧杂环戊烯-4-曱醛作为起始原料。粗产物通过制备型HPLC纯化(RP-18，梯度乙腈/水/NH3水溶液，由10:90:0.1至95:5:0.1)得到产物，为白色固体(30mg,15%)。iH腹R(399.99MHz,DMSO-D6)57.93(d，1H)，6.80-6.65(m，2H),6.37(d，1H),6.32(s,1H),6.07(d，1H)，3.53(s，2H),3.38(s，2H)，3.22(s,2H)，2.33(s4H)，1.61(s,6H)，1,51-1.27(m，8H)APCI-MSm/z:[MH+]437.1HPLC(方法A)保留时间4.81minHPLC(方法B)保留时间7.63min实施例922-({9-[(2，2-二甲基-1，3-苯并二氧杂环戊烯-4-基)曱基]-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)他啶-3-胺标题化合物按照实施例24制备，使用中间体B(78mg,0.20mmol)和3-氨基吡啶-2-羧酸(33mg,0.24mmol)并经SCX离子交换色谱法纯化得到标题化合物，为白色固体(40mg，46%)。)H雨R(399.99MHz,CD3OD)S7.82(dd,3.9,1.9Hz,1H)，7.23-7.16(m，2H),6,81-6.73(m，2H),6.69-6.64(m，1H),3.77-3.70(m,2H),3.66(s,2H)，3.57(s，2H)，3.38-3.32(m,2H),2.57(s，4H)，1.64(s，6H)，1.63-1.57(m,6H),1.51-1.43(m，2H)APCI-MSm/z:437.1[MH+]HPLC(方法A)保留时间4.82min2-[2-({9-[(2,2-二曱基-1,3-笨并二氧杂环戊烯-4-基)曱基]-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)苯基]乙酰胺三氟乙酸盐实施例93<formula>formulaseeoriginaldocumentpage146</formula>标题化合物通过中间体A的合成步骤制备，使用中间体V和2，2-二曱基-l,3-苯并二氧杂环戊烯-4-曱醛作为起始原料。粗产物通过制备型HPLC纯化(RP-18,梯度乙腈/水/TFA,由10/90/0.1至95/5/0.l)得到产物，为白色固体(43mg，28%)。'H画R(399.99MHz,DMSO-D6)59.44(s，1H),7.47-7.22(m,3H)，7.16(t,J=7.1Hz,1H),6.97-6.81(m,3H),4.23(dd，2H),4.11-2.94(m,H20,12H),1.97-1.75Cm,2H),1.74-1.14(m,12H)APCI-MSm/z:[MH+]478.3HPLC(方法A)保留时间5.96minHPLC(方法B)保留时间8.30min实施例944-({9-[(2，2-二曱基-1，3-苯并二氧杂环戊烯-4-基)曱基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)哒嗪-3-胺三氟乙酸盐<formula>formulaseeoriginaldocumentpage146</formula>4-(3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基羰基)哒嗪-3-胺使用实施例8的酰胺偶联步骤和中间体A的Boc裂解步骤制备，使用3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯盐酸盐和3-氨基哒溱-4-羧酸作为起始原料。将上述中间体与2,2-二曱基-l,3-苯并二氧杂环戊烯-4-曱醛按照中间体A的合成步骤进行反应。粗产物通过制备型HPLC纯化(RP-18，梯度乙腈/水/TFA，由10/90/0.1至95/5/0.1)得到产物，为白色固体(268mg，750/0)。'HNMR(399.99MHz,DMSO-D6)59.55(s，1H)，8.57(s，1H),7.83-7.49(m,3H),7.06-6.78(m，3H),4.93-3.66(m,4H),3.64-3.50(m,2H),3.35-2.96(m,6H)，1.95-1.27(m,14H)APCI画MSm/z:[MH+]438.3HPLC(方法A)保留时间4.41minHPLC(方法B)保留时间7.24min实施例954-({9-[(2-乙基-2-甲基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基)曱基]-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)吡啶-3-胺三氟乙酸盐(a)2-乙基-2,4-二曱基-1,3-苯并二氧杂环戊烯将3-曱基苯-1，2-二酚(4.73g,38.3mmol)、五氧化二磷(6.00g，42.3mmol)、2-丁酮(5ml，55.4mmol)和曱苯的混合物在75。C搅拌16h,通过硅胶过滤。粗产物通过蒸馏蒸发得到产物，为黄色油状物(6.16g，91。/。)。'HNMR(399.99MHz,DMS0-D6)S6.70-6.57(m,3H),2.13(s,3H)，L卯(q,2H),1.56(s,3H)，0.92(t,3H)GC-MSm/z:[M+]178.1(b)4-(溴甲基)-2-乙基-2_曱基-1，3-苯并二氧杂环戊烯将2-乙基-2,4-二曱基-1，3-苯并二氧杂环戊烯(0.59g，3.33mmol)、N-溴代琥珀酰亚胺(580mg,3.26mmol)、AIBN(30mg,0.18mmol)和四氯曱烷(10ml)的混合物在60°C的强UV辐射下加热1h，过滤后蒸发。粗产物直接用于接下来的步骤中。GC-MSm/z:[M+]255.9(c)4-({9-[(2-乙基-2-曱基-1，3-苯并二氧杂环戊烯-4-基)曱基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)吡啶-3-胺三氟乙酸盐将中间体M(89mg,0.35mmol)、石友酸钾(91mg,0.66mmol)和DMF的混合物在室温搅拌，逐滴加入粗4-(溴曱基)-2-乙基-2-曱基-l,3-苯并二氧杂环戊烯直到LC-MS显示中间体M完全消耗。混合物酸化后，通过制备型HPLC纯化(RP-18，梯度乙腈/水/TFA,由10/90/0.1至95/5/0.1)得到产物，为白色固体(48mg，34%)。'H雨R(399.99MHz,画SO-D6)S8.12(s,1H),7.97(d，1H)，7.38(d,1H),6.98-6.84(m,3H)，4.25(s，2H),3.72-3.00(m,8H),2.03-1.80(m,4H)，1.79-1.20(m，9H)，0.94(s，3H)APCI-MSm/z:[MH+]451.4HPLC(方法A)保留时间5.72minHPLC(方法B)保留时间:8.20min实施例964-{[9-(螺[1,3-苯并二氧杂环戊烯-2，1'-环丁烷]-4-基曱基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基]羰基}吡啶-3-胺三氟乙酸盐标题化合物通过实施例95的合成步骤制备，使用环丁酮得到产物，为白色固体(26mg,32%)。APCI陽MSm/z:[MH+]449.3HPLC(方法A)保留时间5.21minHPLC(方法B)保留时间8.58min实施例974-{[9-(螺[1,3-苯并二氧杂环戊烯-2,1'-环戊烷]-4-基曱基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基]羰基}吡啶-3-胺标题化合物通过中间体A的合成步骤制备，使用中间体M和螺[1,3-苯并二氧杂环戊烯—2,1'-环戊烷]-4-曱醛。粗产物通过制备型HPLC纯化(RP-18,梯度乙腈/水/NH3水溶液，由10:90:0.1至95:5:0.1)得到产物，为白色固体(30mg，15%)。'H画R(399.99MHz,DMSO-D6)58.05(s，1H),7.76(d,1H),6.92(d,H)6.79-6.69(m，3H),3.65-3.46(m,2H)，3.40(s,2H)，3.26-3.09Cm,2H),2.42-2.27(m,4H)，2,09-1.94(m，4H),1.81-1.70(m，4H),1.53-1.26(m，8H)APCI-MSm/z:[MH+]463.4HPLC(方法A)保留时间5.98minHPLC(方法B)保留时间8.65min实施例984-{[9-(螺[1，3-苯并二氧杂环戊烯-2,1'-环戊烷]-4-基曱基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基]羰基}吡啶-2-胺三氟乙酸盐标题化合物通过中间体A的合成步骤制备，使用中间体L和螺[l,3-苯并二氧杂环戊烯-2,r-环戊烷]-4-曱醛。粗产物通过制备型HPLC纯化(RP-18,梯度乙腈/水/NH3水溶液，由10:90:0.1至95:5:0.1)得到产物，为白色固体(45mg，22%)。HNMR(399.99MHz,DMSO-D6)58.03-7.95(m，1H)，7.00-6.86(m，3H)，6.79-6.68(m，2H),4.26(d,2H),3.57(s，2H),3.30-2.99(m,6H)，2.08(d,4H),1.90(d，2H)，1.84-1.75(m，4H),1.68(s，1H),1.62-1.47(m,3H),1.41(s,1H),1.34-1.27(m，1H)APCI-MSm/z:[MH+]434.2HPLC(方法A)保留时间6.11minHPLC(方法B)保留时间8.67min实施例994-{[9-(螺[1，3-苯并二氧杂环戊烯-2,1'-环庚烷]-4-基曱基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基]羰基}吡啶-3_胺三氟乙酸盐标题化合物通过实施例95的合成步骤制备，使用中间体M和环庚酮得到产物，为白色固体(70mg,33。/。)。NMR(399.99MHz,DMSO-D6)59.53(s,1H)，8.13(s,1H)，8.00(d,1H),7.43(d,1H),6.96-6.84(m，3H),4.24(s，2H),3.99-3.35(m,H20，2H),3.32-2.99(m,6H)，2.09(s,4H)，1.86(d,2H),1.77-1.26(m，14H)APCI-MSm/z:[MH+]491.4HPLC(方法A)保留时间6.70minHPLC(方法B)保留时间10.10min实施例1003-[(2-乙基-2-曱基-1，3-苯并二氧杂环戊烯-4-基)曱基]-9-[(1-氧化吡啶-2-基)羰基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷三氟乙酸盐标题化合物通过实施例95的合成步骤制备，使用中间体N得到产物，为白色固体(18mg，16%)。雨R(399.99固z,DMSO画D6)59.40(s,1H),8.26(t,1H)，7.51-7.35(m，3H),6.96-6.84(m,3H),4.29-4.19(m,2H),3.72-2.96(m，8H)，2.02-1,89(m，4H),1.89-1.19(m,9H),0.94(dd，3H)APCI-MSm/z:[MH+]452.3HPLC(方法A)保留时间5.68minHPLC(方法B)保留时间:7.67min实施例1013-[(1-氧化吡啶-2-基)羰基]-9-(螺[1,3-苯并二氧杂环戊烯-2,1'-环丁烷]-4-基曱基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷三氟乙酸盐标题化合物通过实施例95的合成步骤制备，使用中间体N和环丁酮得到产物，为白色固体(22mg，20%)。&NMR(399.99MHz,DMSO-D6)59.39(d，1H)，8.27(t，1H),7.53-7.37(m,3H)，7.03-6.87(m，3H),4.27(dd,7=13.0,4.4Hz,2H),3.73-2.94(m,8H)，2.62(q，4H),2.01-1.17(m,10H)APCI-MSm/z:[MH+]450.3HPLC(方法A)保留时间5.47minHPLC(方法B)保留时间7.55min实施例1023-[(1-氧化吡啶-2-基)羰基]-9-(螺[1，3-苯并二氧杂环戊烯-2，1'-环辛烷]-4-基曱基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷三氟乙酸盐标题化合物通过实施例95的合成步骤制备，使用中间体N和环辛酮得到产物，为白色固体(73mg,58%)。'HNMR(399.99MHz,DMSO-D6)59.35(s,1H),8.30-8.23(m,1H),7.51-7.36(m,3H),6.95-6.85(m,3H),4.27-4.18(m,2H),3.71-3.18(m,8H),3.19-2.91(m,4H),2.14-2.00(m,4H),2.00-1.20(m，14H)APCI-MSm/z:[MH+]506.4HPLC(方法A)保留时间7.93minHPLC(方法B)保留时间9.66min实施例1033-[(2-曱基-2-苯基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基)曱基]-9-[(1-氧化吡啶-2-基)羰基]-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷乙酸盐标题化合物通过实施例95的合成步骤制备，使用中间体N和乙酰苯并转化为乙酸盐，得到产物，为白色固体(6mg,5%)。NMR(399.99MHz,DMSO-D6)S8.26(d,1H),7.63-7.56(m,2H),7.51-7.34(m,6H),6.77(s，3H),3.69-3.44(m，2H),3.15-2.91(m,4H),2.44-2.25(m,4H),1.98(s,3H)，1.91(s，3H)，1.54-1.20(m，8H)APCI-MSm/z:[MH+;i500.4HPLC(方法A)保留时间:6.90minHPLC(方法B)保留时间:8.68min实施例1043-[(2-环丙基-2-曱基-l,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基)曱基]-9-[(l-氧化吡啶-2-基)羰基]-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷三氟乙酸盐标题化合物通过实施例95的合成步骤制备，使用中间体N和1-环丙基乙酮，得到产物，为白色固体(9mg,10%)。JH而R(399.99MHz，DMSO-D6)S9.29(s,1H),8.27(t,1H),7.52-7.37(m,3H),6.95-6.83(m，3H),4.29-4.20(m,2H),3.72-2.95(m，6H)，2.00-1.79(m，2H),1.77-1.16(m，12H),0.61-0.43(m,4H)APCI-MSm/z:[MH+]464.2HPLC(方法A)保留时间7.82minHPLC(方法B)保留时间5.90min实施例1053-[(2,2-二曱基-2H-色烯-8-基)曱基]-9-异烟酰基-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷三氟乙酸盐将3-异烟酰基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷(52mg，0.20mmol)、2，2-二曱基-27^-色烯-8-曱醛(41mg,0.22mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(85mg,0.40mmol)溶于二氯甲烷(5ml)中，加入乙酸(300(il)。反应在室温搅拌过4复，然后用二氯曱烷稀释，饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。对有机层进行蒸发后，粗产物通过制备型HPLC纯化(RP-18，梯度乙腈/水/TFA10/90/0.1至70/30/0.1)得到标题化合物，为白色固体(100mg,66%)。'H画R(399.99MHz,CD3OD)58.77(d,J=5.1Hz,2H)，7.68(d,/=6.3Hz,2H)，7.27(t,J=6.3Hz,1H),7.17(d，7.2Hz,1H),6.99-6.91(m,IH)，6.43(dd，/=9.8,3.7Hz,IH)，5.79(dd，/=9.8，5.8Hz,1H),4.31(d,/=11.3Hz:2H)，3.78(t,J=9.8Hz，2H)，3.47-3.33(m，4H),3.26-3.11(m,2H)，2.04(d,/=15.1Hz,2H)，1.87-1.77(m,IH)，1.75-1.56(m，5H)，1.48(d,J=11.8Hz,6H)APCI-MSm/z:432.2[MH+]HPLC(方法A)保留时间5.91minHPLC(方法B)保留时间8.96min实施例1064-({9-[(2,2-二曱基-2乐色烯-8-基)曱基]-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)吡啶-3-胺三氟乙酸盐化合物通过中间体S的酰胺偶联步骤制备，使用中间体K和3-氨基异烟酸作为起始原料得到产物，为白色固体(27mg，23%)。&画R(399.99固z，CD3OD)S8.14(s，1H),7.98(d,/=4.9Hz,1H)，7.61(d,J=5.1Hz,1H)，7.27(d，7.0Hz,1H),7.16(d,/=7.2Hz，1H)，6.96(t,/=7.4Hz，1H)，6.43(d,/=9.9Hz,1H),5.79(d，《/=9.5Hz,1H),4.37-4.26(m,2H),3.88-3.68(m，2H)，3.50-3.33(m,4H),3.28-3.13(m,4H),2.12-1.97(m,2H)，1.91-1.56(m，6H),1.51(s，6H)APCI-MSm/z:447.3[MH+]HPLC(方法A)保留时间5.67minHPLC(方法B)保留时间9.00min实施例1076-({9-[(2,2-二曱基-2乐色烯-8-基)曱基]-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)吡啶-3-胺三氟乙酸盐化合物通过中间体S的酰胺偶联步骤制备，使用中间体K和5-氨基吡啶-2-羧酸作为起始原料得到产物，为白色固体(10mg，8%)。'HNMR(399.99MHz,CD3OD)57.99(d，/=2.6Hz，1H)，7.59(d，/=8.8Hz,1H)，7.42-7.33(m，1H)，7.277.6Hz,1H)，7.17(d,/=7.3Hz,1H)，6.96(t,■/=7.6Hz,1H)，6.43(d,/=9.9Hz,1H),5.80(d,9.9Hz,1H),4.32(s,2H),3.66(bs,4H),3.43(d，J=13.4Hz，2H)，3.28-3.17(m,2H),2.05(d，/=14.7Hz，2H),1.78(s，1H),1.71-1.61(m,3H),1.58-1.51(m,1H)，1.50(s,6H)APCI-MSm/z:447.3[MH+]HPLC(方法A)保留时间5.96minHPLC(方法B)保留时间8.57min实施例1082-[2-({9-[(2，2-二甲基JH-色烯_8-基)曱基]-3，9_二氮杂螺[5.5]十一烷-3_基}羰基)苯基]乙酰胺将2-[2-(3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基羰基)苯基]乙酰胺(80mg，0.25mmol)、2,2-二曱基-2//-色烯-8-曱醛(53mg,0.28mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(106mg，0.50mmol)溶于CH3CN(5ml)中，在室温搅拌过夜。混合物溶于二氯曱烷中，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。对有机层进行蒸发后，粗产物通过制备型HPLC纯化(RP-18，梯度乙腈/水/TFA10/90/0.1至70/30/0.1),然后经SCX离子交换柱洗脱，得到标题化合物，为白色固体(45mg,37。/。)。'HNMR(399.99MHz,CD3OD)S7.41-7.37(m,2H),7.35-7.30(m，1H)，7.23(d，J=7.3Hz，1H)，7.16(d，J=7.6Hz,1H),6.94(d，J=6.9Hz,1H),6.81(t，J=7.5Hz，1H),6.36(d，/=9.8Hz，1H)，5.68(d，/=9.7Hz,1H),3.82-3.68(m,2H),3.66(s,2H)，3.61(s,2H),3.28-3.22(m,2H),2,57(s，4H),1.65-1.54(m，6H),1.46-1.39(m,2H)，1.40(s,6H)APCI-MSm/z:488.4[MH+]HPLC(方法A)保留时间6.97minHPLC(方法B)保留时间9.38min实施例1093-(2，3-二氢-l,4-苯并二碌、英-5-基甲基)-9-异烟酰基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷三氟乙酸盐标题化合物通过实施例1的步骤制备，使用2,3-二氢-1，4-笨并二。恶英-5-曱醛和中间体S得到产物，为白色固体(85mg,42%)。'H丽R(399.99MHz,CD3OD.)S8.79(d,J=4.7Hz,2H),7.71(d，6.1Hz,2H),7.05-6.88(m,3H)，4.43-4.23(m，4H)，3.85-3.71(m,2H),3.46-3.33(m，6H),3.28-3.10(m,4H),2.09-1.97(m,2H),1.88-1.79(m,1H),1.75-1.42(m，5H)APCI-MSm/z:408.4[MH+]HPLC(方法A)保留时间3.74minHPLC(方法B)保留时间6.79min实施例1103-[(2,2-二甲基-2，3-二氢-l,4-苯并二。恶英-5-基)曱基]-9-异烟酰基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷三氟乙酸盐标题化合物通过实施例77的步骤制备，使用中间体J和中间体S得到产物，为白色固体(120mg,70%)。APCI-MSm/z:436.3[MH+;iHPLC(方法A)保留时间4.71minHPLC(方法B)保留时间:7.78min实施例1113-[(2,2-二曱基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)曱基]-9-[3-(3-吡啶-2-基-1，2,4-。恶二唑-5-基)丙酰基]-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷标题化合物按照实施例24制备，使用3-[(2，2-二曱基-2,3-二氢-l-苯并呋喃-7-基)曱基]-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷二盐酸盐(60mg,0.16mmol)和3-(3-p比。定-2-基-l,2,4-口恶二唑-5-基)丙酸(42mg，0.19mmol)。粗产物通过制备型HPLC纯化(RP-18,梯度乙腈/水/TFA10/90/0.1至70/30/0.1),然后经SCX离子交换柱洗脱，得到标题化合物，为白色固体(25mg,31。/。)。'H薩R(499.881MHz,CD3OD)58.70(d，J=4.4Hz,1H)，8.15(d,J=7.7Hz，1H),8.02(t,7.7Hz，1H)，7.59(t，《/=6.3Hz，1H)，7.30(dd,7.3,2.0Hz,1H),7.20(dd,/=7.2,3.8Hz，1H),6.93(td，J=7.5,3.5Hz,1H)，4.27(d=6.6Hz,2H),3.62-3.52(m,4H),3,44-3.36(m，2H),3.29-3.27(m,2H),3.23-3.15(m，2H),3.13-3.05(m，4H),2.01(d,/=15.7Hz,2H),1.76(t，/=5.7Hz,1H),1.67-1.58(m，3H),1.54(t,/=5.7Hz,1H),1.50(d,/=5.3Hz,6H),1.42(t，J=5.7Hz，1H)APCI-MSm/z:516.2[MH+]HPLC(方法A)保留时间7.20min实施例1124-({9-[(2,2-二甲基-2/^-色烯-8-基)曱基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)p比啶-2-胺(三氟乙酸盐)标题化合物通过中间体S的酰胺偶联步骤制备，使用中间体K和2-氨基异烟酸作为起始原料得到产物，为白色固体(46mg,33%)。&NMR(399.99MHz，CD3OD)57.97-7.89(m，1H),7.277.5Hz，1H),7.17(d，/=7.4Hz，1H)，7.01-6.91(m，2H),6.85(t,5.2Hz,1H),6.43(d,10.0Hz,1H),5.84-5.74(m,1H),4.32(d，/=7.8Hz，2H),3.74(bs，2H),3.52-3.35(m，4H),3.27-3.11(m,4H)，2.10-1.97(m，2H)，1.90-1.76(m,2H),1.76-1.53(m，4H),1.53(s，6H)APCI-MSm/z:447.3[MH+]HPLC(方法A)保留时间5.85minHPLC(方法B)保留时间8.99min实施例1136-({9-[(2，2-二曱基-2//-色烯-8-基)曱基]-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)口比啶-2(1//)-酮标题化合物通过中间体S的酰胺偶联步骤制备，使用中间体K和6-羟基吡啶-2-羧酸作为起始原料得到产物，为白色固体(l5mg,13%)。薩R(399.99MHz,CD3OD)S7.67-7.57(m，1H)，7.54(s，1H)，7.27(d,7.7Hz,1H)，7.17(d,J=6.4Hz,1H)，6.96(t，7.5Hz,1H)，6.61(d,/=9.2Hz,1H),6.50(d，/=6.9Hz，1H),6.439.8Hz，1H)，5.80(d,/=9.9Hz,1H)，4.31(s，2H),3.82-3.35(m,2H)，3.27-3.15(m,4H)，2.11-1.92(m，4H),1.84-1.59(m,4H)，1.55(s,6H)APCI-MSm/z:448.2[MH+]HPLC(方法A)保留时间6.29minHPLC(方法B)保留时间7.92min实施例1142-({9-[(2,2-二曱基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)曱基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)苯曱腈三氟乙酸盐CNO^y。标题化合物通过中间体S的酰胺偶联步骤制备，使用中间体A和2-氰基苯曱酸作为起始原料得到产物，为白色固体(63mg,58%)。&NMR(399.99MHz,CD3OD)57.89-7.82(m,1H)，7.82-7.73(m，1H),7.69-7.60(m，1H)，7.57-7.49(m，1H),7.33-7.25(m,1H)，7.22-7.15(m,1H),6.97-6.88(m,1H)，4.26(d，14.4Hz，2H)，3.88-3.76(m,2H)，3.46-3.36(m,2H)，3.28-3.06(m，6H),2.12-1.98(m，2H),1.88-1.78(m，1H),1.74-1.56(m，5H),1.53(s,3H),1.50(s，3H)APCI-MSm/z:444.3[MH+]HPLC(方法A)保留时间7.69minHPLC(方法B)保留时间10.38min实施例1154-({9-[(2,2-二曱基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)曱基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)吡啶-2，6-二醇三氟乙酸盐标题化合物通过中间体S的酰胺偶联步骤制备，使用中间体A和2,6-二氢异烟酸作为起始原料得到产物，为白色固体(10mg,10%)。画R(399.99MHz,CD3OD)$7.30(d,■/=7.5Hz，1H),7.20(d,J=7.3Hz,1H)，6.93(t,J=7.5Hz，1H),5.74(d,J=4.0Hz,IH)，4.26(d，/=8.5Hz,2H)，3.78-3.65(m，2H)，3.51-3.35(m，4H),3.26-3.05(m,4H)，2.13-1.97(m，2H),1.82-1.72(m,IH)，1.71-1.43(m,5H)，1.51(s，3H),1.49(s,3H)APCI-MSm/z:453.3[MH+]HPLC(方法A)保留时间5.36minHPLC(方法B)保留时间5.05min实施例1163-[(6-氟-4乐1,3-苯并二。恶英-8-基)曱基]-9-异烟酰基-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷三氟乙酸盐标题化合物通过实施例1的步骤制备，使用6-氟-4^1，3-苯并二。恶英-8-曱醛和中间体S得到产物，为白色固体(58mg,28%)。'H雨R(399.99MHz，CD3OD)58.88(s，2H),7.90(<!，■/=6.4Hz,2H),7.17(d,5.2Hz,1H),7.00(d,/=8.0Hz,1H),5.46-5.16(m,2H),4,92-4.89(m，2H),4.32(m,2H),3.78(bs,2H)，3.51-3.07(m,8H),2.13-1.93(m,2H),1.841(s，1H),1.79-1.65(m,3H),1.59(s,1H),1,47(s，1H)APCI-MSm/z:426.3[MH+]HPLC(方法A)保留时间3.47minHPLC(方法B)保留时间7.09min实施例1174-({9-[(2，2-二曱基-2//-色烯-8-基)甲基]-3，9_二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)哒嗪-3-胺将3-[(2，2-二曱基-2//-色烯-8-基)曱基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷二盐酸盐(75mg，0.19mmol)、3-氨基口达漆-4-羧酸(32mg,0,23mmol)、PYBOP(120mg,0.23mmol)和三乙胺(1060.76mmol)溶于二氯曱烷(5ml)中，在室温搅拌lh。混合物用二氯曱烷(10ml)稀释，饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。对有机层进行蒸发后，粗产物通过制备型HPLC纯化(RP-18，梯度乙腈/水/TFA5/95/0.1至60/40/0.1),然后经SCX离子交换柱洗脱，得到标题化合物，为白色固体(20mg,24%)。丽R(399.99MHz，CD3OD)58.52(d,J=4.7Hz,1H),7.29(d，/=4.8Hz,1H)，7.16(d,/=6.4Hz，1H),6.94(d，</=6.4Hz，1H),6.82(t,/二7.5Hz,1H)，6.36(d，/=9.9Hz,1H),5.68(d,■/=9.8Hz,1H),3.72(s,2H),3.62(s,2H),2.59(s,4H)，1.67-1.54(m，6H)，1.49(s，2H),1.41(s,6H)APCI-MSm/z:448.2[MH+]HPLC(方法A)保留时间:5.48minHPLC(方法B)保留时间7.55min实施例1185-氯_4-({9-[(2,2-二曱基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基)曱基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)嘧啶-2-胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage161</formula>标题化合物按照实施例64的步骤制备，使用中间体B和2-氨基-5-氯嘧啶-4-羧酸作为起始原料得到产物，为白色固体(18mg,14%)。'H画R(399.99MHz,DMSO-D6)58.34(s，1H),7.10(s，2H),6.80-6.65(m,3H),3.56(s，2H)，3.14(s，2H)，3.42-3.37(m，2H)，2.40-2.25(m，4H)，1.61(s，6H),1.53-1.31(m,8H)APCI醫MSm/z:[MH+]472.4HPLC(方法A)保留时间6.15minHPLC(方法B)保留时间8.68min实施例1194-({9-[(2,2-二曱基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)嘧啶-2-胺标题化合物按照实施例64的步骤制备，使用中间体A和2-氨基嘧咬-4-mg，28%)。NMR(399.99MHz，DMSO-D6)S9.17(s，1H)，8.33(t，1H),7.26(dd，2H),6.97-6.79(m,2H),6.57(t,1H),4.20(d,2H)，3.32-2.97(m,10H),1.88(d，2H)，1.68-1.26(m,12H)APCI-MSm/z:436.2[MH+]HPLC(方法A)保留时间5.20minHPLC(方法B)保留时间7.58min实施例120得到产物，为白色固体(384-({9-[(2，2-二曱基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基)曱基]-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)嘧啶-2-胺标题化合物按照实施例119的步骤制备，使用中间体B和2-氨基嘧啶-4-羧酸作为起始原料得到产物，为白色固体(106mg,27。/。)。画R(399.99MHz，DMS0-D6)S9.29(s，1H)，8.34(t,1H),6.98-6.80(m,3H),6.60(t，1H)，4.25(d，2H),3.62-3.47(m,4H),3.20-2.99(m，4H),1.96-1.80(m,2H),1.75-1.44(m,10H),1.43-1.24(m,2H)APCI匿MSm/z:438.3[MH+]HPLC(方法A)保留时间5.00minHPLC(方法B)保留时间7.55min实施例1214-({9-[(2,2-二曱基-2//-色烯-8-基)曱基]-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)嘧啶-2-胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage162</formula>标题化合物按照实施例119的步骤制备，使用中间体K和2-氨基嘧咬-4-羧酸作为起始原料得到产物，为白色固体(14mg，8%)。H丽R(399.99MHz，DMSO-D6)59.20-8.94(m,1H),8.33(t,1H)，7.30(d,/=7.5Hz,1H)，7.18(d，1H),6.98-6.89(m,2H),6.89-6.78(m,1H),6.57(t,1H),6.45(dd,1H)，5.82(dd，1H),4.24(d，2H),3.64-3.51(m,4H),3.31-2.95(m,4H)，1.89(d,2H),1.78-1.11(m,12H)APCI-MSm/z:448.3[MH+]HPLC(方法A)保留时间6.06minHPLC(方法B)保留时间8.70min实施例1228-[(2，2-二曱基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)曱基]-2-(吡啶-4-基乙酰基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷标题化合物按照实施例64的步骤制备，使用8-[(2,2-二曱基-2，3-二氢-l-苯并呋喃-7-基)甲基]-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷和吡啶-4-基乙酸作为起始原料得到产物，为白色固体(5mg,5%)。JH画R(399.99MHz,CD3OD)58.77(s，2H)，7.97(d,2H)，7.25(dd,2H),6.96-6.89(m，1H),4.28(d,2H),4.17-4.05(m，2H)，3.83-3.64(m,2H)，3.62-3.44(m,4H)，3.25-3.04(m，4H),2.18-1.78(m，4H),1.56-1.44(m，6H)APCI-MSm/z:420.3[MH+]HPLC(方法A)保留时间4.91minHPLC(方法B)保留时间8.08min实施例1234-({9-[(2,2-二甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)曱基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)哒嗪-3-胺标题化合物按照实施例64的步骤制备，使用中间体C和3-氨基哒嗪-4-羧酸作为起始原料得到产物，为白色固体(34mg,13%)。NMR(399.99MHz，CD3OD)S8.53(s，1H)，7.80(s,1H),7.23(t,1H),6.95(d,1H),6.78(d,1H),4.25(d,2H)，3.78(s，2H),3.42(d,4H)，3.27-3.11(m，4H)，2.05(d,2H),1.93-1.57(m,6H),1.48(s,6H)APCI-MSm/z:436.3[MH+]HPLC(方法A)保留时间4.83minHPLC(方法B)保留时间7.54min实施例1244-({9-[(2,2-二曱基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)曱基]-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)嘧啶-2-胺标题化合物按照实施例64的步骤制备，使用中间体C和2-氨基嘧啶-4-羧酸作为起始原料得到产物，为白色固体(40mg,15%)。NMR(399.99MHz,CD3OD)S8.39(t，1H)，7.23(t,1H),6.95(dd,1H),6.89(t,1H)，6.78(d，1H),4.25(d,2H),3.79-3.65(m，2H),3.51-3.37(m,4H),3.28-3.10(m，4H),2.05(d,2H)，1.88-1.74(m，2H)，1.73-1.41(m,IOH)APCI-MSm/z:436.3[MH+]HPLC(方法A)保留时间5.15minHPLC(方法B)保留时间7.83min实施例1254-({9-[(3,3-二甲基-2,3-二氢-1,4-苯并二。恶英-5-基)曱基]-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)吡啶_3-胺三氟乙酸盐标题化合物通过实施例77的步骤制备，使用中间体M和中间体Z作为起始原料得到产物，为白色固体(120mg,60%)。APCI-MSm/z:451.3[MH+]HPLC(方法A)保留时间4.71minHPLC(方法B)保留时间8.13min&丽R(399.99MHz,CD3OD)58.17(s,IH)，8.00(d,/=5,1Hz，1H),7.64-7.61(m,1H),7.06-6.98(m,2H)，6.92(t，《/=7.8Hz,1H),4.31(s,2H)，3.97(s,2H),3.78(s,2H),3.48-3.33(m，4H)，3.28-3.09(m，2H)，2.02(d，/=14.5Hz，2H),1.89-1.56(m，5H)，1.52-1.44(m,3H),1.39(s，6H)实施例1264-({9-[(3，3-二曱基-2,3-二氢-l,4-苯并二噁英-5-基)曱基]-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基户比啶-2-胺三氟乙酸盐标题化合物通过实施例77的步骤制备，使用中间体L和中间体Z作为起始原料得到产物，为白色固体(102mg，58。/。)。APCI-MSm/z:451.0[MH+]HPLC(方法A)保留时间4.81minHPLC(方法B)保留时间8.16minJHNMR(399.99MHz,CD3OD)S7.92(t,/=5.4Hz,1H),7.06-6,95(m,3H)，6.92(t,J=7.8Hz,1H),6.87-6.82(m,IH)，4.31(d,J=6.8Hz,2H)，3.96(dJ=3.6Hz，2H),3.78-3.69(m,2H),3.46-3.35(m,5H),3.27-3.10(m，2H),2.08-1.97(m,2H),1.82-1.64(m，5H)，1.60-1.53(m,IH)，1.51-1.44(m,1H),1.40(s,3H),1.38(s,3H)实施例1274-({9-[(2,2，3,3-四甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)曱基]-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)嘧啶-2-胺三氟乙酸盐标题化合物按照实施例119的步骤制备，使用中间体Q和2-氨基嘧啶-4-羧酸作为起始原料得到产物，为白色固体(50mg，36%)。APCI-MSm/z:464.3[MH+]HPLC(方法A)保留时间6.43minHPLC(方法B)保留时间8.89min'H画R(399.99MHz，CD3OD)S8.39(t，《/=5.2Hz,1H),7.28-7.18(m,2H)，7.02-6.95(m,1H),6.89-6.82(m,1H)，4.28(d,■/=8.2Hz,2H)，3.77-3.68(m，2H),3.49-3.35(m,4H)，3.26-3.10(m,2H),2.10-2.00(m，2H)，1.81-1.48(m，6H),1.36(d，/=7.4Hz,6H)，1.23(d，J=4.2Hz,6H)实施例1286-({9-[(2，2,3,3-四曱基-2,3-二氢-l-苯并呋喃-7-基)曱基]-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)吡啶-3_胺三氟乙酸盐标题化合物按照实施例64的步骤制备，使用中间体Q和5-氨基吡啶-2-羧酸作为起始原料得到产物，为白色固体(60mg,43%)。APCI-MSm/z:463.1[MH+]HPLC(方法A)保留时间6.23minHPLC(方法B)保留时间8.98min'H画R(399.99MHz，CD3OD)57.99(s,1H)，7.64-7.56(m，1H),7.44-7.34(m，1H),7.28-7.18(m,2H)，6.98(t,7.5Hz,1H),4.28(s，2H),3.82-3.52(m,4H)，3.44-3.34(m，2H),3.25-3.10(m,2H),2.04(d,14.4Hz,2H),1.81-1.72(m,2H)，1.71-1.59(m，2H),1.58-1.48(m,2H)，1.36(s，6H),1.23(s,6H)实施例1294-({9-[(2,2，3，3-四曱基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)曱基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)吡啶-2-胺三氟乙酸盐标题化合物按照实施例64的步骤制备，使用中间体Q和2-氨基异烟酸作为起始原料得到产物，为白色固体(90mg，65%)。APCI-MSm/z:463.4[MH+]HPLC(方法A)保留时间6.07minHPLC(方法B)保留时间:9.26min'H服R(399.99MHz，CD3OD)S7.90(t，J=5.4Hz，1H)，7.27-7.18(m,2H)，7.01-6.93(m，2H),6.86(t,/=5.1Hz,1H),4.27(d，/=9.2Hz，2H),3.77-3.68(m,2H),3.44-3.34(m，4H),3.26-3.09(m，2H),2.05(d,14.9Hz,2H),1.82-1.75(m，1H),1.74-1.59(m，3H),1.59-1.52(m,1H)，1.51-1.44(m,1H),1.36(d，/=8.3Hz,6H)，1.22(d,4.2Hz,6H)实施例1304-({9-[(2，2,3,3-四曱基-2,3-二氢-l-苯并呋喃-7-基)曱基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)吡啶-3-胺三氟乙酸盐标题化合物按照实施例64的步骤制备，使用中间体Q和3-氨基异烟酸作为起始原料得到产物，为白色固体(55mg，44。/。)。APCI-MSm/z:463.1[MH+]HPLC(方法A)保留时间5.99minHPLC(方法B)保留时间9.24minJH画R(399.99MHz,CD3OD)58.15(s,IH)，7.98(d,/=5.3Hz，IH)，7.62(d,/=5.5Hz,IH)，7.28-7.18(m,2H)，6.97(t,/=7.5Hz,IH)，4.32-4.23(m,2H)，3.84-3.72(m,2H),3.45-3.33(m，4H),3.27-3.08(m,2H),2.04(d，7=14.4Hz,2H)，1.87-1.78(m，IH)，1.74-1.56(m,4H)，1.53-1.45(m,1H),1.36(d,7=5.0Hz,6H)，1.23(s,6H)实施例1314-({9-[(2,2-二曱基-2//-色烯-5-基)曱基]-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)嘧啶-2-胺标题化合物按照实施例1的步骤制备，使用中间体X和中间体P作为起始原料得到产物，为白色固体(8mg,3。/0)。'HNMR(399.99MHz,DMSO-D6)59.00(s,1H)，8.33(dd，1H),7.25-7.13(m,1H),7.10-6.98(m,IH)，6.93-6.75(m,3H),6.57(dd,H),5.93(dd,IH)，4.42-4.28(m，2H),3.63-3.50(m,4H),3.29-3.06(m，4H),2.00-1.76(m,2H),1.74-1.17(m,12H)APCI-MSm/z:448.3[MH+]HPLC(方法A)保留时间5.83minHPLC(方法B)保留时间:8.93min实施例1324-({9-[(2，2-二曱基-3,4-二氢-2乐色烯-8-基)甲基]-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)嘧啶-2-胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage169</formula>标题化合物按照实施例1的步骤制备，使用中间体Y和中间体P作为起始原料得到产物，为白色固体(49mg,210/。)。'H画R(399.99MHz，DMSO-D6)58.94(d，1H),8.33(t，1H),7.27(d,/=7.3Hz,1H),7.20(d，1H),6.92-6.78(m,3H),6.60-6.50(m，1H),4.22(dd，2H),3.62-3.49(m,4H),3.31-2.99(m，4H),2.83-2.72(m,2H)，1.89(d,J=14.5Hz，2H),1.83-1.76(m,2H)，1.67-1.46(m，4H),1.43-1.22(m,8H)APCI-MSm/z:450.3[MH+]HPLC(方法A)保留时间6.11minHPLC(方法B)保留时间8.85min实施例1336-氨基-3-({9-[(2，2-二曱基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基)曱基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3_基}羰基)吡啶-2(1//)-酉同<formula>formulaseeoriginaldocumentpage169</formula>标题化合物按照实施例119的步骤制备，使用中间体B和6-氨基-2-氧代-l,2-二氢吡啶-3-羧酸作为起始原料得到产物，为白色固体(36mg,28%)。'HNMR(399.99MHz,DMSO-D6)S11.36-10.24(m，1H)，9.31(s，1H),7.29(d，H)，7.01-6.83(m,3H),6.62-6.10(m,2H)，5.44-5.29(m，1H),4.24(d,2H),3.42-3.19(m,6H),3.17-3.01(m,2H),1.87(d，2H),1.68(s,6H)，1.61-1.45(m,4H)，1,31(s，2H)APCI-MSm/z:453.3[MH+;]HPLC(方法A)保留时间4.97minHPLC(方法B)保留时间6.67min实施例1342-({9-[(2，2-二曱基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)曱基]-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)吡啶-3-胺标题化合物按照实施例119的步骤制备，使用中间体C和3-氨基吡啶-2-羧酸作为起始原料得到产物，为白色固体(38mg，30。/c))。'HNMR(399.99MHz，DMSO-D6)S9.18(s,1H),7.79(s,1H)，7.24-7.14(m，3H),6.95(d，1H),6.78(d,1H)，4.22(s,2H)，3.40-2.98(m,8H)，L89(d,2H),1.78-1.24(m，12H)APCI-MSm/z:435.3[MH+]HPLC(方法A)保留时间4.55minHPLC(方法B)保留时间8.33min实施例1358-[(2,2-二曱基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-2-异烟酰基-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷a)8-[(2，2-二曱基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)曱基]-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷盐酸盐标题化合物按照中间体A的步骤制备，使用2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-羧酸叔丁酯盐酸盐和2,2-二曱基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-曱醛作为起始原料得到产物(0.2g，42。/。)，为白色固体。LCMS(ESI):m/z301(M+1)。b)8-[(2,2-二曱基-2,3-二氢-l-苯并呋喃-7-基)曱基]-2-异烟酰基-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷在N2下，向8-[(2，2-二曱基-2,3-二氢-l-苯并呋喃-7-基)曱基]-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷盐酸盐(0.1g,0.3mmol)的CH2C12(15ml)溶液中加入异烟酸(0.04g，0.33mmol)、EDCI(0.057g,0.036mmol)、HOBT(0.006g,0.04mmol)禾口Et3N(0.061g,0.6mmol)。反应混合物在室温搅拌16h。反应混合物用CH2C12稀释，先后用饱和NaHC03溶液和水、盐水洗涤，Na2S04干燥。滤液浓缩后，粗产物通过制备型HPLC纯化得到产物(0.02g,15%),为浅黄色液体。&NMR(400MHz，CDC13):5.1.27(s,6H),1.46(m,3H),1.82(m,3H),2.64(brs,3H),3.02(m,3H)，3.21(s，2H)，3.45(m,2H)，3.71(s，2H)，3.84(s，1H),6.82(m,1H),7.10(m，2H),7.37(brs，2H)，8.72(brs,2H)。LCMS(ESI):m/z406(M+1)。HPLC(方法C)RT:2.65min实施例1368-[(2,2-二曱基-2//-色烯-8-基)曱基]-2-异烟酰基-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷<formula>formulaseeoriginaldocumentpage171</formula>a)8-[(2,2-二曱基-2//-色烯-8-基)曱基]-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷盐酸盐标题化合物按照中间体A的步骤制备，使用2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-羧酸叔丁酯盐酸盐和2,2-二曱基-2//-色烯-8-曱醛作为起始原料得到产物(0.05g,34%),为白色固体。LCMS(ESI):m/z313(M+1)。b)8-[(2，2-二曱基-2//-色烯-8-基)曱基]-2-异烟酰基_2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷在N2下，向8-[(2，2-二曱基-2//-色烯-8-基)曱基]-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷盐酸盐(0.05g，0.14mmol)的CH2C12(15ml)溶液中加入异烟酸(0.02g,15mmol)、EDCI(0.032g,16mmol)、HOBt(0.003g,0.2mmol)和Et3N(0.028g,28mmol)。反应混合物在室温搅拌10h。反应混合物用(311202稀释，先后用饱和NaHC03溶液和水、盐水洗涤，Na2S04干燥。滤液浓缩后，粗产物通过硅胶柱色谱法纯化，使用曱醇和二氯甲烷作为洗脱液得到产物(0.05g,84%),为浅黄色液体。画R(400MHz,CDC13):S.1.41(s，3H)，1.47(s,3H)，1.79(m,3H),3.21(s，1H),3.46(t,2H,J=7.0Hz)，3.53(s,1H)，3.71(t，2H，J=7.3Hz),5.63(t，1H,J=9.3Hz)，6.35(t,1H,J=7.8Hz),6,88(m,2H)，7.37(m，2H)，8.72(m，2H)。LCMS(ESI):m/z418(M+1)。HPLC(方法C)RT:6.46min实施例1372-[(2,2-二曱基-2,3-二氢-l-苯并呋喃-7-基)曱基]-8-异烟酰基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷a)2-[(2,2-二甲基-2,3-二氢-l-苯并呋喃-7-基)曱基]-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷盐酸盐<formula>formulaseeoriginaldocumentpage172</formula>标题化合物按照中间体A的步骤制备，使用2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸叔丁酯盐酸盐和2,2-二曱基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-7-曱醛作为起始原料得到产物(0.26g，57。/。)，为黄色液体。LCMS(ESI):m/z401(M+1)。b)2-[(2,2-二曱基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-8-异烟酰基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷在N2下，向2-[(2,2-二曱基-2,3-二氢-l-苯并呋喃-7-基)甲基]-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷盐酸盐(0.05g,0.14mmol)的CH2C12(15ml)溶液中加入异烟酸(0.02g,15mmol)、EDCI(0.032g,16mmol)、HOBt(0.003g，0.2mmol)和Et3N(0.028g,28mmol)。反应混合物在室温搅拌10h。反应混合物用092(312稀释，先后用饱和NaHC03溶液和水、盐水洗涤，用Na2S04干燥。滤液浓缩后，粗产物通过硅胶柱色谱法纯化，使用曱醇和二氯曱烷作为洗脱液得到产物(0.05g，84%),为浅黄色液体。'H画R(400MHz，CDC13):$1.47(s，6H),1.55(brs，2H),1.69(m,2H)，2.4-2.9(m,4H),3.02(s,2H)，3,36(t，2H，J=5.5Hz)，3.57(m,2H)，3.67(s，2H),3.71(s,2H)，6.81(t，1H,J=7.5Hz)，7.06(d，1H，J=7.2Hz),7.13(d，1H,J=7.2Hz)，7.20(d,1H,J=5.6Hz),8.55(brs，2H)。LCMS卿)m/z420(M+1)。HPLC(方法C)RT:5.56min实施例1387-[(2,2-二曱基-2，3-二氢-l-苯并呋喃-7-基)甲基]-2-异烟酰基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷oa)7-[(2,2-二曱基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)曱基]-2，7-二氮杂螺[3.5]壬标题化合物通过中间体A的步骤制备，使用2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-羧酸叔丁酯盐酸盐和2，2-二曱基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-曱醛作为起始原料得到产物(0.2g，57。/。)，为白色固体。b)7-[(2,2-二曱基-2，3-二氢-l-苯并呋喃-7-基)曱基]-2-异烟酰基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷<formula>formulaseeoriginaldocumentpage173</formula>在N2下，向7-[(2,2-二曱基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)曱基]-2，7_二氮杂螺[3.5]壬烷盐酸盐(0.1g，0.3mmol)的CH2C12(15ml)溶液中加入异烟酸(0.042g,0.33mmol)、EDCI(0.069g,0.36mmol)、HOBt(0.006g,0.04mmol)和Et3N(0.06g,0.6mmol)。反应混合物在室温搅拌16h。反应混合物用CH2C12##，先后用饱和NaHC03溶液和水、盐水洗涤，用Na2S04干燥。滤液浓缩后，粗产物通过制备型HPLC纯化得到产物，(40mg),为浅黄色液体。!HNMR(400MHz,CDC13):5.1.47(s，6H),1.87(brs，4H)，3.04(s，2H),3.74(s,2H),3.90(s,2H)，3.97(s,2H),6.83(t,1H，J=7.4Hz),7.12(t,2H，J6.4Hz)，7.50(d,2H，J=5.2Hz)，8.73(d，2H,J=5.7Hz)。LCMS(ESI):m/z392(M+1)。HPLC(方法C)RT:7.25min实施例1397-[(2,2-二曱基-2//-色烯-8-基)曱基]-2-异烟酰基-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷a)7-[(2,2-二曱基-2/Z-色烯-8-基)曱基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷盐酸盐标题化合物通过中间体A的步骤制备，使用2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-羧酸叔丁酯盐酸盐和2,2-二曱基-2//-色烯-8-曱醛作为起始原料得到产物(0.3g，57%),为白色固体。LCMS(ESI):m/z299(M+1)。b)7-[(2,2-二曱基-2//-色烯-8-基)曱基]-2-异烟酰基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷在N2下，向7-[(2，2-二曱基-2^-色烯-8_基)曱基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷盐酸盐(0.15g,0.44mmol)的CH2C12(15ml)溶液中加入异烟酸(0.06g,0.48mmol)、EDCI(0,1g,0.52mmol)、HOBt(0.008g,0.06mmol)和Et3N(0.089g，0.88mmol)。反应混合物在室温搅拌10h。反应混合物用0^(312稀释，先后用饱和NaHC03溶液和水、盐水洗涤，用Na2S04干燥。滤液浓缩后，粗产物通过硅胶柱色谱法纯化，使用曱醇和二氯曱烷作为洗脱液得到产物(50g，28%)，为浅黄色液体。NMR(400MHz,CDC13):5.1.44(s,6H),2.44(m，4H)，3.47(s,2H),3.54(s，2H)，3.72(s,2H),3.81(s,2H),5.62(d，1H,J=9.8Hz),6.34(d,1H，J=9.8Hz),6.83(t,1H,J=7.52Hz)，6.92(m,1H),7.22(m,3H),8.55(m，2H)。LCMS(ESI):m/z390(M+1)。HPLC(方法C)RT:7.44min实施例1402-[(2，2-二曱基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)曱基]-8-(吡啶-4-基乙酰基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷标题化合物通过实施例137的步骤制备，使用2-[(2,2-二曱基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)曱基]-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷盐酸盐(0.1g,0.29mmol)和2-(4-吡咬基)乙酸(0.053g,0.31mmol)得到产物(0.01g,8%)，为黄色液体。'HNMR(400MHz,CDC13):5.1.47(s,6H),1.54(br，2H),2.20(br，4H),2.50(m，2H)，2.69(m,2H),3.02(s，2H),3.27(brs,2H),3.62(s,2H)，3.70(m,2H),6.80(t,1H，J=7.5Hz),7.04(d，1H,J=7.2Hz),7.13(d,1H,J=7.2Hz)，7.27(d,2H,J=5.6Hz)，8.69(d,2H，J=5.3Hz)。LCMS(ESI):m/z406(M+1)。HPLC(方法C)RT:5.68min实施例1417-[(2,2-二甲基-2乐色烯-8-基)曱基]-2-(吡啶-4-基乙酰基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷标题化合物通过实施例139的步骤制备，使用7-[(2，2-二曱基-2H-色烯-8-基)曱基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷盐酸盐(0.1g,0.29mmol)和2-(4-吡啶基)乙酸(0.053g,0.31mmol)得到产物(0.05g,28%),为浅黄色液体。&画R(400MHz，CDC13):51.43(s,6H)，2.53(m,4H),3.52(s,6H)，3.64(s,2H),3.92(s,2H),3.97(s,2H),5.63(d,1H,J=9.8Hz),6.34(d，1H，J=9.8Hz),6.84(t,1H,J=7.52Hz)，6.93(m,1H)，7.18(m,1H)，7.70(m,2H)，8.74(m,2H)。LCMS(ESI):m/z404(M+1)。HPLC(方法C)RT:7.65min实施例1427-[(2,2-二曱基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)曱基]-2-(吡啶-4-基乙酰基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷标题化合物通过实施例138的步骤制备，使用7-[(2,2-二曱基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)曱基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷盐酸盐(0.1g，0.3mmol)和2-(4-吡啶基)乙酸(0.057g,0.33mmol)得到产物(40g,31%),为浅黄色液体。*HNMR(400MHz,CDC13):5.1.47(s，6H),1.77(m,4H),2.42(brs,3H),3.02(s,2H)，3.46(s，2H)，3.52(s，2H)，3.71(s,2H),3.79(s，2H),6.81(t，1H,J=7.4Hz),7,06(d，1H，J=7.2Hz),7.12(d,1H,J=7.2Hz),7.23(d,2H，J=5.7Hz),8.56(d,2H,J=5.9Hz)。LCMS(ESI):m/z406(M+1)。HPLC(方法C)RT:7.51min实施例1432—[4-({9-[(3,3-二曱基-2，3-二氢-1，4-苯并二。恶英-5-基)曱基]-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)吡啶-3-基]乙酰胺二(三氟乙酸盐)将[4-({9-[(3,3-二曱基-2,3-二氢-1,4-苯并二口恶英-5-基)曱基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)吡啶-3-基]乙酸(实施例162)(卯mg，0.18mmol)、HBTU(76mg,0.20mmol)和三乙胺(500.36mmol);容于画P(10ml)中。混合物在室温搅拌1hr,然后在冰浴上冷却至0°C。向混合物中鼓泡通过氨气，继续搅拌15min。混合物用EtOAc稀释，H20洗涤。对有机层进行蒸发后，通过制备型HPLC纯化(RP-18,梯度乙腈/水/TFA5/95/0.1至60/40/0.1)得到55mg(42%;>标题化合物，为白色固体。'HNMR(299.945MHz,CD3OD)58.69(s,1H)，8.64(dd,J=5.3，2.3Hz,1H),7.57(d,J=5.4Hz，1H),7.05-7.02(m，1H),7.01(d,J=3.7Hz，1H),6.97-6.89(m,1H),4.319.0Hz,2H)，3.97(d，/=5.0Hz，2H)，3.84-3.69(m，4H),3.47-3.36(m，4H),3.26-3.10(m,2H)，2.12-1.95(m,2H)，1.86-1.42(m，6H)，1.40(s，3H),1.38(s,3H)APCI-MSm/z:493.4[MH+;|HPLC(方法A)RT:4.50minHPLC(方法B)RT:7.19min实施例1442-[(2，2-二曱基-2/7-色烯-8-基)曱基]-8-异烟酰基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷<formula>formulaseeoriginaldocumentpage177</formula>a)2-[(2,2-二曱基-2//-色烯-8-基)曱基]-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷盐酸盐标题化合物通过中间体A的步骤制备，使用2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸叔丁酯盐酸盐和2，2-二曱基-2乐色烯-8-曱醛作为起始原料得到产物(0.2g,53%),为白色固体。LCMS(ESI):m/z313(M+1)。b)2-[(2,2-二曱基-色烯-8-基)曱基]-8-异烟酰基-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷在N2下，向2-[(2，2-二曱基-2乐色烯-8-基)曱基]-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷盐酸(O.lg，0.28mmol)的CH2C12(15ml)溶液中加入异烟酸(0.04g，0.31mmol)、EDCI(0.06g,0.33mmol)、HOBt(0.005g,0.04mmol)和Et3N(0.056g,0.56mmol)。反应混合物在室温搅拌10h。反应混合物用CH2Cl2稀释，先后用饱和NaHC03溶液和水、盐水洗涤，用Na2S04干燥。滤液浓缩后，粗产物通过硅胶柱色谱法纯化，使用曱醇和二氯曱烷作为洗脱液得到产物(0.06g,51%)，为黄色液体。'H薩R(400MHz,CDC13):5.1.41(s，6H),3.29(brs,2H),3.75(m,4H)，5.62(d,1H,J=9.78Hz)，6.34(d，1H,J=9.78Hz),6.84(t,1H，J=7.4Hz),6.92(m,1H)，7.27(m，2H)，8.71(m,2H)。LCMS(ESI):m/z418(M+1)。HPLC(方法C)RT:7.59min实施例1458-[(2,2-二曱基-2//-色烯-8-基)曱基]-2-(吡啶-4-基乙酰基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷标题化合物通过实施例136的步骤制备，使用8-[(2，2-二曱基-2/f-色烯-8-基)曱基]-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷盐酸盐(0.1g，0.28mmol)和2-(4-吡啶基)乙酸盐酸盐(0.06g,0.34mmol)得到产物(0.06g,50%),为浅黄色液体。NMR(400MHz,CDC13):5.1.44(s,6H),1.55(m，2H),1.84(m，2H),3.26(s,1H),3.37(s,2H),3.51(m，3H),3.64(s,1H)，5.64(d,1H,J=9.8Hz),6.34(d,1H,9.8Hz),6.85(m，1H)，6.93(m,1H),7.23(s，2H),8.56(m,2H)LCMS(ESI):m/z432(M+1)。HPLC(方法C)RT:7.56min实施例146:3-[4-({9-[(2,2-二曱基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)曱基]-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)羰基)p比啶-3-基]丙酰胺三氟乙酸盐a)3-(3-溴异烟酰基)-9-[(2,2-二曱基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)曱基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷将3-[(2,2-二甲基-2，3-二氢-l-苯并呋喃-4-基)曱基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷(中间体C)(200mg,0.64mmol)、3-溴异烟酸(156mg，0.77mmol)、HBTU(292mg,0.77mmol)和三乙胺(178fil,1.28mmol)溶于二氯曱烷(10ml)中。混合物搅拌lhr,然后用NaHC03(饱和)洗涤，有机层用Na2S04干燥后蒸发，得到400mg黄色油状物，其直接用于接下来的步骤中。APCI-MSm/z:498.2,500.2[MH+]b)(2￡)-3-[4-({9-[(2，2-二曱基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)甲基]-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)吡啶_3-基]丙烯酰胺将3-(3-溴异烟酰基)-9-[(2,2-二曱基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)曱基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷(所有原料来自前面的步骤，0.64mmol)、丙烯酰胺(136mg,1.92mmol)和三乙胺(2671.92mmol)溶于无水CH3CN(4ml)中。向混合物中鼓泡通过氩气，加入醋酸钇(II)(7mg，0.03mmol)和三邻曱苯基膦(18mg，0.06mmo1)。混合物在100。C微波烤箱(CEMExplorer)中加入10分钟。加入Silca-SH(Pd清除剂)，混合物在室温继续搅拌10分钟。混合物通过硅藻土过滤，滤液用EtOAc(25ml)稀释，H20和盐水洗涤。有机层用Na2S04干燥后蒸发，得到400mg黄色油状物，其直接用于接下的步骤中。APCI-MSm/z:489.4[MH+]c)3-[4-({9-[(2,2-二曱基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)曱基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)吡啶-3_基]丙酰胺三氟乙酸盐将(2￡)-3-[4-({9-[(2，2-二曱基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)曱基]-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)"比啶-3-基]丙烯酰胺(来自前面的步骤，0.64mmol)溶于曱醇(l0ml)中，加入10%Pd/C(40mg)。混合物室温和大气压下氯化过夜。使用硅藻土滤出催化剂，蒸发滤液。残余物通过制备型HPLC纯化(RP-18，梯度乙腈/水/TFA5/95/0.1至60/40/0.l)得到240mg(62%)标题化合物，为白色固体。NMR(399.99MHz,CD3OD)S8.78(s，1H),8,69(dd，/=5.3，3.5Hz，1H),7.75(d,5.5Hz,1H),7.22(td,/=7.9，2.3Hz,1H)，6.95(t,■/=7.1Hz,1H)，6.78(dd,■/=8.0,2.3Hz，1H),4.25(d，7=12.2Hz,2H)，3.97-3.68(m,2H),3.48-3.36(m，4H),3.24-2.88(m，8H),2.64(t，7.0Hz，2H),2.17-1.56(m,8H)1.47(d,J^7.8Hz，6H)APCI陽MSm/z:491.4[MH+]HPLC(方法A)RT:4.46minHPLC(方法B)RT:7.49min实施例147:4-({9-[(3,3-二曱基-2,3-二氢-1,4-苯并二。恶英-5-基)曱基]-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)吡啶-2-曱腈三氟乙酸盐将3-[(3，3-二曱基-2，3-二氢-1,4-苯并二噁英-5-基)曱基]-3,9-二氮杂螺[5.5]十一坑(中间体AA)(75mg,0.23mmol)、2-氰基异烟酸(38mg,0.27mmol)、HBTU(102mg,0.27mmol)和三乙胺(620.45mmol)溶于二氯曱烷(10ml)和NMP(2ml)中，在室温搅拌过夜。溶液继续用二氯曱烷(IOml)稀释，NaHC03(饱和)和盐水洗涤。有机层用Na2S04干燥，蒸发后通过制备型HPLC(RP-18,梯度乙腈/水/TFA5/95/0.1-65/35/0.1)纯化两次得到50mg(41%)标题化合物，为白色固体。]HNMR(399.99MHz，CD3OD)S8.80(d，J=4.4Hz,1H)，7.93(d，/=3.2Hz,1H)，7.67(s,1H),7.06-6.99(m,2H)，6.93(t,J=7.8Hz,1H)，4.31(d,J=10.1Hz,2H)，3.97(d,J=5.0Hz，2H)，3.81-3.72(m,2H),3.47-3.33(m,2H),3.28-3.09(m，2H),2.10-1.97(m,3H),1.88-1.44(m,7H)，1.40(s,3H)，1.38(s,3H)APCI-MSm/z:461.2[MH+]HPLC(方法A)RT:6.74minHPLC(方法B)RT:9.47min实施例148:4-({9-[(3,3-二曱基-2,3-二氢-l,4-苯并二碌、英-5-基)曱基]-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)吡啶-2-曱酰胺三氟乙酸盐将4-({9-[(3，3-二曱基-2,3-二氢-1，4-苯并二噁英-5-基)曱基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)。比啶-2-曱腈三氟乙酸盐(实施例147)(100mg,0.22mmol)溶于DMSO(2ml)中，冷却至0。C。加入碳酸钾(36mg,0.26mmol)，再逐滴加入过氧化氬(35%H20溶液)(24jil,0.24mmol)。除去冷却浴，混合物在室温搅拌过夜。混合物用EtOAc稀释，Na2S2O3水溶液(10。/。)和盐水洗涤。对有机层进行蒸发后，通过制备型HPLC纯化(RP-18，梯度乙腈/水/TFA5/95/0.1至65/35/0.1)得到60mg(46%)标题化合物，为白色固体。&NMR(399.99MHz,CD3OD)58.75(s,1H),8.07(s，1H),7.56(s,1H),7.06-6.99(m，2H)，6.96-6.90(m,1H),4.31(d，/=12.9Hz，2H),3.97(d,6.4Hz,2H),3.83-3.73(m,2H)，3.46-3.35(m,4H),3.28-3.11(m，2H),2.11-2.01(m,2H),1.85-1.78(m,1H),1.74-1.55(m，4H),1.51-1.43(m,1H),1.41(s，3H),1.38(s，3H)APCI-MSm/z:479.3[MH+]HPLC(方法A)RT:4.97minHPLC(方法B)RT:7.98min实施例149:(2￡)-3-[2-({9-[(3，3-二曱基-2，3-二氢-1,4-苯并二。恶英-5-基)曱基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)苯基]丙烯酰胺三氟乙酸盐a)9-(2-溴苯曱酰基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯将3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯盐酸盐(1.0g，3.44mmol)、2-溴苯曱酸(0.83g,4.13mmol)、HBTU(1.57g，4.13mmol)和三乙胺(1.44ml,10.3mmol)溶于二氯甲烷(20ml)中，在室温搅拌过夜。混合物用二氯曱烷稀释，NaHC03(饱和)水溶液洗涤。有机层用Na2S04干燥后蒸发。残余物使用Si02柱色谱法纯化，庚烷:EtOAc10:1至1:2洗脱，得到1.38g(92%)标题化合物，为无色油状物。'HNMR(299.944MHz,CDC13)57.61-7.55(m，1H),7.39-7.32(m,1H)，7.27-7.21(m，2H)，3.86-3.72(m,2H),3.47-3.31(m,4H),3.31-3.10(m，2H)，1.71-1.33(m,17H)b)9-{2-[(1￡)-3-氨基-3-氧代丙-1-烯-1-基]苯曱酰基}-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯按照实施例146b合成，由实施例149a的产物出发，通过制备型HPLC纯化(RP-18,梯度乙腈/水/TFA15/85/0.1至90/10/0.1)得到120mg(61。/。)标题化合物，为黄色油状物。APCI-MSm/z:428.2[MH+]c)(2￡)-3-[2-(3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基羰基)苯基]丙烯酰胺将9-{2-[(1￡)-3-氨基-3-氧代丙-1-烯-1-基]苯曱酰基}-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯(120mg,0.28mmol)溶于甲醇(10ml)中，加入浓HC1(3ml)。混合物在室温搅拌过夜后蒸发。残余物在SCX-离子交换柱上中和，得到34mg(37%)标题化合物，为无色油状物。APCI-MSm/z:328.1[MH+]d)(2五)-3-[2-({9-[(3,3-二曱基-2,3-二氢-1,4-苯并二。恶英-5-基)曱基]-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)苯基]丙烯酰胺三氟乙酸盐将(2￡)-3-[2-(3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基羰基)苯基]丙烯酰胺(34mg,0.10mmol)、3,3-二曱基-2,3-二氢-l,4-苯并二。恶英-5-曱醛(中间体Z)(21mg,0.11mmol)溶于无水CH3CN(3ml)中，加入三乙酰氧基硼氢化钠(42mg,0.20mmol)。混合物在室温搅拌过夜，然后用EtOAc稀释，NaHC03(饱和)水溶液洗涤，蒸发后通过制备型HPLC纯化(RP-18，梯度乙腈/水/TFA5/95/0.1至75/25/0.1)得到8mg(13%)标题化合物，为白色固体。&薩R(399.99MHz,CD3OD)S7.82-7.77(m,1H)，7.56(d,7=15.6Hz，1H)，7.53-7.45(m，2H)，7.34-7.29(m,1H)，7.05-6.98(m,2H)，6.96-6.90(m,1H)6.70(dd，《/=15.7,3.1Hz,1H),4.29(d,20.0Hz,2H),4.04-3.90(m，1H),3.97(d,J=9.7Hz,2H),3.75-3.63(m，1H)，3.44-3.35(m，2H),3.26-3.06(m，4H),2.14-1.96(m,2H)，1.88-1.80(m,1H)，1.73-1.53(m，4H),1.41(s,3H)，1.37(s，3H)APCI-MSm/z:504.2[MH+;]HPLC(方法A)RT:6.71minHPLC(方法B)RT:8.75min实施例150:6-({9-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)曱基]-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)哒嗪-3(2//)-酮三氟乙酸盐将3-[(2,2-二曱基-2,3-二氢-l-苯并呋喃-4-基)曱基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷(中间体C)(72mg，0.23mmol)、6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-羧酸(44mg，0.28mmol)、HBTU(106mg,0.28mmol)和三乙胺(640.46mmol)溶于THF(3ml)和NMP(0.5ml)中。混合物在室温搅拌过夜，然后用二氯曱烷稀释，NaHC03(饱和)水溶液洗涤，蒸发后通过制备型HPLC纯化(RP-18，梯度乙腈/水/TFA5/95/0.1至65/35/0.1)得到55mg(43%)标题化合物，为白色固体。NMR(399.99MHz，CD3OD)S7.64(d,/=9.3Hz，1H),7.23(t,■/=7.9Hz,1H)，7.04(dd,■/=9.7,3.1Hz,1H),6.95(d,J=7.7Hz，1H)，6,79(d,8.1Hz，1H)，4.26(d,3.9Hz，2H),3.81-3.63(m,4H),3.42(d，/=13.4Hz，2H),3.29-3.13(m，2H),3.16(s,2H)，2.05(d，J=15.4Hz,2H),1.85-1.75(m,2H)，1.73-1.60(m,2H),1.58-1.50(m,2H)，1.48(s,6H)APCI-MSm/z:437.2[MH+]HPLC(方法A)RT:5.31minHPLC(方法B)RT:7.07min实施例1515-({9-[(2，2-二甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)曱基]-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)他啶-3-醇三氟乙酸盐将3-[(2，2-二曱基-2,3-二氬-1-苯并呋喃-4-基)甲基]-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷二盐酸盐(中间体C)(77mg，0.20mmol)、5-羟基烟酸(33mg,0.22mmol)、PyBOP(125mg，0.24mmol)和三乙胺(lll0.80mmol);:容于THF(3ml)和NMP(0.5ml)中。混合物在室温搅拌过夜，然后用二氯曱烷稀释，NaHC03(饱和)水溶液洗涤，蒸发后通过制备型HPLC纯化(RP-18，梯度乙腈/水/TFA5/95/0.1至75/25/0.l)得到65mg(59%)标题化合物，为白色固体。H雇R(399.99MHz,CD3OD)58.23(s，1H),8.12(s，1H),7.36(s,1H)，7.23(t,J=7.8Hz，1H)，6.95(d,7.6Hz，1H)，6.79(d,7.9Hz,1H)，4.25(s，2H),3.77(s,2H),3.50-3.38(m,4H),3.28-3.13(m,2H),3.15(s，2H),2.05(d,/=15.4Hz，2H),1.91-1.53(m,6H),1.44(s,6H)APCI-MSm/z:436.3[MH+]HPLC(方法A)RT:4.89minHPLC(方法B)RT:5.29min实施例1523-({9-[(2,2-二曱基-2,3-二氬-1-苯并呋喃-4-基)曱基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基〉羰基)p比啶-4(17/)-酮三氟乙酸盐按照实施例151合成，使用中间体C(72mg，0.23mmol)和4-氧代-1，4-二氢吡啶-3-羧酸(39mg，0.28mmol)。粗产物通过制备型HPLC纯化(RP-18，梯度乙腈/水/TFA5/95/0.1至65/35/0.1)得到17mg(13%)标题化合物，为白色固体。'H画R(399.99MHz，CD3OD)57.98(d,J^1.1Hz，1H)，7.89(d,h7.1Hz，1H)，7.23(t,/=7.9Hz,1H),6.94(d,7.7Hz，1H)，6.78(d,/=8.1Hz，1H)，6.59(d,J=7.3Hz,1H)，4.25(d,J=4.4Hz，2H)，3.80-3.69(m,2H)，3.46-3.34(m，4H),3.28-3.13(m,2H)，3.10(s,2H),2.08-1.98(m,2H),1.85-1.72(m，2H),1.71-1.58(m,2H),1,58-1.44(m,2H)，1.48(s,6H)APCI-MSm/z:436.2[MH+]HPLC(方法A)RT:4.75minHPLC(方法B)RT:6.18min实施例1533-({9-[(2,2-二曱基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)曱基]-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)外匕嗪-2(1均-酮三氟乙酸盐o按照实施例150合成，使用中间体C(63mg，0.20mmol)和3-氧代-3，4-二氢吡嗪-2-羧酸(34mg，0.24mmol)。粗产物通过制备型HPLC纯化(RP-18,梯度乙腈/水/TFA5/95/0.1至65/35/0.1)得到55mg(50%)标题化合物，为白色固体。雨R(399.99MHz，CD3OD)S7.48(s，2H)，7.23(t，■/=7.7Hz,1H)，6.95(d，■/=7.5Hz,1H),6.78(d，/=7.9Hz,1H)，4.25(d,/=9.1Hz,2H)，3.80-3.71(m，2H)，3.45-3.33(m,4H),3.28-3.19(m,2H),3.159.0Hz，2H)，2.0512.7Hz,2H)，1.88-1.53(m,6H),1.48(s，6H)APCI-MSm/z:437.2[MH+;)HPLC(方法A)RT:4.95minHPLC(方法B)RT:4.48min实施例1546-({9-[(2，2-二曱基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)曱基]-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基户比啶-2-胺三氟乙酸盐基本上按照实施例150合成，使用中间体C(二盐酸盐)(77mg,0.20mmol)和6-氨基吡啶-2-羧酸(33mg,0.24mmol)。粗产物通过制备型HPLC纯化(RP-18，梯度乙腈/水/TFA5/95/0.1至60/40/0.l)得到24mg(22%)标题化合物，为白色固体。&而R(399.99MHz,CD3OD)57.78(dd，J=8.7，7.3Hz，1H)，7.23(t,/=7.8Hz,1H)，6.95(d,/=7.7Hz,1H),6.90(d，/=8.8Hz,1H)，6.86(d,J=7.3Hz,1H),6.79(d，J=7.9Hz，1H),4.25(s，2H),3.80-3.63(m,2H),3.59-3.48(m,2H),3.46-3.38(m,2H),3.28-3.18(m，2H),3.16(s，2H),2.09-2.00(m,2H)，1.87-1.74(m,2H)，1.73-1.61(m,2H)，1.58-1.50(m，2H),1.48(s,6H)APCI-MSm/z:435.3[MH+]HPLC(方法B)RT:8.41min实施例1556-({9-[(2，2-二曱基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)曱基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)。比啶-3-醇三氟乙酸盐按照实施例151合成，使用中间体C(二盐酸盐)(77mg，0.20mmol)和5-羟基吡咬-2-羧酸单水合物(38mg，0.24mmol)。粗产物通过制备型HPLC纯化(RP-18,梯度乙腈/水/TFA5/95/0.1至65/35/0.1)得到45mg(41%)标题化合物，为白色固体。'H画R(299.945MHz,CD3OD)58.11(s，1H)，7.49(d,/=8.4Hz,1H),7.30(dd,8.7，2.5Hz,1H),7.23(t，7.8Hz，1H),6.94(d,/=7.7Hz,1H),6.79(d,J=8.3Hz，1H),4.25(s，2H),3.75(s，2H),3.54(s，2H),3.45-3.35(m，2H),3.27-3,13(m，2H),3.16(s,2H),2.13-1.99(m,2H),1.88-1.53(m，6H)，1.48(s，6H)APCI-MSm/z:436.3[MH+]HPLC(方法A)RT:5.61minHPLC(方法B)RT:5.25min实施例1566-({9-[(3,3-二曱基-2,3-二氢-l,4-苯并二噁英-5-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)吡啶-2-胺三氟乙酸盐基本上按照实施例151合成，使用中间体AA(50mg,0.15mmol)和6-氨基吡啶-2-羧酸(25mg,0.18mmol)。粗产物通过制备型HPLC纯化(RP-18，梯度乙腈/水/TFA5/95/0.1至60/40/0.l)得到42mg(49%)标题化合物，为白色固体。&NMR(399.99MHz,CD3OD)57.78(dd，《/=8.7,7.2Hz，1H)，7.02(d,J=7.3Hz,2H)，6.96-6.84(m,3H)，4.31(s，2H),3.97(s,2H)，3.80-3.66(m,2H),3.58-3.47(m,2H),3.46-3.38(m,2H),3.27-3.15(m，2H),2.10-2.00(m，2H),1.84-1.61(m，5H)，1.60-1.47(m,3H)，1.39(s，6H)APCI-MSm/z:451.3[MH+]HPLC(方法A)RT:5.14minHPLC(方法B)RT:8.31min实施例1574-({7-[(2,2-二曱基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)曱基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基}羰基)嘧啶-2-胺按照实施例151合成，使用中间体AD(29mg，0.10mmol)和2-氨基嘧咬_4-羧酸(16mg，0.12mmol)得到8mg(20%)标题化合物，为白色固体。&NMR(499.88MHz,CD3OD)58.39(d，/=5.0Hz，1H),7.07(d,/=5.1Hz，1H),7.04(t,/=7.8Hz,1H),6.77(d,■/=7.7Hz，1H)，6.57(d,7.6Hz,1H),4.39(s，2H),3.84(s,2H),3.41(s，2H),3.05(s,2H),2.42(s，4H),1.83(t，J二5.4Hz,4H),1.44(s,6H)APCI-MSm/z:408.2[MH+]HPLC(方法A)RT:4.97minHPLC(方法B)RT:7.43min实施例1586-({7-[(2，2-二曱基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)曱基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基}羰基)外匕啶-3-胺按照实施例151合成，使用中间体AD(58mg,0.20mmol)和5-氨基吡啶-2-羧酸(33mg，0.24mmol)得到45mg(55%)标题化合物，为白色固体。'H画R(399.99MHz，CD3OD)57.96(d，2.3Hz，1H)，7.71(d,/=8.5Hz,1H)，7.07-6.98(m,2H)，6.78(d,/=7.6Hz，1H)，6.57(d，/=8.0Hz,1H),4.33(s，2H),3.83(s，2H),3.41(s,2H),3.05(s，2H)，2.43(s,4H)，1.82(t，J=5.3Hz,4H)，1.44(s，6H)APCI響MSm/z:407.2[MH+]HPLC(方法A)RT:4.75minHPLC(方法B)RT:7.88min实施例1592-[4-({9-[(2,2-二曱基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)曱基]-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)吡啶-3-基]乙酰胺按照实施例143合成，使用[4-({9-[(2,2-二曱基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)吡啶-3-基]乙酸(实施例164)得到15mg(15%)标题化合物，为白色固体。画R(399.99MHz，CD3OD)S8.56(s,1H)，8.51(d，/=5.1Hz，2H),7.31(d,/=5.0Hz，1H)，7.04(t,/=7.8Hz，1H),6.78(d，/=7.6Hz，1H)，6.56(d,J=7.8Hz，1H),3.77-3.57(m,4H)，3.44(s,2H)，3.28-3.21(m，2H),3.04(s,2H)，2.55-2.39(m，4H),1.66-1.55(m，6H),1.51-1.46(m，2H),1.43(s,6H)APCI-MSm/z:477.3[MH+]HPLC(方法A)RT:4.59minHPLC(方法B)RT:6.97min实施例1602-[4-({9-[(2,2,3,3-四甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)曱基]-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)吡啶-3-基]乙酰胺按照实施例143合成，使用[4-({9-[(2,2，3,3-四曱基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)曱基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)吡啶-3-基]乙酸(实施例18"得到25mg(25%)标题化合物，为白色固体。'H雨R(399.99MHz,DMSO-D6)58.49(s,1H),8.46(d,J=4.8Hz,1H)，7.49(s，1H)，7.20(d,4.8Hz,1H)，7.05-6.95(m，2H),6.78(t，/=7.4Hz,1H)，3.57(s,2H),3.43(s,2H)，3.36(s,2H)，3.06(s,2H),2.38-2.26(m，2H)，1.44(s，6H)，1.32(s,2H),1.23(s，6H),1.12(s,6H)APCI-MSm/z:505.2[MH+]HPLC(方法A)RT:5.94minHPLC(方法B)RT:7.90min实施例1617V-环丙基-2-[4-G9-[(2，2-二曱基-2,3-二氢-l-苯并呋喃-4-基)曱基]-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)吡啶-3-基]乙酰胺将[4-({9-[(2，2-二曱基-2,3-二氢-l-苯并呋喃-4-基)曱基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)外匕啶-3-基]乙酸(实施例164)(75mg,0.16mmol)、HBTU(68mg，0.18mmol)、环丙胺(17(11，0.24mmol)和三乙胺(45ji1，0.32mmol)溶于CH3CN(4ml)和NMP(2ml)中。混合物在室温搅拌过夜。混合物用EtOAc稀释，NaHC03(饱和)水溶液洗涤。对有机层进行蒸发后，通过制备型HPLC纯化(XTerra,梯度乙腈/水/NH40H20/80/0.2至55/45/0.2)得到25mg(30%)标题化合物，为白色固体。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage191</formula>APCI-MSm/z:517.2[MH+]HPLC(方法A)RT:5.24minHPLC(方法B)RT:5.56min实施例162-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)吡啶-3-基]乙酸将3-[(3，3-二曱基-2，3-二氢-1,4-苯并二。恶英-5-基)曱基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷(中间体AA)(200mg,0.60mmol)、3-[2-乙氧基-l-(乙氧羰基)-2-氧代乙基]异烟酸(中间体AB)(185mg，0.66mmol)、HBTU(250mg,0.66mmol)和三乙胺(1671.20mmol)溶于二氯曱烷(10ml)中，在室温搅拌过夜。反应混合物用二氯曱烷稀释，NaHC03(饱和)水溶液洗涤，Na2S04干燥后蒸发。残余物溶于曱醇(20ml)在，加入H20(5ml)和氢氧化锂单水合物(125mg,3.00mmo1)，回流2hrs。冷却后，滤出固体，蒸发滤液，通过制备型HPLC纯化(RP-18，梯度乙腈/水/NH40Ac(2g/L)5/95至55/45)得到90mg(30%)标题化合物，为白色固体。APCI-MSm/z:494.3[MH+]实施例163-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)吡啶-3-基]乙酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage192</formula>按照实施例164合成，由3-[(2，2，3，3-四曱基-2，3-二氢-l-苯并呋喃-7-基)曱基]-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷(中间体Q)和3-[2-乙氧基-l-(乙氧羰基)-2-氧代乙基]异烟酸(中间体AB)得到190mg(43。/。)标题化合物，为黄色固体。'H雇R(399.99MHz，DMSO陽D6)58.49(s，1H)，8.42(d，/=4.8Hz,1H),7.17(d，/=4.8Hz，1H),7.03(d，/=7.6Hz,1H),6.99(d,7.3Hz,1H)，6.78(t,J=7.4Hz，1H)，3.55(s,2H)，3.44(s,2H),3.36(s,2H),3.07(s，2H),2.37-2.25(m，4H),1.47-1.38(m，6H),1.31(s，2H),1.23(s，6H),1.12(s，6H)APCI-MSm/z:506.3[MH+]HPLC(方法A)RT:6.19minHPLC(方法B)RT:5.84min实施例164-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)羰基)p比啶-3-基]乙酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage192</formula>按照实施例164合成，由3-[(2,2-二曱基-2,3-二氢-l-苯并呋喃-4-基)曱基]-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷(中间体C)和3-[2-乙氧基-1-(乙氧羰基)_2-氧代乙基]异烟酸(中间体AB)得到250mg(41。/。)标题化合物，为黄色固体。'HNMR(399.99MHz，DMSO-D6)58.50(s，1H),8.44(d，J^5.0Hz,1H),7.19(d,J=4.8Hz，1H),7.00(t,7.8Hz，1H),6.70(d,/=7.4Hz,1H)，6.56(d，7=7.8Hz,1H),3.56(s,2H),3.48(s，2H)，3.34(s,2H),3.09(s，2H),2.97(s,2H),2.34-2.26(m,4H)，1.44(s,6H)，1.38(s,6H),1.33(s,2H)APCI-MSm/z:478.3[MH+]实施例1656-({7-[(2,2-二曱基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)曱基]-2，7-二氮杂螺[4.4]壬-2-基}羰基)吡啶_3-胺二(三氟乙酸盐)按照实施例151合成，使用中间体AC(80mg，0.28mmol)和5-氨基吡啶-2-羧酸(47mg，0.34mmol)得到110mg(62%)标题化合物，为白色固体。'HNMR(399.99MHz,CD3OD)S7.99(d,J=2.3Hz,1H)，7.70(d，/=8.7Hz,1H),7.26-7.17(m，2H)，6.95(dd，■/=17.5，8.0Hz，1H),6.77(t，/=7.9Hz,1H),4.36(d，/=21.9Hz,2H),3.98-3.85(m，2H)，3.78-3.58(m，4H),3.16(d,/=15.9Hz,2H)，2.37-1.99(m,6H)，1.48(d，J=7.6Hz,6H)APCI-MSm/z:407.2[MH+]HPLC(方法A)RT:4.68minHPLC(方法B)RT:7.67min实施例1665-氯-4-({9-[(2,2-二曱基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)曱基]-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3_基}羰基)吡啶-2-胺二(三氟乙酸盐)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage193</formula>按照实施例151合成，使用中间体C(100mg，0.32mmol)和2-氨基-5-氯异烟酸(66mg,0.38mmol)得到150mg(67%)标题化合物，为黄色固体。&顧R(399.99MHz,CD3OD)58.01(d,/=3.9Hz,1H),7.23(t，J=8.0Hz,1H),6.94(dd，J=7.4，3.9Hz,1H),6.79(d,/=8.0Hz,1H),6.63(s,1H),4.25((!,/=9.9Hz，2H),3.85-3.66(m，2H)，3.46-3.37(m，2H)，3.25-3.11(m,6H)，2.10-1.98(m,2H),1.87-1.53(m,6H),1.48(d,/=5.1Hz,6H)APCI-MSm/z:469.2[MH+]HPLC(方法A)RT:5.42minHPLC(方法B)RT:9.22min实施例1672-[3-({9-[(2,2-二曱基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)曱基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)苯基]乙酰胺三氟乙酸盐<formula>formulaseeoriginaldocumentpage194</formula>标题化合物按照实施例119的步骤制备，使用中间体C和中间体AF作为起始原料得到产物，为白色固体(60mg,44%)。'HNMR(399.99MHz,CD3OD)S7.42(d,/=4.0Hz,2H)，7.36(s,1H),7.32-7.27(m,1H)，7.22(t,/=7.9Hz,1H),6.95(d，/=7.6Hz,1H)，6.78(d,/=8.0Hz,1H),4.25(s，2H),3.75(s，2H),3.57(s,2H),3.50-3.36(m,4H),3.28-3.11(m,4H),2.03(d,J=14.6Hz,2H),1.87-1.77(m，IH)，1.75-1.59(m,3H),1.58-1.39(m，8H)APCI-MSm/z:476.3[MH+]HPLC(方法A)保留时间5.80minHPLC(方法B)保留时间8.29min实施例1684-({9-[(2,2-二曱基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)曱基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)苯甲酰胺三氟乙酸盐<formula>formulaseeoriginaldocumentpage194</formula>标题化合物按照实施例119的步骤制备，使用中间体C和4-(氨基羰基)苯曱酸作为起始原料得到产物，为白色固体(60mg,45%)。'H画R(399.99MHz,CD3OD)57.96(d,/=7.7Hz，2H)，7.50(d,J=8.0Hz，2H),7.22(t,/=7.8Hz，1H)，6.95(d,/=7.3Hz,1H),6.78(d,/=7.9Hz,1H)，4.24(d,J=7.9Hz，2H)，3.78(s，2H),3.49-3.34(m,4H)，3.29-3.08(m，4H)，2.05(d,/=14.2Hz，2H),1.90-1.77(m,1H)，1.77-1.53(m,4H),1.52-1.38(m，7H)APCI-MSm/z:462.3[MH+]HPLC(方法A)保留时间5.59minHPLC(方法B)保留时间8.13min实施例1692-[4-({9-[(3，3-二曱基-2，3-二氢-1,4-苯并二。恶英-5-基)甲基]-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3_基}羰基)苯基]乙酰胺三氟乙酸盐标题化合物按照实施例119的步骤制备，使用中间体AA和中间体AG作为起始原料以及DCM/NMP(5:2)作为得到产物，为白色固体(50mg,31%)。画R(399.99MHz,CD3OD)57.38(q,J=8.2Hz,4H)，7.01(d,/=8.3Hz，2H)，6.92(t,J=7.8Hz，1H)，4.30(s,2H),3.97(s,2H),3.75(s，2H)，3.57(s，2H),3.52-3.35(m,4H)，3.29-3.09(m,2H),2.03(d，■/=14.3Hz,2H)，1.83-1.74(m，1H),1.74-1.59(m,3H)，1.59-1.51(m,1H),1.48-1.34(m,7H)APCI-MSm/z:492.2[MH+]HPLC(方法A)保留时间5.73minHPLC(方法B)保留时间8.03min实施例1705-氯—4_({9-[(3，3-二曱基-2，3-二氢-1,4-苯并二噁英-5-基)曱基]-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)嘧啶-2-胺三氟乙酸盐<formula>formulaseeoriginaldocumentpage196</formula>标题化合物按照实施例64的步骤制备，使用中间体AA和2-氨基-5-氯嘧啶-4-羧酸作为起始原料以及THF作为溶剂得到产物，为白色固体(30mg，17%)。NMR(399.99MHz,CD3OD)S8.32(d,/=5.7Hz，1H)，7.06-6.98(m,2H),6.97-6.89(m,1H)，4.30(d,J=9.7Hz,2H),3.97(d，■/=4.9Hz，2H)，3.78-3.71(m,2H),3.45-3.36(m,2H),3.28-3.11(m，2H)，2.09-1.98(m，2H)，1.97-1.91(m,2H)，1.79(t，J=5.7Hz,1H),1.76-1.62(m，3H)，1.59-1.49(m,2H)，1.40(s,3H)，1.380，3H)APCI-MSm/z:486.3/488.3[MH+]HPLC(方法A)保留时间:6.45minHPLC(方法B)保留时间:8.66min实施例1716-({9-[(3,3-二曱基-2,3-二氢-1,4-苯并二噁英-5-基)曱基]-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基户比啶-3-胺三氟乙酸盐o标题化合物按照实施例64的步骤制备，使用中间体AA和5-氨基p比咬-2-羧酸作为起始原料得到产物，为白色固体(97mg,57%)。JHNMR(399.99MHz,CD3OD)58.00(d，/=2.5Hz,1H),7.65(d,J=8.8Hz,1H),7.47-7.43(m,IH),7.05-6.99(m，2H),6.96-6.89(m，IH),4.31(s，2H),3.97(s,2H),3.73-3.59(m，4H)，3.46-3.37(m,2H),3.27-3.15(m，2H)，2.04(d，J=14.9Hz,2H),1.82-1.74(m,2H),1.72-1.63(m,2H),1.58-1.52(m,2H),1.39(s,6H)APCI-MSm/z:451.3[MH+]HPLC(方法A)保留时间5.02minHPLC(方法B)保留时间7.66min实施例1722-({9-[(3,3-二曱基-2,3-二氢-1,4-苯并二。恶英-5-基)曱基]-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)吡啶-3-胺三氟乙酸盐标题化合物按照实施例64的步骤制备，使用中间体AA和3-氨基吡啶-2-羧酸作为起始原料得到产物，为白色固体(lllmg,66%)。'HNMR(399.99MHz,CD3OD)57.97-7.95(m,1H),7.63-7.59(m,1H)，7.57-7.52(m，1H),7.04-6,99(m，2H),6.93(d,J=7.4Hz,1H),4.31(s,2H)，3.97(s，2H)，3.73-3.49(m，4H),3.45-3.37(m，2H),3.27-3.15(m,2H),2.03(d,/=14.9Hz,2H),1.83-1.74(m,2H)，1.74-1.62(m，2H),1.59-1.51(m，2H),1.39(s，6H)APCI-MSm/z:451.1[MH+]HPLC(方法A)保留时间4.96minHPLC(方法B)保留时间7.97min实施例1736-({9-[(2,2-二曱基-2,3-二氢-1，4-苯并二。恶英-5-基)曱基]-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)吡啶_3-胺三氟乙酸盐标题化合物按照实施例64的步骤制备，使用中间体AH和5-氨基他咬-2-羧酸作为起始原料得到产物，为白色固体(70mg,41。/。)。&丽R(399.99MHz,CD3OD)58.00(d，J=2.5Hz,1H)，7.71-7.64(m，1H)，7.51-7.44(m,1H),7.01-6.92(m,3H)，4.35(s，2H)，4.04(s,2H),3.75-3,55(m,4H),3.46-3.36(m，2H),3.26-3.16(m，2H)，2.09-1.99(m，2H),1.83-1.74(m,2H),1.73-1.63(m,2H)，1.59-1.51(m，2H),1.37-1.32(m,6H)APCI-MSm/z:451.0[MH+]HPLC(方法A)保留时间5.15minHPLC(方法B)保留时间7.61min实施例1744-({9-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1,4-苯并二。恶英-5-基)曱基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)吡啶-2-胺三氟乙酸盐标题化合物按照实施例64的步骤制备，使用中间体AH和2-氨基异烟酸作为起始原料得到产物，为白色固体(50mg，30。/。)。'HNMR(399.99MHz,CD3OD)57.91(t,J=5.9Hz,1H),7,01-6.90(m，4H),6.85(t，/=5.1Hz,IH)，4.34(d,8.3Hz，2H),4.03(d，《/=5.3Hz，2H),3.78-3.69(m，2H),3.46-3.35(m,4H),3.28-3.12(m,2H)，2.03(d,J=14.7Hz,2H),1.85-1.62(m,4H),1.61-1.45(m,2H),1.34(d，J=2.6Hz,6H)APCI-MSm/z:451.0[MH+]HPLC(方法A)保留时间5.09minHPLC(方法B)保留时间7.77min实施例1754-({9-[(2,2-二曱基-2,3-二氢-l,4-苯并二。恶英-5-基)曱基]-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)吡啶-3_胺三氟乙酸盐标题化合物按照实施例64的步骤制备，使用中间体AH和3-氨基异烟酸作为起始原料得到产物，为白色固体(120mg,71%)。画R(399.99MHz，CD3OD)58.16(s,1H),7.99(d，/=3.1Hz,1H)，7.65(d,J=5.1Hz,1H)，7.02-6.90(m，3H)，4.34(d，/=9.2Hz,2H)，4.03(s,2H)3.78(s,2H)，3.45-3.33(m，4H),3.29-3.10(m,2H),2.02(d,14.8Hz,2H)，1.89-1.63(m，4H)，1.63-1.44(m,2H)，1.34(s，6H)APCI-MSm/z:451.0[MH+]HPLC(方法A)保留时间4.97minHPLC(方法B)保留时间7.68min实施例1764-({9-[(2,2-二曱基-2,3-二氢-1，4-苯并二噁英-5-基)曱基]-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)嘧啶-2-胺三氟乙酸盐标题化合物按照实施例64的步骤制备，使用中间体AH和2-氨基嘧啶-4-羧酸作为起始原料以及THF作为溶剂得到产物，为白色固体(60mg,35%)。'H薩R(399.99MHz，CD3OD)S8.39(t,/=5.3Hz，1H),7.02-6.91(m,3H)，6.86-6.79(m,1H),4.34(d,/=7.9Hz,2H),4.03(d，J=5.4Hz,2H)，3.76-3.67(m,2H)，3.47-3.36(m，4H)，3.28-3.12(m,2H),2.03(d,J=15.0Hz,2H),1.83-1.61(m,4H),1.59-1.47(m,2H),1.35(d,J=3.1Hz，6H)APCI-MSm/z:452.0[MH+;]HPLC(方法A)保留时间5.37minHPLC(方法B)保留时间:7.40min实施例1774-({9-[(3,3-二甲基-2,3-二氢-1,4-苯并二。恶英-5-基)曱基]-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)嘧啶-2-胺三氟乙酸盐<formula>formulaseeoriginaldocumentpage199</formula>标题化合物通过实施例77的步骤制备，使用中间体P和中间体Z作为起始原料得到产物，为白色固体(65mg，32。/0)。'HNMR(399.99MHz,CD3OD)58.38(t,4.8Hz,1H),7.05-6.99(m,2H)，6.96-6.89(m，1H),6,78(d，J=5.2Hz，1H)，4.31(d,/=7.7Hz,2H),3.97(d,J=4.4Hz，2H)，3.76-3.68(m,2H)，3.48-3.37(m,4H),3.27-3.11(m，2H),2.03(d,14.9Hz，2H)，1.81-1.61(m，4H)，1.59-1.47(m，2H),1.40(s,3H),1.38(s,3H)APCI-MSm/z:452.2[MH+]HPLC(方法A)保留时间515minHPLC(方法B)保留时间7.82min实施例1788-[(2,2-二曱基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)曱基]-2-(吡啶-4-基乙酰基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷标题化合物按照实施例135制备，使用8-[(2，2-二曱基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)曱基]-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷盐酸盐(0.1g,0.3mmol)和2-(4-吡啶基)乙酸(0.057g，0.33mmol)得到产物(0.05g，41%)，为浅黄色液体。'HNMR(400MHz,CDC13):$1.43(s,6H)，1.88(m，2H),3.04(s,3H),3.37(s，1H),3.54(m,3H),3.65(s,2H),6.85(t,1H,J=7.5Hz),7.0-7.25(m,4H)，8.56(m，2H)。LCMS(ESI):m/z420(M+1)。HPLC(方法C)RT:6.23min实施例1796-({9-[(2，2-二曱基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基)曱基]-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)嘧啶-4-胺将3-[(2,2-二曱基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基)曱基]-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷(100mg,0.32mmol)、(苯并三唑-l-基氧基)三吡咯烷子基繞六氟磷酸盐(PYBOP,165mg，0.32mmol)、6-氨基嘧啶-4-羧酸(56mg，0.33mmol)、三乙胺(200fil，1.4mmol)、THF(3ml)和NMP(0.5ml)的混合物在环境温度搅拌l小时，蒸发后用TFA酸化。产物通过制备型HPLC纟屯化(RP-18，梯度乙腈/水/TFA,由10/90/0.1至60/40/0.l)得到标题化合物，为白色固体(29mg，17%)。'HN證(399.99MHz,DMSO-D6)59.30(s,1H)，8.41(d，1H),7.45(s，2H),6.99-6.83(m，3H),6.49(d,1H)，4.32-4.18(m,2H),3.40-2.96(m，8H),1.90(d,2H),1.68(d，6H),1.53(dd，4H),1.36(d,2H)APCI-MSm/z:438.0[MH+]HPLC(方法A)RT:4.78minHPLC(方法B)RT:7.32min实施例1806-({9-[(3,3-二曱基-2,3-二氬-1,4-苯并二。恶英-5-基)曱基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)嘧啶-4-胺标题化合物通过实施例181的步骤制备，使用3-[(3，3-二曱基-2,3-二氢-1,4-苯并二。恶英-5-基)曱基]-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷作为起始原料得到产物，为白色固体(38mg,28%)。'H醒R(399.99MHz,DMSO-D6)59.09(d，1H),8.43(d，1H)，7.54(s,1H)，7.03(s，2H),6.91(t，1H)，6.50(d,1H),6.50(d，1H),4.24(dd,2H),3.97(d,2H)，3.39-2.96(m，8H)，1.89(d，2H),1.72-1.46(m,4H)，1.44-1,28(m,8H)APCI掘m/z:452.0[MH+;]HPLC(方法A)RT:5.54minHPLC(方法B)RT:7.14min实施例181-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)苯基]乙酸曱酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage202</formula>标题化合物按照实施例194的步骤制备得到产物，为白色固体(24mg,35%)。'H應R(499.881MHz，DMSO-D6)59.18(s,1H),7.41-7.18(m,6H),6.90(td，1H),4.19(dd，2H)，3.82-3.54(m,2H)，3.59(s，3H),3.23(d,2H),3.1S-2.98(m,8H),1.92-1.82(m,2H),1.68-1.21(m,12H)APCI-MSm/z:491.1[MH+]HPLC(方法A)RT:8.13minHPLC(方法B)RT:10.04minCCL1SPA结合测定来自人重组趋化因子CCR8受体转染的CH0-K1细胞的膜(ES-136-M)购自Euroscreen。将该膜制剂在-70。C,于7.5mMTris-ClpH7.5，12.5mMMgCl2，0.3mMEDTA，lmMEGTA，250mM蔗糖中贮存直至使用。将CCR8膜(50.6mg/ml)在pH为=7.4的测定緩冲液(50mMHEPES,1mMCaCl2x2H2〇，5mMMgCl2x6H20,75mMNaCl,0.1%BSA)中，在冰上用麦胚凝集素SPA珠(4.05mg/ml)预培育2小时。在DMSO中以1:3连续稀释化合物，制备10-点剂量-响应曲线(最终浓度50fiM,16.7^M,5.6pM,1.9(xM,'0.62jiM,0.21)iM，0.069(xM,0.023(iM)。在筛选板(聚苯乙烯NBS板,CostarCorning3604)中，将1pl化合物的DMSO溶液转移到每个孔中。将1jal的DMSO加入到空白对照孔中，并将l^il未标记的CCL1(300nM)力口入到背景对照孔中。将50^的SPA珠-膜混合物加入到每个孔中。最后，将50^(30pM)125ICCL1(2000Ci/mM)加入到每个孔中。然后将该板一边振荡(700ipm)一边在室温培育90分钟，随后在室温而没有振荡的情况下培育30分钟。在WallacMicroBeta计数器中以2分钟/孔对将该板读数。所有实施例化合物(除实施例162和164的ICso值未测以夕卜)具有小于2(iM的IC5。。实施例化合物的代表性选择所获得的结果列于下表1中。表1实施例编号IC50(nM)112918573110493863143688868922311053111104124121338413970143321575015987173211817权利要求1.式(I)化合物或其可药用盐id="icf0001"file="S2006800413949C00011.gif"wi="86"he="39"top="49"left="69"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>其中B表示基团id="icf0002"file="S2006800413949C00012.gif"wi="37"he="22"top="101"left="61"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>环D与和其稠合的两个苯环碳原子一起是5-或6-元非芳族环，所述5-或6-元非芳族环含有一个或两个环氧原子以及任选地含有位于不同于所述两个苯环碳原子的两个环碳原子之间的碳-碳双键，环D任选地取代有一个或多个独立选自C1-C6烷基、C3-C6环烷基或苯基(所述苯基任选取代有一个或多个独立选自卤素、羟基或C1-C4烷氧基中的取代基)中的取代基；以及另外，其中当环D是含有位于1，3的两个环氧原子的5-元非芳族环时，环D任选取代有基团E，其中基团E与环D上的单个碳原子一起表示4-至8-元环烷基环，使得基团E与环D形成螺环结构；w、x、y和z独立地是1、2或3；每个R独立地选自卤素或C1-C4烷基的基团；n是0、1或2；A表示选自苯基、含有至少一个独立选自氮、氧或硫中的环杂原子的5-或6-元杂芳族环，或吡啶-N-氧化物中的基团，各基团任选取代有一个或多个独立选自下述的取代基羟基、-CN、卤素、氧代(＝O)、C1-C6氨基烷基、C1-C6烷基氨基-C1-C6烷基、N，N-二(C1-C6)烷基氨基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基羰基、-NR1R2、-C(O)-NR3R4、-C1-C6烯基-C(O)-NR3R4、-C1-C4烷基-C(O)-NR5R6、-NHSO2-R7、-NHC(O)R8、-SO2NH2、羧基、羧基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C4烷氧基羰基-C1-C4烷基、C3-C6环烷基氨基、苯基、吡啶基(所述苯基和吡啶基任选地进一步取代有一个或多个独立选自卤素、羟基、羧基或C1-C4烷基中的基团)、C1-C6烷基或C3-C6环烷基(所述后两个基团C1-C6烷基和C3-C6环烷基取代基任选进一步取代有一个或多个独立选自卤素、羟基或-CN中的取代基)；或者A表示含有一个或多个独立选自氮、氧或硫中的环杂原子的9-或10-元二环环系，以及所述9-或10-元二环环系任选取代有一个或多个独立选自羟基、-CN、卤素、氧代、C1-C6烷氧基、-NR9R10、羧基或C1-C6烷基中的取代基；p是0、1或2；R1和R2各自独立地表示氢原子、C1-C6烷基、C3-C6环烷基，或者R1和R2与和它们相连的氮原子一起形成乙内酰脲基团或形成4-至7-元饱和杂环，所述杂环任选取代有羟基、C1-C4烷氧基或C1-C4烷氧基-C1-C4烷基；R3和R4各自独立地表示氢原子、C1-C6烷基或C3-C6环烷基，或者R3和R4与和它们相连的氮原子一起形成4-至7-元饱和杂环，所述杂环任选取代有氨基羰基；R5和R6各自独立地表示氢原子、C1-C6烷基或C3-C6环烷基，或者R5和R6与和它们相连的氮原子一起形成4-至7-元饱和杂环，所述杂环任选取代有氨基羰基；R7表示C1-C6烷基或含有至少一个氮原子的6-元饱和或不饱和杂环，所述环任选取代有一个或多个独立选自卤素、氧代、C1-C6烷氧基或C1-C6烷基中的取代基；R8表示任选取代有一个或多个独立选自卤素或C1-C6烷基中的取代基的吡啶-N-氧化物，或者R8表示C1-C6烷基、C1-C6羟基烷基或含有至少一个独立选自氮和氧中的杂原子的5-或6-元饱和杂环，所述环任选取代有一个或多个独立选自卤素、C1-C6烷氧基、氧代或C1-C6烷基中的取代基；R9和R10各自独立地表示氢原子或C1-C6烷基。2.权利要求1的化合物或其可药用盐，其中环D取代有一个或多个3.权利要求1或2的化合物或其可药用盐，其中B表示基团<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>其中R11、R12、R13、R14、R15R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R"、R,RR4G、R41、R42、R"和R"各自独立地表示氢原子或d-C6烷基;R"和R^各自独立地表示氢、d-C6烷基、C3-C6环烷基或苯基R"和R^与和它们相连的碳一起形成4-至8-元环烷基环；n是0、1或2;以及各个R表示独立选自卣素或C广Q烷基中的基团。4.权利要求3的化合物或其可药用盐，其中每个R11<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>5.权利要求4的化合物或其可药用盐，其中每个R11R31、R32、R33、R34、R35、R36、R37、R38、R39、R40、R41、R42、R43和R独立地表示氩或曱基。6.权利要求1的化合物或其可药用盐，其中B表示基团<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>其中n是0、1或2,以及每个R表示独立选自卣素或d-C4烷基中的基团，以及R"、R2、R"和R"如权利要求3-5中任一项所定义。7.权利要求1的化合物或其可药用盐，其中B表示基团<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>其中n是0、l或2，以及每个R表示独立选自卣素或C广C4烷基中的基团，以及R15、R16、R"和R"如权利要求3-5中任一项所定义。8.权利要求1的化合物或其可药用盐，其中B表示基团<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>其中n是0、1或2,以及每个R表示独立选自卤素或C!-Q烷基中的基团，以及R^和R"如权利要求3所定义。9.权利要求1的化合物或其可药用盐，其中B表示基团<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>其中n是0、1或2,以及每个R表示独立选自卤素或C,-C4烷基中的基团，以及R21、R22、R"和R^如权利要求3-5中任一项所定义。10.权利要求1的化合物或其可药用盐，其中B表示基团其中n是0、1或2,以及每个R表示独立选自卤素或C广d烷基中的基团，以及R25、R26、R"和R"如权利要求3-5中任一项所定义。11.权利要求1的化合物或其可药用盐，其中基团B选自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>其中n是0、1或2,以及每个R表示独立选自卤素或C,-C4烷基中的基团。11.<image>imageseeoriginaldocumentpage7</image>12.权利要求11的化合物或其可药用盐，其中基团B是:ch3r)n,〇、〇ch，ch'基团其中n是O、1或2,以及每个R表示独立选自卤素或C广C4烷基中的13.前述权利要求中任一项的化合物或其可药用盐，其中n是O。14.前述权利要求中任一项的化合物或其可药用盐，其中w+x不大于.5,以及y+z不大于5，且w+x+y+z大于5。15.前述权利要求中任一项的化合物或其可药用盐，其中每个w、x、y和z等于2。16.权利要求1-14中任一项的化合物或其可药用盐，其中w和x均等于1,以及y和z均等于2。17.前述权利要求中任一项的化合物或其可药用盐，其中p是0。18.前述权利要求中任一项的化合物或其可药用盐，其中A是苯基、吡啶基或嘧啶基，所述苯基、吡啶基或嘧啶基各自取代有0、l或2个独立选自下述的取代基羟基、-CN、卤素、氧代(=0)、C广Qs氨基烷基、C广C6烷氧基、C广C6烷基羰基、-NR'R2、-C(0)-NR3R4、-CrC4烷基-C(0)-NR5R6、-NHS02-R7、-NHC(O)R8、-S02NH2、羧基、羧基-C厂C6烷基、C广C6烷氧基羰基、C,-C4烷氧基羰基-d-C4烷基、CVC6环烷基氨基、苯基、吡啶基(所述苯基和吡啶基任选地进一步取代有一个或多个独立选自卣素、羟基、羧基或C,-C4烷基中的基团)、C，-C6烷基或C3-C6环烷基；所述后两个基团d-C6烷基和C3-C6环烷基取代基任选进一步取代有一个或多个独立选自由素、羟基或-CN中的取代基，以及其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8如权利要求1中所定义。19.权利要求18的化合物或其可药用盐，其中A是苯基、吡啶基或嘧啶基，所述苯基、吡啶基或嘧啶基各自取代有一个或两个独立选自下述的取代基羟基、氰基、卣素、d-C6烷基、NH2、C广C4烷氧基羰基、d-Q烷氧基羰基-d-C4烷基、-C(0)-NR3R4、-d-C;烷基-C(0)-NR5R6或-NHC(O)R8，以及其中R3、R4、R5、116和R8如权利要求1中所定义。20.权利要求18的化合物或其可药用盐，其中A是吡啶基或嘧啶基，所述吡咬基或嘧啶基各自取代有NH2。21.权利要求1-17中任一项的化合物或其可药用盐，其中A是吡啶基，所述吡。定基取代有至少一个独立选自NI^I^或-CrC2-烷基-C(0)-NR3114中的基团；R1和R2各自独立地表示氢或-C,-Cr烷基；R3和R4各自独立地表示氢或-Q-Cr烷基。22.权利要求1的化合物或其可药用盐，所述化合物选自3-[(2，2-二甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)曱基]-9-异烟酰基-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷；3-[(2，2-二甲基-2,3-二氢-l-苯并呋喃-7-基)曱基]-9-[(l-氧化吡啶-2-基)羰基]-3，9-二氮杂螺[5,5]十一烷；3-({9-[(2,2-二曱基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)曱基]-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)吡啶-2(1//)-酮；[2-({9-[(2,2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)曱基]-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)苯基]乙酸；[2-({9-[(2,2-二曱基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)曱基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)苯基]乙酸曱酯；3-({9-[(2,2-二曱基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)曱基]-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)-1-曱基吡啶-2(1/7)-酮；3-[(2,2-二曱基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-9-(嘧啶-4-基羰基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷；4-({9-[(2，2-二曱基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)曱基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)吡啶-3-醇；2-({9-[(2，2-二曱基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)曱基]-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)。比啶-3-醇；5-({9-[(2,2-二曱基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)曱基]-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷_3-基}羰基)。比啶-2_胺；3-({9-[(2,2-二曱基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)曱基]-3,9-二氮杂螺[5.5〗十一烷-3-基}羰基)。比啶-2-胺；2-({9-[(2,2-二曱基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)曱基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)口比啶-4-醇；3-({9-[(2,2-二甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)曱基]-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷_3-基}羰基)吡啶-4-醇；3-(11!-;1，2,3-笨并三唑-5-基羰基)-9-[(2，2-二曱基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)曱基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷；5-({9-[(2,2-二曱基-2,3-二氲-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)吡啶-2-曱腈；2'-({9-[(2，2-二曱基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)联苯-2-羧酸；2-[2-({9-[(2,2-二曱基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)曱基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3_基}羰基)苯基]乙酰胺；1-{[2-({9-[(2,2-二曱基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)曱基]-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)苯基]乙酰基卜D-脯氨酰胺；N-环丙基-2-[2-((9-[(2,2-二曱基-2,3-二氢-l-苯并呋喃-7-基)曱基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)苯基]乙酰胺；3-[2-(2-氛杂环丁烷小基-2-氧代乙基)苯甲酰基]-9-[(2，2-二甲基-2,3-二氢-l-苯并呋喃-7-基)曱基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷；[5-氯-2-({9-[(2,2-二曱基-2,3-二氬-1-苯并呋喃-7-基)曱基]-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)苯基]乙酸；3-[2-({9-[(2，2-二曱基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)曱基]-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)苯基]丙酸；4-({9-[(2,2-二曱基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基>比啶-2-胺；4-({9-[(2,2-二曱基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)吡啶-3-胺；N-[2-((9-[(2，2-二曱基-2,3-二氢-l-苯并呋喃-7-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)苯基]曱磺酰胺；4-({9-[(2,2-二曱基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)曱基]-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)-1界吡唑-3-胺；3-[(2,2-二曱基-2,3-二氢-l-苯并呋喃-7-基)曱基]-9-(l,2,3-噻二唑-4-基羰基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷；3-[(2,2-二曱基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)曱基]-9-[(3-甲基异噁唑-4-基)羰基]-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷；3-[(2,2-二曱基-2,3-二氢-l-苯并呋喃-7-基)曱基]-9-(l乐吡唑-4-基羰基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷；3-[(2,2-二曱基-2,3-二氢-l-苯并呋喃-7-基)曱基]-9-(3-呋喃曱酰基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷；3-[(2,2-二曱基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-9-(异噁唑-5-基羰基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷；3-[(2,2-二曱基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)曱基]-9-[(1-曱基-111-咪唑-4-基)羰基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷；1-[5-({9-[(2,2-二曱基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)羰基)-lH-吡咯-3-基]乙酮；3-[(2》二曱基-W-二氢-l-苯并呋喃々-基)甲基]-9-(lH-吡唑-3-基羰基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷；3-[(2，2-二曱基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)曱基]-9-(冚-吲哚-3-基羰基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷；3-[(2，2-二甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)曱基]-9-(lH-吲唑-3-基羰基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷；3-[(2，2-二曱基-2，3-二氢-l-苯并呋喃-7-基)甲基]-9-(lH-吲哚-2-基羰基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷；3-(2-氯异烟酰基)-9-[(2，2-二甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)曱基]-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷；[2-({9-[(2,2-二甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)苯基]胺；N-[2-({9-[(2,2-二曱基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)曱基]-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)苯基]乙酰胺；N-[2-((9-[(2，2-二曱基-2，3-二氢-l-苯并呋喃-7-基)曱基]-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)苯基]-2-羟基乙酰胺；1-[4-({9_[(2，2_二曱基_2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)曱基]-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)吡啶-2-基]吡咯烷-3-醇；3-[(2，2-二甲基-2,3-二氢-l-苯并呋喃-7-基)曱基]-9-(2-[(2S)-2-(甲氧基曱基)吡咯烷-1-基]异烟酰基}-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷；4-({9-[(2，2-二曱基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)曱基]-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)-N-甲基吡啶-2-胺；^[2-({9-[(2,2-二曱基-2,3-二氩-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)苯基]-6-曱基-2,4-二氧代-1,2,3，4-四氢嘧啶-5-磺酰胺；1-[2-({9-[(2，2-二曱基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)曱基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)苯基]咪唑烷-2,4-二酮；N-[2-((9-[(2，2-二曱基-2,3-二氢-l-苯并呋喃-7-基)曱基]-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)苯基]烟酰胺l-氧化物；N-[2-({9-[(2,2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)苯基]-1-曱基丄-脯氨酰胺；N-[2-((9-[(2,2-二曱基-2，3-二氢-l-苯并呋喃-7-基)曱基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)苯基]四氢呋喃-2-曱酰胺；N-P-((9-[p,2-二曱基J,3-二氢-l-苯并呋喃-:基)甲基]-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)苯基]-5-氧代脯氨酰胺；[4-({9-[(2，2-二曱基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)曱基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)苯基]胺；3-[(2,2-二曱基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)曱基]-9-(3-曱基异烟酰基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷；2-({9-[(2，2-二曱基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)曱基]-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)他啶-4-胺；3-[(2，2-二曱基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)曱基]-9-(2-曱基异烟酰基)—3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷；6-({9-[(2，2-二曱基-2，3-二氢-1-笨并呋喃-7-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷_3-基}羰基)吡啶_3-胺；4-({9-[(2,2-二曱基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)曱基]-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)哒嗪-3-胺；{[2-({9-[(2，2-二曱基-2,3-二氢-1-笨并呋喃-7-基)曱基]-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)吡啶-4-基]曱基}胺；4-({9-[(2，2-二曱基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)曱基]-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)喹啉-2-醇；3-[(2，2-二曱基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)曱基]-9-(1,8-二氮杂萘-2-基羰基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷；3-[(2,2-二曱基-2,3-二氢-l-苯并呋喃-7-基)曱基]-9-(l,6-二氮杂萘-2-基羰基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷；4-({9-[(2，2-二甲基-2,3-二氢-l-苯并呋喃-7-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)-6-甲氧基吡啶_3-胺；4-({9-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)曱基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)-2-曱基喹啉-3-胺；7-({9-[(2,2-二甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)曱基]-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)羰基)-lH-吲哚-2，3-二酮；3-({9-[(2,2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)处啶_4-胺；5-({9-[(2,2-二曱基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)曱基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)吡啶-3-胺；3-[(2，2-二曱基-2,3-二氢-l-苯并呋喃-7-基)曱基]-9-(lH-吲哚-7-基羰基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷；3-[(2,2-二曱基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-9-(1&吲哚-5-基羰基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷；3-[(2，2-二曱基-2，3-二氢-l-苯并呋喃-7-基)曱基]-9-(lH-吲哚-6-基羰基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷；3-(1H-苯并咪唑-6-基羰基)-9-[(2,2-二曱基-2,3-二氢-l-苯并呋喃-7-基)曱基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷；4-({9-[(3,3-二曱基-2,3-二氢-1,4-苯并二。恶英-5-基)曱基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)嘧啶_2-胺；3-({9-[(2,2-二曱基-2，3-二氬-1-苯并呋喃-7-基)曱基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)苯曱腈；4-({9-[(2,2-二曱基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)曱基]-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)苯曱腈；4-({9-[(2,2-二曱基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)苯磺酰胺；[3-({9-[(2，2-二曱基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)曱基]-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)苯基]胺；5-({9-[(2,2-二甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)曱基]-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)外匕。秦-2(1均-酮；5-({9-[(2，2-二曱基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)曱基]-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)。比啶-2(1均-酮；3-异烟酰基-9-[(2-曱基-2,3-二氢-l-苯并呋喃-7-基)曱基]-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷；3-异烟酰基-9-[(2,3，3-三曱基-2,3-二氢-l-苯并呋喃-7-基)曱基]-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷；3-异烟酰基-9-[(2，2,3-三曱基-2,3-二氢-l-苯并呋喃-7-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷；3-(2，3-二氢-l-苯并呋喃-7-基曱基)-9-异烟酰基-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷；3-异烟酰基-9-[(2，2，3,3-四曱基-2,3-二氢-l-苯并呋喃-7-基)曱基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷；3-[(5-氯-2，2-二曱基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)曱基]-9-异烟酰基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷；3-异烟酰基-9-[(2,2,4-三曱基-2，3-二氢-l-苯并呋喃-7-基)曱基]-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷；3-[(4-氯-2,2-二甲基-2,3-二氢-l-苯并呋喃-7-基)甲基]-9-异烟酰基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷；3-[(2,2-二曱基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)曱基]-9-异烟酰基-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷；4-({9-[(2,2-二曱基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)曱基]-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)吡啶-3-胺；6-({9-[(2,2-二曱基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷_3-基}羰基)。比啶-3-胺；2-[2-({9-[(2,2-二曱基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)甲基]-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)苯基]乙酰胺；3-(l，3-苯并二氧杂环戊烯-4-基曱基)-9-异烟酰基-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷；3-[(2,2-二甲基-1，3-苯并二氧杂环戊烯-4-基)曱基]-9-异烟酰基-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷；4-({9-[(2,2-二曱基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基)曱基]-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)。比啶-3-胺；4-({9-[(2,2-二曱基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基)曱基]-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)吡啶-2-胺；2-({9-[(2,2-二曱基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基)曱基]-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)。比啶-3-胺；2-[2-({9-[(2,2-二曱基-1，3-苯并二氧杂环戊烯-4-基)曱基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)苯基]乙酰胺；4-({9-[(2,2-二曱基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基)曱基]-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)哒嗪-3-胺；4-({9-[(2-乙基-2-曱基-l，3-苯并二氧杂环戊烯-4-基)曱基]-3,9-二氮杂螺[5,5]十一烷-3-基}羰基)吡啶-3-胺；4-{[9-(螺[1,3-苯并二氧杂环戊烯-2,1'-环丁烷]-4-基曱基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基]羰基}吡啶-3-胺；4-{[9-(螺[1,3-苯并二氧杂环戊烯-2,1'-环戊烷]-4-基曱基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基]羰基}吡啶-3-胺；4-{[9-(螺[1,3-苯并二氧杂环戊烯-2,l'-环戊烷]-4-基曱基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基]羰基}吡啶-2-胺；4-{[9-(螺[1,3-苯并二氧杂环戊烯-2，1'-环庚烷]-4-基曱基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基]羰基}吡啶_3-胺；3-[(2-乙基-2-曱基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基)甲基]-9-[(1-氧化吡啶-2-基)羰基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷；3-[(1-氧化吡啶-2-基)羰基]-9-(螺[1，3-苯并二氧杂环戊烯-2，1'-环丁烷]-4-基甲基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷；3-[(1-氧化吡啶-2-基)羰基]-9-(螺[1，3-苯并二氧杂环戊烯-2，1'-环辛烷]-4-基甲基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷；3-[(2-曱基-2-苯基-1，3-苯并二氧杂环戊烯-4-基)曱基]-9-[(1-氧化吡啶-2-基)羰基]-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷；3-[(2-环丙基-2-曱基-l，3-苯并二氧杂环戊烯-4-基)曱基]-9-[(l-氧化吡啶-2-基)羰基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷；3-[(2,2-二甲基-2H-色烯-8-基)曱基]-9-异烟酰基-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷；4-({9-[(2,2-二曱基-2//-色烯-8-基)甲基]_3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)吡啶-3-胺；6-({9-[(2，2-二曱基-2乐色烯-8-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3_基}羰基)吡啶-3-胺；2-[2-({9-[(2,2-二曱基-2H-色烯-8-基)曱基]-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)苯基]乙酰胺；3-(2，3-二氢-l，4-苯并二。恶英-5-基曱基)-9-异烟酰基-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷；3-[(2，2-二曱基-2，3-二氢-l，4-苯并二。恶英-5-基)曱基]-9-异烟酰基-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷；3-[(2，2-二曱基-2,3-二氢-l-苯并呋喃-7-基)曱基]-9-[3-(3-吡啶-2-基-1，2，4-。恶二唑-5-基)丙酰基]-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷；4-({9-[(2,2-二曱基-2乐色烯-8-基)曱基]-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)处啶-2-胺；6-({9-[(2，2-二甲基-2//-色烯-8-基)曱基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)p比啶-2(l/7)-酮；2-({9-[(2，2-二曱基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)曱基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)苯甲腈；4-({9-[(2，2-二曱基-2,3-二氢-l-苯并呋喃-7-基)曱基]-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)吡啶-2,6-二醇；3-[(6-氟-4//-1,3-苯并二。恶英-8-基)曱基]-9-异烟酰基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷；4-({9-[(2,2-二曱基-2//-色烯-8-基)曱基]-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)哒嗪-3-胺；5画氯-4-({9-[(2，2-二曱基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基)曱基]-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)嘧啶-2-胺；4-({9-[(2，2-二曱基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)曱基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)嘧啶-2-胺；4-({9-[(2,2-二曱基-1，3-苯并二氧杂环戊烯-4-基)曱基]-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)嘧啶-2-胺；4-({9-[(2,2-二曱基-2乐色烯-8-基)曱基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)嘧啶-2-胺；8-[(2,2-二曱基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)曱基]-2-(吡啶-4-基乙酰基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷；4-({9-[(2,2-二曱基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)曱基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)哒嗪-3-胺；4-({9-[(2，2-二曱基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)曱基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)嘧啶-2-胺；4-({9-[(3,3-二曱基-2，3-二氢-l，4-苯并二噁英-5-基)曱基]-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)吡啶-3-胺；4-({9-[(3,3-二曱基-2，3-二氢-1,4-苯并二。恶英-5-基)曱基]-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)吡啶-2-胺；4-({9-[(2，2,3,3-四曱基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)曱基]-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)嘧啶-2-胺；6-({9-[(2，2,3,3-四曱基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)曱基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)吡啶-3-胺；4-({9-[(2，2，3，3-四曱基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)曱基]-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)他啶-2-胺；4-({9-[(2,2,3,3-四甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)曱基]-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)吡啶-3-胺；4-({9-[(2，2-二甲基-2//-色烯-5-基)甲基]-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)嘧啶-2-胺；4-({9-[(2,2-二曱基-3，4-二氢-2//-色烯-8-基)曱基]-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)嘧啶-2-胺；6-氨基-3-({9-[(2，2-二曱基-1，3-苯并二氧杂环戊烯-4-基)曱基]-3,9-二氮杂螺[S.S]十一烷J-基)羰基)p比啶J(l/Z)-酮；2-({9-[(2，2-二曱基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)曱基]_3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)他啶-3-胺；8-[(2，2-二曱基-2，3-二氢-l-苯并呋喃-7-基)甲基]-2-异烟酰基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷；8-[(2,2-二曱基-2//-色烯-8-基)曱基]-2-异烟酰基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷；2-[(2,2-二曱基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)曱基]-8-异烟酰基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷；7-[(2，2-二曱基-2，3-二氢-l-苯并呋喃-7-基)曱基]-2-异烟酰基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷；7-[(2，2-二曱基-2//-色烯-8-基)曱基]-2-异烟酰基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷；2-[(2，2-二甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)曱基]-8-(吡啶-4-基乙酰基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷；7-[(2,2-二甲基-2//-色烯-8-基)曱基]-2-(吡啶-4-基乙酰基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷；7-[(2，2-二甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)曱基]匿2-(吡啶-4-基乙酰基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷；2-[4-({9-[(3，3-二曱基-2，3-二氢-1，4-苯并二。恶英-5-基)曱基]-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷_3-基}羰基)吡啶-3-基]乙酰胺；2-[(2，2-二曱基-2//-色烯-8-基)曱基]-8-异烟酰基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷；8-[(2，2-二曱基_2//-色烯-8-基)曱基]-2-(吡啶_4_基乙酰基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷；3-[4-({9-[(2,2-二曱基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)曱基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)p比啶-3-基]丙酰胺；4-({9-[(3,3-二曱基-2,3-二氢-1,4-苯并二噁英-5-基)曱基]-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)吡啶-2-曱腈；4-({9-[(3,3-二曱基-2,3-二氢-l，4-苯并二。恶英-5-基)曱基]-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)吡啶-2-甲酰胺；(2￡)-3-[2-({9-[(3,3-二曱基-2,3-二氢-1,4-苯并二噁英-5-基)曱基]-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)苯基]丙烯酰胺；6-({9-[(2,2-二曱基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)曱基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)哒嗪-3(2均-酮；5-({9-[(2,2-二曱基-2，3-二氢小苯并呋喃-4-基)曱基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)吡啶-3-醇；3-({9-[(2,2-二曱基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)曱基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)。比啶-4(1//>酮；3-({9_[(2,2-二曱基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)曱基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)。比嗪-2(1//)-酮；6-({9-[(2,2-二曱基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)曱基]-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)吡啶-2-胺；6-({9-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)曱基]-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)。比啶-3-醇；6-({9-[(3，3-二曱基-2,3-二氢-1,4-苯并二。恶英-5-基)曱基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)他啶-2-胺；4-({7-[(2，2-二曱基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)曱基]-2，7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基}羰基)嘧啶-2-胺；6-({7-[(2,2-二曱基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)曱基]-2，7-二氮杂螺[3,5]壬-2-基}羰基)吡啶-3-胺；2-[4-({9-[(2,2-二曱基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)曱基]-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)吡啶-3-基]乙酰胺；2-[4-({9-[(2,2,3,3-四曱基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)曱基]-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)吡啶-3-基]乙酰胺；,环丙基_2-[4-({9-[(2,2-二曱基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)曱基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)吡啶-3-基]乙酰胺；[4-({9-[(3,3-二曱基-2，3-二氢-1,4-苯并二。恶英-5-基)曱基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)。比啶-3-基]乙酸；[4-({9-[(2，2，3,3-四曱基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)曱基]-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)吡啶-3-基]乙酸；[4-({9-[(2,2-二曱基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)曱基]-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)"比啶-3-基]乙酸；6-({7-[(2，2-二曱基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)曱基]-2,7-二氮杂螺[4.4]壬-2-基}羰基)吡啶-3-胺；5_氯—4_({9-[(2，2-二曱基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)曱基]-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)他啶-2-胺；2-[3-({9-[(2,2-二曱基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)曱基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)苯基]乙酰胺；4-({9-[(2，2-二曱基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)曱基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)苯曱酰胺；2-[4-({9-[(3,3-二曱基-2,3-二氢-1，4-苯并二。恶英-5-基)曱基]-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)苯基]乙酰胺；5-氯-4-({9-[(3,3-二曱基-2,3-二氢-1，4-苯并二噁英-5-基)曱基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)嘧啶-2-胺；6-({9-[(3,3-二曱基-2,3-二氢-1,4-苯并二。恶英-5-基)曱基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)吡啶-3-胺；2-({9-[(3,3-二曱基-2,3-二氢-1,4-苯并二。恶英-5-基)曱基]-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)他啶-3-胺；6-({9-[(2，2-二曱基-2,3-二氢-l，4-苯并二碌、英-5-基)曱基]-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)吡啶-3-胺；4-({9-[(2，2-二曱基-2,3-二氬-1，4-苯并二。恶英-5-基)曱基]-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)吡啶-2-胺；4-({9-[(2，2-二曱基-2，3-二氬-1，4-苯并二。恶英-5-基)曱基]-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)吡啶-3-胺；4-({9-[(2,2-二曱基-2,3-二氢-1，4-苯并二唾-英-5-基)曱基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)嘧啶-2-胺；4-({9-[(3，3-二曱基-2,3-二氢-1，4-苯并二噁英-5-基)曱基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)嘧啶-2-胺；8-[(2,2-二曱基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)曱基]-2-(吡啶-4-基乙酰基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷；6-({9-[(2，2-二曱基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基)曱基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)嘧啶-4-胺；6-({9-[(3，3-二曱基-2，3-二氬-1,4-苯并二。恶英-5-基)曱基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)嘧啶-4-胺；或[2-({9-[(2,2-二曱基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)曱基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)苯基]乙酸曱酯。23.药物组合物，其中含有权利要求1-22中任一项所述的化合物或其可药用盐和可药用辅料、稀释剂或载体。24.制备权利要求23所述的药物组合物的方法，所述方法包括将权利要求1-22中任一项所述的化合物或其可药用盐与可药用辅料、稀释剂或载体混合。25.权利要求1-22中任一项所述的化合物或其可药用盐，其用于治疗。26.权利要求1-22中任一项所述的化合物或其可药用盐在制备用于治疗呼吸系统疾病的药物中的用途。27.权利要求1-22中任一项所述的化合物或其可药用盐在制备用于治疗嗜喘、COPD或鼻炎的药物中的用途。28.制备权利要求1所述的化合物或其可药用盐的方法，所述方法包括(a)将式(n)化合物与式(m)化合物反应，式(n)化合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>其中p如权利要求1中所定义，A如权利要求1中所定义或者为其受保护的衍生基团，以及LG是离去基团，或者(b)将式(IV)化合物与式(V)的醛化合物反应，式(IV)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>其中p、w、x、y和Z如权利要求1中所定义，A如权利要求1中所定义或者为其受保护的衍生基团，式(V)的醛化合物(V)其中D、n和R如;K利要求1中所定义，或(c)将上述式(IV)化合物与式(VI)化合物反应式(VI)化合物(VI)其中D、n和R如权利要求1中所定义，以及LG是适宜的离去基团，以及在(a)、(b)或(c)之后任选地将式(I)化合物转化为其它式(I)化合物，*除去任意的保护基团，和/或*形成可药用盐。29.式(n)化合物或其盐H、,(CH2)w、N、(CH2)x或者式(II)，化合物或其盐PN,(CH2)w'(CH2)x(CH2)yN(CH2)2、CH2B(II)(CH2)y、N(CH2)2B(H)，其中B、w、x、y和z如权利要求1中所定义，以及P是胺保护基团全文摘要本发明披露了式(I)化合物，其中A、B、p、w、x、y和z如说明书中定义，以及所述化合物的制备方法、含有所述化合物的药物组合物及所述化合物在治疗中的用途。文档编号A61P11/06GK101305005SQ200680041394公开日2008年11月12日申请日期2006年9月4日优先权日2005年9月6日发明者亨里克·约翰森,安娜·克里斯托弗森,斯蒂芬·康诺利,特罗·林纳南,艾格·沙莫夫斯基,莉娜·博杰森,马科·斯克林贾申请人:阿斯利康(瑞典)有限公司