用于治疗呼吸疾病的新药物组合的利记博彩app

专利名称：用于治疗呼吸疾病的新药物组合的利记博彩app
用于治疗呼吸疾病的新药物组合本发明涉及新颖的药物组合，其除了含有一或多种(优选一种)通式1的 化合物外，其中基团R1、 ！^及RS可具有权利要求及说明书中所给定的含义，还含有至 少一种其他活性物质2,还涉及其制备方法及其作为药物组合物的用途。本发明涉及基于长效抗胆碱能化合物及长效P-模拟剂的新颖药物组合 物、其制备方法及其治疗呼吸疾病的用途。自现有技术中已知P-模拟剂及抗胆碱能剂可组合成用作支气管解痉药 以治疗阻塞性呼吸疾病，例如译喘或慢性阻塞性肺病。对于疾病的药物治 疗，通常需要制备具有较长活性持续时间的药物。通常，此确保达成治疗 效果所需的体内活性物质的浓度经一段较长时间存在，而无需反复频繁地 给药。在较长时间间隔下给药活性物质亦显著有助于患者的健康。尤其需 要提供的药物组合物，其可经每天给药一次(单次剂量)用于达到治疗良好效 果。每天单次用药具有以下优势患者可相对快地习惯于在一天的特定时 间定期服用药物。然而，给药具有(3-拟交感神经的活性的物质(例如由现有技术已知的活 性物质福莫特罗可与对人体有不良副作用有关。中枢作用的实例包括全身不适、焦燥、失眠、焦虑、手指震颤、发汗 及头痛。尽管吸入给药并不消除这种副作用，但与经口或非经肠胃给药后 相比，其副作用通常稍轻。发明背景然而，吸入给药后的|3-拟交感神经剂的副作用主要基于或多或少明显 的卩l-兴奋剂对心脏的作用。全身性使用后，P-拟交感神经剂导致心动过速、心悸、类似心绞痛的疼痛以及心律不齐[Jackson及Lipworth, Drug Safety 2004: 24, 243-270; Sovani等人，Drug Safety 2004: 27, 689-715]。因此本发明的目的为提供一种基于抗胆碱能化合物及长效P-模拟剂的 新颖药物组合物，其一方面在治疗呼吸疾病中具有治疗优点且其特征在于 活性持续时间长，而同时降低(3-模拟剂潜在的副作用，且可因此用以制备 具有较长持续活性及低副作用状况的药物组合物。意外地，已发现上述目标可经通式l的化合物而解决。发明详述本发明涉及新颖的药物组合，其除了含有一或多种(优选一种)通式1的 化合物外，其中n 表示1或2;R1表示氢、面素、d(烷基或0-d《烷基； R2表示氢、卤素、d(烷基或O-CM-烷基；R3表示氢、C卜4-烷基、OH、卤素、0-d《烷基、-O-CM-亚烷基-COOH、0-d—4-亚烷基-COO-Cw烷基； 以及至少一种其他活性物质2，活性物质1与2的摩尔比的范围在1:10至 12:1,优选为1:10至10:1。优选的药物组合含有一或多种(优选一种)通式1的化合物， 其中n 表示1或2.，R1表示氢、卣素或CM-烷基；R2表示氢、卣素或CM-烷基；R3表示氢、d-4画烷基、OH、卣素、O-CM-烷基、-O-CM-亚烷基-COOH或0-Cw-亚烷基-COO-Cw烷基； 以及至少一种其他活性物质2,活性物质1与2的摩尔比的范围在1:10至 12:1,优选为1:10至10:1。亦为优选的药物组合含有一或多种(优选一种)通式1的化合物，其中 n 表示1或R1表示氢、氟、氯或甲基； R2表示氢、氟、氯或曱基；R3表示氢、CM-烷基、OH、氟、氯、溴、O-Cw-烷基、-O-CM-亚烷基-COOH、0-CM-亚烷基-COO-d—4-烷基； 以及至少一种其他活性物质2，活性物质1与2的摩尔比的范围在1:10至 12:1，优选为1:10至10:1。亦为优选的药物组合含有一或多种(优选一种)通式1的化合物，其中 n 表示1或2; R1表示氢、曱基或乙基； R2表示氢、曱基或乙基；R3表示氢、曱基、乙基、OH、曱氧基、乙氧基、0-CHrCOOH、 0-CH2-COO-曱基或0-CH2-COO-乙基； 以及至少一种其他活性物质2，活性物质1与2的摩尔比的范围在1:10至 12:1，优选为1:10至10:1。亦为优选的药物组合含有一或多种(优选一种)通式l的化合物，其中 n 表示1或2; R1表示氢或曱基； R2表示氢或曱基；R3表示氢、甲基、OH、曱氧基、0-CHrCOOH或0-CH2-COO-乙基； 以及至少一种其他活性物质2，活性物质1与2的摩尔比的范围在1:10至 12:1，优选为1:10至10:1。在另一个优选方面，本发明涉及药物组合，其含有一或多种(优选一种) 通式1的化合物(其中n-l、 R)及RS表示氢且基团R 可具有以上给定的含 义)，及至少一种其他活性物质2，活性物质1与2的摩尔比的范围在1:10 至12:1,优选在1:10至10:1。在式l的化合物中，若基团R'及W不表示氢，则在所有情况下其可键联到苯曱基的CHr基的邻位或间位上。若基团W及W均不表示氬，则用 于根据本发明的药物组合的式1的优选化合物为那些化合物，其中两个基 团R'及R"在邻位构型或者两个基团W及ie在间位构型，而其中基团R1 及W两者在邻位构型的化合物尤其重要。在其中基团R'及R"之一不表示 氢的式1的化合物中，则其可键联到苯甲基的CH^基的邻位或间位构型。 在此状况下，用于根据本发明的药物组合的式1的尤其优选化合物为其中 不表示氲的基团R'或I^在邻位构型中的那些化合物。特别优选的药物组合除了含有一或多种(优选一种)选自以下各物的通 式1的化合物外* 6-羟基-8-{1-羟基-2-[2-(4-曱氧基-苯基)-l,l-二曱基-乙基氨基]-乙基}-4H-苯并[l,4;r恶,-3-酮(l.l);* 8-{2-[2-(2,4-二氟-苯基)-1,1-二曱基-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-411-苯并[l,4]嗜。秦-3-S同(1.2);* 8-(2-[2-(3，5-二氟-苯基)-l,l-二曱基-乙基氨基]-l-羟基-乙基)-6-羟基-4H-苯并[l,4r恶嗪-3-酮(l,3); 8-{2-[2-(4-乙氧基-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-411-苯并[l,4p恶嗪-3-g同(1.4);* 8-(2-[2-(4-氟-苯基)-U-二曱基-乙基氨基]-l-羟基-乙基)-6-羟基-4H-苯并 [1，4]喏嗪-3-酮(1.5);以及至少 一其他活性物质2,活性物质1与2的摩尔比的范围在1:10至12:1, 优选1:10至10:1。在根据本发明的药物组合中，式l的化合物可以呈个别光学异构体、 个别对映异构体的混合物或外消旋体形式存在。尤其优选为其中一或多种 (优选一种)式1的化合物以对应异构纯化合物形式、优选以R-对映异构体形 式存在的那些药物组合。将外消旋体分离成个别对映异构体的方法在现有 技术中已知且可以类似技术和方法用以制备式1的化合物的对应异构纯R-及S-对映异构体。在另一方面中，本发明涉及药物组合，其含有上述以与 药理学上可接受的酸的酸加成盐形式，以及任选以其溶剂合物及/或水合物 形式的式l的化合物。在根据本发明的药物组合物中，活性物质2选自由以下的抗胆4^能剂p塞托铵(tiotropium)盐(2.1)、氧托铵(oxitropium)盐(2.2)、 氟托铵(flutropium) 盐(2.3)、异丙托铵(ipratr叩ium)盐(2.4)、格隆铵(glycopyrronium)盐(2.5)及曲 司铵(trospium)盐(2.6)。上述抗胆碱能剂可任选具有手性碳中心。在此状况下，根据本发明的 药物组合可含有以其对映异构体、对映异构体的混合物或外消旋体形式的 抗胆碱能剂，而优选使用对应异构纯抗胆碱能剂。在上述盐2.1至2.6中，阳离子噻托铵、氧托铵、氟托铵、异丙托铵、 格隆铵及曲司铵为药理学活性组份。对上述阳离子以标志2.1，至2.6，的明确 引用。对上述盐2.1至2.6的任何引用当然也包括对相应阳离子噻托铵(2.1，)、 氧托铵(2.2，)、氟托铵(2.3，)、异丙托铵(2.4，)、格隆铵(2.5，)及曲司铵(2.6，)的 引用。盐2.1至2.6是指根据本发明，除阳离子噻托铵(2.1，)、氧托铵(2.2，)、 氟托铵(2.3，)、异丙托铵(2.4，)、格隆铵(2.5，)及曲司铵(2.6，)外，还含有以下 各物作为抗衡离子(阴离子)的那些化合物氯离子、溴离子、碘离子、硫酸 根、磷酸根、曱磺酸根、硝酸根、马来酸根、乙酸4艮、柠檬酸根、富马酸 根、酒石酸根、草酸根、琥珀酸根、苯曱酸根或对曱苯磺酸根，其中优选 抗衡离子为氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、曱磺酸根或对曱苯磺酸根。 所有盐中，氯化物、溴化物、碘化物及曱磺酸盐尤其优选。在曲司铵盐(2.6)的情况下，氯化物尤其优选。在2.2至2.6的其他盐的 情况下，曱磺酸盐及溴化物尤其重要。尤其重要的是含有噻托铵盐(2.1)、氧 托铵盐(2.2)或异丙托铵盐(2.4)的医药组合，根据本发明相关溴化物尤其重 要。噻托溴铵(2.1)尤其重要。上述盐可任选呈其溶剂合物或水合物形式、优选以其水合物形式存在 于根据本发明的药物组合中。在噻托溴铵的情况下，根据本发明的药物组 合优选含有结晶噻托溴铵单水合物形式(自WO 02/30928已知)的噻托溴铵。 若噻托溴铵以无水形式用于根据本发明的药物组合中，则优选使用自WO 03/000265已知的无水结晶p塞托溴铵。根据本发明式1的优选化合物与上述抗胆碱能剂2.1至2.6的优选药物 组合的实例在所有情况下为含有，任选以其外消旋体、对映异构体或非对 映体形式且任选以其药理学上可接受的酸加成盐、溶剂合物及/或水合物形 式的下列化合物的组合1.1及2.1; 1.1及2.2; 1.1及2.3; 1.1及2.4; 1.1及2.5; 1.1及2.6; 1.2及2.1; 1.2及2.2; 1.2及2.3; 1.2及2.4; 1.2及2.5; 1.2及2.6; 1.3及2.1; 1.3及2.2; 1.3及2.3; 1.3及2.4; 1.3及2.5; 1.3及 2.6; 1.4及2.1; 1.4及2.2; 1.4及2.3; 1.4及2.4; 1.4及2.5; 1.4及2.6; 1.5及2.1; 1.5及2.2; 1.5及2.3; 1.5及2.4; 1.5及2.5; 1.5及2.6。根据本发明活性物质1与活性物质2的摩尔比优选为1:1至12:1，尤其 优选3:1至12:1,最佳5:1至12:1。根据本发明活性物质1与活性物质2的 摩尔比优选为1:1至10:1,尤其优选3:1至10:1,最佳5:1至10:1。根据本 发明式1的化合物与上述抗胆碱能剂2.1至2.6的药物组合的优选范围具有 列于表1中的摩尔比__实例 活性物质1与2的摩尔比从至11.0:11.5:121.6:12.0:132,1:12.5:142.6:13.0:153.1:13,5:163.6:14.0:174.1:14.5:184.6:15.0:195,1:15.5:1105.6:16.0:1116.1:16.5:1126.6:17.0:1137.1:17.5:1147.6:18.0:1158.1:18.5:1168.6:19.0:1179.1:19.5:1189.6:110.0:11910,1:110.5:120 10.6:1 11.0:121 11.1:1 11.5:122 11.6:1 12.0:1在本发明的尤其优选变化中，基于10吗的量单水合物形式的溴化物2.1 的根据本发明的药物组合的可吸入药物制剂可含有以下量的呈其盐酸盐形 式的活性物质l: 0.1、 0.2、 0.3、 0.4、 0.5、 0.6、 0.7、 0.8、 0.9、 1.0、 1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、 2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4.0、 4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、5.0、5.1、5.2、5.3、5.4、5.5、 5.6、5.7、5.8、5.9、6.0、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9、7.0、 7.1、7.2、7.3、7.4、7.5、7.6、7.7、7.8、7.9、8.0、8.1、8.2、8.3、8.4、8.5、 8.6、8.7、8.8、8.9、9.0、9.1、9.2、9.3、9.4、9.5、9.6、9.7、9.8、,9.9、 lO.O)ig'另外，基于5吗以单水合物形式的溴化物2.1的根据本发明的药物组合 的可吸入药物制剂可含有以下量的以其盐酸盐形式的活性物质1: 0.1、 0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、.9、2.0、2,1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4.0、4.1、4.2、4,3、4,4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、5.0、5.1、5.2、5.3、5.4、5.5、5.6、5.7、5.8、5.9、6.0、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9、7.0、7.1、7.2、7.3、7,4、7.5、7.6、7.7、7.8、7.9、8.0、8.1、8.2、8.3、8.4、8.5、8.6、8.7、8.8、8.9、9.0、9.1、9.2、9.3、9.4、9.5、9.6、9.7、9.8、9.9、IO.O吗；尤其优选0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1,2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、3.1、3.2、3,3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4.0、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、5.0吗以其盐酸盐形式的活性物质1。 所使用的术语及定义术语"CM-烷基"(包括作为其他基团的一部分的那些Cm-坑基)是指具有1至4个碳原子的直链及支链烷基。这些d《烷基的实例包括甲基、 乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。缩写Me、 Et、"-Pr、 /-Pr、 "-Bu、 z'-Bu、 ^Bu等亦可任选用于上述基团。除非另外说明， 否则丙基及丁基的定义包括讨论中的基团的所有可能的异构形式。因此，(例 如)丙基包括正丙基及异丙基，丁基包括异丁基、仲丁基及叔丁基等。
术语"CM-亚烷基"(包括为其他基团的一部分的那些C,4-亚烷基)是指 具有1至4碳原子的直链及支链亚烷基。这些d-4-亚烷基的实例包括亚 曱基、亚乙基、亚丙基、1-曱基亚乙基、亚丁基、1-甲基亚丙基、1,1-二曱 基亚乙基或1,2-二曱基亚乙基。除非另外说明，否则亚丙基及亚丁基的定义 包括具有相同数目碳的讨论中的基团的所有可能异构形式。因此(例如)丙基 亦包括1-曱基亚乙基且亚丁基包括1-曱基亚丙基、1,1-二曱基亚乙基、1,2-二曱基亚乙基。
在本发明范畴中的卤素表示氟、氯、溴或碘。除非另外说明，否则氟、 氯及溴为优选的卣素。
与药理学上可接受的酸的酸加成盐是指(例如)选自下列的盐盐酸盐， 氢溴酸盐，氢碘酸盐，硫酸盐，磷酸盐，曱磺酸盐(hydromethanesulphonate)、 硝酸盐(hydronitrate)、马来酸盐(hydromaleate)、乙酸盐(hydroacetate)、苯曱 酸盐(hydrobenzoate)、柠檬酸盐(hydrocitrate)、富马酸盐(hydroflimarate)、酒 石酸盐(hydrotartrate)、草酸盐(hydrooxalate)、琥询酸盐(hydrosuccinate)、 苯 曱酸盐(hydrobenzoate)及对曱苯磺酸盐(hydro-p-toluenesulphonate)，优选为盐 酸盐、氬溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、富马酸盐及曱磺酸盐。根据本发明上 述酸加成盐中，盐酸盐、曱磺酸盐、苯曱酸盐及乙酸盐尤其优选。
在本发明的范畴内，术语组份1及2的药物组合表示在单一制剂型或 制剂中共同给药两种活性物质，或以分开的制剂形式分开给药两种活性物 质。若以分开制剂形式给药活性物质l及2，则此分开给药可同时或按间隔 的时间(亦即按顺序)给药。
适应症范围
在另一方面中，本发明涉及上述除治疗有效剂量的1及2外，还含有 可药用载体的药物组合。在一方面，本发明涉及上述除治疗有效剂量的1 及2外，不含有可药用载体的药物组合。
本发明亦涉及治疗有效量的活性物质1的用途，其用以制备也含有一 或多种、优选一种活性物质2的药物组合物，该药物组合物用于治疗炎性及阻塞性呼吸疾病、用于抑制产科学(子宫收缩)中的早产、用于恢复心脏中 房室传导阻滞的窦性心律，用于矫正心搏緩慢的心率失调(抗心率不齐)、用 于治疗循环性休克(血管舒张及增加心脏容积)以及用于治疗皮肤刺激及发炎。
在一优选方面中，本发明涉及治疗有效量的活性物质1的用途，其用 于制备也含有一或多种、优选一种活性物质2的药物组合物，该药物组合
物用于治疗选自下列的呼吸疾病各种起源的阻塞性肺病、各种起源的肺 气肿、限制型肺病、间质性肺病、嚢肿性纤维化、多源支气管炎、支气管 扩张病、ARDS(成人呼吸窘迫综合症)及所有形式的肺水肿。
优选根据本发明的药物组合用于(如上所说明)制备一种药物组合物，其 用于治疗选自下列的阻塞性肺病支气管嗜喘、小儿译喘、重度哮喘、急 性哮喘发作、慢性支气管炎及COPD(慢性阻塞性肺病)，而尤其优选使用根 据本发明的药物组合制备用于治疗支气管哮喘及COPD的药物组合物。
优选也使用根据本发明的药物组合制备用于治疗源于COPD或al-蛋 白酶抑制剂缺乏的肺气肿的药物组合物。
优选也使用根据本发明的药物组合制备用于治疗选自下列的限制型肺 病的药物组合物过敏性肺泡炎、因工作相关有害物质触发的限制型肺病(例 如石棉沉着病或矽肺病)及由肺胂瘤引起的限制，例如癌性淋巴管病 (lymphangiosis carcinomatosa)、 支气管月申泡癌及淋巴瘤。
优选亦使用根据本发明的药物组合制备用于治疗选自以下的间质性肺 病的药物组合物由感染引起的肺炎，例如由病毒、细菌、真菌、原生动 物、蠕虫或其他病原体所致的感染；由多种因素引起的肺炎，例如吸入及 左心功能不全(leftheartinsu伤ciency)、放射诱发性肺炎或纤维化；成胶质病 (collagenoses),例如红斑狼掩、全身性硬化症(sclerodermy)或类肉瘤病；肉 芽肿病(granulomatoses),例如玻厄氏疾病(Boeck)、特发性间质性肺炎或特 发性肺纤维化(IPF))。
优选也使用根据本发明的药物组合制备用于治疗嚢肿性纤维化或粘液 粘稠病的药物组合物。
优选也使用根据本发明的药物组合制备用于治疗支气管炎，例如由细 菌或病毒感染所引起的支气管炎、过敏性支气管炎及中毒性支气管炎的药 物组合物。优选也使用根据本发明的药物组合制备用于治疗支气管扩张病的药物 组合物。优选也使用根据本发明的药物组合制备用于治疗ARDS(成人呼吸窘迫 综合症)的药物组合物。优选也使用根据本发明的药物組合制备用于治疗肺水肿，例如吸入毒 性物质及外来物质后所致的中毒性肺水胂的药物组合物。剂。尤其重要的是使用上述根据本发明的药物组合物制备用于每天一次治 疗发炎性及阻塞性呼吸疾病，尤其用于每天一次治疗译喘或COPD用途的 药物制剂。本发明也涉及与治疗有效量的活性物质2相组合的治疗有效量的式1 的活性物质的用途，其用以制备用于治疗上述疾病之一的药物组合物。本发明也涉及一种治疗上迷疾病之一的方法，其特征在于治疗有效量 的式1的活性物质与治疗有效量的一种活性物质2组合给药。制剂两种活性物质组份1及2可在所有情况下以已知方式经吸入或经口 、 非经肠胃或一些其他途径进行，以大体上已知的制剂，例如片剂或包衣片 剂、丸剂、颗粒、气雾剂、糖浆、乳液、混悬剂、粉末及溶液，使用惰性、 无毒、药学上合适的载体或溶剂共同或分别给药。用于给药式1及2的化合物的合适的制剂包括片剂、胶嚢、栓剂、溶 液、粉末等。药学上一或多种活性化合物的比例以总组合物的重量计，应 在0.05至卯重量％,优选0.1至50重量％范围。合适的片剂可经(例如)混 合活性物质与已知赋形剂而获得，此类赋形剂例如惰性稀释剂，例如碳酸 4丐、磷酸4丐或乳糖；崩解剂，例如玉米淀粉或褐藻酸；粘合剂，例如淀粉 或明胶；润滑剂，例如硬脂酸镁或滑石粉及/或用于延緩释放的试剂，例如 羧曱基纤维素、邻苯二曱酸醋酸纤维素或聚乙酸乙烯酯。该片剂亦可包含 若干层。的核心包衣而制备，该通常用于片剂包衣的物质为(例如)可力酮(collidone) 或虫胶、阿拉伯胶、滑石粉、二氧化钛或糖。为达到延緩释放或防止不相容性，核心也可包含多层。类似地片剂包衣也可使用上述用于片剂的赋形 剂，由多层形成以达成到延緩释放。
含有根据本发明的活性物质或活性物质的组合的糖浆或酏剂可另外含
有甜味剂，例如糖精，环己氨磺酸盐，甘油或糖及增味剂，例如香料，例 如香兰素或橘提取物。其也含有混悬剂佐剂或增稠剂，例如羧曱基纤维素
钠；湿润剂，例如脂肪醇与氧化乙烯的缩合产物；或防腐剂，例如对羟基 苯曱酸酯。
溶液是以通用方式制备，例如，添加等张剂、例如对羟基苯曱酸酯的 防腐剂，或例如乙二胺四乙酸的碱金属盐的稳定剂，任选使用乳化剂及/或 分散剂，而若使用水作为稀释剂，则有机溶剂可任选用作溶剂化剂或溶解 助剂，且转移至注射瓶或安瓶或输液瓶中。
含有一或多种活性物质或活性物质的组合的胶嚢可(例如)通过将活性 物质与惰性载体(例如乳糖或山梨糖醇)混合且将其装填于明胶胶嚢中而制 备。
合适的栓剂可(例如)经与为此目的所提供的载体(例如，中性脂肪或聚 乙二醇或其衍生物)混合而制成。
可使用的赋形剂包括(例如)水；可药用有机溶剂，例如石蜡(例如，石 油馏份)、植物油(例如，花生油或芝麻油)、单官能醇类或多官能醇类(例如， 乙醇或甘油)；载体，例如天然矿物粉末(例如，高岭土、粘土、滑石粉、白 垩)、合成矿物粉末(例如，高度分散性硅酸及硅酸盐)；糖(例如，蔗糖、乳 糖及葡萄糖)；乳化剂(例如，木质素、亚硫酸盐废液、曱基纤维素、淀粉及 聚乙烯吡咯烷酮)及润滑剂(例如，硬脂酸镁、滑石粉、硬脂酸及月桂基硫酸 钠)。
为经口给药，除上述载体外，片剂当然还含有例如柠檬酸钠、碳酸钙 及磷酸氢钙的添加剂以及例如优选为马铃薯淀粉的淀粉、明胶等的各种添 加剂。此外，可同时使用例如硬脂酸镁、月桂基硫酸钠及滑石粉的润滑剂 以形成片剂。在含水混悬剂的情况下，活性物质除了上述赋形剂外可与增 味剂或着色剂组合使用。
当两种组份1及2分别给药时，优选至少组份l经吸入给药。若组份l 由吸入给药，当分别服用此两种活性物质时，组份2也可基于现有技术中 已知的制剂方法(例如普通或包衣片剂、丸剂、颗粒、气雾剂、糖浆、乳液、混悬剂、粉末及溶液)、使用惰性、无毒、医药学上合适的载体或溶剂，经 口或非经肠途径给药。然而，根据本发明的药物组合物优选以含有活性物质1及2两者的单 一制剂或通过各仅含有活性物质1及2中之一的独立制剂，通过吸入给药。可吸入制剂包括可吸入粉末、含推进剂的计量气雾剂或无推进剂的可吸入溶液。含有活性物质1与2的组合的根据本发明的可吸入粉末可单独由活性物质本身或活性物质与生理学上可接受的赋形剂的混合物组成。在 本发明的范畴内，所称不含推进剂的可吸入溶液也包括可立即使用的浓缩 物或无菌可吸入溶液。根据本发明的制剂可共同含于一制剂中或在两种分开制剂中的活性物质1与2的组合。可在本发明范畴内可使用的这些制剂 在说明书的下一部分中详细描述。A)含有根据本发明的活性物质组合物的可吸入粉末形剂混杂的l及2。若活性物质l及2存在于与生理学上可接受赋形剂的混 合物中，则以下生理学上可接受的赋形剂可用于制备这些根据本发明的可 吸入粉末单糖(例如，葡萄糖或阿拉伯糖)、二糖(例如，乳糖、蔗糖、麦 芽糖、海藻糖)、寡糖或多糖(例如，葡聚糖)、多元醇(例如，山梨糖醇、甘 露醇、木糖醇)、盐(例如，氯化钠、碳酸钾)或这些赋形剂彼此的混合物。优选使用单糖或二糖，而使用乳糖、海藻糖、葡萄糖尤其优选，但不排除 以其水合物形式使用。在根据本发明的可吸入粉末的范畴内，赋形剂具有至高达250pm、优 选在10与150(im之间、最佳在15与8(Him之间的最大平均粒径。有时将 具有1至9(jm的平均粒径的精细赋形剂部份添加至上述赋形剂中似乎是合 适的。这些精细赋形剂亦选自上文所列出的可使用的赋形剂中。最后，为 制备根据本发明的可吸入粉末，将优选具有0.5至10pm、更优选l至6pm 的平均粒径的微粉化活性物质1及2混入赋形剂或赋形剂混合物中。自现 有技术已知通过研磨及微粉化且最后将成份混合在一起而用于产制根据本 发明的可吸入粉末的方法。根据本发明的可吸入粉末可以含有1及2两者 的单一粉剂混合物形式或以仅含有1或2的单独可吸入粉末形式制备并给 药。根据本发明的可吸入粉末可使用现有技术已知的吸入器给药。除1及2 外还含有生理学上可接受的赋形剂的根据本发明的可吸入粉末可(例如)藉
助于如描述于US 4570630A的测量腔室而由其储存室传递单一剂量的吸入 器给药，或经在DE 36 25 685A中所描述的其他方式给药。含有任选与生理
称为Turbohale^的已知吸入器或使用在(例如)EP 237507A中所揭示的吸入 器给药。优选地，将除1及2外还含有生理学上可接受赋形剂的根据本发 明的可吸入粉末装填至胶嚢中(以产生所谓吸入管)，此类吸入剂用于在(例 如)WO 94/28958中所描述的吸入器中。
使用以吸入管形式的根据本发明的医药组合的尤其优选吸入器显示于

图1中。此吸入器(Handihale,)用于自胶嚢吸入粉末状药物组合物，其特征 在于其含有两个窗2的外壳1、 一盖板3(其中具有空气入口端且其具备一 经筛网外壳4所固定的筛网5)、 一连接至盖板3的吸入腔室6，在该吸入腔 室6上配有两个锐化销7(且对着弹簧8配有可移动的按钮9)，及一喷嘴12(该 喷嘴12经一轴IO连接至外壳1、盖板3及一外罩11),及用于调整流阻的 通气孔13。
若根据上迷优选给药方法，根据本发明的可吸入粉末封装于胶嚢中， 则每一胶嚢应优选含有1至30mg。根据本发明，其每单次剂量共同或分别 含有上文所说明的l及2的剂量。
B)含有根据本发明的活性物质组合的推进剂气体驱动的吸入气雾
剂
根据本发明含有推进剂气体的吸入气雾剂可含有溶解于推进剂气体中 或以分散形式存在的物质1及2。 l及2可存在于分开制剂中或一个共同制 剂中，其中l及2两者溶解、两者分散或仅一种组份溶解且另一种组份分 散。自现有技术已知可用于制备根据本发明的吸入气雾剂的可用推进剂气 体。合适的推进剂气体是选自烃，例如正丙烷、正丁烷或异丁烷；及卤代 烃，例如，优选为甲烷、乙烷、丙烷、丁烷、环丙烷或环丁烷的氯化及氟 化衍生物。上述推进剂气体可单独或以其混合物形式使用。尤其优选推进 剂气体为选自TGll、 TG12、 TG134a(l，U,2-四氟乙烷)、TG227(1，1,1，2,3，3,3陽 七氟丙烷)及其混合物的卤化烷衍生物，推进剂气体TG134a、 TG227及其混合物是优选的。根据本发明的推进剂驱动的吸入气雾剂也可含有其他成份，例如共溶 剂、稳定剂、表面活性剂、抗氧化剂、润滑剂及pH调节剂。所有这些成份 在本领域中是已知的。根据本发明的含有推进剂气体的吸入气雾剂可含有高达5重量％的活性物质1及/或2。根据本发明的气雾剂含有(例如)0.002至5重量％、 0.01 至3重量％、 0.015至2重量o/c、 0.1至2重量％、 0.5至2重量％或0.5至1 重量％的活性物质1及/或2。若活性物质1及/或2以分散形式存在，则活性物质的颗粒优选具有至 高达10pm、优选0.1至6(am、更佳1至5pm的平均粒径。上述根据本发明的推进剂驱动的吸入气雾剂可使用本领域中已知的吸 入器给药(MDI-计量吸入器)。因此，在另一方面中，本发明涉及如上述组 合一或多个适于给药这些气雾剂的吸入器的上述推进剂驱动的气雾剂形式 的药物组合物。另外，本发明涉及吸入器，其特征在于其含有上述根据本 发明的含有推进剂气体的气雾剂。本发明亦涉及药筒，其配备有一个合适的吸入气雾剂之一。合适的药筒及用于将根据本发明含有推进剂气体的可 吸入气雾剂填充这些药筒的方法自现有技术已知。C)含有根据本发明的活性物质组合的不含推进剂的可吸入溶液或混 悬剂溶剂，必要时与水性溶剂混合的乙醇溶剂。在水性/乙醇溶剂混合物的情况 下，尽管不限制乙醇与水的相对比例，但优选的最大限为高达70体积％的 乙醇，更佳高达60体积°/。的乙醇。剩余体积由水补足。使用合适的酸，将 含有1及2的分开的或共同的溶液或混悬剂的pH值调节至2至7、优选2 至5。可使用选自无机或有机酸的酸调节pH值。尤其合适的无机酸的实例 包括盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸及/或磷酸。尤其合适的有机酸的实例包括 抗坏血酸、柠檬酸、苹果酸、酒石酸、马来酸、丁二酸、富马酸、乙酸、 曱酸及/或丙酸等。优选无机酸为盐酸及硫酸。亦可能使用已与一种活性物 质形成酸加成盐的酸。抗坏血酸、富马酸及柠檬酸为优选有机酸。若需要，亦可^L用上述酸的混合物，则尤其在酸具有除其酸化品质外的其他特性， 例如作为改味剂、抗氧化剂或络合剂(例如柠檬酸或抗坏血酸)的情况下。根 据本发明，尤其优选使用盐酸调节pH值。根据本发明，在本发明的制剂中不必添加乙二胺四乙酸(EDTA)或其一 已知盐(乙二胺四乙酸钠)作为稳定剂或络合剂。其他实例可含有此化合物或 这些化合物。在优选实施例中，以乙二胺四乙酸钠计含量小于100mg/100ml， 优选小于50mg/100ml,更优选小于20mg/100ml。通常，优选其中乙二胺四 乙酸钠的含量为0至10mg/100ml的可吸入溶液。共溶剂及/或其他赋形剂可添加至根据本发明的不含推进剂的可吸入溶 液中。优选共溶剂为含有羟基或其他极性基团的那些共溶剂，例如，醇类， 尤其异丙醇；二醇类，尤其丙二醇、聚乙二醇、聚丙二醇、乙二醇醚，甘 油、聚氧化乙烯醇及聚氧化乙烯脂肪酸酯。术语赋形剂及添加剂在本文中表示其非活性物质但可与一或多种活性 物质在药理学上合适的溶剂中调配以改良活性物质制剂的特性的任何药理 学上可接受的物质。这些物质优选无药理作用，或与所需疗法接触时，无 明显或至少无不当药理作用。赋形剂及添加剂包括(例如)例如大豆卵磷脂、 油酸的表面活性剂、例如聚山梨醇酯的脱水山梨糖醇酯、聚乙烯吡咯烷酮、 其他稳定剂、络合试剂、保证或延长成品药制剂的存放期的抗氧化剂及/或 防腐剂、改味剂、维生素及/或在该项技术中已知的其他添加剂。添加剂也 包括药理学上可接受的盐，例如作为等张剂的氯化钠。优选赋形剂包括抗氧化剂，例如抗坏血酸(只要其尚未用于调节pH值)、 维生素A、维生素E、生育酚及相似于人体中存在的维生素及原维生素。防腐剂可用于保护制剂免于病原体的污染。合适的防腐剂为在该项技 术中已知的那些防腐剂，尤其是以现有技术已知浓度的氯化十六烷基吡啶 錄、苯扎氯铵或苯曱酸或苯曱酸盐(例如苯曱酸钠)。上述防腐剂优选以高达 50mg/100ml、更佳在5与20mg/100ml之间的浓度存在。优选制剂除含溶剂水及活性物质1及2的组合外，仅含有苯扎氯铵及 乙二胺四乙酸钠。在另一优选实施例中，不存在乙二胺四乙酸钠。疗剂量喷雾少量液体制剂以产生合适的治疗吸入的气雾剂的类型的吸入器 给药。在本发明的范畴内，这种优选吸入器为那些吸入器，其中小于lOO(iL、优选小于50pL、更优选在10与30pL之间的量的活性物质溶液可在优选一 次喷雾措施中喷雾以形成具有平均粒径小于2(Him、优选小于10pm的气雾 剂，使得气雾剂的可吸入部分对应于治疗有效量。
用于无推进剂给与用于吸入的计量量的液体药物组合物的此类装置描 述于(例如)国际专利申请案WO 91/14468以及WO 97/12687(尤其参看图6a 及6b)。本文所描述的喷雾器(设备)已知名称为Respimat 。
上述活性物质2的实例在本领域中已知。相反，式1的化合物在本领 域中未知。
下文所述的合成实例用于说明合成式1的新化合物的可能的方法。然 所述的主旨。
权利要求
1. 药物组合，其含有一或多种通式1的化合物，id="icf0001" file="S2006800377355C00011.gif" wi="68" he="26" top= "59" left = "77" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>其中n表示1或2；R1表示氢、卤素、C1-4-烷基或O-C1-4-烷基；R2表示氢、卤素、C1-4-烷基或O-C1-4-烷基；R3表示氢、C1-4-烷基、OH、卤素、O-C1-4-烷基、-O-C1-4-亚烷基-COOH、O-C1-4-亚烷基-COO-C1-4-烷基；以及至少一种其他活性物质2，活性物质1与2的摩尔比的范围在1∶10至12∶1。
2. 如权利要求1所述的药物组合，其含有一或多种通式1的化合物， 其中n 表示1或2;R1表示氢、氟、氯或曱基；R2表示氢、氟、氯或曱基；R3表示氢、C-4-烷基、OH、氟、氯、溴、O-cm-烷基、-O-ck亚烷基-COOH、 0-C,-4-亚烷基-COO-cm-烷基。
3. 如权利要求1或2所述的药物组合，其含有一或多种通式1的化合 物，其中n 表示1或2;R1表示氢、曱基或乙基；R2表示氢、曱基或乙基；R3表示氢、曱基、乙基、OH、曱氧基、乙氧基、O-CHrCOOH、 0-CH2-COO-曱基或0-CH2-COO-乙基。
4. 如权利要求1、 2或3所述的药物组合，其含有一或多种通式l的化合物以及至少一种其他活性物质2，其中活性物质1与2的摩尔比的范围在3:1至10:1。
5. 如权利要求1至4中任一项所述的药物组合，其中活性物质2是选 自噻托铵盐(2.1)、氧托铵盐(2.2)、氟托铵盐(2.3)、异丙托铵盐(2.4)、格隆铵 盐(2.5)及曲司铵盐(2.6)。
6. 如权利要求1至5中任一项所述的药物组合，其含有呈个別光学异 构体、个別对映异构体的混合物或外消旋体形式的一或多种通式1的化合 物。
7. 如权利要求1至6中任一项所述的药物组合，其含有呈与药理学上 可接受的酸形成的酸加成盐形式以及任选地呈溶剂合物及/或水合物形式的 一或多种通式1的化合物。
8. 如权利要求1至7中任一项所述的药物组合，其特征在于除治疗有 效量的1及2外，其含有可药用载体。
9. 如权利要求1至8中任一项所述的药物组合，其特征在于除治疗有 效量的1及2夕卜，其不含可药用载体。
10. 如权利要求1至9中任一项所述的药物组合，其特征在于其呈适于 吸入的制剂的形式。
11. 如权利要求IO所述的药物组合，其特征在于其为选自可吸入粉末、 含有推进剂的计量气雾剂及不含推进剂的可吸入溶液或混悬剂的制剂。
12. 如权利要求11所述的药物组合，其特征在于该制剂为含有与合适 的生理学上可接受的赋形剂混合的1及2的可吸入粉末，该生理学上可接 受的赋形剂选自单糖、二糖、寡糖及多糖、多元醇、盐，或这些赋形剂彼 此的混合物。
13. 如权利要求11所述的药物组合，其特征在于该制剂为含有呈溶解 或分散形式的1及2的推进剂驱动的可吸入气雾剂。
14. 如权利要求13所述的药物组合，其特征在于该可吸入气雾剂含有 作为推进剂气体的烃，例如正丙烷、正丁烷或异丁烷，或卣代烃例如甲烷、 乙烷、丙烷、丁烷、环丙烷或环丁烷的氯化衍生物及/或氟化衍生物。
15. 如权利要求14所述的药物组合，其特征在于该推进剂气体为 TGll、 TG12、 TG134a、 TG227或其混合物,优选为TG134a、 TG227或其 混合物。
16. 如权利要求11所述的药物组合，其特征在于该制剂为含有作为溶
17. 如权利要求1至16中任一项所述的药物组合在制备用于治疗炎性 及阻塞性呼吸疾病、用于抑制产科学中的早产(子宫收缩抑制)、用于恢复心 脏中房室传导阻滞的窦性心律，用于矫正心搏缓慢的心率失调(抗心率不 齐)、用于治疗循环性休克(血管舒张及增加心脏容积)以及用于治疗皮肤刺 激及发炎的药物組合物中的用途。
18. 如权利要求17所述的用途，其用以制备用于治疗选自下列的呼吸 疾病各种起源的阻塞性肺病、各种起源的肺气肿、限制性肺病、间质性 肺病、嚢肿性纤维化、多源支气管炎、支气管扩张、ARDS(成人呼吸窘迫 综合症)及所有形式的肺水肿的药物组合物。
19. 如权利要求18所迷的用途，其用以制备用于治疗选自下列的阻塞 性肺病的药物组合支气管哮喘、小儿哮喘、重度译喘、急性孝喘发作、 慢性支气管炎及COPD(慢性阻塞性肺病)，而尤其优选用以制备用于治疗支 气管哮喘及COPD的药物组合物。
全文摘要
本发明涉及新颖的药物组合，其除了含有一或多种(优选一种)通式1的化合物外，其中基团R¹、R²及R³可具有权利要求及说明书中所述的含义，还含有至少一种其他活性物质2，还涉及其制备方法及其作为药物的用途。
文档编号A61K31/46GK101282729SQ200680037735
公开日2008年10月8日 申请日期2006年10月6日 优先权日2005年10月10日
发明者安德烈亚斯·施纳普, 蒂里·布伊索, 迈克尔·P·皮珀 申请人:贝林格尔·英格海姆国际有限公司