调节trpv3功能的化合物的利记博彩app

专利名称：：调节trpv3功能的化合物的利记博彩app调节TRPV3功能的化合物
背景技术：
存在多种不同的离子通道蛋白以介导离子流穿过细胞膜。离子通道蛋白的恰当表达和功能对于维持细胞功能，胞内传递(intracellularcommunication)，等是至关重要的。大量的疾病是膜电位的错误调节或异常钙调控的结果。鉴于离子通道在调节细胞中的膜电位和离子通量方面的重要性，可以促进或抑制具体离子通道的药剂的鉴定作为研究工具和可能的治疗剂引起人们很大的兴趣。这样一种通道是瞬时受体电位V3(TransientReceptorPotentialV3乂TRPV3)通道。TRPV3是一种f丐渗透通道，具体是一种钙渗透非选择性阳离子通道。除钙离子之外，TRPV3通道还可渗透其它阳离子，例如钠。因此，TRPV3通道通过调节阳离子，例如钙离子和钠离子的流量而调节膜电位。尽管例如TRPV3的非选择性阳离子通道除了别的以外还调节钙离子流量，但它们在机械上与电压门控钙通道截然不同。通常，电压门控l丐通道响应于膜去极化，并打开以允许钙从胞外介质流入，从而导致胞内钙水平或浓度增加。相反，非选择性阳离子通道的TRP通道通常是信号转导门控的，长效的，并在离子浓度方面产生更长的变化。这些机械上的差异伴随着在电压门控通道和TRP通道之间的结构差异。因而，虽然许多不同通道在多种细胞类型中和响应于众多刺激物，起到调节离子流量和膜电位的作用，但重要的是认识在不同种类的离子通道之间显著的结构、功能和机械上的差异。TRPV3功能除了别的以外还涉及接收和转导疼痛等。因此，需要的是鉴别和制备可调节一种或多种TRPV3功能的化合物。这类化合物具有多种体外和体内用途。
发明内容实现细胞动态平衡的重要方面是在发展和响应众多刺激物的期间维持在各种细胞类型中恰当的离子浓度。大量不同类型的离子通道通过使离子跨越质膜进出细胞，以及在细胞内通过使离子跨越胞内细胞器的膜而起到维持细胞动态平衡的作用，所述细胞器包括，例如，内质网，肌浆网，线粒体和包括内体和溶酶体的内吞细胞器。这样一种离子通道是非选择性阳离子通道TRPV3。TRPV3是阳离子可渗透的，并且属于TRP离子通道的大家族。TRP通道已被分类成至少6组TRPC(短)，TRPV(香草素)，TRPM(长，melastatin)，TRPP(多囊蛋白)，TRPML(粘脂蛋白(mucolipins))，和TRPA(ANKTM1)。基于序列同源性和功能相似性，TRPC组可划分成4个亚家族(TRPC1，TRPC4,5，TRPC3,6,7和TRPC2)。目前，TRPV家族有6个成员。TRPV5和TRPV6彼此之间比与TRPV1，TRPV2，TRPV3，或TRPV4更密切相关。TRPV3与TRPV4最相关，并且与TRPV1禾BTRPV2比与TRPV5和TRPV6更密切相关。TRPM家族有8个成员。成员包括下列组成成员TRPMl(Melastatin或LTRPC1)，TRPM3(KIAA1616或LTRPC3)，TRPM7(TRP-PLIK，ChaK(l)，LTRPC7)，TRPM6(ChaK2)，TRPM2(TRPC7或LTRPC2)，TRPM8(Trp-p8或CMR1)，TRPM5(Mtrl或LTRPC5)，和TRPM4(FLJ20041或LTRPC4)。TRPA家族的唯一哺乳动物成员是ANKTM1。TRPML家族由粘脂蛋白组成，其包括TRPML1(粘脂蛋白1)，TRPML2(粘脂蛋白2)，和TRPML3(粘脂蛋白3)。TRPP家族由2组通道组成那些预计具有6个跨膜结构域的通道和那些具有11个跨膜结构域的通道。TRPP2(PKD2)，TRPP3(PKD2L1)，TRPP5(PKD2L2)全部预计具有6个跨膜结构域。TRPP1(PKD1，PC1)，PKD-REJ和PKD-1L1据认为全部具有11个跨膜结构域。TRP通道构成一大类和重要的参与调节细胞动态平衡的通道。本发明提供调节至少一种TRP家族成员的方法和组合物。具体而言，本发明提供拮抗TRPV3功能的方法和组合物。调节TRPV3功能提供用于在细胞中调节钙动态平衡，钠动态平衡，胞内钙水平，膜极化(静息膜电位)，和/或的阳离子水平的手段。调节一种或多种TRPV3功能的化合物可用于许多方面，包括但不限于，维持钙动态平衡，维持钠动态平衡，调节胞内钙水平，调节膜极化(静息膜电位)，调节阳离子水平，和/或治疗或预防与钙动态平衡，钠动态平衡，钙或钠稳态失衡，或膜极化/超极化(包括亚和超兴奋性)相关的疾病，紊乱或病症，和/或治疗或预防与调节或误调节TRPV3表达或功能相关的疾病，紊乱或病症。此外，本发明在某些实施方案中还提供既拮抗TRPV3的功能又拮抗一种或多种另外的TRP通道的功能的方法和组合物。本申请提供可调节TRPV3功能的化合物。也提供利用这些化合物的方法。某些实施方案提供在细胞中调节TRPV3功能的方法，所述方法包括向所述细胞给药有效量的抑制TRPV3介导的电流的化合物。某些实施方案提供在细胞中调节TRPV3功能的方法，所述方法包括给药有效量的抑制TRPV3功能的化合物，其中所述化合物抑制由TRPV3介导的第II阶段外向电流。某些实施方案提供在对象中预防或治疗与TRPV3功能相关的疾病或病症的方法，所述方法包括向所述对象给药治疗有效量的抑制TRPV3功能的化合物，其中所述化合物抑制由TRPV3介导的第II阶段外向电流。某些实施方案提供在细胞中调节TRPV3功能的方法，所述方法包括向所述细胞给药有效量的抑制TRPV3功能的化合物，其中所述化合物抑制由TRPV3介导的第II阶段内向电流。某些实施方案还提供在对象中预防或治疗与TRPV3功能相关的疾病或病症的方法，所述方法包括向所述对象给药治疗有效量的抑制TRPV3功能的化合物，其中所述化合物抑制由TRPV3介导的第II阶段内向电流。某些实施方案提供在细胞中调节TRPV3功能的方法，所述方法包括向所述细胞给药有效量的抑制TRPV3功能的化合物，其中所述化合物抑制由TRPV3介导的第I阶段内向电流。某些实施方案还提供在对象中预防或治疗与TRPV3功能相关的疾病或病症的方法，所述方法包括向所述对象给药治疗有效量的抑制TRPV3功能的化合物，其中所述化合物抑制由TRPV3介导的第I阶段内向电流。某些实施方案还提供在对象中预防或治疗与TRPV3功能相关的疾病或病症的方法，所述方法包括向所述对象给药治疗有效量的抑制TRPV3功能的化合物，其中所述化合物抑制由TRPV3介导的第I阶段外向电流。某些实施方案提供在细胞中调节TRPV3功能的方法，所述方法包括向所述细胞给药有效量的抑制TRPV3功能的化合物，其中所述化合物抑制由TRPV3介导的第I阶段外向电流。某些实施方案还提供在对象中预防或治疗如下疾病或病症的方法，所述疾病或病症涉及TRPV3的活化，或对于该疾病或病症而言降低的TRPV3活性可降低严重性，所述方法包括向所述对象给药治疗有效量的抑制TRPV3功能的化合物，其中所述化合物抑制由TRPV3介导的第I阶段内向电流，由TRPV3介导的第II阶段内向电流，由TRPV3介导的第I阶段外向电流，或由TRPV3介导的第II阶段外向电流中的一种或多种。在前述任一实施方案中，本发明还提供既抑制第I阶段外向电流又抑制第II阶段外向电流的化合物和方法。此外，在前述任一实施方案中，本发明提供既抑制第I阶段内向电流又抑制第II阶段内向电流的化合物和方法，以及抑制任意组合的第I阶段与第II阶段电流的化合物。要说明的是特定电流的抑制是指在体外或体内分析中化合物抑制该电流(例如，第I阶段内向，第I阶段外向，第II阶段内向，和/或第II阶段外向)的能力。在体内或体外分析中特定电流的抑制用作特定化合物的特定功能活性的代表。由TRPV3介导的双相电流在例如Chung等(Chung等，2005，JournalofBiologicalChemistry280:15928-15941)中讨论。简言之，TRPV3的独特性质是在电流中存在相变化。电流一电压关系当反复刺激时发生变化，以致内向电流量急剧增加。为简便起见，两相TRPV3电流已得以描述第I阶段和第II阶段。贯穿全文，本发明的发明人将第I阶段定义为显示外向电流幅度(在+100mV处)与内向电流幅度(在-120mV处)之比为10:1或更大的电流。换言之，该电流显示强的外向整流和最小的内向电流。第II阶段被定义成外向电流幅度(在+100mV处)与内向电流幅度(在-120mV处)之比为2:1或更小的定量。所述电流-电压关系在这种情况下基本上是线性的。下列论文举例说明有关TRPV3的结构和功能的现有技术状态(Ramsey等(2006)AnnualRevPhysiology68:619-647;Clapham.(2003)Nature426:517-524;Xu等(2002)Nature418:181-186;Clapham等(2001)NatureReviewsofNeuroscience2:387-396)。前述论文以其全文引作参考。本发明的一个方面涉及通过给药抑制TRPV3-介导的电流的TRPV3拮抗剂来治疗或预防如下病症的方法，该病症涉及TRPV3的活化，或对于该病症而言降低的TRPV3活性可降低严重性。以下更详细描述的TRPV3拮抗剂，其具有经测量的抑制TRPV3的IC5Q为10pM或更小，lpM或更小，500nM或更小，200nM或更小，100nM或更小，以及甚至10nM或更小。在某些实施方案中，所述TRPV3拮抗剂抑制内向和外向TRPV3-介导的电流中的一种或两种的ICso为1/iM或更小，和优选ICso为500nM或更小，200nM或更小，100nM或更小，25nM或更小，以及甚至10nM或更小。在某些实施方案中，所述TRPV3拮抗剂在5]uM或更小，以及甚至更优选在1MM或更小时，抑制至少95%的TRPV3-介导的电流。在某些实施方案中，本发明TRPV3拮抗剂抑制TRPV1的IC50比其抑制TRPV5，TRPV6，NaV1.2，TRPV1，线粒体单向转运体(uniporter)和hERG通道活性中的一种或多种的IC5o低至少一个数量级，并且甚至更优选低两个或甚至三个数量级。在某些实施方案中，所述TRPV3拮抗剂抑制TRPV3的IC5()比其抑制TRPV1的IQo低至少一个数量级，并且甚至更优选低两个或甚至三个数量级。在某些实施方案中，本发明TRPV3拮抗剂基于对于TRPV1抑制的ICso大于10/iM，可对TRPV3与TRPV1的选择性而加以选择。在某些实施方案中，所述TRPV3拮抗剂抑制TRPV2，TRPV4，ANKTM1禾口/或TRPM8中的一种或多种的IC50为10ptM或更小。在某些实施方案中，所述TRPV3拮抗剂具有用所述化合物治疗所述病症的治疗指数(T丄)为IO或更大，以及甚至更优选具有至少25，50或甚至100的T.I.。在优选实施方案中，所述TRPV3抑制剂对TRPV3抑制具有的IC5()，使得在此浓度下在患者中不引起QT间隔延长，也不会在患者中改变温度调节。在某些实施方案中，所述TRPV3抑制剂用于治疗或改善疼痛。利用TRPV3抑制剂可治疗的示例性疼痛包括但不限于伤害性疼痛，炎性疼痛，和神经性疼痛。可以用TRPV3抑制剂治疗的疼痛可以是慢性或急性的。在某些实施方案中，所述TRPV3抑制剂是非麻醉性的，并且很少有或没有麻醉性副作用。在其他一些实施方案中，可用于治疗或改善疼痛的TRPV3抑制剂具有比麻醉性疼痛解除剂(reliever)更低的副作用。在有效剂量的TRPV3抑制剂下基本不存在的示例性副作用包括下列一种或多种突眼(exopthalmos)，全身僵硬症，内脏运动性破坏，以及身体非损伤区感觉抑制。在某些实施方案中，所述TRPV3拮抗剂是"小分子"，例如分子量为2000amu或更小的有机分子。示例性TRPV3拮抗剂包括下式I的化合物，或其盐，溶剂合物，水合物，氧化代谢物或前药其中Ar代表芳基或杂芳基；Y代表Ph，OArl，SArl，或N(U)(Arl);R代表H或低级烷基；X代表CH2，O，S，NR1Q，CF2，或C(CN)2;W代表O，S，或NR，；n是l，或当X是CH2时，n是l或2;Arl代表芳垸基，杂芳烷基，芳基，或杂芳基，其可以是单环或双环；Ph代表取代或未取代的苯环，其任选稠合至取代或未取代的5-至7-元环垸基，杂环基，芳基，或杂芳基的环；R，每次出现时独立地代表H或低级烷基；U代表H或低级烷基，烯基，炔基，环垸基，杂环基，芳基，杂芳基，环垸基垸基，杂环基烷基，芳烷基，或杂芳烷基，或U，N和R'合起来形成5-至7-元杂环，或U，Arl和N合起来形成的环稠合于Arl的芳基或杂芳基的环，由此形成双环结构；Ru)代表H，低级垸基，或氰基；以及其中所述化合物抑制TRPV3的ICso为10/xM或更小。在某些实施方案中，R是H，W是O或S，以及X是O或S。在某些实施方案中，X是CH2。在某些优选的实施方案中，所述TRPV3拮抗剂以式Ia表示，或是其盐，溶剂合物，水合物，氧化代谢物或前药其中Ar代表芳基或杂芳基；Y代表Ph，OArl,SArl，或N(U)(Arl);R代表H或低级烷基；X代表O，S，NR1()，CF2，或C(CN)2;W代表O，S，或NR';Arl代表芳烷基，杂芳烷基，芳基，或杂芳基，其可以是单环或双环；Ph代表取代或未取代的苯环，其任选稠合至取代或未取代的5-至7-元环垸基，杂环基，芳基，或杂芳基的环；R'每次出现时独立地代表H或低级垸基；U代表H或低级烷基，烯基，炔基，环垸基，杂环基，芳基，杂芳基，环垸基烷基，杂环基垸基，芳烷基，或杂芳垸基，或U,N和R'合起来形成5-至7-元杂环，或U，Arl禾口N合起来形成的环稠合于Arl的芳基或杂芳基的环，由此形成双环结构；以及R^代表H，低级烷基，或氰基。在式I和Ia的某些实施方案中，Y是N(U)(Arl)，以及在这些实施方案中，Y可代表，例如，其中R,和R2各自独立地不存在或代表一个或多个在与其所连接的环上的取代基；Ar，代表芳基或杂芳基；Rs代表CH2，O，NR6;R6代表H或低级烷基；和n代表l，2，或3。在上述化合物的某些实施方案中，下列条件中的一个或多个可能是事实Ar'代表苯基，噻吩，咪唑，噻唑，呋喃，噁唑，四唑，噻二唑，吡啶，嘧啶，或三唑；每个R,独立地选自H，低级垸基，垸氧基，羧基，酉旨，酰胺基，亚磺酰氨基，杂环基，环垸基，羟基，氨基，酰氨基，硫醚，磺酰氨基，或R,和与其所连接的碳合起来形成羰基或硫代羰基；每个R2独立地选自H，低级烷基，烷氧基，羧基，酯酰胺基，亚磺酰氨基，杂环基，环垸基，羟基，氨基，酰氨基，硫醚，磺酰氨基，卤素，CF3，或氰基；在式I和Ia的某些优选实施方案中，Y代表<formula>formulaseeoriginaldocumentpage51</formula>其中R,和R2各自独立地不存在或代表一个或多个在与其所连接的环上的取代基。甚至更优选地，每次出现时独立地，R,选自H，低级烷基，烷氧基，羧基，酯，酰胺基，亚磺酰氨基，杂环基，环烷基，羟基，氨基，酰氨基，硫醚，磺酰氨基，或R1和与其所连接的碳合起来形成羰基或硫代羰基，并且每次出现时独立地，R2选自H，低级垸基，烷氧基，羧基，酯，酰胺基，亚磺酰氨基，杂环基，环烷基，羟基，氨基，酰氨基，硫醚，磺酰氨基，卤素，CF3，或氰基。为进一步举例说明，Y可代表其中R,代表H，低级垸基，垸氧基，羧基，酯，酰胺基，亚磺酰氨基，杂环基，环垸基，羟基，氨基，酰氨基，硫醚，磺酰氨基，或Ri和与其所连接的碳合起来形成羰基或硫代羰基；和R2代表H，低级烷基，烷氧基，羧基，酯，酰胺基，亚磺酰氨基，杂环基，环垸基，羟基，氨基，酰氨基，硫醚，磺酰氨基，卤素，CF3，或氰基。在某些优选的实施方案中，R,代表H，低级烷基，烷氧基，或R,和与其所连接的碳合起来形成羰基，和R2代表H，低级垸基，烷氧基或卤素。在式I和Ia的某些优选实施方案中，Ar代表其中Cy代表芳基或杂芳基的环；Z代表O，S，NRu，CF2，或C(CN)2;R3不存在或代表一个或多个在与其所连接的环上的取代基；Ri,代表H，低级垸基，或氰基；A代表N或C(Rh);和R^代表H，低级烷基，烷氧基，或卤素。例如，Cy可代表苯基，噻吩，咪唑，噻唑，呋喃，噁唑，四唑，噻二唑，吡啶，嘧卩定，或三唑，和R3可以不存在或每次出现时独立地选自低级垸基，垸氧基，羧基，酉旨，酰胺基，亚磺酰氨基，杂环基，环垸基，羟基，氨基，酰氨基，硫醚，磺酰氨基，硝基，卤素，CF3，或氰基。在某些优选的实施方案中，A代表N，和Z代表O或S。为进一步举例说明，Ar可代表其中Z代表0，S，NR1PCF2，NR，或C(CN)2;A代表N或C(R2a);R3不存在或代表一个或多个在与其所连接的环上的取代基；R代表H，低级烷基，或氰基；和R2a代表H，低级烷基，垸氧基，或卤素。在某些优选的实施方案中，Z代表O或S;和R3不存在或每个R3独立地选自低级烷基，烷氧基，羧基，酉旨，酰胺基，亚磺酰氨基，杂环基，环垸基，羟基，氨基，酰氨基，硫醚，磺酰氨基，硝基，卤素，CF3，或氰基；在某些优选的实施方案中，Ar可代表其中Z代表O，S，NR1PCF2，或C(CN)2;A代表N或C(R2a);R3每次出现时独立地代表H，低级垸基，垸氧基，羧基，酯，酰胺基，亚磺酰氨基，杂环基，环烷基，羟基，氨基，酰氨基，硫醚，磺酰氨基，卤素，CF3，或氰基；Rn代表H，低级垸基，或氰基；和R^代表H，低级垸基，垸氧基，或卤素。优选地，Z代表O或S，和R3每次出现时独立地代表H，低级烷基，垸氧基，CF3，硝基，或卤素。在式I和Ia的其他某些优选实施方案中，Ar代表其中G，代表N或C(Rs);R3不存在或代表一个或多个在Cy上的取代基；Rs代表H或取代基；R4代表H或取代基；和Cy代表芳基或杂芳基的环。在某些优选实施方案中，Cy可以是苯基，噻吩，咪唑，噻唑，呋喃，噁唑，四唑，噻二唑，吡啶，嘧啶，或三唑。在某些优选实施方案中，R3不存在或每次出现时独立地选自低级垸基，烷氧基，羧基，酯，酰胺基，亚磺酰氨基，杂环基，环烷基，羟基，氨基，酰氨基，硫醚，磺酰氨基，硝基，卤素，CF3，或氰基；以及R4和Rs每次出现时独立地选自H，低级垸基，烷氧基，羧基，酯，酰胺基，亚磺酰氨基，杂环基，环烷基，羟基，氨基，酰氨基，硫醚，磺酰氨基，卤素，CF3，或氰基。在另一些实施方案中，所述TRPV3拮抗剂是式V化合物或其盐，溶剂合物，水合物，氧化代谢物或前药<formula>formulaseeoriginaldocumentpage54</formula>其中X代表O，S，NR10，CF2，或C(CN)2;Z代表O，S，NR^，CF2，或C(CN)2;Rk)代表H，低级烷基，或氰基；Rn代表H，低级烷基，或氰基；A代表N或(XR2);G代表N或C(R2);R！不存在或代表一个或多个在与其所连接的环上的取代基；R2每次出现时独立地代表H或取代基；R3每次出现时独立地代表H或取代基；和D代表O或N。在式V的某些优选实施方案中X代表S和D代表O;Rt不存在或每次出现时独立地选自低级垸基，垸氧基，羧基，酉旨，酰胺基，亚磺酰氨基，杂环基，环垸基，羟基，氨基，酰氨基，硫醚，磺酰氨基，或R,和与其所连接的碳合起来形成羰基或硫代羰基；以及R2和R3每次出现时独立地选自H，低级烷基，烷氧基，羧基，酉旨，酰胺基，亚磺酰氨基，杂环基，环烷基，羟基，氨基，酰氨基，硫醚，磺酰氨基，硝基，卤素，CF3，或氰基。为进一步举例说明，所述TRPV3拮抗剂可由式Va代表其中R,，R2和R3不存在或代表一个或多个在与其所连接的环上的取代基。例如，A不存在或每次出现时独立地选自低级垸基，烷氧基，羧基，酉旨，酰胺基，亚磺酰氨基，杂环基，环垸基，羟基，氨基，酰氨基，硫醚，磺酰氨基，或Ri和与其所连接的碳合起来形成羰基或硫代羰基；以及R2和R3不存在或每次出现时独立地选自低级垸基，烷氧基，羧基，酯，酰胺基，亚磺酰氨基，杂环基，环垸基，羟基，氨基，酰氨基，硫醚，磺酰氨基，硝基，卤素，CF3，或氰基。在某些优选实施方案中，&不存在或每次出现时独立地选自低级烷基，或垸氧基，或I^和与其所连接的碳合起来形成羰基；R2不存在或每次出现时独立地选自低级烷基，垸氧基，或卤素；和R3不存在或每次出现时独立地选自低级烷基，烷氧基，CF3，硝基，或卤素。在甚至更优选实施方案中，R,代表H;R2代表H或CH3并位于环系统中N的邻位；和R3代表一个或多个位于环系统中N的间位或对位的取代基。在另一个举例说明中，所述TRPV3拮抗剂可由式Vb代表其中Rp&和R3不存在或代表一个或多个在与其所连接的环上的取代基。例如，R,不存在或每次出现时独立地选自低级垸基，垸氧基，羧基，酯，酰胺基，亚磺酰氨基，杂环基，环垸基，羟基，氨基，酰氨基，硫醚，磺酰氨基，或R,和与其所连接的碳合起来形成羰基或硫代羰基；以及R2和R3不存在或每次出现时独立地选自低级垸基，烷氧基，羧基，酯，酰胺基，亚磺酰氨基，杂环基，环垸基，羟基，氨基，酰氨基，硫醚，磺酰氨基，硝基，卤素，CF3，或氰基。在某些优选实施方案中，R,不存在或每次出现时独立地选自低级烷基，或垸氧基，或R,和与其所连接碳合起来形成羰基；R2不存在或每次出现时独立地选自低级烷基，烷氧基，或卤素；和R3不存在或每次出现时独立地选自低级烷基，垸氧基，CF3，硝基，或卤素。在某些实施方案中，R,,R2,和R3不存在。在另一些实施方案中，所述TRPV3拮抗剂是式VI化合物或其盐:溶剂合物，水合物，氧化代谢物或前药<formula>formulaseeoriginaldocumentpage56</formula>其中X代表O，S，NR10，CF2，或C(CN)2;R!。代表H，低级垸基，或氰基；A代表N或C(R2);G代表N或C(R3);Rt不存在或代表一个或多个在与其所连接的环上的取代基；R2每次出现时独立地代表H或取代基；R3每次出现时独立地代表H或取代基；R4代表H或取代基；D代表O或N;以及其中所述化合物抑制TRPV3的IC50为10juM或更小。在某些优选实施方案中，X代表S和D代表O。在某些优选实施方案中，该化合物可由VIa代表<formula>formulaseeoriginaldocumentpage56</formula>其中R,，R2和R3不存在或代表一个或多个在与其所连接的环上的取代基；和R4代表H或取代基。在某些优选实施方案中，R,不存在或每次出现时独立地选自低级烷基，烷氧基，羧基，酯，酰胺基，亚磺酰氨基，杂环基，环垸基，羟基，氨基，酰氨基，硫醚，磺酰氨基,或R,和与其所连接的碳合起来形成羰基或硫代羰基；以及R2，R3和R4不存在或每次出现时独立地选自H，低级烷基，垸氧基，羧基，酯，酰胺基，亚磺酰氨基，杂环基，环垸基，羟基，氨基，酰氨基，硫醚，磺酰氨基，硝基，卤素，CF3，或氰基。在优选实施方案中，R,不存在或每次出现时独立地选自低级烷基，或烷氧基，或R,和与其所连接的碳合起来形成羰基；R2不存在或每次出现时独立地选自低级烷基，院氧基，或卤素；R3不存在或每次出现时独立地选自H，低级烷基，垸氧基，CF3，硝基，或卤素；和R4选自H，低级烷基，或氰基。在其它优选的实施方案中，R,和R2不存在；R3代表位于环系统中N的对位的甲氧基；和R4代表氰基。在某些实施方案中，该化合物可由VIb代表其中RpR2和R3不存在或代表在与其所连接的环上的取代基；和R4代表H或取代基。例如，R,不存在或每次出现时独立地选自低级垸基，烷氧基，羧基，酯，酰胺基，亚磺酰氨基，杂环基，环垸基，羟基，氨基，酰氨基，硫醚，磺酰氨基，或^和与其所连接的碳合起来形成羰基或硫代羰基；以及R2，R3和R4不存在或每次出现时独立地选自低级烷基，烷氧基，羧基，酉旨，酰胺基，亚磺酰氨基，杂环基，环烷基，羟基，氨基，酰氨基，硫醚，磺酰氨基，硝基，卤素，CF3，或氰基。在某些优选实施方案中，R,不存在或每次出现时独立地选自低级烷基，烷氧基，或卤素或R,和与其所连接的碳合起来形成羰基；R2不存在或每次出现时独立地选自低级垸基，烷氧基，或卤素；R3不存在或每次出现时独立地选自低级垸基，垸氧基，CF3，硝基，或卤素；和FU选自H，低级垸基，或氰基。在其它说明性实施方案中，该化合物可由式II代表，或其盐，溶剂合物，水合物，氧化代谢物或前药:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage58</formula>其中W代表O或S;X'代表NRu;Ri表H或低级烷基；Ar和Ar，独立地代表取代或未取代的芳基或杂芳基的环；以及其中所述化合物抑制TRPV3的ICso为10AtM或更小。例如，Ar可代表苯基，如Ar'一样。在另外的说明性实施方案中，所述化合物可由式III代表，或其盐,溶剂合物，水合物，氧化代谢物或前药其中Ar代表取代或未取代的芳基或杂芳基的环；Q代表O，S，NR,或CH2;R每次出现时独立地代表H或低级垸基；R，代表H或取代或未取代的低级垸基，烯基，炔基，环烷基，杂环基，芳基，杂芳基，环烷基垸基，杂环基烷基，芳垸基，或杂芳烷基；R"每次出现时独立地代表H或低级烷基；V不存在或代表C=0，C=S，或S02;W代表氢键受体，例如=0，=S，氨基，羟基，或醚；E代表H，取代或未取代的低级烷基，烯基，炔基，环垸基，杂环基，芳基，杂芳基，环烷基烷基，杂环基烷基，芳垸基，或杂芳垸基，或卤素，羰基(例如，酯，羧基，或甲酰基)，硫代羰基(例如，硫代酯，硫代羧酸酯，或硫代甲酸酯)，酮，醛，氨基，酰氨基，酰胺基，脒基，氰基，硝基，叠氮基，磺酰基，亚砜基，硫酸酯，磺酸酯，氨磺酰，亚磺酰氨基，或磷酰基；X代表0或1，其中当X是0时，携带W和V的碳直接通过单键或双键连接；以及其中所述化合物抑制TRPV3的ICso是10/xM或更小。在某些实施方案中，式III的化合物的特征在于下列限定中的一个或多个Q代表S或CH2;R代表H;R'代表取代或未取代的芳基或杂芳基的环；R，，代表低级烷基；和/或E代表C02Me或C02Et。TRPV3拮抗剂的其它说明性实施方案包括可由式IV代表的化合物，或其盐，溶剂合物，水合物，氧化代谢物或前药IV其中Ar和Ar'独立地代表取代或未取代的芳基或杂芳基的环；R每次出现时独立地代表H或低级垸基；X每次出现时独立地代表O，S，NR，CF2，或CR2;M每次出现时独立地代表取代或未取代的亚甲基；以及其中所述化合物抑制TRPV3的ICso是10/iM或更小。例如在某些实施方案中，式IV的化合物的特征在于下列限定中的一个或多个Ar和Ar'代表苯基或吡啶基环；R代表H;X代表O或S;M代表CH2。本发明的TRPV3拮抗剂可用作预防或治疗多种紊乱和病症的部分，所述紊乱和病症包括但不限于，急性和/或慢性疼痛，接触敏感性，烧伤，炎症，糖尿病性神经病，牛皮癣，湿疹，皮炎，疱疹后神经痛(带状疱疹)，偏头痛，失禁，发热，潮热，骨关节炎，口腔粘膜炎，癌性疼痛，膀胱炎，与克罗恩氏病和肠易激综合症(IrritableBowelSyndrome)(IBS)相关的疼痛，风湿性关节炎，Grierson-Gopalan综合症(公知为灼热足综合症)，灼口综合症(BMS)和咳嗽，或作为脱毛剂用于促进患者毛发的丧失或抑制患者毛发的生长。第18所述TRPV3拮抗剂可单独给药或与其他治疗剂组合给药。例如，将所述TRPV3拮抗剂与下列治疗剂中的一种或多种联合给药抗炎剂，抗痤疮剂，抗皱剂，抗疤痕剂，抗牛皮癣剂，抗增殖剂，抗真菌剂，抗病毒剂，防腐剂，抗偏头痛剂，角质层分离剂，或毛发生长抑制剂。所述TRPV3拮抗剂可通过局部，口服，经皮，直肠，阴道，肠胃外，鼻内，眼内，静脉内，肌内，动脉内，鞘内，囊内，眼框内，心内，皮内，腹膜内，经气管，皮下，表皮下，关节内，囊下，蛛网膜下，脊柱内，胸骨内，或通过吸入给药。在某些优选实施方案中，将所述TRPV3拮抗剂局部给药。在某些优选实施方案中，将所述TRPV3拮抗剂口服给药。在某些优选实施方案中，将所述TRPV3拮抗剂肠胃外给药。在某些优选实施方案中，给药所述TRPV3拮抗剂以预防，治疗或改善急性疼痛，慢性疼痛，接触敏感性，痒敏感性的征兆和症状，或作为治疗烧伤的部分，例如，手术后疼痛，癌性疼痛或神经性疼痛。在某些优选实施方案中，给药所述TRPV3拮抗剂以预防，治疗或改善偏头痛的征兆和症状。在某些优选实施方案中，给药所述TRPV3拮抗剂以预防，治疗或改善如下紊乱或病症的征兆和症状，所述紊乱或病症选自糖尿病性神经病，炎症，牛皮癣，湿疹，皮炎，疱疹后神经痛(带状疱疹)，失禁，膀胱失禁，发热，潮热和咳嗽。在某些优选实施方案中，给药所述TRPV3拮抗剂以预防，治疗或改善骨关节炎的征兆和症状。在某些优选实施方案中，给药所述TRPV3拮抗剂以预防，治疗或改善风湿性关节炎的征兆和症状。在某些优选实施方案中，给药所述TRPV3拮抗剂以预防，治疗或改善口腔粘膜炎的征兆和症状。在某些优选实施方案中，给药所述TRPV3拮抗剂以促进患者毛发的丧失或抑制患者毛发的生长。本发明的另一方面涉及TRPV3拮抗剂，例如，抑制内向丁尺？￥3-介导的电流的ICs。为1;iM或更小的小分子试剂，在制备在患者中预防、治疗或改善如下疾病、紊乱或病症的症状的药物中的应用，所述症状涉及TRPV3的活化，或对于该症状而言降低的TRPV3活性可降低严重性。本发明的另一方面涉及药物制剂，其包含抑制内向TRPV3-介导的电流的IQo为lpM或更小的药剂；以及可药用赋形剂或溶剂，其中所述药剂以剂型形式提供，所述剂型的量在患者中有效预防、治疗或改善如下疾病、紊乱或病症的症状，该症状涉及TRPV3的活化，或对于该症状而言降低的TRPV3活性可降低严重性。在某些优选实施方案中，所述药物制剂在患者中不引起QT间隔延长。在某些说明性实施方案中，所述药物制剂包含一种药剂，该药剂抑制TRPV3-介导的电流的IC5o比其抑制NaV1.2功能，TRPV1功能，TRPV5功能，TRPV6功能，线粒体单向转运体功能和HERG功能的IC5o低至少一个数量级；以及可药用赋形剂或溶剂，其中所述药剂以剂型形式提供，所述剂型提供的量在患者中有效预防、治疗或改善如下疾病、紊乱或病症的症状，该症状涉及TRPV3的活化，或对于该症状而言，降低的TRPV3活性可降低严重性，但该药剂在患者中不引起QT间隔延长。在另一说明性实施方案中，所述药物制剂包含抑制热-诱导的TRPV3-介导的电流的IQo为1MM或更小的药剂；以及可药用赋形剂或溶剂，其中所述药剂以剂型形式提供，所述剂型提供的量在患者中有效预防、治疗或改善如下疾病、紊乱或病症的症状，该症状涉及TRPV3的活化，或对于该症状而言，降低的TRPV3活性可降低严重性，但该药剂不引起QT间隔延长。一种优选制剂是用于在皮肤或粘膜中降低TRPV3的活性的局部制剂，包含抑制2-APB(二苯基硼酸-2-氨基乙酉旨)和热诱导的TRPV3-介导的电流二者的IQ。为lMM或更小的药剂。另一优选制剂为可移除贴剂或绷带，包括(i)聚合物基底；和(ii)抑制2-APB和热诱导的TRPV3-介导的电流二者的ICso为1pM或更小的药剂。另一说明性制剂为局部敷用至动物对象的皮肤脱落(exfoliant)组合物，包含局部媒介物；一种或多种皮肤脱落成分，选自羧酸，酮酸，a-羟酸，^-羟酸，类视黄醇，过氧化物，和有机醇，所述一种或多种皮肤脱落成分所包含的总量为至少约12%重量，并能够诱导皮肤刺激和引起所述对象皮肤的脱落；以及抑制2-APB和热诱导的TRPV3-介导的电流二者的ICso为1pM或更小的药剂，所述药剂以敷用至皮肤时有效用于止痛，抗刺激和/或抗炎作用的量提供。另一实施方案是经口给药的止咳组合物，其包含抑制2-APB和热诱导的TRPV3-介导的电流的ICso为1/xM或更小的药剂，以及口服可药用载体，形式是水基液体，或可溶于口腔的固体，选自糖浆，酏剂，悬浮液，喷剂，锭剂，可咀嚼锭剂，粉剂，和可咀嚼片剂。这种止咳组合物可包括一种或多种用于治疗咳嗽、过敏或哮喘症状的其它药剂，选自抗组胺剂，5-脂加氧酶抑制剂(5-lipoxygenaseinhibitors),白三烯抑制剂，H3抑制剂，/3-肾上腺素能受体激动剂，黄嘌呤衍生物，a-肾上腺素能受体激动剂，肥大细胞稳定剂，化痰剂，NK1、NK2禾nNK3速激肽受体拮抗剂，和GABAe激动剂。另一实施方案是含有用于肺部或鼻部递送的气溶胶药物组合物的计量剂量气溶胶分配器，包含2-APB和热诱导的TRPV3-介导的电流二者的ICso为lpM或更小的药剂。例如，其可以是计量剂量吸入器，固体粉末吸入器，或喷气喷雾器。另一实施方案是眼部给药的眼膏或眼药水。这些眼用组合物可用于治疗或缓解眼痛，包括由眼睛磨损或手术后疼痛引起的疼痛。本发明还涉及某些新型化合物，包括这些化合物的纯化制剂。例如，本发明提供式VII化合物或其盐，溶剂合物，水合物，氧化代谢物或前药其中X代表O，S，N(CN)，CF2，或C(CN)2;Z代表O，S，N(CN)，CF2，或C(CN)2;A代表N或C(R2);G代表N或C(R3);R,代表H或取代基；R2，代表取代基；R2每次出现时独立地代表H或取代基；R3每次出现时独立地代表H或取代基；和D代表O或N。在某些优选实施方案中，X代表S和D代表O;和/或R,选自H，低级烷基，烷氧基，羧基，酯，酰胺基，亚磺酰氨基，杂环基，环烷基，羟基，氨基，酰氨基，硫醚，磺酰氨基，或Ri和与其所连接的碳合起来形成羰基或硫代羰基；和R2'，R2和R3每次出现时独立地选自H，低级垸基，垸氧基，羧基，酯，酰胺基，亚磺酰氨基，杂环基，环烷基，羟基，氨基，酰氨基，硫醚，磺酰氨基，硝基，卤素，CF3，或氰基。在某些实施方案中，所述化合物可由VIIa代表其中^代表H或取代基；R2和R3不存在或代表一个或多个和与其所连接的环上的取代基；和R2'代表取代基。在某些优选实施方案中，R,选自H，低级垸基，烷氧基，羧基，酯，酰胺基，亚磺酰氨基，杂环基，环垸基，羟基，氨基，酰氨基，硫醚，磺酰氨基，或R,和与其所连接的碳合起来形成羰基或硫代羰基；R2和R3不存在或每次出现时独立地选自低级垸基，垸氧基，羧基，酯，酰胺基，亚磺酰氨基，杂环基，环垸基，羟基，氨基，酰氨基，硫醚，磺酰氨基，硝基，卤素，CF3，或氰基；和R2'选自低级垸基，烷氧基，羧基，酉旨，酰胺基，亚磺酰氨基，杂环基，环烷基，羟基，氨基，酰氨基，硫醚，磺酰氨基，卤素，CF3，或氰基。在更优选实施方案中，每个R,独立地选自H，低级垸基，或垸氧基，或Ri和与其所连接的碳合起来形成羰基。在某些实施方案中，每个R2不存在或独立地选自低级烷基，垸氧基，或卤素；R2，选自低级垸基，烷氧基，或卤素；和每个R3不存在或独立地选自低级垸基，烷氧基，CF3，硝基，或卤素。在某些优选实施方案中，R!和R2不存在；R2'代表CH3;和R3代表一个或多个位于环系统中N的间位或对位的取代基。在某些实施方案中，所述化合物可由式VIIb代表<formula>formulaseeoriginaldocumentpage65</formula>其中！^代表H或取代基；R2和R3不存在或代表一个或多个在与其所连接的环上的取代基；和R2'代表取代基。例如，Ri可选自H，低级烷基，烷氧基，羧基，酯，酰胺基，亚磺酰氨基，杂环基，环烷基，羟基，氨基，酰氨基，硫醚，磺酰氨基，或R,和与其所连接的碳合起来形成羰基或硫代羰基；112和113不存在或每次出现时独立地选自低级垸基，垸氧基，羧基，酯，酰胺基，亚磺酰氨基，杂环基，环烷基，羟基，氨基，酰氨基，硫醚，磺酰氨基，硝基，卤素，CF3，或氰基；和R2'选自低级烷基，垸氧基，羧基，酉旨，酰胺基，亚磺酰氨基，杂环基，环烷基，羟基，氨基，酰氨基，硫醚，磺酰氨基，卤素，CF3，或氰基。在某些优选实施方案中，R,独立地选自H，低级烷基，或垸氧基，或Rl和与其所连接的碳合起来形成羰基。在某些优选实施方案中，R2不存在或每个R2独立地选自低级垸基，烷氧基，或卤素。在某些优选实施方案中，R2'选自低级烷基，烷氧基，或卤素。在某些优选实施方案中，R3不存在或每个R3独立地选自低级垸基，垸氧基，CF3，硝基，或卤素。在某些优选实施方案中，RpR2，和R3不存在。在某些实施方案中，TRPV3拮抗剂可由式VIII代表，或其盐，溶剂合物，水合物，氧化代谢物或前药其中X代表O，S，N(CN)，CF2，或C(CN)2;G代表N或C(R3);Ri和&各自独立地不存在或代表一个或多个在与其所连接的环上的取代基；Ar，代表芳基或杂芳基；n代表l，2，或3;113每次出现时独立地代表H或取代基；R5代表CH2，O，NR6;R6代表H或低级垸基；和D代表0或N。在某些实施方案中，Ar'代表苯基，噻吩，咪唑，噻唑，呋喃，噁唑，四唑，噻二唑，吡啶，嘧啶，或三唑。在某些实施方案中，X代表S和D代表O。在某些实施方案中，R,不存在或每次出现时独立地选自低级烷基，烷氧基，羧基，酯，酰胺基，亚磺酰氨基，杂环基，环烷基，羟基，氨基，酰氨基，硫醚，磺酰氨基，或R,和与其所连接的碳合起来形成羰基或硫代羰基；以及R2和R3每次出现时独立地选自H，低级烷基，烷氧基，羧基，S旨，酰胺基，亚磺酰氨基，杂环基，环烷基，羟基，氨基，酰氨基，硫醚，磺酰氨基，硝基，卤素，CF3，或氰基。在某些实施方案中，所述TRPV3拮抗剂可由式VIIIa代表<formula>formulaseeoriginaldocumentpage67</formula>其中R,，R2和R3不存在或代表一个或多个在与其所连接的环上的取代基。在某些实施方案中，&不存在或每次出现时独立地选自低级垸基，烷氧基，羧基，酯，酰胺基，亚磺酰氨基，杂环基，环垸基，羟基，氨基，酰氨基，硫醚，磺酰氨基，或R,和与其所连接的碳合起来形成羰基或硫代羰基；以及R2和R3不存在或每次出现时独立地选自低级烷基，垸氧基，羧基，酯，酰胺基，亚磺酰氨基，杂环基，环烷基，羟基，氨基，酰氨基，硫醚，磺酰氨基，硝基，卤素，CF3，或氰基。在某些实施方案中，所述TRPV3拮抗剂是式IX化合物或其盐，溶剂合物，水合物，氧化代谢物或前药<formula>formulaseeoriginaldocumentpage67</formula>其中A代表N或C(R2);G代表N或C(R3);R,代表H或取代基；R2每次出现时独立地代表H或取代基；R3每次出现时独立地代表H或取代基；R3'代表H，卤素，烷氧基，低级垸基，全氟垸基，芳基，杂芳基，或CHR^;R3"代表H，卤素，低级烷基，芳基，杂芳基，或CHR3a;R^代表氨基，杂环基，羧基，酯，芳基，或杂芳基；和D代表O或N，条件是当R'是H时，R"不是H或低级烷基，和当R'是卤素时，R"不是H。在某些实施方案中，R,选自H，低级垸基，烷氧基，羧基，酯，酰胺基，亚磺酰氨基，杂环基，环烷基，羟基，氨基，酰氨基，硫醚，磺酰氨基，或Ri和与其所连接的碳合起来形成羰基或硫代羰基；以及R2和R3每次出现时独立地选自H，低级烷基，垸氧基，羧基，酯，酰胺基，亚磺酰氨基，杂环基，环烷基，羟基，氨基，酰氨基，硫醚，磺酰氨基，卤素，CF3，或氰基。在某些实施方案中，所述TRPV3拮抗剂可由式IXa代表其中R,代表H或取代基；R2不存在或代表取代基；R3不存在或代表取代基；R3'代表H，卤素，垸氧基，低级垸基，全氟烷基，芳基，杂芳基，或CHR^;R3"代表H，卤素，低级垸基，芳基，杂芳基，或CHR3a;R^代表氨基，杂环基，羧基，酉旨，芳基，或杂芳基；和D代表O或N，条件是当R'是H时，R"不是H或低级烷基，和当R'是卤素时，R"不是H。在某些实施方案中，R,选自H，低级烷基，垸氧基，羧基，酯，酰胺基，亚磺酰氨基，杂环基，环垸基，羟基，氨基，酰氨基，硫醚，磺酰氨基，或Ri和与其所连接的碳合起来形成羰基或硫代羰基；以及112和113不存在或每次出现时独立地选自低级垸基，烷氧基，羧基，酉旨，酰胺基，亚磺酰氨基，杂环基，环烷基，羟基，氨基，酰氨基，硫醚，磺酰氨基，卤素，CF3，或氰基。在某些实施方案中，所述TRPV3拮抗剂是式X化合物或其盐，溶剂合物，水合物，氧化代谢物或前药-其中X代表O，S，N(CN)，CF2，或C(CN)2;Z代表O，S，N(CN)，CF2，或C(CN)2;A代表N或C(R2);G代表N或C(R3);&代表H或取代基；R2每次出现时独立地代表H或取代基；R3每次出现时独立地代表H或取代基；和D代表O或N。在某些实施方案中，X代表S和D代表O。在某些实施方案中，R,选自H，低级垸基，烷氧基，羧基，酉旨，酰胺基，亚磺酰氨基，杂环基，环垸基，羟基，氨基，酰氨基，硫醚，磺酰氨基，或R,和与其所连接的碳合起来形成羰基或硫代羰基；以及R2和R3每次出现时独立地选自H，低级垸基，烷氧基，羧基，酯，酰胺基，亚磺酰氨基，杂环基，环烷基，羟基，氨基，酰氨基，硫醚，磺酰氨基，硝基，卤素，CF3，或氰基。在某些实施方案中，所述TRPV3拮抗剂可由式Xa代表其中R,代表H或取代基；以及R2和R3不存在或代表一个或多个在与其所连接的环上的取代基。6在某些实施方案中，R,选自H，低级垸基，垸氧基，羧基，酯，酰胺基，亚磺酰氨基，杂环基，环烷基，羟基，氨基，酰氨基，硫醚，磺酰氨基，或R,和与其所连接的碳合起来形成羰基或硫代羰基；以及R2和R3不存在或每次出现时独立地选自低级烷基，垸氧基，羧基，酯，酰胺基，亚磺酰氨基，杂环基，环烷基，羟基，氨基，酰氨基，硫醚，磺酰氨基，硝基，卤素，CF3，或氰基。在某些实施方案中，Ri是H;以及R2和R3不存在。在某些实施方案中，所述TRPV3拮抗剂是由式Xb代表的化合物XbR2其中Ri代表H或取代基；以及R2和R3不存在或代表一个或多个在与其所连接的环上的取代基。在某些实施方案中，其中R,选自H，低级烷基，烷氧基，羧基，酯，酰胺基，亚磺酰氨基，杂环基，环烷基，羟基，氨基，酰氨基，硫醚，磺酰氨基，或Ri和与其所连接的碳合起来形成羰基或硫代羰基;以及R2和R3不存在或每次出现时独立地选自低级垸基，烷氧基，羧基，酯，酰胺基，亚磺酰氨基，杂环基，环烷基，羟基，氨基，酰氨基，硫醚，磺酰氨基，硝基，卤素，CF3，或氰基。在某些实施方案中，所述TRPV3拮抗剂是式XI化合物或其盐，溶剂合物，水合物，氧化代谢物或前药其中X代表0，S，N(CN)，CF2，或C(CN)2;Z代表0，S，N(CN)，CF2，或C(CN)2;A代表N或C(R2);G代表N或C(R3);&代表H或取代基；R2每次出现时独立地代表H或取代基；R3每次出现时独立地代表H或取代基；R3b代表取代基；和D代表O或N。在某些实施方案中，X代表S和D代表O。在某些实施方案中，R,选自H，低级烷基，垸氧基，羧基，酯，酰胺基，亚磺酰氨基，杂环基，环烷基，羟基，氨基，酰氨基，硫醚，磺酰氨基，或R,和与其所连接的碳合起来形成羰基或硫代羰基；以及R2和R3不存在或每次出现时独立地选自低级烷基，垸氧基，羧基，酯，酰胺基，亚磺酰氨基，杂环基，环垸基，羟基，氨基，酰氨基，硫醚，磺酰氨基，硝基，卤素，CF3，或氰基；和R3b选自低级垸基，垸氧基，羧基，酉旨，酰胺基，亚磺酰氨基，杂环基，环烷基，羟基，氨基，酰氨基，硫醚，磺酰氨基，卤素，CF3，或氰基。在某些实施方案中，所述TRPV3拮抗剂是由式XIa代表的化合物:其中！^代表H或取代基；R2和R3不存在或代表一个或多个在与其所连接的环上的取代基；和R3b代表取代基。在某些实施方案中，R,选自H，低级烷基，垸氧基，羧基，酉旨，酰胺基，亚磺酰氨基，杂环基，环垸基，羟基，氨基，酰氨基，硫醚，磺酰氨基，或R,和与其所连接的碳合起来形成羰基或硫代羰基；R2和R3不存在或每次出现时独立地选自低级烷基，垸氧基，羧基，酯，酰胺基，亚磺酰氨基，杂环基，环烷基，羟基，氨基，酰氨基，硫醚，磺酰氨基，硝基，卤素，CF3，或氰基；和R3b选自低级烷基，垸氧基，羧基，酯，酰胺基，亚磺酰氨基，杂环基，环垸基，羟基，氨基，酰氨基，硫醚，磺酰氨基，卤素，CF3,或氰基。在某些实施方案中，R,是H;R2和R3不存在；和R3b是卤素。在某些实施方案中，所述TRPV3拮抗剂是可由式XIb代表的化合物XIb&其中R,代表H或取代基；112和R3不存在或代表一个或多个在与其所连接的环上的取代基；和R3b代表取代基。在某些实施方案中，R,选自H，低级垸基，烷氧基，羧基，酉旨，酰胺基，亚磺酰氨基，杂环基，环烷基，羟基，氨基，酰氨基，硫醚，磺酰氨基，或R,和与其所连接的碳合起来形成羰基或硫代羰基；R2和R3不存在或每次出现时独立地选自低级垸基，垸氧基，羧基，酯，酰胺基，亚磺酰氨基，杂环基，环烷基，羟基，氨基，酰氨基，硫醚，磺酰氨基，硝基，卤素，CF3,或氰基；和R3b选自低级垸基，烷氧基，羧基，酯，酰胺基，亚磺酰氨基，杂环基，环垸基，羟基，氨基，酰氨基，硫醚，磺酰氨基，卤素，CF3,或氰基。图1提供利用热伤害模型进行的实验的图示。图2总结的实验显示TRPV3抑制剂在减少了在热损伤模型疼痛中的效用。所述疼痛减少是剂量依赖性的。图3显示，TRPV3抑制剂在减少热损伤模型疼痛中的效用是特异性的，并且TRPV3抑制剂减少疼痛但不影响未受损伤的爪。这暗示TRPV3抑制剂特异于易化状态并且是非麻醉性的。图4显示，与TRPV3抑制剂相反，吗啡减少疼痛，但具有麻醉作用。注意到吗啡治疗后的热逃避潜伏期高于基线。图5提供利用自动福尔马林模型进行的实验的图示。图6总结的实验显示TRPV3抑制剂在减少了在福尔马林模型中的疼痛中的效用。TRPV3抑制剂减少在福尔马林注射后第二阶段(又称为后阶段或易化阶段)中的疼痛。也存在对第一阶段(又称为早阶段)中的疼痛减少的趋势。图7提供利用急性炎性疼痛的角叉菜聚糖模型进行的实验的图示。图8总结的实验显示，TRPV3抑制剂减少了在急性炎性疼痛的角叉菜聚糖模型的热痛觉过敏。TRPV3抑制剂的效用类似于TRPV1抑制剂。图9提供利用炎性疼痛的完全弗氏佐剂(CFA)进行的实验的图示。图IO总结的实验显示，TRPV3抑制剂减少了在CFA模型中的炎性疼痛。TRPV3抑制剂的效用相当于或优于双氯芬酸(diclofenac)(非甾体类抗炎剂)，以及TRPV1抑制剂。图11总结的实验显示单个大鼠的反应。TRPV3抑制剂在CFA注射后将疼痛灵敏度恢复至基线。图12总结了利用第二TRPV3抑制剂进行的实验。该第二TRPV3抑制剂还降低了在CFA模型中的疼痛。此外，TRPV3抑制剂在降低在CFA模型中的疼痛的效用类似于非甾体类抗炎剂，双氯芬酸的效用。图13a-13b总结的实验测量了下文实施例所述的有效力的TRPV3抑制剂的血浆水平。TRPV3抑制剂经静脉内(a)或以悬浮液口服(b)给药。图14显示多种式I化合物对TRPV3的SAR。图15显示多种式IV化合物对TRPV3和在一些情形下对其它通道的SAR。图16显示多种式III化合物对TRPV3在一些情形下对其它通道的SAR。图17显示多种式II化合物对TRPV3和在一些情形下对其它通道的SAR。图18显示多种化合物对TRPV3的SAR。发明详述细胞动态平衡是尤其参与调节离子通量和膜电位的调节系统综合的结果。细胞动态平衡至少部分是通过使离子运动跨越质膜进出细胞和在细胞内通过使离子运动跨越胞内细胞器的膜而实现，所述细胞器包括例如，内质网，肌浆网，线粒体和含内体和溶酶体的内吞细胞器。离子跨越细胞膜的运动通过专门蛋白进行。TRP通道是一大家族非选择性阳离子通道，其功能是帮助调节离子通量和膜电位。TRP通道划分成6个亚类，包括TRPV(香草素受体)家族。TRPV3是TRP通道中TRPV类的成员。非选择性阳离子通道，例如TRPV3，调节钙和钠离子跨越细胞膜的通量。钠和钙流入导致细胞的去极化。这增加了电压门控的离子通道达到活化所需阈值的可能性。结果，非选择性阳离子通道的活化可增加电的可激发性，并增加电压依赖事件的频率。电压依赖事件包括，但不限于，神经元动作电位，心脏动作电位，平滑肌收縮，心肌收縮，和骨骼肌收縮。TRPV3还在皮肤中高度表达。在角化细胞系中，刺激TRPV3导致包括白介素-1的炎性介质的释放。因此，TRPV3还可在调节由炎性刺激物释放产生的炎症和疼痛中发挥重要作用(Xu等，2006)。TRPV3蛋白是在皮肤细胞中表达的热敏通道(参见，例如，Peier等(2002)Science296:2046-2049)，以及在背根神经节，三叉神经节，脊髓和大脑中表达的热敏通道(参见，例如，Xu等(2002)Nature418:181-185;Smith等(2002)Nature418:186-188)。如本文所述，可在筛选分析中用于鉴定调节TRPV3的功能的化合物的具体TRPV3蛋白包括，但不限于人TRPV3，小鼠TRPV3，和果蝇TRPV3。美国专利申请公开2004/0009537("537公开")公开了对应于人，小鼠和果蝇TRPV3的序列。例如，"537公开"中的SEQIDNOs106和107分别对应人核酸和氨基酸序列。"537公开"中的SEQIDNos108和109分别对应小鼠核酸和氨基酸序列。果蝇蛋白在近49%的蛋白长度上与人蛋白有约25%的同一性和41%的同源性，以及在近49%的蛋白长度上与小鼠蛋白有约26%的同一性和约42%的同源性。其它示例性的人TRPV3核酸和氨基酸序列以下列登录号公开在GenBank中gi:21912412(登录号AJ487035);gi:21435923(登录号AF514998);gi:22651775(登录号AY118268);gi:85397600(登录号BC104868);和gi:22651773(登录号AY118267)。由这些登录号提供的TRPV3序列和公开内容在此以其全文引作参考。根据本发明，抑制TRPV3的一种或多种功能或活性的化合物，抑制在本文中提供的任一种TRPV3蛋白的一种或多种功能。此外，根据本发明，抑制TRPV3的一种或多种功能或活性的化合物，也抑制由在严格条件下与本文提供的TRPV3核酸序列杂交的核酸序列编码的TRPV3蛋白的一种或多种功能，所述严格条件包括65X:下以0.2xSSC洗涤的步骤。TRPV3的表达模式与特别是疼痛的作用一致。TRPV3表达在含有疼痛-感觉神经元(伤害性感受器)的组织中。伤害性感受器介导对力，热，冷，化学物质，和炎症的反应。此外，表达高水平TRPV3的皮肤在疼痛中起显著作用。在其它过程中疼痛牵涉TRPV3的其它证据包括TRPV3敲除小鼠，该小鼠对疼痛刺激物显示异常反应。进一步证据表明，TRPV3表达在报道有显著疼痛的乳腺癌患者的皮肤细胞中增加(Gopinath等，2005)。因此，调节TRPV3蛋白的功能提供了调节钙动态平衡，钠动态平衡，膜极化，和/或胞内钙水平的方法，并且可调节TRPV3功能的化合物可用于许多方面，包括但不限于，维持钙动态平衡，调节胞内钙水平，调节膜极化，以及治疗或预防与钙和/钠动态平衡或稳态失衡相关的疾病，紊乱或病症。在一个实施方案中，调节TRPV3功能的化合物可用于治疗全部或部分由调节或错误调节TRPV3活性引起或加剧的疾病，损伤，紊乱，或病症。在一个实施方案中，抑制TRPV3功能的化合物可用于治疗全部或部分由调节或错误调节TRPV3活性引起或加剧的疾病，损伤，紊乱，或病症。在另一个实施方案中，抑制TRPV3功能的化合物可用于治疗疼痛。在某些实施方案中，所述TRPV3拮抗剂是"小分子"，例如，分子量为2000amu或更小的有机分子。示例性TRPV3拮抗剂包括式I化合物或其盐，溶剂合物，水合物，氧化代谢物或前药其中Ar代表芳基或杂芳基；Y代表Ph，OArl，SArl，或N(U)(Arl);R代表H或低级垸基；X代表CH2，O，S，NR1Q，CF2，或C(CN)2;W代表O，S，或NR';n是l，或当X是CH2时，n是l或2;Arl代表芳烷基，杂芳烷基，芳基，或杂芳基，其可以是单环或双环；Ph代表取代或未取代的苯环，其任选稠合至取代或未取代的5-至7-元环烷基，杂环基，芳基，或杂芳基的环；R，每次出现时独立地代表H或低级垸基；U代表氢或低级垸基，烯基，炔基，环垸基，杂环基，芳基，杂芳基，环垸基垸基，杂环基垸基，芳垸基，或杂芳垸基，或U，N和R'合起来形成5-至7-元杂环，或U，Arl和N合起来形成的环稠合于Arl的芳基或杂芳基的环，由此形成双环结构；R,o代表H，低级烷基，或氰基；以及其中所述化合物抑制TRPV3的ICso为10/xM或更小。在某些实施方案中，R是H，W是O或S，和X是O或S。在某些实施方案中，X是CH2。在某些优选实施方案中，所述TRPV3拮抗剂由式Ia代表，或是其盐，溶剂合物，水合物，氧化代谢物或前药其中Ar代表芳基或杂芳基；Y代表Ph，OArl，SArl，或N(U)(Arl);R代表H或低级烷基；X代表O，S，NR1()，CF2，或C(CN)2;W代表O，S，或NR';Arl代表芳烷基，杂芳烷基，芳基，或杂芳基，其可以是单环或双环；Ph代表取代或未取代的苯环，其任选稠合至取代或未取代的5-至7-元环烷基，杂环基，芳基，或杂芳基的环；R'每次出现时独立地代表H或低级垸基；U代表氢或低级烷基，烯基，炔基，环烷基，杂环基，芳基，杂芳基，环烷基烷基，杂环基垸基，芳垸基，或杂芳烷基，或U，N和R'合起来形成5-至7-元杂环，或U,Arl和N合起来形成的环稠合于Arl的芳基或杂芳基的环，由此形成双环结构；以及R,o代表H，低级垸基，或氰基。式I和Ia的示例性化合物包括:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage78</formula>式I的其它示例性化合物示于图14中。图14显示多种式I化合物对TRPV3的SAR。在式I和Ia的某些实施方案中，Y是N(U)(Arl)，并且在这些实施方案中，Y可代表，例如，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage79</formula>其中R,和R2各自独立地不存在或代表在与其所连接的环上的一个或多个取代基；Ar'代表芳基或杂芳基；Rs代表CH2，O，NR6;R6代表H或低级烷基；以及n代表l，2，或3。在上述化合物的某些实施方案中，一个或多个下列条件可以是真实的Ar'代表苯基，噻吩，咪唑，噻唑，呋喃，噁唑，四唑，噻二唑，吡啶，嘧啶，或三唑；每个R,独立地选自H，低级垸基，烷氧基，羧基，酉旨，酰胺基，亚磺酰氨基，杂环基，环垸基，羟基，氨基，酰氨基，硫醚，磺酰氨基，或I^和与其所连接的碳合起来形成羰基或硫代羰基；每个R2独立地选自H，低级垸基，垸氧基，羧基，酯酰胺基，亚磺酰氨基，杂环基，环烷基，羟基，氨基，酰氨基，硫醚，磺酰氨基，卤素，CF3，或氰基；在式I和Ia的某些优选实施方案中，Y代表R2其中Ri和R2各自独立地不存在或代表在与其所连接的环上的一个或多个取代基。甚至更优选每次出现时，Ri独立地选自H，低级垸基，烷氧基，羧基，酉旨，酰胺基，亚磺酰氨基，杂环基，环烷基，羟基，氨基，酰氨基，硫醚，磺酰氨基，或A和与其所连接的碳合起来形成羰基或硫代羰基；以及每次出现时，R2独立地选自H，低级垸基，烷氧基，羧基，酯，酰胺基，亚磺酰氨基，杂环基，环垸基，羟基，氨基，酰氨基，硫醚，磺酰氨基，卤素，CF3，或氰基。为进一步举例说明，Y可代表其中R,代表H，低级烷基，烷氧基，羧基，酯，酰胺基，亚磺酰氨基，杂环基，环烷基，羟基，氨基，酰氨基，硫醚，磺酰氨基，或Rj和与其所连接的碳合起来形成羰基或硫代羰基；以及R2代表H，低级烷基，烷氧基，羧基，酯，酰胺基，亚磺酰氨基，杂环基，环垸基，羟基，氨基，酰氨基，硫醚，磺酰氨基，卤素，CF3，或氰基。在某些优选实施方案中，R,代表H，低级烷基，垸氧基，或^和与其所连接的碳合起来形成羰基，以及R2代表H，低级烷基，垸氧基或卤素。在式I和Ia的某些优选实施方案中，Ar代表其中Cy代表芳基或杂芳基的环；Z代表O，S，NR1PCF2，或C(CN)2;R3不存在或代表在与其所连接的环上的一个或多个取代基；Ru代表H，低级垸基，或氰基；A代表N或C(R2a);以及R2a代表H，低级烷基，垸氧基，或卤素。例如，Cy可代表苯基，噻吩，咪唑，噻唑，呋喃，噁唑，四唑，噻二唑，吡啶，嘧啶，或三唑，以及R3可以不存在或每次出现时独立地选自低级垸基，烷氧基，羧基，酯，酰胺基，亚磺酰氨基，杂环基，环垸基，羟基，氨基，酰氨基，硫醚，磺酰氨基，硝基，卤素，CF3，或氰基。在某些优选实施方案中，A代表N，以及Z代表O或S。为进一步举例说明，Ar可代表其中Z代表O，S，NRU，CF2，NR，或C(CN)2;A代表N或C(R2a);R3不存在或代表在与其所连接的环上的一个或多个取代基；Rn代表H，低级烷基，或氰基；以及R^代表H，低级烷基，垸氧基，或卣素。在某些优选实施方案中Z代表O或S;和R3不存在或每个R3独立地选自低级烷基，垸氧基，羧基，酯，酰胺基，亚磺酰氨基，杂环基，环烷基，羟基，氨基，酰氨基，硫醚，磺酰氨基，硝基，卤素，CF3，或氰基；在某些优选实施方案中，Ar可代表其中Z代表O，S，NR，CF2，或C(CN)2;A代表N或C(R^);R3每次出现时独立地代表H，低级垸基，烷氧基，羧基，酯，酰胺基，亚磺酰氨基，杂环基，环垸基，羟基，氨基，酰氨基，硫醚，磺酰氨基，卤素，CF3，或氰基；Rn代表H，低级垸基，或氰基；以及R2a代表H，低级垸基，烷氧基，或卤素。优选地，Z代表O或S，以及R3每次出现时独立地代表H，低级垸基，烷氧基，CF3，硝基，或卤素。在式I和Ia的其它某些优选的实施方案中，Ar代表<formula>formulaseeoriginaldocumentpage82</formula>、,其中G，代表N或C(Rs);R3不存在或代表在Cy上的一个或多个取代基；Rs代表H或取代基；R4代表H或取代基；以及Cy代表芳基或杂芳基的环。在某些优选实施方案中，Cy可以是苯基，噻吩，咪唑，噻唑，呋喃，噁唑，四唑，噻二唑，妣啶，嘧啶，或三唑。在某些实施方案中，R3不存在或每次出现时独立地选自低级垸基，垸氧基，羧基，酉旨，酰胺基，亚磺酰氨基，杂环基，环烷基，羟基，氨基，酰氨基，硫醚，磺酰氨基，硝基，卤素，CF3,或氰基；以及R4和Rs每次出现时独立地选自H，低级烷基，垸氧基，羧基，酉旨，酰胺基，亚磺酰氨基，杂环基，环烷基，羟基，氨基，酰氨基，硫醚，磺酰氨基，卤素，CF3，或氰基。在另一些实施方案中，所述TRPV3拮抗剂是式V化合物或其盐，溶剂合物，水合物，氧化代谢物或前药V其中X代表O，S，NR,o，CF2，或C(CN)2;Z代表O，S，NRlPCF2，或C(CN)2;R,。代表H，低级垸基，或氰基；Rn代表H，低级烷基，或氰基；A代表N或C(R2);G代表N或C(Rs);R,不存在或代表在与其所连接的环上的一个或多个取代基；R2每次出现时独立地代表H或取代基；R3每次出现时独立地代表H或取代基；以及D代表O或N。在式V的某些优选实施方案中X代表S和D代表O;R,不存在或每次出现时独立地选自低级烷基，烷氧基，羧基，酯，酰胺基，亚磺酰氨基，杂环基，环垸基，羟基，氨基，酰氨基，硫醚，磺酰氨基,或Ri和与其所连接的碳合起来形成羰基或硫代羰基；以及R2和&每次出现时独立地选自H，低级烷基，垸氧基，羧基，酯，酰胺基，亚磺酰氨基，杂环基，环垸基，羟基，氨基，酰氨基，硫醚，磺酰氨基,硝基，卤素，CF3，或氰基。为进一步举例说明，所述TRPV3拮抗剂可由式Va代表其中R,，R2和R3不存在或代表在与其所连接的环上的一个或多个取代基。例如，&不存在或每次出现时独立地选自低级垸基，垸氧基，羧基，酯，酰胺基，亚磺酰氨基，杂环基，环烷基，羟基，氨基，酰氨基，硫醚，磺酰氨基，或R,和与其所连接的碳合起来形成羰基或硫代羰基；以及R2和R3不存在或每次出现时独立地选自低级烷基，垸氧基，羧基，酯，酰胺基，亚磺酰氨基，杂环基，环烷基，羟基，氨基，酰氨基，硫醚，磺酰氨基，硝基，卤素，CF3,或氰基。在某些优选实施方案中，R,不存在或每次出现时独立地选自低级烷基，或垸氧基，或R,和与其所连接的碳合起来形成羰基；R2不存在或每次出现时独立地选自低级烷基，烷氧基，或卤素；和R3不存在或每次出现时独立地选自低级烷基，垸氧基，CF3，硝基，或卤素。在甚至更优选实施方案中，A代表H;R2代表H或CH3，并位于环系统中N的邻位；以及R3代表位于环系统中N的间位或对位的一个或多个取代基。在另一举例说明中，所述TRPV3拮抗剂可由式Vb代表:其中RPR2和R3不存在或代表在与其所连接的环上的一个或多个取代基。例如，&不存在或每次出现时独立地选自低级垸基，烷氧基，羧基，酯，酰胺基，亚磺酰氨基，杂环基，环烷基，羟基，氨基，酰氨基，硫醚，磺酰氨基，或Ri和与其所连接的碳合起来形成羰基或硫代羰基；以及R2和R3不存在或每次出现时独立地选自低级烷基，烷氧基，羧基，酯，酰胺基，亚磺酰氨基，杂环基，环垸基，羟基，氨基，酰氨基，硫醚，磺酰氨基，硝基，卤素，CF3，或氰基。在某些优选实施方案中，A不存在或每次出现时独立地选自低级垸基，或烷氧基，或I^和与其所连接的碳合起来形成羰基；R2不存在或每次出现时独立地选自低级垸基，烷氧基，或卤素；以及R3不存在或每次出现时独立地选自低级烷基，烷氧基，CF3，硝基，或卤素。在某些实施方案中，RpR2，和R3不存在。在另一些实施方案中，所述TRPV3拮抗剂是式VI化合物或其盐，溶剂合物，水合物，氧化代谢物或前药其中X代表O，S，NR,o，CF2，或C(CN)2;R,o代表H，低级垸基，或氰基；A代表N或C(R2);G代表N或C(R3);R,不存在或代表在与其所连接的环上的一个或多个取代基；R2每次出现时独立地代表H或取代基；R3每次出现时独立地代表H或取代基；R4代表H或取代基；D代表O或N;以及其中所述化合物抑制TRPV3的ICso为10pM或更'小，在某些优选实施方案中，X代表S和D代表O。在某些实施方案，所述化合物可由式VIa代表:R3-其中RpR2和R3不存在或代表在与其所连接的环上的一个或多个取代基；以及R"戈表H或取代基。在某些优选实施方案中，R,不存在或每次出现时独立地选自低级烷基，垸氧基，羧基，酯，酰胺基，亚磺酰氨基，杂环基，环垸基，羟基，氨基，酰氨基，硫醚，磺酰氨基，或Ri和与其所连接的碳合起来形成羰基或硫代羰基；以及R2，R3和R4不存在或每次出现时独立地选自H，低级烷基，垸氧基，羧基，酯，酰胺基，亚磺酰氨基，杂环基，环垸基，羟基，氨基，酰氨基，硫醚，磺酰氨基，硝基，卤素，CF3，或氰基。在优选实施方案中，R,不存在或每次出现时独立地选自低级垸基，或烷氧基，或R,和与其所连接的碳合起来形成羰基；R2不存在或每次出现时独立地选自低级垸基，垸氧基，或卤素；R3不存在或每次出现时独立地选自H，低级烷基，烷氧基，CF3，硝基，或卤素；以及R4选自H，低级垸基，或氰基。在其它优选的实施方案中，R,和R2不存在；R3代表位于环系统中N的对位的甲氧基；和R4代表氰基。在某些实施方案中，所述化合物可由式VIb代表:其中RP&和R3不存在或代表在与其所连接的环上的一个或多个取代基；以及R4代表H或取代基。例如，Ri不存在或每次出现时独立地选自低级烷基，烷氧基，羧基，酯，酰胺基，亚磺酰氨基，杂环基，环垸基，羟基，氨基，酰氨基，硫醚，磺酰氨基，或&和与其所连接的碳合起来形成羰基或硫代羰基；以及R2，R3和R4不存在或每次出现时独立地选自低级烷基，垸氧基，羧基，酯，酰胺基，亚磺酰氨基，杂环基，环烷基，羟基，氨基，酰氨基，硫醚，磺酰氨基，硝基，卤素，CF3，或氰基。在某些优选实施方案中，Ri不存在或每次出现时独立地选自低级垸基，烷氧基，或卤素，或Ri和与其所连接的碳合起来形成羰基；R2不存在或每次出现时独立地选自低级烷基，烷氧基，或卣素；R3不存在或每次出现时独立地选自低级垸基，垸氧基，CF3，硝基，或卤素；以及R4选自H，低级烷基，或氰基。在另一些举例说明的实施方案中，所述化合物可由式II代表或其盐，溶剂合物，水合物，氧化代谢物或前药<formula>formulaseeoriginaldocumentpage86</formula>其中W代表O或S;X'代表NR!2;R^代表H或低级垸基；Ar和Ar，独立地代表取代或未取代的芳基或杂芳基环；以及其中所述化合物抑制TRPV3的ICso为IOmM或更小。例如，Ar可代表苯基，如Ar'一样。上式化合物的例子包括:和n:。、j8n《图17显示多种式II化合物对TRPV3，和在一些情形下对其它通道的SAR。在另一些举例说明的实施方案中，所述化合物可由式m代表或其盐，溶剂合物，水合物，氧化代谢物或前药WAr其中Ar代表取代或未取代的芳基或杂芳基环；Q代表O，S，NR，或CH2;R每次出现时独立地代表H或低级垸基；R，代表H或取代或未取代的低级垸基，烯基，炔基，环烷基，杂环基，芳基，杂芳基，环垸基垸基，杂环基烷基，芳垸基，或杂芳垸基；R"每次出现时独立地代表H或低级垸基；V不存在或代表C=0，C=S，或S02;W代表氢键受体，例如=0，=S，氨基，羟基，或醚；E代表H，取代或未取代的低级垸基，烯基，炔基，环烷基，杂环基，芳基，杂芳基，环垸基烷基，杂环基烷基，芳烷基，或杂芳垸基，或卤素，羰基(例如，酯，羧基，或甲酰基)，硫代羰基(例如，硫代酯，硫代羧酸酯，或硫代甲酸酯)，酮，醛，氨基，酰氨基，酰胺基，脒基，氰基，硝基，叠氮基，磺酰基，亚砜基，硫酸酯，磺酸酯，氨磺酰，亚磺酰氨基，或磷酰基；X代表0或1，其中当X是0时，带有W和V的碳直接通过单键或双键连接；以及其中所述化合物抑制TRPV3的ICso为10/xM或更小。在某些实施方案中，式III化合物的特征在于下列一个或多个定义Q代表S或CH"R代表H;R'代表取代或未取代的芳基或杂芳基的环；R"代表低级垸基；和/或E代表C02Me或C02Et。式III的示例性化合物包括<formula>formulaseeoriginaldocumentpage89</formula>图16显示多种式III化合物对TRPV3和在一些情形下对其它通道的SAR。在另一些举例说明的实施方案中，所述化合物可由式IIIA代表或其盐，溶剂合物，水合物，氧化代谢物或前药R其中R每次出现时独立地代表H或低级垸基，优选H;R，代表取代或未取代的烷基，烯基，炔基，环烷基，杂环基，芳基，杂芳基，环烷基烷基，杂环基烷基，芳垸基，或杂芳烷基，优选取代或未取代的芳基或杂芳基；R，，每次出现时独立地代表H或低级烷基，优选低级垸基，例如甲基；W代表O或S;E代表H，取代或未取代的烷基，烯基，炔基，环垸基，杂环基，芳基，杂芳基，环垸基垸基，杂环基烷基，芳垸基，或杂芳垸基，或卤素，羰基(例如，酉旨，羧基，或甲酰基)，硫代羰基(例如，硫代酯，硫代羧酸酯，或硫代甲酸酯)，酮，醛，氨基，酰氨基，酰胺基，脒基，氰基，硝基，叠氮基，磺酰基，亚砜基，硫酸酯，磺酸酯，氨磺酰，亚磺酰氮基，或磷酰基，优选酰基，氰基或硝基取代基，或羧酸或其酯或酰胺衍生物，甚至更优选羧酸或其酯或酰胺衍生物，例如C02Me或C02Et;以及Ar代表取代或未取代的芳基或杂芳基的环。trpv3拮抗剂的另一些举例说明的实施方案包括可由式iv代表的化合物或其盐，溶剂合物，水合物，氧化代谢物或前药其中Ar和Ar'独立地代表取代或未取代的芳基或杂芳基的环；R每次出现时独立地代表h或低级烷基；x每次出现时独立地代表o，s，NR，CF2，或CR2;M每次出现时独立地代表取代或未取代的亚甲基；以及其中所述化合物抑制trpv3的ic5()为10mM或更小。在某些实施方案中，式iv化合物的特征在于下列一个或多个定义Ar和Ar'代表苯基或吡啶基的环；R代表H;X代表O或S;M代表ch2。上式中化合物的例子包括图15显示多种式IV化合物对TRPV3和在一些情形下对其它通道的SAR。也被申请人观察成TRPV3抑制剂的TRPV3拮抗剂的另一些说明性实施方案包括可由下列结构代表的化合物或其盐，溶剂合物，水合物，氧化代谢物或前药图18显示多种化合物对TRPV3的SAR。本发明还涉及某些新化合物，包括这些化合物的纯化制剂。例如，本发明提供式VII化合物或其盐，溶剂合物，水合物，氧化代谢物或前药其中X代表0，S，N(CN)，CF2，或C(CN)2;Z代表0，S，N(CN)，CF2,或C(CN)2;A代表N或C(R2);G代表N或C(R3);R！代表H或R卜VIIR2'取代基；R2'代表取代基；R2每次出现时独立地代表H或取代基；R3每次出现时独立地代表H或取代基；和D代表O或N。在某些优选实施方案中X代表S和D代表O;和/或Ri选自H，低级烷基，垸氧基，羧基，酯，酰胺基，亚磺酰氨基，杂环基，环垸基，羟基，氨基，酰氨基，硫醚，磺酰氨基，或R,和与其所连接的碳合起来形成羰基或硫代羰基；以及R2，，112和R3每次出现时独立地选自H，低级垸基，烷氧基，羧基，酯，酰胺基，亚磺酰氨基，杂环基，环烷基，羟基，氨基，酰氨基，硫醚，磺酰氨基，硝基，卤素，CF3，或氰基。在某些实施方案中，所述化合物可由式VIIa代表其中R,代表H或取代基；R2和R3不存在或代表在与其所连接的环上的一个或多个取代基；以及R2'代表取代基。在某些优选实施方案中，Ri选自H，低级垸基，垸氧基，羧基，酯，酰胺基，亚磺酰氨基，杂环基，环垸基，羟基，氨基，酰氨基，硫醚，磺酰氨基，或&和与其所连接的碳合起来形成羰基或硫代羰基；R2和R3不存在或每次出现时独立地选自低级烷基，垸氧基，羧基，酯，酰胺基，亚磺酰氨基，杂环基，环烷基，羟基，氨基，酰氨基，硫醚，磺酰氨基，硝基，卤素，CF3，或氰基；以及R2'选自低级垸基，垸氧基，羧基，酯，酰胺基，亚磺酰氨基，杂环基，环烷基，羟基，氨基，酰氨基，硫醚，磺酰氨基，卤素，CF3，或氰基。在更优选的实施方案中，每个A独立地选自H，低级垸基，或烷氧基，或R,和与其所连接的碳合起来形成羰基。在某些实施方案中，每个R2不存在或独立地选自低级烷基，烷氧基，或卤素；R2'选自低级垸基，烷氧基，或卤素；以及每个R3不存在或独立地选自低级烷基，烷氧基，CF3，硝基，或卤素。在某些优选的实施方案中，Ri和R2不存在；R代表CH3;以及R3代表位于环系统中N的间位或对位的一个或多个取代基。在某些实施方案中，所述化合物可由式VIIb代表其中R,代表H或取代基；R2和R3不存在或代表在与其所连接的环上的一个或多个取代基；以及R2'代表取代基。例如，R,可选自H，低级垸基，垸氧基，羧基，酯，酰胺基，亚磺酰氨基，杂环基，环垸基，羟基，氨基，酰氨基，硫醚，磺酰氨基，或R,和与其所连接的碳合起来形成羰基或硫代羰基；112和R3不存在或每次出现时独立地选自低级烷基，烷氧基，羧基，酯，酰胺基，亚磺酰氨基，杂环基，环烷基，羟基，氨基，酰氨基，硫醚，磺酰氨基，硝基，卤素，CF3，或氰基；以及R2'选自低级垸基，烷氧基，羧基，酯，酰胺基，亚磺酰氨基，杂环基，环烷基，羟基，氨基，酰氨基，硫醚，磺酰氨基，卤素，CF3，或氰基。在某些优选的实施方案中，Ri独立地选自H，低级烷基，或垸氧基，或R,和与其所连接的碳合起来形成羰基。在某些优选的实施方案中，R2不存在或每个R2独立地选自低级烷基，垸氧基，或卤素。在某些优选的实施方案中，R2'选自低级烷基，垸氧基，或卤素。在某些优选的实施方案中，R3不存在或每个R3独立地选自低级垸基，垸氧基，CF3，硝基，或卤素。在某些优选实施方案中，RpR2，和R3不存在。在某些实施方案中，所述TRPV3拮抗剂可由式VIII代表或其盐，溶剂合物，水合物，氧化代谢物或前药其中X代表O，S，N(CN)，CF2，或C(CN)2;G代表N或C(R3);R,和&各自独立地不存在或代表在与其所连接的环上的一个或多个取代基；Ar，代表芳基或杂芳基；n代表l，2，或3;113每次出现时独立地代表H或取代基；Rs代表CH2，O，NR6;R6代表H或低级烷基；以及D代表O或N。在某些实施方案中，Ar'代表苯基，噻吩，咪唑，噻唑，呋喃，噁唑，四唑，噻二唑，吡啶，嘧啶，或三唑。在某些实施方案中，X代表S和D代表O。在某些实施方案中，Ri不存在或每次出现时独立地选自低级垸基，垸氧基，羧基，酯，酰胺基，亚磺酰氨基，杂环基，环垸基，羟基，氨基，酰氨基，硫醚，磺酰氨基，或R、和与其所连接的碳合起来形成羰基或硫代羰基；以及R2和R3每次出现时独立地选自H，低级垸基，垸氧基，羧基，酯，酰胺基，亚磺酰氨基，杂环基，环烷基，羟基，氨基，酰氨基，硫醚，磺酰氨基，硝基，卤素，CF3，或氰基。在某些实施方案中，所述TRPV3拮抗剂可由式Villa代表:其中RpR2和R3不存在或代表在与其所连接的环上的一个或多个取代基。在某些实施方案中，&不存在或每次出现时独立地选自低级垸基,烷氧基，羧基，酯，酰胺基，亚磺酰氨基，杂环基，环烷基，羟基，氨基，酰氨基，硫醚，磺酰氨基，或R,和与其所连接的碳合起来形成羰基或硫代羰基；以及R2和R3不存在或每次出现时独立地选自低级烷基，垸氧基，羧基，酯，酰胺基，亚磺酰氨基，杂环基，环垸基，羟基，氨基，酰氨基，硫醚，磺酰氨基，硝基，卤素，CF3，或氰基。在某些实施方案中，所述TRPV3拮抗剂是式IX化合物或其盐，溶剂合物，水合物，氧化代谢物或前药其中A代表N或C(R2);G代表N或C(R3);R,代表H或取代基；R2每次出现时独立地代表H或取代基；R3每次出现时独立地代表H或取代基；R3，代表H，卤素，垸氧基，低级烷基，全氟烷基，芳基，杂芳基，或CHR^;R3"代表H，卤素，低级烷基，芳基，杂芳基，或CHR3a;R^代表氨基，杂环基，羧基，酯，芳基，或杂芳基；以及D代表O或N，条件是当R'是H时，R"不是H或低级垸基，以及当R'是卤素时，R"不是H。在某些实施方案中，R,选自H，低级垸基，垸氧基，羧基，酉旨，酰胺基，亚磺酰氨基，杂环基，环烷基，羟基，氨基，酰氨基，硫醚，磺酰氨基，或R,和与其所连接的碳合起来形成羰基或硫代羰基；以及R2和R3每次出现时独立地选自H，低级垸基，垸氧基，羧基，酯，酰胺基，亚磺酰氨基，杂环基，环垸基，羟基，氨基，酰氨基，硫醚，磺酰氨基，卤素，CF3，或氰基。在某些实施方案中，所述TRPV3拮抗剂是可由式IXa代表的化合物其中&代表H或取代基；R2不存在或代表取代基；R3不存在或代表取代基；R3'代表H，卤素，垸氧基，低级垸基，全氟烷基，芳基，杂芳基，或CHR^;R3，，代表H，卤素，低级烷基，芳基，杂芳基，或CHR3a;R^代表氨基，杂环基，羧基，酉旨，芳基，或杂芳基；以及D代表O或N，条件是当R'是H时，R"不是H或低级烷基，以及当R'是卤素时，R"不是H。在某些实施方案中，R,选自H，低级垸基，烷氧基，羧基，酯，酰胺基，亚磺酰氨基，杂环基，环垸基，羟基，氨基，酰氨基，硫醚，磺酰氨基，或R,和与其所连接的碳合起来形成羰基或硫代羰基；以及R2和R3不存在或每次出现时独立地选自低级垸基，烷氧基，羧基，酉旨，酰胺基，亚磺酰氨基，杂环基，环烷基，羟基，氨基，酰氨基，硫醚，磺酰氨基，卤素，CF3，或氰基。在某些实施方案中，所述TRPV3拮抗剂是式X化合物或其盐，溶剂合物，水合物，氧化代谢物或前药其中X代表O，S，N(CN)，CF2，或C(CN)2;Z代表O，S，N(CN)，CF2，或C(CN)2;A代表N或C(R2);G代表N或C(R3);R,代表H或取代基；R2每次出现时独立地代表H或取代基；R3每次出现时独立地代表H或取代基；以及D代表O或N。在某些实施方案中，X代表S和D代表O。在某些实施方案中，Ri选自H，低级烷基，垸氧基，羧基，酉旨，酰胺基，亚磺酰氨基，杂环基，环垸基，羟基，氨基，酰氨基，硫醚，磺酰氨基，或Ri和与其所连接的碳合起来形成羰基或硫代羰基；以及R2和R3每次出现时独立地选自H，低级垸基，垸氧基，羧基，酉旨，酰胺基，亚磺酰氨基，杂环基，环烷基，羟基，氨基，酰氨基，硫醚，磺酰氨基，硝基，卤素，CF3，或氰基。在某些实施方案中，所述TRPV3拮抗剂是可由式Xa代表的化合物其中A代表H或取代基；以及R2和R3不存在或代表在与其所连接的环上的一个或多个取代基。在某些实施方案中，R,选自H，低级烷基，垸氧基，羧基，酯，酰胺基，亚磺酰氨基，杂环基，环烷基，羟基，氨基，酰氨基，硫醚，磺酰氨基，或！^和与其所连接的碳合起来形成羰基或硫代羰基；以及R2和R3不存在或每次出现时独立地选自低级烷基，垸氧基，羧基，酉旨，酰胺基，亚磺酰氨基，杂环基，环烷基，羟基，氨基，酰氨基，硫醚，磺酰氨基，硝基，卤素，CF3，或氰基。在某些实施方案中，R,是H;以及R2和R3不存在。在某些实施方案中，所述TRPV3拮抗剂是可由Xb代表的化合物Xb&其中R,代表H或取代基；以及R2和R3不存在或代表在与其所连接的环上的一个或多个取代基。在某些实施方案中，其中&选自H，低级烷基，烷氧基，羧基，酯，酰胺基，亚磺酰氨基，杂环基，环烷基，羟基，氨基，酰氨基，硫醚，磺酰氨基，或R,和与其所连接的碳合起来形成羰基或硫代羰基;以及R2和R3不存在或每次出现时独立地选自低级烷基，烷氧基，羧基，酯，酰胺基，亚磺酰氨基，杂环基，环垸基，羟基，氨基，酰氨基，硫醚，磺酰氨基，硝基，卤素，CF3，或氰基。在某些实施方案中，所述TRPV3拮抗剂是式XI化合物或其盐，溶剂合物，水合物，氧化代谢物或前药-其中X代表0,S，N(CN)，CF2，或C(CN)2;Z代表O，S，N(CN)，CF2，或C(CN)2;A代表N或C(R2);G代表N或C(R3);R！代表H或取代基；R2每次出现时独立地代表H或取代基；R3每次出现时独立地代表H或取代基；R3b代表取代基；以及D代表O或N。在某些实施方案中，X代表S和D代表O。在某些实施方案中，R,选自H，低级垸基，烷氧基，羧基，酯，酰胺基，亚磺酰氨基，杂环基，环垸基，羟基，氨基，酰氨基，硫醚，磺酰氨基，或^和与其所连接的碳合起来形成羰基或硫代羰基；以及R2和R3不存在或每次出现时独立地选自低级垸基，垸氧基，羧基，酉旨，酰胺基，亚磺酰氨基，杂环基，环垸基，羟基，氨基，酰氨基，硫醚，磺酰氨基，硝基，卤素，CF3，或氰基；以及R3b选自低级烷基，烷氧基，羧基，酯，酰胺基，亚磺酰氨基，杂环基，环烷基，羟基，氨基，酰氨基，硫醚，磺酰氨基，卤素，CF3，或氰基。在某些实施方案中，所述TRPV3拮抗剂是由式XIa代表的化合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage101</formula>其中R,代表H或取代基；&和R3不存在或代表在与其所连接的环上的一个或多个取代基；以及R3b代表取代基。在某些实施方案中，R,选自H，低级烷基，垸氧基，羧基，酯，酰胺基，亚磺酰氨基，杂环基，环垸基，羟基，氨基，酰氨基，硫醚，磺酰氨基，或I^和与其所连接的碳合起来形成羰基或硫代羰基；R2和R3不存在或每次出现时独立地选自低级垸基，烷氧基，羧基，酉旨，酰胺基，亚磺酰氨基，杂环基，环烷基，羟基，氨基，酰氨基，硫醚，磺酰氨基，硝基，卤素，CF3，或氰基；以及R3b选自低级垸基，垸氧基，羧基，酯，酰胺基，亚磺酰氨基，杂环基，环垸基，羟基，氨基，酰氨基，硫醚，磺酰氨基，卤素，CF3，或氰基。在某些实施方案中，R,是H;R2和R3不存在；以及R3b是卤素。在某些实施方案中，所述TRPV3拮抗剂是可由式XIb代表的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage101</formula>其中R,代表H或取代基；&和R3不存在或代表在与其所连接的环上的一个或多个取代基；以及R3b代表取代基。在某些实施方案中，Ri选自H，低级烷基，烷氧基，羧基，酯，酰胺基，亚磺酰氨基，杂环基，环烷基，羟基，氨基，酰氨基，硫醚，磺酰氨基，或R,和与其所连接的碳合起来形成羰基或硫代羰基；R2和R3不存在或每次出现时独立地选自低级烷基，烷氧基，羧基，酯，酰胺基，亚磺酰氨基，杂环基，环垸基，羟基，氨基，酰氨基，硫醚，磺酰氨基，硝基，卤素，CF3，或氰基；以及R3b选自低级垸基，垸氧基，羧基，酯，酰胺基，亚磺酰氨基，杂环基，环垸基，羟基，氨基，酰氨基，硫醚，磺酰氨基，卤素，CF3，或氰基。在上式的某些实施方案中，取代基可包括下列一个或多个如下基团垸基，烯基，炔基，环烷基，杂环基，芳基，杂芳基，环烷基垸基，杂环基烷基，芳烷基，或杂芳烷基，它们中的任一个本身进一步被取代，或卤素，羰基(例如，酯，羧基，或甲酰基)，硫代羰基(例如，硫代酯，硫代羧酸酯，或硫代甲酸酯)，酮，醛，羟基，烷氧基，巯基，垸硫基，氨基，酰氨基，酰胺基，脒基，氰基，硝基，叠氮基，磺酰基，亚砜基，硫酸酯，磺酸酯，氨磺酰，亚磺酰氨基，磷酸酯，和磷酰基。任一上述结构的化合物可用于制备药物，该药物用于治疗本文所述的任何疾病。此外，本发明的TRPV3抑制剂可用于制备药物，该药物用于治疗本文公开的任何疾病。在某些实施方案中，本发明的化合物(例如，抑制剂)可用于治疗疼痛。任何上述结构的化合物可用于抑制TRPV3的体外或体内活性，和/或可用于制备为抑制TRPV3的体外或体内活性的药物。本发明的TRPV3抑制剂可用于抑制TRPV3活性，和/或可用于制备为抑制TRPV3体外或体内活性的药物。对本发明所有方面或实施方案而言，可被本发明化合物抑制或调节的TRPV3的示例性功能是TRPV3-介导的电流(例如，内向或外向第I阶段和/或第II阶段电流)。在具体实施方案中，选择使用小分子是因为其对一种TRP同工型比其它的更具选择性，例如，10倍，以及对TRPV3比TRPC6，TRPV5，TRPV6，TRPM8，TRPV1，禾口/或TRPV4中的一种或多种更优选具有至少100或甚至1000倍的选择性。在另一些实施方案中，差别更小，例如，它抑制TRPV3强于TRPM8、TRPV1和/或TRPV4，优选更强至少两倍，三倍，五倍，或甚至十倍。这种比较例如可通过比较ICso值进行。在某些实施方案中，将作为TRPV3拮抗剂的化合物挑选出来，以选择性拮抗TRPV3超过其它离子通道，例如，该化合物调节TRPV3的活性比其调节NaV1.2，Cavl.2，Cav3.1，HERG，和/或线粒体单向转运体的活性强至少一个数量级，优选强至少两个数量级，甚至更优选强至少三个数量级。这种比较例如可通过比较ICs。值进行。类似地，在具体实施方案中，选择使用所述小分子是因为其缺乏对除TRPV3以外的一种或多种靶点的显著活性。例如，该化合物可能具有对抑制TRPC6，TRPV5，TRPV6，TRPV1，NaV1.2，Cavl.2，Cav3.1，HERG，和线粒体单向转运体中一种或多种的ICso高于500nM，高于1juM,或甚至高于10/xM。在某些实施方案中，选择所述小分子是因为其既拮抗TRPV3又拮抗TRPM8，TRPV1禾口/或TRPV4的功能。尽管这些化合物选择性拮抗两种离子通道的功能，但IC5。值不必相同。在任何前述某些实施方案中，可以选择所述小分子是因为其能够抑制TRPV3的热诱导活化。在某些实施方案中，所述TRPV3拮抗剂抑制TRPV3的热诱导活化和TRPV3的2-APB诱导的活化。在另一些某些实施方案中，所述TRPV3拮抗剂抑制TRPV3的热诱导活化，但不抑制TRPV3的2-APB诱导的活化。在任何前述某些实施方案中，可以选择所述小分子是因为其抑制TRPV3功能的ICso小于1/xM，或甚至小于700，600，500,400，300，200，或100nM。在其它的实施方案中，选择所述小分子是因为其抑制TRPV3功能的ICso小于50nM，或甚至小于25，10，或1nM。在任何前述某些实施方案中，可以基于TRPV3功能的抑制率选择所述化合物。在一个实施方案中，所述化合物抑制TRPV3功能的时间少于5分钟，优选少于4，3，或2分钟。在另一实施方案中，所述化合物在少于1分钟内抑制TRPV3功能。在任何前述实施方案中，TRPV3功能的小分子拮抗剂可抑制第I阶段外向电流，第I阶段内向电流，第II阶段外相电流，第II阶段内向电流，或一种或多种这些电流的任意组合。抑制一种以上的前述电流的化合物可以以相同或不同的ICso值抑制电流。在任何前述中，化合物抑制具体第I阶段和/或第II阶段电流的能力可得以在体外或体内评价。在体外或体内分析中抑制任何前述电流的化合物的特征为抑制TRPV3功能的化合物。在任何前述某些实施方案中，TRPV3功能的抑制指，功能，例如TRPV3介导的电流，在有效量的化合物存在下，与不存在该化合物相比，或与无效量的化合物相比，降低至少25%，30%，40%，或50%。在某些其它实施方案中，TRPV3功能的抑制指，功能，例如TRPV3介导的电流，在有效量的化合物存在下，与不存在化合物相比，降低至少50%，60%,70%,75%，80%，85%，或90%。在其它实施方案中，TRPV3功能的抑制指，功能，例如TRPV3介导的电流，在有效量的化合物存在下，与不存在化合物相比，降低至少92%，95%，97%,98%，98%，99%，或100%。在任何前述某些实施方案中，所述TRPV3抑制剂用于治疗或缓解疼痛。利用TRPV3抑制剂可治疗的示例类疼痛包括，但不限于伤害性疼痛，炎性疼痛和神经性疼痛。可以用TRPV3抑制剂治疗的疼痛是慢性或急性的。在任何前述某些实施方案中，所述TRPV3抑制剂可用于治疗或缓解疼痛，副作用更少。例如，所述TRPV3抑制剂可用于治疗或缓解疼痛，而没有例如吗啡的麻醉作用。在任何前述实施方案中，K^值的体外测量利用例如，膜片钳技术分析或钙通量的标准测量。可用于测量化合物ICso值的示例性体外方法描述于实施例2和3中。不受理论束缚，通过共价或非共价结合至TRPV3的部分，化合物可抑制TRPV3的功能。替代地，例如通过结合对TRPV3功能必需的蛋白或非蛋白辅助因子，化合物可间接抑制TRPV3的功能。本领域技术人员会容易地想到抑制化合物可以可逆或不可逆地与TRPV3或其辅助因子结合。可逆与TRPV3或其辅助因子结合的化合物甚至在解离后仍可继续抑制TRPV3的功能。本发明TRPV3抑制剂可单独使用，或与其它药物活性剂组合使用。这种其它药物活性剂的例子包括，但不限于，抗炎剂(例如，NSAIDS，激素和自体有效物质，例如皮质类固醇)，抗痤疮剂(例如，类视黄醇)，抗皱剂，抗疤痕剂，抗牛皮癣剂，抗增殖剂(例如，抗湿疹剂)，抗真菌剂，抗病毒剂，防腐剂(例如，抗菌剂)，局部麻醉剂，抗偏头痛剂，角质层分离剂，毛发生长刺激剂，毛发生长抑制剂，以及其它用于治疗皮肤病或病症的药剂。某些活性剂属于一个以上类别。本发明TRPV3抑制剂可单独使用，或用作与其它对被治疗的具体疾病，病症，损伤或紊乱适合的治疗，疗法，或介入组合的治疗方案的部分。当用作治疗方案的部分时，本发明预期使用TRPV3抑制剂与下列一种或多种治疗形式组合给药非-TRPV3抑制剂药物，化疗，放疗，顺势疗法，饮食，应激处理，和手术。当单独给药或用作治疗方案的部分时，在某些实施方案中，本发明预期给药TRPV3抑制剂，以治疗具体的原发性疾病，损伤，紊乱，或病症。另外或者替代地，本发明预期给药TRPV3抑制剂，以治疗与疾病，损伤，紊乱，或病症相关的疼痛。在其它实施方案中，本发明预期给药TRPV3抑制剂，以治疗原发性疾病，损伤，紊乱，或病症的继发性症状。定义术语"拮抗剂"和"抑制剂"互换使用，是指减少或抑制生物活性，例如抑制离子通道，例如TRPV3的活性的药剂。就本发明的治疗方法而言，例如TRPV3拮抗剂的"有效量"是指所述拮抗剂在制剂中的量，当作为所需配药方案的部分施用时，所述量带来所需的临床或功能结果。不受理论束缚，用于本发明方法的有效量的TRPV3拮抗剂包括有效降低TRPV3通道的一种或多种体外或体内功能的量的TRPV3拮抗剂。示例性功能包括，但不限于胞内转水平，膜极化(例如，拮抗剂可促进细胞超极化)，第I阶段外向电流，第II阶段外向电流，第I阶段内向电流，和第II阶段内向电流。拮抗TRPV3功能的化合物包括拮抗TRPV3体外或体内功能活性的化合物。当具体功能活性只在体外分析中可容易地观察时，化合物抑制TRPV3功能的能力是体外分析用作该化合物活性的合理替代者。术语"预防"是本领域公认的，并当用于病症，例如局部复发(例如，疼痛)，疾病，例如癌症，综合症，例如心衰或其它医学病症时，是本领域公知的，并包括组合物的给药，该给药相对于不接受该组合物的对象，减少了在对象中医学病症症状的频率，或延迟医学病症症状的发作。因此，预防癌症包括例如，以统计学和/或临床上显著量，相对未治疗的对照群体，在接受预防治疗的患者群体中减少可检测癌症生长的数目，和/或相对未治疗对照群体，在治疗群体中延迟可检测癌症生长的出现。预防感染包括，例如，相对未治疗对照群体，在治疗群体中减少感染诊断的数目，和/或相对未治疗对照群体，在治疗群体中延迟感染症状的发作。预防疼痛包括，例如，相对未治疗对照群体，在治疗群体中减少对象经历的痛感的幅度或延迟对象经历的痛感。本发明提供前药形式的化合物。术语"前药"旨在涵盖在生理条件下转化成本发明治疗活性剂的化合物。制备前药的常用方法包括在生理条件下水解后展现所需分子的选择部分。在其它实施方案中，前药由宿主动物的酶活性转化。另外，通过化学或生化法在离体环境下将前药转化成本发明化合物。例如，当置于带有合适酶或化学试剂的透皮贴剂储库中时，前药可被缓慢转化成本发明化合物。术语"处理"包括预防性和/治疗性处理。术语"预防性或治疗性"处理是本领域公认的，并包括向宿主给药一种或多种本发明组合物。如果在在不希望的病症(例如，宿主动物疾病或其它不希望的状态)的临床表现之前给药，则所述处理是预防性的，(即，其防止宿主发展所述不希望的病症)，而如果在不希望的病症表现之后给药，则所述处理就是治疗性的，(即旨在减少，缓解或稳定存在的不希望的病症或其副作用)。术语"TRPV3"，"TRPV3蛋白"禾B"TRPV3通道"在本申请全文交互使用。这些术语是指含有氨基酸序列，例如人TRPV3蛋白的氨基酸序列的离子通道(例如，多肽)，或其等价多肽或功能性生物活性片段。在某些实施方案中，该术语是指包含例如本文引用的任何专利申请中所述的TRPV3氨基酸序列，或由其组成，基本由其组成。TRPV3蛋白还可包括直向同源物(orthologs)，例如，小鼠，大鼠，马，或果蝇的TRPV3。TRPV3包括维持TRPV3功能的多肽，并包括(i)全部或部分TRPV3氨基酸序列；(ii)具有l至约2，3,5，7，10,15，20，30,50，75,或更多个保守性氨基酸替换的TRPV3氨基酸序列；(iii)与TRPV3氨基酸序列的同一性至少70%，75%，80%,85%，90%，95%，96%，97%，98%，或99%的氨基酸序列；禾B(iv)其功能性片段。本发明的多肽还包括人TRPV3多肽的同系物，例如，直向同源物和种内同源基因。TRPV3多肽和氨基酸序列例如包括在本文引用的任何专利申请中所述的序列。术语"TRPV3"还指编码本发明多肽的核酸，例如包含由TRPV3多核苷酸序列组成的，或基本由其组成的序列的核酸。本发明核酸可包含下列全部或部分核苷酸序列(i)TRPV3核苷酸序列；(ii)与TRPV3核苷酸序列的同一性至少70%，75%,80%，85%，90%，95%，96%,97%,98%或99%的核苷酸序列；(iii)在严格条件下与TRPV3核苷酸序列杂交的核苷酸序列；(iv)编码与本发明多肽在功能上等同的多肽的核苷酸序列；(v)编码与TRPV3多肽序列的同源性或同一性为至少约70%，75%，80%，85%，90%，95%，98%，99%的多肽的核苷酸序列；(vi)编码具有本发明多肽活性并与TRPV3多肽序列具有至少约70%，75%，80%,85%，90%，95%，98%，99%或更高同源性或同一性的多肽的核苷酸序列；(vii)与TRPV3核苷酸序列有1至约2，3，5，7，10，15，20，30，50，75或更多核苷酸替换，添加或缺失差异的核苷酸序列，例如等位基因变体；(viii)源自TRPV3核苷酸序列并在进化上与其相关的核酸；以及(ix)所有前述核酸和本发明其它核酸的互补序列，和由遗传密码子的简并性引起的核苷酸序列。本发明核酸还包括TRPV3核酸序列的同系物，例如，直向同源物和种内同源基因，并包括为在特定生物体(例如，宿主细胞)中表达而对密码子进行优化后的变体。TRPV3核酸序列包括例如，本文引用的任何专利申请中所述的序列。如果不专门说明，本领域技术人员可容易地评价TRPV3是指核酸还是指蛋白。术语"化合物"和"药剂"交互使用，是指本发明抑制剂/拮抗剂。在某些实施方案中，所述化合物是小有机或无机分子，例如，分子量小于7500amu，优选小于5000amu，和甚至更优选小于2000，1500，1000，或500amu。一类小有机或无机分子是非肽基，例如，含有2，1，或0个肽键和/或糖键。在某些另外的实施方案中，所述化合物是蛋白，例如，抗体或适配体。此类化合物可结合至TRPV3并抑制其功能。在某些另外的实施方案中，所述化合物是核酸，例如TRPV3反义寡核苷酸或或TRPV3RNAi构建体。此类化合物可抑制TRPV3的表达，由此抑制TRPV3活性。可用作抑制剂的其它示例性化合物包括核酶和肽片段。术语"酰氨基"是本领域公认的，并是指可由下通式代表的部分<formula>formulaseeoriginaldocumentpage109</formula>其中R9如上定义，以及R，n代表氢，垸基，烯基或-(CH2)m-R8，其中m和Rg如上定义。在本文中，术语"脂肪族基"是指直链，直链，或环状脂肪族烃基，并包括饱和和不饱和脂肪族基，例如烷基，烯基和炔基。术语"烯基"和"炔基"是指与上述烷基在长度上类似并可能取代的不饱和脂肪族基，但分别含有至少一个双键或三键。本文所用的术语"垸氧基"是指如下定义的垸基，其上连接有氧基。代表性垸氧基包括甲氧基，乙氧基，丙氧基，叔丁氧基等。"醚"是通过氧共价连接的两个烃。因此，使垸基成为醚的烷基的取代基，是或类似垸氧基，例如可由下列基团之一代表-O-垸基，-O-烯基，-0-炔基，-0-(CH2)m-R8，其中m和Rs如上所述。术语"垸基"是指饱和脂肪族基的基团，包括直链烷基，支链垸基，环烷基(脂环基)，烷基取代的环垸基，和环烷基取代的垸基。在优选的实施方案中，直链或支链烷基在其骨架中具有30个或更少的碳原子(例如，直链C,-C3。，支链C3-C3。)，以及更优选20个或更少，和最优选10个或更少。同样，优选的环垸基在其环结构中具有3-10个，和更优选5，6或7个碳原子。此外，如整个说明书，实施例，和权利要求书中所用的，术语"烷基"(或"低级烷基")旨在包括"未取代的垸基"和"取代的垸基"二者，其中后者是指在烃骨架的一个或多个碳上以取代基代替氢的烷基部分。这些取代基可以包括，例如，卤素，羟基，羰基(例如羧基，垸氧基羰基，甲酰基，或酰基)，硫代羰基(例如硫代酯，硫代乙酸酯，或硫代甲酸酯)，烷氧基，磷酰基，磷酸酯，膦酸酯，亚膦酸酯，氨基，酰胺基，脒，亚胺，氰基，硝基，叠氮基，巯基，垸硫基，硫酸酯，磺酸酯，氨磺酰，亚磺酰氨基，磺酰基，杂环基，芳烷基，或芳香族或杂芳香族部分。本领域技术人员会理解，如果合适，烃链上取代的部分本身可被取代。例如，取代烷基的取代基可包括取代和未取代形式的氨基，叠氮基，亚氨基，酰胺基，磷酰基(包括膦酸酯和亚膦酸酯)，磺酰基(包括硫酸酯，亚磺酰氨基，氨磺酰和磺酸酯)，和甲硅烷基，以及醚，烷基硫，羰基(包括酮，醛，羧酸酯，和酯)，-CF3,-CN等。示例性的取代垸基如下描述。环垸基可进一步被垸基，烯基，烷氧基，烷基硫，氨基烷基，羰基取代的烷基，-CF3，-CN等取代。可对烯基和炔基进行类似的取代，以得到例如，氨基烯基，氨基炔基，酰胺基烯基，酰胺基炔基，亚氨基烯基，亚氨基炔基，硫代烯基，硫代炔基，羰基-取代的烯基或炔基。除非碳数另外明确说明，本文中所用的"低级烷基"表示如上定义的烷基，但在其骨架结构中具有l-10个碳原子，更优选l-6个碳原子。同样，"低级烯基"和"低级炔基"具有相似链长。在整个本申请中，优选的垸基是低级烷基。在优选的实施方案中，在本文中称为烷基的取代基是低级垸基。术语"烷硫基"是指如上定义的烷基，其上连接硫基团。在优选的实施方案中，"烷硫基"部分由-s-垸基，-S-烯基，-S-炔基，和-3-((3112)1-118之一代表，其中m和Rs如上定义。代表性烷硫基包括甲硫基，乙硫基等o术语"胺"和"氨基"是本领域公认的，并指未取代的的取代的胺二者，例如，可由下列通式代表的部分其中R9，R,o和R、o各自独立地代表氢，烷基，烯基，-(CH2)m-R8，或仗9和Ru)和与其所连接的N原子合起来形成杂环，该杂环在环结构中有4-8个原子；Rs代表芳基，环垸基，环烯基，杂环或多环；和m是O或1-8的整数。在优选的实施方案中，R9或Ru)中只有一个是羰基，例如，R9，RK)和氮一起不形成亚酰胺。在某些这样的实施方案中，R9禾口R,。皆不通过羰基与N连接，例如，所述胺不是酰胺或亚酰胺，以及所述胺优选是碱性的，例如，其共轭酸的pKa大于7。在甚至更优选实施方案中，R9和Ru)(和任选R，10)各自独立地代表氢，烷基，烯基，或-(CH2)m-Rs。因此，本文所用的术语"烷基胺"表示如上定义的胺基，其具有连接于其的取代或未取代的烷基，g卩，&和R,o中至少一个是烷基。术语"酰氨基"作为氨基取代的羰基是本领域公知的，并包括可由下列通式代表的部分oI-1+19RINIR或RR\\m<formula>formulaseeoriginaldocumentpage112</formula>其中R9，Ru)如上定义。所述酰胺的优选实施方案将不包括可能不稳定的亚酰胺。本文中所用的术语"芳烷基"，是指被芳基(例如，芳香族或杂芳香族基团)取代的烷基。本文所用的术语"芳基"包括含0-4个杂原子的5-，6-，和7-元单环芳香族基团，例如，苯，吡咯，呋喃，噻吩，咪唑，噁唑，噻唑，三唑，吡唑，吡P龙，吡嗪，哒嗪和嘧啶等。在环结构中有杂原子的那些芳基也可称作"芳基杂环"或"杂芳香族化合物"。芳香族环在一个或多个环位置处可被如上所述的那些取代基取代，所述取代基例如，卤素，叠氮，烷基，芳垸基，烯基，炔基，环垸基，羟基，烷氧基，氨基，硝基，巯基，亚氨基，酰胺基，磷酸酯，膦酸酯，亚膦酸酯，羰基，羧基，甲硅烷基，醚，烷基硫，磺酰基，亚磺酰氨基，酮，醛，酯，杂环基，芳香族或杂芳香族部分，-CF3，-CN等。术语"芳基"还包括具有两个或更多个环的多环系统，其中两个或多个碳对两个相邻环是共有的(该环为"稠合环")，其中所述环中的至少一个是芳香族的，例如其它环可以是环垸基，环烯基，环炔基，芳基和/或杂环基。本文所用的术语"碳环"是指芳香族或非芳香族环，其中环中每个原子是碳。术语"羰基"是本领域公认的，并包括如以下列通式代表的部分:其中X是键或代表氧或硫，以及R,,代表氢，垸基，烯基，-(CH2)m-R8或可药用盐，R，n代表氢，烷基，烯基或-(CH2)m-R8，其中m和Rs如上定义。如果X是氧以及Rn或R'u不是氢，则该通式代表"酯"。如果X是氧，以及Ru如上定义，则该部分在此称作羧基，并且特别当Rn是氢时，该通式代表"羧酸"。如果X是氧，以及R'n是氢，则该通式代表"甲酸酯"。一般而言，如果上式中的氧原子由硫替代，则该通式代表"硫代羰基"。如果X是硫，以及Ru或R'u不是氢，则该通式代表"硫代酯"。如果X是硫，以及Rn是氢，则该通式代表"硫代羧酸"。如果X是硫，以及R'n是氢，则该通式代表"硫代甲酸酯"。另一方面，如果X是键，以及Ru不是氢，则上述通式代表"酮"基团。如果X是键，以及Rn是氢，则上述通式代表"醛"基团。本文中所用的术语"杂原子"指除碳或氢之外的任何元素的原子。优选的杂原子是硼，氮，氧，磷，硫和硒。术语"杂环基"或"杂环基团"是指3至10元环结构，更优选3至7元环，其环结构包括1-4个杂原子。杂环也可以是多环。杂环基包括例如，噻吩，噻蒽，呋喃，吡喃，异苯并呋喃，色烯，咕吨，吩噁噻(phenoxathiin)，卩比咯，咪唑，吡唑，异噻唑，异噁唑，吡啶，吡嗪，嘧啶，哒嗪，中氮茚，异吲哚，吲哚，吲唑，嘌呤，喹嗪，异喹啉，喹啉，2,3-二氮杂萘，1，5-二氮杂萘，喹喔啉，喹唑啉，噌啉，蝶啶，咔唑，咔啉，菲啶，吖啶，嘧啶，菲咯啉，吩嗪，吩吡嗪，吩噻嗪，呋咱(furazan)，吩噁嗪，吡咯烷，四氢呋喃(oxolane)，四氢噻吩(thiolane)，噁唑，哌啶，哌嗪，吗啉，内酯，内酰胺，例如氮杂环丁酮(azetidinones)和吡咯烷酮，磺内酰胺，磺内酯等。所述杂环可在一个或多个位置被如上所述的取代基取代，所述取代基例如，卤素，烷基，芳烷基，烯基，炔基，环烷基，羟基，氨基，硝基，巯基，亚氨基，酰胺基，磷酸酯，膦酸酯，亚膦酸酯，羰基，羧基，甲硅垸基，醚，垸基硫，磺酰基，酮，醛，酯，杂环基，芳香族或杂芳香族部分，-CF3，-CN等。本文中所用的术语"硝基"表示-N02;术语"卤素"指-F，-Cl，-Br或-I;术语"巯基"表示-SH;术语"羟基"表示-OH;以及术语"磺酰基"表示-S02-。术语"多环基"或"多环基团"是指两个或多个环(例如，环烷基，环烯基，环炔基，芳基和/或杂环基)，其中两个或多个碳对两个相邻环是共有的，例如，所述环是"稠合环"。通过非相邻原子连接的环称为"桥连"环。所述多环中的每个环可以被上述取代基取代，所述取代基例如，卤素，垸基，芳垸基，烯基，炔基，环烷基，羟基，氨基，硝基，巯基，亚氨基，酰胺基，磷酸酯，膦酸酯，亚膦酸酯，羰基，羧基，甲硅垸基，醚，烷基硫，磺酰基，酮，醛，S旨，杂环基，芳香族或杂芳香族部分，-CF3，-CN等。本文中所用的术语"保护基"表示暂时的取代基，其保护潜在反应性官能团免于不需要的化学转化。这种保护基的例子包括羧酸的酯，醇的甲硅烷基醚以及醛和酮各自的縮醛和縮酮。保护基团化学领域已有综述(Greene，T.W.;Wuts，P.G.M.7V她c"veGVow/w(9rgflm'c6>,"Ae^s，第二版；Wiley:NewYork，1991)。本文所用的术语"取代的"预期包括有机化合物所有可允许的取代基。广义来说，可允许的取代基包括有机化合物的无环和有环，支链和非支链，碳环和杂环，芳香族和非芳香族取代基(例如，垸基，烯基，炔基，环垸基，杂环基，芳基，杂芳基，环烷基烷基，杂环基垸基，芳垸基，或杂芳烷基，其中任何取代基自身可被进一步取代)，以及卤素，羰基(例如，酯，羧基，或甲酰基)，硫代羰基(例如，硫代酯，硫代羧酸酯，或硫代甲酸酯)，酮，醛，氨基，酰氨基，酰胺基，脒基，氰基，硝基，叠氮基，磺酰基，亚砜基，硫酸酯，磺酸酯，氨磺酰，亚磺酰氨基，和磷酰基。举例说明的取代基包括例如上文所述的那些取代基。可允许的取代基对合适的有机化合物可以是一个或多个，并且相同或不同。为本发明的目的，例如氮的杂原子可以具有氢取代基和/或本文中所述的任何可允许的有机化合物取代基，该取代基满足所述杂原子的化合价。本发明并意于以任何方式限制于所述可允许的有机化合物取代基。将理解的是，"取代"或"取代以"包括隐含的条件，即这种取代是基于取代的原子和取代基所允许的化合价，以及该取代导致稳定的化合物，例如，其不自发地进行例如重排，环化，消去等转化。术语"氨磺酰"是本领域公认的，并包括可由下列通式代表的部分其中Rg和R^如上定义。术语"硫酸酯"是本领域公认的，并包括可由下列通式代表的部分其中R41如上定义。术语"亚磺酰氨基"是本领域公认的，并包括可由下列通式代表的部分-<formula>formulaseeoriginaldocumentpage115</formula>其中119和R'n如上定义。术语"磺酸酯"是本领域公认的，并包括可由下列通式代表的部分:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage116</formula>其中R^是电子对，氢，烷基，环垸基，或芳基。本文所用的术语"亚砜基"或"亚磺酰"是指可由下列通式代表的部分<formula>formulaseeoriginaldocumentpage116</formula>其中R44选自氢，烷基，烯基，炔基，环垸基，杂环基，芳垸基，或芳基。本文中所用的对每个表述的定义，例如，垸基，m，n等，当其在任意结构中出现一次以上时，旨在表示独立的定义，除非在同一结构中。术语三氟甲磺酰基(triflyl)，甲苯磺酰基，甲磺酰基，和九氟丁磺酰基(ncmaflyl)是本领域公认的，并且分别指三氟甲磺酰基，对甲苯磺酰基，甲磺酰基，九氟丁磺酰基。术语三氟甲磺酸酯(triflate)，甲苯磺酸酯，甲磺酸酯，和九氟丁磺酸酯(nonaflate)是本领域公认的，并且分别指三氟甲磺酸酯，对甲苯磺酸酯，甲磺酸酯，和九氟丁磺酸酯官能团，以及含有上述基团的分子。其中Z代表O，S，NR1PCF2，或C(CN)2;A代表N或C(R2a);R3每次出现时独立地代表H，低级垸基，垸氧基，羧基，酯，酰胺基，亚磺酰氨基，杂环基，环烷基，羟基，氨基，酰氨基，硫醚，磺酰氨基，卤素，CF3，或氰基；Rn代表H，低级垸基，或氰基；和R^代表H，低级垸基，垸氧基，或卤素。优选地，Z代表O或S，和R3每次出现时独立地代表H，低级烷基，垸氧基，CF3，硝基，或卤素。在式I和Ia的其他某些优选实施方案中，Ar代表其中G，代表N或C(Rs);R3不存在或代表一个或多个在Cy上的取代基；Rs代表H或取代基；R4代表H或取代基；和Cy代表芳基或杂芳基的环。在某些优选实施方案中，Cy可以是苯基，噻吩，咪唑，噻唑，呋喃，噁唑，四唑，噻二唑，吡啶，嘧啶，或三唑。在某些优选实施方案中，R3不存在或每次出现时独立地选自低级垸基，烷氧基，羧基，酯，酰胺基，亚磺酰氨基，杂环基，环烷基，羟基，氨基，酰氨基，硫醚，磺酰氨基，硝基，卤素，CF3，或氰基；以及R4和Rs每次出现时独立地选自H，低级垸基，烷氧基，羧基，酯，酰胺基，亚磺酰氨基，杂环基，环烷基，羟基，氨基，酰氨基，硫醚，磺酰氨基，卤素，CF3，或氰基。在另一些实施方案中，所述TRPV3拮抗剂是式V化合物或其盐，溶剂合物，水合物，氧化代谢物或前药上述化合物预期的等同物包括另外与其对应，并与其具有相同的通性(例如，抑制TRPV3活性的能力)的化合物，其中使得取代基的一个或多个简单变体不负面影响该化合物的功效。总的来说，本发明化合物通过例如下述通用反应方案中所说明的方法，或其修改方法，利用容易获得的起始材料，试剂和常规合成程序而制备。在这些反应中，也可能利用本身已知、但未在此提及的变体。为了本发明的目的，化学元素的定义基于元素周期表(PeriodicTableoftheElements)，CASversion，HandbookofChemistryandPhysics,第67版，1986-87，内封面。同样为了本发明的目的，术语"烃"预期包括具有至少一个氢和一个碳原子的所有允许的化合物。广义上来说，可允许的烃包括可被取代或未取代的无环和有环，支链和非支链，碳环和杂环，芳香族和非芳香族有机化合物。本发明化合物还可在构成该化合物的一个或多个原子处含有非天然比例的同位素原子。例如，该化合物可用放射性同位素，例如氚(3印，碘-125(1251)或碳-14(14(3)进行同位素标记。本发明化合物的所有同位素变体，不管是放射性的还是非放射性的，皆意于包含在本发明范围内。符号"vaaat"，不管是用作键还是显示垂直于键，表示如下点，在该点处显示的部分与分子的其余部分，固相支持物等连接。本发明的某些化合物可以未溶剂化形式以及溶剂化形式，包括水合物形式存在。总的来说，所述溶剂化形式是未溶剂化形式的等同物，并包含在本发明范围内。本发明某些化合物可以多晶体或无定形形式存在。总的来说，所有物理形式对本发明预期的应用是等同的，并意于落入本发明范围之内。取代基由其常规化学式规定，从左向右书写，它们同等地包含化学上相同的取代基，这些取代基从右到左书写结构，例如，《1120-意于还叙述-OCH2-;^113(0)2-还意于代表-8(0)211扑等。术语"可药用盐"包括与相对非毒性酸或碱制备的活性化合物的盐，这依赖于本文所述化合物上发现的具体取代基。当本发明化合物含有相对酸性官能团时，通过将中性形式的这种化合物与足量的期望碱，纯粹接触或在合适的惰性溶剂中接触，可获得碱加成盐。可药用碱加成盐的例子包括钠，钾，钙，铵，有机氨基，或镁盐，或类似盐。当本发明化合物含有相对碱性官能团时，通过将中性形式的这种化合物与足量的期望酸，纯粹接触或在合适的惰性溶剂中接触，可获得酸加成盐。可药用酸加成盐的例子包括那些衍生自无机酸的盐，所述无机酸如盐酸，氢溴酸，硝酸，碳酸，一氢碳酸，磷酸，一氢磷酸，二氢磷酸，硫酸，一氢硫酸，氢碘酸，或磷酸等，以及衍生自相对非毒性有机酸的盐，所述有机酸如乙酸，三氟乙酸，丙酸，异丁酸，马来酸，丙二酸，苯甲酸，琥珀酸，辛二酸，富马酸，乳酸，扁桃酸，邻苯二甲酸，苯磺酸，对甲苯磺酸，柠檬酸，酒石酸，甲磺酸等。同样包括氨基酸的盐，例如精氨酸盐等，以及有机酸，例如葡糖醛酸或半乳糖醛酸等的盐(参见，例如，Berge等，"PharmaceuticalSalts(药用盐)"，JournalofPharmaceuticalScience,1977，66，1-19)。本发明某些特定化合物含有碱性官能团和酸性官能团二者，使得该化合物可转化成碱或酸加成盐。中性形式的化合物优选通过将盐与碱或酸接触，并以常规方式分离母体化合物而再生。母体形式的化合物在某些物理性质，例如极性溶剂中的溶解度，区别于多种盐形式，但就本发明的目的而言，所述盐等同于所述化合物的母体形式。对药物制剂而言，术语"足够低的热原活性"是指制剂中热原的含量不会导致在已经给药制剂的对象中的副作用(例如，刺激，发烧，炎症，腹泻，呼吸窘迫，内毒性休克等)。例如，该术语包括如下制剂，该制剂不含，或基本不含内毒素，例如，脂多糖(LPS)。与TRPV3功能相关的疾病，紊乱或病症在用于预防或治疗疾病或紊乱或病症的方法的实施方案中，被给药的药剂是一种调节TRPV3蛋白水平和/或活性的药剂。在某些实施方案中，该化合物抑制TRPV3蛋白的表达和/或活性。在另一些实施方案中，该化合物选择性抑制TRPV3蛋白的表达。换言之，在某些实施方案中，与一种或多种其它离子通道相比，该化合物优先抑制TRPV3蛋白的活性。在本文提供的用于预防或治疗疾病和紊乱的方法的具体实施方案中，所述疾病或紊乱可以是例如，接触疼痛或敏感性，例如与疾病或紊乱有关的疼痛，例如，癌性疼痛，皮肤病或紊乱，例如，牛皮癣和基细胞癌和扁平细胞癌，神经变性疾病或紊乱，例如，阿尔茨海默氏病(AD)，帕金森病，亨廷顿氏病(Huntington'sdisease),肌萎縮侧索硬化(ALS)，和其它由创伤或其它损害引起的脑病，所述损害包括衰老，炎性疾病(例如，哮喘，慢性梗阻性肺病，风湿性关节炎，骨关节炎，炎性肠病，血管球性肾炎，神经炎性疾病，多发性硬化，和免疫系统紊乱)，癌症或其它增殖性疾病，肾病和肝病，代谢性紊乱，例如糖尿病。其它疾病和病症包括手术后疼痛，疱疹后神经痛，纤维肌痛，和带状疱疹。由于钙调节在许多细胞过程中所起的重要作用，所述细胞过程包括细胞活化，基因表达，细胞转运和凋亡细胞死亡，所以钙稳态失衡牵涉包括这种细胞活性的许多疾病和紊乱。这些疾病和紊乱包括皮肤病和紊乱；神经和神经变性疾病和紊乱；与多种疾病，紊乱或病症相关的发烧；失禁；炎性疾病和紊乱，例如炎性肠病和克罗恩病；呼吸疾病和紊乱，例如慢性咳嗽，哮喘和慢性梗阻性肺病(COPD);消化疾病，例如溃疡和酸回流；代谢性疾病和紊乱，包括肥胖和糖尿病；肝和肾病和紊乱；恶性疾病，包括癌症；衰老相关的疾病；以及对疼痛和接触的敏感性。a.对疼痛和接触的敏感性，或疼痛-相关的疾病或紊乱本文中提供的组合物和方法可用于预防或治疗疼痛或对疼痛和接触的敏感性。疼痛或对疼痛和接触的敏感性可在多种不同的疾病，紊乱或病症中显现，所述疾病，紊乱或病症包括但不限于，糖尿病性神经病，胸疼，牛皮癣，湿疹，皮炎，烧伤，疱疹后神经痛(带状疱疹)，伤害性疼痛，外周神经和中枢神经疼痛，慢性疼痛，癌性和肿瘤疼痛，脊髓损伤，粉碎性损伤和创伤诱导的疼痛，偏头痛，脑血管疼痛和血管疼痛，镰刀细胞病疼痛，风湿性关节炎疼痛，肌骨骼疼痛，包括治疗骨关节炎和风湿性关节炎的征兆和症状，口面和面疼痛，包括牙齿和癌症相关的下背部或骨盆疼痛，手术切口相关疼痛，炎性和非炎性疼痛，内脏疼痛，心理性疼痛和软组织炎性疼痛，纤维肌痛-相关疼痛，以及反射性交感神经营养不良。本发明的化合物和方法可用于治疗慢性以及急性疼痛。慢性或急性疼痛可以是损伤，年龄，或疾病的结果。其它离子通道已牵涉疼痛的接受或传输。例如，N-型钙通道参与突触传输已被公认，所述突触传输将疼痛信号从感觉传入神经细胞传送至中枢神经系统。特异性阻断N-型钙通道的某些天然形成的肽神经毒素，已显示在宽范围的动物疼痛模型中担当极其有力和有效的止痛剂，所述模型包括炎性和神经性疼痛的模型。可获得的证据说明，N-型钙通道阻断剂与阿片样物质至少一样有效，缺乏众多典型的阿片样物质副作用(例如，呼吸衰弱)，以及说明止痛效果不经历耐受性发展。还已显示，由5-a-还原的神经类固醇诱导的强力外周痛觉丧失部分受到对T-型Ca^通道作用的介导(Pathirathna等，Pain.2005年4月；114(3):429陽43)。乙琥胺，一种抗癫痫和相对选择性T-型钙通道阻断剂，也已显示在逆转由常用细胞毒素紫杉醇或长春花新碱引起的神经性疼痛方面是高度有效的(Flatters和Bennett,Pain.2004年5月；109(1-2):150-61)。普瑞巴林(pregabalin)，一种与电压门控的钙通道的a(2)-S蛋白亚单位相互作用的新药，可有效和安全地治疗糖尿病性神经病的疼痛(Richter等，JPain.2005年4月;6(4):253-60)。前述内容证明了多种不同的非TRP通道参与疼痛的接受或传输。具体而言，前述内容证明了多种不同的钙通道参与疼痛。TRPV3以及TRPV1和TRPV4表达的模式与参与疼痛一致。TRPV3被表达在疼痛敏感性神经元中，并且该表达在损伤后是上调控的(Smith等，2002)。此外，TRPV3在皮肤中强表达。因此，治疗疼痛的方法包括给药(i)TRPV3功能的拮抗剂；(ii)TRPV3禾BTRPV1禾口/或TRPV4功能的选择性拮抗剂的组合；或(iii)抑制TRPV3，TRPV1，和TRPV4的功能的泛-TRP抑制剂。除TRPV家族成员之外，其它TRP通道也已参与疼痛接受和/或感觉。例如，某些TRPM通道，包括TRPM8，已参与疼痛的接受和/或感觉。因此，在某些实施方案中，本发明方法包括通过给药(i)选择性TRPV3拮抗剂和选择性TRPM8拮抗剂的组合；(ii)选择性TRPV3拮抗剂，选择性TRPM8拮抗剂，和一种或多种选择性TRPV1和/或TRPV4拮抗剂的组合；(m)拮抗TRPV3和TRPM8的功能的交叉-TRP抑制剂；或(iv)拮抗TRPV3，TRPM8，和一种或多种TRPV1和TRPV4的功能的泛抑制剂而治疗疼痛。不受理论束缚，本发明的发明人对TRPV3拮抗剂如何帮助减少疼痛提出一个可能的机理。TRPV3拮抗剂可导致细胞的超极化。这可导致神经元兴奋的减少和/或动作电位频率的降低。此外，TRPV3抑制剂可减少钙流入受伤细胞，并且阻止钙依赖的在基因表达上的变化，所述变化有时伴随损伤。然而，不管作用机理如何，可获得的表达分析，电生理学和药效研究皆支持TRPV3拮抗剂用于治疗疼痛的用途。由于由TRPV3敲除的小鼠的分析产生的不确定性和争议，这些发现有点预料之外。据报道，TRPV3裸小鼠在其感觉温度的能力上具有缺陷，但在其感觉疼痛的能力没有缺陷(Moqrich等，2005，Science307:1468-1472)。该发现与早先报道相矛盾，早先的报道说明TRPV3裸小鼠具有正常的热痛阈，但在对角叉菜聚糖或CFA反应中不能够发展热痛觉过敏(Smith等，2004，SocietyforNeuroscienceAbstracts)。b.皮肤疾病或紊乱钙跨越皮肤细胞质膜的流入是在皮肤表皮中参与细胞分化的关键信号传导要素(Dotto，1999CritRevOralBiolMed10:442-457)。调控或调节钙的进入途径，和因此皮肤细胞生长的关键控制点，可治疗或预防特征为表皮增生的皮肤病或紊乱，所述表皮增生为一种病症，其中皮肤细胞既增殖太快又分化贫乏。此种疾病包括牛皮癣，基细胞癌和扁平细胞癌。牛皮癣，估计感染多达700万美国人，病人患有轻度至重度病症，增强的对继发性感染的易感性，以及由于受侵害区域的畸形带来的心里影响(Lebwohl禾BAli，2001JAmAcadDermatol45:487-498)。皮肤的基细胞癌(BCC)和扁平细胞癌(SCC)代表每年美国诊断出的所有癌症的至少1/3。每年报道IOO万以上新病例，并且发病率还在增加。尽管是相对非侵犯性生长缓慢的癌症，但BCC能够导致显著的局部组织破坏和畸形。SCC更具侵犯性，因而曾现更多的并发症。而且，鉴于80%的损害位于头部和颈部，另15%位于肩部，背部或胸部，皮肤的BCC和SCC对受侵害患者的外表和生活质量有显著的影响。许多皮肤病伴随着发痒(搔痒症)。搔痒症和疼痛共有许多机理相似性。两者与C-纤维活化相关，两者被温度上升和炎性介质增加而加强，而且两者皆因阿片样物质消除。降低神经元兴奋性，尤其是C-纤维兴奋性，可缓解与透析，皮炎，怀孕，毒葛，过敏，皮肤干燥，化疗和湿疹相关的搔痒症。痤疮是综合病因学的皮肤病。在其它因素中，从皮脂腺分泌油有助于发展痤疮，由于TRPV3也在皮脂腺中表达，并已显示能够调节在其它皮肤细胞中的分泌，因此拮抗TRPV3功能可减少痤疮的征兆和症状。c.神经或神经变性疾病和紊乱神经变性病和紊乱包括但不限于阿尔茨海默氏病(AD)，帕金森病，亨廷顿氏病，肌萎縮侧索硬化(ALS)，和其它由创伤或其它包括衰老的损害引起的脑病。与钙信号传导相关的机理在许多神经变性病和由脑损伤引起的紊乱中可以被改变。例如，AD患者的成纤维细胞或T-淋巴细胞已一致性显示了，与对照相比，从胞内存储释放Ca^的增加(Ito等(1994)Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.91:534-538;Gibson等(1996)Biochem.Biophys.ACTA1316:71-77;Etclienberrigaray等(1998)NeurobiologyofDisease，5:37-45)。与这些观察一致，与家族性AD(FAD)相关的早老素(presenilin)基因(PS1或PS2)突变已显示增加InsP3-介导的Ca^从内部存储中的释放(Guo等(1996)NeuroReport,8:379-383;Leissring等(1999)J.Neurochemistry,72:1061-1068;Leissring等(1999)J.Biol.Chem.274(46):32535-32538;Leissring等(2000)J.Biol.Chem.149(4):793-797;Leissring等(2000)Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.97(15):8590-8593)。此外，与再AD中生成致淀粉样淀粉样/3肽增加相关的PS1或PS2突变据报道与胞内钙水平降低有关(Yoo等(2000)Neuron，27(3):561-572)。实验性创伤脑损伤已显示开始严重干扰在脑中的Ca^浓度，这可能有助于神经元进一步损害。胞内<^2+可通过许多不同的离子通道提升。进一步显示，通道阻断剂当急性创伤后期间给药时在治疗神经运动官能障碍中可能是有益的(Cheney等(2000)丄Neurotrauma，17(1):83-91)。d.炎性疾病和紊乱本文中提供的组合物和方法也可用于治疗炎性疾病。这些疾病包括但不限于哮喘，慢性梗阻性肺病，风湿性关节炎，骨关节炎，炎性肠病，血管球性肾炎，神经炎性疾病，例如多发性硬化，和免疫系统紊乱。炎性介质活化嗜中性粒细胞(PMN)通过增加胞质钙浓度([Ca^]i)而部分实现。某些钙通道-介导的钙流入尤其被认为在PMN活化中发挥重要作用。已显示，创伤增加PMN存储-操作的钙流入(Hauser等(2000)J.TraumaInjuryInfectionandCriticalCare48(4):592-598)，以及由于提高存储-操作的钙流入导致的延长的[Ca21提升可改变与趋化因子(chemotaxin)偶联的刺激物反应，并促成损伤后的PMN官能障碍。因此，通过存储-操作的钙通道调节PMN[Ca、在调节PMN-介导的炎症可能是有用的，并且免除对损伤，休克或浓毒后心血管功能的伤害(Hauser等(2001)J.LeukocyteBiology69(l):63-68)。外周神经病，例如糖尿病性神经病，是涉及神经元和炎性成分二者的具体病症。不受机理理论束缚，本发明的TRPV3拮抗剂可用于治疗外周神经病，该外周神经病包括但不限于糖尿病性神经病。除了它们在治疗外周神经病(例如，减少炎症)的用途之外，本发明抑制剂还可用于减少与外周神经病有关的疼痛。e.癌症和其它增殖性病本文中提供的组合物和方法可用于治疗恶性病，除上述皮肤癌之外，还包括但不限于，淋巴网状内皮细胞(lymphoreticular)起源的恶性病，膀胱癌，乳腺癌，结肠癌，子宫内膜癌，头颈癌，肺癌，黑素瘤，卵巢癌，前列腺癌和直肠癌。胞内钙水平可在癌症细胞增殖中起重要作用(Weiss等(2001internationalJournalofCancer92(6):877-882)。此外，与癌症或癌症治疗有关的疼痛是慢性疼痛的主因。骨癌，例如，骨肉瘤，被视为异常疼痛，晚期骨癌患者可能需要镇静，以忍受剧烈和持久的疼痛。因此，本发明TRPV3拮抗剂代表一种可能的用于治疗疼痛，例如，与癌症或癌症治疗有关的疼痛的治疗剂。癌症治疗不仅是疼痛的，而且对健康组织甚至是有毒的。一些化疗剂可引起疼痛性神经病。因此，本发明TRPV3拮抗剂代表一种可能的用于治疗与引起神经病的癌症治疗有关的疼痛和/或炎症的治疗剂。前列腺素的主要功能在于保护胃粘膜。在该功能中包括的是调节人胃细胞中的胞内钙水平，该水平在细胞增殖中发挥关键作用。因此，通过非甾体抗炎药(NSAIDs)抑制前列腺素可抑制胃细胞中的钙流入(Kokoska等(1998)Surgery(StLouis)124(2):429-437)。最有效减轻炎症的NSAID也产生最大的胃肠伤害(CanadianFamilyPhysician,January1998，p.101)。因此，在特异细胞型中独立调节钙通道的能力可帮助缓解抗炎性疗法的这种副作用。f..肝的疾病和紊乱本文中提供的组合物和方法也可用于治疗肝的疾病和紊乱。这些疾病和紊乱包括但不限于酒精性肝病，肝损伤，例如，移植，肝炎，癌症和硬化导致的肝损伤。胞内钙水平已涉及慢性肝疾病(Tao等(1999)J.BiolChem.，274(34):23761-23769)以及在冷保存-温暖重氧化后的移植损伤(Elimadi等(2001)AmJ.Physiology,281(3Part1):G809-G815)。慢性乙醇消耗已显示，部分通过调节胞内钙水平而损害肝再生(Zhang等(1996)J.Clin.Invest.98(5):1237-1244)。g.肾的疾病和紊乱本文中提供的组合物和方法也可用于治疗肾的疾病和紊乱。系膜细胞增生通常是此类疾病和紊乱的关键特征。此类疾病和紊乱可由损伤，包括IgAN，膜性增生性肾小球肾炎或狼疮肾炎的免疫学机理或其它机理引起。系膜细胞复制控制失衡似乎在进行性肾衰竭的发病中还起关键作用。系膜细胞在正常成人肾中的周转非常低，更新率小于1%。肾小球/肾病的突出特点是由增殖速率提高或系膜细胞丧失减少导致的系膜增生。当系膜细胞增殖被诱导而没有细胞丧失，例如是由有丝分裂刺激导致时，可发生系膜增生性肾小球肾炎。数据显示，系膜细胞生长的调节剂，特别是生长因子，可通过调节某些钙通道而起作用(Ma等(2001)J.Am.Soc.ofNephrology,12:(1)47陽53)。胞内l丐水平的调节剂通过抑制系膜细胞增殖，可帮助治疗肾小球疾病。上皮钙通道CaT2也已参与高钙尿症(hypercalciuria)和导致的肾结石形成(Peng等(2000)J.Biol.Chem.，275(36):28186-28194)。h.失禁失禁是显著的社会和医学问题，既困扰男人也困扰女人。失禁有许多原因，包括但不限于，年龄，怀孕，放射性接触，手术，损伤，和膀胱或支持尿道的肌肉系统的疾病。本文中提供的组合物和方法可用于治疗失禁。失禁的动物模型通常与平滑肌细胞的自发动作电位的频率增加和慢性去极化有关。有证据说明，非选择性阳离子电流可导致这种去极化。由于TRPV3mRNA已知在膀胱中表达，因此TRPV3拮抗剂在治疗失禁中可能是有用的。i.温度调节由于离子通量对动脉张力和松弛的影响，本发明化合物也可用于影响体温调节，例如减少发烧。此外，鉴于TRPV3通道是涉及热刺激的接受和感觉的热反应通道，因而TRPV3拮抗剂可用于调节对热，温暖，或升高的温度的感觉。在更年期过程中，许多妇女经历潮热。潮热的标记是发汗，不适，以及一般不成比例的经历一个人的环境温度。潮热的症状可能非常严重，并可干扰睡眠和其它日常活动。此外，更年期不只是妇女随着其衰老所经历的疾病。早熟更年期及伴随症状可由激素失衡，某些药物，女性生殖道癌症或其它疾病，和部分或全部子宫切除诱导。因此，更年期及其症状可被众多跨越不同年龄范围的妇女所经历。在某些实施方案中，本发明TRPV3拮抗剂可用于降低与潮热相关的热和温度的感知。本发明TRPV3拮抗剂可单独给药，或作为部分治疗方案以降低与更年期相关的症状。例如，本发明TRPV3拮抗剂可单独给药，或与激素疗法(例如，雌激素替换疗法)一起用于降低与更年期有关的症状的严重性。i.高血压电压-门控的钙通道的阻断剂属于一类药物，其原本开发用于治疗高血压。此种阻断剂抑制钙运动进入心脏和动脉的肌肉细胞。因为l丐是这些肌肉收縮所需的，所以这种阻断剂通过降低心脏收縮性反应的力和松弛动脉的肌肉壁而降低血压。尽管TRPV3不是电压-门控的钙通道，其仍然有助于调节细胞和组织中的钙动态平衡以及其它离子的平衡。因此，本发明TRPV3拮抗剂可用于治疗高血压。本发明化合物的其它应用包括可全部或部分通过松弛血管肌肉壁而缓解的其它病症。示例性病症包括头疼和偏头痛发作。k.毛发丧失TRPV3敲除的小鼠具有显著的毛发丧失表型。因此，本发明TRPV3拮抗剂可用于促进毛发丧失或抑制体毛的生长。例如，TRPV3拮抗剂可局部施用至皮肤，以促进体毛的丧失或抑制体毛的生长。在这种实施方案中，TRPV3拮抗剂作为脱毛剂用于促进体毛的丧失或抑制体毛的生长。当以此方式使用时，一种或多种TRPV3拮抗剂可单独或与其它脱毛剂组合使用。另外，一种或多种TRPV3拮抗剂可用于补充其它去毛技术，例如，上蜡或剃刮。以此方式，TRPV3拮抗剂可单独使用或作为部分去毛方案，以减少或消除不需要的体毛。示例性不需要的体毛包括但不限于，腿部，臂部，背部，上唇，胸部，比基尼区，腋下，和臀部上的毛发。另外或者替代地，TRPV3拮抗剂可全身给药，以促进体毛的丧失或预防体毛的生长。在任何前述中，TRPV3拮抗剂很可能提供改进的用于减少或消除不需要的体毛的方法。鉴于TRPV3拮抗剂的疼痛抑制活性，它们单独使用或作为部分去毛方案提供改进的用于去除体毛的方法，其具有比当前可用的蜡和化学脱毛剂更小的不适性。如上所述，拮抗TRPV3功能的化合物可用于治疗许多疾病，损伤，紊乱，和病症。在某些实施方案中，TRPV3抑制剂可用于治疗疼痛。如上所述，TRPV3抑制剂可用于治疗由损伤或疾病带来的疼痛，以及作为治疗结果所经历的疼痛。示例类的疼痛包括伤害性疼痛，炎性疼痛，和神经性疼痛。这种疼痛是慢性或急性的。TRPV3抑制剂可用于治疗一种或多种上述任何类型疼痛。在某些实施方案中，TRPV3抑制剂可用于治疗伤害性疼痛，在某些其它实施方案中，TRPV3抑制剂可用于治疗炎性疼痛。在某些其它实施方案中，TRPV3抑制剂可用于治疗神经性疼痛。如上所述，TRPV3抑制剂可特别用于治疗与癌症，骨关节炎，风湿性关节炎，疱疹后神经痛，烧伤，和上述其它适应症有关的疼痛。为进一步举例说明，本发明化合物可用的其它示例性适应症包括口腔疼痛，法布瑞病(Fabry，sdisease),和纤维肌痛综合症。法布瑞病不清楚地抱怨手足疼痛可能是呈现的特点。这些症状称为肢端感觉异常(acroparesthesias)，因为它们反映了外周神经病，这是疾病的常见表现形式。该疼痛既可以是偶尔发生的也可以是慢性的。急性事件可通过接触极端温度，应激，情感和/或疲劳而触发。纤维肌痛纤维肌痛(FMS;纤维肌痛综合症)是广泛的肌骨骼疼痛和病因尚不知晓的疲劳紊乱。纤维肌痛的特征在于肌肉，韧带，和腱疼痛。大多数FMS患者说，它们浑身疼痛。该病症感染女人相比男人更多，并发生在所有年龄的人群中。大体上，FMS估计感染3-6y。的人群。患者已将与纤维肌痛相关的疼痛描述成深度肌肉疼痛，悸动，急痛，和刺痛。疼痛有时包括剧烈的烧伤感觉。疼痛和僵直通常在上午或重复使用特殊的肌肉群后更为糟糕。除疼痛之外，疲劳的变化水平也通常与纤维肌痛相关。一些患者报告只有轻度疲劳，而其它患者声称疲劳是丧失能力。纤维肌痛的其它症状包括胃肠症状。肠易激综合症和IBS-样症状，例如便秘，腹泻，时常腹部疼痛，腹部胀气，和恶心发生在约40-70。/。的FMS患者中。酸回流或胃食道回流病(GERD)发生的频率相似。FMS另一时常发生和使虚弱无力的症状是慢性头疼，包括偏头痛和紧张型头疼。有近70。/o的FMS患者经历过这种头疼。另外，FMS患者经常经历颞下颌关节官能障碍综合症(又称为TMJ)。TMJ在颚，牙，和口中产生疼痛，并且还可恶化头疼。FMS的其它常见症状包括但不限于，经期前综合症和疼痛性周期；胸疼；晨僵(morningstiffness);认知或记忆损伤；麻木和麻刺感；肌肉颤搐；刺激膀胱；四肢肿胀感；皮肤敏感性；眼睛干和口干；头昏眼花；和受损的协调。另外，患者通常对气味，高声，和亮光敏感。FMS的病因仍未知。然而，该病的发作已与(病毒或细菌)感染，风湿性关节炎，狼疮，和甲状腺机能减退相联系。这些病因和其它可能的触发剂之间的联系并不清楚。FMS对患者的影响与疼痛和疲劳水平直接相关。一些患者经历疼痛如此严重以致干扰正常工作或家庭机能。目前没有方法治愈FMS，并且目前的疗法主要集中在改善睡眠(以降低疲劳)和治疗疼痛。本发明化合物可用于帮助处理与FMS有关的疼痛。此种疼痛包括但不限于颚，牙齿，和口腔中的口腔疼痛。此种疼痛还包括非口腔肌骨骼疼痛，头疼引起的疼痛，和胃肠症状引起的疼痛。口腔疼痛是可以利用本发明TRPV3抑制剂治疗的特定类别疼痛。术语"口腔疼痛"是指口腔，咽喉，嘴唇，齿龈，牙齿，舌头，或颚中的任何疼痛。该术语的使用不管何种疼痛原因和不管口腔疼痛是特殊疾病，损伤，或病症的原发性症状还是继发性症状。口腔疼痛有众多可能的病因。在某些实施方案中，口腔疼痛由口腔，颚，牙齿，齿龈，咽喉，嘴唇，或舌头的损伤或疾病引起。在其它实施方案中，口腔疼痛是主要影响另一部分身体的损伤或疾病的结果。在另一些实施方案中，口腔疼痛是用于治疗口腔或另一部分身体的损伤或疾病的疗法的副作用。TRPV3抑制剂可不管其病因如何而用于治疗口腔疼痛。所有疼痛对受害人的健康和幸福具有严重的负面影响。然而，口腔疼痛对患者的健康和生活质量具有特别有害的影响。具体而言，口腔疼痛可妨碍适当的吃和喝。因此，患有口腔疼痛的个体易受体重减轻，营养不良，和脱水的影响。在一些情形下，口腔疼痛可如此显著地妨碍水合和营养以致需要静脉内，鼻饲，或其它人工支持(例如，管饲和/或水合)。另外，口腔疼痛可妨碍适当的口腔卫生。差的口腔卫生可进一步恶化许多由口腔疼痛，例如由感染或脓肿带来的口腔疼痛的病因。在某些实施方案中，口腔疼痛由口腔中的溃疡，疮，或其它损害引起。例如，口腔疼痛可由口腔中的舌头，齿龈，嘴唇，咽喉，或其它组织上的溃疡，疮，或其它损伤引起。替代地或另外，口腔疼痛可由口腔中的咽喉，舌头，齿龈，嘴唇，或其它组织的炎症引起。炎症可以伴随溃疡或其它损伤，或炎症发生在溃疡或其它损伤形成之前或没有形成中。通过上述任何给药途径给药TRPV3抑制剂，本发明预期治疗口腔疼痛。在某些实施方案中，将用于治疗口腔疼痛的TRPV3抑制剂口服给药。口服给药TRPV3抑制剂用于治疗口腔疼痛的优选制剂是作为嗽口水，凝胶，或牙膏或其它膏体，液体，锭剂，经由药签，或与口腔防护装置或牙科装置相关。给药的制剂和特殊方法将取决于口腔疼痛的病因，患者的总的健康和基本医学状况，疼痛的严重性，以及患者同时接受的其它药物或疗法。医学从业者可容易地确定用于具体患者的最佳制剂。下文提供的状况意于举例说明可导致口腔疼痛的多种不同病因学的损伤和疾病的范围。本发明预期给药本发明的TRPV3抑制剂，以治疗或预防口腔疼痛。在某些实施方案中，本发明化合物可例如作为凝胶，膏体，嗽口水，或其它口服制剂而口服给药，以帮助治疗或预防与任何损伤，疾病，或病症有关的口腔疼痛。不管具体制剂如何，本发明预期通过例如，直接施用至口腔的受损区，冲洗整个口腔，经由药签，经由注射器，或在口腔防护装置或其它牙科装置上给药。对于任何这些状况而言，本发明预期单独给药TRPV3抑制剂，或与一种或多种适于具体损伤或病症的其它化合物或治疗方案组合给药。口腔粘膜炎-口腔粘膜炎又称口腔炎，是许多癌症治疗常见的并发症。接受全身化疗和/或局部放疗的患者通常发展成口腔粘膜中极其疼痛的溃疡。该副作用并不限于患有头颈癌症的患者，而是折磨近40%的所有化疗患者的使其虚弱无力的副作用(PreventionandTreatmentofOralMucositisinCancerPatients,1998，BestPractice:2，第1-6页)。口腔粘膜炎是极其疼痛的。另外，口腔粘膜炎妨碍癌症患者的适当营养和水合。鉴于经受化疔和/或放疗的患者已经受损的状态，进一步妨碍营养和水合有可能严重破坏患者健康。此外，这些溃疡呈现增加的感染风险。该风险在具有受损免疫系统的患者中是特别急性的。处于发生机会感染的具体风险的患者的例子是其治疗包括去除一个或多个淋巴结的患者，先前在用于骨髓或干细胞移植的制剂中接受高剂量化疗的患者，以及患有基本免疫抑制紊乱(例如，HIV或肝炎)的患者。口腔溃疡口腔溃疡(cankersores)又称口疮性溃疡(口疮)，可能是相对小并且看不见。然而，它们通常疼痛，持久和令人讨厌。口腔溃疡在口腔中是浅溃疡，其可使吃饭和说话不适。它们可发生在舌头，软腭上，脸颊或嘴唇内部，或齿龈基部处。口腔溃疡区别于唇疱疹(coldsore)在于，它们出现在口腔的内部软组织上，并且不会传染。相反，唇疱疹几乎总是起始在嘴唇上，并且通常不扩散至口腔软组织。此外，唇疱疹由疱疹病毒的形式引起，这使得它们极具传染性。大多数口腔溃疡的病因还是一个谜。研究者一般认为，应激或组织损伤可引起口腔溃疡的爆发。在一些情形下，小的损伤，例如，咬伤口腔内部或吃食粗饭，可触发口腔溃疡。其它病因可能包括(i)错误的免疫系统功能；(ii)营养问题，例如维生素B-12，锌，叶酸或铁的不足；(iii)胃肠道疾病；(iv)食物过敏；或(v)月经周期。口腔溃疡是常见的，但许多病理的原因未明。口腔溃疡可出现在任何年龄，但通常第一次出现在10-40岁之间。尽管口腔溃疡典型地可自我解决，但它们是非常不适的。牙科/牙齿脓肿感染或腐烂可导致脓肿。脓肿可能具有严重的牙科和医学后果。例如，由牙脓肿引起的严重感染可导致窦或全身感染。此外，脓肿可导致需要拔出一个或多个牙齿。由于牙显著腐烂，或者因为感染太严重，以致在存在病牙的情形下不能充分治疗，拔牙可能是必要的。不管最终结果如何，牙科脓肿可能是极其疼痛的。疼痛不仅不适，而且它可妨碍适当的营养和水合。减少与牙脓肿相关的疼痛的方法和组合物会为其处理提供显著的好处。胃食管回流病当下食道括约肌(LES)不能正常关闭，并且胃内容物漏回至食管时，胃食管回流病或GERD发生。LES是位于食管底部的肌肉环，用作食管和胃之间的阀门。当回流的胃酸接触食管内衬时，这引起胸部或咽喉的烧伤感。这通常经历胃灼热。回流的流体甚至在口腔的后部可品尝到，一种常称作酸消化的感觉。虽然偶然的胃灼热是不常见的，并且不必然是GERD的指示，每周出现两次以上的胃灼热可能是GERD的征兆。除胃灼热和消化的病症之外，GERD还可导致其它的严重健康问题。例如，随着时间的流逝，酸回流至咽喉后部可导致在口腔，齿龈，舌头，咽喉，或嘴唇中的口疮，损伤，或溃疡。损伤可引起显著疼痛，妨碍营养和水合，并且使易受攻击的人感染。给药本发明的TRPV3抑制剂，在治疗由GERD引起的损伤所带来的口腔疼痛中可能是有益的。TRPV3抑制剂可作部分治疗方案，其中给药TRPV3抑制剂以帮助处理口腔损伤的病症，同时其它药剂或治疗介入用于处理GERD。齿艮口炎(Gingivostomatitis)龈口炎是涉及口疮和齿龈的紊乱，由病毒感染引起。龈口炎的特征在于齿龈和粘膜的炎症和多种口腔溃疡。炎症和溃疡由病毒感染引起，尤其是引起常见孩童期病的那些病毒，例如疱疹病毒(口腔溃疡和急性疱疹口腔炎)，和柯萨奇病毒(手，足和口病和疱疹性咽峡炎)。这些病毒引起齿龈组织(齿龈)，脸颊衬里(颊粘膜)，或其它口腔软组织上的浅溃疡，带有浅灰色或微黄色基部和微红边缘。尽管该病症可发生在任何年龄的患者，其在孩子中尤其常见。由这些病毒引起的口腔溃疡是非常疼痛的。溃疡通常伴随着发烧。大体上，所述病症需要几周才消退。对龈口炎公认的治疗集中在减少由口腔溃疡引起的疼痛。这对因不适而拒绝食物或液体而易受脱水影响的孩子尤其重要。鹅口范(Oralthrush;)鹅口疮是一般由酵母真菌，白色假丝酵母(Ca"AWa"/Wm""在口腔的粘膜中引起的真菌感染。严格而言，鹅口疮仅是婴儿口腔中暂时的假丝酵母感染。然而，该术语通常是指孩子和成人的口腔和咽喉中的真菌感染。假丝酵母存在于几乎一半人群的口腔中。例如，佩带假牙人每个都有假丝酵母，不必然遭受任何疾病影响。通常，直到口腔化学有变化，假丝酵母才产生问题，以致假丝酵母生长优于典型定殖在口腔和咽喉中的其它微生物。在口腔化学中足以允许假丝酵母生长的变化可能作为服用抗生素或化疗剂的副作用出现。患者的总体健康状况也可影响口腔化学。HIV感染，糖尿病，营养不良，年龄，和免疫缺陷是示例性疾病，可转变口腔化学，足以允许假丝酵母在口腔和咽喉的生长过度。除口腔化学中的转变之外，假牙不太合适的人们可在其口腔的粘膜中维持缝隙。这些缝隙在口腔和嘴唇中为假丝酵母的感染提供机会。鹅口疮引起口腔中的白色，米色，和黄色斑点。斑点稍稍凸起。如果刮除这些斑点，则往往会流血。鹅口疮是非常不适的，并且可引起口腔和咽喉的灼烧感。所述不适可妨碍水合和营养。此外，所述不适可妨碍适当的口腔卫生，例如刷牙和用牙线清洁。鹅口疮的标准治疗是给药抗真菌剂。这些药剂可例如以吸吮的药锭形式，或在吞咽前在口腔中维持的口用悬浮液形式，可直接施用至口腔。例子包括制霉菌素(例如，制霉菌素口用悬浮液)，两性霉素(例如，庐山霉素(Fungilin)锭齐lJ)或咪康唑(miconazole)(例如，达克宁口用凝胶)。除标准抗真菌疗法之外，还可给药本发明化合物，以处理与鹅口疮相关的疼痛和不适。舌炎舌炎是由炎症导致的舌头异常。舌炎当舌头有急慢性炎症时出现。舌炎引起舌头胀大并改变颜色。舌头表面上的指状突出物(舌乳头)丧失，引起舌头看起来平滑。舌炎有多种原因，包括但不限于细菌感染；病毒感染(包括口腔单纯疱疹病毒)；损伤或创伤；接触剌激物(例如，烟草，酒精，热食，辛辣)；过敏反应；维生素或矿物质缺乏(例如，缺铁性贫血，恶性贫血以及其它B-维生素缺乏)；或作为其它疾病或紊乱的副作用。舌炎的症状包括舌头的肿胀，溃疡，和压痛。另外，舌头通常改变外观，变成平滑和暗红色。肿胀和不适的结果，舌炎通常使得咀嚼，吞咽，和谈话困难。舌炎的典型治疗取决于炎症的基本原因。不管可给药以抗击舌炎主因的具体抗生素，抗炎剂，抗病毒剂如何，可给药本发明化合物，以降低与舌炎相关的疼痛和不适。当其干扰合适的营养和水合，或当其干扰或妨碍合适的口腔卫生时，降低与舌炎有关的疼痛尤其重要。皮肤病口腔溃疡可起因于任何众多皮肤病。例如，扁平苔藓(lichenplanus),天疱疮，类天疱疮，和多形红斑(erythemamuldforme)可导致口腔溃疡。这种口腔溃疡可引起显著疼痛，该疼痛可利用本发明化合物得以治疗。减少疼痛可帮助促进康复。这对患有发展口腔溃疡的天疱疮和类天疱疮的患者尤其重要。这种患者已经是免疫抑制的，并因而更易受由口腔损伤带来的机会感染的影响。胃肠病口腔溃疡可起因于众多胃肠病中任一种。妨碍胃酸及其它消化性酸的合适消化、处理和流动，运动性，和排除的病症可导致口腔溃疡和其它损伤。在一些情形下，口腔溃疡是酸或部分消化的食物回流至食管的结果。在其它情形下，口腔溃疡起因于频繁的恶心。在另一些情形下，口腔溃疡的发生是由于维生素，矿物缺乏或继发于胃肠病的其它营养不足。在另一些情形下，口腔溃疡是表征胃肠病的部分复合病因。由胃肠病产生或作为部分胃肠病经历的口腔溃疡可能是极其疼痛的。它们可破坏患者正常的营养和水合，所述患者的基本胃肠病可能已经对饮食施加多种限制。因此，降低与这些口腔溃疡相关的不适和疼痛的方法和组合物为患有基本胃肠病的患者提供重要利益。导致口腔炎症，损伤，或溃疡的示例性胃肠病，包括但不限于克罗恩病，溃疡性肠炎，肠易激综合症，乳糜泻，和疱疹样皮炎。这些病症的原发性症状可以用饮食，应激，和药物控制。本发明的TRPV3抑制剂可用于帮助控制由这些胃肠病症种任一种引起的口腔炎症，损伤，或溃疡的疼痛和不适。风湿病几种风湿病的后果是口腔溃疡。例如，狼疮，白塞氏病(Behcet'ssyndrome),斯威特综合征(Sweet'ssyndrome),禾B赖特氏病(ReiteRsdisease)皆可导致口腔溃疡。这种口腔溃疡会引起显著的口腔疼痛，该疼痛可利用本发明化合物得以治疗。干燥综合症(Sjogren，sSyndrome)口干是与干燥综合症相关的常见症状。口干是由唾液量减少引起。唾液对保护和保存口腔和口腔功能是必要的体液。尽管唾液大多数是水，但也含有60多种提供下列重要功能的物质保护，润滑和清洁口腔粘膜；帮助咀嚼，吞咽和说话；防止牙齿腐烂；防止口腔，牙齿和咽喉受细菌，真菌，和病毒感染；支持和促进味觉。鉴于唾液的重要功能，唾液减少可带来许多问题。如果病症持续数月或数年，患者可发展口腔并发症，例如吞咽困难，严重和渐进性牙齿腐烂，口腔感染(尤其是真菌感染)，或其组合。许多病症以其自身的权利可引起不适，并也可导致口腔损害或溃疡。可利用几种药物帮助口干患者增加唾液分泌。毛果芸香碱(Pilocarpine)(Salagen⑧)和西维美林(Evoxac⑧)减少了口干症状并增加唾液分泌。然而，这些药物并不防止口腔腐烂，或治疗与口干症状或结果相关的口腔疼痛。维生素或矿物不足在一些情形下，维生素或矿物不足可导致口腔溃疡或其它痛处。例如，维生素C不足可导致特征为坏血病的口腔损害。维生素B1，B2，B6，或B12不足也可导致口腔损害。另外，锌，叶酸，铁，硒，或钙不足可导致口腔损害。在某些实施方案中，维生素或矿物不足是导致口溃疡的直接因素。然而，维生素或矿物不足也可导致其它类型的口腔溃疡和损害。不管损害的性质如何，本发明化合物可用于帮助控制相关疼痛。过敏过敏有时可导致口溃疡和其它口腔损害。当人口腔组织与致病过敏原接触时，过敏引起的口腔损害更有可能。然而，过敏原与口腔组织之间的接触不必然生成口腔损害。可导致口腔损害的示例性过敏原包括食物过敏原，例如水果和蔬菜(例如，草莓，柠檬，柑桔，波萝，苹果，无花果，番茄)；贝类；巧克力；坚果；乳制品(例如，牛奶和奶酪)；谷粒(例如，荞麦，小麦，燕麦，黑麦，大麦，谷粒中发现的面筋蛋白)；添加剂(例如，肉桂醛(调味剂)，苯甲酸(防腐剂)；牙膏(例如，一些人对某些牙膏和漱口水中发现的月桂硫酸钠敏感)；非甾体抗炎药(NSAIDs;—些人具有响应于该类药物的导致口溃疡的敏感性)。其它示例性病症和损伤前述仅是引起或导致炎症，损伤，溃疡，或其它口腔疼痛源的示例性疾病和病症。在其它实施方案中，口腔疼痛是由于对口腔，颚，嘴唇，齿龈，或牙齿的伤害。在其它实施方案中，口腔疼痛是由口腔手术，例如癌症手术，拔牙，或颚重塑导致的。可导致口腔溃疡，由此导致口腔疼痛的其它病症包括但不限于水痘(chickpox)，带状疱疹，传染性单核细胞增多症，梅毒，肺结核，急性坏死齿龈炎，以及灼伤口腔综合症。另外，导致受损免疫系统的病症，在其它并发症种，置患者于口腔炎症，损伤，或溃疡的风险中。HIV感染，AIDS，和肝炎皆是破坏免疫系统并可导致口腔损害或溃疡的病症。另外，服用免疫抑制剂的个体(例如，器官移植接受者，骨髓接受者，干细胞接受者，患有免疫病的患者)处于增加发展疼痛性口腔损伤的风险中。本发明预期本发明TRPV3抑制剂在治疗口腔疼痛中的应用，而不管口腔疼痛的基本原因。在某些实施方案中，用于治疗口腔疼痛的TRPV3抑制剂可口服给药，例如，以膏体，漱口水，凝胶，或其它液体制剂的形式给药。在某些实施方案中，膏体，漱口水，凝胶或其它液体制剂经由药签，口腔防护装置，或其它牙科装置给药。在某些实施方案中，将制剂局部施加至口腔，但不被摄取。例如，可采用不被吞咽的漱口水制剂。不管制剂和给药途径如何，本发明预期给药本发明TRPV3抑制剂作为整体治疗策略的部分，所述策略也包括对引起口腔炎症，损伤，或溃疡的具体疾病或病症合适的疗法。TRPV3抑制剂可用于治疗由任何前述损伤，疾病，或病症引起的口腔疼痛。另外，申请人注意到，本发明TRPV3抑制剂可用于治疗上述基本疾病和病症本身。具体而言，TRPV3抑制剂可用于治疗炎症，并且因此带有炎性成分的疾病或病症，无论症状本身是否出现在口腔或身体其它部分中，本身皆可以用本发明TRPV3抑制剂治疗。因此，本发明预期，并认识到，对一些病症而言，给药TRPV3抑制剂的治疗效果可能是两倍的(i)降低与疾病或病症的一种或多种症状相关的疼痛，和(ii)治疗所述基本症状或疾病。疾病和损伤模型拮抗TRPV3功能的化合物可用于预防和治疗任何前述损伤，疾病，紊乱，或病症。除体外分析这些化合物的活性之外，其功效可容易在一种或多种动物模型中测试。例如，存在众多公知的动物模型。可选择一种或多种合适的动物模型(例如，鉴于特殊的适应症是合适的动物模型)。疼痛一般分类为慢性疼痛和急性疼痛。两类疼痛的差异在于持续时间和基本机制。慢性疼痛不仅持久，而且以目前可用的止痛剂，非甾体抗炎药，和阿片样物质进行治疗，反应一般不好。两大亚类慢性疼痛是神经性疼痛和癌性疼痛。Wang和Wang(2003)AdvancedDrugDeliveryReviews55:949-965。神经性疼痛是指对神经系统(例如，神经，脊髓，CNS，PNS)损伤(例如，疾病，伤害，年龄)带来的疼痛。癌症相关的疼痛可由肿瘤渗透，神经压縮，肿瘤分泌的物质，或具体的治疗方案(例如辐射，化疗，手术)引起。疼痛还通常机械分类成伤害性，炎性，或神经性疼痛。伤害性疼痛是经历以下例如温度变化或极端，接触酸，接触化学剂，接触力，和接触压力的疼痛。疼痛性刺激物的接受发送脉冲至背根神经中枢。反应通常是自返响应(例如，从刺激物撤回)和情感反应的组合。炎症是对损伤或疾病的免疫系统反应。在对损伤或疾病反应中，募集免疫系统中的巨噬细胞，肥大细胞，嗜中性粒细胞，和其它细胞。细胞的这种渗透，以及释放细胞因子和其它因子(例如，组胺，5-羟色胺，缓激肽，前列腺素，ATP，H+，神经生长因子，TNFa，内皮素(endothelins)，白介素)可引起发烧，肿胀，和疼痛。目前炎症疼痛的治疗包括Cox2抑制剂和阿片样物质。神经性疼痛是指由对神经系统(例如，神经，脊髓，CNS，PNS)损伤(例如，疾病，伤害，年龄)带来的疼痛)。目前神经性疼痛的治疗包括三环抗抑郁剂，抗惊厥剂药，Na+通道阻断剂，NMDA受体拮抗剂，和阿片样物质。有众多动物模型用于研究疼痛。一般而言，动物模型模仿前述疼痛机理之一，而非与任何一种疾病或损伤有关的疼痛。这种模型提供药物或疗法是否在治疗任何众多经由具体机理(例如，伤害性，炎性，或神经性)生成疼痛的损伤，疾病，或病症中会是有效的证据。多种不同模型使用多种不同的药剂或程序来模拟由损伤，疾病或其它病症导致的疼痛。Blackb誰-M匿o(2004)TrendsinPharmacologicalSciences25:299-305(参见，例如，表1)。然后可观察受攻击动物的行为特征。减少动物疼痛的化合物或程序，通过观察受攻击动物在存在和不存在一种或多种测试化合物或程序下相比的行为特征，可容易地得以测试。用于研究慢性疼痛的示例性行为测试包括测试自发疼痛，异样痛感(allodynia),和痛觉过敏。同上，为评价自发疼痛，可观察体态，步态，急性痛(nocifensive)征兆(例如，舔爪，过分打扮，过分探险行为，对受伤身体部分的防护，以及自残)。为测量诱发疼痛，行为反应可在接触热(例如，热损伤模型)之后检査。疼痛的示例性动物模型包括但不限于，Chung模型，角叉菜聚糖诱导的痛觉过敏模型，弗氏完全佐剂(CFA)诱导的痛觉过敏模型，热损伤模型，福尔马林模型，和Bennett模型。神经性疼痛的Chung模型(无炎症)包括结扎一个或多个脊髓神经。Chung等(2004)MethodsMolMed99:35-45;Khn和Chung(1992)Pain50:355-363。结扎脊髓神经导致动物多种不同的行为变化，包括热痛觉过敏，冷超敏(coldallodynia),和进行中的疼痛。拮抗TRPV3的化合物可给药至结扎的动物，以评价与缺乏化合物所观察的相比，它们是否减少这些结扎诱导的行为变化。角叉菜聚糖诱导的痛觉过敏和弗氏完全佐剂(CFA)诱导的痛觉过敏是炎性疼痛的模型。Walker等(2003)JournalofPharmacolExpTher304:56-62;McGaraughty等(2003)BrJPharmacol140:1381-1388;Honore等(2005)JPharmacolExpTher。拮抗TRPV3的化合物可给药至角叉菜聚糖或FCA攻击的模型，以评价与缺乏化合物所观察的相比，它们是否减少热痛觉过敏。此外，拮抗TRPV3功能的化合物减少冷和/或机械超敏性的能力也可在这些模型中评价。通常，角叉菜聚糖诱导的痛觉过敏模型据信模仿急性炎性疼痛，和CFA模型据信模仿慢性疼痛和慢性炎性疼痛。Bennett模型利用爪的延长的局部缺血来反映慢性疼痛。Xanthos等(2004)JPain5:Sl。这为慢性疼痛提供动物模型，所述慢性疼痛包括手术后疼痛，复合区域疼痛综合症，以及反射交感神经营养失调。延长的局部缺血诱导动物的行为变化，包括对机械刺激物的痛觉过敏，对冷的敏感性，疼痛行为(例如，摇爪，舔爪，和/或关照)，和痛觉过敏。拮抗TRPV3的化合物可给药至受攻击动物，以评价与缺乏化合物所观察的相比，它们是否减少任何或全部行为。类似的实验可在热损伤模型中进行，该模型可用于模仿手术后疼痛。神经性疼痛的另一模型包括基于脊髓损伤的中枢神经疼痛模型。通过诱导脊髓损伤，例如，通过落重至脊髓的手术暴露区域上(例如，落重法模型)，生成慢性疼痛。脊髓损伤还可通过压碎或压縮脊髓，通过利用光化学剂递送神经毒素，或通过对半切割脊髓而得以诱导。Wang和Wang(2003)。神经性疼痛的其它模型包括外周神经损伤模型。术语外周神经病包括多种不同的疾病，病症和损伤。本领域技术人员根据研究中的具体病症或疾病可容易地选择合适的模型。示例性模型包括但不限于，神经瘤模型，Bennett模型，Seltzer模型，Chung模型(在L5或L5/L6处结扎)，坐骨神经冻伤引起的神经痛模型，低位尾干切断模型，以及坐骨炎性神经炎模型。同上。与具体疾病相关的神经性疼痛的示例性模型也是可获得的。糖尿病和带状疱疹是两种通常伴随神经性疼痛的疾病。甚至在急性带状疱疹事件之后，一些患者继续患有疱疹后神经痛和经历持久的疼痛达数年之久。由带状疱疹和/或疱疹后神经痛引起的神经性疼痛可在疱疹后神经痛模型(PHN)中研究。糖尿病性神经病可在糖尿病小鼠模型，以及糖尿病性神经病的化学诱导的模型中研究。Wang和Wang(2003)。如上所述，癌性疼痛可能有众多病因中任一种，以及存在许多动物模型来检査例如与化疗或肿瘤渗透有关的癌性疼痛。毒素相关的癌性疼痛的示例性模型包括长春新碱诱导的外周神经病模型，taxol-诱导的外周神经病模型，以及顺铂-诱导的外周神经病模型。Wang和Wang(2003)。由肿瘤渗透引起的癌性疼痛的示例性模型是癌症入侵疼痛模型(CIP)。同上。原发性和转移性骨癌与巨痛相关。存在骨癌疼痛的几种模型，包括小鼠股骨癌性疼痛模型(FBC)，小鼠跟骨癌性疼痛模型(CBC)，以及大鼠胫骨癌症模型(TBC)。同上。另一疼痛模型是福尔马林模型。与角叉菜聚糖和CFA模型一样，福尔马林模型包括将刺激物皮内或腹膜内注射至动物中。注射37%甲醛溶液(福尔马林)是皮内爪注射的最常用试剂(福尔马林测试)。注射0.5-15%福尔马林溶液(通常约3.5%)至前爪或后爪的背面或跖面，产生增加和降低强度的双阶段疼痛性反应，持续注射后约60分钟。典型反应包括举爪，舔爪，啃爪，或摇爪。这些反应被视为伤害性。反应的起始阶段(又称为早期)，历时3-5分钟，可能由于直接化学刺激伤害感受器。接着10-15分钟，在此期间，动物显示很少的行为暗示伤害感受(nociception)。福尔马林注射后约15-20分钟，开始该反应的第二阶段(又称为后期)，并历时20-40分钟，开始随疼痛行为的数目和频率上升，达到顶点，然后下降。这些疼痛行为的强度依赖于所用福尔马林的浓度。第二阶段包括致敏期，在此期间出现炎症现象。对福尔马林注射反应的两个阶段使得福尔马林模型成为研究伤害性和急性炎性疼痛的合适模型。在一些方面，其还是神经性疼痛的模型。除任何前述慢性疼痛模型之外，拮抗TRPV3功能的化合物还可在一种或多种急性疼痛模型中加以测试。Valenzano等(2005)Neuropharmacology48:658-672。不管化合物是否在慢性疼痛，急性疼痛，或两者的模型中测试，这些研究典型地(尽管不是专有地)在例如小鼠，大鼠，或豚鼠中进行。另外，化合物可在提供体外分析疼痛的多种细胞系中测试。Wang和Wang(2003)。在疼痛研究中，广泛依靠前述动物模型。下文提供其它示例性参考文献，描述在疼痛研究中这些模型的用途热损伤模型(Jones和Sorkin，1998，BrainRes810:93-99;Nozaki-Taguchi禾口Yaksh，1998，NeuroscienceLett254:25-28;Jim禾口Yaksh，1998，AnesthAnalg86:348-354)，福尔马林模型(Yaksh等，2001，JApplPhysiol90:2386-2402)，角叉菜聚糖模型(Hargreaves等，1988，Pain32:77-88)，以及CFA模型(Nagakura等，2003，JPharmacolExpTher306:490-497)。为了测试TRPV3拮抗剂对治疗咳嗽的功效，利用有意识豚鼠咳嗽模型的实验可容易地进行。Tanaka和Maruyama(2003)JournalPharmacolSci93:465-470;McLeod等(2001)BrJPharmacol132:1175-1178。简而言之，豚鼠用作咳嗽的实用动物模型，这是因为不象其它啮齿动物，例如小鼠和大鼠，豚鼠会咳嗽。此外，就咳嗽动物的体态，行为，和外表而言，豚鼠咳嗽看来与人类咳嗽相似。为了诱导咳嗽，使有意识豚鼠接触诱导剂，例如柠檬酸或辣椒素。动物反应通过计数咳嗽数目而测量。咳嗽抑制剂，例如抑制TRPV3的化合物的效果，可通过给药所述药剂并评价该剂降低咳嗽数目的能力而测量，所述咳嗽数目由接触柠檬酸，辣椒素，或其它类似咳嗽诱导剂引起。以此方式，用于治疗咳嗽的TRPV3抑制剂可容易地被评价和鉴定。咳嗽的其它模型包括无意识豚鼠模型。Rouget等(2004)BrJPharmacol141:1077-1083。任一种前述模型可适用于其它能够咳嗽的动物。能够咳嗽的示例性其它动物包括猫和狗。优化疼痛治疗本发明的TRPV3抑制剂可用于治疗多种损伤，疾病，病症，和紊乱。TRPV3抑制剂的一个重要治疗性用途在于治疗疼痛。如疼痛是显著的和有时使虚弱无力的症状的损伤，病症，和疾病的大名单所示，用于治疗疼痛的改进方法和组合物为大量患者提供了实质益处。这种方法和组合物具有改进受不同损伤，疾病，和病症折磨的患者的护理质量和生活质量的潜力。TRPV3是调节疼痛的好的目标。TRPV3在有助于传输疼痛性刺激物的组织中表达。另外，TRPV3表达，例如在背根神经中枢中，损伤之后是上调控的。最后，TRPV3敲除的小鼠对疼痛性刺激物显示异常反应。TRPV3的这些特征暗示，TRPV3的抑制剂将刻用于治疗疼痛。这些特征中有许多由TRPV1所拥有，并且TRPV1的抑制剂正被开发用于治疗疼痛。然而，虽然TRPV1和TRPV3都拥有与开发治疗疼痛的有效治疗剂一致的某些特征，但是TRPV3具备某些特征，使其成为用于治疗疼痛的治疗化合物更好的目标。例如，TRPV3在反复刺激时致敏，相反，TRPV1在以激动剂辣椒素反复刺激时脱敏。除在背根神经中枢表达外，TRPV3还在皮肤中表达。鉴于皮肤显著参与许多类型的疼痛，该表达模式暗示TRPV3抑制剂在包括皮肤的疼痛中的潜在效力。疼痛治疗的重要问题在于如何控制疼痛，同时减少许多止痛剂经历的副作用。例如，虽然许多阿片样物质和其它麻醉剂有效减少疼痛，但患者服用这些药时通常不能驾车，工作，或集中注意力。因此，尽管阿片样物质，例如吗啡或dilaudin，适用于短期或住院期间使用，但它们对长期使用并非最佳。另外，阿片样物质和其它麻醉剂成瘾，并且患者通常发展针对这些药物的耐受性。阿片样物质和其它麻醉剂的这些特征使它们不是控制疼痛的最佳药物。本发明提供体外和体内使用的TRPV3抑制剂。本发明还提供包含抑制TRPV3活性的具体类型化合物的组合物和药物组合物。在某些实施方案中，本发明TRPV3抑制剂是选择性的。换言之，在某些实施方案中，所述化合物抑制TRPV3活性优选优于其它离子通道的活性。在某些实施方案中，所述化合物抑制TRPV3活性优选优于TRPV1，TRPV2，TRPV4，和/或TRPM8活性。在某些其它实施方案中，所述化合物的选择是因为其与一种或多种其它涉及疼痛的TRP通道交叉反应。例如，在某些实施方案中，所述化合物抑制TRPV3的活性，也抑帝JTRPV1，TRPV2，TRPV4，和TRPM8中一种或多种的活性。组合疗法本发明的另一方面提供联合疗法，其中一种或多种治疗剂与TRPV3调节剂一起给药。这种联合治疗可通过同时，按序，或单独服用单个治疗组分的方式而实现。在某些实施方案中，本发明化合物与止痛剂一起联合给药。合适的止痛剂包括但不限于，阿片样物质，糖皮质类固醇，非甾体抗炎剂，萘基垸酮(naphthylalkanones)，昔康类(oxi匿s)，对氨基酚衍生物，丙酸，丙酸衍生物，水杨酸酯，芬那酯类(fenamates)，芬那酯衍生物，pyrozoles，和pyrozole衍生物。这种止痛化合物的例子包括但不限于，可待因，二氢可待因酮(hydrocodone)，氢吗啡酮(hydromorphone)，levorpharnol，吗啡，羟可待酮(oxycodone)，羟吗啡酮(oxymorphone)，布托啡诺(butorphanol)，地佐辛(dezocine)，纳布啡(nalbuphine)，戊唑辛，依托度酸(etodolac)，茚甲新，舒林酸(sulindac)，托尔米汀(tolmetin)，萘丁美酮(nabumetone)，口比罗昔康(piroxicam)，醋氨酚，非诺洛芬(fen叩rofen)，氟比洛芬(flurbiprofen)，布洛芬，酮洛芬(ketoprofen)，萘普生，双氯芬酸，奥沙普秦(oxaprozin)，阿司匹林，二氟尼柳(diflunisal)，甲氯芬那酸(meclofenamicacid)，甲灭酸(mefanamicacid)，脱氢皮质醇，和地塞米松。优选的止痛剂是非甾体抗炎剂和阿片样物质(优选吗啡)。在某些实施方案中，本发明化合物与非甾体抗炎剂联合给药。合适的非甾体抗炎化合物包括但不限于，吡罗昔康，双氯芬酸，依托度酸，茚甲新，酮咯酸(ketoralac)，奥沙普秦(oxaprozin)，托尔米汀(tolmetin)，萘普生，氟比洛芬(flubiprofen)，非诺洛芬，酮洛芬，布洛芬，甲灭酸，舒林酸，阿扎丙宗(apazone)，苯基丁氮酮，阿司匹林，塞来考昔(celecoxib)和罗非考昔(rofecoxib)。在某些实施方案中，本发明化合物与抗病毒剂联合给药。合适的抗病毒剂包括但不限于，三环癸胺，阿昔洛韦(acyclovir)，西多福韦(cidofovir)，地昔洛韦(desciclovir)，脱氧阿昔洛韦(deoxyacyclovir)，泛昔洛韦(famciclovir),膦甲酸(foscamet),更昔洛韦(ganciclovir)，喷昔、洛韦(penciclovir)，azidouridine，anasmycin，金刚烷月安，bromovinyldeoxusidine，chlorovinyldeoxusidme，cytarbine，去羟肌苷(didanosine)，去氧野艽霉素(deoxynojirimycin)，dideoxycitidine，二脱氧肌苷，二脱氧核苷，edoxuidine，恩韦肟(enviroxime),非西他滨(fiacitabine)，膦甲酸，非阿尿苷(fialuridine)，fluorothyrnidine，5-氟脱氧尿苷(floxuridine)，金丝桃素(hypericin)，干扰素，白介素，羟乙基磺酸盐(isethionate)，奈韦拉平(nevirapine)，喷他眯(pentamidine)，三氮唑核苷，金刚乙胺(rimantadine)，司他夫定(stavirdine)，沙格莫丁(sargramostin)，苏拉明，天花粉蛋白(trichosanthin)，三溴胸苷，三氯胸苷，阿糖腺苷(vidarabine)，zidoviridine，扎西他滨(zalcitabine)3-叠氮-3-脱氧胸苷，2'，3，陽二脱氧腺苷(ddA)，2'，3，-二脱氧鸟苷(ddG)，2',3，-二脱氧胞苷(ddC)，2，，3，-二脱氧胸苷(ddT)，2'3'-脱氧-二脱氧胸苷(d4T)，2'-脱氧-3'-硫代-胞嘧啶(3TC或拉米夫定(lamivudime))，2，,3，-二脱氧-2'-氟代腺苷，2，，3'-二脱氧-2，-氟代肌苷，2，,3'-二脱氧-2'-氟代胸苷，2'，3'-二脱氧-2'-氟代胞嘧啶，2'3，-二脱氧-2，,3'-二脱氢-2'-氟代胸苷(Fd4T)，2'3'-二脱氧-2'-/3-氟代腺苷(F-ddA)，2，3，-二脱氧-2，-Z3-氟代-肌苷(F-ddl)，以及2，，3'-二脱氧-2，-/3-氟代胞嘧啶^-(1(1(:)，磷酸单甲酸三钠，三氟胸苷，3'叠氮-3，胸苷(AZT)，二脱氧肌苷(ddl)，和碘苷(idoxuridine)。在某些实施方案中，将本发明化合物与抗菌剂联合给药。合适的抗菌剂包括但不限于，amanfadine盐酸盐，amanfadine硫酸盐，氨基羟丁基卡那霉素A，氨基羟丁基卡那霉素A硫酸酯，amoglycosides，阿莫西林(amoxicillin)，氨苄青霉素，amsamycins，杆菌肽，/3-内酰胺，白地霉抗菌素，巻曲霉素，羧苄青霉素，头孢氨苄，先锋霉素II，头孢菌素，头孢唑啉(cefazolin)，头孢吡硫(cephapirin)，头孢拉定(cephradine)，氨基苯乙酰头孢菌素，chilomphenicols，洗必太，chloshexidine葡萄糖酸盐，洗必太氢氯化物，氯喔星(chloroxine)，chlorquiraldol，氯四环素，氯四环素氢氯化物，环丙沙星(ciprofloxacin)，环杆菌素(circulin)，氯洁霉素，氯洁霉素氢氯化物，克霉唑(clotrimazole),氯洒西林，去氧金霉素，diclosxadllin，双碘喹啉(diiodohydroxyquin)，强力霉素，乙胺丁醇，乙胺丁醇氢氯化物，红霉素，依托红霉素，erhmycin硬脂酸酯，法呢醇，氟氯西林(floxacillin)，庆大霉素，庆大霉素硫酸酯，短杆菌肽，灰黄霉素(giseofulvin)，卤普罗近(haloprogin)，haloquinol，六氯酚，iminocylcline，iodochlorhydroxyquin，卡那霉素，卡那霉素硫酸酯，洁霉素，新霉素，新霉素氢氯化物，大环内酯，meclocycline,甲烯土霉素，甲烯土霉素氢氯化物，methenine，六亚甲基四胺马尿酸酯，六亚甲基四胺扁桃酸酯，甲氧苯青霉素，甲硝唑(metonidazole),咪康唑，咪康唑氢氯化物，二甲胺四环素，二甲胺四环素氢氯化物，mupirodn，萘夫西林，新霉素，新霉素硫酸酯，奈替米星(netimicin)，奈替米星硫酸酯，呋喃西林(nitrofurazone)，诺氟沙星(norfloxacin)，帝ij霉菌素，octopirox，竹杉〖霉素，orcephalosporins,新青霉素二，oxyteacline，土霉素氢氯化物，对氯间二甲苯酚，巴龙霉素，巴龙霉素硫酸酯，青霉素，青霉素G，青霉素V，戊双脒(pentamidine)，戊双脒氢氯化物，苯氧乙基青霉素，多粘菌素，喹诺酮(quinolones)，链霉素硫酸酯，四环素，托普霉素，托萘酉旨(tolnaftate)，三氯生(triclosan)，trifampin，利福霉素，rolitetracycline，壮观霉素，螺旋霉素，stmptomycin，氨磺酰四环素，四环素，托普霉素，托普霉素硫酸酯，3，4，4-三氯对称二苯脲(triclocarbon)，三氯生，甲氧苄氨嘧啶-sulfamethoxazole，泰乐菌素，万古霉素，和短杆菌素(yrothricin)。在某些实施方案中，本发明化合物与咳嗽抑制剂，减充血剂，或祛痰剂联合给药。与本发明TRPV3抑制剂，例如，其中TRPV3抑制剂可用于减少类视黄醇的疼痛和/或炎性效果，一起给药的类视黄醇的例子，包括但不限于，例如(顺式和反式)视黄酸(retinoicacid)，视黄醇，阿达帕林(adapalene)，维生素A和他佐罗汀(tazarotene)的化合物。类视黄醇可用于治疗痤疮，牛皮癣，红斑痤疮，皱纹和皮肤癌，以及癌症前体，例如黑素瘤和光化性角化症。同样，本发明TRPV3抑制剂可与角质层分离剂结合使用，所述角质层分离剂包括苯甲酰过氧化物，a羟基酸，果酸，乙醇酸，水杨酸，壬二酸，三氯乙酸，乳酸和梨酮(piroctone)。本发明TRPV3抑制剂也可与脱毛剂(毛发丧失)一起给药。本发明TRPV3抑制剂可与抗痤疮剂，抗湿疹剂，和抗牛皮癣剂一起使用。在治疗痤范中尤其有用的化合物包括壬二酸(azelaicacid)(—种具有抗痤疮性质的脂肪族二酸)，蒽林(anthmlin)(—种具有抗真菌和抗牛皮癣性质的二元酚化合物)，和马索罗酚(masoprocol)(去甲二氢化愈创木酸，一种具有抗氧化性质的四元酚化合物，也可用于治疗光化性角化症)及其类似物(例如，澳白木脂素6(austrobailignan6)，氧代澳白木脂素(oxoaustrobailignan)6，4，-0-甲基-7，7，-二氧代澳白木脂素6，肉豆蔻衣木脂素(macelignan)，去甲二氢愈创木酸(demethyldihydroguaiareticacid)，3，3，，4-三羟基-4，-甲氧基木酚素，Saumrenin，4-羟基-3，3，,4，-三甲氧基木酚素，和异安五脂素(isoanwulignan))。抗湿疹剂包括吡美莫司(pimecrolimus)和他克莫司(tacrolimus)。合适用于本发明的抗牛皮癣活性剂包括类视黄醇(包括视黄酸的异构体和衍生物，以及结合视黄酸受体的其它化合物，例如，视黄酸，艾维甲酸(acitretin)，13-顺式-视黄酸(同类松脂酸)，9-顺式-视黄酸，生育酚基-视黄酸酯((反式-或顺式-)视黄酸的生育酚酯)，依曲替酯(etretinate)，莫维A胺(motretinide)，l-(13-顺式-视黄酰基氧基)-2-丙酮，l-(13-顺式-视黄酰基氧基)-3-癸酰基氧基-2-丙酮，1，3-双-(13-顺式-视黄酰基氧基)-2-丙酮，2-(13-顺式-视黄酰基氧基)-苯乙酮，13-顺式-视黄酰基氧基甲基-2，2-二甲基丙酸酯，2-(13-顺式-视黄酰基氧基)-n-甲基-乙酰胺，l-(13-顺式-视黄酰基氧基)-3-羟基-2-丙酮，1-(13-顺式-视黄酰基氧基)-2，3-二油酰基丙酮，琥珀酰亚胺基13-顺式-视黄酸酯，阿达帕林(adapalene)，和他扎罗汀(tazarotene))，水杨酸(单铵盐)，蒽林，6-氮尿苷(6-azauridine)，维生素D衍生物(包括但不限于Rocaltrol(RocheLaboratories),EB1089(24a，26a，27a-三高-22,24-二烯-la,25-(OH)2-D3)，KH1060(20-表-22-氧杂-24a，26a，27a-三高-la，25-(OH)rD3)，MC1288，GS1558，CB1093，1,25-(011)2-16-烯-03，1,25-(OH)2-16-烯-23-炔-D3，和25-(011)2-16-烯-23-炔-03，22-氧杂钙三醇(oxacalcitriol);la-(OH)D5(UniversityofIllinois),ZK161422禾BZK157202(InstituteofMedicalChemistry-ScheringAG)，a-骨化醇(alfacalcidol)，骨化二醇(calcifediol)，钙泊三醇(calcipotriol)(卡泊三醇(calcipotriene))，maxacalcitriol，胆骨化醇(colecalciferol)，度骨化醇(doxercalciferol)，,丐化醇(ergocalciferol)，氟骨三醇(falecalcitriol)，来沙骨化醇(lexacalcitol)，马沙骨化醇(maxacalcitol)，帕立骨化醇(paricalcitol)，司骨化醇(secalciferol)，西奥骨化醇(seocalcitol)，他骨化醇(tacalcitol)，钙泊三醇(calcipotriene)，钙三醇(calcitriol)，以及其它在U.S.专利No.5，994,332中公开的类似物)，焦酚，和他骨化醇。本发明TRPV3抑制剂还可与维生素及其衍生物，包括维生素A，抗坏血酸(维生素C)，a-生育酚(维生素E)，7-脱氢胆固醇(维生素D)，维生素K，a-硫辛酸，脂溶性抗氧化剂等一起给药。本发明TRPV3抑制剂还可与皮肤保护剂，例如尿囊素和七叶灵一起使用。在某些实施方案中，将本发明的两种或更多种化合物联合给药。当将本发明的两种或多种化合物联合给药时，所述两种或更多种化合物可具有相似的选择性特性和功能性活性，或所述两种或更多种化合物可具有不同的选择性特性和功能性活性。例如，所述两种或更多种化合物对拮抗TRPV3功能比拮抗TRPV1，TRPV5，和TRPV6功能的选择性都是约10，100，或1000倍(例如，所述两种或更多种化合物具有相似的选择性特性)，并且可进一步以相似的IC^抑制TRPV3的功能(例如，相似的功能活性)。或者，所述两种或更多种化合物中的一种可选择性抑制TRPV3，而另一种既抑制TRPV3又抑制TRPV1(例如，所述两种或多种化合物具有不同的选择性特性)。给药具有相似或不同性质的两种或更多种本发明化合物的组合是在本发明范围内的。在某些实施方案中，本发明化合物与拮抗不同通道功能的一种或多种其它化合物联合给药。例如，本发明化合物可与拮抗TRPV1禾口/或TRPV4的一种或多种化合物联合给药。拮抗TRPV1或TRPV4的一种或多种化合物对TRPV1或TRPV4可以是选择性的(例如，抑制TRPV1或TRPV4比TRPV3强10，100，或1000倍)。或者，拮抗TRPV1或TRPV4的一种或多种化合物可与其它TRP通道交叉反应。在某些其它实施方案中，将本发明化合物与对正在被治疗的具体损伤，疾病，病症，或紊乱合适的一种或多种其它药剂或治疗方案联合给药。当TRPV3抑制剂与一种或多种其它化合物，药剂，或治疗剂组合给药时，本发明预期经由相同的给药途径或经由不同的给药途径给药。药物组合物尽管本发明化合物可以被单独给药，但优选作为药物制剂(组合物)给药所述化合物。本发明化合物可以方便人或兽用药的方式配制成制剂。在某些实施方案中，所述药物制剂中所含的化合物可以是活性剂本身，或可以是例如，能够在生理条件下转化成活性化合物的前药。不管选择的给药途径如何，可将所采用合适的水合形式的本发明化合物，和/或本发明药物组合物，通过本领域技术人员公知的其它常规方法，配制成下述可药用剂型。因此，本发明的另一方面提供可药用组合物，所述组合物包括治疗有效量的一种或多种上述化合物，与一种或多种可药用载体(添加剂)和/或稀释剂一起配制成制剂。如下详述，本发明药物组合物特别被配制成固体或液体给药形式，包括适于下列方式的给药形式(l)口服给药，例如，浸液(含水或非含水溶液或悬浮液)；片剂；丸药；粉末；颗粒；给舌头，牙齿，嘴唇，齿龈施用的膏体；漱口水；凝胶；(2)肠胃外给药，例如，作为无菌溶液或悬浮液形式，通过皮下，肌内或静脉内注射；(3)局部施用，例如作为乳液，药膏或喷剂施用至皮肤；(4)阴道内或直肠内，例如以阴道栓剂，乳液或泡沫施用；或(5)吸入。然而，在某些实施方案中，本发明化合物可容易溶解或悬浮于无菌水中。在某些实施方案中，药物制剂是非热原的，S卩，不升高患者体温。本文所用的短语"治疗有效量"表示化合物，材料或包含本发明化合物的组合物的量，其通过抑制动物中至少亚群细胞的TRPV3功能，并由此阻断该功能在受处理细胞中的生物学结果，以对任何药物治疗适用的合理的益处/风险比，有效产生某些需要的治疗效果。本文所用的短语"全身性给药"和"外周给药"表示将化合物，药物或其它材料非直接给药至中枢神经系统，使得它进入患者的系统,并由此进行代谢和其它过程，例如皮下给药。短语"可药用"在本文中用于指如下那些化合物，材料，组合物，和/或剂型，它们在合理的医学评判范围内，适用于接触人类和动物组织，而无过分毒性，刺激，过敏反应，或其它问题或并发症，并与合理的益处/风险比相称。本文所用的短语"可药用载体"表示可药用的材料，组合物，或媒介物，例如，液体或固体填料，稀释剂，赋形剂，溶剂或胶囊材料，参与携带或运输本发明拮抗剂从身体的一个器官或部分到另一器官或部分。各个载体必须是"可接受的"，其意义在于与所述制剂的其它成分相容，并且不损害患者。用作可药用载体的材料的一些例子包括(l)糖类，例如乳糖，葡萄糖和蔗糖；(2)淀粉，例如玉米淀粉和土豆淀粉；。)纤维素及其衍生物，例如羧甲基纤维素钠，乙基纤维素和乙酸纤维素；(4)黄蓍胶粉末；(5)麦芽;(6)明胶；(7)滑石;(8)赋形剂，例如可可油和栓剂蜡；(9)油，例如花生油，棉子油，红花油，芝麻油，橄榄油，玉米油和豆油；(IO)二醇类，例如丙二醇；(ll)多羟基化合物，例如甘油，山梨醇，甘露醇和聚乙二醇；(12)酯，例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；(13)琼脂；(14)缓冲剂，例如氢氧化镁和氢氧化铝；(15)藻酸；(16)无热原水；(17)等渗盐水；(18)Ringer氏溶液；(19)乙醇；(20)磷酸缓冲液；和(21)药物制剂中采用的其它非毒性相容性物质。如上所述，本发明化合物的某些实施方案可含有碱性官能团，例如氨基或烷基氨基，并因此能够与可药用酸形成可药用盐。在这方面，术语"可药用盐"是指本发明化合物的相对非毒的，无机和有机酸加成盐。在最终分离和纯化本发明化合物期间，或通过将以游离碱形式的本发明纯化的化合物与合适的有机或无机酸单独反应，并然后分离形成的盐，可原位制备上述加成盐。代表性盐包括氢溴酸盐，盐酸盐，硫酸盐，硫酸氢盐，磷酸盐，硝酸盐，乙酸盐，戊酸盐，油酸盐，棕榈酸盐，硬脂酸盐，月桂酸盐，安息香酸盐，乳酸盐，磷酸盐，甲苯磺酸盐(tosylate)，柠檬酸盐，马来酸盐，富马酸盐，琥珀酸盐，酒石酸盐，napthylate，甲磺酸盐(mesylate)，葡庚糖酸盐(glucoheptonate)，乳糖醛酸盐(lactobionate)，和月桂基磺酸盐等。(参见，例如，Berge等(1977)"PharmaceuticalSalts",泡亂5W.66:1-19)。本发明化合物的可药用盐包括所述化合物例如得自非毒性有机或无机酸的常规非毒性盐或季铵盐。例如，这种常规非毒性盐包括那些衍生自无机酸的盐，所述无机酸例如盐酸，氢溴酸，硫酸，氨基磺酸，磷酸，硝酸等；以及由有机酸制备的盐，所述有机酸例如乙酸，丙酸，琥珀酸，乙醇酸，硬脂酸，乳酸，苹果酸，酒石酸，柠檬酸，抗坏血酸，棕榈酸，马来酸，羟基马来酸，苯基乙酸，谷氨酸，安息香酸，水杨酸，对氨基苯磺酸，2-乙酰氧基苯甲酸，富马酸，甲苯磺酸，甲磺酸，乙二磺酸，草酸，异硫羰酸(isothionic)等。在其它情形下，本发明化合物可含有一种或多种酸性官能团，并因此能够与可药用碱形成可药用盐。术语"可药用盐"在这些情形下是指本发明化合物的相对非毒性无机和有机碱加成盐。在所述化合物的终分离和纯化期间，或通过使以游离酸形式的纯化的化合物与合适的碱，铵，或可药用有机伯胺，仲胺或叔胺单独反应，可同样原位制备上述碱加成盐，所述碱为例如可药用金属阳离子的氢氧化物，碳酸盐或碳酸氢盐。代表性碱盐或碱土盐包括锂，钠，钾，钙，镁，和铝盐等。可用于形成碱加成盐的代表性有机胺包括乙胺，二乙胺，乙二胺，乙醇胺，二乙醇胺，哌嗪等。(参见，例如，Berge等，同上)。润湿剂，乳化剂和润滑剂，例如十二垸基硫酸钠和硬脂酸镁，以及着色剂，防粘剂，涂层剂，甜味剂，调味剂和加香剂，防腐剂和抗氧化剂也存在于本发明组合物中。可药用抗氧化剂的例子包括(l)水溶性抗氧化剂，例如抗坏血酸，半胱氨酸盐酸盐，硫酸氢钠，偏亚硫酸钠，亚硫酸钠等；(2)油溶性抗氧化剂，例如抗坏血酸基棕榈酸酯，丁基化的羟基茴香醚(BHA)，丁基化的羟基甲苯(BHT)，卵磷脂，没食子酸丙酯，a-生育酚等；以及(3)金属螯合剂，例如柠檬酸，乙二胺四乙酸(EDTA)，山梨醇，酒石酸，磷酸等。本发明制剂包括那些适合口，鼻，局部(包括颊和舌下)，直肠，阴道和/或肠胃外给药的制剂。口服制剂包括那些递送至口并在口中维持无需吞咽的制剂，以及作为部分使用或用后吞咽的制剂。所述制剂可方便地以单位剂型呈现，并可通过药剂学领域公知的任何方法制备。可与载体材料组合以生产单一剂型的活性成分的量取决于被治疗的宿主、具体给药方式而变化。可与载体材料组合以生产单一剂型的活性成分的量一般会是化合物产生治疗效果的量。通常，以100%计，该量的范围为约1%—约99%，优选约5%—约70%，最优选约10%—约30%的活性成分。制备这些制剂或组合物的方法包括使本发明化合物与载体，以及任选一种或多种补充成分结合的步骤。一般而言，通过使本发明化合物与液体载体，或细分固体载体，或两者均匀和紧密组合，和然后如果需要使产物成型而制备所述制剂。适合口服给药的本发明制剂的形式可以是胶囊，药包，药丸，片剂，锭剂(利用加香基，通常为蔗糖和阿拉伯树胶或黄蓍胶)，粉末，颗粒，或作为含水或非水液体中的溶液或悬浮液，或作为水包油或油包水液体乳液，或作为酏剂或糖浆，或作为香锭(利用惰性基，例如明胶和甘油，或蔗糖和阿拉伯树胶)和/或作为漱口水等，各含有预定量的本发明化合物作为活性成分。本发明化合物还可以大丸药，干药糖剂或膏体形式给药。在本发明用于口服给药的固体剂型(胶囊，片剂，药丸，糖衣丸，粉末，颗粒等)中，活性成分与一种或多种可药用载体，例如柠檬酸钠或磷酸二l丐，和/或任何下列物质混合(l)填料或补充剂，例如淀粉，乳糖，蔗糖，葡萄糖，甘露糖，和/或硅酸；(2)粘合剂，例如，羧甲基纤维素，藻酸盐，明胶，聚乙烯基吡咯烷酮，蔗糖和/或阿拉伯树胶；(3)湿润剂，例如甘油；(4)崩解剂，例如琼脂一琼脂，碳酸钙，马铃薯或木薯淀粉，藻酸，某些硅酸盐，以及碳酸钠；(5)溶液阻滞剂，例如石蜡；(6)吸收加速剂，例如季铵化合物；(7)湿润剂，例如十六垸基醇和甘油单硬脂酸酯；(8)吸收剂，例如高岭土和斑脱土粘土；(9)滑润剂，例如滑石，硬脂酸钙，硬脂酸镁，固体聚乙二醇，十二垸基硫酸钠，及其混合物；以及(10)着色剂。在胶囊，片剂和药丸的情形下，所述药物组合物也可包含缓冲剂。利用例如乳糖或奶糖，以及高分子量聚乙二醇等赋形剂，相似类型的固体组合物也可作为填料用于软和硬-充填的明胶胶囊。通过任选与一种或多种附属成分压縮或成型，可制备片剂。利用粘合剂(例如，明胶或羟丙基甲基纤维素)，滑润剂，惰性稀释剂，防腐剂，崩解剂(例如，淀粉乙醇酸钠或交联羧甲基纤维素钠)，表面活性剂或分散剂，可制备压制片剂。通过在合适的机器中将用惰性液体稀释剂湿润的粉末化合物的混合物模塑，可制备模塑片剂。本发明药物组合物的片剂和其它固体剂型，例如糖衣丸，胶囊，药丸和颗粒，可任选被刻痕或制备有涂层和壳，例如肠衣和药物制剂领域公知的其它涂层。它们还可被配制成缓释或控释其中的活性成分，例如利用不同比例以提供期望的释放特性的羟丙基甲基纤维素，其它聚合物基质，脂质体和/或微球体。它们可被灭菌，例如通过细菌保留过滤器过滤，或通过掺入杀菌剂，以无菌固体组合物形式，所述组合物可在用前即刻溶于无菌水或其它无菌可注射介质中。这些组合物还可任选含有乳浊剂，并且属于一种仅或优先在胃肠道的一定部分，任选以延迟的方式，释放一种或多种活性成分的组合物。可用的包埋组合物的例子包括聚合物质和蜡。如果合适，所述活性成分也可与一种或多种上述赋形剂一起在微胶囊形式中。本发明化合物的口服给药的液体剂型包括可药用乳剂，微乳剂，溶液，悬浮液，糖浆和酏剂。除所述活性成分之外，液体剂型还可包括本领域常用的惰性稀释剂，例如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，例如乙醇，异丙醇，碳酸乙酯，乙酸乙酯，苄醇，苯甲酸苄酯，丙二醇，1，3-丁二醇，油(具体而言，棉籽油，花生油，玉米油，胚芽油，橄榄油，蓖麻油和芝麻油)，甘油，四氢呋喃醇，聚乙二醇和山梨聚糖的脂肪酸酯，及其混合物。除惰性稀释剂之外，口服组合物还可包括佐剂，例如润湿剂，乳化剂和悬浮剂，甜味剂，调味剂，着色剂，加香剂和防腐剂。悬浮液，除活性成分之外，还可包含悬浮剂，例如乙氧基化异硬脂醇，聚氧乙烯山梨醇和山梨聚糖酯，微晶纤维素，氧氢氧化铝(aluminummetahydroxide)，斑脱土，琼脂一琼脂和黄蓍胶，及其混合物。在存在或缺乏装置帮助给药或局部递送的情形下，口服给药制剂可直接给药至口。例如，液体制剂或悬浮液可直接经由漱口水递送。替代地，利用注射器或药签，可将液体制剂或悬浮液直接施用至全部或部分口腔。在另一实施方案中，口服制剂可施用至口腔防护装置或其它牙科装置，并经由口腔防护装置或设备递送至口腔。本发明预期适合口服递送的制剂可被配制成利于任何这些递送模型。对于任何上述目的，口服制剂可任选被摄取或维持在口腔中，稍后被吐出。己知甾醇，例如胆固醇，会与环糊精形成复合物。因此，在优选实施方案中，如果所述抑制剂是甾族生物碱时，则其可与环糊精，例如ce-，/3-和7-环糊精，二甲基-/3环糊精和2-羟丙基-/3-环糊精一起配制。本发明药物组合物用于直肠或阴道给药的制剂可以栓剂呈现，所述栓剂的制备是将本发明的一种或多种化合物与一种或多种合适的非刺激性赋形剂或载体混合，所述赋形剂或载体包含例如，可可油，聚乙二醇，栓剂蜡或水杨酸酯，以及所述栓剂室温下为固体，但在体温下为液体，并因此会在直肠或阴道融化，并释放活性化合物。适于阴道给药的本发明制剂还包括含有例如本领域已知是合适的载体的阴道栓剂，棉塞，乳液，凝胶，软膏，泡沫或喷雾制剂。本发明化合物的局部或经皮给药的剂型包括粉末，喷剂，药膏，软膏，乳液，洗剂，凝胶，溶液，贴剂，和吸入剂。所述活性化合物与可药用载体，以及与可能需要的任何防腐剂，缓冲剂，或推进剂可在无菌条件下混合。除本发明的活性化合物之外，药膏，软膏，乳液和凝胶还可含有赋形剂，例如动物和植物脂肪，油，蜡，石蜡，淀粉，黄蓍胶，纤维素衍生物，聚乙二醇，硅油，斑脱土，硅酸，滑石和氧化锌，或其混合物。除本发明的化合物之外，粉末和喷雾还可含有赋形剂，例如乳糖，滑石，硅酸，氢氧化铝，硅酸钙和聚酰胺粉末，或这些物质的混合物。喷剂可另含有常用推进剂，例如氯氟烃和挥发性未取代的烃，例如丁烷和丙垸。经皮贴剂具有提供受控递送本发明化合物至身体中的更多优势。这种剂型通过将所述化合物溶解或分散于合适的介质中制备。吸收增强剂也可用于增加所述化合物越过皮肤的通量。这种通量率或通过提供通量率控制膜或分散所述化合物于聚合物基质或凝胶中而得以控制。眼科制剂，眼膏，粉末，溶液等也预期落入本发明范围之内。本文所用的短语"肠胃外给药"表示除肠和局部给药之外、通常通过注射的给药方式，并包括而不限于，静脉内，肌内，动脉内，鞘内，囊内，眼眶内，心内，皮内，腹膜内，经气管，皮下，表皮下，关节内，囊下，蛛网膜下，脊柱内，胸骨内注射和灌注。适于肠胃外给药的本发明药物组合物包括一种或多种本发明化合物与一种或多种可药用无菌等渗含水或非水溶液，分散液，悬浮液或乳液，或仅在用前可重构成无菌可注射溶液或分散液的无菌粉末组合，其可含有抗氧化剂，缓冲剂，抑菌剂，使该制剂与目的接受者血液等渗的溶质，或悬浮剂或增稠剂。可用于本发明药物组合物的合适的含水和非水载体的例子包括水，乙醇，多元醇(例如，甘油，丙二醇，聚乙二醇等)，及其合适混合物，植物油，例如橄榄油，以及可注射有机酯，例如油酸乙酯。例如，通过使用涂层材料，例如卵磷脂，在分散液情形下通过维持所需颗粒大小，以及通过使用表面活性剂，可维持适当的流动性。这些组合物还可含有佐剂，例如防腐剂，湿润剂，乳化剂和分散剂。预防微生物作用可通过包含多种杀菌剂和抗真菌剂，例如，对羟基苯甲酸酯，氯代丁醇，酚，山梨酸等来确保。另外理想的是在组合物中包括等渗剂，例如糖，氯化钠等。此外，通过包含延迟吸收的试剂，例如单硬脂酸铝和明胶，可实现可注射药物形式的延长吸收。在一些情形下，为了延长药物效果，希望减缓从皮下或肌内注射吸收药物。通过使用水溶性差的晶体或无定形材料，可完成此目的。药物吸收率依赖于其溶出率，而溶出率又依赖于晶体大小和晶形。或者，通过溶解或悬浮药物于油性媒介物中，实现肠胃外给药的药物形式的延迟吸收。通过以生物可降解聚合物，例如聚交酯一聚乙醇酸交酯，形成本发明化合物的微胶囊基质，来制备可注射贮存形式。取决于药物与聚合物的比率，以及所用具体聚合物的性质，可控制药物的释放速率。其它可生物降解聚合物的例子包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。通过将药物俘获在与身体组织相容的脂质体或微乳液中，还可制备贮存可注射制剂。当本发明化合物作为药物给药至人和动物时，它们可自身施用或以药物组合物形式施用，所述药物组合物含有与可药用载体组合的例如0.1-99.5%(更优选0.5-90%)的活性成分。本发明活性化合物添加至动物饲料的优选实现方法，是制备以有效量含有活性化合物的合适饲料预混合料，并将该预混合料掺入完全的配给。或者，可将含有活性成分的中间浓縮液或伺料补剂掺混至饲料中。制备和施用这种饲料预混合料和完全配给的方式描述在参考书中(例如"AppliedAnimalNutrition",W.H.FreedmanandCO.,SanFrancisco,U.S.A.，1969或"LivestockFeedsandFeeding"OandBbooks,Corvallis，Ore.，U.S.A.,1977)。导入方法也可由可再充电或可生物降解装置提供。近年来，为了受控递送药物，包括蛋白样生物药物，已开发并测试了多种缓慢释放聚合物装置。多种生物相容性聚合物(包括水凝胶)，既包括生物可降解的又包括非降解的聚合物，可用于形成在具体靶位持续释放化合物的植入体。活性成分在本发明药物组合物中的实际剂量水平可以发生变化，以获得活性成分的量对具体患者，组合物，给药方式而言有效实现所需的治疗反应，而对患者没有毒性。选择的剂量水平将取决于多种因素，包括所用本发明具体化合物，其酯，盐或酰胺的活性，给药途径，给药时间，所用具体化合物的排泄速率，治疗持续时间，与所用具体化合物组合使用的其它药物，化合物和/或材料，年龄，性别，体重，状况，在治疗患者的总体健康和先前病史等医学领域公知的因素。具有本领域普通技能的医师或兽医可容易地确定和处方所需药物组合物的有效量。例如，医师或兽医开始本发明化合物用于药物组合物中的剂量水平低于需要，以实现所需的治疗效果，并逐步增加剂量直至实现所需的效果。通常，本发明化合物的合适日剂量是化合物有效产生治疗效果的最低剂量。这种有效量通常依赖于上述因素。通常，本发明化合物的静脉内，脑心内和皮下剂量对患者的范围为约O.OOOl—约100mg/kg体重沃。如果需要，活性化合物的有效日剂量可以合适间隔、全天单独给药的2，3，4，5，6或更多个亚剂量，任选以单位剂型给药。接受该治疗的患者是需要的任何动物，一般包括灵长类，特别是人，和其它哺乳动物，例如马，牛，猪和羊；以及家禽和宠物。本发明化合物可以原样给药，或与可药用和/或无菌载体的混合物给药，也可结合其它药剂给药。其它示例性药剂包括青霉素，头孢霉素，氨基糖苷，糖肽，抗炎剂，抗病毒剂，抗真菌剂，杀菌剂，或适合治疗具体损伤，疾病或病症的任何药剂。联合疗法因此包括以第一给药的化合物的治疗效果仍可检测之时给予随后治疗的方式，顺序、同时和单独给药活性化合物。活性拮抗剂的合成方案和鉴定组合文库本发明的化合物，尤其是具有多种代表类型取代基的变体的文库，服从于组合化学和其它平行合成方案(参见，例如，PCTWO94/08051)。结果，相关化合物的大文库，例如上述化合物的多样化文库，可以被高通量分析快速筛选，从而鉴定潜在的TRPV3激动剂或拮抗剂先导化合物，以及精制先导化合物的特异性，毒性，和/或毒性动力学图谱。例如，TRPV3生物活性分析，例如本文公开的那些分析，可用于对那些具有TRPV3的激动剂活性或拮抗剂活性的化合物筛选化合物文库。仅举例说明，本发明组合文库是为所需性质可被一起筛选的化学相关化合物的混合物。在单一反应中制备许多相关化合物大大减少和简化需要实行的筛选步骤数。对合适的物理性质的筛选可通过常规方法进行。文库的多样性可在多种不同的水平上创建。例如，在组合反应中所用的底物芳基根据核心芳基部分可以是多样性的，例如根据环结构多样化，和/或关于其它取代基而发生变化。本领域有多种技术可用于生成小有机分子，例如本发明化合物的组合文库。参见，例如，Blondelle等(1995)TrendsAnal.Chem.14:83;AffymaxU.S.专利5,359,115和5,362,899:EllmanU.S.专利5，288，514:Still等PCT公开WO94/08051;ArQuleU.S.专利5,736,412和5,712,171;Chen等(1994)JACS116:266hKerr等Q993)JACS115:252;PCT公开WO92/10092,WO93/09668和WO91/07087;以及Lerner等PCT公开WO93/20242)。因此，数量级为约IOO—1000000或更多的本发明化合物的diversomers的文库多样性可为具体活性或性质进行合成和筛选。上述和相关途径的许多变化允许可作为TRPV3抑制剂或激动剂测试的多种化合物文库的合成。实施例实施例1.本发明化合物的合成合成2-氯-l-(8-甲基-3,4-二氢-2/f-喹啉-l-基)乙酮(2):氯乙酰氯，Et3N,CH2CI22_氯_1_(8_甲基_3，4-二氢-2//-喹啉-1-基)乙酮(2):向8-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉(1)(2.77g，18.8mmol)的无水CH2C12(50mL)的溶液中，在0。C下加入氯乙酰氯(1.80mL，22.6mmo1)，接着滴加Et3N(6.30mL，45.2mmol)。将反应在N2下搅拌过夜。然后将反应混合物用CH2Cl2(50mL)稀释，用水(2xl5mL)，和饱和NaCl(15mL)洗涤。经MgS04干燥，过滤，并浓縮，给出化合物2(3.7g)。该粗材料用于随后的反应，无需进一步纯化。合成2-氯-l-(3，4-二氢-2H-喹啉-l-基)乙酮(4):氯乙酰氯'Et3N,CH2CI22-氯-l-(3,4-二氢-2/f-喹啉-l-基)乙酮(4):向1，2，3,4-四氢喹啉(3，2.00g，15.0mmol)的无水CH2Cl2(30mL)的溶液中，在0。C下加入氯乙酰氯(1.80g，16.0mmo1)，接着滴加Et3N(2.50mL，18.0mmol)。将该反应在N2下搅拌过夜。将反应混合物用CH2C12(50tnL)稀释，用5%HCl(15mL)，水(2xl5mL)，和饱和NaC1(15mL)洗涤。经MgS04干燥，过滤，并浓縮，给出3.05g化合物4。该粗材料用于随后的反应，无需进一步纯化。合成2,3,4,5-四氢-lH-苯并[b]氮杂箪(azepine):NH2.NH2.H20二甘醇2，3,4，5-四氢-lH-苯并[b]氮杂S(6):将在二甘醇(50mL)中的1，2，3，4-四氢-苯并[b]氮杂S-5-酮(5)(1.58g，9.80mmo1)，肼一水合物(1.92mL，40.0mmo1)，禾BKOH(3.3g，58.8mmol)的混合物在N2气氛下加热回流6hr。冷却后，将反应物倾倒至冰冷水上，用1NHC1中和，并用EtOAc萃取。所有有机相用水和饱和NaCl洗涤。经MgS04干燥，过滤，并浓縮，给出化合物6(0.69g)。该粗材料用于下一步，无需进一步纯化。合成5,6-二氯-2-巯基苯并噻唑参考J^浙..p"/ew《W/'《/J(7PW牟2^"/595,6-二氯-2-巯基苯并噻唑(8):向CS2(0.64mL，10.6mmol)和甲基化钠(0.55g，10.2mmol)的DMF(IOmL)悬浮液中在Nz下加入2，4，5-三氯苯胺(7，1.00g，5.09mmol)的DMF(5mL)。将该反应混合物在110-12(TC下加热16小时。冷却后，将该反应混合物用水(30mL)稀释，并用1NHC1酸化。将沉淀通过过滤收集，用水洗涤，并在真空下经P205干燥，生成化合物8(1.06g)。该粗材料用于随后反应，无需进一步纯化。合成5-甲基-2-巯基苯并噻唑5-甲基-2-巯基苯并噻唑(10):向2-氯-5-甲基苯胺(9，1.00g，7.06mmol)和K2CO3(2.80g，28.2mmol)的DMF(20mL)悬浮液中，在Nz下室温加入CS2(0.50mL，8.50mmol)。将该反应混合物在15(TC下加热16小时。冷却后，将该反应混合物用水(30mL)稀释，并用1NHC1酸化。将沉淀通过过滤收集，用水洗涤，并在真空下经P205干燥，生成化合物10(0.35g，27%)。合成5-硝基-2-巯基苯并噻唑<formula>formulaseeoriginaldocumentpage166</formula>参考文就；丄H"eroqyc/fcC/iem.42f"727'2卯55-硝基-2-巯基苯并噻唑(12):将在DMF(15mL)中的2-氟-5-硝基苯胺(ll，l.OOg，6.40mmol)和0-乙基二硫代碳酸钾(1.53g，9.60mmol)的混合物在110-ll(TC下、在N2下加热过夜。冷却后，将该反应混合物用水稀释，并用1NHC1酸化。将沉淀通过过滤收集，用水洗涤，并真空干燥，生成化合物12(1.27g，94%)。合成5-氰基-2-巯基苯并噻唑5-氰基-2-巯基苯并噻唑(14):将在DMF(15mL)中的3-氨基-4-氯苄腈(13，0.50g，3.28mmol)和0-乙基二硫代碳酸钾(1.05g，6.55mmol)1的混合物在110-12(TC下、在N2下加热过夜。冷却后，将该反应混合物用水稀释，并用1NHC1酸化。将沉淀通过过滤收集，用水洗涤，并真空干燥，生成化合物14(0.48g，76%)。通用步骤A:亲核置换口-氯酮，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage167</formula>向取代的2-巯基苯并噻唑(16.5mmol)的无水THF(50mL)的溶液中，在(TC下以小部分加入NaH(60%，在矿物油中，18.2mmol)。在(TC下搅拌30分钟后，滴加化合物2或4(16.5mmol)的THF(IOmL)溶液。将该反应在室温下搅拌过夜。将该反应混合物通过加水(25mL)和EtOAc(50mL)淬灭，分成两层。含水层用EtOAc(2x20mL)萃取。所有合并的有机相用(2x20mL)，盐水(20mL)洗涤，并经MgS04干燥。减压下去除溶剂，并将产物经柱色谱纯化，得到所需产物。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage167</formula>2-(5-氯苯并噻唑-2-基硫垸基)-l-(8-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-l-基)乙酮(15):标题化合物的合成根据通用步骤A，利用化合物2作为亲电体和5-氯-2-巯基苯并噻唑作为亲核体进行，以生成15(3.60g，56%):MSm/z:393(M+H)+。C19H17C1N20S2'0.2H20的分析计算值C，58.14;H，4.47;N，7.14;S，16.33;Cl，9.03。实测值C，57.90;H，4.40;N，7.17;S，16.47;Cl，9.24。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage167</formula>2-(l/Z-苯并咪唑-2-基硫烷基)-l-(3,4-二氢-2H-喹啉-l-基)-乙酮(16):标题化合物的合成根据通用步骤A，利用化合物4作为亲电体和1H-苯并[d]咪唑-2-硫醇作为亲核体进行，以生成白色固体16(82%):MSm/z:324(M+H)+。C18H17N3OS的分析计算值C，66.85;H，5.30;N，12.99;S，9.91。实测值C，66.78;H，5.41;N,12.卯;S，9.72。1-(3,4-二氢-2//-喹啉-1-基)-2-(1-甲基-1//-苯并咪唑-2-基硫垸基)乙酮(17):标题化合物的合成根据通用步骤A，利用化合物4作为亲电体和l-甲基-lH-苯并[《咪唑-2-硫醇作为亲核体进行，以生成浅黄固体17(77%):MSm/z:338(M+H)+。C19H19N3OS的分析计算值C，67.63;H，5.68;N,12.45;S，9.50。实测值C，67.45;H，5.74;N，12.25;S，9.41。1-(3，4-二氢-2//-喹啉-1-基)-2-(5-甲氧基-苯并噻唑-2-基硫垸基)-乙酮(18):标题化合物的合成根据通用步骤A，利用化合物4作为亲电体和5-甲氧基苯并M噻唑-2-硫醇作为亲核体进行，以生成浅黄固体18(83%):MSm/z:371(M+H)+。C19H18N202S2的分析计算值:C，61.60;H，4.90;N,7.56;S，17.31。实测值C，61.40;H，4.90;N，7.48;S，17.26。1-(3，4-二氢-2//-喹啉-1-基)-2-(4，5-二苯基-1//-咪唑-2-基硫烷基)-乙酮(19):标题化合物的合成根据通用步骤A，利用化合物4作为亲电体和4,5-二苯基-lH-咪唑-2-硫醇作为亲核体进行，以生成灰白固体19(26%):MSm/z:426(M+H)+。C26H23N3OS0.2H20的分析计算值:C，72.77;H，5.50;N，9.79;S，7.47。实测值C，72.58;H，5.33;N，9.74;S，7.48。1-(3，4-二氢-2//-喹啉-1-基)-2-(4，5-二苯基-1//-噁唑-2-基硫烷基)-乙酮(20):标题化合物的合成根据通用步骤A，利用化合物4作为亲电体和4，5-二苯基噁唑-2-硫醇作为亲核体进行，以生成灰白固体20(40%):MSm/z:427(M+H)+。C26H22N202S的分析计算值C，73.21;H，5.20;N,6.57;S，7.52。实测值C，73.49;H，5.13;N，6.57;S，7.42。1-(3，4-二氢-2//-喹啉-1-基)-2-(6-硝基-苯并噻唑-2-基硫烷基)-乙酮(21):标题化合物的合成根据通用步骤A，利用化合物4作为亲电体和6-硝基苯并[《噻唑-2-硫醇作为亲核体进行，以生成黄色固体21(33%):MSm/z:386(M+H)+。C18H15N303S2的分析计算值:C，56.09;H，3.92;N，10.90;S,16.64。实测值C，55.98;H，3.75;N，10.94;S，16.41。2-(4-氯-苯并噻唑-2-基硫垸基)-1-(3,4-二氢-2//-喹啉-1-基)-乙酮(22):标题化合物的合成根据通用步骤A，利用化合物4作为亲电体和4-氯苯并[《噻唑-2-硫醇作为亲核体进行，以生成白色固体22(72%):MSm/z:375(M+H)+。C18H15C1N20S2的分析计算值C，57.67;H，4.03;N，7.47;S，17.11;Cl，9.46。实测值C，57.79;H，4.08;N，7.48;S，17.33;Cl，9.41。1-(3，4-二氢-2//-喹啉-1-基)-2-(5-三氟甲基-苯并噻唑-2-基硫烷基)-乙酮(23):标题化合物的合成根据通用步骤A，利用化合物4作为亲电体和5-(三氟甲基)苯并[J]噻唑-2-硫醇作为亲核体进行，以生成白色固体23(80%):MSm/z:409(M+H)+。C19H15F3N2OS2的分析计算值:C，55.87;H，3.70;N，6.86;S，15.70;F，13.95。实测值C，55.79;H，3.71;N，6.92;S，15.67;F，14.07。l-(3，4-二氢-2/Z-喹啉-l-基)-2-(l-苯基-4-噻吩-2-基-lF-咪唑-2-基硫烷基)-乙酮(24):标题化合物的合成根据通用步骤A，利用化合物4作为亲电体和l-苯基-4-(噻吩-2-基)-lH-咪唑-2-硫醇作为亲核体进行，以生成灰白固体24(47%):MSm/z:432(M+H)+。C24H21N3OS2的分析计算值C，66.79;H，4.90;N，9.74;S，14.86。实测值C，66.74;H，4.78;N，9.65;S，15.05。2-(6-氯-苯并噻唑-2-基硫烷基)-l-(3，4-二氢-2H-喹啉-l-基)-乙酮(25):标题化合物的合成根据通用步骤A，利用化合物4作为亲电体和6-氯苯并M噻唑-2-硫醇作为亲核体进行，以生成白色固体25(73%):MSm/z:375(M+H)+。C18H15C1N20S2的分析计算值C，57.67;H，4.03;N，7.47;S，17.11;Cl，9.46。实测值C，57.50;H，4.05;N，7.48;S，16.86;Cl，9.74。2-(7-氯-苯并噻唑-2-基硫烷基H-(3，4-二氢-2/f-喹啉-l-基)-乙酮(26):标题化合物的合成根据通用步骤A，利用化合物4作为亲电体和7-氯苯并[力噻唑-2-硫醇作为亲核体进行，以生成白色固体26(46%):MSm/z:375(M+H)+。C18H15C1N20S2的分析计算值C，57.67;H，4.03;N，7.47;S，17.11;Cl，9.46。实测值C，57.50;H，3.99;N，7.47;S，17.36;Cl，9.52。1-(3,4-二氢-2//-喹啉-1-基)-2-(1-苯基-1//-咪唑-2-基硫烷基)-乙酮(27):标题化合物的合成根据通用步骤A，利用化合物4作为亲电体和l-苯基-lH-咪唑-2-硫醇作为亲核体进行，以生成黄色树胶27(69%):MSm/z:350(M+H)+。C2QH19N3OS的分析计算值C，68.74;H，5.48;N，12.02;S，9.18。实测值C，68.47;H，5.71;N，11.75;S，8.96。1_(3，4-二氢-2//-喹啉-1-基)-2-(1-甲基-5-苯基-1//-咪唑-2-基硫烷基)-乙酮(28):标题化合物的合成根据通用步骤A，利用化合物4作为亲电体和l-甲基-5-苯基-lH-咪唑-2-硫醇作为亲核体进行，以生成灰白固体28(42%):MSm/z:364(M+H)+。C21H21N3OS的分析计算值:C，m69.39;H，5.82;N，11.56;S，8.82。实测值C，69.29;H，5.83;N，11.40;S，8.83。2-(5，6-二氯-苯并咪唑-2-基硫烷基)-1-(3，4-二氢-2//-喹啉-1-基)-乙酮(29):标题化合物的合成根据通用步骤A，利用化合物4作为亲电体和化合物8作为亲核体进行，以生成白色固体29(41%):MSm/z:409(M+H)+。C18HI4C12N20S2:的分析计算值C，52.81;H，3.45;N，6.84;S，15.67。实测值C，52.75;H，3.62;N，6.80;S，15.56。1-(3，4-二氢-2//-喹啉-1-基)-2-(5-甲基-苯并咪唑-2-基硫垸基)-乙酮(30):标题化合物的合成根据通用步骤A，利用化合物4作为亲电体和5-甲基苯并[d]噻唑-2-硫醇(10)作为亲核体进行，以生成白色固体30(60%):MSm/z:355(M+H)+。C19H18N2OS2的分析计算值:C，64.38;H，5.12;N，7.90;S，18.09。实测值C，64.54;H，5.22;N，7.84;S，17.88。1-(3，4-二氢-2//-喹啉-1-基)-2-(5-硝基-苯并噻唑-2-基硫烷基)-乙酮(31):标题化合物的合成根据通用步骤A，利用化合物4作为亲电体和5-硝基苯并M噻唑-2-硫醇(12)作为亲核体进行，以生成浅黄固体31(56%):MSm/z:386(M+H)+。C18H15N303S2的分析计算值:C，56.09;H，3.92;N，10.90;S，16.64。实测值C，56.22;H，3.95;N,10.81;S，16.67。2-[2-(3，4-二氢-2//-喹啉-1-基)-2-氧代-乙基硫烷基]-苯并噻唑-5-甲腈(32):标题化合物的合成根据通用步骤A，利用化合物4作为亲电体和2-巯基苯并[d]噻唑-5-甲腈(14)作为亲核体进行，以生成白色固体32(74%):MSm/z:366(M+H)+。C19H15N3OS2的分析计算值:C，62.44;H，4.14;N，11.50;S，17.55。实测值C，62.47;H，4.36;N，11.35;S，17.65。1-(3,4-二氢喹啉-1(2//)-基)-2-(4，5-二甲基噻唑-2-基硫代)乙酮(33):标题化合物的合成根据通用步骤A，利用化合物4作为亲电体和4，5-二甲基噻唑-2-硫醇作为亲核体进行，以生成乳白固体33(690mg，74%)。MS(APCI):m/z319[M+H]+。C16H18N2OS2的分析计算值C，60.34;H，5.70;N，8.80;实测值C，60.51;H，5.71;N，8.72。2-(4-叔丁基噻唑-2-基硫代)-l-(3,4-二氢喹啉-l(2H)-基)乙酮(34):标题化合物的合成根据通用步骤A，利用化合物4作为亲电体和4-叔丁基噻唑-2-硫醇作为亲核体进行，以生成34(37%):MS:m/z+347.2[M+H]+。C18H22N2OS2的分析计算(实测)值C62.39(62.60)，H6.40(6.43)，N8.08(8.06)，S18.50(18.39)。合成l-(3,4-二氢喹啉-l(2^)-基)-2-(噻唑并[5,4-6]吡啶-2-基硫代)乙酮(36):<formula>formulaseeoriginaldocumentpage174</formula>1-(3，4-二氢喹啉-1(2//)-基)-2-(噻唑并[5,4-6]吡啶-2-基硫代)乙酮(36):将在MeCN(20mL)中的化合物4(418mg，2.0mmol)，化合物35(338mg，2.0mmol)和K2C03(276mg，2.0mmol)的混合物在N2下回流过夜。冷却至室温后，将该混合物在EtOAc(lOOmL)和水(50mL)之间分配。将有机层分离，用水和盐水洗涤，经Na2S04干燥并浓縮。粗材料通过在硅胶上的急骤层析，用EtOAc/己烷(20-50。/。)洗脱而纯化。所得固体用醚(5mL)和己烷(20mL)研磨过夜。过滤后，获得浅黄固体化合物36(414mg，61%)。MS(APCI):m/z342[M+H]+。C17H15N3OS2的分析计算值C，59.80;H，4.43;N，12.31;实测值C，59.80;H，4.37;N，12.16。通用步骤B:用EDCI-HOBt形成酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage174</formula>向酸(1.5mmol)的DCM(25mL)溶液中加入二取代的胺(1.5mmol)。将该混合物在冰水浴中冷却，然后加入DIPEA(3.75mmol)，接着加入HOBt(1.5mmol)和EDCI(1.5mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌过夜(或通过TLC监控)。将混合物用DCM(25mL)稀释，用H20，柠檬酸(10%，在水中)，(饱和)NaHC(V冼涤，经Na2S04干燥并真空浓縮。粗产物通过在硅胶上的急骤层析，用EtOAc/己烷(10-40。/。)洗脱而纯化。1-(2-(苯并[《噻唑-2-基硫代)乙酰)-1,2，3,4-四氢-苯并问氮杂罩-5-酮(37):标题化合物的合成根据通用步骤B，利用2-(苯并[c/]噻唑-2-基硫代)乙酸和1，2,3，4-四氢苯并问氮杂罩-5-酮(5)进行，以生成37(160mg，29%):MS(APCI):m/z369[M+H]+。C19H16N202S2的分析计算值C，61.93;H，4.38;N，7.60;实测值C,61.72;H，4.31;N,7.40。2-(苯并[《噻唑-2-基硫代)-1-(6-甲基-3，4-二氢喹啉-1(2//)-基)乙酮(38):标题化合物的合成根据通用步骤B，利用2-(苯并[《噻唑-2-基硫代)乙酸和6-甲基-l,2，3，4-四氢喹啉进行，以生成38(450.5mg，85%):MS(APCI):m/z355[M+H]+。C19H18N2OS2的分析计算值C，64.39;H，5.12;N，7.90;实测值C，64.55;H，5.01;N，7.88。2-(苯并[c/]噻哇-2-基硫代)-l-(6-甲氧基-3,4-二氢喹啉-l(2/Z)-基)乙酮(39):标题化合物的合成根据通用步骤B，利用2-(苯并M噻唑-2-基硫代)乙酸和6-甲氧基-l，2,3，4-四氢喹啉进行，以生成39(245mg，1.5mmol)。MS(APCI):m/z371[M+H]+。C19H18N202S2的分析计算值C，61.60;H，4.90;N，7.56;实测值C，61.49;H，4.87;N，7.59。2-(苯并噻唑-2-基硫垸基)-1-(2-甲基-3，4-二氢-2//-喹啉-1-基)-乙酮(40):标题化合物的合成根据通用步骤B，利用2-(苯并[《噻唑-2-基硫代)乙酸和2-甲基-l,2,3，4-四氢喹啉进行，以生成浅黄固体40(0.32g，40%);MSm/z:355(M+H)+。C19H18N2OS2的分析计算值:C，64.38;H，5.12;N，7.90;S，18.09。实测值C，64.38;H，5.22;N，7.85;S，17.93。2-(苯并噻唑-2-基硫垸基)-l-(3,4-二氢-2iZ-喹啉-l-基)-乙酮(41):标题化合物的合成根据通用步骤B，利用2-(苯并[《噻唑-2-基硫代)乙酸和1,2，3，4-四氢喹喔啉进行，以生成白色固体41(51%)MSm/z:342(M+H)+。C17H15N3OS2'0.2H20的分析计算值C，59.18;H，4.50;N，12.18;S，18.52。实测值C，59.32;H，4.65;N，12.18;S，18.25。2-(苯并噻唑-2-基硫烷基)-l-(5-氟-3,4-二氢-异吲哚-2-基)-乙酮(42):标题化合物的合成根据通用步骤B，利用2-(苯并[力噻唑-2-基硫代)乙酸和5-氟异吲哚啉进行，以生成白色固体42(47%):MSm/z:345(M+H)+。C17H13FN2OS2'0.3H20的分析计算值C，58.37;H，3.92;N，8.01;S，18.33。实测值C，58.15;H，3.86;N，7.92;S,18.05。2-(苯并噻唑-2-基硫垸基)-1-(6-氟-2,3-二氢-吲哚-1-基)-乙酮(43):标题化合物的合成根据通用步骤B，利用2-(苯并[《噻唑-2-基硫代)乙酸和6-氟吲哚啉进行，以生成白色固体43(70%):MSm/z:345(M+H)+。CnH,3N2FOS2的分析计算值C，59.28;H，3.80;N，8.13;S，18.62;F，5.52。实测值C，59.51;H，3.85;N，8.13;S，18.73;F，5.37。2-(苯并噻唑-2-基硫垸基)-l-(2,3-二氢-苯并[l，4]噁嗪-4-基)-乙酮(44):标题化合物的合成根据通用步骤B，利用2-(苯并[《噻唑-2-基硫代)乙酸和3,4-二氢-2H-苯并[6][l，4]噁嗪进行，以生成白色固体44(78%):MSm/z:343(M+H)+。C17H14N202S2的分析计算值C，59.63;H，4.12;N，8.18;S，18.73。实测值C，59.73;H，4.17;N，8.18;S，18.76。2-(苯并噻唑-2-基硫垸基)-l-(2，3,4,5-四氢-苯并[6]-氮杂罩-l-yl)-乙酮(45):标题化合物的合成根据通用步骤B，利用2-(苯并[《噻唑-2-基硫代)乙酸和2，3，4,5-四氢-lH-苯并问氮杂S(6)进行，以生成白色固体45(23%):MSm/z:355(M+H)+。C19H18N2OS2的分析计算值:C,64.38;H，5.12;N，7.90;S，18.09。实测值C，64.53;H，5.06;N，7.83;S，17.93。2-(苯并噻唑-2-基硫垸基)-l-(8-甲基-3,4-二氢-2iZ-喹啉-l-基)-乙酮(46):标题化合物的合成根据通用步骤B，利用2-(苯并[J]噻唑-2-基硫代)乙酸和8-甲基-l，2,3,4-四氢喹啉进行，以生成白色固体46(39%):MSm/z:355(M+H)+。C19H18N2OS2的分析计算值:C，64.38;H，5.12;N，7.90;S，18.09。实测值C，64.37;H，5.02;N，7,74;S，18.10。2-(苯并噻唑-2-基硫垸基)-l-(3,4-二氢-2H-喹啉-l-基)-丙-l-酮(47):标题化合物的合成根据通用步骤B，利用2-(苯并[《噻唑-2-基硫代)丙酸和1，2，3,4-四氢喹啉进行，以生成黄色油状物47(34%):MSm/z:355(M+H)+。C,9H,8N20S2的分析计算值C，64.38;H，5.12;N，7.卯;S，18.09。实测值C，64.38;H，5.26;N，7.97;S，18.08。合成1-(4-乙酰基-3，4-二氢-2//-喹喔啉-1-基)-2-(苯丙噻唑-2-基硫垸基)-乙酮(48):^^N、0r^i)Ac20,Et3N0。1-(4-乙酰基-3,4-二氢-2//-喹喔啉-1-基)-2-(苯并噻唑-2-基硫垸基)-乙酮(48):向化合物41(0.41g，L20mmol)的无水CH2C12(20mL)的0°C溶液中加入Ac20(1.12mL，12.0mmol)，接着滴加Et3N(1.12mL,8.00mmol)，和DMAP(10mg)。将该反应在N2下室温搅拌18小时。将该反DMAP,CH2CI2Bennett模型利用爪的延长的局部缺血来反映慢性疼痛。Xanthos等(2004)JPain5:Sl。这为慢性疼痛提供动物模型，所述慢性疼痛包括手术后疼痛，复合区域疼痛综合症，以及反射交感神经营养失调。延长的局部缺血诱导动物的行为变化，包括对机械刺激物的痛觉过敏，对冷的敏感性，疼痛行为(例如，摇爪，舔爪，和/或关照)，和痛觉过敏。拮抗TRPV3的化合物可给药至受攻击动物，以评价与缺乏化合物所观察的相比，它们是否减少任何或全部行为。类似的实验可在热损伤模型中进行，该模型可用于模仿手术后疼痛。神经性疼痛的另一模型包括基于脊髓损伤的中枢神经疼痛模型。通过诱导脊髓损伤，例如，通过落重至脊髓的手术暴露区域上(例如，落重法模型)，生成慢性疼痛。脊髓损伤还可通过压碎或压縮脊髓，通过利用光化学剂递送神经毒素，或通过对半切割脊髓而得以诱导。Wang和Wang(2003)。神经性疼痛的其它模型包括外周神经损伤模型。术语外周神经病包括多种不同的疾病，病症和损伤。本领域技术人员根据研究中的具体病症或疾病可容易地选择合适的模型。示例性模型包括但不限于，神经瘤模型，Bennett模型，Seltzer模型，Chung模型(在L5或L5/L6处结扎)，坐骨神经冻伤引起的神经痛模型，低位尾干切断模型，以及坐骨炎性神经炎模型。同上。与具体疾病相关的神经性疼痛的示例性模型也是可获得的。糖尿病和带状疱疹是两种通常伴随神经性疼痛的疾病。甚至在急性带状疱疹事件之后，一些患者继续患有疱疹后神经痛和经历持久的疼痛达数年之久。由带状疱疹和/或疱疹后神经痛引起的神经性疼痛可在疱疹后神经痛模型(PHN)中研究。糖尿病性神经病可在糖尿病小鼠模型，以及糖尿病性神经病的化学诱导的模型中研究。Wang和Wang(2003)。如上所述，癌性疼痛可能有众多病因中任一种，以及存在许多动2-(5-氨基-苯并噻唑-2-基硫垸基)-l-(3,4-二氢-2if-喹啉-l-基)-乙酮(50):标题化合物的合成根据通用步骤C，利用1-(3，4-二氢-2//-喹啉-1-基)-2-(5-硝基-苯并噻唑-2-基硫垸基)-乙酮(31)进行，以生成灰白泡沫50(56%):MSm/z:356(M+H)+。C18H17N3OS2的分析计算值:C，60.82;H，4.82;N，11.82;S，18.04。实测值C，60.51;H，4.90;N，11.44;S，17.69。合成N-(2-[2-(3，4-二氢-2/f-喹啉-l-基)-2-氧代-乙基硫烷基]-苯并噻唑-6-基}-乙酰胺(51):^{2-[2-(3，4-二氢-2//-喹啉-1-基)-2-氧代-乙基硫垸基]-苯并噻唑-6-基}-乙酰胺(51):向化合物49(0.16g，0.45mmol)的无水CH2C12(5mL)的(TC溶液中加入Ac2O(0.25mL，2.70mmol)，接着滴加Et3N(0.25mL，1.80mmol)。将该反应在N2下搅拌2小时。将反应混合物用CH2C12(40mL)稀释，用饱和NaHCO3(10mL)，水(2x10mL)，和饱和NaCl(2x10mL)洗涤。经MgS04干燥，并过滤。减压下去除溶剂，并将产物通过柱色谱(EtOAc/己烷3:7)纯化，以提供白色固体51(154mg，86%);MSm/z:398(M+H)+。C2oH,9N302S2的分析计算值C，60.43;H，4.82;N，10.57;S，16.13。实测值C，60.54;H，4.91;N，10.41;S，15.87。合成N-(2-[2-(3,4-二氢-2H-喹啉-l-基)-2-氧代-乙基硫垸基]-苯并噻唑-5-基}-乙酰胺(52):<formula>formulaseeoriginaldocumentpage181</formula>^{2-[2-(3，4-二氢-2//-喹啉-1-基)-2-氧代-乙基硫烷基]-苯并噻唑-5-基}-乙酰胺(52):通过上述相同步骤合成化合物52，以得到灰白固体52(53%):MSm/z:398(M+H)+。C20H19N3O2S20.1H2O的分析计算值C，60.13;H，4.85;N，10.52;S，16.05。实测值C，59.94;H，4.99;N，10.35;S，15.80。合成^{2-[2-(3，4-二氢-2//-喹啉-1-基)-2-氧代-乙基硫垸基]-苯并噻唑_6_基}_甲磺酰胺(53):<formula>formulaseeoriginaldocumentpage181</formula>^{2-[2-(3,4-二氢-2//-喹啉-1-基)-2-氧代-乙基硫烷基]-苯并噻唑-6-基}-甲磺酰胺(53):向化合物49(170mg，0.48mmol)的无水CH2C12(5mL)的0。C溶液中加入甲磺酰氯(78uL)，接着滴加Et3N(0.13mL)。将该反应在N2下室温搅拌2.5小时。将反应混合物用CH2Cl2(40mL)稀释，用1NHC1(10mL)，水(2x10mL)，和饱和NaC1(2x10mL)洗涤。经MgS04干燥，并过滤。减压下去除溶剂，并将产物通过柱色谱(EtOAc/己烷4:l)纯化，以提供单和双磺酰胺的混合物(215mg)。向单和双磺胺(200mg)混合物的3mLMeOH和THF(2:1)溶液中加入NaOH(38mg在0.1mL1120中)。将该反应在室温下搅拌45分钟。真空下蒸发大多数溶剂，将残留物溶解于水(15mL)中，并用EtOAc萃取。合并的有机物经MgS04干燥，并过滤。减压下去除溶剂，并将产物通过柱色谱(EtOAc/己烷2:l)纯化，以提供白色固体53(120mg);MSm/z:434(M+H)+。C19H19N303S30.1H20的分析计算值C，52.39;H，4.86;N，9.65;S，22.08。实测值52.06;H，4.57;N，9.45;S，21.80。合成N-P-[2-(3，4-二氢-2/Z-喹啉-l-基)-2-氧代-乙基硫烷基]-苯并噻唑-5-基}-甲磺酰胺(54):N-(2-[2-(3，4-二氢-2/Z-喹啉-l-基)-2-氧代-乙基硫垸基]-苯并噻唑-5-基}-甲磺酰胺(54):向化合物50(160g，0.45mmol)的无水CH2C12(5mL)的0'C溶液中加入甲磺酰氯(70ML，0.9Ommo1)，接着滴加吡啶(IOO/xL，1.40mmol)。将该反应在N2下搅拌过夜。将反应混合物用CH2C12(40mL)稀释，用1NHCl(lOmL)，水(2xl0mL)，和饱和NaCl(2x10mL)洗涤。经MgS04干燥，并过滤。减压下去除溶剂，并将产物通过柱色谱(EtOAc/己烷1:1)纯化，以提供浅黄色固体54(117mg，60%);MSm/z:434(M+H)+。C^H!9N303S2的分析计算值C，52.63;H，4.42;N，9.69;S，22.19。实测值C，52.69;H，4.49;N，9.54;S，22.11。合成^{2-[2-(3，4-二氢-2//-喹啉-1-基)-2-氧代-乙基硫烷基]-苯并噻唑-6-基}-苯甲酰胺(55):已zCI,Et3NBzHNN-(2-[2-(3，4-二氢-2i7-喹啉-l-基)-2-氧代-乙基硫垸基]-苯并噻唑-6-基}-苯甲酰胺(55):向化合物50(0.22g，0.62mmol)的无水CH2C12(6mL)的(TC溶液中加入苯甲酰氯(O.IOmL，0.93mmol)，接着滴加Et3N(0.26mL，1.86mmol)。将该反应在N2下室温搅拌过夜。将反应混合物倾倒在冰水上，并用CH2Cl2(3x20mL)萃取。将合并的有机萃取物用水(2xl0mL)和饱和NaCl(2x10mL)洗涤。经MgS04干燥，并过滤。减压下去除溶剂，并将产物通过柱色谱(EtOAc/己烷1:1)纯化，以提供白色固体55(132mg，46%);MSm/z:460(M+H)+。C25H21N302S2的分析计算值C，65.33;H，4.61;N，9.14;S，13.95。实测值C，65.08;H，4.64;N，8.99;S，13.69。通用步骤D:用EDCI形成酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage183</formula>向在DCM(15mL)中的酸(2.5mmol)，苯胺(2.5mmol)和DMAP(2.5mmol)的混合物中加入EDCI(2.5mmol)。将反应混合物室温下搅拌过夜(或通过TCL监控)。将反应混合物用DCM(25mL)稀释，用H20，HC1(1N)，NaOH(lN)洗涤，经Na2S04干燥，并真空浓縮。粗产物通过在硅胶上的急骤层析，用EtOAc/己烷(1030。/。)洗脱进行纯化。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage183</formula>2-(4-氯-2-甲基苯氧基)-1-(3,4-二氢喹啉-1(2//)-基)乙酮(56):标题化合物的合成根据通用步骤D，利用2-(4-氯-2-甲基苯氧基)乙酸和化合物3进行，以生成化合物56(365mg，46%):MS(APCI):m/z316[M+H]+。d8H,8ClN02的分析计算值C，68.46;H,5.75;N，4.44;实测值C，68.41;H，5.92;N，4.51。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage183</formula>2-(4-氯-2-甲基苯氧基)-l-(3,4-二氢喹啉-l(2^)-基)丙-l-酮(57):标题化合物的合成根据通用步骤D，利用2-(4-氯-2-甲基苯氧基)丙酸和化合物3进行，以生成57(350mg，46%):MS(APCI):m/z330[M+H]+。Q9H2oClN02的分析计算值C，69.19;H，6.11;N，4.25;实测值C，69.09;H，6.10;N，4.31。合成2-(苯并[《噻唑-2-基氧基)-l-(3，4-二氢喹啉-l(2i/)-基)乙酮(62):2-(苯并M噻唑-2-基氧基)乙酸乙酯(60):向冰水浴中冷却的化合物59(1.1g，10.6mmol)的THF(100mL)溶液中在Nz下分批加入NaH(60%,465mg，11.6mmo1)。然后，将该混合物室温下搅拌半小时，在冰水浴中冷却，并且滴加化合物58(1.80g，10.6mmol)的THF(IOmL)溶液。回流1小时，和然后在室温下搅拌过夜。用EtOAc(150mL)稀释后，将该溶液用水(3x)和盐水洗涤，干燥并浓縮。粗材料通过在硅胶上的急骤层析，用EtOAc/己烷(0-10。/。)洗脱而纯化，以给出白色固体60(1.32g，53%)。2-(苯并[《噻唑-2-基氧基)乙酸(61):向化合物60(1.32g，5.6mmo1)的MeOH溶液中滴加NaOH(3M，75mL，0.22mol)。将该混合物室温下搅拌过夜。然后将其在冰水浴中冷却，并用HC1(2N)酸化至pH<2。然后，将该混合物用CHCl3(3x)萃取。合并的有机层经Na2S04干燥，并真空浓縮，以得到白色固体61(1.0g，86%)。2-(苯并M噻唑-2-基氧基)-l-(3,4-二氢喹啉-l(2用-基)乙酮(62):化合物62的合成根据通用步骤B，利用化合物3和化合物61进行，以得到62(183mg，28%):MS(APCI):m/z325[M+H〗+。C18H16N202S的分析测定值C，66.64;H，4.97;N，8.64;实测值C，66.88;H，4.94;N，8.60。合成2-(苯并[《噻唑-2-基亚磺酰)-1-(3,4-二氢喹啉-1(2//)-基)乙酮(65)和2-(苯并[《噻唑-2-基磺酰基)-l-(3,4-二氢喹啉-l(2i/)-基)乙酮(66)2-(苯并[《噻唑-2-基硫代)-1-(3，4-二氢喹啉-1(2//)-基)乙酮(64):化合物64的合成根据通用步骤B，利用酸63和化合物3进行，以生成64(418mg，82%)。2-(苯并M噻唑-2-基亚磺酰)-l-(3，4-二氢喹啉-l(2H)-基)乙酮(65):向在冰盐浴中冷却的化合物64(167mg，0.49mmol)的DCM(4mL)溶液中滴加mCPBA(77%，110mg，0.49mmol)的DCM(4mL)溶液。将反应混合物搅拌l小时。在用DCM(30mL)稀释后，将该溶液用Na2S203，NaHC03洗涤，经Na2S04干燥，并真空浓縮。粗材料通过在硅胶上的急骤层析，用EtOAc/己垸(2050。/。)洗脱而纯化，以得到白色固体65(164mg，94%)。MS(APCI):m/z357[M+H]+。C18H16N202S2的分析计算值:C，60.65;H，4.52;N，7.86;实测值C，60.44;H，4.66;N，7.73。2-(苯并[《噻唑-2-基磺酰基)-1-(3，4-二氢喹啉-1(2//)-基)乙酮(66):向在冰水浴中的化合物64(167mg，0.49mmol)的DCM(4mL)溶液中滴加mCPBA(77。/。，412mg，1.84mmol)的DCM(IOmL)溶液。然后分批加入NaHC03(154mg，1.84mmo1)。将该反应混合物室温下搅拌过夜。在用DCM(50mL)稀释后，将该溶液用H20，Na2S203，NaHC03洗涤，经Na2S04干燥，并真空浓縮。粗材料通过在硅胶上的急骤层析，用EtOAc/己烷(2040。/。)洗脱而纯化，以得到白色固体66(157mg，86%)。MS(APCI):m/z373[M+H]+。C18H16N203S2的分析计算值C，58.04;H，4.33;N，7.52;实测值C，58.04;H，4.43;N，7.50。合成l-(3，4-二氢喹啉-l(2^)-基)-2-(噻唑并[4，5-c]吡啶-2-基硫代)乙酮盐酸盐(70):噻唑并[4,5-c]吡啶-2-硫醇(68):将化合物67(1.0g，8.3mmol)在N2下溶解于15mL无水DMF中。将KSCSOEt(2.0g，12.5mmol)作为固体加到该溶液中。将反应混合物在95-10(TC下搅拌15小时。TLC(70。/。EtOAc/己烷)显示起始材料的消耗。将该反应用35mL水淬灭，接着加入40mLlMHCl。将该混合物搅拌30分钟，在此期间，获得沉淀。将沉淀过滤，用250mL水洗涤，并在真空下经P40K)干燥，以得到化合物68(0.980g，70%)。1-(3,4-二氢喹啉-1(2//)-基)-2墨(噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基硫代)乙酮(69):将化合物68(0.5g，3.0mmol)与20mL无水THF和20mL无水DMF在N2下混合，并将该悬浮液室温下搅拌30分钟，和然后冷却至(TC。将NaH(0.15g，60%在矿物油中，3.7mmol)加到所述冰冷悬浮液中，该悬浮液在0。C搅拌几分钟后变成淡绿色溶液。将反应混合物0'C下另外搅拌30分钟，和然后加入溶于5ml无水THF的2-氯-l-(3，4-二氢喹啉-l(2H)-基)乙酮(0.63g，3.0mmol)中。在将反应化合物在室温下搅拌16小时后(通过TLC(CH2Cl2/EtOAc=1:1和MS监控)，将其用100mLEtOAc稀释，接着加入50mL水。分离有机层，并用EtOAc(2x50mL)萃取水层。合并有机层，并用水，盐水洗涤，经Na2S04干燥并浓縮，得到1.1g粗产物，通过急骤层析(CH2Cl2/EtOAc)纯化，以得到化合物69(0.5g，49%)。MS:m/z+342.1[M+H]+;C17H15N3OS2的分析计算(实测)值C59.80(59.89)，H4.43(4.51)，N12.31(12.12)，S18,78(18.53)。l-(3,4-二氢喹啉-l(2/f)-基)-2-(噻唑并[4，5-c]吡啶-2-基硫代)乙酮盐酸盐(70):将化合物69(162mg，4.7mmol)溶解于10mLEt20和2.5mLEtOH中，搅拌10分钟，然后缓慢加入0.57mL1MHCl(在Et20中)。当加入酸时开始沉淀。将反应混合物在室温下搅拌i小时，ox:下40分钟，过滤。将沉淀用Et20洗涤，并在高真空下经P40io干燥过夜，然后45°〇下干燥4小时，以得到化合物70(150mg，77%):MS:m/z+342.1(M+H)+;CnH"ClN30S2的分析计算(实测)值C54.03(53.78)，H4.27(4.33)，N11.12(10.95),Cl9.38(9.15)，S16.97(16.68)。合成2-(苯并[6]噻吩-2-基硫代)-1-(3,4-二氢喹啉-1(2//)-基)乙酮(73):苯并问噻吩-2-硫醇(72):将化合物71(1.75g，13.0mmol)在N2下溶解于40mL无水Et20中，并将该溶液冷却至-40。C。加入nBuLi(2.5M己垸溶液，5.7mL，14.3mmol)，并使反应混合物在1小时中温热至0°C，并然后一次性加入硫(0.414g，13.Ommo1)。使该溶液在3小时内缓慢温热至室温。加入过量10MHC1，并将反应混合物搅拌20分钟。将硫醇用醚萃取，用盐水洗涤，经Na2S04干燥，并浓缩，以提供2.0g粗化合物72，其用于下一步，无需进一步纯化。2-(苯并问噻吩-2-基硫代)-l-(3,4-二氢喹啉-l(2H)-基)乙酮(73):将粗化合物72(0.71g，4.3mmol)在N2下溶解于40mL无水THF中，室温下搅拌30分钟，并然后冷却至0'C。将NaH(60。/。在矿物油中，0.224g，5.5mmol)加到所述冰冷溶液中，该溶液变成淡黄色悬浮液。将形成的悬浮液在(TC下搅拌40分钟，并然后加入2-氯-l-(3，4-二氢喹啉-l(2H)-基)乙酮(0.89g，4.3mmol)的4mL无水THF的溶液。将该反应混合物室温下搅拌16小时。与化合物5相同的后处理，给出粗材料，所述粗材料通过急骤层析(CH2Cl2/EtOAc)纯化，得到0.56g粗产物。高真空下、在45。C下经P40,o抽吸粗产物4小时，去除共结晶的EtOAc，以得到所需产物73(36%):MS:m/z+340.1[M+H]+;C19H17NOS2的分析计算(实测)值C67.22(67.18)，H5.05(5.U)，N4.13(4.08)，S18.89(18.70)。合成1-(3,4-二氢喹啉-1(2//)-基)-2-(3-甲基苯并问噻吩-2-基硫代)-乙酮(76):3-甲基苯并[6]噻吩-2-硫醇(75):根据用于合成化合物72的步骤，获得化合物75，除了在-4(TC下加入硫试图避免显著形成二硫化物之外。将获得的粗材料(75)用于下一步，无需进一步纯化。l-(3，4-二氢喹啉-l(2用-基)-2-(3-甲基苯并[6]噻吩-2-基硫代)-乙酮(76):根据用于合成化合物73的步骤，将粗化合物75(0.55g，3.0mmo1)与化合物4(0.48g，2.3mmol)连接。将该产物通过柱色谱纯化，以得到化合物76(95mg，两步5%):MS:m/z+354.1[M+H]+;C20H19NOS2'0.1即的分析计算(实测)值C67.61(67.59)，H5.45(5.48)，N3.94(3.94)，S18.05(17.75)。合成2-(2-(3,4-二氢喹啉-l(2^)-基)-2-氧代乙基硫代)-lH-苯并[《咪唑-1-甲腈(79):2-(2-(3，4-二氢喹啉-1(2//)-基)-2-氧代乙基硫代)-111-苯并[《咪唑-1-甲腈(79):向在N2下-78t:搅拌的化合物16(0.52g，1.6mmol，1.0叫)的6mL无水THF溶液中加入LiHMDS(1.7mL，1.05叫)。将该混合物在-78。C下搅拌15分钟，然后滴加TosCN(306mg，1.05叫.TosCN在1mLTHF中)。使该反应混合物快速温热至室温。将该反应混合物用10mL(饱和)NHUCl淬灭，萃取至乙酸乙酯中，用盐水洗涤，并浓缩以给出奶油色固体。将粗产物通过柱色谱(乙酸乙酯/己垸)纯化，以给出79(330mg，59%)。MP=153.3-154.2°C。C19H16H4OS的分析计算值C65.50，H4.63,N16.08，S9.20:实测值C65.59，H4.66,N16.06，S9.16。合成苯并[《噻唑-2-基(2-(3,4-二氢喹啉-l(2i/)-基)-2-氧代乙基)氨腈(84):<formula>formulaseeoriginaldocumentpage190</formula>2-(3,4-二氢喹啉-l(2H)-基)-2-氧代乙基氨基甲酸叔丁酯(81):向Boc-Gly-OH(80)(4.0g，22.83mmol)的无水CH2C12(50mL)的溶液中，在Nz下(TC下加入HATU(8.70g，22.9mmol)。室温下搅拌15分钟后，加入1,2,3，4-四氢喹啉(2.9mL,23.0mmol)，和DIPEA(12mL，68.8mmol)。将该反应在室温下搅拌36小时。将反应混合物用CH2C12(100mL)稀释，并用饱和NaHC03，5%HC1，水，和饱和NaCl洗涤。经MgS04干燥，并过滤。减压下去除溶剂，并将产物通过柱色谱(在己烷中10-50%EtOAc)纯化，以提供固体81(5.76g，87%)。2-氨基-l-(3,4-二氢喹啉-l(2H)-基)乙酮，TFA盐(82):将化合物81(2.8g，9.66mmol)在Nz下0。C下溶解于20mLTFA/CH2Cl2(l:3)中。搅拌1小时后，减压下去除溶剂。加入5mLCH2CV己垸，并减压下再次去除溶剂，以提供82(3.0g)。该粗材料用于下一步骤，无需进一步纯化。2-(苯并[《噻唑-2-基氨基)-1-(3，4-二氢喹啉-1(2用-基)乙酮(83):向2-氯苯并噻唑(1.20mL，9.66mmol)的1-丁醇(25mL)(TC溶液中加入化合物82(2.94g，9.66mmo1)，接着滴加Et3N(4.5mL，32mmol)。将该反应在N2下加热回流24小时。减压下去除溶剂，并将产物通过柱色谱(在己烷中20-50%EtOAc)纯化，以提供白色泡沫83(2.58g，82%);MSm/z:324(M+H)+。C18H17N3OS的分析计算值C，66.85;H，5.30;N，12.99;S，9.91。实测值C，67.01;H，5.42;N，12.78;S，9.85。苯并M噻唑-2-基(2-(3，4-二氢喹啉-l(2/Z)-基)-2-氧代乙基)氨腈(84):向化合物83(340g，1.05mmol)的无水CH3CN(10mL)的悬浮液中加入氰溴化物(在CH3CN中5M)(0.42mL，2.1mmol)禾口K2CO3(580g，4.2mmol)。在N2下，将该反应加热回流4小时。加入0.84mL(4.2mmol)氰溴化物，并继续回流12小时。将该反应混合物用EtOAc(50mL)稀释。过滤掉固体，浓縮滤液，并将黄色残留物通过柱色谱(20。/。EtOAc的己垸)纯化，以提供灰白固体84(80mg，28%)。MSm/z:349(M+H)+。C19Hl6N4OS0.6H2O的分析计算值:C，63.53;H，4.83;N，15.60;S，8.92。实测值C，63.24;H，4.67;N，15.25;S，8.76。实施例2.高通量筛选分析该分析依赖于检测可诱导表达TRPV3通道的细胞中胞内钙浓度([C^1)在通道活化之后的上升。C^+上升利用装载至细胞中和随后指示所述[C^+]i的荧光C^+指示剂进行定量。C^+流入跟在TRPV3通道的活化之后。抑制该[C^+],上升的化合物被视为进一步研究的目标。可商购的HEK293/TREx系(Invitrogen)用TRPV3构建体稳定地转染，并通过免疫染色筛选，以找到在用1jug/ml四环素刺激后具有TRPV3表达的无性系。将无性系的TRPV3-表达的细胞保持在补充有100pg/ml潮霉素、由厂商推荐的生长培养基中，以促进TRPV3构建体的保持。在生长到接近汇合成片之后，在1/ig/ml四环素存在下，将细胞在~25，000细胞/孔的密度下涂布在384孔平板中，并让细胞生长20-30小时，得到几乎汇合成片的单层结果。然后将细胞用C^+染料装载将Fura-2/AM或Fluo4/AM分别添加至孔中至终浓度2jliM或1/iM，并在室温下温育80分钟或60分钟。然后通过颠倒平板，用激剧轻击从细胞移出上清，和然后向各孔加入40piRinger氏溶液(140mMNaCl，4.5mMKCl，2mMCaCl2，1mMMgCl2，10mMHEPES，10mM葡萄糖，pH7.4)。从装载物回收1小时后，利用HamamatsuFDSS6000系统，对细胞进行分析，该系统对于Fura-2试验使得可以在340nM和380nM下交替照明，或对于Fluo4实验在485nM下照明。在0.2Hz的速率下获得框架。在该分析过程中，连续漩涡振荡所述平板，其中在加入各试剂后进行孔的吸管混合。为筛选分析，在采集短(4框架)基线之后2分钟，向各孔加入13pl各待测化合物(50pM)的稀释储液。向各孔加入13pi750/iM2-APB(2-氨基乙基二苯基borinate)，达到10终浓度的各化合物和150pM2-APB。加入2-APB之后~3分钟，采集数据，其中荧光强度(对于Fluo4而言)和F340/F380比率(对于Fura-2而言)与[Ca21成比例。阴性对照由暴露于2-APB，而非测试化合物的HEK293/TRExTRPV3细胞组成。阳性对照细胞通常是暴露于2-APB而非测试化合物的HEK293/TREx("亲本的")细胞，但有时也采用不暴露于2-APB或测试化合物的正常HEK/293TRExTRPV3细胞。这些对照定义了筛选窗，以及"击中"被定义成那些抑制荧光反应至少40%的测试化合物。实施例3.膜片夹实验全细胞膜片夹实验允许在上述细胞系中通过TRPV3通道检测电流。将玻璃电极与单一细胞接触，并然后破碎细胞膜，从而允许利用与电极连接的放大器，控制细胞膜的电压和测量流过该膜的电流。灌注系统允许控制胞外溶液，包括加入电流的阻断剂和活化剂。该电流可通过加热该溶液至28'C或更热，或通过向该溶液加入20/iM2-APB而活化。将TRPV3细胞诱导20-48小时，从生长平板移出，并在低密度下在盖玻片上重新涂布(以获得良好的单细胞物理分离)用于测量。在一些情形下，细胞在低密度下在盖玻片生长过夜。以全细胞方式，采用-40mV的控制电位进行膜片夹记录。每5秒钟，从-120到+100mV，持续400ms施加电压斜线上升。在-80mV和+80mV处，对引起的电流进行定量。内部溶液由140mM天冬氨酸铯，10mMEGTA，2.27mMMgCl2，1.91mMCaCl2禾P10mMHEPES组成，用KOH调节pH至7.2，游离Ca"计算为50nM。外部溶液为上述Ringer氏溶液。在加入2-APB或加热如上所述的胞外溶液时，只在TRPV3-表达的细胞中，而不在亲本HEK293TREx细胞中，诱导TRPV3电流。该电流显示小的内向分量，反向接近+10mV和强的外向整流，并称作第I阶段。在持续或反复重加入2-APB或热作为刺激物时，电流特征变化，导致直达+10mV是线性的第II阶段。去除刺激物引起大多数电流离去，并且加入抑制剂仍可抑制该电流。图14-17总结对多种测试化合物采集的数据。该数据包括如由膜片夹评价的、用于抑制TRPV3介导的内向和外向电流(阶段1和阶段2)的近似ICso值，以及用于抑制其它离子通道的对比数据。注意的是，几种化合物抑制至少一种TRPV3功能的ICso为1000nM(lpM)或更少。这些化合物包括至少一种小分子，所述小分子抑制TRPV3功能的IC50为500nM或更少。注意的是，所有提供在图14-17种的ICs。值以nM给出。为了确定化合物对TRPV3抑制的选择性是否高于对其它类型离子通道的抑制，也将人ERG(hERG)，NaV1.2，禾PTRPVl(hTRPVl)通道和大鼠TRPV6(rTRPV6)通道稳定地转染和表达或者诱导以表达在哺乳动物细胞系中。测量源自这些通道的电流的方法是现成的，并已描述在许多出版物中(参见，Weerapura等，2002，JPhysiology540:15-27;Rush等，2005，JPhysiology564:丽-815;Caterina等，1997，Nature389:816-824;Hoenderhop等，2001，JPhysiology537:747-761;Clapham等，2003，PharmacolRev55:591-596)。对于这些通道，在高达30/iM的浓度下，测试目的化合物，并且将所得数据用于评价ICM)。对于钌红和对于选定的化合物的选择性数据提供在下表中。数据以倍数选择性呈现。阻断剂对TRPV3比对其它通道的倍数选择性<table>tableseeoriginaldocumentpage194</column></row><table>实施例4:其它筛选分析虽然利用实施例2和3中所述的分析鉴定出在本文中提供的示例性TRPV3抑制剂，但其它基于细胞的分析也可用于鉴定和/或表征TRPV3抑制剂。一种这样的分析描述在2005年3月11日提交的美国申请11,078,188中，其内容以其全部据此引作参考。TRPV3蛋白可表达在申请No.11,078,188中所述的原核细胞系统中，并且该系统可用于经调节TRPV3蛋白活性的化合物进行筛选。或者，除TRPV3之外的离子通道可表达在原核细胞系统中，并且该系统可用于评价鉴定的TRPV3抑制剂对其它离子通道的活性特征。鉴定和/或表征抑制TRPV3活性的化合物的分析可以高通量方式进行，或可在检查单个化合物或少数化合物的较小规模上进行。另外，任何这些分析的进行可(i)作为初步分析，以鉴定抑制TRPV3功能的化合物；(ii)作为次级分析，以评价化合物相对其对其它离子通道的活性的化合物的特异性；(iii)作为分析，用于医学化学计划，以优化本发明化合物。实施例5:TRPV3拮抗剂减少来自热损伤的疼痛热损伤模型用于评价示例性TRPV3抑制剂在治疗伤害性疼痛中的效用。图1提供用于评价TRPV3抑制剂在热损伤模型中的方案的图示。简而言之，遵循下列规程。利用Hargreaves型装置，测试雄性Holtzman大鼠(约300g)的热逃避。在轻度麻醉下，将热损伤(52。C，45秒)施加至一个跟部。在损伤之前和损伤之后30，60，80和120分钟，对动物受损和未受损爪的热逃避潜伏期进行测试。基线测量之后以及热损伤之前近15-20分钟，给药药物(TRPV3抑制剂或吗啡)或媒介物(0.5%甲基纤维素)。除逃避潜伏期测量之外，在整个实验中，还进行行为观察。一系列实验结果概述在图2中。图2显示多种浓度的TRPV3抑制剂(抑制剂64)与甲基纤维素对照比较，对热损伤之后被处理小鼠的受损爪的逃避潜伏期的影响。注意的是，媒介物注射的受损爪对疼痛的显著敏感性，这由损伤后非常快(4秒)的逃避潜伏期所证明。TRPV3抑制剂浓度增加显著减少在受损动物中的疼痛。这由逃逸潜伏期测量值增加所证明。事实上，给药200mg/kg的TRPV3抑制剂导致逃逸潜伏期与损伤之前观察到的相当。在用TRPV3抑制剂注射的动物的受损爪中观察的疼痛减少是统计学显著性的。在受损爪中观察并概述在图2中的效果对受损爪是特异性的。图3总结的实验测量未受损爪的逃避潜伏期。既使在给药的最高浓度下，TRPV3抑制剂对未受损爪也无影响。这表明TRPV3抑制剂比其它止痛化合物具有较少的有害副作用。例如，如图4所示，麻醉性的吗啡对受损和未受损爪的确皆有影响。表A提供的进一步数据显示TRPV3抑制剂减少热损伤后的疼痛的功效，特别是抑制剂64，其比吗啡的副作用小。表A<table>tableseeoriginaldocumentpage196</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage197</column></row><table>表A提供给药不同浓度的TRPV3抑制剂64之后在大鼠中观察到的副作用与给药10mg/kg吗啡的大鼠观察到的副作用的比较。观察给药0.5%甲基纤维素的大鼠的副作用，并用作对照。简而言之，给药吗啡的一些副作用包括突眼(眼睛凸出)，全身僵硬症(近乎紧张性精神症状态)，以及耳廓反应。这些副作用在给药12.5，50，或200mg/kgTRPV3抑制剂64的大鼠中并未观察到。这些实验证明，TRPV3抑制剂减少了热损伤后受损爪的疼痛。TRPV3抑制剂的效果对受损爪是特异性的。该特异性说明，TRPV3抑制剂减少疼痛，而不产生麻醉剂，例如吗啡的许多副作用。TRPV3抑制剂在此伤害性疼痛模型中的功效支持了TRPV3抑制剂用于治疗严重疼痛，包括慢性和急性疼痛的用途。实施例6:TRPV3拮抗剂减少福尔马林后的疼痛如上所述，福尔马林模型包括皮内或腹膜内注射福尔马林溶液。注射福尔马林溶液引起双相反应，并由此提供既是伤害性又是炎性疼痛的模型。福尔马林模型用于评价示例性TRPV3抑制剂在治疗疼痛中的效用。图5提供在福尔马林模型中用于评价TRPV3抑制剂的规程的图示。简而言之，遵从下列规程。雄性Holtzmann大鼠接受跖内注射50ML2%福尔马林。通过自动传感器检测置于被注射后爪上的小金属带的运动，来检测爪退缩。在注射福尔马林前约15分钟，给药药物或媒介物。动物对注射刺激物的反应通过早期(注射福尔马林后头5分钟)，晚期(注射福尔马林后约30分钟)，以及介于其间的无疼痛期，计数每分钟退縮次数而测量。示例性实验结果总结在图6中。动物经历的疼痛和不适的测量值，每分钟退縮次数，在接受200mg/kgTRPV3抑制剂或媒介物对照(0.5%甲基纤维素)的动物中，在福尔马林注射后而测量。给药TRPV3抑制剂基本上减少了早期和晚期的每分钟退縮次数。这些结果说明，TRPV3抑制剂在福尔马林模型中减少了两期疼痛。注意的是，这些结果类似于公布的数据，所述数据报道吗啡在福尔马林模型中的效力。然而，进一步实验说明，TRPV3减少了疼痛，而不产生任何吗啡的麻醉副作用。TRPV3抑制剂在该伤害性疼痛和炎性疼痛模型的两期中的功效支持了TRPV3抑制剂用于治疗严重疼痛，包括慢性和急性疼痛的用途。实施例7:TRPV3拮抗剂减少急性炎性疼痛的角叉菜聚糖模型中的疼痛如上所述，角叉菜聚糖模型是急性炎性疼痛模型。如此，其可用于评价缓解由炎症引起的疼痛，例如，关节炎导致的疼痛的效力。图7提供用于在胶叉菜聚糖模型中评价TRPV3抑制剂的规程的图示。简而言之，利用Hargreaves装置，预先测试未试验过的大鼠对热刺激物的敏感性。次日，在测试前约4.5小时，将100/xLX-角叉菜聚糖注射至右后爪的跖面。测试前30-60分钟，大鼠腹膜内注射以媒介物或药物。在此研究中，给药药物是TRPV3抑制剂或是TRPV1抑制齐lj，A-425619(Abbott生产；最大有效剂量，40mg/kgIP;ElKouhen等，2005，JPharmacolExpTher314:400-4091;Ho謹e等，2005，JPharmacolExpTher314:410-421)。在注射角叉菜聚糖和药物或媒介物对照后，测量热逃避潜伏期。数据以记录的爪撤消潜伏(PWLs)表示，单位为秒。图8总结这些实验的结果。对于各"药物"(媒介物，TRPV3抑制剂，TRPV1抑制剂)，对照爪的结果示于左边，而实验(角叉菜聚糖注射的)爪的结果示于右边。这些结果表明，TRPV3抑制剂减少角叉菜聚糖模型的疼痛。具体而言，TRPV3抑制剂减少了此炎性疼痛模型的热痛觉过敏。在TRPV3抑制剂较高测试的浓度(200mg/kg)处，TRPV3抑制剂与TRPV1抑制剂在减少疼痛中一样有效。TRPV3抑制剂在此炎性疼痛模型中的功效支持了TRPV3抑制剂用于治疗炎性疼痛，例如关节炎导致的疼痛的用途。实施例8:TRPV3拮抗剂减少炎性疼痛CFA模型的疼痛如上所述，完全弗氏佐剂(CFA)模型是炎性疼痛模型。如此，其可用于评价在缓解由炎症引起的疼痛，例如关节炎导致的疼痛和其它炎性病症中的效力。图9提供了在CFA模型中用于评价TRPV3抑制剂的规程的图示。利用Hargreaves装置，预先测试未试验过的大鼠对热刺激物的敏感性。次日，将100juL完全弗氏佐剂(CFA)注射至右后爪的跖面。两天后的上午，再次对大鼠进行预测试。在下午，将大鼠注射以媒介物对照(甲基纤维素或PEG-400)或药物(TRPV3抑制剂64，TRPV3抑制剂15，TRPV1抑制剂A-425619,或非甾体抗炎剂双氯芬酸)。腹膜内注射药物或媒介物，并在45分钟后，通过施加热源至CFA注射和未注射的后爪，并测量潜伏期至撤销，从而测试大鼠的痛觉过敏。图10总结的实验结果显示，TRPV3抑制剂64减少了炎性疼痛CFA模型的疼痛。具体而言，TRPV3抑制剂减少了此炎性疼痛模型的热痛觉过敏。该TRPV3抑制剂的功效类似于双氯芬酸(一种非甾体抗炎剂)和TRPV1抑制剂。事实上，在测试的TRPV3抑制剂的最高剂量(200mg/kg)处，TRPV3抑制剂的效果比非甾体抗炎剂或TRPV1抑制剂的效果都更强。图11显示，TRPV3抑制剂64使疼痛敏感性返回至基线水平。具体而言，TRPV3抑制剂减少发炎爪的疼痛，回到该爪被CFA注射前的水平。对照爪(未发炎爪)不受影响，显示TRPV3拮抗剂并不妨碍正常感觉(数据未显示)。图12总结的实验结果显示，第二TRPV3抑制剂15也减少炎性疼痛CFA模型的疼痛。具体而言，该第二TRPV3抑制剂减少了炎性疼痛CFA模型的热痛觉过敏。该TRPV3抑制剂的功效类似于双氯芬酸(一种非甾体抗炎剂)。事实上，在测试的TRPV3抑制剂的最高剂量(200mg/kg)处，TRPV3的效果比非甾体抗炎剂的效果更强。多种TRPV3抑制剂在此炎性疼痛模型中的功效支持了TRPV3抑制剂用于治疗炎性疼痛，例如关节炎导致的疼痛的用途。测试的TRPV3抑制剂看来减少疼痛，而无毒性和没有使正常感觉变迟钝(参见，图11);未发炎的爪不受TPRV3拮抗剂治疗的影响(数据未显示)。另外，测试的TRPV3抑制剂减少疼痛的功效类似于或大于非类固醇抗炎剂或TRPV1抑制剂。鉴于上述两类化合物观察到的副作用，TRPV3抑制剂可减少疼痛，而没有可利用止痛剂所经历的副作用。实施例9:TRPV3抑制剂的血浆水平TRPV3抑制剂15的血浆水平，在给药至雄性Sprague-Dawley大鼠后，经HPLC/MS/MS而确定。给药大鼠如下剂量一次静脉内推注单剂量1.2mg/kg，悬浮液的腹膜内剂量30或60mg/kg，溶液的口服剂量8.6mg/kg，悬浮液的口服剂量6.9mg/kg。对于静脉内给药，TRPV3抑制剂15的溶液在Solutol中配制成目标浓度0.25mg/mL。用快速推注(约2-3秒)方式，经由有意识大鼠尾静脉或经由麻醉大鼠颈静脉导管，给药该溶液。溶液给药的剂量体积为4mIVkg。对于腹膜内给药，TRPV3抑制剂15在CMC(羧甲基纤维素)中配制成均匀悬浮液，目标浓度为5mg/mL。该悬浮液给药的剂量体积为10mL/kg。对于口服给药，TRPV3抑制剂15在CMC中配制成均匀悬浮液或在Solutol中配制成溶液。目标浓度为1mg/mL。给有意识的禁食雄性Sprague-Dawley大鼠，通过管饲法口服给药剂量体积10mL/kg。图13总结在静脉内给药(图13a)或口服给药悬浮液(图13b)之后进行的实验的结果。经由其它途径给药之后进行的实验数据并未示出。简而言之，TRPV3抑制剂15估计的半衰期为1.6小时。估计的血浆清除率为41mL/kg/min。估计的分布体积为5510mL/kg。禁食大鼠的估计生物利用度为约5%，不管给药溶液还是悬浮液。血浆浓度时间曲线图(图13)提示，TRPV3抑制剂15被快速吸收。该快速吸收由下列观察而突出，即仅15分钟后出现Cmax。这种快速吸收对用于治疗疼痛的药物而言是有利特征。将TRPV3抑制剂15制成制剂，并通过若干不同给药途径给药。这说明，TRPV3抑制剂可以任何众多方式配制，并适合于最有效地治疗具体疾病或损伤。这些性质结合给药TRPV3抑制剂后观察到的最低副作用说明，TRPV3抑制剂具有合适的药物和药物候选物的特征。实施例10:TRPV3抑制剂具有独特的治疗特征基于在不同类型疼痛的多动物模型中进行的前述实验，TRPV3抑制剂与用于治疗疼痛的非TRPV3调节剂比较，具有独特的特征。TRPV3抑制剂的独特特征与这些研究中观察到的缺乏麻醉副作用一起，使得TRPV3抑制剂尤其良好适合用于治疗疼痛。为简要总结，前述实验表明，测试的TRPV3拮抗剂是非麻醉性的。测试的化合物在急性热损伤模型，福尔马林模型，角叉菜聚糖模型，和CFA模型中是有效的。基于本发明数据和文献可获得的数据，表B提供测试TRPV3拮抗剂与下列试剂之间的比较吗啡，COX-2抑制剂(Vioxx⑧和Celebrex),加巴喷丁(gab叩entin)，和TRPV1拮抗剂(A-425619)。除表B中所述的差异之外，非TRPV3化合物还具有在使用它们治疗疼痛之前必被认为的特殊副作用。例如，吗啡具有麻醉和成瘾效果，从而阻碍日常机能。COX-2抑制剂已与心血管并发症的风险增加相关连。加巴喷丁又称为加巴喷(neurontin)，传统上用于治疗癫痫症。然而，其还己被批准并用于治疗疱疹后神经痛。虽然有效，但加巴喷丁却具有许多副作用。表B<table>tableseeoriginaldocumentpage203</column></row><table>引作参考所有在本文中提及的出版物和专利在此以其全文引作参考，就象单个出版物或专利分别专门和个别地表示引作参考。等同物本领域技术人员会认识到，或利用只是常规的试验能够确定，与在本文中所述的本发明具体实施方案的许多等同物。这种等同物意于被权利要求书所覆盖。权利要求1.治疗或预防如下病症的方法，所述病症涉及TRPV3的活化，或对于该病症而言降低的TRPV3活性能降低严重性，该方法包括给药有效量的化合物，所述化合物抑制TRPV3-介导的电流的IC50为1μM或更小。2.权利要求1的方法，其中所述化合物抑制内向TRPV3-介导的电流的ICso为1niM或更小。3.权利要求1的方法，其中所述化合物抑制外向TRPV3-介导的电流的ICw为1/iM或更小。4.权利要求1的方法，其中所述化合物在5piM或更小时抑制至少95%的TRPV3-介导的电流。5.权利要求1的方法，其中所述化合物抑制TRPV3的ICs。比其抑制TRPV5，TRPV6，NaV1.2，线粒体单向转运体和hERG通道活性中的一种或多种的IC5o低至少一个数量级。6.权利要求1的方法，其中所述化合物抑制TRPV3的IQ。比其抑制TRPV1的ICso低至少一个数量级。7.权利要求5的方法，其中所述化合物抑制TRPV3的IQo比其抑制TRPV1的ICso低至少一个数量级。8.权利要求1的方法，其中所述化合物抑制TRPV1的ICso大于10岸。9.权利要求5的方法，其中所述化合物抑制TRPV1的ICso大于10岸。10.权利要求1的方法，其中所述化合物抑制TRPV3的IQo为500函或更小。11.权利要求1的方法，其中所述化合物抑制TRPV3的ICs。为100nM或更小。12.权利要求1的方法，其中用所述化合物治疗所述病症的治疗指数为IO或更大。13.权利要求1-12中任一项的方法，其中所述药剂是分子量为2000amu或更小的有机分子。14.权利要求1的方法，其中将所述药剂与下列治疗剂中的一种或多种联合给药抗炎剂，抗疤痕剂，抗牛皮癣剂，抗增殖剂，抗真菌剂，抗病毒剂，防腐剂，或角质层分离剂。15.权利要求1-12和14中任一项的方法，其中将所述药剂局部给药。16.权利要求1-12和14中任一项的方法，其中将所述药剂口服给药。17.权利要求1-12和14中任一项的方法，其用于预防，治疗或缓解急性疼痛，慢性疼痛，接触敏感性，发痒敏感性的症状，或用作治疗烧伤的部分。18.权利要求17的方法，其中所述疼痛是手术后疼痛，癌性疼痛，或神经性疼痛。19.权利要求17的方法，其中将所述药剂局部给药。20.权利要求17的方法，其中将所述药剂口服给药。21.权利要求12的方法，其中将所述药剂经皮，肠胃外，直肠，阴道，鼻内，眼内，静脉内，肌内，动脉内，鞘内，囊内，眼框内，心内，皮内，腹膜内，经气管，皮下，表皮下，关节内，囊下，蛛网膜下，脊柱内，胸骨内，或通过吸入给药。22.权利要求1-12中任一项的方法，其用于预防，治疗或缓解偏头痛症状。23.权利要求1-12中任一项的方法，其用于预防，治疗或缓解选自下列紊乱或病症的症状糖尿病性神经病，炎症，肠易激综合症，克罗恩氏病，牛皮癣，湿疹，皮炎，疱疹后神经痛(带状疱疹)，失禁，膀胱失禁，膀胱炎、发热，潮热和咳嗽。24.权利要求1-12中任一项的方法，其用于预防，治疗或缓解骨关节炎的症状。25.权利要求1-12中任一项的方法，其用于预防，治疗或缓解风湿性关节炎的症状。26.权利要求1-12中任一项的方法，其用于预防，治疗或缓解口腔粘膜炎的症状。27.权利要求1-12中任一项的方法，其作为脱毛剂用于促进患者毛发的丧失或抑制患者毛发的生长。28.权利要求1-12中任一项的方法，其中将所述药剂局部，口服，肠胃外，经皮，直肠，阴道，鼻内，眼内，静脉内，肌内，动脉内，鞘内，囊内，眼框内，心内，皮内，腹膜内，经气管，皮下，表皮下，关节内，囊下，蛛网膜下，脊柱内，胸骨内，或通过吸入给药。29.权利要求1的方法，其中所述化合物抑制热诱导的TRPV3-介导的电流的ICw为1mM或更小。30.权利要求1的方法，其中所述药剂抑制第I阶段和第II阶段TRPV3-介导的电流二者的ICs。为1/xM或更小。31.权利要求1的方法，其中所述药剂抑制内向和外向TRPV3-介导的电流的ICso为1pM或更小。32.权利要求1的方法，其中所述药剂与TRPV3结合。33.权利要求1-12中任一项的方法，其中所述药剂抑制TRPV2，TRPV4，ANKTM1禾口/或TRPM8中的一种或多种的IC50为10或更小。34.抑制内向TRPV3-介导的电流的iq。为1mM或更小的小分子药剂在制备用于在患者中预防，治疗或缓解如下疾病，紊乱或病症的症状的药物中的应用，所述症状涉及TRPV3的活化，或对于该症状而言降低的TRPV3活性可降低严重性。35.抑制TRPV3-介导的电流的IC5Q比其抑制TRPV5功能，TRPV6功能，NaV1.2，线粒体单向转运体功能和HERG功能中至少一种的IC50低至少一个数量级的小分子药剂在制备用于在患者中预防，治疗或缓解如下疾病，紊乱或病症的症状的药物中的应用，所述症状涉及TRPV3的活化，或对于该症状而言降低的TRPV3活性可降低严重性。36.抑制热诱导的trpv3-介导的电流的IC5o为1mM或更小的小分子药剂在制备在患者中预防，治疗或缓解如下疾病，紊乱或病症的症状的药物中的应用，该症状涉及TRPV3的活化，或对于该症状而言降低的TRPV3活性可降低严重性。37.权利要求34-36中任一项的应用，用于制备预防，治疗或缓解急性疼痛，慢性疼痛，接触敏感性，炎症，失禁，发烧，热潮，和/或咳嗽的症状的药物。38.权利要求34-36中任一项的应用，其中所述药剂与TRPV3结39.药物制剂，其包含抑制内向TRPV3-介导的电流的ICso为I]UM或更小的药剂；和药学上可接受的赋形剂或溶剂，其中所述药剂以剂型提供，所述剂型提供的量在患者中有效预防，治疗或缓解如下疾病，紊乱或病症的症状，该症状涉及TRPV3的活化，或对于该症状而言降低的TRPV3活性可降低严重性，但该药剂在患者中不引起QT间隔延长。40.药物制剂，其包含抑制TRPV3介导的电流的IC5o比其抑制TRPV5功能，TRPV6功能，NaV1.2功能，线粒体单向转运体功能和HERG功能的ICso低至少一个数量级的药剂；和药学上可接受的赋形剂或溶剂，其中所述药剂以剂型提供，所述剂型提供的量在患者中有效预防，治疗或缓解如下疾病，紊乱或病症的症状，该症状涉及TRPV3的活化，或对于该症状而言降低的TRPV3活性可降低严重性，但该药剂不引起QT间隔延长。41.药物制剂，其包含抑制热诱导的TRPV3-介导的电流的ICso为1MM或更小的药剂；和药学上可接受的赋形剂或溶剂，其中所述药剂以剂型提供，所述剂型提供的量在患者中有效预防，治疗或缓解如下疾病，紊乱或病症的症状，该症状涉及TRPV3的活化，或对于该症状而言降低的TRPV3活性可降低严重性，但该药剂不引起QT间隔延长。42.权利要求39-41中任一项的药物制剂，其中所述药剂与TRPV3结合。43.权利要求39-41中任一项的药物制剂，其中所述药剂在患者中不改变温度调节。44.减少在皮肤或粘膜中的TRPV3活性的局部制剂，包含抑制2-APB和热诱导的TRPV3-介导的电流二者的ICso为1/iM或更小的药剂。45.权利要求44的局部制剂，其中所述药剂与TRPV3结合。46.可去除的贴剂或绷带，包含(i)聚合物基质；和(ii)抑制2-APB和热诱导的TRPV3-介导的电流二者的ICs。为1]iiM或更小的药剂。47.用于局部施用给动物对象的皮肤脱落组合物，包含局部媒介物；一种或多种选自下列的皮肤脱落成分羧酸，酮酸，a-羟基酸，/3-羟基酸，类视黄醇，过氧化物，和有机醇，所述一种或多种皮肤脱落成分所含的总量为至少约12%重量，并能够引起所述对象的皮肤刺激和实现所述对象的皮肤脱落；和抑制2-APB和热诱导的TRPV3-介导的电流二者的ICso为1pM或更小的药剂，所述药剂以当施用给皮肤时有效止痛，抗刺激和/或抗炎作用的量提供。48.用于经口给药的止咳组合物，其包含抑制2-APB和热诱导的TRPV3-介导的电流二者的ICso为1MM或更小的药剂，以及水基液体或可溶解于口中的固体形式的口服可接受的药用载体，该载体选自糖浆，酏剂，悬浮液，喷剂，锭剂，可咀嚼锭剂，粉剂，和可咀嚼片剂。49.权利要求48的止咳组合物，其中除所述药剂外，所述组合物还包括一种或多种用于治疗咳嗽，过敏或哮喘症状的其它药剂，选自抗组胺剂，5-脂加氧酶抑制剂，白三烯抑制剂，H3抑制剂，/-肾上腺素能受体激动剂，黄嘌呤衍生物，a-肾上腺素能受体激动剂，肥大细胞稳定剂，化痰剂，NK1、NK2和NK3速激肽受体拮抗剂，和GABAB激动剂。50.含有用于肺部或鼻部递送的气溶胶药物组合物的计量剂量气溶胶分配器，包含抑制2-APB和热诱导的TRPV3-介导的电流二者的ICs。为1/xM或更小的药剂。51.权利要求50的制剂，其包含在计量剂量吸入器、干燥粉末吸入器或喷气喷雾器中。52.治疗或预防如下病症的方法，所述病症涉及TRPV3的活化，或对于该病症而言降低的TRPV3能降低严重性，所述方法包括给药有效量的式I化合物或其盐，溶剂合物，水合物，氧化代谢物或前药<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>其中Ar代表芳基或杂芳基；Y代表Ph，OArl，SArl，或N(U)(Arl)，R代表H或低级烷基；X代表CH2，0，S，NR1()，CF2,或C(CN)2;W代表O，S，或NR，；n是l，或当X是CH2时，n是l或2;Ad代表芳烷基，杂芳烷基，芳基，或杂芳基，其可以是单环或双环；Ph代表取代或未取代的苯环，其任选稠合至取代或未取代的5-至7-元环烷基，杂环基，芳基，或杂芳基的环；R，每次出现时独立地代表H或低级垸基；U代表氢或低级烷基，烯基，炔基，环烷基，杂环基，芳基，杂芳基，环烷基烷基，杂环基烷基，芳烷基，或杂芳烷基，或者，U，N和R'合起来形成5-至7-元杂环，或者，U，Arl和N合起来形成的环稠合于Arl的芳基或杂芳基的环，由此形成双环结构；R^代表H，低级烷基，或氰基；和其中所述化合物抑制TRPV3的ICso为10/xM或更小。53.权利要求52的方法，其中所述化合物由式Ia代表，或是其盐，溶剂合物，水合物，氧化代谢物，或前药<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>其中Ar代表芳基或杂芳基；Y代表Ph，OArl，SArl，或N(U)(Arl)，R代表H或低级烷基；X代表O，S，NR10，CF2，或C(CN)2;W代表O，S，或NR，；Arl代表芳烷基，杂芳烷基，芳基，或杂芳基，其可以是单环或双环；Ph代表取代或未取代的苯环，其任选稠合至取代或未取代的5-至7-元环垸基，杂环基，芳基，或杂芳基的环；R，每次出现时独立地代表H或低级烷基；U代表氢或低级垸基，烯基，炔基，环烷基，杂环基，芳基，杂芳基，环烷基垸基，杂环基垸基，芳烷基，或杂芳烷基，或者，U，N和R'合起来形成5-至7-元杂环，或者，U，Arl和N合起来形成的环稠合于Arl的芳基或杂芳基的环，由此形成双环结构；Rto代表H，低级烷基，或氰基；和其中所述化合物抑制TRPV3的ICso为10mM或更小。54.权利要求53的方法，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>其中Y是N(U)(Arl)。55.权利要求54的方法，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>其中Y代表Ri和R2各自独立地不存在或代表在与其所连接的环上的一个或多个取代基；Ar'代表芳基或杂芳基；Rs代表CH2，O，NR6;R6代表H或低级垸基；和n代表1，2，或3。56.权利要求55的方法，其中Ar'代表苯基，噻吩，咪唑，噻唑，呋喃，噁唑，四唑，噻二唑，吡啶，嘧啶，或三唑。57.权利要求55的方法，其中每个&独立地选自H，低级垸基，烷氧基，羧基，S旨，酰胺基，亚磺酰氨基，杂环基，环烷基，羟基，氨基，酰氨基，硫醚，磺酰氨基，或A和与其所连接的碳合起来形成羰基或硫代羰基；以及每个R2独立地选自H，低级烷基，烷氧基，羧基，酯酰氨基，亚磺酰氨基，杂环基，环烷基，羟基，氨基，酰氨基，硫醚，磺酰氨基，卤素，CF3，或氰基。58.权利要求55的方法，其中Y代表<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>其中1^和R2各自独立地不存在或代表在与其所连接的环上的一个或多个取代基。59.权利要求58的方法，其中R,每次出现时独立地选自H，低级烷基，烷氧基，羧基，酯，酰胺基，亚磺酰氨基，杂环基，环烷基，羟基，氨基，酰氨基，硫醚，磺酰氨基，或R,和与其所连接的碳合起来形成羰基或硫代羰基；以及R2每次出现时独立地选自H，低级烷基,烷氧基，羧基，酯，酰胺基，亚磺酰氨基，杂环基，环垸基，羟基，氨基，酰氨基，硫醚，磺酰氨基，卤素，CF3，或氰基。60.权利要求58的方法，其中Y代表其中R,代表H，低级垸基，垸氧基，羧基，酯:杂环基，环垸基，羟基，氨基，酰氨基，硫醚，其所连接的碳合起来形成羰基或硫代羰基；和R2代表H，低级垸基，烷氧基，羧基，酯:杂环基，环垸基，羟基，氨基，酰氨基，硫醚，酰胺基，亚磺酰氨基，磺酰氨基，或A和与酰胺基，亚磺酰氨基，磺酰氨基，卤素，CF3，61.权利要求60的方法，其中Rt代表H，低级烷基，烷氧基，或!^和与其所连接的碳合起来形成羰基，以及R2代表H，低级烷基，垸氧基或卤素。62.权利要求53-61中任一项的方法，其中Ar代表其中Cy代表芳基或杂芳基环;Z代表O，S，NR1PCF2，或C(CN)2;R3不存在或代表在与其所连接的环上的一个或多个取代基；Ru代表H，低级烷基，或氰基；A代表N或C(R^);和Rh代表H，低级垸基，垸氧基，或卤素。63.权利要求62的方法，其中Cy代表苯基，噻吩，咪唑，噻唑，呋喃，噁唑，四唑，噻二唑，吡啶，嘧啶，或三唑。64.权利要求62的方法，其中R3不存在或每次出现时独立地选自低级垸基，垸氧基，羧基，酯，酰胺基，亚磺酰氨基，杂环基，环垸基，羟基，氨基，酰氨基，硫醚，磺酰氨基，硝基，卤素，CF3，或氰基。65.权利要求62的方法，其中A代表N，以及Z代表O或S。66.权利要求62的方法，其中R是H，W是O或S，以及X是O或S。67.权利要求62的方法，其中Ar代表其中Z代表O,S，NRu，CF2，NR，或C(CN)2;A代表N或C(R2a);R3不存在或代表在与其所连接的环上的一个或多个取代基;Ru代表H，低级烷基，或氰基；和R^代表H，低级烷基，烷氧基，或卤素。68.权利要求67的方法，其中Z代表O或S。69.权利要求67的方法，其中Rg不存在或每个113独立地选自低级烷基，烷氧基，羧基，酯，酰胺基，亚磺酰氨基，杂环基，环垸基，羟基，氨基，酰氨基，硫醚，磺酰氨基，硝基，卤素，CF3，或氰基。70.权利要求67的方法，其中R是H，W是O或S，和X是O或S。71.权利要求67的方法，其中Ar代表<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>其中Z代表O，S，NRn，CF2，或C(CN)2;A代表N或C(Rh);R3每次出现时独立地代表H，低级垸基，烷氧基，羧基，酯，酰胺基，亚磺酰氨基，杂环基，环烷基，羟基，氨基，酰氨基，硫醚，磺酰氨基，硝基，卤素，CF3，或氰基；Ru代表H，低级垸基，或氰基；和R^代表H，低级烷基，烷氧基，或卤素。72.权利要求71的方法，其中Z代表O或S。73.权利要求71的方法，其中R3每次出现时独立地代表H，低级垸基，垸氧基，CF3，硝基，或卤素。74.权利要求71的方法，其中R是H，W是O或S，和X是O或S。75.权利要求53-61中任一项的方法，其中Ar代表其中G'代表N或C(Rs);R3不存在或代表在Cy上的一个或多个取代基；Rs代表H或取代基；R4代表H或取代基；和Cy代表芳基或杂芳基环。76.权利要求75的方法，其中Cy代表苯基，噻吩，咪唑，噻唑，呋喃，噁唑，四唑，噻二唑，吡啶，嘧啶，或三唑。77.权利要求75的方法，其中R3不存在或每次出现时独立地选自低级烷基，垸氧基，羧基，S旨，酰胺基，亚磺酰氨基，杂环基，环烷基，羟基，氨基，酰氨基，硫醚，磺酰氨基，硝基，卤素，CF3，或氰基；和R4和R5每次出现时独立地选自H，低级烷基，垸氧基，羧基，酯，酰胺基，亚磺酰氨基，杂环基，环烷基，羟基，氨基，酰氨基，硫醚，磺酰氨基，卤素，CF3，或氰基。78.权利要求75的方法，其中R是H，W是O或S，和X是O或S。79.权利要求53-61中任一项的方法，其中R是H，W是O或S，和X是O或S。80.权利要求53-61中任一项的方法，其中所述化合物抑制内向TRPV3-介导的电流。81.权利要求62的方法，其中所述化合物抑制内向TRPV3-介导的电流。82.权利要求67的方法，其中所述化合物抑制内向TRPV3-介导的电流。83.权利要求71的方法，其中所述化合物抑制内向TRPV3-介导的电流。84.权利要求75的方法，其中所述化合物抑制内向TRPV3-介导的电流。85.权利要求53-61中任一项的方法，其中所述化合物抑制TRPV3的IC5o比其抑制TRPV5，TRPV6，NaV1.2，线粒体单向转运体和HERG中至少一种的ICso低至少一个数量级。86.权利要求62的方法，其中所述化合物抑制TRPV3的IC50比其抑制TRPV5，TRPV6，NaV1.2，线粒体单向转运体和HERG中至少一种的ICso低至少一个数量级。87.权利要求67的方法，其中所述化合物抑制TRPV3的IC50比其抑帝UTRPV5，TRPV6，NaV1.2，线粒体单向转运体和HERG中至少一种的ICso低至少一个数量级。88.权利要求71的方法，其中所述化合物抑制TRPV3的ICso比其抑制TRPV5，TRPV6，NaV1.2，线粒体单向转运体和HERG中至少一种的IC5。低至少一个数量级。89.权利要求75的方法，其中所述化合物抑制TRPV3的IC5()比其抑制TRPV5，TRPV6，NaV1.2，线粒体单向转运体和HERG中至少一种的ICso低至少一个数量级。90.权利要求53-61中任一项的方法，其中所述化合物抑制TRPV3的IC5Q比其抑制TRPV1的ICso低至少一个数量级。91.权利要求62的方法，其中所述化合物抑制TRPV3的ICw比其抑制TRPV1的IC5o低至少一个数量级。92.权利要求67的方法，其中所述化合物抑制TRPV3的IC50比其抑制TRPV1的IC5o低至少一个数量级。93.权利要求71的方法，其中所述化合物抑制TRPV3的ICm)比其抑制TRPV1的ICso低至少一个数量级。94.权利要求75的方法，其中所述化合物抑制TRPV3的IC50比其抑制TRPV1的ICs。低至少一个数量级。95.权利要求53-61中任一项的方法，其中所述化合物抑制TRPV3的ICso为100nM或更小。96.权利要求62的方法，其中所述化合物抑制TRPV3的ICso为100nM或更小。97.权利要求67的方法，其中所述化合物抑制TRPV3的IC50为100nM或更小。98.权利要求71的方法，其中所述化合物抑制TRPV3的IQo为100nM或更小。99.权利要求75的方法，其中所述化合物抑制TRPV3的IQo为100nM或更小。100.权利要求53-61中任一项的方法，其用于预防，治疗或缓解选自下列紊乱或病症的症状急性或慢性疼痛，接触敏感性，烧伤，炎症，糖尿病性神经病，牛皮癣，湿疹，皮炎，疱疹后神经痛(带状疱疹)，偏头痛，失禁，发热，潮热，骨关节炎，风湿性关节炎和咳嗽，或作为脱毛剂用于促进患者毛发的丧失或抑制患者毛发的生长。101.权利要求62的方法，其用于预防，治疗或缓解选自下列紊乱或病症的症状急性或慢性疼痛，接触敏感性，烧伤，炎症，糖尿病性神经病，牛皮癣，湿疹，皮炎，疱疹后神经痛(带状疱疹)，偏头痛，失禁，发热，潮热，骨关节炎，风湿性关节炎和咳嗽，或作为脱毛剂用于促进患者毛发的丧失或抑制患者毛发的生长。102.权利要求67的方法，其用于预防，治疗或缓解选自下列紊乱或病症的症状急性或慢性疼痛，接触敏感性，烧伤，炎症，糖尿病性神经病，牛皮癣，湿疹，皮炎，疱疹后神经痛(带状疱疹)，偏头痛，失禁，发热，潮热，骨关节炎，风湿性关节炎和咳嗽，或作为脱毛剂用于促进患者毛发的丧失或抑制患者毛发的生长。103.权利要求71的方法，其用于预防，治疗或缓解选自下列紊乱或病症的症状急性或慢性疼痛，接触敏感性，烧伤，炎症，糖尿病性神经病，牛皮癣，湿疹，皮炎，疱疹后神经痛(带状疱疹)，偏头痛，失禁，发热，潮热，骨关节炎，风湿性关节炎和咳嗽，或作为脱毛剂用于促进患者毛发的丧失或抑制患者毛发的生长。104.权利要求75的方法，其用于预防，治疗或缓解选自下列紊乱或病症的症状急性或慢性疼痛，接触敏感性，烧伤，炎症，糖尿病性神经病，牛皮癣，湿疹，皮炎，疱疹后神经痛(带状疱疹)，偏头痛，失禁，发热，潮热，骨关节炎，风湿性关节炎和咳嗽，或作为脱毛剂用于促进患者毛发的丧失或抑制患者毛发的生长。105.权利要求53的方法，其中将所述化合物与下列治疗剂中的一种或多种联合给药抗炎剂，抗痤疮剂，抗皱剂，抗疤痕剂，抗牛皮癣剂，抗增殖剂，抗真菌剂，抗病毒剂，防腐剂，抗偏头痛剂，角质层分离剂，或毛发生长抑制剂。106.权利要求53的方法，其中所述化合物对TRPV3抑制的ICso在患者中不引起QT间隔延长。107.权利要求53的方法，其中所述化合物对TRPV3抑制的ICs()在患者中不改变温度调节。108.治疗或预防如下病症的方法，所述病症涉及TRPV3的活化，或对于该病症而言降低的TRPV3活性能降低严重性，所述方法包括给药有效量的式V化合物或其盐，溶剂合物，水合物，氧化代谢物或前药<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>其中X代表0Z代表OS，NR10，CF2，或C(CN)2;S，NRU，CF2，或C(CN)2;R^代表H，低级烷基，或氰基；Rn代表H，低级烷基，或氰基；A代表N或C(R2);G代表N或C(R3);R,不存在或代表在与其所连接的环上的一个或多个取代基；R2每次出现时独立地代表H或取代基；R3每次出现时独立地代表H或取代基；D代表O或N;和其中所述化合物抑制TRPV3的IQ。为10/iM或更小。109.权利要求108的方法，其中X代表S和D代表O。110.权利要求108或109的方法，其中^不存在或每次出现时独立地选自低级烷基，烷氧基，羧基，酉旨，酰胺基，亚磺酰氨基，杂环基，环垸基，羟基，氨基，酰氨基，硫醚，磺酰氨基，或Ri和与其所连接的碳合起来形成羰基或硫代羰基；和R2和R3每次出现时独立地选自H，低级垸基，烷氧基，羧基，酯，酰胺基，亚磺酰氨基，杂环基，环烷基，羟基，氨基，酰氨基，硫醚，磺酰氨基，硝基，卤素，CF3，或氰基。111.权利要求108的方法，其中所述化合物由式Va代表<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>其中Rp&和R3不存在或代表在与其所连接的环上的一个或多个取代基。112.权利要求111的方法，其中R,不存在或每次出现时独立地选自低级垸基，垸氧基，羧基，酉旨，酰胺基，亚磺酰氨基，杂环基，环垸基，羟基，氨基，酰氨基，硫醚，磺酰氨基，或R,和与其所连接的碳合起来形成羰基或硫代羰基；和R2和R3不存在或每次出现时独立地选自低级烷基，垸氧基，羧基，酯，酰胺基，亚磺酰氨基，杂环基，环烷基，羟基，氨基，酰氨基，硫醚，磺酰氨基，硝基，卤素，CF3，或氰基。113.权利要求111的方法，其中&不存在或每次出现时独立地选自低级烷基，或烷氧基，或R,和与其所连接的碳合起来形成羰基；R2不存在或每次出现时独立地选自低级烷基，烷氧基，或卤素；和R3不存在或每次出现时独立地选自低级垸基，烷氧基，CF3，硝基，或卤素。114.权利要求111的方法，其中A代表H;R2代表H或CH3，并位于环系统中N的邻位；和R3代表位于环系统中N的间位或对位的一个或多个取代基。115.权利要求108的方法，其中所述化合物由式Vb代表<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>其中RP112和R3不存在或代表在与其所连接的环上的一个或多个取代基。116.权利要求115的方法，其中R1不存在或每次出现时独立地选自低级垸基，烷氧基，羧基，酉旨，酰胺基，亚磺酰氨基，杂环基，环垸基，羟基，氨基，酰氨基，硫醚，磺酰氨基，或^和与其所连接的碳合起来形成羰基或硫代羰基；和R2和R3不存在或每次出现时独立地选自低级垸基，垸氧基，羧基，酯，酰胺基，亚磺酰氨基，杂环基，环烷基，羟基，氨基，酰氨基，硫醚，磺酰氨基，硝基，卤素，CF3，或氰基。117.权利要求115的方法，其中R1不存在或每次出现时独立地选自低级垸基，或垸氧基，或&和与其所连接的碳合起来形成羰基；R2不存在或每次出现时独立地选自低级烷基，垸氧基，或卤素；和R3不存在或每次出现时独立地选自低级烷基，烷氧基，CF3,硝基，118.权利要求115的方法，其中RpR2，和R3不存在。119.治疗或预防如下病症的方法，所述病症涉及TRPV3的活化，或对于该病症而言降低的TRPV3活性能降低严重性，该方法包括给药有效量的式VI化合物或其盐，溶剂合物，水合物，氧化代谢物或前药:或卤素。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>其中X代表O，S，NRo'CF2，或C(CN)2;R，0代表H，低级垸基，或氰基；A代表N或C(R2);G代表N或(XR3);R,不存在或代表在与其所连接的环上的一个或多个取代基;R2每次出现时独立地代表H或取代基；R3每次出现时独立地代表H或取代基；R4代表H或取代基；D代表O或N;禾口其中所述化合物抑制TRPV3的ICso为IO]UM或更小。120.权利要求119的方法，其中X代表S和D代表O。121.权利要求119的方法，其中所述化合物由式VIa代表:其中RP112和R3不存在或代表在与其所连接的环上的一个或多个取代基；禾口R4代表H或取代基。122.权利要求119-121中任一项的方法，其中R,不存在或每次出现时独立地选自低级烷基，垸氧基，羧基，酉旨，酰胺基，亚磺酰氨基，杂环基，环烷基，羟基，氨基，酰氨基，硫醚，磺酰氨基，或R,和与其所连接的碳合起来形成羰基或硫代羰基；和R2，R3和R4不存在或每次出现时独立地选自H，低级垸基，垸氧基，羧基，酯，酰胺基，亚磺酰氨基，杂环基，环烷基，羟基，氨基，酰氨基，硫醚，磺酰氨基，硝基，卤素，CF3,或氰基。123.权利要求119-121中任一项的方法，其中&不存在或每次出现时独立地选自低级烷基，或垸氧基，或&和与其所连接的碳合起来形成羰基；R2不存在或每次出现时独立地选自低级烷基，烷氧基，或卤素；R3不存在或每次出现时独立地选自H，低级烷基，烷氧基，CF3，硝基，或卤素；和R4选自H，低级垸基，或氰基。124.权利要求119-121中任一项的方法，其中R!和R2不存在；R3代表位于环系统中N的对位的甲氧基；和R4代表氰基。125.权利要求119的方法，其中所述化合物由式VIb代表<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>其中Rp112和113不存在或代表在与其所连接的环上的一个或多个取代基；禾口R4代表H或取代基。126.权利要求125的方法，其中R,不存在或每次出现时独立地选自低级烷基，烷氧基，羧基，酯，酰胺基，亚磺酰氨基，杂环基，环烷基，羟基，氨基，酰氨基，硫醚，磺酰氨基，或R,和与其所连接的碳合起来形成羰基或硫代羰基；和R2，113和R4不存在或每次出现时独立地选自低级烷基，垸氧基，羧基，酯，酰胺基，亚磺酰氨基，杂环基，环垸基，羟基，氨基，酰氨基，硫醚，磺酰氨基，硝基，卤素，CF3，或氰基。127.权利要求125的方法，其中Ri不存在或每次出现时独立地选自低级垸基，垸氧基，或卤素或Rl和与其所连接的碳合起来形成羰基；R2不存在或每次出现时独立地选自低级烷基，烷氧基，或卤素；R3不存在或每次出现时独立地选自低级烷基，烷氧基，CF3，硝基，或卤素；和R4选自H，低级烷基，或氰基。128.治疗或预防如下病症的方法，所述病症涉及TRPV3的活化，或对于该病症而言降低的TRPV3降低严重性，该方法包括给药有效量的式II化合物或其盐，溶剂合物，水合物，氧化代谢物或前药<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>其中W代表O或S;X，代表NR12;Ru代表H或低级烷基；Ar和Ar，独立地代表取代或未取代的芳基或杂芳基环；和其中所述化合物抑制TRPV3的IQo为IOa(M或更小。129.权利要求128的方法，其中Ar代表苯基。130.权利要求128的方法，其中Ar'代表苯基。131.治疗或预防如下病症的方法，所述病症涉及TRPV3的活化，或对于该病症而言降低的TRPV3活性能降低严重性，该方法包括给药有效量的式III化合物或其盐，溶剂合物，水合物，氧化代谢物或前药其中Ar代表取代或未取代的芳基或杂芳基环；Q代表O，S，NR，或CH2;R每次出现时独立地代表H或低级烷基；R'代表H或取代或未取代的低级垸基，烯基，炔基，环垸基，杂环基，芳基，杂芳基，环垸基垸基，杂环基垸基，芳烷基，或杂芳烷基；R，，每次出现时独立地代表H或低级垸基；V不存在或代表CO，C=S，或S02;W代表氢键受体，例如=0，=S，氨基，羟基，或醚；E代表H，取代或未取代的低级烷基，烯基，炔基，环烷基，杂环基，芳基，杂芳基，环垸基垸基，杂环基烷基，芳垸基，或杂芳垸基，或卤素，羰基(例如，酉旨，羧基，或甲酰基)，硫代羰基(例如，硫代酯，硫代羧酸酯，或硫代甲酸酯)，酮，醛，氨基，酰氨基，酰胺基，脒基，氰基，硝基，叠氮基，磺酰基，亚砜基，硫酸酯，磺酸酯，氨磺酰，亚磺酰氨基，或磷酰基；x代表0或l，其中当x为0时，带有W和V的碳直接通过单键或双键连接；和其中所述化合物抑制TRPV3的ICso为10pM或更小。132.权利要求131的方法，其中Q代表S或CH:133.权利要求131的方法，其中R代表H。134.权利要求131的方法，其中R'代表取代或未取代的芳基或杂芳基环。135.权利要求131的方法，其中R"代表低级垸基。136.权利要求131的方法，其中E代表C02Me或C02Et。137.治疗或预防如下病症的方法，所述病症涉及TRPV3的活化，或对于该病症而言降低的TRPV3活性能降低严重性，该方法包括给药有效量的式IV化合物或其盐，溶剂合物，水合物，氧化代谢物或前药<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>其中Ar和Ar，独立地代表取代或未取代的芳基或杂芳基环；R每次出现时独立地代表H或低级烷基；X每次出现时独立地代表0，S，NR，CF2，或CR"M每次出现时独立地代表取代或未取代的亚甲基；和其中所述化合物抑制TRPV3的ICso为10/iM或更小。138.权利要求137的方法，其中Ar和Ar'代表苯基或吡啶基环。139.权利要求137的方法，其中R代表H。140.权利要求137的方法，其中X代表O或S。141.权利要求137的方法，其中M代表CH2。142.权利要求52的方法，其中X是CH2。143.适用于人类患者的药物制剂，其用于治疗或预防如下病症，该病症涉及TRPV3的活化，或对于该病症而言降低的TRPV3活性能降低严重性，所述药物制剂包括有效量的式I化合物或其盐，溶剂合物，水合物，氧化代谢物或前药，和一种或多种可药用赋形剂-<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>其中Ar代表芳基或杂芳基；Y代表Ph,OArl，SArl，或N(U)(Arl)，R代表H或低级烷基；X代表O，S，NR10，CF2，或C(CN)2;W代表O，S，或NR，；Arl代表芳垸基，杂芳垸基，芳基，或杂芳基，其可以是单环或双环；Ph代表取代或未取代的苯环，其任选稠合至取代或未取代的5-至7-元环烷基，杂环基，芳基，或杂芳基的环；R'每次出现时独立地代表H或低级烷基；u代表氢或低级垸基，烯基，炔基，环垸基，杂环基，芳基，杂芳基，环垸基烷基，杂环基烷基，芳垸基，或杂芳垸基，或者，U，N和R'合起来形成5-至7-元杂环，或者，U，Arl和N合起来形成的环稠合于Arl的芳基或杂芳基的环，由此形成双环结构；Rk)代表H，低级垸基，或氰基；和其中所述化合物抑制TRPV3的ICso为10juM或更小。144.具有足够低的热原活性、适用于人类患者的药物制剂，其包含式X化合物或其盐，溶剂合物，水合物，氧化代谢物或前药，和一种或多种可药用赋形剂其中R代表H或低级垸基；X代表O，S，NR10，CF2，或C(CN)2;W代表O，S，或NR';Cy代表芳基或杂芳基环；Z代表O，S，NRU，CF2或C(CN)2;A代表N或C(Rh);和R3不存在或代表在与其所连接的环上的一个或多个取代基；Arl代表芳烷基，杂芳烷基，芳基，或杂芳基，其可以是单环或双环；U代表氢或低级垸基，烯基，炔基，环烷基，杂环基，芳基，杂芳基，环垸基烷基，杂环基垸基，芳垸基，或杂芳垸基，或者，U，N和R'合起来形成5-至7-元杂环，或者，U，Arl和N合起来形成的环稠合于Arl的芳基或杂芳基的环，由此形成双环结构；R，每次出现时独立地代表H或低级烷基；R^代表H，低级烷基，垸氧基，或卤素；R,o代表H，低级垸基，或氰基；和Ru代表H，低级烷基，或氰基；其中所述化合物抑制一种或多种香草素受体家族成员的IC50为10juM或更小。145.TRPV3抑制剂在制备用于治疗或预防如下病症的药物中的应用，所述病症涉及TRPV3的活化，或对于该病症而言降低的TRPV3活性能降低严重性，其中该TRPV3抑制剂由式I代表，或是其盐，溶剂合物，水合物，氧化代谢物或前药其中Ar代表芳基或杂芳基；Y代表Ph，OArl，SArl，或N(U)(Arl)，R代表H或低级烷基；X代表O，S，NR10，CF2，或C(CN》；W代表O，S，或NR';Arl代表芳烷基，杂芳垸基，芳基，或杂芳基，其可以是单环或双环；Ph代表取代或未取代的苯环，其任选稠合至取代或未取代的5-至7-元环烷基，杂环基，芳基，或杂芳基环；R，每次出现时独立地代表H或低级垸基；U代表氢或低级烷基，烯基，炔基，环垸基，杂环基，芳基，杂芳基，环烷基垸基，杂环基烷基，芳垸基，或杂芳烷基，或者，U，N和R，合起来形成5-至7-元杂环，或者，U，Arl和N合起来形成的环稠合于Arl的芳基或杂芳基的环，由此形成双环结构；R，o代表H，低级烷基，或氰基；和其中所述化合物抑制TRPV3的ICso为10/iM或更小。146.式VII化合物或其盐，溶剂合物，水合物，氧化代谢物或前药<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>其中X代表O，S，N(CN)，CF2，或C(CN)2;Z代表O，S，N(CN)，CF2，或C(CN)2;A代表N或C(R》；G代表N或C(R3);R,代表H或取代基；R2'代表取代基；R2每次出现时独立地代表H或取代基；R3每次出现时独立地代表H或取代基；和D代表O或N。147.权利要求146的化合物，其中X代表S和D代表O。148.权利要求146的化合物，其中R,选自H，低级垸基，烷氧基，羧基，酯，酰胺基，亚磺酰氨基，杂环基，环垸基，羟基，氨基，酰氨基，硫醚，磺酰氨基，或R,和与其所连接的碳合起来形成羰基或硫代羰基；禾PR2'，112和R3每次出现时独立地选自H，低级垸基，垸氧基，羧基，酯，酰胺基，亚磺酰氨基，杂环基，环烷基，羟基，氨基，酰氨基，硫醚，磺酰氨基，硝基，卤素，CF3，或氰基。149.权利要求146的化合物，其中所述化合物由式Va代表<formula>formulaseeoriginaldocumentpage32</formula>其中R,代表H或取代基；R2和R3不存在或代表在与其所连接的环上的一个或多个取代基;和R^代表取代基。150.权利要求149的化合物，其中R,选自H，低级垸基，垸氧基，羧基，酯，酰胺基，亚磺酰氨基，杂环基，环垸基，羟基，氨基，酰氨基，硫醚，磺酰氨基，或R^和与其所连接的碳合起来形成羰基或硫代羰基；R2和R3不存在或每次出现时独立地选自低级烷基，垸氧基，羧基，酉旨，酰胺基，亚磺酰氨基，杂环基，环烷基，羟基，氨基，酰氨基，硫醚，磺酰氨基，硝基，卤素，CF3，或氰基；和R2'选自低级烷基，烷氧基，羧基，酉旨，酰胺基，亚磺酰氨基，杂环基，环烷基，羟基，氨基，酰氨基，硫醚，磺酰氨基，卤素，CF3，或氰基。151.权利要求149的化合物，其中每个Ri独立地选自H，低级烷基，或烷氧基，或R,和与其所连接的碳合起来形成羰基。152.权利要求149的化合物，其中每个R2不存在或独立地选自低级烷基，烷氧基，或卤素。153.权利要求149的化合物，其中R2'选自低级烷基，烷氧基，或卤素。154.权利要求149的化合物，其中每个R3不存在或独立地选自低级烷基，烷氧基，CF3，硝基，或卤素。155.权利要求149的化合物，其中&和R2不存在；R2'代表CH3;和R;代表位于环系统中N的间位或对位的一个或多个取代基。156.权利要求146的化合物，其中所述化合物可由式VIIb代表:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula>其中Ri代表H或取代基；R2和R3不存在或代表在与其所连接的环上的一个或多个取代基；和R2'代表取代基。157.权利要求156的化合物，其中R!选自H，低级垸基，烷氧基，羧基，酯，酰胺基，亚磺酰氨基，杂环基，环垸基，羟基，氨基，酰氨基，硫醚，磺酰氨基，或A和与其所连接的碳合起来形成羰基或硫代羰基；R2和R3不存在或每次出现时独立地选自低级垸基，烷氧基，羧基，酯，酰胺基，亚磺酰氨基，杂环基，环烷基，羟基，氨基，酰氨基，硫醚，磺酰氨基，硝基，卤素，CF3，或氰基；和R2'选自低级垸基，烷氧基，羧基，酉旨，酰胺基，亚磺酰氨基，杂环基，环垸基，羟基，氨基，酰氨基，硫醚，磺酰氨基，卤素，CF3，或氰基。158.权利要求156的化合物，其中每个R,独立地选自H，低级烷基，或垸氧基，或&和与其所连接的碳合起来形成羰基。159.权利要求156的化合物，其中R2不存在或每个R2独立地选自低级烷基，垸氧基，或卤素。160.权利要求156的化合物，其中R2'选自低级烷基，垸氧基，或卤素。161.权利要求156的化合物，其中R3不存在或每个113独立地选自低级垸基，垸氧基，CF3，硝基，或卤素。162.权利要求156的化合物，其中R,，R2，和R3不存在。163.式VIII化合物或其盐，溶剂合物，水合物，氧化代谢物或前药<formula>formulaseeoriginaldocumentpage34</formula>其中X代表O，S，N(CN)，CF2，或C(CN)2;G代表N或C(R3);&和R2各自独立地不存在或代表在与其所连接的环上的一个或多个取代基；Ar'代表芳基或杂芳基；n代表1，2，或3;R3每次出现时独立地代表H或取代基；Rs代表CH2，O，NR6;R6代表H或低级垸基；和D代表O或N。164.权利要求163的化合物，其中Ar'代表苯基，噻吩，咪唑，噻唑，呋喃，噁唑，四唑，噻二唑，吡啶，嘧啶，或三唑。165.权利要求163的化合物，其中X代表S和D代表O。166.权利要求163的化合物，其中R,不存在或每次出现时独立地选自低级烷基，垸氧基，羧基，酯，酰胺基，亚磺酰氨基，杂环基，环烷基，羟基，氨基，酰氨基，硫醚，磺酰氨基，或&和与其所连接的碳合起来形成羰基或硫代羰基；和R2和R3每次出现时独立地选自H，低级烷基，烷氧基，羧基，酯，酰胺基，亚磺酰氨基，杂环基，环垸基，羟基，氨基，酰氨基，硫醚，磺酰氨基，硝基，卤素，CF3，或氰基。167.权利要求163的化合物，其中所述化合物可由式VIIIa代表:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula>其中Rp&和R3不存在或代表在与其所连接的环上的一个或多个取代基。168.权利要求167的化合物，其中R,不存在或每次出现时独立地选自低级垸基，烷氧基，羧基，酯，酰胺基，亚磺酰氨基，杂环基，环烷基，羟基，氨基，酰氨基，硫醚，磺酰氨基，或Ri和与其所连接的碳合起来形成羰基或硫代羰基；和R2和R3不存在或每次出现时独立地选自低级烷基，垸氧基，羧基，酯，酰胺基，亚磺酰氨基，杂环基，环烷基，羟基，氨基，酰氨基，硫醚，磺酰氨基，硝基，卤素，CF3，或氰基。169.式IX化合物或其盐，溶剂合物，水合物，氧化代谢物或前药其中A代表N或C(R2);G代表N或C(R3);R,代表H或取代基；R2每次出现时独立地代表H或取代基；R3每次出现时独立地代表H或取代基；R3，代表H，卤素，垸氧基，低级垸基，全氟垸基，芳基，杂芳基，或CHR3a;R,代表H，卤素，低级烷基，芳基，杂芳基，或CHR^;R^代表氨基，杂环基，羧基，酯，芳基，或杂芳基；和D代表O或N，条件是当R'是H时，R"不是H或低级烷基，和当R'是卤素时，R"不是H。170.权利要求169的化合物，其中R,选自H，低级垸基，垸氧基，羧基，酯，酰胺基，亚磺酰氨基，杂环基，环烷基，羟基，氨基，酰氨基，硫醚，磺酰氨基，或R,和与其所连接的碳合起来形成羰基或硫代羰基；和R2和R3每次出现时独立地选自H,低级垸基，垸氧基，羧基，酉旨，酰胺基，亚磺酰氨基，杂环基，环垸基，羟基，氨基，酰氨基，硫醚，磺酰氨基，卤素，CF3，或氰基。171.权利要求169的化合物，其中所述化合物由式IXa代表:其中R,代表H或取代基；112不存在或代表取代基；113不存在或代表取代基；R3'代表H，卤素，烷氧基，低级垸基，全氟垸基，芳基，杂芳基，或CHR3a;R3"代表H，卤素，低级烷基，芳基，杂芳基，或CHR^;R^代表氨基，杂环基，羧基，酯，芳基，或杂芳基；和D代表O或N，条件是当R'是H时，R"不是H或低级垸基，和当R'是卤素时，R"不是H。172.权利要求171的化合物，其中R,选自H，低级垸基，烷氧基，羧基，酉旨，酰胺基，亚磺酰氨基，杂环基，环烷基，羟基，氨基，酰氨基，硫醚，磺酰氨基，或R,和与其所连接的碳合起来形成羰基或硫代羰基；和R2和R3不存在或每次出现时独立地选自低级烷基，烷氧基，羧基，酉旨，酰胺基，亚磺酰氨基，杂环基，环烷基，羟基，氨基，酰氨基，硫醚，磺酰氨基，卤素，CF3，或氰基。173.式X化合物或其盐，溶剂合物，水合物，氧化代谢物或前药:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage38</formula>其中X代表O，S，N(CN)，CF2，或C(CN)2;Z代表O，S，N(CN)，CF2，或C(CN)2;A代表N或C(R2);G代表N或C(R3);R!代表H或取代基；R2每次出现时独立地代表H或取代基；R3每次出现时独立地代表H或取代基；和D代表O或N。174.权利要求173的化合物，其中X代表S和D代表O。175.权利要求173的化合物，其中R,选自H，低级垸基，垸氧基，羧基，酯，酰胺基，亚磺酰氨基，杂环基，环烷基，羟基，氨基，酰氨基，硫醚，磺酰氨基，或R,和与其所连接的碳合起来形成羰基或硫代羰基；和R2和R3每次出现时独立地选自H，低级烷基，垸氧基，羧基，酉旨，酰胺基，亚磺酰氨基，杂环基，环烷基，羟基，氨基，酰氨基，硫醚，磺酰氨基，硝基，卤素，CF3，或氰基。176.权利要求173的化合物，其中所述化合物由式Xa代表<formula>formulaseeoriginaldocumentpage38</formula>其中R,代表H或取代基；和R2和R3不存在或代表在与其所连接的环上的一个或多个取代基。177.权利要求176的化合物，其中R,选自H，低级烷基，烷氧基，羧基，酯，酰胺基，亚磺酰氨基，杂环基，环垸基，羟基，氨基，酰氨基，硫醚，磺酰氨基，或R,和与其所连接的碳合起来形成羰基或硫代羰基；和R2和R3不存在或每次出现时独立地选自低级烷基，烷氧基，羧基，酯，酰胺基，亚磺酰氨基，杂环基，环烷基，羟基，氨基，酰氨基，硫醚，磺酰氨基，硝基，卤素，CF3，或氰基。178.权利要求176的化合物，其中R,是H;和112和113不存在。179.权利要求173的化合物，其中所述化合物由式Xb代表XbR2其中R,代表H或取代基；和R2和R3不存在或代表在与其所连接的环上的一个或多个取代基。180.权利要求179的化合物，其中R,选自H，低级垸基，垸氧基，羧基，酯，酰胺基，亚磺酰氨基，杂环基，环垸基，羟基，氨基，酰氨基，硫醚，磺酰氨基，或&和与其所连接的碳合起来形成羰基或硫代羰基；和112和R3不存在或每次出现时独立地选自低级烷基，垸氧基，羧基，酯，酰胺基，亚磺酰氨基，杂环基，环烷基，羟基，氨基，酰氨基，硫醚，磺酰氨基，硝基，卤素，CF3，或氰基。181.式XI化合物或其盐，溶剂合物，水合物，氧化代谢物或前药其中X代表O，S，N(CN)，CF2，或C(CN)2;Z代表O，S，N(CN)，CF2，或C(CN)2;A代表N或C(R2);G代表N或C(R3);Rj代表H或取代基；R2每次出现时独立地代表H或取代基；R3每次出现时独立地代表H或取代基；R3b代表取代基；和D代表0或N。182.权利要求181的化合物，其中X代表S和D代表O。183.权利要求181的化合物，其中R,选自H，低级垸基，垸氧基，羧基，酯，酰胺基，亚磺酰氨基，杂环基，环垸基，羟基，氨基，酰氨基，硫醚，磺酰氨基，或R,和与其所连接的碳合起来形成羰基或硫代羰基；和R2和R3不存在或每次出现时独立地选自低级垸基，垸氧基，羧基，酯，酰胺基，亚磺酰氨基，杂环基，环垸基，羟基，氨基，酰氨基，硫醚，磺酰氨基，硝基，卤素，CF3，或氰基；和R3b选自低级烷基，烷氧基，羧基，酉旨，酰胺基，亚磺酰氨基，杂环基，环烷基，羟基，氨基，酰氨基，硫醚，磺酰氨基，卤素，CF3，或氰基。184.权利要求181的化合物，其中所述化合物由式XIa代表<formula>formulaseeoriginaldocumentpage41</formula>其中R,代表H或取代基；R2和R3不存在或代表在与其所连接的环上的一个或多个取代基;和R3b代表取代基。185.权利要求184的化合物，其中Ri选自H，低级垸基，垸氧基，羧基，酯，酰胺基，亚磺酰氨基，杂环基，环垸基，羟基，氨基，酰氨基，硫醚，磺酰氨基，或&和与其所连接的碳合起来形成羰基或硫代羰基；R2和R3不存在或每次出现时独立地选自低级垸基，垸氧基，羧基，酯，酰胺基，亚磺酰氨基，杂环基，环烷基，羟基，氨基，酰氨基，硫醚，磺酰氨基，硝基，卤素，CF3，或氰基；和R3b选自低级垸基，垸氧基，羧基，酯，酰胺基，亚磺酰氨基，杂环基，环垸基，羟基，氨基，酰氨基，硫醚，磺酰氨基，卤素，CF3，或氰基。186.权利要求184的化合物，其中R,是H;R2和R3不存在；和R3b是卤素。187.权利要求181的化合物，其中所述化合物由XIb代表<formula>formulaseeoriginaldocumentpage42</formula>其中R!代表H或取代基；R2和R3不存在或代表在与其所连接的环上的一个或多个取代基；和R3b代表取代基。188.权利要求187的化合物，其中R^选自H，低级烷基，烷氧基，羧基，酯，酰胺基，亚磺酰氨基，杂环基，环垸基，羟基，氨基，酰氨基，硫醚，磺酰氨基，或R,和与其所连接的碳合起来形成羰基或硫代羰基；R2和R3不存在或每次出现时独立地选自低级烷基，烷氧基，羧基，酯，酰胺基，亚磺酰氨基，杂环基，环烷基，羟基，氨基，酰氨基，硫醚，磺酰氨基，硝基，卤素，CF3，或氰基；和R3b选自低级烷基，垸氧基，羧基，酯，酰胺基，亚磺酰氨基，杂环基，环烷基，羟基，氨基，酰氨基，硫醚，磺酰氨基，卤素，CF3，或氰基。189.抑制TRPV3-介导的电流的方法，其包括将细胞与有效量的抑制TRPV3-介导的电流的IC5o为1mM或更小的化合物接触。190.抑制TRPV3-介导的电流的ICso为1MM或更小的小分子药剂在制备用于抑制TRPV3-介导的电流的药物中的应用。全文摘要本申请涉及用于治疗与TRPV3相关的疼痛和其他病症的化合物和方法。文档编号A61K31/429GK101233132SQ200680025106公开日2008年7月30日申请日期2006年5月9日优先权日2005年5月9日发明者丹尼斯·约翰·昂德伍德,介弘·A·崇,克里斯托弗·范格,小威廉·C·卢马,曼弗雷德·魏格勒,格伦·R·拉森,甄晓广,艾米·里普卡,马格达雷那·M·莫兰申请人:海德拉生物科学公司