作为lfa-1调节剂的四氢吡咯里嗪酮化合物的利记博彩app

专利名称：：作为lfa-1调节剂的四氢吡咯里嗪酮化合物的利记博彩app作为LFA-1调节剂的四氢吡咯里嗓酮化合物本发明涉及具有药学活性的四氢吡咯里漆酮(tetrahydro-pyrrolizinone)化合物。白细胞的炎性募集受整联蛋白和内皮免疫球蛋白超家族(IgSF)蛋白质间的动态相互作用控制，所述IgSF蛋白质如ICAM-1(细胞间粘附分子-l)、ICAM-2、ICAM-3和IgSF成员连接粘附分子-l(JAM-l),它们全部被确定为p(2)整联蛋白淋巴细胞功能相关抗原1(LFA-1)的配体。已发现可以用调节(如抑制)与细胞粘附、迁移和活化有关的LFA-1和其配体的相互作用的化合物组成治疗炎症和自身免疫性疾病的方法。现在发现了令人惊奇的化合物，它们能够调节(如抑制)LFA-1和其配体的与细胞黏附、迁移和活化有关的活性。一方面，本发明提供了式I化合物，A1、A2、A3、A4或A5R为烷基，例如(Cws)烷基，如(d-6)烷基，如(d-4)烷基；链烯基，例如(<:2.18)链烯基，如(<:2-6)链烯基；炔基，如(<:2_18)炔基，如((:2_4)炔基；或被下列基团取代的烷基、链烯基或炔基-烷氧基，如(d-4)烷氧基，-硅烷基或硅氧基，例如三烷基硅烷基，如三(c^)烷基硅烷基，如三甲基硅烷基；或三(Cw)烷基硅氧基，如(叔丁基)(二甲基)硅氧基，-环烷基，如((:3.18)环烷基，-芳基，如(<:6-18)芳基，如(c^)芳基，或-杂环基，R2为环烷基，如(Cw8)环烷基，芳基，如(Cw8)芳基，如(C^2)芳基，或杂环基，R3为氢或任选取代的-烷基，如(d-s)烷基；链烯基，如(Q^)链烯基；炔基，如(Cw)炔基；例如未取代的烷基、链烯基或炔基，或者取代的烷基、链烯基或炔基，例如-被下列基团取代的烷基、链烯基或炔基-环烷基，如(Cw8)环烷基，-芳基，如(Cw8)芳基，如(Cw2)芳基，或-杂环基，R4为三烷基硅氧基，如三(d-6)烷基硅氧基；N3;氨基；烷基氨基，如(<^8)烷基氨基；二烷基氨基，如(C^)二烷基氨基；环烷基氨基，如((:3-8)环烷基氨基；酰氨基，例如包括(Cw8)酰氨基，如(C^)烷基羰基氨基、(C^2)芳基羰基氨基、(C3-s)环烷基羰基氨基和杂环基羰基氨基；或(酰基)(烷基)-氨基，如((Cw8)酰基)((CL4)烷基)-氨基，如烷基N-曱基-N-甲基羰基-氨基、N-苄基-N-曱基羰基-氨基、N-乙基-N-甲基羰基-氨基；磺酰氨基，如(Cw)烷基磺酰氨基、((:6_12)芳基磺酰氨基、(<:3.8)环己基磺酰氨基；或者R4为至少含有一个氮原子作为杂原子的杂环基，并且其通过该氮原子键合至式I化合物，R5为氢；未取代的烷基，例如(Cws)烷基，如(Cw)烷基，如(CL4)烷基；链烯基，例如(C^8)链烯基，如(C2-6)链烯基；炔基，例如(C^8)炔基，如(C2.4)炔基；或被下列基团取代的烷基、链烯基或炔基-烷氧基，如(Cw)烷氧基，-硅烷基或硅氧基基团，例如三烷基硅烷基，如三(Cw)烷基硅烷基，如三甲基硅烷基；或三(Cw)烷基硅氧基，如(叔丁基)(二甲基)硅氧基，-环烷基，如(Cws)环烷基，-芳基，例如(Cw8)芳基，如(C^2)芳基，或-杂环基，R6为OR7或SR7，R7为氢；(SO)2-R9基团，其中R9为(CL4)烷基或(C6-,2)芳基；烷基，例如(Cws)烷基，如(d—6)烷基，如(d-4)烷基；链烯基，例如(Cw8)链烯基，如(<:2-6)链烯基；炔基，(Cm)炔基，如(C2-4)炔基；例如其中烷基、链烯基或炔基是未取代的或被下列基团取代的-烷氧基，例如(d-4)烷氧基，-硅烷基或硅氧基，例如三烷基硅烷基，如三(d-6)烷基硅烷基，如三甲基硅烷基；或三(Cw)烷基硅氧基，如(叔丁基)(二甲基)硅氧基，國环烷基，例如(Cws)环烷基，-芳基，例如(C"8)芳基，如(C^2)芳基，或-杂环基，或者R7为CORs或CSRs，Rs为烷基，例如(Cws)烷基，如(d-6)烷基，如(d-4)烷基；链烯基，例如(<:2.18)链烯基，如(C2-6)链烯基；炔基，(Cw8)炔基，如(C2-4)炔基，其中烷基、链烯基或炔基是未取代的或被下列基团取代的-环烷基，例如(Cws)环烷基，-芳基，例如(Cw8)芳基，如(C"2)芳基，或-杂环基，环烷基，例如(Cws)环烷基；芳基，例如(Cws)芳基，如(<:6_12)芳基或杂环基，例如其中环烷基、芳基或杂环基是未取代或取代的，例如未取代的或被一个或多个有机化学中的常规基团取代，所述基团例如包括烷基，例如(d.w)烷基；链烯基，例如(<:2.16)链烯基；炔基，例如(<:2.16)炔基；环烷基，例如(<:3.8)环烷基；芳基，例如苯基；芳烷基，例如节基；杂环基；卤代烷基，如(C^)卣代烷基；烷氧基，例如(d.s)烷氧基；芳氧基，例如苯氧基；氧代，酰基，例如(Qm3)醜基，例如包括烷基羰基，例如(C^)烷基羰基；芳基羰基，例如苯基羰基；杂环基羰基，(Cm)酰氧基，例如包括烷基羰基氧基，如(Cw)烷基羰基氧基；芳基羰基氧基，如苯基羰基氧基；杂环基羰基氧基，氨基，如未取代的氨基和取代的氨基，例如(d'6)烷基氨基、(d"二烷基氨基，酰氨基，如(Cm)酰氨基，包括(Cw)烷基氨基羰基、苯基氨基羰基、节基氨基羰基、杂环基氨基羰基，硝基；氰基；卤素；烷基磺酰基，例如(d.4)烷基磺酰基；芳基磺酰基，例如曱苯磺酰基；三(d-6)烷基硅烷基或三(d-6)烷基硅氧基，例如其中杂环基包括-脂肪族和芳族杂环基，优选芳族杂环基，-3至8个环成员，例如5至6个环成员，-1至4个选自N、O、S的杂原子，-稠合的杂环基，如与另一环(系)稠合的杂环基，前提是，如果R4是杂环基，则所述杂环基包含至少一个氮原子作为杂原子，并通过该氮原子键合至式I化合物。式I化合物中，R4连接至式I环(其不是环A)中的CH2基团，即连接至式I的吡咯烷基中的CH2基团。优选的环烷基、芳基或杂环基的取代基包括(Cw6)烷基；(C^)环己基;(C^)烷基羰基，例如甲基羰基；(d-4)烷氧基羰基，如曱氧基羰基；卤素；氰基；氨基羰基；含有5-6个环成员和选自N、O和S的1-4个杂原子的杂环基，例如包括芳族杂环基和脂肪族杂环基，优选芳族杂环基；三(C^)烷基硅烷基或三(d-6)烷基硅氧基。Rj优选为(C,-6)烷基，例如(C^)烷基，如甲基或乙基；(C2-6)链烯基，例如丙烯基，如丙烯-3-基；(C2-6)炔基，例如(C2-4)炔基，如丙炔基，如丙炔-3-基；其中(Cw)烷基、(<:2.6)链烯基或((^4)炔基是未取代的或被下列基团取代的-(Cws)芳基，例如(<:6_12)芳基，如苯基，-硅烷基或硅氧基，例如三烷基硅烷基，如三(d-6)烷基硅烷基，如三甲基硅烷基；或例如三(C^)烷基硅氧基，如(叔丁基)(二甲基)硅氧基，例如其中芳基是未取代的或取代的，例如未取代的或被下列基团取代(Cw"烷基；(C^)环己基；(d，4)烷基羰基，如曱基羰基；(d-4)烷氧基羰基，如甲氧基羰基；囟素；氰基；氨基羰基；含有5-6个环成员和选自N、O和S的1-4个杂原子的杂环基，例如包括芳族杂环基和脂肪族杂环基，优选芳族杂环基；三(d-6)烷基硅烷基或三(d-6)烷基硅氧基；例如R为甲基、乙基、丙烯-3-基、l-(三甲基硅烷基)丙炔-3-基或氰基苯甲基(例如4-氰基苯甲基)。R2优选为任选取代的芳基，例如(Cws)芳基，如苯基，例如为未取代的芳基或被下列基团取代的芳基(Cw6)烷基；(C^)环己基；(Cw)烷基羰基，如甲基羰基；(d-4)烷氧基羰基，如甲氧基羰基；卤素；氰基；氨基羰基；含有5-6个环成员和选自N、O和S的l-4个杂原子的杂环基，例如包括芳族杂环基和脂肪族杂环基，优选芳族杂环基；三(d-6)烷基硅烷基或三(C，-6)烷基硅氧基；例如卣素，例如R2为二卣苯基，如3，5-二氯苯基。R3优选为氢、(Cw)链烯基、(C2-6)炔基或(Cw2)芳基(d-4)烷基，例如其中芳基是未取代或被下列基团取代的(Cw"烷基、(C^)环己基、(d_4)烷基羰基，如甲基羰基；(d，4)烷氧基羰基，如曱氧基羰基；卣素；氰基；氨基羰基；含有5-6个环成员和选自N、O和S的1-4个杂原子的杂环基，例如包括芳族杂环基和脂肪族杂环基，优选芳族杂环基；三(Cw)烷基硅烷基或三(Cw)烷基珪氧基；例如被卣素、氰基或芳族杂环基取代的苯基，例如R3为氢；丙二烯基，如丙-l，2-二烯基；丙炔基，如丙-3-炔基；苄基；氰基苯甲基，如4-氰基苯甲基；卤苯甲基，如溴苯甲基，例如4-溴苯甲基；或嘧啶并苯甲基。R4优选为三(Cw)烷基硅氧基；N3;氨基；(d力烷基羰基氨基、磺酰氨基，例如(Cw)烷基磺酰氨基；(<:6_12)芳基羰基氨基；N-((d-4)烷基羰基)-N-((C!-4)烷基)-氨基；N-((Cw2)芳基(d-4)烷基羰基)-N-((Cw)烷基)-氨基；或包含5或6个环成员和至少一个氮原子的芳族杂环基，并且其通过该氮原子键合至式I化合物，例如R4为(叔丁基)(二甲基)硅氧基、N3、氨基、曱基羰基氨基、叔丁基羰基氨基、苯基羰基氨基、N-甲基羰基-N-甲基-氨基、N-节基-N-甲基羰基-氨基、N-乙基-N-甲基羰基-氨基、甲磺酰氨基，或者通过氮原子杂原子键合至式I化合物的未取代或取代的三唑基，例如被下列基团取代的三唑基异丁基；异戊基；正十三烷基；环戊基；苯基；甲氧基羰基；l-甲基-丙基羰基；异丙基羰基；十二烷基羰基；氧代；卤素，例如碘；三(Cw)烷基硅烷基，例如三甲基硅烷基；或含有5或6个环成员和选自N、O、S(例如N)的l-4(例如l)个杂原子的芳族杂环基，例如吡咬基，R5优选为氢或苯基取代的(Cb4)垸基，其中苯基是未取代或取代的，例如其中芳基是未取代的芳基或被下列基团取代的芳基(Cw"烷基、(C3-8)环己基、(d-4)烷基羰基，如甲基羰基；(d-4)烷氧基羰基，如甲氧基羰基；卤素；氰基；氨基羰基；含有5-6个环成员和逸自N、O和S的1-4个杂原子的杂环基，例如包括芳族杂环基和脂肪族杂环基；三(C")烷基硅烷基或三(d-6)烷基硅氧基；例如被卣素、氰基或芳族杂环基取代的苯基，例如R5为氰基苯基，例如4-氰基苯基。R6优选为OR7。Rz优选为氢、(C!.S)烷基、(d-8)烷氧基(d-8)烷基、(C^)链烯基、(C2-8)炔基、三(d.4)烷基硅烷基取代的(Cw)炔基、苯基取代的(Cw)烷基、(SO)2-R9或COR8,其中芳基是未取代的芳基或被下列基团取代的芳基(Cw6)烷基、(C^)环己基、(C^)烷基羰基，如甲基羰基；(d-4)烷氧基羰基，如甲氧基羰基；卤素；氰基；氨基羰基；含有5-6个环成员和选自N、o和s的i-4个杂原子的杂环基，例如包括芳族杂环基和脂肪族杂环基；三(c^)烷基硅烷基或三(C^)烷基硅氧基；例如被卣素、氰基或芳族杂环基取代的苯基，例如R7为氢、甲基、丙烯基(例如丙烯-3-基)、三曱基硅烷基-丙炔基(例如l-三甲基硅烷基-丙炔-3-基)、氰基苯甲基(例如4-氰基苯曱基)、甲苯磺酰基或甲基羰基。R8优选为(C,-4)烷基，例如甲基。R9优选为(C^2)芳基，如苯基，例如未取代的或取代的芳基，例如(Cw)烷基取代的芳基，例如甲苯基。本发明包括式I化合物，其中一个、多个或所有的基团具有如上所定义的优选含义，其它基团具有如上定义的含义。在式I化合物中，每个单独定义的取代基可以是优选的取代基，例如独立于其它定义的取代基。另一方面，本发明提供了式I化合物，其中环A如上所定义，Ri为甲基、乙基、丙烯-3-基、l-(三甲基硅烷基)丙炔-3-基或氰基苯甲基，R2为二卣苯基，R3为氢、丙二烯基、丙炔基、千基、氰基苯甲基、囟苯甲基或嘧啶并苯甲基，R4为(叔丁基)(二甲基)硅氧基、N3、氨基、甲基羰基氨基、叔丁基羰基氨基、苯基羰基氨基、N-甲基羰基-N-曱基-氨基、N-苄基-N-甲基羰基-氨基、N-乙基-N-曱基羰基-氨基、甲磺酰氨基或通过氮原子键合至式I化合物的取代的三唑基，其中三唑基被下列基团取代异丁基、异戊基、正十三烷基、环戊基、苯基、曱氧基羰基、1-曱基-丙基羰基、异丙基羰基、十二烷基羰基、氧代、卣素、三(C1-4)烷基硅烷基或吡M，Rs为氰基苯基，R6为OR7，且R7为氢、曱基、丙烯基、三甲基硅烷基-丙炔基、氰基苯曱基、甲苯磺酰基或曱基羰基。在式I化合物中，取代基R4优选在式IPREF中展示的位置。其中环A为式Al或式A2的式I化合物，或者其中环A为式A3或式A5(其中R6为羟基)的式I化合物可以存在于化学平衡中。另一方面，本发明提供了下列化合物N-[7a-(4-氰基千基)-6-(3,5-二氯苯基)-7-羟基-5-氧代-2，3，5，7a-四氢-lH-吡咯里溱-2-基-乙酰胺，例如N-[(2S，7aS)-7a-(4-氰基节基)-6-(3，5-二氯苯基)-7-羟基-5-氧代-2，3，5，7a-四氢-lH-吡咯里嗪-2-基卜乙酰胺；N-[7a-(4-氰基节基)-6-(3，5-二氯苯基)-7-甲氧基-5-氧代-2，3，5，7a-四氢-lH-吡咯里溱-2-基卜乙酰胺，例如N-[(2S，7aS)-7a-(4-氰基节基)-6-(3，5-二氯苯基)-7-曱氧基-5-氧代-2，3，5，7a-四氢-lH-吡咯里嗪-2-基I-乙酰胺；N-7a-(4-氰基千基)-6-(3，5-二氯苯基)-5-曱氧基-7-氧代-2，3，7，7a-四氢-lH-吡咯里溱-2-基卜乙酰胺，例如N-[(2S,7aS)-7a-(4-氰基节基)-6-(3，5-二氯苯基)-5-甲氧基-7-氧代-2，3，7，7a-四氢-lH-吡咯里嗪-2-基I-乙酰胺；7a-(4-溴千基)-6-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-2-(3，5-二氯苯基)-3-曱氧基-5，6，7，7a-四氢-吡咯里溱-l-酮，例如(6R，7aS)-7a-(4-溴苄基)-6-(叔丁基二曱基硅烷基氧基)-2-(3,5-二氯苯基)-3-甲氧基-5，6，7，7a-四氢-吡咯里嗪-l-酮；7a-(4-溴千基)-6-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-2-(3，5-二氯苯基)-3-甲氧基-5,6，7，7a-四氢-吡咯里溱-l-酮，例如(6R，7aS)-7a-(4-溴苄基)-6-(叔丁基二甲基珪烷基氧基)-2-(3，5-二氯苯基)-3-甲氧基-5，6，7，7a-四氢-吡咯里嗪-l-酮；N-[7a-(4-溴节基)-6-(3，5-二氯苯基)-5-甲氧基-7-氧代-2，3，7，7a-四氢-lH-吡咯里溱-2-基卜乙酰胺，例如N-[(2S，7aS)-7a-(4-溴爷基)-6-(3，5-二氯苯基)—5-甲氧基-7-氧代-2，3，7，7a-四氢-lH-吡咯里溱-2-基-乙酰胺；6-叠氮基-2-(3，5-二氯苯基)-3-曱氧基-7a-(4-嘧啶-5-基-苄基)-5，6，7，7a-四氢-吡咯里溱-l-酮，例如(6S，7aS)-6-叠氮基-2-(3，5-二氯苯基)-3-甲氧基-7a-(4-嘧啶-5-基-苄基)-5，6，7，7a-四氢-吡咯里嗪-l-酮；6-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-3-甲氧基-2-苯基-5，6，7，7a-四氢-吡咯里溱-l-酮，例如(6R，7aS)-6-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-3-甲氧基-2-苯基-5，6，7,7玖-四氢-吡咯里療-1-酮和(611，7&11)-6-(叔丁基-二曱基-硅烷基氧基)-3-甲氧基-2-苯基-5，6，7，7a-四氢-吡咯里嗪-l-酮；7a-(4-溴节基)-6-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-l-羟基-2-苯基-5，6，7，7a-四氢-吡咯里"秦-3-酮，例如(6R，7aR)-7a-(4-溴节基)-6-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-l-羟基-2-苯基-5，6，7，7a-四氢-吡咯里嗪-3-酮；6-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-l-甲氧基-2-苯基-5，6，7，7a-四氢-吡咯里溱_3-酮，例如(6R,7aR)-6-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-l-甲氧基-2-苯基-5，6，7，7a-四氢-吡咯里嚷-3-酮；6-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-l-羟基-2-苯基-5，6，7，7a-四氢-吡咯里溱-3-酮，例如(6R，7aR)-6-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)画l-羟基-2-苯基-5，6，7,7a-四氢-吡咯里唤-3-酮；或(6R,7aS)-6-(叔丁基-二曱基-硅烷基氧基)-l-羟基-2-苯基-5，6，7，7a-四氢-吡咯里嚷-3-酮；4-[6-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-3-氧代-2-苯基-5，6，7，7a-四氢-3H-吡咯里溱-l-基氧基甲基]-千腈，例如4-[(6R，7aR)-6-(叔丁基-二曱基-硅烷基氧基)-3-氧代-2-苯基-5，6，7,7a-四氢-3H-吡咯里嗪-l-基氧基曱基卜苄腈；式Iexi5化合物，例如式Iexis.s化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>4-[6-(叔丁基-二曱基-硅烷基氧基)-l，3-二氧代-2-苯基-六氢-吡咯里嗪-2-基曱基-节腈，例如4-[(6S，7aS)-6-(叔丁基-二曱基-硅烷基氧基)-l，3-二氧代-2-苯基-六氢-吡咯里嗪-2-基曱基-千腈；7a-(4-溴节基)-6-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-2-(3，5-二氯苯基)-l-羟基-5，6，7，7a-四氢-吡咯里唪-3-酉同，例如(6R，7aS)-7a-(4-溴千基)-6-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-2-(3，5-二氯苯基)-l-羟基-5，6，7，7a-四氢-吡咯里嗪-3-酮；7a-(4-溴苄基)-6-(叔丁基-二曱基-硅烷基氧基)-2-(3，5-二氯苯基)-1-曱氧基-5，6，7，7a-四氢-吡咯里嚷-3-酮，例如(6R，7aS)-7a-(4-溴千基)-6-(叔丁基-二曱基-硅烷基氧基)-2-(3，5-二氯苯基)-l-甲氧基-5,6，7，7a-四氢-吡咯里,-3-酮；7a-(4-溴节基)-6-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-2-(3，5_二氯苯基)-1-(4-甲氧基-丁氧基)-5，6，7，7a-四氢-吡咯里嗪-3-酮，例如(6R，7aS)-7a-(4-溴苄基)-6-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-2-(3，5-二氯苯基)-l-(4-甲氧基-丁氧基)-5,6，7，7a-四氢-吡咯里唤-3-酮；6-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-l-甲氧基-2-苯基-5，6，7，7a-四氢-吡咯里嘹-3-S同，例如(6R，7aS)-6-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-l-甲氧基-2-苯基-5，6，7，7a-四氢-吡咯里噪-3-酮；甲苯-4-磺酸6-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-3-氧代-2-苯基-5，6，7，7a-四氩-3H-吡咯里溱-l-基酯，例如甲苯-4-磺酸(6R，7aS)-6-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-3-氧代-2-苯基-5，6，7，7a-四氢-3H-吡咯里嗪-l-基酯；4-[6-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-3-氧代-2-苯基-5，6，7，7a-四氢-3H-吡咯里溱-l-基氧基甲基-节腈，例如4-(6R，7aS)-6-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-3-氧代-2-苯基-5，6，7，7a-四氢-3H-吡咯里溱-l-基氧基甲基l-爷腈；l-烯丙氧基-6-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-2-苯基-5，6，7，7a-四氢-吡咯里溱-3-酮，例如(6R，7aS)-l-烯丙氧基-6-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-2-苯基-5，6，7，7a-四氢-吡咯里嚷-3-酮；6-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-2-苯基-l-(3-三甲基硅烷基丙-2-炔基氧基)-5，6，7，7a-四氢-吡咯里溱-3-酮，例如(6R，7aS)-6-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-2-苯基-l-(3-三甲基硅烷基丙-2-炔基氧基)-5，6，7，7&-四氢-吡咯里溱-3-酮；6-叠氮基-7a-(4-溴苄基)-2-(3，5-二氯苯基)-l-羟基-5，6，7，7a-四氢-吡咯里溱-3-酮，例如(6S，7aS)-6-叠氮基-7a-(4-溴节基)-2-(3，5-二氯苯基)-l-羟基-5，6，7，7a-四氢-吡咯里唤-3-酮；6曙氨基-7a-苄基-2-(3，5-二氯苯基)-l-羟基-5，6，7，7a-四氢-吡咯里嗪-3-酮，例如(6S,7aS)-6-氨基-7a-千基-2-(3，5-二氯苯基)-l-羟基-5，6,7，7a-四氢-吡咯里-秦-3-酮；乙酸6-乙酰氨基-7a-千基-2-(3,5-二氯苯基)-3-氧代-5，6，7，7a-四氢-3H-吡咯里唤-l-基酯，例如乙酸(6S，7aS)-6-乙酰氨基-7a-爷基-2-(3，5-二氯苯基)-3-氧代-5，6，7，7a-四氢-3H-吡咯里溱-l-基酯；N-[7a-(4-溴节基)-6-(3，5-二氯苯基)-7-羟基-5-氧代-2，3，5，7a-四氢-lH-吡咯里溱-2-基I-乙酰胺，例如^[(28，788)-73-(4-溴千基)-6-(3，5-二氯苯基)-7-羟基-5-氧代-2，3，5,7a-四氢-lH-吡咯里嗪-2-基I-乙酰胺；^[73-(4-溴苄基)-6-(3，5-二氯苯基)-7-甲氧基-5-氧代-2，3，5，73-四氢-111-吡咯里噪-2-基卜乙酰胺，例如N-[(2S，7aS)-7a-(4-溴节基)-6-(3，5-二氯苯基)_7-甲氧基-5-氧代-2，3，5，7a-四氢-111-吡咯里溱-2-基1-乙酰胺；6-叠氮基-2-(3,5-二氯苯基)-1-甲氧基-7a-(4-嘧啶-5-基-苄基)-5，6，7，7a画四氢-吡咯里溱-3-酮，例如(6S，7aS)-6-叠氮基-2-(3，5-二氯-苯基)-l-甲氧基-7a-(4-嘧啶-5画基-节基)-5，6，7，7a誦四氢-吡咯里嚷-3画酮；6-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-2-(3，5-二氯苯基)-7a-丙-l，2-二烯基-5，6，7，7a-四氬-吡咯里溱-3-酮，例如(6R，7aR)-6-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-2-(3，5-二氯苯基)-7a-丙-l，2-二烯基-5，6，7，7a-四氢-吡咯里嗪-3-酮；6-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-2-(3，5-二氯苯基)-l-羟基-7a-丙-2-炔基-5，6，7，73-四氬-吡咯里溱-3-酮，例如(6S，7aS)-6-(叔丁基-二曱基-硅烷基氧基)-2-(3，5-二氯苯基)-l-羟基-7a-丙-2-炔基-5，6,7，7a-四氢-吡咯里嗪-3-酮；式IeX35化合物，例如式iex35.s化合物；EX35l^^^l'EX35-S式IeX36化合物，例如式iex36-S或式iex36-SS化合物;式iEX4fl化合物，例如式IeX40-S化合物;cH<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>式IeX43化合物，如式iex43-s化合物;<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>4-[2-叠氮基-6-(3，5-二氯苯基)-7-羟基-5-氧代-2，3-二氢-lH，5H-吡咯里噪-7a-基甲基-节腈，例如4-[(28,738)-2-叠氮基-6-(3，5-二氯苯基)-7-羟基誦5-氧代-2，3-二氢-lH，5H-吡咯里嚷-7a-基甲基-千腈；4-[2-氨基-6-(3，5-二氯苯基)-7-曱氧基-5-氧代-2，3-二氢-lH，5H-吡咯里。桊-7a-基甲基l-节腈，例如4-[(2S，7aS)-2-氨基-6-(3,5-二氯苯基)-7-曱氧基-5-氧代-2，3-二氢-lH，5H-吡咯里溱-7a-基甲基-节腈；N曙[7a-(4-氰基节基)-6-(3，5-二氯苯基)-7-甲氧基-5-氧代-2，3，5，7a-四氢-lH-吡咯里嗓-2-基I-甲磺酰胺，例如N-[(2S，7aS)-7a-(4-氰基千基)-6-(3，5-二氯苯基)-7-甲氧基-5-氧代-2，3,5，73-四氢-111-吡咯里溱-2-基1-甲磺酰胺；N-[7a-(4-氰基千基)-6-(3，5-二氯苯基)-7-甲氧基-5-氧代-2，3，5，7a-四氢画lH-吡咯里"秦-2-基-2，2-二曱基丙酰胺，例如N-[(2S，7aS)-7a-(4-氰基爷基)-6-(3，5-二氯苯基)-7-曱氧基-5-氧代-2，3，5，7a-四氢-lH-吡咯里嗪；^[73-(4-氰基苄基)-6-(3，5-二氯苯基)-7-甲氧基-5-氧代-2，3，5，7a-四氢-111-吡咯里漆-2-基1-苯甲酰胺，例如N-[(2S，7aS)-7a-(4-氰基节基)-6-(3，5-二氯苯基)-7-曱氧基-5-氧代-2，3，5，7a-四氢-lH-吡咯里溱-2-基-苯甲酰胺；]\-[7&-(4-氰基千基)-6-(3，5-二氯苯基)-7-甲氧基-5-氧代-2，3，5，7a-四氢-111-吡咯里噪-2-基-]\-曱基-乙酰胺，例如N-(2S，7aS)-7a-(4-氰基节基)-6-(3，5-二氯苯基)-7-甲氧基-5-氧代-2，3，5，7a-四氢-lH-吡咯里嗪-2-基I-N-甲基-乙酰胺；4-2-乙酰氨基-6-(3，5-二氯苯基)-7-甲氧基-5-氧代-2，3-二氢-lH，5H-吡咯里溱-7a-基曱基卜苯甲酰胺，例如4-[(2S，7aS)-2-乙酰氨基-6-(3，5-二氯苯基)-7-甲氧基-5-氧代-2,3-二氢-lH，5H-吡咯烷溱-7a-基甲基-苯甲酰胺；N_节基-N-[7a-(4-氰基苄基)-6-(3，5-二氯苯基)-7-甲氧基-5-氧代-2，3，5，7a-四氩-lH-吡咯里嚷-2-基卜乙酰胺，例如N-节基-N-[(2S，7aS)-7a-(4誦氰基苄基)-6-(3，5-二氯苯基)-7-甲氧基-5-氧代-2，3，5，73-四氢-111-吡咯里嗪-2-基-乙酰胺；N画[(7a-(4-氰基苄基)-6-(3，5-二氯苯基)-7-甲氧基-5-氧代-2，3,5，7a-四氢-111-吡咯里嚷-2-基"^-乙基-乙酰胺，例如N-[(2S，7aS)-7a-(4-氰基千基)-6-(3，5-二氯苯基)-7-甲氧基-5-氧代-2，3，5，7a-四氢-lH-吡咯里嗪-2-基l-N-乙基-乙酰胺；l-[7a-(4-氰基苄基)-6-(3，5-二氯苯基)-7-曱氧基-5-氧代-2，3，5，7a-四氢-lH-吡咯里溱-2-基-lH-l，2，3三唑-4-曱酸曱酯，例如l-[(2S，7aS)-7a-(4-氰基节基)-6-(3，5-二氯苯基)-7-甲氧基-5-氧代-2，3，5，73-四氢-111-吡咯里嗪-2-基!-111-[1，2，31三唑-4-曱酸曱酯；4画[6-(3，5-二氯苯基)-7-曱氧基-5-氧代-2-(4-苯基-[1，2，3三唑-1-基)-2，3-二氢-lH，5H-吡咯里溱-7a-基甲基I-千腈，例如4-[(2S，7aS)-6-(3，5-二氯苯基)-7-甲氧基-5-氧代-2-(4-苯基-[l，2，3I三唑-l-基)-2，3-二氢-lH，5H-吡咯里唤-7a-基甲基-千腈；4-{6-(3，5-二氯苯基)-2-[5-碘-4-(3-曱基-丁基)-[1,2，3三唑-1-基-7-曱氧基氧代-2，3-二氢-1H，5H-吡咯里溱-7a-基曱基}-爷腈，例如4-{(28，738)-6-(3，5-二氯苯基)-2-[5-碘-4-(3-甲基-丁基)-1，2，3]三唑-1-基1-7-甲氧基-5-氧代-2，3-二氢-lH，5H-吡咯里嗪-7a-基甲基卜苄腈；4國{(28，738)-6-(3，5-二氯苯基)-7-甲氧基-2-[4-(3-甲基-丁酰基)-[l，2,3三唑-1-基-5-氧代-2，3-二氢-1H，5H-吡咯里溱-7a-基甲基}-节腈，例如4國{(28，738)-6-(3，5-二氯苯基)-7-甲氧基-2-[4-(3-甲基-丁酰基)-[1，2,31三唑-1-基-5-氧代-2，3-二氢-lH，5H-吡咯里嗪-7a-基甲基卜苄腈；4画{(28，738)-6-(3，5-二氯苯基)-7-甲氧基-2-[4-(3-甲基-丁基)-[l，2，3三唑-1-基1-5-氧代-2,3-二氢-IH邻-吡咯里嚷-7a-基甲基}-爷腈，例4-{(28，788)-6-(3，5-二氯苯基)-7-甲氧基-2-4-(3-甲基-丁基)-[1，2，31三唑-1-基-5-氧代-2，3-二氢-lH，5H-吡咯里嚷-7a-基甲基)-苄腈；4-{6-(3，5-二氯苯基)-2-[5-碘-4-(3-甲基-丁酰基)-[1，2，3三唑-1-基1-7-甲氧基-5-氧代-2，3-二氢-1H，5H-吡咯里嗪-7a-基甲基}-苄腈，例如4-{(2S，7aS)-6-(3，5-二氯苯基)-2画[5-碘-4-(3-甲基-丁酰基)-[1，2，31三唑-l-基卜7-曱氧基-5-氧代-2,3-二氢-lH，5H-吡咯里嗪-7a-基甲基}-苄腈；4-[6-(3，5-二氯苯基)-2-(5-碘-4-三甲基硅烷基-[l，2，3三唑-l-基)-7-甲氧基_5-氧代-2,3-二氢-1H，5H-吡咯里溱-7a-基甲基-节腈，例如4画[(2S，7aS)-6-(3，5-二氯苯基)-2-(5-碘-4-三甲基硅烷基-[l，2，31三唑-l-基)-7-甲氧基-5-氧代-2，3-二氢-lH，5H-吡咯里嗪-7a-基甲基-苄腈；4-[6-(3，5-二氯苯基)-2-(5-碘-[l，2，3I三唑-l-基)-7-甲氧基-5-氧代-2，3-二氩-lH，5H-吡咯里溱-7a-基曱基-千腈，例如4-[(2S,7aS)-6-(3，5-二氯苯基)曙2-(5-碘-[l,2，31三唑-l-基)-7-曱氧基-5-氧代-2，3-二氢-lH,5H-吡咯里嗪-7^基曱基1-节腈；4-[6-(3，5-二氯苯基)-7-甲氧基-5-氧代-2-(4-三甲基硅烷基-[l，2，3三唑画l-基)-2，3-二氢-lH，5H-吡咯里嗪-7a-基甲基l-苄腈，例如4-(2S，7aS)-6-(3，5-二氯苯基)-7-甲氧基-5-氧代-2-(4-三甲基硅烷基-[l，2，3三唑-l-基)-2,3-二氢-111，511-吡咯里溱-73-基甲基l-千腈；4-6-(3，5-二氯苯基)-7-甲氧基-5-氧代-2-(4-吡啶-2-基-[1，2，31三唑-1-基)-2，3-二氢-lH，5H-吡咯里嗪-7a-基甲基卜苄腈，例如4-(2S，7aS)-6-(3，5-二氯苯基)-7-曱氧基-5-氧代-2-(4-吡啶-2-基-[l，2，3I三唑-l-基)-2，3-二氢-lH，5H-吡咯里"秦-7a-基甲基j-节腈；4-[6-(3，5-二氯笨基)曙7-曱氧基-5-氧代-2-(4-吡啶-3-基-[l，2，3三唑-l陽基)-2，3-二氢-lH，5H-吡咯里嗪-7a-基甲基-爷腈，例如4-[(2S，7aS)-6-(3，5-二氯苯基)-7-甲氧基-5-氧代-2-(4-吡啶-3-基-[l,2,3三唑-l-基)-2，3-二氢-lH，5H-吡咯里溱-7a-基曱基-节腈；4-[6-(3，5-二氯苯基)-2-(5-碘-4-异丁酰基-[1，2，3三唑-1-基)-7-曱氧基-5-氧代-2，3-二氢-lH，5H-吡咯里,-7a-基甲基-节腈，例如4-(2S，7aS)-6-(3，5-二氯苯基)-2-(5-硪-4-异丁酰基-[l，2，31三唑-1-基)-7-甲氧基-5-氧代-2，3-二氢-lH，5H-吡咯里溱-7a-基甲基-节腈；4-[6-(3，5-二氯苯基)-2-(4-异丁基-[1，2，3三唑-1-基)-7-曱氧基-5-氧代-2，3-二氢-lH，5H-吡咯里嗪-7a-基曱基-千腈，例如4-[(2S，7aS)-6-(3，5-二氯苯基)-2-(4-异丁基-[l，2，3三唑-l-基)-7-甲氧基-5-氧代-2，3-二氢-lH，5H-吡咯里嗪-7a-基甲基I-节腈；4-[6-(3，5-二氯苯基)-2-(4-异丁酰基-1，2，3三唑-1-基)-7-甲氧基-5-氧代-2，3-二氢-lH，5H-吡咯里溱-7a-基甲基l-千腈，例如4-[(2S，7aS)-6-(3，5-二氯苯基)-2-(4-异丁酰基-[l，2，3I三唑-l-基)-7-甲氧基-5-氧代-2，3-二氢-lH，5H-吡咯里嗪-7a-基曱基-苄腈；4-[2-(4-环戊基-5-碘-[l，2，3三唑-l-基)-6-(3，5-二氯苯基)-7-甲氧基-5-氧代-2，3-二氢-lH，5H-吡咯里噪-7a-基甲基-爷腈，例如4-[(2S，7aS)-2-(4-环戊基-5-碘-[l，2，3]三唑-l-基)-6-(3，5-二氯苯基)-7-曱氧基-5-氧代-2，3-二氢-1H，5H-吡咯里溱-7a-基曱基卜节腈；4-[2-(4-环戊基-l,2,3三唑-l-基)-6-(3，5-二氯苯基)-7-甲氧基-5-氧代-2，3-二氢-111，511-吡咯里溱-73-基甲基1-千腈，例如4-[(2S，7aS)-2-(4-环戊基-[1，2，3三唑-1-基)-6-(3，5-二氯苯基)-7-甲氧基-5-氧代-2，3-二氢-lH，5H-吡咯里嗪-7a-基甲基I-节腈；4-[6-(3，5-二氯苯基)-2-(5-碘-4-十三烷基-1，2，31三唑-1陽基)國7國甲氧基画5-氧代-2，3-二氢-lH，5H-吡咯里噪-7a-基甲基]-节腈，例如4-[(2S，7aS)-6-(3，5-二氯苯基)-2-(5-碘-4-十三烷基-[l，2，3三唑-l-基)-7-甲氧基-5-氧代-2，3-二氢-111，511-吡咯里嚷-73-基甲基1-节腈；4-[6-(3，5-二氯苯基)-7-甲氧基-5-氧代-2-(4-十三烷基-[l，2，3三唑小基)-2，3-二氢-lH，5H-吡咯里溱-7a-基甲基-节腈，例如4-[(2S，7aS)-6-(3，5-二氯苯基)-7-曱氧基-5-氧代-2-(4-十三烷基-[l，2，3三唑-l-基)-2，3-二氢-lH，5H-吡咯里噪-7a-基甲基-苄腈；4-[6-(3，5-二氯苯基)-2-(5-碘-4-十三酰基-[1，2，31三唑-1-基)-7-甲氧基-5-氧代-2，3-二氢-lH，5H-吡咯里嚷-7a-基甲基-千腈，例如4-[(2S，7aS)-6-(3，5-二氯苯基)-2-(5-碘-4-十三酰基-[l，2，3]三唑-l-基)-7-甲氧基-5-氧代-2，3-二氢-lH,5H-吡咯里溱-7a-基曱基l-千腈；和4-叠氮基-6-(3，5-二氯苯基)-7-甲氧基-5-氧代-2，3-二氢-lH，5H-吡咯里噪-7a-基甲基-爷腈，例如4-[(2S，7aS)-2-叠氮基-6-(3，5-二氯苯基)-7-甲氧基-5-氧代-2，3-二氢-lH，5H-吡咯里溱-7a-基甲基卜节腈；例如N-[(2S，7aS)-7a-(4-氰基节基)-6-(3，5-二氯苯基)-7-甲氧基-5-氧代-2，3，5，73-四氢-111-吡咯里溱-2-基-乙酰胺，如文中实施例部分中表1和表2中公开的化合物，其中实施例33、34、38、39、44和45除外，这些实施例涉及的化合物用作制备式I化合物的中间体。本发明提供的式I化合物在下文中称为"(根据)本发明(的)化合物"。本发明的化合物包括任何形式的化合物，例如游离形式、盐形式、溶剂合物形式以及盐和溶剂合物的形式。另一方面，本发明提供了盐形式的本发明的化合物。所述盐尽管也包括例如用于制备/分离和纯化目的的药学上不可接受的盐，但是优选包括药学上可接受的盐。本发明化合物的盐包括金属盐或酸加成盐。游离形式的本发明化合物可以转变为相应的盐形式的化合物；同样盐形式的本发明化合物可以转变为相应的游离形式的化合物。游离形式或盐形式和溶剂合物形式的本发明化合物可以转变为相应的游离形式或非溶剂合物形式的盐形式的化合物；同样游离形式或非溶剂合物的盐形式的本发明化合物可以转变为相应的游离形式或盐形式和溶剂合物形式的化合物。例如旋光异构体、非对映异构体、顺式/反式构象异构体。本发明化合物和本发明的中间体可以例如包括不对称碳原子，因此可以以对映体或非对映异构体以及它们的混合物(例如外消旋物)形式存在。考虑进本发明化合物中的特定位置的取代基，本发明化合物和本发明的中间体可以为(R)-、(S)-或(R，S)-构型，优选(R)-或(S)-构型。例如，式A1、A2、A3、A4或A5代表的环A的5位碳原子或在式I化合物的环(不是环A)中的与R4连接的亚曱基均为不对称的碳原子，考虑进本发明化合物中的上述不对称碳原子的各个取代基，本发明化合物和本发明的中间体可以为(R)-、(S)-或(R，S)-构型，优选(R)-或(S)-构型，例如分别考虑进连接在上述位置的R3和R4，本发明化合物可以为(R)-、(S)-或(R，S)-构型，优选(R)-或(S)-构型。可以例如根据或例如类似适当的常规方法分离异构体混合物，以得到纯的异构体。本发明包括任何异构体形式和任何异构体混合物形式的本发明化合物。当存在互变异构体时，本发明还包括本发明化合物的互变异构体。另一方面，本发明提供了制备式I化合物的方法，a.制备其中环A是式A3或A5的式I化合物的方法，其包括以下步骤，al.将式II化合物其中R2、R3如上所定义，且R、与如上所定义的R4有相同含义，此外R'4还可以是羟基、氧代或酰氧基，例如甲基羰基氧基，与六甲基珪胺軒(potassiumhexamethylsilazane)如在有机溶剂中反应，a2.从反应混合物中分离式I化合物，其中R2、R3和R'4如上所定义且R6为羟基，并任选a3.将步骤a2中得到的化合物进一步反应，以得到式I化合物，其中环A为A1、A2、A3、A4或A5，其中R5、R6、议2和113如上所定义，R'4与如上所定义的R4有相同含义。其中环A为式A1、A2或A4的式I化合物，可以用a2步骤中得到的化合物与反应性衍生物进一步反应得到，例如下例基团的卤化物烷基，例如(Cws)烷基，如(Cw)烷基，如(Cw)烷基；链烯基，例如((:2-18)链烯基，如(C^)链烯基；炔基，例如(Cw)炔基；或被下列基团取代的烷基、链烯基或炔基-烷氧基，例如(CL4)烷氧基，-硅烷基或硅氧基，例如三烷基硅烷基，如三(Ci6)烷基硅烷基，如三曱基硅烷基或(叔丁基)(二曱基)硅氧基，-环烷基，例如(Cm)环烷基，-芳基，例如(C"8)芳基，如(<:6_12)芳基，或-杂环基；其中R6不是羟基的式I化合物可以在步骤a3.中通过下面方法获得例如根据或类似常规方法，通过烷化、酰化和磺酰化将步骤a2.中得到的R6羟基基团进行处理。在上述反应过程中，还可以获到其中环A为式A1、A2或A4的式I化合物。在式II化合物中，如果R'4与R4不同，步骤a3例如可以如下进行例如，如果R'4是酰氧基，例如甲基羰基氧基，酰基基团可以除去，如通过酯急化方法，以得到羟基。例如，如果R，4为氧代，所述的氧代基团可以还原成羟基基团。例如，如果R'4是羟基，所述的羟基基团可以进一步反应，例如硅烷基化或用胺、N3或杂环基通过取代反应进行置换，得到其中R4如上所定义的式I化合物。如此获得的式I化合物可以转化成另一式I化合物，例如，或以游离形式获得的式I化合物可以转化成式I化合物的盐，反之亦然。另一方面，本发明提供了下列化合物1，6-二羟基-7a-甲基-2-苯基-5，6,7，7a-四氢-吡咯里嗪-3-酮，例如(6R，7aS)-l，6-二羟基-7a-甲基-2-苯基-5，6，7，7a-四氢-吡咯里嗪-3、7a-(4-溴千基)-2-(3，5-二氯苯基)-l，6-二羟基-5，6，7，7a-四氢-吡咯里嗪-3-酮，例如(6R，7aS)-7a-(4-溴千基)-2-(3，5-二氯苯基)-l，6-二羟基-5，6，7，7a-四氢國p比p各里"桊-3-酮；式IEX38化合物，例如式1^38_8化合物；和乙酸73-(4-氰基千基)-6-(3，5-二氯苯基)-7-甲氧基-5-氧代-2，3，5，7a-四氢-111-吡咯里溱-2-基酯，如乙酸(S)-7a-(4-氰基节基)-6-(3，5-二氯苯基)-7-甲氧基-5-氧代-2，3，5，7a-四氢-lH-吡咯里嚷-2-基酯例如，上述化合物用作制备式I化合物的中间体；这些化合物在文中还称为"(根据)本发明的中间体"。式II化合物可以如下获得例如将式III化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>其中R3和R'4如上述所定义，与式IV化合物的活化形式，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>例如相应的酰囟，如酰氯，其中R2如上述所定义，在碱存在下的有机溶剂(如碳酸氢钾水溶液)中反应。式III化合物可以如下制得例如将式V化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>其中R3和R，4如上述所定义，在有机溶剂中与四-(三苯基膦)把反应。如果式I化合物的R'4不是N3或氧代，则式V化合物可以如下制得:将式VI化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>其中R3如上所定义，与锌粉在水醋酸中反应，制备式VII化合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>并任选使得到的氨基进一步反应，制备其中R3、R4如上所定义(R'4为氧代除外)的式v化合物。其中R3不为氢的式VI化合物可以如下制得例如将式VIIIA或VIIIB化合物viiiavmb用强碱(例如双(三甲基硅烷基)胺锂)在有机溶剂中处理，并将得到的混合物用式IX化合物处理，R3-HalIX其中R3如上所定义(除氢外)；Hal为闺素(如Br)反应。在任何式II、III、IV、V、VI或VII、VIIIA、VIIIB和IX中间体中，官能团，如果存在的话，可以任选以保护形式或盐形式(如果存在成盐基团)存在。保护基(任选存在)可以在适当的阶段例如根据或例如类似常规方法脱除。文中描述的任何化合物，例如本发明的化合物和式II、III、IV、V、VI、VII、VIIIA、VIIIB或IX中间体(起始原料)可以适当地制备，例如根据或例如类似常规方法，或例如按文中所述进行制备。本发明的化合物具有有价值的药理性质，例如调节(如抑制)LFA-1和其配体相互作用的活性，例如抑制LFA-l/ICAM-1、LFA-l/ICAM-2、LFA-l/ICAM-3和/或LFA-l/JAM-1相互作用(如LFA-l/ICAM-1相互作用)的活性，从而调节(例如抑制)炎症，如本文的体外和体内的试验系统所述。因此本发明的化合物表明可以用于治疗。A.体外试验系统(无细胞检测)该检测测定了可溶性人ICAM-1对固定化的人LFA-1的结合。LFA-1是通过类似于Dustin等，免疫学杂志(J.Immunol);148;2654-2663;1992所述的免疫亲和层析的方法纯化自JY细胞(一种人的类淋巴母细胞B细胞系)。使用如Wdtz-Schmidt等人，分析生物化学(Anal.Biochem.)238，184-1卯，1996.所述的杆状病毒系统来生产ICAM-1小鼠Ck融合蛋白(ICAM-l)。纯化的LFA-1在含有2mMMgCl2、pH7.4的磷酸盐緩冲盐水(PBS)中稀释到1:20，并在37。C下涂布于微量滴定板(Nunc)上(3小时)。用在PBS中的1%热处理过的牛血清白蛋白在37。C下将所述滴定板封闭2小时，接着进行使用PBS、2mMMgCl2、1%胎牛血清、pH7.4(检测緩冲液)的清洗步骤。将本发明的化合物(IOmMDMSO溶液)在检测緩沖液中稀释并加入到滴定板中。加入在检测緩冲液中的生物素化的重组ICAM-1(6|ug/ml)，并使其在37。C下结合1小时。在孵育后，用检测緩沖液清洗各孔。加入在检测緩沖液中1:5000稀释的链霉菌抗生物素蛋白-过氧化物酶，并在37°C下孵育45分钟。用检测緩冲液清洗滴定板并向各孔加入2，2'-连氮基-双(3-乙基苯并噻唑啉-6-磺酸)二铵盐的底物溶液。在20分钟后终止反应，并通过在微量滴定板读数计中于405nm测量光密度来测定结合的ICAM-1。在该检测中，本发明的化合物显示出活性，例如本发明的化合物抑制LFA-1对ICAM-1的附着。B.变应性接触性皮炎(ACD)的体内试验系统使用501iP恶唑酮(2y。，在丙酮中)对每组8只的雌性NMRI小鼠在剃过毛的腹部进行致敏处理，并于7天后用10pi0.2%的嗜唑酮在右耳内表面进行激发。未被激发的左耳作为正常对照，由每个个体耳重量的差异评价皮炎，所述耳重量用作测定激发后24小时的炎性肿胀。试验组用口服测试化合物(激发后2小时)进行处理，对照单独用溶媒进行类似的处理。对于口服给药，化合物以水包油乳剂的形式给药。在测试和对照组中评价皮炎。处死动物并将双耳割下，称重。将测试化合物处理的小鼠与仅用溶媒处理的动物比较，根据右耳和左耳(内部对照)的差异计算测试化合物的抑制活性。对测试组和溶媒处理的对照组的数据分别通过方差分析(ANOVA)和DunnetT-检验(数据正态分布)或通过H和U-检验进行统计学分析。根据耳重量的差异，本发明的化合物抑制变应性接触性皮炎的诱导期。并因此表明本发明的化合物可用于治疗或预防由LFA-1和其配体的与细胞粘附、迁移和活化有关的相互作用所介导的病症，包括疾病。本发明的化合物可以优选用于治疗或预防炎性病症、过敏性疾病、自身免疫性疾病、移植排斥、抗增殖或感染性疾病。已报道的由与细胞粘附、迁移和活化有关的LFA-1和其配体的相互作用介导的病症包括，例如-与炎症相关的病症-例如包括('隄性)炎性病症；与以下器官的炎症相关的病症，支气管，例如包括支气管炎；子宫颈，例如包括宫颈炎；结膜，例如结膜炎；食道，例如食道炎；心肌，例如心肌炎；直肠，例如直肠炎；巩膜，例如巩膜炎；牙龈，包括骨、肺部炎症(牙槽炎、肺泡炎(alveolitis));气道，例如哮喘，例如支气管译喘、急性呼吸窘迫综合征(ARDS);炎性皮肤病症例如接触性过敏反应，异位性皮炎；纤维化疾病(例如肺纤维化)；脑炎；炎性骨质溶解；-与免疫系统病症相关的疾病免疫性疾病、例如自身免疫性疾病包括格雷夫斯(Graves)氏病、桥本(Hashimoto)氏病(f曼性甲状腺炎)、多发性硬化症、类风湿性关节炎、关节炎、痛风、骨关节炎、硬皮病、狼疮综合征、系统性红斑狼疮、舍格伦综合征(Sjgren'ssyndrome)、4艮屑病；炎性肠病，包括克罗恩病，结肠炎，例如溃疡性结肠炎；败血病；败血性休克；自身免疫性溶血性贫血(AHA);自身抗体引发的荨麻疹；天疱掩；肾炎；肾小球肾炎；肺出血肾炎综合征；强直性脊柱炎；莱特尔氏综合征、多发性肌炎；皮肌炎；细胞因子介导的毒性；白介素-2的毒性；脱发，例如斑秃、毛发生长；葡萄膜炎；扁平苔藓；大疱性天疱疮；重症肌无力；I型糖尿病；免疫介导的不孕症，如卵巢早衰；多腺衰竭；甲状腺功能减退；寻常天疱掩；pemphigusl-oliaceus;副肺瘤性天疱疮；自身免疫性肝炎，包括与乙型肝炎病毒(HBV)和丙型肝炎病毒(HCV)相关的肝炎；阿狄森氏病；自身免疫性皮肤病，如银屑病、疱渗样皮炎、大疱性表皮松解、线性IgA大疱性皮肤病、获得性大疱性表皮松解、儿童慢性大疱性疾病；恶性贫血；溶血性贫血；白癜风；I、II和III型自身免疫性多腺体综合征；自身免疫性甲状旁腺机能减退；自身免疫垂体炎；自身免疫性卵巢炎；自身免疫性睾丸炎；妊娠性类天疱疮；痣痕性类天疱疮；原发性混合性冷球蛋白血症；免疫性血小板减少性紫癜；肺出血-肾炎综合征；自身免疫性嗜中性粒细胞减少症；Eaton-Lambert肌无力综合征；强直人综合征；脑脊髓炎；急性播散性脑脊髓炎；Guillain-Barre综合征；小脑变性；视网膜病；原发性胆管纤维硬化；硬化性胆管炎；自身免疫性肝炎；谷蛋白敏感性肠病；反应性关节炎；多肌炎/皮肤肌炎；混合性结締组织病；黑奇特氏综合征；结节性多动脉炎；变应性anguitis;肉芽肿病(Churg-Strauss病)；多血管炎重叠综合征(过敏症)血管炎；Wegener氏肉芽肿；颞动脉炎；川崎病；肉瘤样病；寒冷病；乳糜泻；-与细胞因子介导的毒性相关的病症，例如包括白介素-2的毒性；-与骨相关的病症，例如包括骨质疏松、骨关节炎；-与脑和神经相关的病症，-神经退行性疾病，例如包括中枢神经系统的病症和外周神经系统的病症，例如CNS病症包括中枢神经感染、脑损伤、脑血管疾病和其后果、帕金森病、皮质基底节变性；运动神经元疾病，包含ALS的痴呆；多发性硬化；外伤性疾病，包括外伤和外伤的炎症后果、外伤性脑损伤、卒中、卒中后、外伤性脑损伤后；小血管脑血管疾病，进食障碍；其他痴呆，例如包括阿尔茨海默症、血管性痴呆、路易小体(Lewy-bodies)痴呆、额颞叶痴呆和与17号染色体相关的帕金森氏综合征；额颞叶痴呆症，包括皮克氏病、进行性核性麻痹、皮质基底节变性、亨廷顿氏舞蹈病、丘脑变性、克-雅氏痴呆(CreutzfeldJakobdementia)、HIV痴呆、伴有痴呆的精神分裂症、科尔萨科夫精神病；与认知相关的病症，例如轻度认知缺损、年龄相关的记忆缺陷、年龄相关的认知下降、血管性认知下降、注意力缺陷病症、注意力缺陷多动症；和学习力缺失儿童的记忆紊乱；与下丘脑-垂体-肾上腺轴相关的病症；-神经元性病症，例如包括神经元移行障碍、张力减退(肌肉张力下降)、肌无力、癫痫发作、发育延迟(身体或智力发育困难)、智力低下、生长不足、喂养困难、淋巴水肺、小头畸形、影响头部和脑部的症状、运动功能障碍；-与眼有关的疾病，例如包括uveoritinitis、玻璃体视网膜病变、角膜疾病、虹膜炎、虹膜睫状体炎、脑流青盲眼、眼葡萄膜炎、糖尿病性视网膜病变、视网膜色素变性、结膜炎、角膜炎；-与胃肠道有关的病症例如包括结肠炎、炎性肠病、结肠炎、克罗恩病、溃疡性结肠炎、消化性溃疡、胃炎、食管炎；-与心脏和血管病症有关的疾病國例如包括心血管病症，例如包括心力衰竭(cardiacfailure)、心梗、心脏肥厚、心力衰竭(heartfailure),例如包括所有类型的心脏收缩力衰竭(例如高输出量和低输出量、急性和慢性、右侧或左侧的、收缩期或舒张期的、独立于潜在原因的)；心肌梗塞(MI)、MI预防(一级和二级预防)、MI的紧急治疗、并发症的预防；心脏病；增殖性血管病症；血管炎；结节性多动脉炎；缺血的炎症后果、缺血性心脏病、心肌梗塞、中风、外周血管病、肺动脉高压；缺血性疾病，例如包括心肌缺血，例如稳定型心绞痛、不稳定型心绞痛、心绞痛、支气管炎；无症状的心律不齐，例如所有类型的房性或室性快速性心律失常，房性心动过速，心房朴动，心房纤颤，房室折返性心动过速，预激综合征，室性心动过速，心室朴动，心室纤颤，心动过緩型心律失常；心律不齐；慢性阻塞性肺病；高血压，例如收缩期或舒张期高血压，例如原发性和继发性高血压，例如包括高血压性血管病症，例如原发性和所有种类的继发性动脉高血压，肾性高血压、内分泌性高血压、神经性高血压和其他；其中动脉和/或静脉血流减少导致血液供应和组织的氧气需求失衡的外周血管病症，例如包括动脉粥样硬化、慢性外周动脉闭塞性疾病(PAOD)、急性动脉血栓形成和栓塞、炎性血管病症、雷诺征(Raynaud，sphenomenon)和静脉病症；动脉粥样硬化，该疾病的血管壁发生改变，例如包括细胞(平滑肌细胞和单核细胞/巨噬细胞等炎性细胞)在血管壁的内膜中积聚；低血压，-与肝和肾相关的病症，例如包括肾病症、肾病，例如急性肾衰竭、急性肾脏病；肝病，例如肝硬化、肝炎、肝衰竭、胆汁淤积、急性/慢性肝炎、硬化性胆管炎、原发性胆汁性肝硬化；急性/慢性间质性/肾小球肾炎，肉芽肿病；-与胃和胰脏病症相关的疾病例如包括胃病，例如胃溃疡、消化性溃疡；胰脏病症，胰脏疲劳；-与呼吸道和肺相关的病症例如包括肺部病症、慢性肺病、急性(成人)呼吸窘迫综合征(ARDS)、哞喘、哮喘支气管炎、支气管扩张、弥漫性间质性肺病、尘肺病、纤维化肺泡炎、肺纤维化、慢性阻塞性肺病(COPD);-与皮肤和结締组织病症相关的疾病例如包括湿疹、异位性皮炎、(变应性)接触性皮炎、银屑病、痤疮、皮肌炎、舍格伦综合征、Churg-Struass综合征、晒斑、皮肤癌、伤口愈合、荨麻瘆、中毒性表皮坏死松解症、年龄相关的皮肤病症、蜂窝组织；-与过敏性病症有关的疾病例如包括迟发型超敏反应、变应性结膜炎、药物过敏、鼻炎、过敏性鼻炎、血管炎、接触性皮炎；-与血管生成有关的病症例如包括恢复血液供应的能力不足，具有改变的血管生成特征的病症，肿瘤相关的血管生成；-与癌症和细胞过度增殖相关的病症，'例如包括恶化前的病症、过度增殖性病症、原发性或转移性癌症、颈部和转移的癌症，源于不受控的细胞增殖的癌症；实体肿瘤，例如WO02066019中所述的那些，包括非小细胞肺癌、子宫颈癌；肿瘤生长、淋巴瘤、B细胞或T细胞淋巴瘤、良性肿瘤、良性的增殖异常的病症、肾癌、食管癌、胃癌、肾癌、膀胱癌、乳腺癌、结肠癌、肺癌、黑色素瘤、鼻咽癌、骨癌、卵巢癌、子宫癌；前列腺癌、皮肤癌、白血病、肿瘤新血管生成、血管瘤、骨髓发育不良的病症、对正常死亡诱导信号无应答(无限增殖化)、细胞活力和侵袭增加、遗传不稳定、基因表达失调、(神经)内分泌癌(类癌)、血癌、淋巴细胞性白血病、神经母细胞瘤；软组织癌、预防转移；-与糖尿病病症相关的疾病，例如包括糖尿病(l型糖尿病，ll型糖尿病)、糖尿病性视网膜病变、胰岛素依赖性糖尿病、糖尿病、妊娠糖尿病、胰岛素分泌不足、肥胖；-与子宫内膜异位、睾丸机能障碍相关的病症，-与传染性病症，例如与慢性传染性病症相关的病症，例如包括细菌性病症；中耳炎；莱姆病；thryoditis;病毒性疾病；寄生虫病；真菌病；痴疾，例如痴疾性贫血；败血病；严重的败血病；败血性休克，例如内毒素诱导的败血性休克、外毒素诱导的中毒性休克；感染性(纯败血性)休克；由革兰氏阴性菌引起的败血性休克；盆腔炎症性疾病；AIDS;肠炎；肺炎；脑膜炎；脑炎；-与重症肌无力相关的病症，-与肾炎相关的病症例如包括肾小球肾炎、间质性肾炎、韦格纳氏肉芽肿病、纤维症；-与疼痛相关的病症例如与中枢神经系统相关的病症，例如多发性硬化症、脊髓损伤、坐骨神经痛、背部手术失败综合征、外伤性脑损伤、癫痫、帕金森病、卒中后，以及脑和脊髓的血管损伤(例如，梗死、出血、血管畸形)；非中枢神经性疼痛，例如包括与乳房切除后疼痛、虛幻感觉、反射交感性营养不良(RSD)相关的疼痛；三叉神经神经痛、radioculopathy、外科手术后疼痛、HIV/AIDS相关性疼痛、癌痛、代谢性神经炎(例如，糖尿病性神经病变、继发于结締组织疾病的脉管性神经病变)；例如，与肺癌、或白血病、或淋巴瘤、或前列腺、结肠或胃癌相关的类肿瘤性多发性神经病；三叉神经痛；脑神经痛和疱渗后神经痛；与外周神经损伤相关的疼痛，中枢性痛(即，由于脑缺血引起的)和各种慢性疼痛，即腰痛、背痛(下背痛)、炎症性和/或风湿性疼痛；头痛(例如，先兆性偏头痛、无先兆性偏头痛和其他偏头痛病症)，发作性和慢性紧张性头痛、类紧张性头痛、丛集性头痛和慢性阵发性偏头痛；内脏疼痛例如胰腺炎、肠道膀胱炎、痛经、肠易激综合征、克罗恩病、胆绞痛、输尿管绞痛、心肌梗塞和盆腔疼痛综合征，例如，外阴痛、睾丸痛、尿道综合征15和前列腺痛(protatodynia);急性疼痛，例如术后疼痛和创伤后疼痛；-与风湿病症相关的疾病，例如包括关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、银屑病性关节炎、结晶性关节病、痛风、假性痛风、焦磷酸钙沉积病、狼疮综合征、系统性红斑狼疮、硬化症、硬皮病、多发性硬化症、动脉粥样硬化、动脉硬化、脊稚关节病、全身性硬化症、反应性关节炎、莱特尔氏综合征、强直性脊柱炎、多发性肌炎；-与结节病相关的病症，-与移植相关的病症，例如包括移植排斥危象和其他移植后病症，例如对以下器官或组织的(异种)移植排斥，所述移植例如用于治疗例如心脏、肺、心肺、肝脏、肾、胰脏、皮肤、角膜移植的接受者；移植物抗宿主病(例如在骨髓移植之后出现的)、缺血再灌注损伤。本发明化合物优选用于治疗与免疫系统病症、炎症和移植相关的病症，例如包括4艮屑病、类风湿性关节炎、炎性肠病(克罗恩病、溃疡性结肠炎)、(系统性)红斑狼疮、多发性硬化、舍格伦综合征、移植后的排斥和移植物抗宿主病；以及炎性皮肤疾病，例如皮炎，例如异位性皮炎，如过敏性接触性皮炎。在一个实施方案中，本发明的化合物用于治疗自身免疫性疾病，例如类风湿性关节炎、银屑病、炎性肠病、(系统性)红斑狼疮、多发性硬化或炎性(皮肤)疾病，例如皮炎；更优选用于治疗炎性肠病、类风湿性关节炎或皮炎。另一方面，本发明提供了-用作药物的本发明化合物，-本发明化合物作为药物的用途，例如用于治疗与细胞粘附、迁移和活化有关的LFA-1和其配体的相互作用介导的病症。对于药用而言，可以使用一种或多种本发明化合物，例如一种本发明化合物或两种或多种本发明化合物的组合，优选使用一种本发明化合物。本发明的化合物可以以药物组合物的形式用作药物。另一方面，本发明提供了药物组合物，该药物组合物包含本发明的化合物和至少一种药学上可接受的赋形剂，例如适当的载体和/或稀释剂，例如包括填充剂、粘合剂、崩解剂、流体调节剂、润滑剂、糖或增甜剂、香味剂、防腐剂、稳定剂、湿润剂和/或乳化剂、增溶剂、调节渗透压的盐和/或緩冲剂。另一方面，本发明提供了-本发明的药物组合物，其用于治疗与细胞粘附、迁移和活化有关的LFA-1和其配体的相互作用介导的病症，-本发明的药物组合物用于治疗与细胞粘附、迁移和活化有关的LFA-1和其配体的相互作用介导的病症的用途。另一方面，本发明提供了治疗与细胞粘附、迁移和活化有关的LFA-1和其配体的相互作用介导的病症的方法，所述治疗包括例如以药物组合物的形式将有效量的本发明化合物给药至需要此治疗的受试者。另一方面，本发明提供了用于制备药物的本发明化合物，或本发明的化合物在制备治疗与细胞粘附、迁移和活化有关的LFA-1和其配体的相互作用介导的病症的药物(例如药物组合物)中的用途。如本文所用的病症(疾病)的治疗包括治疗和预防。对于所述治疗而言，适当的剂量当然将取决于例如使用的本发明化合物的化学性质和药物代谢动力学数据、宿主个体、给药的方式和所治疗病症的性质和严重程度。然而，一般来讲，为在较大哺乳动物(如人类)中取得令人满意的结果，推荐的日剂量包括-约0.0001g至约1.5g，如0.001g-1.5g;-约0.001mg/kg体重至约20mg/kg体重，如0.01mg/kg体重至20mg/kg体重，例如分剂量给药，每天至多四次。本发明的化合物可以用其它调节剂通常采用的给药方式给药至较大哺乳动物(如人类)，所述其它调节剂例如为与细胞粘附、迁移和活化有关的LFA-1与其配体的活性的低分子量抑制剂。本发明的化合物可以通过任何途径给药，例如通过任何常规途径，例如经肠给药，例如包括鼻、经颊、直肠、口服给药；胃肠外给药，例如包括静脉注内、动脉内、肌内、心内、皮下、骨内输注、经皮的(扩散透过完整的皮肤)、透粘膜(扩散通过粘膜)、吸入给药；局部给药，例如包括外皮(epicutaneous)、鼻内、气管内给药；腹膜内给药(输注或注射到腹腔内)；硬膜外给药(注射或输注到硬膜外腔)；鞘内给药(注射或输注到脑脊髓液内)；玻璃体内给药(通过眼睛给药)；或经例如用于局部递送医疗装置给药，例如支架(stents)，例如以包衣或未包衣的片剂、胶嚢、(可注射)溶液、大输液、固体溶液、混悬剂、分散体、固体分散体；例如以安瓿瓶、管形瓶的形式，例如以乳膏、凝胶剂、糊剂、吸入剂粉末、发泡剂、酊剂、唇膏剂、滴剂、喷雾剂形式，或以栓剂的形式。对于局部施用，例如包括眼部给药，可以通过例如每日数次(例如每日2-5次)局部给予0.5-10%(例如1-3%)浓度的活性物质，获得令人满意的结果。本发明的化合物可以以药学上可接受的盐形式或游离形式给药；任选以溶剂合物形式给药。盐形式和/或溶剂合物形式的本发明化合物与游离形式的本发明化合物具有相同级别的活性。本发明的化合物可单独或与一种或多种(至少一种)其它的另一药物组合，用于本文所述的任何方法或用途。另一方面，本发明提供了-本发明的化合物和至少一种另一药物的组合产品；-药物组合产品，该药物组合产品包含本发明的化合物以及至少一种另一药物；-药物组合物，该药物组合物包含本发明的化合物以及至少一种另一药物和一种或多种药学上可接受的赋形剂；-与至少一种另一药物组合的本发明的化合物，例如药物组合产品或组合物形式的，其用于本文所述的任何方法，例如-用作药物的组合产品、药物组合产品或药物组合物，其包含本发明的化合物和至少一种另一药物；-本发明的化合物以及至少一种另一药物(例如药物组合产品或组合物形式的)作为药用的用途；-本发明的化合物在制备用于与另一药物组合的药物的用途；-在有其需要的受试者中治疗病症的方法，该病症是被与细胞粘附、迁移和活化有关的LFA-1和其配体的相互作用介导的病症。所述方法包括将治疗有效量本发明化合物和至少一种另一药物(例如以药物组合产品或组合物的形式)同时或依次共同给药。-与至少一种另一药物组合的本发明化合物(例如药物组合产品或组合物形式的)，其用于制备治疗病症的药物，所述病症是由与细胞粘附、迁移和活化有关的LFA-1和其配体的相互作用介导的病症。组合产品包括固定组合产品，其中本发明化合物和至少一种另一药物在同一制剂中；药盒，其中本发明的化合物和至少一种另一药物在分开的制剂中，并提供在同一包装中，例如带有共同给药的说明书；和自由的组合产品，其中本发明化合物和至少一种另一药物单独包装，但是提供同时或依次给药的说明书。另一方面，本发明提供了-药物包装，该药物包装包含为本发明化合物的第一种药物和至少一种另一药物，同时提供组合给药说明书；-药物包装，该药物包装包含本发明化合物，同时提供与至少一种另一药物组合给药的说明书；-药物包装，该药物包装包含至少一种另一药物，同时提供与本发明化合物组合给药的说明书。与单独治疗相比，使用根据本发明的组合产品的治疗可以提供许多改进。另一方面，本发明提供了-药物组合物，该药物组合物包含一定量的本发明的化合物和一定量的另一药物，其中所述一定量为适当的产生协同疗效的量；-用于提高本发明化合物的疗效的方法，该方法包括共同给予(例如同时或依次)治疗有效剂量的本发明化合物和另一药物。-用于提高另一药物的疗效的方法，该方法包括共同给予(例如同时或依次)治疗有效剂量的本发明的化合物和另一药物。本发明的组合产品和作为组合搭档的另一药物可以以任何常规的途径给药，例如上面对本发明化合物所定义的途径。另一药物可以以适当的剂量给药，例如剂量范围与其单独治疗时所用的相似，或例如在协同作用情况中，甚至低于常规的剂量范围。根据本发明的药物组合物可以根据或例如类似常规方法制备，所述方法包括混合、成粒、包衣、溶解或冻干过程。单位剂量形式可以包含例如约0.1mg至约1500mg,:i(口1-1000mg。包含本发明组合产品的药物组合物和包含本文所述的另一药物的药物的药物组合物，可以适当地例如根据或例如类似常规方法或本发明的药物组合物的本文所述的方法提供。术语"另一药物"指化学治疗药物，尤其是本发明化合物(例如式I化合物)以外的任何化学治疗剂。例如，如文中所用的另一药物包括，例如-除本发明化合物外的其它能够影响LFA-1和其配体的细胞粘附、迁移和活化活性的化合物，例如包括抗体和低分子量化合物，-抗炎药和/或免疫调节药，-抗过敏药，-抗癌药。易于与本发明化合物组合使用的抗炎和/或免疫调节药物包括，例如mTOR活性的调节剂，例如抑制剂，包括下式的雷帕霉素和雷帕霉素衍生物，例如包括<formula>formulaseeoriginaldocumentpage42</formula>40-O-烷基-雷帕霉素衍生物，例如40-O-羟烷基-雷帕霉素衍生物，如40-O-(2-羟基)-乙基-雷帕霉素(依维莫司)，32-去氧-雷帕霉素衍生物和32-羟基-雷帕霉素衍生物，如32-去氧雷帕霉素，16-0-取代的雷帕霉素衍生物，例如16-戊-2-炔氧基-32-去氧雷帕霉素、16-戊-2-炔氧基-32(S或R)-二氢-雷帕霉素、16-戊-2-炔氧基-32(S或R)-二氢_40-0-(2-羟乙基)-雷帕霉素，40位氧基团酰化的雷帕霉素衍生物，例如40-[3-羟基-2-(羟曱基)-2-甲基丙酸酯-雷帕霉素(也称为CCI779)，40位杂环基取代的雷帕霉素衍生物，例如40-表-(四唑基)-雷帕霉素(也称为(ABT578)，例如在WO9802441、WO0114387和WO0364383中公开的所谓的雷帕类，例如AP23573，以及以TAFA-93、AP23464、AP23675、AP23841和biolimus(如biolimusA9)为名字公开的化合物。画钙调神经磷酸酶调节剂，例如抑制剂，如环孢霉素A、FK506;-具有免疫抑制性质的子嚢霉素类；如ABT-281、ASM981;-皮质激素；环磷酰胺；咪唑疏嘌呤；来氟米特；咪唑立宾；画麦考酚酸或盐；麦考酚酸吗乙酯；-15-脱氧精胍菌素或其免疫抑制同系物、类似物或衍生物；-bcr-abl酪氨酸激酶活性调节剂，例如抑制剂；-c-kit受体酪氨酸激酶活性调节剂，例如抑制剂；-PDGF受体酪氨酸激酶活性调节剂，例如抑制剂，如Gleevec(伊马替尼)；-p38MAP激酶活性调节剂，例如抑制剂；-VEGF受体酪氨酸激酶活性调节剂，例如抑制剂；-PKC活性调节剂，例如抑制剂，例如在WO0238561或WO0382859中所描述的，例如实施例56或70的化合物；-JAK3活性调节剂，例如抑制剂，例如N-千基-3，4-二羟基-苯亚曱基-氰基乙酰胺a-氰基-(3，4-二羟基)-N-千基肉桂酰胺(酪氨酸磷酸化抑制剂AG4卯)、灵菌红素25-C(PNU156804)、[4-(4'-羟苯基)-氨基-6,7-二甲氧基喹唑啉(WHI-P131)、[4-(3'-溴代-4'-羟苯基)-氨基-6，7-二甲氧基喹唑啉J(WHI-P154)、[4-(3'，5，-二溴-4，-羟苯基)-氨基-6，7-二甲氧基喹唑啉WHI-P97、KRX-211、3-((3R，4R)-4-甲基-3-[曱基-(7H-吡咯并[2，3-dl嘧啶画4画基)-氨基-哌啶-1-基}-3-氧代-丙腈，以游离或药学上可接受的盐的形式存在，如单柠檬酸盐(也称为CP-6卯，550)或在WO2004052359或WO2005066156中公开的化合物；-SIP受体活性的调节剂，例如激动剂或调节剂，例如任选磷酸化的FTY720或它的类似物，例如任选磷酸化的2-氨基-2-[4-(3-千氧基苯硫基)-2-氯苯基乙基-l，3-丙二醇或1-{4-[1-(4-环己基-3-三氟甲基-苄氧基亚氨基)画乙基卜2-乙基-节基}氮杂环丁烷-3-甲酸或它的药学上可接受的盐；-免疫抑制的单克隆抗体，例如白细胞受体，例如Blys/BAFF受体、MHC、CD2、CD3、CD4、CD7、CD8、CD25、CD28、CD40、CD45、CD52、CD58、CD80、CD86、IL-12受体、IL-17受体、IL-23受体或它们的配体的单克隆抗体；-其它免疫调节的化合物，例如重组结合分子，其具有至少一部分CTLA4或其突变体的胞外结构域，例如结合非CTLA4蛋白序列的至少CTLA4或其突变体的胞外结构域，例如CTLA4Ig(例如命名为ATCC68629)或其突变体，例如LEA29Y;-粘附分子活性的调节剂，例如抑制剂，例如LFA-1拮抗剂、ICAM-1或3拮抗剂、VCAM-4拮抗剂或VLA-4拮抗剂，-CCR9活性的调节剂，例如拮抗剂，-MIF活性的调节剂，例如抑制剂，-5-氨基水杨酸盐(5-ASA)药物，例如柳氮磺胺吡，定、Azulfidine⑧、Asacol、Dipentum、Pentasa、Rowasa、Canasa⑧、Colazal,例如含有5-氨基水杨酸的药物；例如与肝素组合的美沙拉嗪；-TNF-a活性调节剂，例如抑制剂，例如包括与TNF-a结合的抗体，如英夫利昔单抗(Remicade⑧)、沙立度胺、来那度胺，-释放一氧化氮的非甾体抗炎药(NSAIDs)，例如包括环氧酶(COX)-抑制性NO-供体型药物(CINOD);-磷酸二酯酶，例如PDE4B活性调节剂，例如抑制剂，-半胱天冬酶(caspase)活性调节剂，例如抑制剂，-G蛋白偶联受体GPBAR1调节剂，例如拮抗剂，-神经酰胺激酶活性调节剂，例如抑制剂，-"多功能抗炎"药物(MFAIDs)，例如胞质磷脂酶A2(cPLA2)抑制剂，如连接到氨基葡聚糖的膜锚定型磷脂酶A2抑制剂；-抗生素，例如青霉素类；头孢菌素类；红霉素类；四环素类；磺胺类，例如磺胺嘧啶、磺胺异嗜、唑；砜类，例如氨苯砜；截短侧耳素类；氟奮诺酮类，例如甲硝唑；喹诺酮类，例如环丙沙星、左氧氟沙星；益生菌和共生菌，例如乳酸杆菌、罗伊乳杆菌(Lactobacillusreuteri);-抗病毒药物，例如利巴韦林、阿糖腺苷、阿昔洛韦、更昔洛韦、扎那米韦、奥塞米韦磷酸盐、法昔洛韦、阿扎那韦、金刚烷胺、去羟肌苷、依法韦仑、膦甲酸、印地那韦、拉米夫定、奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦、司他夫定、伐昔洛韦、缬更昔洛韦和齐多夫定。宜于与本发明化合物组合的抗炎药包括，例如非甾体抗炎药(NSAIDs)，例如丙酸衍生物(阿明洛芬、苯恶洛芬、布氯酸、卡洛芬、芬布芬、非诺洛芬、氟洛芬、氟比洛芬、布洛芬、吲哚洛芬、酮洛芬、咪洛芬、奈普生、奥沙普秦、吡洛芬、普拉洛芬、舒洛芬、噻洛芬酸和硫，潘洛芬)；乙酸衍生物(巧l哚美辛、阿昔美辛、阿氯芬酸、环氯茚酸、双氯芬酸、芬氯酸、芬克洛酸、芬替酸、呋罗芬酸、异丁芬酸、依索克酸、oxpinac、舒林酸、硫平酸、托美丁、齐多美辛和佐美辛)；芬那酸(fenamicacid)衍生物(氟芬那酸、曱氯芬那酸、甲芬那酸、尼氟酸和托芬那酸)；联苯羧酸衍生物(二氟尼柳和氟苯柳)；昔康类(伊索昔康、吡罗昔康、舒多昔康和替诺昔康)；水杨酸酯类(乙酰水杨酸和柳氮磺吡啶)和吡唑啉酮类(阿扎丙宗、bezpiperylon、非普拉宗、莫非布宗、羟布宗和保泰松)；环氧化酶2(COX-2)抑制剂，例如塞来考昔；IV型磷酸二酯酶(PDE-IV)抑制剂；趋化因子受体(尤其是CCR-1、CCR-2和CCR-3)拮抗剂；降胆固醇药物，例如HMG-CoA还原酶抑制剂(洛伐它汀、辛伐他汀和普伐他汀、氟伐他汀、阿伐他汀和其它他汀类药物)、螯合剂(考来烯胺和考来替泊)、烟酸、非诺贝酸衍生物(吉非贝齐、氯贝丁酯(clofibrat)、非诺贝特和苯扎贝特)和普罗布考；抗胆碱能药物，例如毒萆碱拮抗剂(异丙托溴铵)；其它化合物，例如茶碱、柳氮磺吡啶和氨基水杨酸酯(盐)(如5-氨基水杨酸和它的前药)、抗风湿药物。宜于与本发明化合物组合的抗过敏药包括，例如抗组胺药(Hl-组胺拮抗剂)，如溴苯那敏、氯苯那敏、右氯苯那敏、曲普利咬、氯马斯汀、苯海拉明、二苯拉林、曲吡那敏、羟嚷、甲地嗪、异丙嗪、异丁嗪、阿扎他定、赛庚啶、安他唑啉、非尼拉敏、美吡拉敏、阿司咪唑、特非那定、氯雷他定、西替利嚷、非索非那定、去羧乙氧基氯雷他定；和非甾体抗哮喘药，如卩2-激动剂(特布他林、奥西那林、非诺特罗、异他林、沙丁胺醇、比托特罗、沙美特罗和吡布特罗)、茶碱、色甘酸钠、阿托品、异丙托溴铵、白三烯拮抗剂(扎鲁司特、孟鲁司特、普仑司特、伊拉司特、泊比司特和SKB-106203)、白三烯生物合成抑制剂(齐留通和BAY-1005)、支气管扩张药、平喘药(肥大细胞稳定剂)。本发明化合物和其它药物的重量比可以变化，例如取决于使用的组合搭档的活性、所治疗的疾病类型，并更取决于每个成分的有效剂量，或者可以例如通过利用另一种药物提供的说明书并例如根据或例如类似常规方法测试而加以确定。文中所标明的本发明化合物的化学名复制自ISIS，2.5版(AutoNom2000Name)。在下列的实施列中，所有的温度单位为摄氏度(。C)。使用下列缩写EtOAc乙酸乙酯THF四氢p夫喃制备实施例1N-[7a-(4-氰基节基)-6-(3，5-二氯苯基)-7-羟基-5-氧代-2，3，5，7a-四氢-lH-吡咯里溱-2-基j-乙酰胺(表格中实施例1化合物)A)(2S,4S)-4-叠氮基-吡咯烷-l,2-二曱酸1-烯丙酯2-甲酯向冷却的45g(2S，4R)-4-羟基-吡咯烷-l，2-二甲酸1-烯丙酯2-曱酯和65g三苯基膦的700mlTHF溶液中，加入46g偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)，接着加入53ml二苯基磷酰基叠氮化物(DPPA)。使所得的混合物回温至室温，并将溶剂蒸发。将所得的残留物进行色谱分离。得到浅黄色油状的(2S，4S)-4-叠氮基-吡咯烷-l，2-二甲酸1-烯丙酯2-甲酯。MS:277(MNa+);iH-NMR和"C-NMR数据与给定的结构一致。Ba)(2S,4S)-4-叠氮基-2"4-氰基苄基)-吡咯烷-l，2-二曱酸，l-烯丙酯，2-曱酯和Bb)(2S,4R)-4-叠氮基-2-(4-氰基苄基)-吡咯烷-l，2-二甲酸l-烯丙酯2-甲将1M双(三甲基名圭基)胺锂的THF溶液(110ml)加入到冷却的(-78'C)且搅拌着的(2S，4S)-4-叠氮基-吡咯烷-l，2-二甲酸1-烯丙酯2-甲酯(21.4g)的四氢呋喃溶液(200ml)中，保持温度不超过-50。C。向得到的混合物中加入4-氰基苄基溴(25.6g)，并将搅拌和冷却再持续40分钟。向得到的混合物中加入EtOAc(1200ml)和1NHCl(300ml),分离所得到的各相，并将得到的有机相洗涤，千燥，蒸发溶剂，将蒸发残留物进行色谱分离。得到(2S，4S)-4-叠氮基-2-(4-氰基苄基)-吡咯烷-l，2-二甲酸，l-烯丙酯，2-甲酯(14g)和(2S，4R)-4-叠氮基-2-(4-氰基节基)-吡咯烷-l，2-二曱酸1-烯丙酯2-甲酯(7g)，均为无色油状物。该两化合物MS:392/761(MNa+/2MNa+);H-NMR和13C-NMR数据与给定的结构一致。CW2S，4S)-4-氨基-2-f4-氰基爷基)-吡咯烷-l,2-二曱酸，l-烯丙酯，2-甲酯向搅拌着的(2S，4S)-4-叠氮基-2-(4-氰基苄基)-吡咯烷-l，2-二甲酸，1-烯丙酯，2-甲酯(3.5g)的CH3CN(150ml)和CH3COOH(30ml)的溶液中，室温下一次性加入锌粉(10g),将得到的混合物搅拌15分钟。将得到的混合物过滤，向滤液中加入EtOAc和饱和的NaHC03水溶液。向搅拌着的所得的两相混合物中，加入固体NaHC03直至无C02产生。将得到的各相分离，将得到的有机层洗涤，干燥，并蒸发溶剂，得到油状的(2S，4S)-4-氨基-2-(4-氰基苄基)-吡咯烷-l,2-二甲酸，l-烯丙酯，2画曱酯。MS:344/366/709(MNH+/MNa+/2MNa+);^-NMR和"C-NMR数据与给定的结构一致。D)(2S,4S)-4-乙酰氨基-2-(4-氰基爷基)-吡咯烷-l,2-二甲酸1-烯丙酯2-曱酯在室温下，向搅拌着的(2S,4S)-4-氨基-2-(4-氰基节基)-吡咯烷-l，2-二甲酸1-烯丙酯2-曱酯(例如依照步骤C获得的)的THF(150ml)溶液中，加入吡啶(7ml)，接着加入乙酸酐(4ml)。将所得混合物在室温下搅拌20分钟，加入EtOAc(600ml)、饱和的NaHC03水溶液(200ml)和盐水(200ml)。将得到的两相进行分离，将得到的有机层洗涤，干燥，蒸发溶剂。将所得残留物进行色i普分离。得到(2S，4S)-4-乙酰氨基-2-(4-氰基千基)-吡咯烷-l,2-二甲酸1-烯丙酯2-曱酯，为晶状固体。MS:408/793(MNa+/2MNa+);)H-NMR和13C-NMR数据与给定的结构一致。E)(2S,4S)-4-乙酰氨基-2-(4-氰基苄基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯在室温下，向搅拌着的(2S，4S)-4-乙酰氨基-2-(4-氰基苄基)-吡咯烷-l，2-二曱酸1-烯丙酯2-甲酯(2.53g)的THF(150ml)溶液中，加入1，4-二氮杂-二环[2.2.2j辛烷(DABCO)(3.88g)和四-(三苯基膦)-钯(782mg)。将所得的混合物在室温下搅拌35分钟，加入EtOAc(200ml)和饱和的NaHC03水溶液(200ml)，将得到的各相分离，将得到的有机相洗涤，干燥，蒸发溶剂。MS:324(MNa+);^-NMR和"C-NMR数据与给定的结构一致。F)(2S,4S)-4-乙酰氨基-2-(4-氰基苄基)-1-〖2-(3,5-二氯苯基)-乙酰基l-吡咯烷2-甲酸甲酯将(28，48)-4-乙酰氨基-2-(4-氰基千基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯(例如依照步骤D获得的)，用乙腈(100ml)和水(40ml)处理，向该得到的混合物中，一次性加入KHC03(4g)和2，5-二氯苯乙酸(2.6g)。将所得混合物室温搅拌35分钟，加入EtOAc(300ml)、盐水(50ml)和H2O(50ml)，将得到的各相分离。将得到的有机相洗涤、干燥，并蒸发溶剂。将所得残留物进行色谱分离。得到(28，48)-4-乙酰氨基-2-(4-氰基千基)-1-[2-(3，5-二氯苯基)-乙酰基卜吡咯烷2-甲酸甲酯，为无定形粉末。MS:510(MNa+)，，H-NMR和13C-NMR数据与给定的结构一致。G)N4(2S,7aS)-7a-(4-氰基苄基)-6-(3，5-二氯苯基)-7-羟基-5-氧代-2，3,5，73-四氢-111-吡咯里噢-2-基1-乙酰胺将六甲基硅胺钾(1011^08)(1.758)加至搅拌着的(28，48)-4-乙酰氨基-2-(4-氰基苄基)-1-[2-(3，5-二氯苯基)-乙酰基-吡咯烷2-甲酸曱酯(3.03g)的干燥THF(150ml)溶液中，将所得混合物搅拌数分钟。向获得的混合物中加入1NHCl和EtOAc，将得到的各相进行分离，将得到的有机相洗涤，千燥，并蒸干溶剂。得到N-[(2S，7aS)-7a-(4-氰基苄基)-6-(3，5-二氯苯基)-7-羟基-5-氧代-2，3，5，7a-四氢-lH-吡咯里嗪-2-基-乙酰胺。MS:478(MNa+)，^-NMR和13C-NMR数据与给定的结构一致。制备实施例2和3]\-[78-(4-氰基爷基)-6-(3，5-二氯苯基)-7-甲氧基-5-氧代-2，3，5,7a-四氢-lH-吡咯里溱-2-基卜乙酰胺(制备实施例2，表格中实施例2化合物)和N-[7a-(4-氰基节基)-6-(3，5-二氯苯基)-5-甲氧基-7-氧代-2，3，7，7a-四氢-111-吡咯里溱-2-基1-乙酰胺(制备实施例3，表格中实施例3化合物)向-(2S，7aS)-7a-(4-氰基千基)-6-(3，5-二氯苯基)-7-羟基-5-氧代-2，3，5，7a-四氢-lH-吡咯里噪-2-基1-乙酰胺(1.8g)的二氯甲烷(60ml)溶液中，加入CH2N2的乙醚溶液，直至未反应的CH2N2的特征黄色消失。用氩气流除去未反应的CH2N2,蒸干溶剂。将所得残留物进行色谱分离。得到]\-[(28，738)-73-(4-氰基节基)-6-(3，5-二氯苯基)-7-甲氧基-5-氧代-2，3，5，7a画四氢-lH-吡咯里溱-:2-基-乙酰胺(实施例2)和N-(2S，7aS)-7a-(4-氰基节基)-6-(3，5-二氯苯基)-5-甲氧基-7-氧代-2，3，7，73-四氢-111-吡咯里溱-2-基1-乙酰胺(实施例3)。两个化合物MS:368/713(MNa+/2MNa+)，^-NMR和13C-NMR数据与给定的结构一致。制备实施例44-[6-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-3-氧代-2-苯基-5，6，7，7a-四氢-3H-吡咯里溱-l-基氧基甲基卜千腈，(表格中实施例14化合物)，式Ie幻s化合物，例如式Iex!s-s化合物(表格中实施例15化合物)和,EX15EX15-S4-[6-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-l，3-二氧代-2-苯基-六氢-吡咯里嗪-2-基甲基-苄腈，(表格中实施例16化合物)将(6R，7aR)-6-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-l-羟基-2-苯基-5，6，7，7a-四氢-吡咯里嚷-3-酮(840mg)、N-乙基-二异丙胺(Hiinig碱)(2ml)和4-氰基千基溴(1.09g)的50ml二氯曱烷混合物在室温下搅拌15小时，将所得混合物用柠檬酸盐緩冲液(pH-3)和EtOAc处理，并将各相分离。将得到的有机相洗涤，干燥，并蒸干溶剂。将所得残留物进行色谱分离(硅胶；梯度的曱苯乙腈=10:1至1:1)。得到322mg式Iex^s化合物、55mg4-[(6R，7aR)-6-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-3-氧代-2-苯基-5，6，7，7a-四氢-3H-吡咯里嗪-l-基羟甲基I-苄腈和678mg4-[(6S，7aS)-6-(叔丁基-二甲基-珪烷基氧基)-l，3-二氧代-2-苯基-六氢-吡咯里溱-2-基甲基卜千腈。制备实施例5式IeX38化合物，例如式iex38-S化合物将式iExi5化合物(255mg)的THF(7ml)溶液和1M四丁基氟化铵的THF溶液(2.8ml)—起在室温下搅拌20分钟。将所得混合物用INHC1和EtOAc处理，将得到的各相分离，并将得到的有机相洗涤，干燥。从得到的混合物中蒸干溶剂。将所得残留物进行色谱分离。得到式Iex38-s化合物，为无色固体。MS:347/369/715(MH+/MNa+/2MNa+)，，H隱NMR和"C隱NMR数据与给定的结构一致。制备实施例6式IEX39化合物，例如式IEX39_S化合物使l-羟基-l，2-苯碘酰-3(lH)-酮l-氧化物(325mg)和式IEX38-S化合物(卯mg)的EtOAc(5ml)混合物，在微波条件下(100'C;65分钟；PersonalchemistryEmrysoptimizer)反应。将所得的混合物过滤(除去过量试剂)，减压浓缩后进行色谙分离。得到固体的式Iex39-s化合物。MS:399/755(MNa++MeOH/2MNa++2MeOH)，'H画NMR和13C-NMR数据与给定的结构一致。制备实施例74-{6-(3，5-二氯苯基)-2-[5-碘-4-(3-甲基-丁基)-[1，2，3三唑-1-基-7-甲氧基-5-氧代-2，3-二氢-lH，5H-吡咯里嚷-7a-基曱基卜千腈(表格中实施例57化合物)，4-{6-(3，5-二氯苯基)-7-甲氧基-2-[4-(3-甲基-丁酰基Hl，2，3三唑-l-基-5-氧代-2，3-二氢-lH，5H-吡咯里嗪-7a-基甲基}-苄腈(表格中实施例58化合物)；4-{6-(3，5-二氯苯基)-7-曱氧基-2-[4-(3-曱基-丁基)-[1，2，3三唑-1-基-5-氧代-2，3-二氢-lH，5H-吡咯里溱-7a-基甲基r节腈(表格中实施例59化合物)，和4-((2S，7aS)-6-(3，5-二氯苯基)-2-[5-碘-4-(3-甲基-丁酰基Hl，2，3三唑-l-基-7-甲氧基-5-氧代-2，3-二氢-lH，5H-吡咯里嗪-7a-基甲基)-苄腈(表格中实施例60化合物)向搅拌着的4-[(2S，7aS)-2-叠氮基-6-(3，5-二氯苯基)-7-甲氧基-5-氧代-H二氢-lH，5H-吡咯里溱-a-基曱基-千腈(表格中实施例74化合物)(100mg)和5-曱基-l-己炔(0.14ml)的溶液中，加入碟化亚铜(I)(42.8mg),将所得混合物在室温下搅拌大约20小时。对于后处理而言，将得到的混合物用EtOAc和饱和的NaHC03水溶液处理。将得到的有机层用盐水洗涤，千燥，并蒸干溶剂。将所得残留物经柱色谱分离。得到均为固体的4-((2S，7aS)-6-(3，5-二氯苯基)-2-[5-碘-4-(3-甲基-丁基Hl，2，31三唑-l-基-7画甲氧基-5-氧代-2，3-二氢-lH，5H-吡咯里嗪-7a-基甲基)-苄腈；(MS:698(MNa+))，4画{(28，738)-6-(3，5-二氯苯基)-7-甲氧基-2-[4-(3-曱基-丁酰基)-[l，2，3三唑一l-基l-5-氧代-2，3-二氢-lH，5H-吡咯里溱-7a-基甲基)-节腈(MS:586(MNa+))，4画{(28，738)-6-(3，5-二氯苯基)-7-甲氧基-2-[4-(3-甲基-丁基)-1，2，3三唑-1画基卜5画氧代-2，3画二氢-111，511-吡咯里嗪-73-基曱基}-苄腈；(MS:572(MNa+))和4-((2S,7aS)-6-(3，5-二氯苯基)-2-[5-碘-4-(3-甲基-丁酰基Hl，2，3三唑-l-基-7-甲氧基-5-氧代-2，3-二氢-lH，5H-吡咯里嗪-7a-基甲基)-苄腈(MS:712(MNa+))。类似于前面实施例中所述的方法，但是采用适当的起始原料(中间体)，可获得式I化合物，其是式IPREF化合物其中环A为式Al、A2、A3、A4或A5，且其中R!、R2、R3、R4、Rs和R6如下面表l所定义。分析数据(质傳)也在表l中列出。发现下面表1中列出的化合物的^-NMR和13C-NMR数据与相应的给定结构一致。实施例33、34、38、39、44和45涉及用作制备式Ipref化合物的中间体的化合物。<table>tableseeoriginaldocumentpage54</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage55</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage56</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage57</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage58</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage59</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage60</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage61</column></row><table>类似于前面实施例中所述的方法，但是采用适当的起始原料(中间体)，制得式I4EX化合物，例如式I'4EX化合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage61</formula>其中I犯x如下面表2中所定义。分析数据(质语)也在表2中列出。发现下面表2中列出的化合物的^-NMR和"C-NMR数据与相应的给定结构一致。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage61</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage62</column></row><table>权利要求1.式I化合物id="icf0001"file="S2006800366651C00011.gif"wi="29"he="18"top="61"left="93"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>其中环A为下式结构id="icf0002"file="S2006800366651C00012.gif"wi="168"he="33"top="91"left="22"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>R1为(C1-18)烷基、(C2-18)链烯基、(C2-18)炔基，或被下列基团取代的(C1-18)烷基、(C2-18)链烯基、(C2-18)炔基-(C1-4)烷氧基，-硅烷基或硅氧基基团，-(C3-18)环烷基，-(C6-18)芳基，或-杂环基，R2为(C3-18)环烷基、(C3-18)芳基或杂环基，R3为氢；或未取代的(C1-8)烷基、(C2-8)链烯基、(C2-8)炔基；或者被下列基团取代的(C1-8)烷基、(C2-8)链烯基、(C2-8)炔基-(C3-18)环烷基，-(C3-18)芳基，或-杂环基，R4为三(C1-6)烷基硅氧基、N3、氨基、(C1-8)烷基氨基、(C1-8)二烷基氨基、(C3-8)环烷基氨基、(C2-18)酰氨基、((C2-18)酰基)((C1-4)烷基)-氨基、(C1-4)烷基磺酰氨基、(C6-12)芳基磺酰氨基、(C3-8)环己基磺酰氨基，或者R4为至少含有一个氮原子作为杂原子的杂环基，并通过该氮原子键合至式I化合物，R5为氢；未取代的(C1-18)烷基、(C2-18)链烯基、(C2-18)炔基；或者被下列基团取代的(C1-18)烷基、(C2-18)链烯基、(C2-18)炔基-(C1-4)烷氧基，-三(C1-6)烷基硅烷基、三(C1-6)烷基硅氧基，-(C3-18)环烷基，-(C6-18)芳基，例如(C6-12)芳基，或-杂环基，R6为OR7或SR7，R7为氢；(SO)2-R9基团，其中R9为(C1-4)烷基或(C6-12)芳基；COR8；CSR8；未取代的(C1-18)烷基、(C2-18)链烯基或(C2-18)炔基；或者被下列基团取代的(C1-18)烷基、(C2-18)链烯基或(C2-18)炔基-(C1-4)烷氧基、三(C1-6)烷基硅烷基、三(C1-6)烷基硅氧基、(C3-18)环烷基、(C6-18)芳基或杂环基，R8为(C3-18)环烷基；(C6-18)芳基；杂环基；未取代的(C1-18)烷基、(C2-18)链烯基或(C2-18)炔基；或者被下列基团取代的(C1-18)烷基、(C2-18)链烯基或(C2-18)炔基-(C3-18)环烷基、(C6-18)芳基或杂环基其中环烷基、芳基或杂环基是未取代的或被一个或多个下列基团取代的(C1-16)烷基、(C2-16)链烯基、(C2-16)炔基、(C3-8)环烷基、苯基、苄基、杂环基、(C1-4)卤代烷基、(C1-8)烷氧基、苯氧基、氧代、(C2-13)酰基、(C2-13)酰氧基、氨基、(C1-6)烷基氨基、(C1-6)二烷基氨基、(C2-13)酰氨基、硝基、氰基、卤素、(C1-4)烷基磺酰基、甲苯磺酰基、三(C1-6)烷基硅烷基或三(C1-6)烷基硅氧基，并且其中杂环基包括-脂肪族和芳族杂环基，-3至8个环成员，-1至4个选自N、O、S的杂原子，-稠合的杂环基，如与另一环(系)稠合的杂环基，前提是，如果R4是杂环基，则所述杂环基包含至少一个氮原子作为杂原子，并通过该氮原子键合至式I化合物。全文摘要本发明涉及四氢-吡咯里嗪酮化合物，其调节与细胞粘附、迁移和活化有关的LFA-1和其配体的活性。文档编号A61P29/00GK101277961SQ200680036665公开日2008年10月1日申请日期2006年10月4日优先权日2005年10月6日发明者K·鲍曼申请人:诺瓦提斯公司