专利名称：用以吸入β-激动剂的气雾剂制剂的利记博彩app
技术领域：
本发明涉及可经吸入给药的这些化合物的液体活性物质制剂，根据本发明的液体制剂需满足高品质标准。根据本发明的制剂可经口或鼻的途径吸入。为使活性物质在肺中达到最佳分布，建议使用不含推进气体的液体制剂使用适当吸入器给药。此种制剂既可经口途径亦可经鼻途径吸入。尤其适合的吸入器为其能够在数秒内以治疗所需的剂量喷雾少量液体制剂成为适于治疗吸入的气雾剂的吸入器。在本发明的范围内，优选喷雾器为下列的那些喷雾器，其中小于100微升、优选小于50微升、最优选小于25微升量的活性物质溶液可优选以一次冲提或两次冲提喷出形成平均粒径小于20微米、优选小于10微米的气雾剂，使得气雾剂的可吸入部分已对应于治疗有效量。
此种用于在不含推进剂下投与计量量的用以吸入的液体药物制剂的装置详细描述于(例如)国际专利申请案WO 91/14468“Atomizing Device andMethods”以及WO 97/12687中(参看图6a及6b及所附说明)。在此种喷雾器中，药物溶液藉助于高达500巴的高压使气雾剂转送或喷雾至肺中。在本说明书的范围内，明确引用上述文献的全部内容。
在此种吸入器中，溶液制剂储存于储存室中。因而重要的是，所用活性物质制剂是有足够的储存稳定性且同时根据医学目的，如果可能不用任何其他处理，而能够直接投药。此外，其不应含有可与吸入器相互作用的损害吸入器或溶液所产生气雾剂的医药品质的任何成份。
为喷雾溶液可使用如(例如)WO 94/07607或WO 99/16530中所述的特殊喷嘴。本文中明确引用这两例申请案。
本发明的目标是提供含水、乙醇或水-乙醇的制剂，其含有式1化合物，式1的化合物可任选以其互变异构体、对映异构体、对映异构体的混合物、外消旋体、溶剂合物或水合物的形式；选自下列盐中的另一活性物质2噻托铵盐、氧托铵盐、氟托铵盐、异丙托铵盐、格隆铵盐及曲司铵盐，活性物质2可任选以其互变异构体、对映异构体、对映异构体的混合物、外消旋体、溶剂合物或水合物的形式，其满足为使用上述吸入器达到最佳喷雾所需的高标准。因而根据本发明的活性物质制剂须具有足够高的医药品质，亦即其经数年、优选至少一年、更优选两年时间在医药学上是稳定的。
这些不含推进剂的制剂溶液也必须能够借助于吸入器在加压下进行喷雾，而在所产生的气雾剂中所排出的物在所限定的范围内。
根据本发明，制剂优选含有活性物质2及仅一种式1的化合物。然而，该制剂亦可含有式1的不同盐的混合物。若根据本发明的药物制剂含有式1的不同盐，则根据本发明的优选制剂是那些其中若干盐都是式1’的相同游离碱的不同盐的制剂。
以根据本发明的药物制剂中的药理学上有效游离碱1’的比例计，根据本发明，式1化合物的浓度为每100ml约0.1至2000mg，优选每100ml约0.5至1100mg，尤其优选每100ml为0.75至500mg。100ml根据本发明的制剂尤其优选含有约1至约250mg的1’。
以根据本发明的药物制剂中的盐2.1的药理学上有效游离阳离子的比例计，根据本发明，式2的化合物的浓度为每100ml约0.1至2000mg，优选每100ml约0.5至1100mg，尤其优选每100ml为0.75至500mg。100ml根据本发明的制剂尤其优选含有约1至约250mg的盐2.1的游离阳离子。
在纯水溶液中，根据本发明的制剂的pH值优选在2.0至6.5范围内，优选在2.5与3.5之间，尤其优选在约2.7与3.1之间。
若将化合物1及2溶解于乙醇或乙醇与水的混合物中，则根据本发明的制剂的pH值优选在2.0至6.5范围内，优选在2.5与5.5之间，尤其优选在约2.7与5.0之间。
可通过添加药理学上可接受的酸调节pH值。药理学上可接受的无机酸或有机酸可用于此目的。优选无机酸的实例选自盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸及磷酸。尤其适合的有机酸的实例选抗坏血酸、柠檬酸、苹果酸、酒石酸、马来酸、琥珀酸、富马酸、乙酸、甲酸、丙酸、山梨酸、苯甲酸、甲烷磺酸及苯磺酸。优选无机酸为盐酸、磷酸及硫酸，其中根据本发明盐酸尤其优选。有机酸中，优选抗坏血酸、富马酸、甲烷磺酸及柠檬酸。若需要，尤其在其除酸化特性外还具有其他特性的酸(例如那些可充当矫味剂或抗氧化剂的酸，例如柠檬酸或抗坏血酸)的情况下，亦可使用上述酸的混合物。若需要，则亦可使用药理学上可接受的精确滴定pH的碱。适合碱包括(例如)碱金属氢氧化物及碱金属碳酸盐。优选碱金属离子为钠离子。若使用此种碱，必须谨慎以确保随后在成品药物制剂中含有所得的盐与上述酸在药理学上是相容的。
根据本发明的制剂可含有络合试剂作其他成份。络合试剂是指在本发明的范围内是能够进入络合键的分子。这些化合物优选应络合阳离子，最优选的是金属阳离子的作用。根据本发明的制剂优选含有乙二胺四乙酸(EDTA)或其一种已知盐(例如乙二胺四乙酸钠或乙二胺四乙酸二钠)作为络合试剂。优选任选以其水合物形式，更优选以其二水合物形式使用乙二胺四乙酸钠。若在根据本发明的制剂范围中使用络合试剂，则在每100ml根据本发明的制剂中，络合试剂含量优选在0.1至50mg范围内，更优选在每100ml根据本发明的制剂0.5至25mg范围内。根据本发明的制剂每100ml优选含有约0.75至约15mg的量的络合试剂，更优选每100ml根据本发明的制剂含有约1至12mg的量的络合试剂。
对乙二胺四乙酸二钠所作的说明也可类似进行，可使用EDTA或其盐的可比较的添加剂、其具有络合性质或者也使用例如氨三乙酸及其盐以替代它们。
其他药理学上可接受的赋形剂也可添加至根据本发明的制剂中。在本文中，助剂及添加剂是指任何药理学上可接受且治疗上可用的物质，其不是活性物质，但可与活性物质在药理学上适合的溶剂中配制在一起以改良活性物质制剂的品质。在所需治疗的情形中，这些物质优选不具有药理作用或无明显或至少不具有不当药理作用。助剂及添加剂包括(例如)延长成品药物制剂的使用期的稳定剂、抗氧化剂及/或防腐剂，以及矫味剂、维生素及/或现有技术中已知的其他添加剂。该添加剂也包括药理学上可接受的盐，例如氯化钠。
优选赋形剂包括抗氧化剂如抗坏血酸，例如，条件是其尚未用于调节pH，没食子酸丙酯、BHA(丁基羟基苯甲醚)、BHT(丁基羟基甲苯)、TBHQ(叔丁基羟基醌)、维生素A、维生素E、生育酚及类似地在人体中存在的维生素或原维生素。
可添加防腐剂以保护制剂免于病原性细菌污染。适当防腐剂为那些现有技术中已知的防腐剂，尤其现有技术中已知的浓度的苯扎氯铵或苯甲酸或苯甲酸盐，诸如苯甲酸钠。优选将苯扎氯铵添加至根据本发明的制剂中。根据本发明的制剂苯扎氯铵的量为每100ml制剂在1mg与50mg之间，优选每100ml约2至15mg，更优选每100ml根据本发明的制剂中为约3至12mg，最优选每100ml根据本发明的制剂中为约4至11mg。根据本发明，苯扎氯铵亦可与其他防腐剂混合使用。
除溶剂水、式1的化合物及活性物质2外，优选制剂仅含有苯扎氯铵、乙二胺四乙酸钠以及调节pH所需的酸。
根据本发明的药物制剂优选用于前文所述类型的吸入器中以产生根据本发明的不含推进剂的气雾剂。在此点上，应再次明确提及本文前述专利文献，因而将其引用于本文中。如开始所述，优选吸入器的进一步发展的实例揭示于WO 97/12687中(尤其参看图6a及6b及相关段落的说明)。此喷雾器(Respimat
)可有利地用于产生根据本发明的可吸入气雾剂。由于其圆柱体形状及小于9至15cm长及2至4cm宽的轻便尺寸，患者可随时携带该器件。在高压下，喷雾器经小喷嘴喷出限定体积的药物制剂，以产生可吸入气雾剂。优选喷雾器基本上由上部外壳部件、泵外壳、喷嘴、锁定夹钳、弹簧外壳、弹簧及储存容器组成，其特征为 -泵外壳，其固定于上部外壳部件中且在一端处承载具有喷嘴或喷嘴配置的喷嘴主体； -中空活塞，其具有阀主体； -驱动凸缘，其中固定中空主体且其位于上部外壳部件中； -锁定夹钳机构，其位于上部外壳部件中； -有弹簧位于其中的弹簧外壳，其藉助于旋转轴承可旋转地安装在上部外壳部件上； -在轴向方向上插装在弹簧外壳上的下部外壳部件。
具有阀主体的中空活塞对应于揭示于WO 97/12687中的器件。其部分凸出进入泵外壳的柱体内且在柱体内以可轴向可移动的安置。尤其参看上述国际专利申请案中
图1-4(尤其图3)及相关段落的说明。在弹簧释放时，具有阀主体的中空活塞在其高压端在流体上施加5至60Mpa(约50至600巴)的压力，优选10至60Mpa(约100至600巴)的压力(流体是量出的)。因此每次冲程致动10至50微升的体积是优选，10至20微升的体积是更优选，而每次冲程10至15微升体积尤其优选。
阀主体优选安装在转向喷嘴主体的中空活塞末端。
喷嘴主体中的喷嘴优选(例如)经微加工(micro-engineering)制得的微结构，微结构的喷嘴主体揭示于(例如)WO 99/16530中，在此本文引用此说明书的内容，尤其图1及相关说明。喷嘴主体(例如)由相互连接的两片玻璃及/或硅所组成，其中至少一片是连接一或多个连接喷嘴入口端与喷嘴出口端的微结构通道。在喷嘴出口端，是至少一圆形或非圆形开口，其自2至10微米深且5至15微米宽，该深度优选4.5至6.5微米且长度为7至9微米。若存在多个喷嘴，则在喷嘴主体中优选两个喷嘴的喷雾方向可彼此平行运作或可在喷嘴开口的方向上彼此相对于倾向。在喷嘴主体在出口端具有至少两个喷嘴开口的情况下，喷雾方向可彼此相对以20度至160度的角度相倾，优选以60至150度的角度相倾，最佳以80至100°相倾。喷嘴开口优选以10至200微米的间隔排列，更优选以10至100微米的间隔排列，更优选以30至70微米的间隔排列。50微米间隔最佳。
因此，喷雾方向在喷嘴开口区中相遇。
如已所述，液体药物制剂以高达600巴、优选200至300巴的入口压力施加在喷嘴主体且经喷嘴开口喷雾成可吸入气雾剂。气雾剂的优选粒径高达20微米，优选3至10微米。
锁定夹钳机构含有一弹簧，优选圆柱状螺旋形压缩弹簧以储存机械能。在驱动凸缘上弹簧充当一弹动构件，其运动经锁定构件的位置决定。驱动凸缘的行进经上部止件及下部止件精确限定。弹簧优选经由步进齿轮(例如螺旋状滑动齿轮)经一外扭矩拉紧，该外扭矩是在上部外壳部件相对于在下部外壳部件中的弹簧外壳转动时产生。在此情况下，上部外壳部件及驱动凸缘含有一个单一或多速度键齿轮。
具有啮合锁定表面的锁定构件是配置在驱动凸缘的环状构型中。其由一个(例如)由塑料或金属环构成的环组成在径向上弹性可变形。该环配置于与喷雾器的轴垂直的平面上。在锁定弹簧后，锁定构件的锁定表面滑进驱动凸缘的路径中且阻止弹簧释放。锁定构件经一按钮致动。致动按钮连接或结合至锁定构件上。为致动锁定夹钳机构，使致动按钮平行于环状平面移动优选移动进入喷雾器中，且该可变形环进而在环形平面内变形。锁定夹钳机构的构造详述于WO 97/20590中。
下部外壳部件沿轴向推至弹簧外壳上且覆盖轴承、轴驱动及流体的储存容器。
当操作该喷雾器时，外壳的上部部件相对于外壳下部部件旋转，外壳下部部件带上弹簧外壳。与此同时，弹簧经螺旋状滑动齿轮经压缩且拉紧，且夹钳机构自动啮合。旋转角优选为360度的整数部分，例如180度。同时当弹簧经拉紧时，在外壳上部部件中的驱动凸缘元件以给定量移动，中空活塞经拉回至泵外壳的柱体内，由此储存容器中的一些流体吸入进入喷嘴前的高压室内。
若需要，则含有待喷雾流体的多个可替换储存容器可相继插入喷雾器中且随后使用。储存容器含有根据本发明的气雾剂制剂。
喷雾过程经轻按致动按钮起始。随后夹钳机构打开驱动凸缘元件的路径。经拉紧的弹簧将活塞推至泵外壳中的柱体内。流体自喷雾器的喷嘴以喷雾形式喷出。
该构造的其他细节揭示于于此引用于本文中的PCT申请案WO97/12683及WO 97/20590中。
喷雾器的元件由适合其功能的材料制成。喷雾器的外壳及(若功能允许)其他部件同样优选由塑料警浇注成形法制造。对医药应用而言，使用生理学上可接受的材料。
WO 97/12687的图6a/b展示Respimat
喷雾器，其有利于吸入根据本发明的含水气雾剂制剂。图6a展示穿过具有弹簧在拉紧下的喷雾器的纵向截面，图6b展示穿过具有弹簧在松弛下的喷雾器的纵向截面。
上部外壳部件(51)含有泵外壳(52)，在泵外壳末端上安装有喷雾器喷嘴的固持器(53)。在固持器中为喷嘴主体(54)及过滤器(55)。固定于锁定夹钳机构的驱动凸缘(56)中的中空活塞(57)部分凸出进入泵外壳的柱体内。在中空活塞末端，其承载阀主体(58)。中空活塞经密封垫(59)密封。在上部外壳部件内存在止件(60)，当弹簧松弛时，驱动凸缘静止于该止件上。止件(61)位于驱动凸缘上，当弹簧拉伸时，驱动凸缘静止于该止件上。在弹簧拉紧后，锁定构件(62)在止件(61)与在上部外壳部件中的支撑(63)之间滑动。致动按钮(64)经连接至锁定构件上。上部外壳部件在喷嘴(65)中中止且移可插装的防护盖(66)封闭。
具有压缩弹簧(68)的弹簧外壳(67)藉助于固定凸耳(69)及旋转轴承以可旋转式安装于上部外壳部件上。下部外壳部件(70)推至弹簧外壳上。在弹簧外壳内为待喷雾的流体(72)的可替换储存容器(71)。储存容器经止件(73)封闭，经该止件中空活塞凸出进入储存容器中且使其末端浸入流体内(储存活性物质溶液)。
机械计数器的轴(74)安装于弹簧外壳的外部。驱动小齿轮(75)位于转向上部外壳部件的轴的末端。在轴上为滑件(76)。
上述喷雾器适于喷雾根据本发明的气雾剂制剂以形成适于吸入的气雾剂。
若使用上述技术(Respimat
)喷雾根据本发明的制剂，则吸入器的全部一次冲程或多次冲程操作使至少97％、优选至少98％的排出量应对应于所界定量，其公差范围不超过此量的25％，优选不超过20％。每次冲程优选在5至30mg之间、更优选在5与20mg之间的制剂作为界定量传递。
然而，根据本发明的制剂也可使用不同于上述那些吸入器进行喷雾，例如喷射流吸入器。
本发明亦涉及由上述根据本发明的药物制剂中的一种及适于喷雾此药物制剂的吸入器组成的吸入试剂盒。本发明优选涉及由上述根据本发明的药物制剂中的一种及上述Respimat
吸入器组成的吸入试剂盒。
若使用上述Respimat
器件经鼻投与制剂，则此喷雾器在喷嘴上方可具备一附件，其类似于一种圆柱形角锥体，即一种具有圆形或椭圆形横截面的圆锥体；或锥形、圆形或椭圆形柱体。此附件内部为中空的且具有两个开口。其中一开口可安置在喷嘴上且另一开口可在尖端插入至沟头孔中。
因此，此附件优选是一种已知鼻喷雾的喷管的形式。该附件可构建以使得可拆卸地或不可拆卸地连接至喷嘴。此种附件亦可替代喷嘴。
下文给出的制剂的实例用以说明而非限制本发明的标的于实例方式所示的组合物。
实施例 如已所述，可以本身已知的方式制备式1的化合物。以实例的方式提及且以本发明的范围内优选的化合物列于下文。因此，优选药物制剂为那些含有活性物质2及选自以下的通式1的化合物的药物制剂 ●实例16-羟基-8-{1-羟基-2-[2-(4-羟基-2，6-二甲基-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮-甲磺酸盐； ●实例28-{2-[2-(4-氟-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮酸加成盐； ●实例36-羟基-8-{1-羟基-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮-盐酸盐； ●实例46-羟基-8-{1-羟基-2-[2-(4-苯氧基-乙酸乙酯)-1，1-二甲基-乙基氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮-盐酸盐； ●实例56-羟基-8-{1-羟基-2-[2-(4-苯氧基-乙酸)-1，1-二甲基-乙基氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮-盐酸盐； ●实例68-{2-[1，1-二甲基-2-(2，4，6-三甲基苯基)-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮-盐酸盐； ●实例76-羟基-8-{1-羟基-2-[2-(4-羟基-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮-盐酸盐； ●实例86-羟基-8-{1-羟基-2-[2-(4-异丙基-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮-盐酸盐； ●实例98-{2-[2-(4-乙基-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮-盐酸盐； ●实例108-{2-[2-(4-氟-3-甲基-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮-盐酸盐； ●实例118-{2-[2-(4-氟-2-甲基-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮-盐酸盐； ●实例128-{2-[2-(2，4-二氟-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮-盐酸盐； ●实例138-{2-[2-(3，5-二氟-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮-盐酸盐； ●实例148-{2-[2-(4-乙氧基-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮-盐酸盐； ●实例158-{2-[2-(3，5-二甲基-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮-盐酸盐； ●实例164-(4-{2-[2-羟基-2-(6-羟基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-8-基)-乙基氨基]-2-甲基-丙基}-苯氧基)-丁酸-酸加成盐； ●实例178-{2-[2-(3，4-二氟-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮-三氟乙酸盐； ●实例188-{2-[2-(2-氯-4-氟-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮-三氟乙酸盐； ●实例198-{2-[2-(4-氯-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮酸加成盐； ●实例208-{2-[2-(4-溴-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮酸加成盐； ●实例218-{2-[2-(3-甲基-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮酸加成盐； ●实例228-{2-[2-(4-氟-3-甲氧基-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮酸加成盐； ●实例238-{2-[2-(4-氟-2，6-二甲基-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮酸加成盐； ●实例248-{2-[2-(4-氯-2-甲基-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮酸加成盐； ●实例258-{2-[2-(4-氯-3-氟-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮酸加成盐； ●实例268-{2-[2-(4-氯-2-氟-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮酸加成盐； ●实例278-{2-[2-(3-氯-4-氟-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮酸加成盐； ●实例288-{2-[2-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮酸加成盐； ●实例298-{2-[2-(2，5-二氟-4-甲氧基-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮酸加成盐； ●实例308-{2-[2-(4-氟-3，5-二甲基-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮酸加成盐； ●实例318-{2-[2-(3，5-二氯-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮酸加成盐； ●实例328-{2-[2-(4-氯-3-甲基-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮酸加成盐； ●实例338-{2-[2-(3，4，5-三氟-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮酸加成盐； ●实例348-{2-[2-(3，4-二氯-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮酸加成盐， 任选以其与酸HX的酸加成盐的形式，其中X-具有上文给定的含义中之一，以及任选地呈互变异构体、对映异构体、对映异构体的混合物、外消旋体、溶剂合物或水合物的形式。
下表为根据本发明的制剂实例的编集。缩写BA-C1表示苯扎氯铵且EDTA表示二水合乙二胺四乙酸二钠。
虽然所述活性物质1及2.1以盐及/或水合物的形式使用，但此处对1的游离碱及2.1的游离阳离子的质量计予以说明。化合物1以盐酸盐、四氟乙酸(hydrotetrafluoroacetate)盐或甲磺酸盐的形式用于下列实例中，而化合物2以溴化物的单水合物形式使用。
A)下表为以碱及阳离子形式的实例1化合物的R-对映异构体及活性物质2.1的根据本发明的制剂实例的编集。100ml药物制剂是在纯水或注射用水中含有下列物质
B)下表为以碱及阳离子形式的实例3化合物的R-对映异构体及活性物质2.1的根据本发明的制剂实例的编集。100ml药物制剂在纯水或注射用水中含有下列物质
C)下表为以碱及阳离子形式的实例7化合物的R-对映异构体及活性物质2.1的根据本发明的制剂实例的编集。100ml药物制剂在纯水或注射用水中含有下列物质
D)下表为以碱及阳离子形式的实例9化合物的R-对映异构体及活性物质2.1的根据本发明的制剂实例的编集。100ml药物制剂在纯水或注射用水中含有下列物质
E)下表为以碱及阳离子形式的实例14化合物的R-对映异构体及活性物质2.1的根据本发明的制剂实例的编集。100ml药物制剂在纯水或注射用水中含有下列物质
F)下表为以碱及阳离子形式的实例17化合物的R-对映异构体及活性物质2.1的根据本发明的制剂实例的编集。100ml药物制剂在纯水或注射用水中含有下列物质
G)下表为以碱及阳离子形式的实例1化合物的R-对映异构体及活性物质2.1的根据本发明的制剂实例的编集。100ml药物制剂含有
H)下表为以碱及阳离子形式的实例3化合物的R-对映异构体及活性物质2.1的根据本发明的制剂实例的编集。100ml药物制剂含有
I)下表为以碱及阳离子形式的实例17化合物的R-对映异构体及活性物质2.1的根据本发明的制剂实例的编集。100ml药物制剂含有
J)下表为以碱及阳离子形式的实例13化合物的R-对映异构体及活性物质2.1的根据本发明的制剂实例的编集。100ml药物制剂含有
权利要求
1.药物制剂，其含有作为活性物质一或多种通式1的化合物
其中
R1表示氢、C1-4-烷基、O-C1-4-烷基或卤素；
R2表示氢、C1-4-烷基、O-C1-4-烷基或卤素；
R3表示氢、C1-4-烷基、O-C1-4-烷基、卤素、OH、-O-C1-4-亚烷基-COOH或O-C1-4-亚烷基-COO-C1-4-烷基；
X-表示具有单一负电荷的阴离子，优选选自下面的单一负电荷阴离子氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、磷酸根、甲磺酸根、硝酸根、马来酸根、乙酸根、苯甲酸根、柠檬酸根、水杨酸根、三氟乙酸根、富马酸根、酒石酸根、草酸根、琥珀酸根、苯甲酸根及对甲苯磺酸根；
任选以其互变异构体、对映异构体、对映异构体的混合物、外消旋体、溶剂合物或水合物的形式；
以及还含有选自以下的活性物质2噻托铵盐、氧托铵盐、氟托铵盐、异丙托铵盐、格隆铵盐及曲司铵盐，任选以其互变异构体、对映异构体、对映异构体的混合物、外消旋体、溶剂合物或水合物的形式；
以及至少一种药理学上可接受的酸，任选其他药理学上可接受的赋形剂及/或络合试剂及作为溶剂的水、乙醇或水与乙醇的混合物。
2.如权利要求1所述的药物制剂，其特征在于其含有活性物质2及一或多种式1的化合物，其中
R1表示氢、甲基、乙基、氟或氯；
R2表示氢、甲基、乙基、氟或氯；
R3表示氢、甲基、乙基、丙基、OH、甲氧基、乙氧基、氟、氯、溴、O-CH2-COOH、O-CH2-COO-甲基或O-CH2-COO-乙基、-O-CH2-CH2-COOH、O-CH2-CH2COO-甲基，或O-CH2-CH2-COO-乙基、-O-CH2-CH2-CH2COOH、O-CH2-CH2-CH2COO-甲基或-O-CH2-CH2-CH2COO-乙基；
X-表示具有单一负电荷的阴离子，优选选自以下的单一负电荷阴离子氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、磷酸根、甲磺酸根、硝酸根、马来酸根、乙酸根、苯甲酸根、柠檬酸根、水杨酸根、三氟乙酸根、富马酸根、酒石酸根、草酸根、琥珀酸根、苯甲酸根及对甲苯磺酸根；
任选以其互变异构体、对映异构体、对映异构体的混合物、外消旋体、溶剂合物或水合物的形式。
3.如权利要求1所述的药物制剂，其特征为其含有活性物质2及一或多种式1的化合物，其中
R1表示氢或甲基，优选表示氢；
R2表示氢或甲基，优选表示氢；
R3表示甲基、OH、甲氧基、氟、氯、溴、O-CH2-COOH或-O-CH2-COO乙基；
X-表示选自以下具有单一负电荷的阴离子氯离子、溴离子、硫酸根、甲磺酸根、马来酸根、乙酸根、苯甲酸根、柠檬酸根、水杨酸根、三氟乙酸根、富马酸根、酒石酸根及琥珀酸根；
任选以其互变异构体、对映异构体、对映异构体的混合物、外消旋体、溶剂合物或水合物的形式。
4.如权利要求1至3中任一项所述的药物制剂，其中所述活性物质2选自噻托溴铵、氧托溴铵或异丙托溴铵，任选以其互变异构体、对映异构体、对映异构体的混合物、外消旋体、溶剂合物或水合物的形式。
5.如权利要求1至4中任一项所述的药物制剂，其中所述药理学上可接受的酸是选自下面的无机酸盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸及磷酸；或选自下面的有机酸抗坏血酸、柠檬酸、苹果酸、酒石酸、马来酸、丁二酸、富马酸、乙酸、甲酸、丙酸、山梨酸、苯甲酸、甲烷磺酸及苯磺酸。
6.如权利要求1至5中任一项所述的药物制剂，其特征为其pH值为2.0至6.5。
7.如权利要求1至6中任一项所述的药物制剂，其特征为其含有苯扎氯铵作为赋形剂。
8.如权利要求6所述的药物制剂，其特征为每100ml溶液中苯扎氯铵的含量为1至50mg。
9.如权利要求1至8中任一项所述的药物制剂，其特征为在各情况下每100ml溶液中1’及2.1’的含量彼此独立为约0.1至2000mg。
10.如权利要求1至9中任一项所述的药物制剂，其特征为其含有抗氧化剂作为另外的药理学上可接受的赋形剂。
11.如权利要求1至10中任一项所述的药物制剂，其特征为其含有选自以下的抗氧化剂作为另外的药理学上可接受的赋形剂抗坏血酸、没食子酸丙酯、丁基羟基苯甲醚、丁基羟基甲苯、叔丁基羟基醌及生育酚。
12.如权利要求1至11中任一项所述的药物制剂，其特征为其含有络合试剂作为另外的成份。
13.如权利要求12所述的药物制剂，其特征为每100ml溶液中络合试剂的含量为0.1至50mg。
14.如权利要求1至13中任一项所述的药物制剂，其特征为其含有纯水作为溶剂。
15.如权利要求1至13中任一项所述的药物制剂，其特征为其含有纯乙醇作为溶剂。
16.如权利要求1至13中任一项所述的药物制剂，其特征为其含有水与乙醇的混合物作为溶剂。
17.如权利要求16所述的药物制剂，其特征为其含有水与乙醇的混合物作为溶剂，其中乙醇的质量百分比在5至99％乙醇范围内。
18.药物制剂，其含有作为活性物质的式1’的游离碱
其中基团R1、R2及R3可具有如权利要求1至3中给定的含义，任选以其互变异构体、对映异构体、对映异构体的混合物、外消旋体、溶剂合物或水合物的形式；
以及还含有选自以下的活性物质2噻托铵盐、氧托铵盐、氟托铵盐、异丙托铵盐、格隆铵盐及曲司铵盐，任选以其互变异构体、对映异构体、对映异构体的混合物、外消旋体、溶剂合物或水合物的形式；
以及至少一药理学上可接受的酸；任选其他药理学上可接受的赋形剂及/或络合试剂及作为溶剂的水、乙醇或水与乙醇的混合物。
19.如权利要求18所述的药物制剂，其中所述活性物质2选自噻托溴铵、氧托溴铵或异丙托溴铵，任选以其互变异构体、对映异构体、对映异构体的混合物、外消旋体、溶剂合物或水合物的形式。
20.如权利要求1至19中任一项所述的药物制剂在制备用于治疗呼吸疾病的药物组合物中的用途。
21.吸入试剂盒，其由如权利要求1至19中任一项所述的药物制剂以及适于喷雾此药物的吸入器组成。
22.如权利要求21所述的吸入试剂盒，其中该吸入器为Respimat
。
全文摘要
本发明涉及一种不含推进剂的气雾剂制剂，其含有一或多种通式1的化合物，其中基团R1、R2、R3及X-可具有权利要求及说明书中给定的含义，并且含有另一种活性物质2。
文档编号A61K9/00GK101282712SQ200680037725
公开日2008年10月8日 申请日期2006年10月6日 优先权日2005年10月10日
发明者芭芭拉·尼克劳斯-赫姆克, 迈克尔·诺瓦克, 柯尔斯滕·拉道 申请人:贝林格尔·英格海姆国际有限公司