含有比索洛尔的胶粘药物制剂的利记博彩app

专利名称：：含有比索洛尔的胶粘药物制剂的利记博彩app
技术领域：
：本发明涉及用于通过皮肤表面将比索洛尔连续地吸收到体内的含有比索洛尔的胶粘药物制剂。
背景技术：
：比索洛尔已经被用于改善原发性高血压、心绞痛和心律失常，所述比索洛尔为交感神经中高度选择性的/3-受体拮抗剂，且它的延胡索酸盐已经被用作口服给药片剂。另一方面，作为通过给予活体药物来治疗或预防疾病的药物制剂，近些年一种经皮吸收的制剂受到了极大关注，因为可以避免肝首过效应导致的药物代谢以及各种副作用，且所述药物可以长期服用。其中，因为给药操作简单且剂量可以被严格控制，所以经皮吸收的胶粘制剂已经逐渐得到了发展，所述胶粘制剂中含有药物的胶粘剂层被贴在皮肤表面上。由于胶粘制剂的特征在于能从胶粘剂层释放药物(透皮吸收特性)、胶粘剂层所含药物一天内的稳定性(防止药物含量降低)、粘在皮肤表面上(粘附性)、适当的粘着性以便不在皮肤表面上留下糊剂(防止剥离后留下糊剂)、对皮肤较低的刺激性(安全性)等，所以需要这类制剂；因此，根据药物的种类，需要开发具有上文所要求的特征的胶粘药物制剂。至于经皮吸收的药物制剂，专利文献l公开了一种含有薄荷醇甲硫基甲基醚以增强生理学活性物质例如比索洛尔的经皮渗透特性的胶粘药物制剂。专利文献2报导了将第三种成分聚乙烯吡咯烷酮加入到在胶粘制剂中特定橡胶和聚丙烯酸的混合物中，能够增加药物的稳定性同时不会对所述药物的送递速率有任何有害作用，其中所述药物是以比索洛尔为例来加以说明的。然而，在这些专利文献中，作为药物仅举例说明了比索洛尔，且基本上没有考虑用于比索洛尔给药的胶粘制剂，因为未对比索洛尔与胶粘剂本身的相互作用进行充分的检査。此外，专利文献3提出了一种在丙烯基类胶粘剂中含有比索洛尔的经皮吸收的胶粘药物制剂。然而，在该制剂中，很难说已经对药物的稳定性以及由药物所导致的皮肤刺激性进行了充分地研究，留下了改进的空间。专利文献l:JP-A-11-29496专利文献2:JP-T-09-511987专利文献3:JP-A-2003-313122
发明内容本发明所要解决的问题考虑到这种实际情况从而作出了本发明；本发明解决问题的目的是提供一种胶粘药物制剂，所述制剂对皮肤表面的刺激较低、在所述制剂中保持了比索洛尔的优良稳定性，并且允许将治疗或预防有效量的比索洛尔连续给予活体。用于解决问题的方法本发明致力于解决上述问题，并且发现可通过构成一种在制剂胶粘剂层中含有某种成分的组合物来获得适合用于比索洛尔给药的胶粘制剂。从而，完成了本发明。艮P，本发明如下所述1.一种含有比索洛尔的胶粘药物制剂，包括支撑体和位于所述支撑体单面的胶粘剂层，其中所述胶粘剂层含有比索洛尔、聚异丁烯、增粘剂，以及与聚异丁烯和增粘剂相容的有机液体成分。2.上述条目l所述的含有比索洛尔的胶粘药物制剂，其中所述胶粘制剂的单位胶粘面积的比索洛尔含量为0.1至1mg/cm2。3.上述条目l所述的含有比索洛尔的胶粘药物制剂，其中相对于所述胶粘剂层总重比索洛尔的含量为0.5至5重量％。5\4.上述条目1至3中任一项所述的含有比索洛尔的胶粘药物制剂，其中相对于所述胶粘剂层总重有机液体成分的含量为20至40重5.上述条目1至4中任一项所述的含有比索洛尔的胶粘药物制剂，含有作为有机液体成分的脂肪酸垸基酯。6.上述条目1至4中任一项所述的含有比索洛尔的胶粘药物制剂，含有作为有机液体成分的脂肪酸烷基酯和长链醇。7.上述条目6所述的含有比索洛尔的胶粘药物制剂，其中所述脂肪酸烷基酯(A)与所述长链醇(B)的重量配比(A:B)为1:0至1:0.5。8.上述条目5至7中任一项所述的含有比索洛尔的胶粘药物制剂，其中所述脂肪酸烷基酯为肉豆蔻酸异丙酯。9.上述条目1至8中任一项所述的含有比索洛尔的胶粘药物制剂，其中所述聚异丁烯含有两种或多种分子量不同的聚异丁烯。10.上述条目1至9中任一项所述的含有比索洛尔的胶粘药物制剂，其中所述聚异丁烯包括第一聚异丁烯和第二聚异丁烯，所述第二聚异丁烯具有比所述第一聚异丁烯低的分子量。11.上述条目IO所述的含有比索洛尔的胶粘药物制剂，其中所述第一聚异丁烯的粘均分子量为1,800，000-5,500，000，且所述第二聚异丁烯的粘均分子量为40,000-85,000。12.上述条目10或11所述的含有比索洛尔的胶粘药物制剂，其中所述第一聚异丁烯(C)与所述第二聚异丁烯(D)的重量配比(C:D)为1:0.1至1:3。13.上述条目1至12中任一项所述的含有比索洛尔的胶粘药物制剂，其中所述增粘剂为脂环族饱和烃树脂。14.上述条目1至13中任一项所述的含有比索洛尔的胶粘药物制剂，其中所述增粘剂的软化点为90-150°C。15.上述条目1至14中任一项所述的含有比索洛尔的胶粘药物制剂，其中相对于所述胶粘剂层总重增粘剂的含量为15至55重量％。本发明中，构成胶粘剂层的各个成分的含量经过了适当的调整以6使得总量为100重量％。关于这一点，本文所述的例证并非意在限制本发明。本发明的优势根据本发明，可以提供一种具有良好粘附性同时对皮肤具有较低刺激性的胶粘药物制剂，在从皮肤表面上剥离或除去所述制剂时几乎没有疼痛，同时几乎不会留下糊剂。根据本发明的胶粘制剂，比索洛尔被极稳定地维持在所述制剂中，并且可以通过皮肤表面将治疗或预防有效量的比索洛尔连续给予到所述活体中。图l示出了用于在含有比索洛尔的胶粘制剂上实施本发明的模式的横断面。数字标号说明1.支撑体；2.胶粘剂层；3.剥离衬垫；10.胶粘药物制剂具体实施方式实施本发明的最佳模式在下文中，将对本发明以及优选的用于实施本发明的模式进行更加详细地说明。在""中，对于相同的要素使用相同的符号以防止重复的说明。为了便于说明，尺寸和比例不必与说明一致。图l示出了用于在含有比索洛尔的胶粘药物制剂上实施本发明的模式的横断面(以下简称为"胶粘制剂")。所述胶粘制剂io包括支撑体1、层压在所述支撑体1表面上的胶粘剂层2，以及层压在所述胶粘剂层2上的剥离衬垫3。所述胶粘剂层2的特征在于含有比索洛尔、聚异丁烯、增粘剂，以及与聚异丁烯和增粘剂相容的有机液体成分。所述胶粘制剂的胶粘剂层中所含的比索洛尔己经在市场上作为一7种口服制剂出售。如果是片剂，则所含的比索洛尔为酸加成盐的形式，如比索洛尔延胡索酸盐。除游离形式(游离碱)的比索洛尔外，本发明所用的比索洛尔包括可药用的盐。因此，尽管盐形式的比索洛尔可被包含在所述胶粘剂层中，本发明中希望在所述胶粘剂层中包含具有良好经皮渗透特性的游离形式的比索洛尔。因为与游离形式的比索洛尔相比，盐形式的比索洛尔较不容易透皮渗透。胶粘剂层中所含的聚异丁烯不但会有利地增加粘附性，而且会增加比索洛尔的释放能力。此外，含有的有机液体成分产生有利的作用以增加经皮渗透能力。此外，胶粘剂层中所含的增粘剂会有利地增加与皮肤的粘附性。因此，本发明的含有游离形式比索洛尔的胶粘制剂有利于比索洛尔的释放能力、对皮肤的粘附性以及经皮渗透能力，因为它包含游离形式的比索洛尔、聚异丁烯、增粘剂和有机液体成分；因此，在一个优选的实施方案中，当所述胶粘制剂被施加到皮肤上时，可能至少约70%的制剂中所含的比索洛尔进入了所述活体中。因此，本发明的胶粘制剂的特征在于它包括一种组合物，其中所述胶粘剂层中所含药物的可用性极高。优选地，所述制剂中单位胶粘面积的比索洛尔含量为0.1-1mg/cm2、更优选O.l-0.8mg/cm2、更优选O.l-0.5mg/cm2。当比索洛尔含量不到0.1mg/cr^时，有时很难获得足够的药效；另一方面，当含量超过lmg/cn^时，可能会存在由药物导致的皮肤刺激。优选地，相对于所述胶粘剂层总量比索洛尔的含量为0.5-5重量％、更优选0.5-4重量％、更优选0.5-3重量％。当比索洛尔含量不到0.5重量％时，可能很难获得足够的药效。另一方面，当含量超过5重量％时，比索洛尔有时会从所述胶粘剂层渗出形成渗漏，这有时会降低对皮肤的粘附性。所述有机液体成分是指除比索洛尔药物外加入的液体有机物，并且不存在限制，只要它与聚异丁烯和增粘剂相容。优选地，可以使用脂肪酸垸基酯或长链醇作为有机液体成分，因为它可以极大地有助于增强比索洛尔的渗透性并且提高胶粘剂层中比索洛尔的溶解度。所述有机液体成分可以单独使用或可以与两种或多种成分组合。所述脂肪酸垸基酯是指，例如，那些衍生自12至16个碳原子的高级脂肪酸，优选12至14个碳原子和1至4个碳原子的低级伯醇。优选地，所述高级脂肪酸包括月桂酸(C12)、肉豆蔻酸(C14)、棕榈酸(C16)，并且更优选肉豆蔻酸。所述伯醇包括甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇等，且优选异丙醇。因此，最优选的脂肪酸烷基酯为肉豆蔻酸异丙酯，它可以被用来以高水平增强吸收并且提高比索洛尔的溶解度。所述长链醇包括12至28个碳原子的饱和或不饱和醇，优选12至24个碳原子。考虑到保存稳定性，优选地使用饱和醇作为长链醇。此外，以直链或支链醇为例来说明长链醇，并且可以混合物的形式来使用它们。所述直链醇包括l-十二醇、l-十四醇、l-十六醇、硬脂醇等，特别优选l-十二醇，因为它在聚异丁烯兼容性和比索洛尔稳定性方面占优势。尽管通过单独使用脂肪酸垸基酯作为有机液体成分完全可以实现上述作用，但是优选地与长链醇一起使用脂肪酸垸基酯，因为比索洛尔的渗透性和溶解度以及胶粘剂层对皮肤的粘附性都得到了非常大的增加。优选地，脂肪酸烷基酯(A)与长链醇(B)的重量配比(A/B)为1:0-1:0.5、更优选1:0-1:0.4，且更优选1:0.05-1:0.4。当所述长链醇(B)的比例超过上述上限时，当所述脂肪酸烷基酯(A)的比例相对下降时，可能很难维持高水平的渗透增强。如上所述，在许多情况下，所述有机液体成分可有效地作为渗透增强剂，其中增加有机液体成分的含量可有效提高经皮渗透能力。艮口，胶粘剂层中所富含的有机液体成分提供一种组合物，所述组合物中经皮渗透能力得到了增加或很容易控制；据说这种组合物作为胶粘剂是理想的胶粘药物制剂。关于这一点，将有机液体成分加入到所述胶粘剂层中可给所述胶粘剂层提供适当的柔韧性和皮肤粘附性。相对于所述胶粘剂层总量有机液体成分的含量优选为20至40重量％，更优选25至28重量％。当所述有机液体成分含量少于20重量％时，药物可能会从所述胶粘剂层渗出形成渗漏，这可能会导致粘附性的下降并且使得获得足够的经皮渗透能力很困难。当所述有机液体成分含量高于40重量％时，可能所述胶粘剂层的内聚力会明显下降并且会破坏内聚性。所述胶粘剂层可能仅含有一种聚异丁烯或者两种或多种分子量不同的聚异丁烯。当仅含有一种聚异丁烯时，优选地，每单位所述胶粘剂层总量的聚异丁烯含量为15至60重量％、更优选15至55重量％。当聚异丁烯含量少于15重量％时，可能很难实现所要求的胶粘剂层的内部内聚力；另一方面，当含量超过60重量％时，可能皮肤粘附性和粘性会下降。当仅含有一种聚异丁烯时，优选地，聚异丁烯的粘均分子量为40，000-5,500，000，更优选45，000-5，000，000，但是分子量没有限制。当粘均分子量为小于40,000时，可能很难实现所要求的胶粘剂层的内部内聚力；另一方面，当它超过5，500，000时，可能皮肤粘附性和粘性会下降。为了容易处理胶粘剂层中的适当粘着性与胶粘剂层中的适当柔韧性和皮肤刺激二者，优选地，所述胶粘剂层含有两种或多种分子量不同的聚异丁烯。在本说明书中，术语"两种或多种分子量不同的聚异丁烯"是指那些分子量分布峰存在于两个或多个单独区域内的聚异丁烯，通过凝胶渗透色谱(GPC)来测量的。通常，每种聚异丁烯的分子量分布峰是单个的。因此，"两种或多种分子量不同的聚异丁烯"含有，例如，两种或多种粘均分子量不同的聚异丁烯。对于聚异丁烯，优选地聚异丁烯包括第一聚异丁烯和第二聚异丁烯，所述第二聚异丁烯具有比所述第一聚异丁烯低的分子量。所述第一聚异丁烯可赋予胶粘剂层适当的内聚力；且所述第二聚异丁烯可赋予胶粘剂层适当的柔韧性和皮肤粘附性。所述第一和第二聚异丁烯的分子量没有特别地限制，但是为了保证良好的粘附性和比索洛尔的足够释放能力，优选地，所述第一聚异丁烯的粘均分子量为1,800，000-5，500,000，更优选2，000，000-5,000,000;优选地，所述第二聚异丁烯的粘均分子量为40,000-85,000，更优选45,000-65,000。当所述第一聚异丁烯的粘均分子量少于1,800,000时，可能很难实现所要求的胶粘剂层的内部内聚力；另一方面，当它超过5，500，000时，可能皮肤粘附性和粘性会下降。当所述第二聚异丁烯的粘均分子量少于40,000时，可能会在胶粘剂层中产生粘感使得皮肤变脏；另一方面，当它超过85,000时，可能胶粘剂层中的皮肤粘附性和粘性会下降。就此而论，所述第一和第二聚异丁烯可分别与两种或多种处于上述分子量范围内的物质结合使用在本说明书中，所述粘均分子量是指这样的值，即通过基于Suhulz-Blaschke's公式，根据200。C下Ubbelohde粘度计上的毛细流动时间(capillaryflowtime)计算Staudinger指数Jo，并且将所述Jo值应用到下述公式中来获得的值jo=:qsp/c(1+0.31risp)(cmVg)(Suhulz-Blaschke's公式)=t/t0-1t:溶液的流动时间(通过Hagenbach-Couette公式校正)t『溶剂的流动时间(通过Hagenbach-Couette公式校正)c:溶液的浓度(g/cm3)Jo=3.06xl(T2Mva65Mv:粘均分子量当所述胶粘剂层包括两种或多种分子量不同的聚异丁烯时，相对于所述胶粘剂层总量聚异丁烯总含量优选为15至60重量％、更优选15至55重量％。当聚异丁烯总量少于15重量％时，可能很难实现所要求的胶粘剂层的内部内聚力；另一方面，当含量超过60重量％时，可能皮肤粘附性和粘性会下降。此外，当聚异丁烯包括2种分子量不同的聚异丁烯时，优选地，所述第一聚异丁烯(C)与所述第二聚异丁烯(D)的重量配比(C:D)为1:0.1至1:3、更优选1:0.1至1:2.5、且更优选1:0.3至1:2。在这些2聚异丁烯中，当第二聚异丁烯(D)的配比超过上述上限时，可能胶粘剂层的内部内聚力会极大地降低；另一方面，当它低于上述下限时，可能对皮肤的粘附性会极大地降低。所用的增粘剂可能适当地选自那些胶粘药物制剂领域中已知的增粘剂。增粘剂包括，例如，石油树脂、萜烯树脂、松香树脂、古马隆茚树脂、苯乙烯树脂、苯乙烯型树脂、脂环族饱和烃树脂等。特别优选脂环族饱和烃树脂，因为所述药物的保存稳定性好得多。考虑到要实现良好的粘性和内聚性，优选软化点为90-15(TC的增粘剂，优选95-145°C。如本发明中所示，所述含有大量有机液体成分(例如软化点低于9(TC的脂环族饱和烃树脂)的胶粘制剂具有降低胶粘剂层的粘性和内聚力的趋势。另一方面，当所述软化点高于15(TC时，所述胶粘剂层具有变硬并降低对皮肤的粘附性的趋势。因此，通过适当地选择增粘剂的种类和软化点并且加入大量的有机液体成分，可制备具有良好皮肤粘附性、内聚力和药物稳定性的胶粘制剂。在本说明书中，所述软化点是指通过环球法确定的值。所述脂环族饱和烃树脂包括，例如，市售的ARKONP-100、ARKONP-115、ARKONP匿125、ARKONP-140(ArakawaChemicalIndustries)等增粘剂可以单独使用或两种或多种物质组合使用。当两种或多种物质组合使用时，它们可以与那些种类不同或软化点不同的树脂组合使用。相对于所述胶粘剂层总量增粘剂的含量优选为15至55重量％，且更优选20至50重量％。当增粘剂含量少于15重量％时，在某些情况下。粘性和内聚力会变弱；另一方面，当它超过55重量％时，胶粘剂层具有变硬的趋势，同时降低了对皮肤的粘附性。本发明的包括上述各个成分的胶粘药物制剂具有作为用于比索洛尔的胶粘制剂所要求的必要特征。虽然可通过调整各个成分的种类和含量可以调整各个特征，但是可以加入非上述成分的其它一种或多种成分。例如，为了进一步增强胶粘剂层中药物的溶解度，同时有利地降低对皮肤的刺激性，如果需要的话，可将一种包括液体有机成分而非上述成分的增溶剂加入到所述胶粘剂层中。可以采用任何的增溶剂，只要它们可以与胶粘剂相容性良好、充分溶解所述药物、降低比索洛尔从所述胶粘剂成分中的泄漏(渗漏)的可能性、并且对粘附性和药物释放没有不利影响。特别地，所述增溶剂包括有机酸与醇的酯，所述有机酸如脂肪酸(例如油酸、肉豆蔻酸、羊脂酸)或二羧酸(如己二酸、癸二酸)，所述醇如乙醇、2-丙醇等；多元醇，如丙三醇、丙二醇等，或者它的二-或三-醚；多元醇与有机酸的酯，如甘油三乙酸酯；聚醚，如聚乙二醇、聚丙二醇、聚氧乙烯硬化的蓖麻油；以及其它，如克罗米通。此外，如果需要的话，可以将适当的滤纸加入到所述胶粘剂层中以提高内聚力。这类滤纸包括但不限于无机细颗粒，如二氧化硅、氧化钛、氧化锌、氧化镁、氧化铁、氢氧化铝、滑石、高岭土、膨润土、硫酸钡、碳酸钙等；有机细颗粒，如乳糖、碳黑、聚乙烯吡咯酮、聚酯、聚烯烃、聚氨酯、聚酰胺、纤维素、丙烯基树脂等；以及纤维，如聚酯、聚烯烃、聚氨酯、聚酰胺、纤维素、丙烯基树脂、玻璃等。为提高皮肤粘附性、粘性和柔韧性，如果需要的话，可以将适当的软化剂加入到胶粘剂层中以赋予所述胶粘剂层适当的皮肤粘附性和粘性。这类软化剂包括但不限于液体橡胶，如液体聚丁烯或液体聚异戊二烯，特别是有机液体成分如液体烃(例如液体石蜡、角鲨垸、角鲨烯)等。此外，如果需要的话，可以用盖带(covertape)将本发明的胶粘制剂表面的一部分或全部都遮盖起来，以加强皮肤粘附性并且有助于对皮肤的粘附性。在本发明中，当在胶粘剂层中使用第一聚异丁烯时，可能加入大量的有机液体成分，使得可以充分地增强药物的渗透性并且增加药物的溶解度。因此，可制备这样的胶粘制剂，其中内聚力的下降受到了抑制并且不会在皮肤上留下糊剂。此外，通过使用软化点大大高于上述温度范围的增粘剂，可在提高皮肤粘附性的同时提高内聚力。就此而论，所述胶粘剂层厚度通常为30-300/nn，优选60-250pm。尽管没有特别地限制，优选地使用那些基本上可渗透药物的物质作为支撑体；即，所述支撑体不会由于活性成分比索洛尔和添加剂等穿过所述支撑体从后侧损失从而导致含量的下降。所述支撑体包括，例如，单层薄膜如聚酯、尼龙、聚(偏氯乙烯)、聚乙烯、聚丙烯、聚(氯乙烯)、乙烯-丙烯酸乙酯共聚物、聚四氟乙烯、离聚物树脂、金属箔等，或其层压薄膜。这些介质中，为增强支撑体与胶粘剂层(锚固性)之间的粘附性，优选地使用通过将无孔塑料薄膜与上述材料的多孔薄膜层压在支撑体上来制备层压薄膜。在这种情况下，需要在多孔膜的一侧形成胶粘剂层。这类多孔薄膜包括那些用于提高对胶粘剂层的锚固性的薄膜，具体地包括纸、织物、非织造织物、针织布、机械打孔的薄层等。在这14些薄膜中，考虑到加工的容易性，特别优选纸、织物和非织造织物。考虑到提高锚固性、整个胶粘制剂的柔韧性以及粘结的容易性，采用10-200/mi厚的多孔薄膜。在相对薄的胶粘制剂如膏剂型或胶带型的情况下，使用10-100/xm厚的多孔薄膜。当使用织物或非织造织物作为多孔薄膜时，优选地将基重固定在5-30g/m2、更优选6-15g/m2。最优选的支撑体为由1.5-6/mi厚的聚酯薄膜(优选聚对苯二甲酸乙酯薄膜)和基重6-15g/n^的由聚酯制备(优选由聚对苯二甲酸乙酯制备)的非织造织物制备的层压薄膜。希望将胶粘制剂的粘性表面层压在剥离衬垫上，以便在即将使用前保护胶粘剂层的粘性表面。尽管对剥离衬垫没有特别地限制，只要在剥离时它具有足够轻的剥离强度，所述剥离衬垫包括，例如，薄膜如聚酯、聚(氯乙烯)、聚(偏氯乙烯)、聚对苯二甲酸乙酯等，纸如高质量的纸、或玻璃纸、或者用高质量纸或玻璃纸来层压的聚烯烃薄膜，剥离处理是通过将硅酮树脂或氟树脂施加到与胶粘剂层接触的表面上来进行的。优选地，剥离衬垫的厚度为10-200/xm，更优选25-100拜。考虑到其屏蔽效应、成本等，优选地使用聚酯(特别是聚对苯二甲酸乙酯)树脂薄膜作为剥离衬垫。此外考虑到加工的容易性，优选地，所述衬垫的厚度为25-100/rni。使用带或薄层形式的胶粘制剂，不过对其形状没有特别地限制。例如，可通过将两种分子量不同的聚异丁烯、增粘剂、有机液体成分和比索洛尔溶解到适当的溶剂如甲苯中，然后将所得粘性溶液(用于形成胶粘剂层的组合物，以下简称为其)施加到剥离衬垫上，干燥其以形成胶粘剂层，然后将支撑体层压在所述胶粘剂层上来制备所述胶粘制剂。或者，例如，将上述粘性溶液直接施加到支撑体上并且干燥以形成支撑体上的胶粘剂层。在这一操作中，当所述胶粘剂层是通过每次厚地施加粘性溶剂来形成时，在某些情况下会难以均匀地干燥；所以，重复所述施加操作两次或多次是适宜的，以提供具有足够厚度的胶粘剂层。优选地，在即将使用前所述胶粘制剂是以密封包装的形式保存或运输的。例如，可通过使用包装材料来将单片胶粘制剂或多片叠起的胶粘制剂包装起来，然后用热封将边缘紧密地封闭来完成包装。所述包装材料包括，例如，薄层形式或薄膜形式的材料，对它们没有特别地限制。在这种情况下，考虑到包装或气密的容易性，需要允许进行热封的材料。这类包装材料包括，特别地且优选地，那些使用热密封塑料薄层如聚乙烯、离聚物树脂、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、乙烯-乙烯醇共聚物、聚丙烯腈型共聚物、聚乙烯醇型共聚物等材料。特别地，为防止由于同周围空气接触导致的胶粘制剂中所含活性成分比索洛尔的污染或氧化，优选使用层压的不透气性薄膜如聚酯薄膜或金属箔。所使用的包装材料的厚度为10-200/mi。更优选地使用高屏蔽性聚丙烯腈型共聚物作为上述包装材料的最内层中的衬垫材料。此外，也适当地想出了一种通过包装材料的压花、干边的加工(与所述胶粘制剂相比，稍微扩大上述衬垫部分)或鼓泡成型加工(使接触区域变小)来形成的包装形式，因为当粘性成分从所述胶粘制剂的一侧泄漏出来时，恐怕所述包装的处理会变糟，如从所述包装中取出。例如，在即将使用前可通过撕开上述包装将所述胶粘制剂从包装中取出，剥离所述剥离衬垫并且将暴露出的粘性表面施加到皮肤上。对于直接进行使用，优选地，通常可将所述含有比索洛尔的胶粘药物制剂以0.1-50mg、更优选1-20mg的含量施加到皮肤上，对于成年人来说为一日一次或每两日一次，根据患者的年龄、体重、身体状况等而定。实施例下文中，将通过实施例对本发明进行具体地说明，所述实施例并非意图限制本发明。这里，实施例中使用了下述縮写。BSP:比索洛尔B200:Oppanol(R)B200(BASF)聚异丁烯粘均分子量为4，000，000B150:Oppanol(R)B150(BASF)聚异丁烯粘均分子量为2,600,000B12:Oppanol(R)B12(BASF)聚异丁烯粘均分子量为55,0006H:HIMOL6H(NipponPetrochemicalsCo.)聚异丁烯粘均分子量为60,000SIS:ClaytonD-1107CS(ClaytonPolymerJapan)苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯橡胶PI40:ARKON(R)P-140(ArakawaChemicalCo.)增禾占齐lJ脂环族饱和烃树脂；软化点140°CPI00:ARKON(R)P-IOO(ArakawaChemicalCo.)增粘齐lJ脂环族饱和烃树脂；软化点100°CIPM:CRODAMOLIPM(CrodaJapan)异丙基肉豆蔻酸盐DDO:WakoPureChemicalInd.l-十二醇实施例l至9和比较例l至3根据表1所示的配比制备用于形成胶粘剂层的组合物的甲苯粘性溶液，并且施加到用聚对苯二甲酸乙酯(PET)制成的已经在其上进行了硅酮剥离处理的衬垫(75/xm厚)上，使得干燥后厚度成为80jum。在10(TC下，将其在热空气循环型干燥炉中干燥5分钟以产生胶粘剂层。将所述胶粘剂层与层压薄膜粘在一起以产生薄层形式的胶粘制剂，所述层压薄膜是由2Mm厚的PET薄膜与位于所述非织造织物侧的12g/m2PET非织造织物构成的。剥离层压薄层上的PET衬垫以暴露出粘17性表面，在所述粘性表面上层压了一层或两层具有与上文相同的组成和厚度的胶粘剂层，以产生胶粘剂层为160/mi或240/mi厚的胶粘制剂。通过用于形成所述胶粘剂层的组合物总量的百分比(重量％)来说明表1中所述的各个成分的配比量。比较例4根据表1的比较例4中所示的配比制备用于形成胶粘剂层的组合物的甲苯粘性溶液，并且施加到用聚对苯二甲酸乙酯(PET)制成的已经在其上进行了硅酮剥离处理的衬垫(75Mm厚)上，使得干燥后厚度成为80/mi。在10(TC下，将其在热空气循环型干燥炉中干燥5分钟以产生胶粘剂层。将所述胶粘剂层与层压薄膜粘在一起以产生薄层形式的胶粘制剂，所述层压薄膜是由2Mm厚的PET薄膜与位于所述非织造织物侧的12g/m2PET非织造织物构成的。比较例5在惰性气体的气氛下，在60。C的乙酸乙酯中使95重量份的2-丙烯酸乙基己酯、5重量份的丙烯酸和0.2重量份的过氧化苯甲酰进行溶液聚合，以产生丙烯基类胶粘剂的溶液。通过在容器中搅拌，将该丙烯基胶粘剂(50重量份；固体部分)、40重量份的肉豆蔻酸异丙酯和10重量份的比索洛尔均匀混合，向其中加入0.3重量％(相对于所述胶粘剂的固体部分)的乙酰乙酸乙酯二异丙醇铝，并且使用乙酸乙酯来调节粘度。所得溶液施加到用聚对苯二甲酸乙酯(PET)制成的已经在其上进行了硅酮剥离处理的衬垫(75pm厚)上，使得干燥后厚度成为40/mi。在100。C下，将其在热空气循环型干燥炉中干燥5分钟以产生胶粘剂层。将所述胶粘剂层与层压薄膜粘在一起，然后在7(TC下老化48小时以产生薄层形式的胶粘制剂，所述层压薄膜是由2/mi厚的PET薄膜与位于所述非织造织物侧的12g/m2PET非织造织物构成的。表l<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>使用一片从无毛小鼠背部取出的皮肤来测试实施例1至3和比较例5中所述制备的胶粘制剂的经皮渗透能力。<测试方法>将切割成直径16mm(D环形的上述胶粘制剂粘附在从无毛小鼠背部取出的角质层表面，并且将真皮侧装在Franz's型扩散池上，在32'C下使用磷酸盐缓冲的生理盐水(pH7.4)作为受体溶液进行测试。按照特定的时间间隔从所述受体溶液中取样，并且利用HPLC确定其中比索洛尔的含量以计算最长达12小时的渗透累积量。在结束12小时的经皮渗透能力测试后，回收所述胶粘制剂，并且用甲醇或四氢呋喃提取出胶粘制剂中保持不变的比索洛尔，并且利用HPLC进行确定以计算12小时的经皮渗透速率。根据剩余比索洛尔的量可以计算12小时的比索洛尔的降低量，并且以初始比索洛尔量的百分数来表示。表2示出了测试结果。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>实施例1至3中，胶粘制剂中所含药物的90%或更多都迁移到了皮肤中，证明了高渗透性和高可用性。另一方面，在比较例5中使用丙烯基类胶粘剂时，渗透性较低。当使用实施例4至6和比较例1中得到的胶粘制剂时，使用兔皮进行皮肤初次刺激性测试。按照Dmze的方法进行所述使用兔皮的初次刺激性测试。表3示出了结果。表3<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>在实施例4至6的任一胶粘制剂中，P丄I为2或更少，这一数值在弱刺激性的范畴内；这与比较例1中的空白对照剂没有不同。因此确认该实施例的胶粘制剂的皮肤刺激性较低。当使用实施例1至9和比较例2至4中所获得的胶粘制剂时，测试粘感、内聚力和渗漏状态。表4示出了结果。<测试方法>(1)粘感剥离实施例1至9和比较例2至4中所获得的胶粘制剂的剥离衬垫，然后用手指触摸所述胶粘制剂的暴露表面以按照下述标准评估粘性。o:有足够的粘性并且粘着。x:无粘性；粘着不充分。(2)内聚力剥离实施例1至9和比较例2至4中所获得的胶粘制剂的剥离衬垫，然后用手指触摸所述胶粘制剂的暴露表面以按照下述标准评估胶粘剂层内聚力。o:无蛛网状物，在手指上没有观察到糊剂残留。X:有明显蛛网状物，在手指上观察到了糊剂残留。*:没有粘着；不能确定内聚力。(3)渗漏状态剥离实施例1至9和比较例2至4中所获得的胶粘制剂的剥离衬垫，按照下述标准判断液体材料是否粘附到了所述剥离衬垫上。0:没有液体材料粘附到了所述剥离衬垫上。X:液体材料粘附到了所述剥离衬垫上。表4粘感内聚力渗漏实施例1000实施例20o0实施例3000实施例4000实施例5000实施例6000实施例70o0实施例8000实施例900o比较例2X氺X比较例3X氺0比较例40X0根据表4所示结果，确认了在无有机液体成分或增粘剂的情况下，失去了粘性(粘附性)。此外，也确认了SIS胶粘剂具有粘性，但内聚力较低；确认了手指上存在糊剂残留。当使用实施例1至3和比较例5中所获得的胶粘制剂时，进行了保存稳定性的测试。表5示出了结果。<测试方法>22分别使用PET/A1/HIGHT0R0N包装材料(商标，一种聚丙烯腈树脂)包装实施例1至3和比较例5中所获得的胶粘制剂，并且在42r下保存2个月。利用HPLC确定保存结束后的比索洛尔含量，并且用储存后的比索洛尔量占初始阶段时量的百分数来表示表5<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>确认了实施例1至3中所获得的胶粘制剂具有高的保存稳定性，但是比较例5的使用丙烯基类胶粘剂的制剂具有低的保存稳定性。虽然参考其具体的实施方案详细描述了本发明，但是对于本领域技术人员来说显而易见的是，可以不偏离本发明的精神和范围对其进行各种变化和修饰。本申请基于2005年9月9日提交的日本专利申请JP2005-262559和2006年8月31日提交的日本专利申请JP2006-235270，其全部内容通过引用的方式纳入本说明书，如详细阐述一样。工业实用性本发明提供一种胶粘药物制剂，所述制剂对皮肤表面的刺激较低、在所述制剂中保持了比索洛尔的优良稳定性，并且允许将药学有效量的比索洛尔连续给予到所述活体中。权利要求1.一种含有比索洛尔的胶粘药物制剂，包括支撑体和位于所述支撑体单面的胶粘剂层，其中所述胶粘剂层含有比索洛尔、聚异丁烯、增粘剂、以及与聚异丁烯和增粘剂相容的有机液体成分。2.权利要求l所述的含有比索洛尔的胶粘药物制剂，其中所述胶粘制剂每单位胶粘面积的比索洛尔含量为0.1至1mg/cm2。3.权利要求l所述的含有比索洛尔的胶粘药物制剂，其中相对于所述胶粘剂层总重比索洛尔的含量为0.5至5重量％。4.权利要求1至3任一项所述的含有比索洛尔的胶粘药物制剂，其中相对于所述胶粘剂层总重有机液体成分的含量为20至40重量％。5.权利要求1至4任一项所述的含有比索洛尔的胶粘药物制剂，其含有脂肪酸烷基酯作为有机液体成分。6.权利要求1至4任一项所述的含有比索洛尔的胶粘药物制剂，其含有脂肪酸垸基酯和长链醇作为有机液体成分。7.权利要求6所述的含有比索洛尔的胶粘药物制剂，其中所述脂肪酸垸基酯(A)与所述长链醇(B)的重量配比(A:B)为1:0至1:0.5。8.权利要求5至7任一项所述的含有比索洛尔的胶粘药物制剂，其中所述脂肪酸烷基酯为肉豆蔻酸异丙酯。9.权利要求1至8任一项所述的含有比索洛尔的胶粘药物制剂，其中所述聚异丁烯含有两种或多种分子量不同的聚异丁烯。10.权利要求1至9任一项所述的含有比索洛尔的胶粘药物制剂，其中所述聚异丁烯包括第一聚异丁烯和第二聚异丁烯，所述第二聚异丁烯具有比所述第一聚异丁烯低的分子量。11.权利要求io所述的含有比索洛尔的胶粘药物制剂，其中所述第一聚异丁烯的粘均分子量为1,800,000-5,500,000，所述第二聚异丁烯的粘均分子量为40,000-85,000。12.权利要求10或11所述的含有比索洛尔的胶粘药物制剂，其中所述第一聚异丁烯(C)与所述第二聚异丁烯(D)的重量配比(C:D)为1:0.1至1:3。13.权利要求1至12任一项所述的含有比索洛尔的胶粘药物制剂，其中所述增粘剂为脂环族饱和烃树脂。14.权利要求1至13任一项所述的含有比索洛尔的胶粘药物制剂，其中所述增粘剂的软化点为90-15(TC。15.权利要求1至14任一项所述的含有比索洛尔的胶粘药物制剂，其中相对于所述胶粘剂层总重增粘剂的含量为15至55重量％。全文摘要本发明提供一种胶粘药物制剂，所述制剂对皮肤表面的刺激较低、在所述制剂中保持了比索洛尔的优良稳定性，并且允许将药理有效量的比索洛尔连续给予到所述活体中。所述胶粘制剂10包括支撑体1、层压在所述支撑体1一个表面上的胶粘剂层2。所述胶粘剂层2的特征在于含有比索洛尔、聚异丁烯、增粘剂，以及与聚异丁烯和增粘剂相容的有机液体成分。因此，可提供具有良好粘附性同时对皮肤具有较低刺激性的胶粘药物制剂，在从皮肤表面上剥去或除去所述制剂时几乎没有疼痛，同时几乎不会留下糊剂。此外，比索洛尔被极稳定地保持在所述制剂中并且可以通过皮肤表面将药理有效量的比索洛尔连续给予到所述活体中。文档编号A61K31/138GK101262858SQ20068003318公开日2008年9月10日申请日期2006年9月7日优先权日2005年9月9日发明者冈田胜博,南邦弘,大久保胜之,岩男美宏,汤浅修一朗申请人:日东电工株式会社;东亚荣养株式会社