修饰释放的药物组合物的利记博彩app

专利名称：：修饰释放的药物组合物的利记博彩app
技术领域：
：本发明一般地涉及修饰释放的药物组合物，更具体地涉及修饰释放的含麻醉剂和/或镇痛剂的药物组合物，所述药物组合物生物粘附于阴道腔表面、外阴表面或皮肤。本发明还一般地涉及制备该组合物的方法、4吏用该组合物的治疗方法、该组合物制备药物的用途、以及包含该组合物的药盒。
背景技术：
：外阴痛(vulvodynia)是以女性外生殖器的灼烧、针刺感、刺激或生痛为特征的慢性外阴不适或疼痛，但是没有引起这些症状的外阴或阴道感染。烧灼感是最常见的，但症状的类型和严重程度是高度个体化的。疼痛可为持续的或间歇的、局限性的或弥散的。外阴痛被分为两种亚型-感觉迟钝性外阴痛(也称为一般性外阴感觉迟钝)和外阴前庭炎综合征(也称为局限于前庭的外阴感觉迟钝)。感觉迟钝性外阴痛症状可以是弥散的或不同时间在不同区域内。例如，疼痛可出现于大阴唇、小阴唇和/或前庭。一些女性经历阴蒂、阴阜、会阴、前庭和/或大腿内侧的疼痛。疼痛可为持续的或间歇的。症状并非必然由对外阴的接触和挤压引起(例如性交或骑自行车)，但这些活动常常加重症状。感觉迟钝性外阴痛在绝经后女性或有背部损伤史的年轻女性中更为常见。外阴前庭炎是一种外阴的慢性烧灼性不适，并被认为具有多种原因。具有外阴前庭综合征的女性典型地仅在前庭并且仅在施加接触或挤压期间或之后有疼痛。烧灼感是最常见的症状并可在例如以下的一些或全部中有灼烧感性交、塞入棉塞、妇科检查、骑自行车以及穿紧身裤。在1987年，EduardFriedrich建立了诊断外阴前庭炎的三个标准接触前庭或尝试进入阴道时严重疼痛，对局限于外阴前庭的压力敏感，以及局限于不同程度前庭红斑的生理发现。Galask等(美国专利No.5,888,523)讨论了通过应用含非齒体抗炎药的局部乳剂治疗与外阴痛或外阴前庭炎相关之疼痛的方法。Nyrjesy等(美国专利No.6,150,400)讨论了通过应用组合物治疗外阴前庭炎的方法，所述组合物包含抑制从肥大细胞中释放递质的化合物。Zolnoun等(Obstetrics&Gynecology102(1):84-87(2003))讨论了通过应用5%利多卡因软骨治疗外阴前庭炎的方法。申请人没有发现对感觉迟钝性外阴痛、外阴前庭炎或外阴痛的任何治愈手段。因此，持续需要可减緩这些疾病症状的替代性组合物和治疗方法，从而提供部分或完全的緩解。本发明提供一般地针对此需求的组合物和治疗方法。
发明内容本发明一般地涉及修饰释放的药物组合物，更具体地涉及修饰释放的含麻醉剂和/或镇痛剂的药物组合物，所述药物组合物生物粘附于阴道腔表面、外阴表面或皮肤，本发明还一般地涉及制备该组合物的方法、使用该组合物的治疗方法、该组合物制备药物的用途、以及包含该组合物的药盒。所述组合物和治疗方法特别适用于人，但也可用于其它动物，尤其是哺乳动物，比如非人灵长类(例如猴、黑猩猩等)，伴侣动物(companionanimals)(例如狗、猫、马等)，农场动物(例如山羊、绵羊、猪、牛等)，实验动物(例如小鼠、大鼠等)，以及野生和动物园动物(例如狼、熊、鹿等)。因此，筒要地说，本发明部分地涉及生物粘附于阴道腔表面、外阴表面或皮肤的修饰释放的药物组合物。所述组合物包含两相(即至少两相存在于组合物中)。一相是疏水性外相。另一相是水性内相，其包裹或分散于所述外相中。至少一相包含麻醉剂或镇痛剂(即该相包含一种或多种麻醉剂、一种或多种镇痛剂、或者一种或多种麻醉剂和一种或多种镇痛剂)。本发明还部分地涉及治疗雌性不适、感觉迟钝性外阴痛、外阴前庭炎或外阴痛的方法。所述方法包括施用上述组合物。本发明还部分地涉及上述组合物制备药物的用途。所述药物可用于治疗雌性不适、感觉迟钝性外阴痛、外阴前庭炎或外阴痛。本发明还部分地涉及用于治疗雌性不适、感觉迟钝性外阴痛、外阴前庭炎或外阴痛的药盒。此药盒包含上述组合物。对于本领域技术人员而言，通过阅读本专利，申请人之发明的进一步益处将是显而易见的。详细说明本详细说明仅意在使本领域的其他技术人员熟悉申请人的发明、其原理及其实际应用，以使本领域的其他技术人员可适应性修改并以其多种形式应用本发明，使得它们可以最好地适应具体用途的需要。本说明及其具体实施例意在仅用于举例说明的目的。因此，本发明不限于本专利中描述的具体实施方案，并可对其进行各种改进。本发明的组合物包括修饰释放的药物组合物。在一些实施方案中，这些组合物包括延长释放的组合物。延长释放的组合物通常为应用后在一段长时间期间释放至少一种或多种活性成分的实质性部分的组合物。在另一些实施方案中，这些组合物包括延迟释放的组合物。延迟释放的组合物通常是在施用后一定时间而非即时释放至少一种或多种活性成分的实质性部分。本发明的修饰释放的组合物通常是靶向释放的组合物。特别地，它们将至少一种或多种活性成分的实质性部分局部地递送至特定区域、器官或组织，更具体地，递送至阴道腔表面、外阴表面和/或皮肤。如本专利中使用的，"皮肤"为身体的外部覆盖部分。本发明的修饰释放的组合物通常是生物粘附性的，使得在局部施用时，其通常粘附于阴道腔和前庭内面的粘膜层、外阴表面和粘膜、或皮肤；保持其完整性；和/或显示长时间的物理稳定性。在一些实施方案中，本发明的组合物通常粘附于阴道腔内面的粘膜层。在一些实施方案中，本发明的组合物通常粘附于前庭的粘膜衬层。在一些实施方案中，本发明的组合物通常粘附于外阴表面和粘膜。以及在一些实施方案中，本发明的组合物通常粘附于皮肤。本发明的组合物包含疏水性外相和水性内相。水性内相被包裹于或分散于疏水性外相中。两相中至少一相包含活性成分(即至少一种活性成分存在于至少一相中)。如在本专利中使用的，"活性成分"或"药物"是负责组合物药理活性的成分。如以下所讨论的，可以盐的形式使用本发明组合物中的活性成分。因此，在本专利中使用的术语"活性成分"、"药物"和"化合物"包括这些活性成分、药物和化合物的盐。例如，"利多卡因"包括利多卡因盐(例如盐酸利多卡因)，"苯海拉明"包括苯海拉明盐(例如盐酸苯海拉明)，"麻醉剂"包括可作为麻醉剂使用的化合物以及可用作麻醉剂使用的这些化合物的盐。本发明的组合物可在外相中、内相中或两相中包含活性成分。活性成分在一相中的存在取决于例如活性成分的疏水性或亲水性、活性成分的期望药理学性质、组合物中成分的类型等。特定成分在一相中的合意性取决于例如该成分的功能、所治疗疾病、活性成分被施用的环境(例如pH)等。例如，本发明的组合物可在多于一相中包含相同的活性成分(例如利多卡因)。在这样的实施方案中，活性成分在不同时间和/或经过不同的时间期间从不同相中释放。例如，存在于一相中的活性成分的实质性部分可在局部施用组合物后被迅速释放，而存在于另一相中的活性成分的实质性部分可在施用后在一段长时间期间中被释放。本发明的组合物也可包含两种或多种活性成分，其在不同的时间和经过不同的时间段从相同或不同的相中被释放。例如，一些活性成分的实质性部分可在局部施用组合物之后被迅速释放，而另一些活性成分的实质性部分可在应用后在不同的长时间段中被释放。在一些实施方案中，活性成分在局部施用组合物后释放至少约1分钟。在另一些实施方案中，活性成分在局部施用组合物后释放至少约IO分钟。在另一些实施方案中，活性成分在局部施用组合物后释放至少约3小时。在再一些实施方案中，活性成分在局部施用组合物后释放至少约6小时。在又一些实施方案中，活性成分在局部施用组合物后释放至少约3天。在施用后活性成分的释放将在某些程度上减弱，这经常在局部施用组合物后不超过约10天。本发明的组合物包含麻醉剂或镇痛剂。换言之，除组合物中的其它成分以外，一种或多种麻醉剂、一种或多种镇痛剂、或者一种或多种麻醉剂和一种或多种镇痛剂可存在于组合物中。所述麻醉剂例如可以是局部麻醉剂和表面麻醉剂。"局部麻醉剂通常为在有限的身体区域内通过局部作用于感觉神经来抑制痛觉的药物。"表面麻醉剂"通常为可经施用于粘膜和/或皮肤而起效的局部麻醉剂。合适的麻醉剂通常包括例如氯胺酮、氨苯丁酯、丙吗卡因、达克罗宁、依替卡因、苯佐卡因、二丁卡因、可卡因、普鲁卡因、丙胺卡因、氯普鲁卡因、曱哌卡因、丁哌卡因、丁卡因、cetacaine、丙美卡因、罗哌卡因、以及利多卡因。在一些实施方案中，所述麻醉剂包含表面麻醉剂。在一些实施方案中，当表面施用于目标区域时所述麻醉剂很少引起或不引起刺激。在一些实施方案中，当表面施用于目标区域时所述麻醉剂具有低毒性。在一些实施方案中，本发明的组合物包含至多约10o/。的麻醉剂(以重量计)(即每约100g组合物含至多约10g麻醉剂(总计))。在一些这样的实施方案中，组合物包含从约0.1到约10%的麻醉剂(以重量计)。在另一些这样的实施方案中，组合物包含至多约5%的麻醉剂(以重量计)。在另一些这样的实施方案中，组合物包含从约0.5到约5%的麻醉剂(以重量计)。在更进一步的实施方案中，组合物包含从约1到约3%的麻醉剂(以重量计)。在一些实施方案中，所述麻醉剂包括利多卡因。在一些这样的实施方案中，组合物包含至多约10%的利多卡因(以重量计)。在一些这样的实施方案中，组合物包含从约0.25到约10%的利多卡因(以重量计)。在另一些这样的实施方案中，组合物包含至多约5%的利多卡因(以重量计)。在另一些这样的实施方案中，组合物包含从约0.5到约5%的利多卡因(以重量计)。以及在更进一步的这样的实施方案中，组合物包含从约1到约3%的利多卡因(以重量计)。在一些实施方案中，所述麻醉剂为苯佐卡因。在一些这样的实施方案中，组合物包含至多约10%的苯佐卡因(以重量计)。在一些这样的实施方案中，组合物包含从约0.25到约10%的苯佐卡因(以重量计)。在另一些这样的实施方案中，组合物包含至多约5%的苯佐卡因(以重量计)。在另一些这样的实施方案中，组合物包含从约0.5到约5%的苯佐卡因(以重量计)。以及在更进一步的这样的实施方案中，组合物包含从约1到约3%的苯佐卡因(以重量计)。在一些实施方案中，所述麻醉剂为丁卡因。在一些这样的实施方案中，组合物包含至多约10%的丁卡因(以重量计)。在一些这样的实施方案中，组合物包含从约0.25到约10%的丁卡因(以重量计)。在另一些这样的实施方案中，组合物包含至多约5%的丁卡因(以重量计)。在另一些这样的实施方案中，组合物包含从约0.5到约5%的丁卡因(以重量计)。以及在更进一步的这样的实施方案中，组合物包含从约1到约3%的丁卡因(以重量计)。在一些实施方案中，组合物包含一种以上的以下麻醉剂丙吗卡因、苯佐卡因、二丁卡因、丁卡因、cetacaine、达克罗宁、以及利多卡因。所述镇痛剂例如可以是阿片类或非阿片类镇痛剂。合适的阿片类镇痛剂典型地包括例如可待因、双氢可待因、芬太尼、布他比妥、喷他佐辛、纳洛酮、氢可酮、左啡诺、哌替咬、吗啡、美沙酮、羟考酮、布托啡诺、羟吗啡酮、丙氧吩以及哌替啶。合适的非阿片类镇痛剂典型地包括例如双氯芬酸、辣椒素、甲丙氨酯、邻甲苯海拉明、美索巴莫、双水杨酯、卡立普多以及曲马多。在一些实施方案中，当表面施用于目标区域时所述镇痛剂很少引起或不引起刺激。在一些实施方案中，当表面施用于目标区域时所述镇痛剂具有低毒性。在一些实施方案中，当表面施用于目标区域时所述镇痛剂是有效的。在一些实施方案中，本发明的组合物包含至多约10%的镇痛剂(以重量计)(即每约100g组合物含至多约10g镇痛剂(总计))。在一些这样的实施方案中，组合物包含从约0.25到约10%的镇痛剂(以重量计)。在另一些实施方案中，组合物包含至多约5%的镇痛剂(以重量计)。在又一些实施方案中，组合物包含从约0.5到约5%的镇痛剂(以重量计)。以及在更进一步的实施方案中，组合物包含从约1到约3%的镇痛剂(以重量计)。在一些实施方案中，所述镇痛剂为芬太尼。在一些这样的实施方案中，组合物包含至多约10%的芬太尼(以重量计)。在另一些这样的实施方案中，组合物包含从约0.25到约10。/。的芬太尼(以重量计)。在另一些这样的实施方案中，组合物包含至多约5%的芬太尼(以重量计)。仍是在另一些这样的实施方案中，组合物包含从约0.5到约5%的芬太尼(以重量计)。以及在更进一步的这样的实施方案中，组合物包含从约1到约3%的芬太尼(以重量计)。在一些实施方案中，所述镇痛剂为双氯芬酸。在一些实施方案中，组合物包含至多约10%的双氯芬酸(以重量计)。在一些这样的实施方案中，组合物包含从约0.25到约10。/。的双氯芬酸(以重量计)。在另一些这样的实施方案中，组合物包含至多约5%的双氯芬酸(以重量计)。在又一些这样的实施方案中，组合物包含从约0.5到约5%的双氯芬酸(以重量计)。以及在更进一步的这样的实施方案中，组合物包含从约1到约3%的双氯芬酸(以重量计)。在一些实施方案中，所述镇痛剂为辣椒素。在一些实施方案中，组合物包含至多约10%的辣椒素(以重量计)。在一些这样的实施方案中，组合物包含从约0.01到约10%的辣椒素(以重量计)。在另一些这样的实施方案中，组合物包含至多约5%的辣椒素(以重量计)。在又一些这样的实施方案中，组合物包含从约0.5到约5%的辣椒素(以重量计)。以及在更进一步的这样的实施方案中，组合物包含从约1到约3%的辣椒素(以重量计)。在一些实施方案中，所述镇痛剂为曲马多。在一些实施方案中，组合物包含至多约10%的曲马多(以重量计)。在一些这样的实施方案中，组合物包含从约0.25到约10%的曲马多(以重量计)。在另一些这样的实施方案中，组合物包含至多约5。/。的曲马多(以重量计)。在又一些这样的实施方案中，组合物包含从约0.5到约5%的曲马多(以重量计)。以及在更进一步的这样的实施方案中，组合物包含从约1到约3。/。的曲马多(以重量计)。在一些实施方案中，组合物中的一种或多种麻醉剂和一种或多种镇痛剂的总量为至多约10%(以重量计)。在一些这样的实施方案中，一种或多种麻醉剂和一种或多种镇痛剂的总量为从约0.01到约10%(以重量计)。在另一些这样的实施方案中，一种或多种麻醉剂和一种或多种镇痛剂的总量为从约0.1到约10%(以重量计)。在另一些实施方案中，一种或多种麻醉剂和一种或多种镇痛剂的总量为至多约5%(以重量计)。在又一些实施方案中，一种或多种麻醉剂和一种或多种镇痛剂的总量为从约0.5到约5%(以重量计)。以及在更进一步的实施方案中，一种或多种麻醉剂和一种或多种镇痛剂的总量为从约1到约3%(以重量计)。在一些实施方案中，本发明的组合物还包含免疫调节剂(即所述组合物包含一种或多种免疫调节剂药物)。免疫调节剂通常为削弱或抑制免疫系统的药物，从而降低炎症。免疫调节剂包括例如抗组胺剂。抗组胺剂通常为对抗组胺效应的药物。适用于本发明组合物的抗组胺剂典型地包括例如抗组胺剂，例如苯海拉明、氯苯那敏、羟,、氮萆斯汀、左卡巴斯汀、酮替芬、西替利嗪、左西替利溱、氯雷他定、地氯雷他定、阿伐斯汀、依巴斯汀、非索非那定、咪唑斯汀、赛庚定、氮萆斯汀以及异丙嗪。适用于本发明组合物的抗组胺剂典型地包括例如H2抗组胺剂，例如布立马胺、西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁、以及尼扎替丁。适用于本发明组合物的抗组胺剂典型地包括例如H3抗组胺剂，例如倍他司丁、perceptin、ciproxifan、thioperamide以及iodoproxyfan。在一些实施方案中，当表面施用于目标区域时所述免疫调节剂很少引起或不引起刺激。在一些实施方案中，当表面施用于目标区域时所述免疫调节剂具有低毒性。在一些实施方案中，当表面施用于目标区域时所述免疫调节剂是有效的。在一些实施方案中，本发明的组合物包含至多约10%的免疫调节剂(以重量计)(即每约100g组合物含至多约10g免疫调节剂(总计))。在一些这样的实施方案中，组合物包含从约0.01到约10%的免疫调节剂(以重量计)。在另一些实施方案中，组合物包含至多约5%的免疫调节剂(以重量计)。在另一些实施方案中，组合物包含从约0.25到约5%的免疫调节剂(以重量计)。以及在更进一步的实施方案中，组合物包含从约1到约3%的免疫调节剂(以重量计)。在一些实施方案中，所述组合物包含麻醉剂，所述麻醉剂包含利多卡因，并且所述免疫调节剂包含苯海拉明。在一些实施方案中，所述组合物包含至多约10%的利多卡因(以重量计)和至多约10%的苯海拉明(以重量计)。在一些这样的实施方案中，组合物包含从约0.25到约10%的利多卡因(以重量计)，以及从约0.01到约10%的苯海拉明(以重量计)。在另一些这样的实施方案中，组合物包含至多约5%的利多卡因(以重量计)，以及至多约5%的苯海拉明(以重量计)。在又一些这样的实施方案中，组合物包含从约1到约5%的利多卡因(以重量计)，以及从约0.5到约5%的苯海拉明(以重量计)。以及在更进一步的这样的实施方案中，组合物包含从约1到约3%的利多卡因(以重量计)，以及从约1到约3%的苯海拉明(以重量计)。在一些实施方案中，本发明的组合物还包含细胞因子抑制性药物(例如组合物包含一种或多种细胞因子抑制性药物)。细胞因子通常作为细胞间信号起作用，介导免疫反应性细胞间的反应。细胞因子抑制性药物通常对抗细胞因子的效应，从而降低炎症。细胞因子抑制性药物例如可以对抗白细胞介素-1、白细胞介素-4、白细胞介素-6、肿瘤坏死因子-a、和/或干扰素-Y的效应。细胞因子抑制性药物包括例如抗组胺剂，例如上述讨论的HpH2和H3抗组胺剂。在一些实施方案中，当施用时所述细胞因子抑制性药物很少引起或不引起刺激。在一些实施方案中，当施用时所述细胞因子抑制性药物具有低毒性。在一些实施方案中，当表面施用于粘膜或皮肤时所述细胞因子抑制性药物是有效的。在一些实施方案中，本发明的组合物包含至多约10%的细胞因子抑制性药物(以重量计)(即每约100g组合物含至多约10g细胞因子抑制性药物(总计))。在一些这样的实施方案中，组合物包含从约O.Ol到约10。/。的细胞因子抑制性药物(以重量计)。在另一些实施方案中，组合物包含至多约5%的细胞因子抑制性药物(以重量计)。在另一些实施方案中，组合物包含从约0.25到约5%的细胞因子抑制性药物(以重量计)。以及在更进一步的实施方案中，组合物包含从约1到约3%的细胞因子抑制性药物(以重量计)。在一些实施方案中，所述组合物包含麻醉剂，所述麻醉剂包含利多卡因，并且所述细胞因子抑制性药物包含苯海拉明。在一些这样的实施方案中，组合物包含至多约10。/。的利多卡因，以及至多约10%的苯海拉明(以重量计)。在一些这样的实施方案中，组合物包含从约0.25到约10%的利多卡因(以重量计)，以及从约0.01到约10%的苯海拉明(以重量计)。在另一些实施方案中，组合物包含至多约5的利多卡因(以重量计)，以及至多约5%的苯海拉明(以重量计)。在另一些这样的实施方案中，组合物包含从约1到约5%的利多卡因(以重量计)，以及从约0.5到约5%的苯海拉明(以重量计)。以及在更进一步的这样的实施方案中，组合物包含从约1到约3%的利多卡因(以重量计)，以及从约1到约3%的苯海拉明(以重量计)。在一些实施方案中，本发明的组合物还包含抗感染药(例如组合物包含一种或多种抗感染药)。所述抗感染药可为例如抗生素、抗真菌剂、抗病毒剂、抗细菌药或抗原虫药。合适的抗生素典型地包括例如青霉素类抗生素(例如阿莫西林、氨千西林、阿洛西林、羧千西林、氯唑西林、双氯西林、氟氯西林、美洛西林、萘夫西林、青霉素、哌拉西林和替卡西林)，氨基糖苷类抗生素(例如阿米卡星、庆大霉素、卡那霉素、新霉素、奈替米星、链霉素、以及妥布霉素)，头孢菌素类抗生素(例如头孢羟氨节、头孢唑林、头孢氨千、头孢克洛、头孢孟多、头孢替坦、头孢西丁、头孢丙烯、头孢呋辛、头孢克肟、头孢地尼、头孢托仑、头孢哌酮、头孢噻肟、头孢泊將、头孢他啶、头孢布烯、头孢唑將、头孢曲松以及头孢吡將)，大环内酯类抗生素(例如阿奇毒素、克拉霉素、地红霉素、红霉素、以及醋竹桃霉素)，会诺酮类抗生素(例如环丙沙星、依诺沙星、加替沙星、左氧氟沙星、洛美沙星、莫西沙星、诺氟沙星、氧氟沙星、以及曲伐沙星)，磺胺类抗生素(例如磺胺米隆、酞磺醋胺、酞磺胺美唑、柳氮磺处啶、磺胺异P恶唑以及甲氧节啶)，四环素类抗生素(例如地美环素、多西环素、米诺环素、土霉素以及四环素)，糖肽类抗生素(替考拉宁和万古霉素)，和多肽类抗生素(例如杆菌肽、粘菌素(colistin)以及多粘菌素B)以及氯霉素、克林霉素、乙胺丁醇、磷霉素、呋喃唑酮、异烟肼、利奈唑酮、曱硝唑、呋喃妥因、吡唤酰胺、利福平以及大观霉素。合适的抗真菌剂通常包括例如布康唑、氟康唑和克霉唑。合适的抗病毒剂通常包括例如伐昔洛韦、阿昔洛韦和泛昔洛韦。合适的抗细菌药通常包括例如呋喃妥因。合适的抗原虫药通常包括例如喷他脒、甲硝唑、氯喹、苏拉明、甲氧节啶、磺胺嘧咬、阿苯达唑、甲苯达唑、furazolydone、咬喃西林、以及磺胺曱嚼唑。在一些实施方案中，本发明的组合物包含至多约10%的抗感染药(即每约100g组合物含至多约10g抗感染药(总计))。在一些这样的实施方案中，组合物包含从约0.001到约10%的抗感染药(以重量计)。在另一些实施方案中，组合物包含至多约5%的抗感染药(以重量计)。在另一些实施方案中，组合物包含从约0.25到约5%的抗感染药(以重量计)。以及在更进一步的实施方案中，组合物包含从约1到约3%的抗感染药(以重量计)。在一些实施方案中，所述组合物包含麻醉剂，所述麻醉剂包含利多卡因，并且所述抗感染药包含抗真菌剂。在一些这样的实施方案中，所述抗真菌剂包含布康唑。在一些这样的实施方案中，组合物包含至多约10%的利多卡因(以重量计)，以及至多约10。/。的布康唑(以重量计)。在另一些这样的实施方案中，组合物包含从约0.25到约10%的利多卡因(以重量计)，以及从约0.01到约10%的布康唑(以重量计)。在另一些这样的实施方案中，组合物包含至多约5%的利多卡因(以重量计)，以及至多约5%的布康唑(以重量计)。在另一些这样的实施方案中，组合物包含从约1到约5%的利多卡因(以重量计)，以及从约0.5到约5%的布康唑(以重量计)。以及在更进一步的实施方案中，组合物包含从约1到约3%的利多卡因(以重量计)，以及从约1到约3%的布康唑(以重量计)。在一些实施方案中，所述组合物包含麻醉剂，所述麻醉剂包含利多卡因，并且抗感染药包含抗生素。在一些这样的实施方案中，抗生素包含克林霉素。在一些这样的实施方案中，组合物包含至多约10%的利多卡因(以重量计)，以及至多约10%的克林霉素(以重量计)。在另一些这样的实施方案中，组合物包含从约0.25到约10%的利多卡因(以重量计)，以及从约0.01到约10%的克林霉素(以重量计)。在另一些这样的实施方案中，组合物包含至多约5%的利多卡因(以重量计)，以及至多约5%的克林霉素(以重量计)。仍是在进一步的这样的实施方案中，组合物包含从约1到约5%的利多卡因(以重量计)，以及从约0.5到约5%的克林霉素(以重量计)。以及在更进一步的这样的实施方案中，组合物包含从约1到约3%的利多卡因(以重量计)，以及从约1到约3%的克林霉素(以重量计)。在一些实施方案中，本发明的组合物还包含免疫调节剂和抗感染在一些实施方案中，所述组合物包含麻醉剂，所述麻醉剂包含利多卡因，所述免疫调节剂包含苯海拉明，并且所述抗感染药包含布康唑。在一些实施方案中，组合物包含至多约10%的利多卡因(以重量计)、至多约10%的苯海拉明(以重量计)、以及至多约10%的布康唑(以重量计)。在一些这样的实施方案中，组合物包含从约0.25到约10%的利多卡因(以重量计)、从约0.01到约10%的苯海拉明(以重量计)、以及从约0.01到约10%的布康唑(以重量计)。在另一些这样的实施方案中，组合物包含至多约5%的利多卡因(以重量计)、至多约5%的苯海拉明(以重量计)、以及至多约5%的布康唑(以重量计)。在另一些这样的实施方案中，组合物包含从约1到约5%的利多卡因(以重量计)、从约0.5到约5%的苯海拉明(以重量计)、以及从约0.5到约5%的布康唑(以重量计)。在更进一步的这样的实施方案中，组合物包含从约l到约3%的利多卡因(以重量计)、从约l到约3。/。的苯海拉明(以重量计)、以及从约1到约3%的布康唑(以重量计)。在一些实施方案中，所述组合物包含麻醉剂，所述麻醉剂包含利多卡因，所述免疫调节剂包含苯海拉明，并且所述抗感染药包含克林霉素。在一些实施方案中，组合物包含至多约10%的利多卡因(以重量计)、至多约10%的苯海拉明(以重量计)、以及至多约10%的克林霉素(以重量计)。在一些这样的实施方案中，组合物包含从约0.25到约10%的利多卡因(以重量计)、从约0.01到约10%的苯海拉明(以重量计)、以及从约0.01到约10%的克林霉素(以重量计)。在另一些这样的实施方案中，组合物包含至多约5%的利多卡因(以重量计)、至多约5%的苯海拉明(以重量计)、以及至多约5。/。的克林霉素(以重量计)。在另一些这样的实施方案中，组合物包含从约1到约5%的利多卡因(以重量计)、从约0.5到约5%的苯海拉明(以重量计)、以及从约0.5到约5%的克林霉素(以重量计)。以及在更进一步的这样的实施方案中，组合物包含从约1到约3%的利多卡因(以重量计)、从约1到约3%的苯海拉明(以重量计)、以及从约1到约3%的克林霉素(以重量计)。在一些实施方案中，本发明的组合物还包含细胞因子抑制性药物和抗感染药。在一些实施方案中，所述组合物包含麻醉剂，所述麻醉剂包含利多卡因，所述细胞因子抑制性药物包含苯海拉明，并且所述抗感染药包含布康唑。在一些实施方案中，组合物包含至多约10%的利多卡因(以重量计)、至多约10%的苯海拉明(以重量计)、以及至多约10%的布康唑(以重量计)。在一些这样的实施方案中，组合物包含从约0.25到约10%的利多卡因(以重量计)、从约0.01到约10%的苯海拉明(以重量计)、以及从约0.01到约10。/。的布康唑(以重量计)。在另一些这样的实施方案中，组合物包含至多约5%的利多卡因(以重量计)、至多约5%的苯海拉明(以重量计)、以及至多约5%的布康唑(以重量计)。在另一些这样的实施方案中，组合物包含从约1到约5%的利多卡因(以重量计)、从约0.5到约5%的苯海拉明(以重量计)、以及从约0.5到约5%的布康唑(以重量计)。以及在更进一步的这样的实施方案中，组合物包含从约1到约3%的利多卡因(以重量计)、从约1到约3%的苯海拉明(以重量计)、以及从约1到约3%的布康唑(以重量计)。在一些实施方案中，所述组合物包含麻醉剂，所述麻醉剂包含利多卡因，所述细胞因子抑制性药物包含苯海拉明，并且所述抗感染药包含克林霉素。在一些实施方案中，组合物包含至多约10%的利多卡因、至多约10%的苯海拉明、以及至多约10%的克林霉素。在另一些这样的实施方案中，组合物包含从约0.25%到约10%的利多卡因、从约0.01%到约10%的苯海拉明、以及从约0.01%到约10%的克林霉素。在另一些这样的实施方案中，组合物包含至多约5%的利多卡因、至多约5%的苯海拉明、以及至多约5。/。的克林霉素。在另一些这样的实施方案中，组合物包含从约1%到约5%的利多卡因、从约0.5%到约5%的苯海拉明、以及从约0.5%到约5%的克林霉素。仍是在更进一步的实施方案中，组合物包含从约1%到约3。/。的利多卡因、从约1%到约3%的苯海拉明、以及从约1%到约3%的克林霉素。本发明的组合物优选具有足以生物粘附的粘度。在一些实施方案中，组合物具有至多约1,200,000厘泊的粘度。在一些这样的实施方案中，组合物具有从约80,000到约1,200,000厘泊的粘度。在另一些这样的实施方案中，组合物具有从约600，000到约1,200,000厘泊的粘度。在一些实施方案中，本发明的组合物具有从约2到约9的pH。在一些这样的实施方案中，组合物具有从约3.5到约7.5的pH。在另一些这样的实施方案中，组合物具有从约6到约7的pH。在一些实施方案中，本发明组合物的水相的摩尔渗透压浓度为从约200到约600毫渗透压摩尔/升。在另一些实施方案中，水相的摩尔渗透压浓度为从约300到约400亳渗透压摩尔/升。如上所讨论的，本发明的组合物包括修饰释放的生物粘附性组合物。所述组合物通常可以一定方式施加，使得其不以令人不快的方式从阴道腔渗出，和/或不易于从其被施加的表面除去。另外，组合物通常经过一段长时间(例如至多IO天)释放活性成分的至少实质性部分(典型地以受控方式)。作为结果，本发明的组合物通常提供与其它可用治疗方法相当或更好的緩解作用，而使用更少量的活性成分和/或更少的施用次数。使用这种更少量的活性成分趋于使施加区域的刺激最小化，使可吸收入全身循环的活性成分的量最小化，并导致整体上降低对药物的暴露。本发明的组合物可以制备成液体、半固体、或固体剂型。在一些实施方案中，所述组合物包含液体剂型，所述液体剂型包含乳液。"乳液"通常为两相系统，其中一种液体以小滴形式分散遍布于另一种液体中。在另一些实施方案中，组合物包含液体剂型，所述液体剂型包含悬液(又称混悬剂)。"悬液"通常为由分散于液相中的固体颗粒组成的液体制剂，其中所述固体颗粒不溶于液相。在另一些实施方案中，组合物包含液体剂型，所述液体剂型包含洗剂(lotion)。"洗剂"通常为流体悬液或乳液。在另一些实施方案中，组合物包含液体剂型，所述液体剂型包含泡沫剂(foam)。"泡沫剂"通常为包装于加压气溶胶容器中的乳液，当开动所述气溶胶阀后释放时，其具有蓬松的、半固体的稠度。在一些实施方案中，所述组合物包含半固体剂型，所述半固体剂型包含乳骨剂(cream)。"乳骨剂"通常为半固体剂型，其包含溶于或分散于合适基质中的一种或多种物质。在另一些实施方案中，所述组合物包含半固体剂型，所述半固体剂型包含凝胶剂。"凝胶剂"通常为半固体系统，其由被液体互相贯穿的小无机颗粒或大有机分子组成。在另一些实施方案中，所述组合物包含半固体剂型，所述半固体剂型包含软骨剂(ointment)。"软骨剂"通常为半固体制剂，其意在外部施用于皮肤或粘膜。在另一些实施方案中，所述组合物包含半固体剂型，所述半固体剂型包含糊剂(paste)。"糊剂"通常为半固体剂型，其包含一种或多种意在表面局部应用的药物物质。在一些实施方案中，所述组合物包含固体剂型，例如阴道栓剂(vaginalsuppository)或阴道检剂(vaginalpessary)。本发明的组合物通常可用手或其它工具(例如刷、刮伊(spatula)或其它施药器)、或通过喷撒或喷雾应用于皮肤、阴道腔表面以及外阴。当将组合物施用于阴道腔内时，患者优选以仰卧姿势，且组合物优选施用于阴道中高处。在一些实施方案中，在可弃型、预填充施药器中提供单位剂量(即适于单次施用的组合物的量)的本发明的任何组合物。在一些实施方案中，上述组合物以大量提供于合适容器中，所述容器例如管、罐或包，由患者或护理者分配所需剂量。在一些实施方案中，所述组合物用施药器提供，所述施药器能用于测量所需剂量或施用组合物。本发明的组合物可施用多次，施用期间的典型范围从每半小时一次到每十天一次变化。在典型的实施方案中，所述组合物以每半小时一次、每小时一次、每3小时一次、每5小时一次、每8小时一次、每12小时一次、每天一次、每3天一次、每周一次、或每10天一次施用。影响优选给药方案的因素包括患者的类型、年龄、重量、性别、饮食和健康状况；病理状况的严重程度；给药途径；药理学因素，例如所用具体活性成分的活性、疗效、药代动力学和毒理学特性；是否利用药物递送系统；以及是否活性成分作为药物联合的一部分来施用。因此，实际采用的给药方案可变化很大，并且因此可偏离以上设定的优选给药方案。本发明的组合物可包含一种或多种常规的药学可接受的载体、辅料、和/或介质(统称为"赋形剂")。典型的赋形剂可包括例如可可脂；合成的甘油单酯、甘油二酯或甘油三酯；脂肪酸；和/或聚乙二醇。在例如Hoover,JohnE.，ie附,7ig詢's1尸/ifl簡flcei/dcfl/5Wewces(MackPublishingCo.,Easton,PA:1975)中对药物制剂进行了一般讨论。也见Liberman，H.A.，也见Lachman,L，eds.，尸/mr柳"c^w"V^/i^附s(MarcelDecker,NewYork,N.Y.,1980)。液体组合物可包含例如润湿剂、乳化剂、助悬剂、着味剂(例如甜味剂)和/或芳香剂。栓剂可包含例如非刺激性赋形剂，其在通常温度下为固体但在阴道温度下为液体，使得其在阴道内融化以释放药物。在一些实施方案中，本发明的组合物包含促渗剂(即组合物包含一种或多种促渗剂)。促渗剂通常为在局部施用中促进药物透过皮肤的试剂，例如通过减小皮肤的扩散阻力。基于其增强皮肤渗透的效能以及其皮肤毒性和与活性成分以及组合物中其它赋形剂的物理化学和生物学相容性来选择促渗剂。合适的促渗剂包括例如脂肪酸、脂肪酸酯、脂肪醇、乳酸或羟基乙酸的脂肪酸酯、甘油三酯、甘油二酯、甘油单酯、三醋精、短链醇、以及二甲基亚砜。另外的促渗剂列举于例如Osborneetal.,PharmaceuticalTechnology21:50-66(1997)。分析促渗剂性质的方法是本领域中已知的。例如，参见Merrittetal.,JournalofControlledRelease1:161-162(1984)。本发明组合物中的活性成分可以以源于无机或有机酸的盐的形式使用。根据具体药物，由于盐的一种或多种物理性质，药物的盐可以是有利的，例如在不同温度和湿度下增强的药物稳定性、或在水或油中的期望溶解度。在意欲将盐施用给患者的情况下(例如与用于体外环境中相对)，盐优选为药学可接受的。药学可接受的盐包括通常用于形成碱金属盐和形成游离酸或游离碱的加成盐的盐。一般而言，这些盐典型地可通过常规方法使用本发明的化合物来制备，例如使合适的酸或碱与所述化合物反应。用于本发明组合物的药物的药学可接受的酸加成盐常常可由无机酸或有机酸制备。通常合适的无机酸的实例包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、碳酸、硫酸以及磷酸。合适的有机酸通常包括例如脂肪族、环脂肪族、芳香族、芳香脂肪族、杂环类、羧酸类、以及磺酸类的有机酸。通常合适的有机酸的具体实例包括乙酸、三氟乙酸、甲酸、丙酸、琥珀酸、羟基乙酸、葡萄糖酸、二葡萄糖酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、葡糖醛酸、马来酸、富马酸、丙酮酸、天冬氨酸、谷氨酸、苯甲酸、氨茴酸、甲磺酸、硬脂酸、水杨酸、对羟基苯曱酸、苯乙酸、扁桃酸、恩波酸(朴酸)、乙磺酸、苯磺酸、泛酸、2-羟基乙磺酸、磺胺酸(sulfanilate)、环己基氨基磺酸盐、algenicacid、卩-羟基丁酸、半乳糖二酸、半乳糖醛酸、己二酸、藻酸、硫酸氢盐、丁酸、樟脑酸、樟脑磺酸、环戊烷基丙酸、十二烷基硫酸、glycoheptanoate、甘油磷酸、庚酸、己酸、烟酸、2-萘磺酸、草酸、palmoate、果胶酸、3-苯基丙酸、苦味酸、新戊酸、硫氰酸、对甲苯磺酸以及十一酸。用于本发明组合物的药物的药学可接受的碱加成盐包括例如金属盐和有机盐。优选的金属盐包括碱金属(Ia族)盐、碱土金属(IIa族)盐、以及其它生理可接受的金属盐。这样的盐可由铝、钓、锂、镁、钾、钠以及锌制备。优选的有机盐可由胺类制备，所述胺类例如三甲胺、二乙胺、N,N'-二节基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、甲葡胺(N-甲基葡糖胺)以及普鲁卡因。可使用试剂将碱性的含氮基团季铵化，所述试剂例如低级烷基(CrC6)卣化物(例如甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物)，二烷基硫酸酯(例如二曱基、二乙基、二丁基和二戊基的硫酸酯)，长链卣化物(例如癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基的氯化物、溴化物和碘化物)，芳烷基卣化物(例如节基和苯乙基的溴化物)等。本发明还部分地涉及制备上述组合物的方法。本发明的组合物例如可以利用在美国专利No.4，551，148和5,055,303中描述的递送系统，其全部内容通过参考并入本专利中。本发明的乳液组合物可由例如已知的分批或连续工艺制备。当制备常规乳液时，通过使用混合器、均质器、磨、冲击表面、超声、摇动或振动将剪切力施加于所述组分。混合剪切一般应在相对低的水平以防止因给予过多能量而破坏乳液。作为举例说明，内相和外相分别制备。作为典型的分批工艺的一部分，在行星式混合器或其它适当类型混合器中混合的同时，将内相加到外相中，直到乳化完成。作为典型的连续工艺的一部分，将外相引入连续混合器中直到其达到混合室中最低桨叶的水平。然后当桨叶旋转时，将两相以适当比例同时从混合器底部引入以向组分施加剪切。产品从混合器顶部形成。可调节通过混合器的流速和混合速度以优化其形成和粘度。本发明还部分地涉及治疗疾病的方法。在本专利中，术语"治疗"意为改善、抑制、根除、预防、减少待治疗疾病的风险和/或延迟待治疗疾病的发作。在一些实施方案中，所述疾病包括外阴痛。在另一些实施方案中，所述疾病包括外阴前庭炎。在另一些实施方案中，所述疾病包括感觉迟钝性外阴痛。在另一些实施方案中，所述疾病包括雌性不适。雌性不适特征为对雌性生殖器的小或大的刺激(例如烧灼、痒、刺螫)，其可被例如性交、月经或感染而加重或诱导。在一些实施方案中，所述方法包括给需要治疗的动物(典型地为哺乳动物)施用有效量的本发明组合物。在一些实施方案中，所述动物为人，而在另一些实施方案中，所述动物为非人哺乳动物。"有效量"或"治疗有效量"意为实现治疗目标疾病之目的的量。在一些实施方案中，本发明的方法包括联合治疗，其中将本发明的组合物与第二种(或甚至第三种、第四种等)含有活性成分的组合物共施用，所述活性成分例如脂肪酸、抗感染药、免疫调节剂、或细胞因子抑制性药物。在这些实施方案中，可将本发明的组合物和第二种组合物以基本同时的方式(例如在彼此约5分钟内)、或相继顺序的方式、或两种均有的方式共施用。可以预期这样的联合治疗可包括在施用所述另外组合物之间多次施用一种组合物。施用每种组合物的时间期间范围可以是从几秒钟(或更少)到几小时或几天，并将取决于例如每种组合物和活性成分的性质(例如疗效、溶解度、生物利用度、半衰期、以及动力学特性)，以及患者的状况。可使用适于存在于第二种组合物中活性成分的剂型施用所述第二种组合物以具有意向的效果。第二种组合物的预期施用模式包括例如口服、胃肠外、吸入喷雾、直肠(例如栓剂)、以及局部施用。一般而言，所述第二种组合物包含从约0.05到约95%的活性成分(以重量计)。优选的组合物取决于施用方法。这样的组合物可通过各种公知药学技术制备，所述药学技术包括将活性成分与一种或多种赋形剂联合的步骤。所述组合物常常通过使活性成分与液体或细分的固体赋形剂均匀密切地混合然后(如果需要)使产品成型而制备。例如，可通过压制或模制活性成分(任选地与一种或多种赋形剂和/或一种或多种其它活性成分一起)的粉末或颗粒来制备片剂。压制片可通过在合适机器中压缩任选地与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂和/或表面活性/分散剂混合的自由流动形式(例如粉末或颗粒)的治疗剂而制备。模制片可通过例如在合适机器中模制粉末化的化合物而制备。在例如Hoover,JohnE.，及e/w/w^w's/^fl簡flcew"fl/5We"ces(MackPublishingCo.，Eastern,PA:1975)(通过参考并入本专利)中对药物的制剂进行了一般讨论。也见Liberman,H.A.，Lachman,L，eds.,/Vr"r附flcew"'ai/Dos"geT^fTus(MarcelDecker,NewYork,N.Y"1980)(通过参考并入本专利)。也见Kibbeetal"eds.，^am必卯A:P/ifl削flcef/"'ai/五w》/ewfe，3y/(AmericanPharmaceuticalAssociation,Washington,D.C.1999)(通过参考并入本专利)。适于口服施用的活性成分可以以离散的单位施用，所述离散的单位包括例如固体剂型。这样的固体剂型包括例如硬或软胶嚢剂、扁嚢剂(cachets)、锭剂、片剂、丸剂、粉末剂或颗粒剂，每种剂型均含有预定量的一种或多种活性成分。在这样的固体剂型中，活性成分通常与一种或多种赋形剂联用。如果口服施用，活性成分可与例如乳糖、蔗糖、淀粉粉末、烷酸纤维素酯、纤维素烷基酯、滑石、硬脂酸、硬脂酸镁、氧化镁、磷酸和疏酸的钠盐和钙盐、明胶、阿拉伯胶、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、和/或聚乙烯醇相混合，然后制成片或胶嚢以方便施药。特别适于口腔含化(舌下)施用的药物组合物包括例如锭剂(lozenge),所述锭剂含有在着味基质(通常为蔗糖)和阿拉伯胶或黄蓍胶中的活性成分；或锭剂(pastilles),所述锭剂包含在惰性基质例如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶中的活性成分。适于口服施用的活性成分也可以离散的单位施用，所述离散的单位包括例如液体剂型。这样的液体剂型包括例如含有本领域常用惰性稀释剂(例如水)的药学可接受的乳液(包括水包油和油包水型乳液)、溶液(包括水性和非水性溶液剂)、混悬液(包括水性和非水性混悬液)、糖浆以及酏剂。这样的组合物还可包含赋形剂，例如润湿剂、乳化剂、助悬剂、着味剂(例如甜味剂)和/或芳香剂。本发明中治疗剂的口服施用可包括通过各种机制提供活性成分的即时递送的制剂，或作为替代，提供延长递送或延迟递送的制剂。即时递送的制剂包括例如口服溶液、口服混悬液、速溶片或胶嚢、崩解片等。延长递送或延迟递送的制剂包括例如基于胃肠道pH改变的从剂型中的pH敏感性释放、片剂或胶嚢的緩慢侵蚀、基于制剂物理性质的胃内停留、剂型对肠道粘膜内衬的生物粘附、或活性药物从剂型中的酶促释放。目标效应是通过操纵剂型来延长活性药物分子被递送到作用部位的时间期间。因此，在胶嚢剂、片剂和丸剂的情况下，剂型可包含緩冲剂，比如柠檬酸钠、或碳酸镁或碳酸钓或碳酸氩镁或碳酸氢钧。片剂和丸剂还可使用肠溶包衣制备。合适的肠溶包衣包括例如邻苯二甲酸醋酸纤维素、聚邻苯二曱酸醋酸乙烯酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、以及曱基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的阴离子聚合物。"胃肠外施用"包括皮下注射、静脉内注射、肌肉内注射、胸骨内(intrasternal)注射、以及输注。可根据已知技术使用合适的分散剂、润湿剂和/或助悬剂配制注射制剂(例如无菌注射水或油混悬液)。可接受的赋形剂典型地包括例如水、1,3-丁二醇、林格氏溶液、等张氯化钠溶液、非刺激性不挥发油(例如合成的甘油单酯或甘油二酯)、右旋糖、甘露醇、脂肪酸(例如油酸)、二曱基乙酰胺、表面活性剂(例如离子或非离子型去污剂)和/或聚乙二醇(例如PEG400)。胃肠外施用的制剂例如可由无菌粉末或颗粒制备，所述无菌粉末或颗粒具有一种或多种上述用于口服施用制剂的赋形剂。可将活性成分溶在水、聚乙二醇、丙二醇、乙醇、comoil、棉籽油、花生油、芝麻油、苯甲醇、氯化钠、和/或各种緩冲液中。如果需要，可使用合适的酸、碱或緩冲剂调节pH。也可使用药学领域内已知的其它的赋形剂和施用方式。在一些联合治疗中，第二种组合物包含脂肪酸。这样的脂肪酸可为例如必需脂肪酸，例如co-3或(o-6脂肪酸。co-6必需脂肪酸包括例如油酸和花生四烯酸。co-3必需脂肪酸包括例如a-亚麻酸、二十碳五烯酸和二十二碳六蜂酸。必需脂肪酸可以以各种衍生物形式使用，例如上述无机和有机酸的盐、磷脂酯、醚、以及类固醇衍生物。亚油酸可用作例如磷脂酰胆酰酯、磷脂酰醚、以及sipolsterol酯。亚麻酸可用作例如磷脂酰胆酰酯、磷脂酰醚、以及sipolsterol酯。必需脂肪酸通常可来自各种来源，例如天然或合成的油、脂肪、蜡、及其混合物。其可源于例如部分氢化油、非氢化油、以及完全氢化油。必需脂肪酸的举例性来源包括种子油、鱼油、水产动物油(marineoil)、低芥酸菜籽油(canolaoil)、蔬菜油、红花油、葵花油、金莲花种子油、芥籽油、橄榄油、芝麻油、大豆油、玉米油、花生油、棉籽油、米糠油、巴巴苏坚果油、棕榈油、低芥酸菜籽油(lowerucicrapeseedoil)、棕榈仁油、羽扇豆油、椰子油、亚麻籽油、月见草油、霍霍巴油(jojoba)、动物脂、牛脂、黄油、鸡脂、猪油、牛乳脂、以及牛油树脂(sheabutter)。在一些实施方案中，第二种组合物包含必需脂肪酸组合物，其包含亚油酸、亚麻酸和二十二碳六烯酸。在一些这样的实施方案中，例如必需脂肪酸组合物包含亚油酸、亚麻酸、以及二十二碳六烯酸，且亚油酸和亚麻酸的总量对二十二碳六烯酸的量的比率为从约1:0.5到约在一些实施方案中，第二种组合物包含在美国专利No.6,479,545(通过参考并入本专利)中描述的必需脂肪酸组合物。可通过任何导致脂肪酸与其目标耙接触的手段施用脂肪酸组合物。如上讨论，必需脂肪酸例如可作为化合物自身或其药学可接受的盐施用。由于其相对于其自身化合物更大的水溶性，药学可接受的盐常常特别适合医药应用。优选地，常口服施用脂肪酸组合物。然而，本发明还涉及其中脂肪酸通过另外方式(例如胃肠外)施用的方法。在很多实施方案中，脂肪酸组合物作为药物组合物的一部分施用，所述药物组合物还包括药学可接受的赋形剂或另一种活性成分。包含脂肪酸的典型的口服剂型含有至多约4000mg的必需脂肪酸，尤其包含从约10mg到约4000mg的必需脂肪酸。本发明还部分地涉及本发明的包含麻醉剂和/或镇痛剂的组合物在制备用于治疗动物疾病的药物中的用途。在一些实施方案中，所述动物为哺乳动物。在一些这样的实施方案中，所述动物为人。在一些实施方案中，所述疾病包含雌性不适。在另一些实施方案中，所述疾病包含外阴痛。在另一些实施方案中，所述疾病包含感觉迟钝性外阴痛。在另一些实施方案中，所述疾病包含外阴前庭炎。本发明还部分地涉及含有本发明的包含麻醉剂和/或镇痛剂的组合物的药盒。所述药盒用于治疗动物疾病。在一些实施方案中，所述动物为哺乳动物。在一些这样的实施方案中，所述动物为人。在一些实施方案中，所述疾病包括雌性不适。在另一些实施方案中，所述疾病包括外阴痛。在另一些实施方案中，所述疾病包括感觉迟钝性外阴痛。在另一些实施方案中，所述疾病包括外阴前庭炎。在一些实施方案中，在可弃型、预填充施药器中在药盒中提供本发明的组合物。在另一些实施方案中，在药盒中以散装于合适容器(例如管、罐、或包)中提供所述组合物。在一些实施方案中，与测量或施用所述组合物的工具一起提供所述组合物。在一些这样的实施方案中，所述组合物与可用于测量所需剂量和施用组合物的施药器一起提供。在一些这样的实施方案中，所述施药器为可弃型施药器。在一些实施方案中，所述药盒还包括例如使用该药盒的说明书。在一些实施方案中，所述药盒还包括施用组合物的工具，例如刷、刮板、或其它施药器。在一些这样的实施方案中，所述施用组合物的工具(例如施药器)还可用于测量所需剂量。在一些实施方案中，所述药盒还包括第二种(或甚至第三种、第四种等)含有活性成分的组合物，所述活性成分例如脂肪酸、抗感染药、免疫调节剂药物、或细胞因子抑制性药物。在一些这样的实施方案中，所述第二种组合物包括口服剂型。在其它这样的实施方案中，所述第二种组合物包括胃肠外剂型。实施例以下实施例只是举例说明性的，并非以任何方式限制本>^开。实施例1.原型组合物的开发和表征进行原型组合物的开发和体外表征以确定用于临床研究的优化组合物。进行体外实验以表征活性成分的释放特征并评价原型组合物的稳定性。具有已知释放特征和稳定性的组合物以及没有活性成分的组合物(即安慰剂组合物)作为对照进行测试。还进行稳定性和微生物学攻击试验(microbiologychallengetest)。例如开发了含有5、4、3、2和1%的利多卡因、2%苯海拉明和各种利多卡因与苯海拉明组合的原型制剂，并通过表玻片法(watchglassmethod)测试以评价这些组合物的释放特征。还对这些组合物进行了正式稳定性和微生物学攻击试验。还开发并表征了安慰剂原型组合物。实施例2.人生物利用度研究进行一项或多项人生物利用度研究，用以获得关于活性成分吸收的信息，以确定是否在体外释放特征和生物利用度之间存在相关性，并提供关于潜在活性成分之毒性的安全性信息。可对含有一种或多种活性成分的组合物进行生物利用度研究。例如，为开发治疗外阴痛的组合物，采用含有5、3和1%利多卡因的原型组合物在健康女性中进行单剂量、平行组研究。抽取血液约15-20次，并对组合物实际上存在于阴道,顶多久进行评价。可对含有超过一种活性成分的组合物进行生物利用度研究。例如，为开发治疗外阴痛的组合物，采用三种或四种组合物，包括利多卡因、苯海拉明、以及利多卡因/苯海拉明联合的组合物，在健康女性中进行单剂量、平行组研究。利多卡因组合物可包含最高剂量的利多卡因，其在动物刺激研究中不是刺激性的且不导致在潜在毒性水平以上的系统性吸收。也可试验具有较低剂量利多卡因的利多卡因/苯海拉明联合组合物。抽取血液约15-20次，并对组合物实际上存在于阴道官顶多久进行评价。实施例3.动物剌激研究进行动物刺激研究以确定活性成分在例如兔中的最高耐受浓度。可在可获得活性成分的生物利用度之前或之后进行动物刺激研究。例如，以总共七种原型组合物进行兔刺激研究两种利多卡因组合物(例如，一种组合物包含引起利多卡因全身性浓度的利多卡因最低剂量，第二种组合物包含不引起利多卡因全身性浓度的利多卡因最高剂量)；一种苯海拉明组合物(包含2%苯海拉明)；两种利多卡因/苯海拉明联合组合物；一种安慰剂组合物；以及一种伪(sham)组合物。实施例4.示例性组合物利用上述方法制备以下组合物。组合物i<table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table>组合物3<table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table>所有以上引用的参考文献通过参考并入本专利。对这些参考文献的讨论仅意在概括由其作者做出的论断。没有做出对任何参考文献(或任何参考文献的一部分)是相关现有技术的承认。申请人保留质疑所引用参考文献的准确性和相关性的权利。词语"包含"、"包括"和"含有"("comprise","comprises"和"comprising")将作广泛性(inclusively)的解释而非排他性(exclusively)的解释。权利要求1.一种修饰释放的药物组合物，其中所述组合物生物粘附于阴道腔表面、外阴表面或皮肤；且所述组合物包含疏水性外相，以及被包封或分散于所述外相内的水性内相；以及所述相中至少一种包含选自麻醉剂和镇痛剂的药物。2.权利要求l的组合物，其中所述组合物包含多于一种的麻醉剂或镇痛剂。3.权利要求l的组合物，其中所述组合物包含选自以下的麻醉剂利多卡因、氯胺酮、氨苯丁酯、丙吗卡因、达克罗宁、依替卡因、苯佐卡因、二丁卡因、可卡因、普鲁卡因、丙胺卡因、氯普鲁卡因、甲哌卡因、丁哌卡因、丁卡因、cetacaine、丙美卡因以及罗哌卡因。4.权利要求3的组合物，其中所述组合物包含盐酸利多卡因。5.权利要求1的组合物，其中所述组合物包含从约0.25到约10%的利多卡因(以重量计)。6.权利要求1的组合物，其中所述组合物包含从约0.5到约5%的利多卡因(以重量计)。7.权利要求1的组合物，其中所述组合物包含选自以下的镇痛剂可待因、双氢可待因、芬太尼、布他比妥、喷他佐辛、纳洛酮、氢可酮、左啡诺、哌替啶、吗啡、美沙酮、羟考酮、布托啡诺、羟吗啡酮、丙氧吩、双氯芬酸、辣椒素、甲丙氨酯、邻曱苯海拉明、美索巴莫、双7jc杨酯、卡立普多以及曲马多。8.权利要求l的组合物，其中所述组合物还包含免疫调节剂药物。9.权利要求8的组合物，其中所述组合物包含多于一种的免疫调节剂药物。10.权利要求8的組合物，其中所述免疫调节剂药物包括抗组胺剂。11.权利要求8的组合物，其中所述免疫调节剂药物包括选自以下的药物苯海拉明、氯苯那敏、羟嗪、氮萆斯汀、左卡巴斯汀、酮替芬、西替利嗪、左西替利嗪、氯雷他定、地氯雷他定、阿伐斯汀、依巴斯汀、非索非那定、咪哇斯汀、赛庚定、氮革斯汀、异丙嗪、布立马胺、西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁、以及尼扎替丁、倍他司丁、perceptin、ciproxifan、thioperamide、以及iodoproxyfan。12.权利要求ll的组合物，其中所述免疫调节剂药物包括盐酸苯海拉明。13.权利要求8的组合物，其中所述组合物包含利多卡因，并且所述免疫调节剂药物包含苯海拉明。14.权利要求8的组合物，其中所述组合物包含从约0.25到约10%的利多卡因(以重量计)，以及从约0.01到约10%的苯海拉明(以重量计)。15.权利要求8的组合物，其中所述组合物包含从约0.5到约5%的利多卡因(以重量计)，以及从约1到约3%的苯海拉明(以重量计)。16.权利要求l的组合物，其中所述组合物还包含细胞因子抑制性药物。17.权利要求16的组合物，其中所述组合物包含多于一种的细胞因子抑制性药物。18.权利要求16的组合物，其中所述细胞因子抑制性药物包含抗组胺剂。19.权利要求16的组合物，其中所述细胞因子抑制性药物包含选自以下的药物苯海拉明、氯苯那敏、羟唤、氮萆斯汀、左卡巴斯汀、酮替芬、西替利嚷、左西替利溱、氯雷他定、地氯雷他定、阿伐斯汀、依巴斯汀、非索非那定、咪唑斯汀、赛庚定、氮萆斯汀、异丙嗪、布立马胺、西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁、以及尼扎替丁、倍他司丁、perceptin、ciproxifan、thioperamide、以及iodoproxyfan。20.权利要求19的组合物，其中所述细胞因子抑制性药物包含盐酸苯海拉明。21.权利要求16的组合物，其中所述组合物包含利多卡因，并且所述细胞因子抑制性药物包含苯海拉明。22.权利要求16的组合物，其中所述组合物包含从约0.25到约10%的利多卡因(以重量计)，以及从约0.01到约10%的苯海拉明(以重量计)。23.权利要求16的组合物，其中所述组合物包含从约0.5到约5%的利多卡因(以重量计)，以及从约1到约3%的苯海拉明(以重量计)。24.权利要求l的组合物，其中所述组合物还包含抗感染药。25.权利要求24的组合物，其中所述组合物包含多于一种的抗感染药。26.权利要求24的组合物，其中所述抗感染药包括抗真菌药。27.权利要求24的组合物，其中所述抗感染药包括选自氟康唑和克霉唑的药物。28.权利要求24的组合物，其中所述抗感染药包括布康唑。29.权利要求24的组合物，其中所iii且合物包含利多卡因，并且所述抗感染药包括布康唑。30.权利要求24的组合物，其中所述组合物包含从约0.25到约10%的利多卡因(以重量计)，以及从约0.01到约10%的布康唑(以重量计)。31.权利要求24的组合物，其中所述组合物包含从约0.5到约5%的利多卡因(以重量计)，以及从约1到约3%的布康唑(以重量计)。32.权利要求24的组合物，其中所述抗感染药包括抗生素。33.权利要求24的组合物，其中所述抗感染药包括选自以下的抗生素青霉素类抗生素、^iU^苷类抗生素、头孢菌素类抗生素、大环内酯类抗生素、^酮类抗生素、磺胺类抗生素、四环素类抗生素、糖肽类抗生素、和多肽类抗生素。34.权利要求24的组合物，其中所述抗感染药包括选自以下的抗生素庆大霉素、头孢克洛、头孢替坦、头孢呋辛、头孢羟氨爷、呋喃妥因以及地美环素。35.权利要求24的组合物，其中所述抗感染药包括克林霉素。36.权利要求24的组合物，其中所^i且合物包含利多卡因，并且所述抗感染药包括克林霉素。37.权利要求24的组合物，其中所述组合物包含从约0.25到约10%的利多卡因(以重量计)，以及从约0.1到约10。/。的克林霉素(以重量计)。38.权利要求24的组合物，其中所述组合物包含从约0.5到约5%的利多卡因(以重量计)，以及从约1到约3%的克林霉素(以重量计)。39.权利要求1-38中任一项的组合物，其中所述组合物生物粘附于哺乳动物的阴道腔表面、外阴表面或皮肤。40.权利要求39的组合物，其中所述组合物生物粘附于哺乳动物的阴道腔表面、外阴表面和皮肤。41.权利要求1-38中任一项的组合物，其中所述组合物局部施用于哺乳动物阴道腔表面、外阴表面或皮肤后释放药物至少约3小时。42.权利要求1-38中任一项的组合物，其中所述组合物局部施用于哺乳动物阴道腔表面、外阴表面或皮肤后释放药物至少约1分钟。43.权利要求1-38中任一项的组合物，其中所述组合物包含具有从约80,000到约1,200,000厘泊之粘度的液体或半固体。44.权利要求1-38中任一项的组合物，其中所述组合物具有从约2到约9的pH。45.权利要求44的组合物，其中所述组合物具有从约3.5到约7.5的口11。46.权利要求44的组合物，其中所述组合物具有从约6到约7的pH。47.权利要求1-38中任一项的组合物，其中所述组合物包含选自以下的剂型乳骨、乳液、凝胶、洗剂、软骨、糊剂、混悬剂、以及栓剂。48.权利要求1-38中任一项的组合物，其中所述组合物还包含促渗剂。49.治疗需要此治疗的哺乳动物中选自以下之疾病的方法雌性不适、感觉迟钝性外阴痛、外阴前庭炎以及外阴痛，其中所述方法包括给哺乳动物施用有效量的权利要求1-38中任一项的组合物。50.权利要求49的方法，其中所述疾病包括雌性不适。51.权利要求49的方法，其中所述疾病包括感觉迟钝性外阴痛。52.权利要求49的方法，其中所述疾病包括外阴痛。53.权利要求49的方法，其中所述疾病包括外阴前庭炎。54.权利要求49的方法，其中所述方法还包括给哺乳动物施用包含选自以下之化合物的第二种组合物脂肪酸、抗感染药、免疫调节剂药物、以及细胞因子抑制性药物。55.权利要求54的方法，其中所述第二种组合物包含脂肪酸。56.权利要求55的方法，其中所述第二种组合物包含多于一种的脂肪酸。57.权利要求54的方法，其中所述权利要求1-38中任一项的组合物和所述第二种组合物以基本同时的方式施用。58.权利要求54的方法，其中所述第二种组合物通过口月施用。59.权利要求54的方法，其中所述第二种组合物通过胃肠外施用。60.有效量的权利要求1-38中任一项的组合物在制备药物中的用途。61.有效量的权利要求1-38中任一项的组合物在制备治疗需要此治疗的哺乳动物中选自以下之疾病的药物中的用途雌性不适、感觉迟钝性外阴痛、外阴前庭炎以及外阴痛。62.—种用于治疗需要此治疗的哺乳动物中选自以下之疾病的药盒雌性不适、感觉迟钝性外阴痛、外阴前庭炎以及外阴痛，其中所述药盒包含有效量的权利要求l-38中任一项的组合物。63.权利要求62的药盒，其中所述药盒还包含施药器。64.权利要求62的药盒，其中所述药盒还包含含有选自以下之化合物的第二种组合物脂肪酸、抗感染药、免疫调节剂、以及细胞因子抑制性药物。65.权利要求64的药盒，其中所述第二种组合物包括口服剂型。66.权利要求64的药盒，其中所述第二种组合物包括胃肠外剂型。全文摘要本发明一般地涉及修饰释放的药物组合物，更具体地涉及修饰释放的含麻醉剂或镇痛剂的药物组合物，所述药物组合物生物粘附于阴道腔表面、外阴表面或皮肤。本发明还一般地涉及制备该组合物的方法、使用该组合物的治疗方法、该组合物制备药物的用途、以及包含该组合物的药盒。文档编号A61K9/00GK101170993SQ200680015731公开日2008年4月30日申请日期2006年5月8日优先权日2005年5月9日发明者丹尼尔·J·汤姆普森,乔纳森·D·博茨,埃利奥·马里亚尼,绍尔·R·莱文森申请人:药物技术公司