专利名称：：钠通道阻断剂及其衍生物与阿片受体拮抗剂的联合制剂的利记博彩app钠通道阻断剂及其衍生物与阿片受体拮抗剂的联合制剂发明领域此项发明的涉及钠通道阻断剂(尤其是河豚毒素)及其衍生物与阿片受体拮抗剂(尤其是纳洛酮)的新型联合制剂，相应的用于人类和/或动物的医疗的药物产品，以及它们在治疗多种疾病一尤其是疼痛(优选为神经病性疼痛)中的应用。发明背景疼痛的治疗在医药领域内占有重要地位。目前，全球都亟需新的疼痛治疗方法。若干年来，科研人员为了寻求成功的、疗效满意的疼痛治疗方法，在镇痛药领域或有关疼痛的基础研究领域进行了大量工作，验证了医学界对疼痛的特异性治疗方法以及对某类特殊疼痛治疗方法的迫切需求。国际疼痛研究协会(IASP)的"疼痛"定义为与组织损伤有关的令人不愉快的感觉和情感经历(IASP，慢性疼痛分类，第2版，IASP出版〔2002)，210)。虽然疼痛常是一种主观体验，但是仍然可以依据其诱因或综合征进行分类。神经病性疼痛，即由外周或中枢神经系统病变导致的疼痛，始终是临床医生所面临的挑战，因为没有特异性药物能够有效缓解这类疼痛。事实上，利用抗抑郁药和抗惊厥药治疗神经病性疼痛仅仅见于经验性的用药观察。这些药物的疗效有限，主要表现为疼痛缓解幅度有限以及疗程受限。此外，患者常发生不良反应，并且对这些药物的镇痛作用产生耐药性。因此，必须探讨新的药物研发策略，如很可能从药物作用原理上找到新的疼痛治疗方法。综上，本发明的宗旨就是探寻全新的疼痛(尤其是神经病性疼痛)治疗方法。附图简要描述图l所示为本发明中联合制剂的縮足试验的时-程曲线，以及两组(生理盐水+TTX与纳洛酮+TTX)整体疗效的比较。见实施例l。图2所示为本发明中联合制剂的发声试验的时-程曲线，以及两组(生理盐水+TTX与纳洛酮+TTX)整体疗效的比较。见实施例l。图3所示为TTX与吗啡(阿片受体激动剂)联合使用的縮足试验的时-程曲线(左)和发声试验的时-程曲线(右)，以及两组(生理盐水+TTX与吗啡+TTX)整体疗效的比较。见实施例2。图4所示为与图3中时-程曲线变化相对应的AUC值。从左至右，每栏分别为生理盐水+TTX，吗啡+生理盐水，TTX+吗啡。见实施例2。图5所示为经DAGO刺激的["S]GTPyS与鼠脑组织亚细胞组分的特异性结合。SPM:突触浆膜，MI:微粒体膜，C:生理盐水，ChroT:慢性TTX，ChroM:慢性吗啡，ChroM+T:慢性吗啡+TTX。数据用来表示pS]GTPyS的结合活性，单位为fmolXmg蛋白质—、数据采用均值iS.E.M.形式表示，见实施例3。图6所示为经过慢性药物治疗，在鼠脑的亚细胞组分中，[35S]GTPYS的基础结合活性的变化。SPM:突触浆膜，MI:微粒体膜，C:生理盐水，ChroT:慢性TTX，ChroM:慢性吗啡，ChroM+T:慢性吗啡+TTX。数据用来表示["S]GTPyS的结合活性，单位为fmolXmg蛋白质"，数据采用均值士S.E.M.形式表示，见实施例3。图7所示为经过慢性药物治疗，在鼠脑的亚细胞组分中，[35S]GTPYS最大结合活性的变化。SPM:突触浆膜，MI:微粒体膜，C:生理盐水，ChroT:慢性TTX，ChroM:慢性吗啡，ChroM+T:慢性吗啡+TTX。数据用来表示["S]GTPyS的结合活性，单位为fmolXmg蛋白质"，数据采用均值士S.E.M.形式表示，见实施例3。图8所示为经过慢性药物治疗，在鼠脑的亚细胞组分中，[35S]GTPYS结合活性的ECso的变化。SPM:突触浆膜，MI:微粒体膜，C:生理盐水，ChroT:慢性TTX,ChroM:慢性吗啡，ChroM+T:慢性吗啡+TTX。数据用来表示["S]GTPyS结合活性的EC50，单位为nM，数据采用均值士S.E.M.形式表示，见实施例3。
发明内容因此，本发明的主要对象为多种药理学活性化合物的联合制剂，所述联合制剂包括至少一种化合物A，所述化合物A选自钠通道阻断剂和/或其一种衍生物，可选地以其外消旋体、纯立体异构体一尤其是对映异构体或非对映异构体形式；或者以立体异构体—尤其是对映异构体或非对映异构体的任意适当的比例的混合物的形式；以中性的形式、以酸或碱的形式或以盐一尤其是生理学可接受的盐的形式；或者以溶剂化物一尤其是水合物形式。以及至少一种化合物B，所述化合物B选自阿片受体拮抗剂，可选地以其外消旋体形式，和/或其衍生物中的一种，可选地以其外消旋体、纯立体异构体一尤其是对映异构体或非对映异构体形式；或者以立体异构体一尤其是对映异构体或非对映异构体的任意适当的比例的混合物的形式；以中性的形式、以酸或碱的形式或以盐一尤其是生理学可接受的盐的形式；或者以溶剂化物一尤其是水合物形式。本发明的另一对象为一种药物配方，所述药物配方包括如上所限定的化合物A和化合物B，并且可选地包括一种辅料和/或添加剂。本发明的另一方面是如上所限定的化合物A和化合物B的联合制剂在药物生产中的应用，所述药物用于治疗和/或预防下文在对应的标题下将要阐述的状况。研究发现了，钠通道阻断剂和阿片受体拮抗剂的联合使用对疼痛一尤其是对于神经病性疼痛，正以所未有的附加效应展示出惊人的强大疗效。此外，这两类化合物联合使用对于药物成瘾，尤其是阿片类成瘾有很好的疗效。发明详述定义本发明申请所提及的"钠通道阻断剂"的定义为与钠通道特异性结合，而且能够特异性阻断钠通道的化合物，尤其是TTX-耐受型或TTX-敏感型钠通道。所谓"TTX-耐受"和"TTX-敏感"是指与TTX结合紧密程度存在差异。TTX-耐受型通道的结合常数可见于下列文献Hunteretal.,CurrentOpinioninCNSInvestigationalDurgsl(1)，1999;以及Clareetal.DDT，5(11),2000,506-520。TTX-敏感型通道的结合常数可见于下列文献Hunteretal.，CurrentOpinioninCNSInvestigationalDurgsl(1)，1999;以及Clareetal.DDT，5(ll)，2000,506-520。理想的钠通道阻断剂与钠通道结合的IC5o应该小于200|iM，最好能够小于lOO^M或者IC5Q=2^M。上面提及的抑制作用是指钠通道被激活后引起的任何下游效应的抑制或改变。准确地说，本项发明中所提及的钠通道阻断剂是指与钠通道(尤其是TTX-耐受型或TTX-敏感型钠通道)a亚单位结合的化合物。更准确地说，是指与钠通道(尤其是TTX-耐受型或TTX-敏感型钠通道)a亚单位的SSI或SS2部位结合的化合物。适于本项发明的理想钠通道阻断剂为河豚毒素和蛤蚌毒素，因为它们可以同时特异性阻断上述两种钠通道。阿片剂是一个通用名，指与鸦片类化合物的作用机制相同的所有化合物，它是罂粟种子中乳白色液体的干燥物(Brownstein，1993)。所有阿片剂均通过相同的受体一即所谓阿片受体与生物系统发生反应。阿片肽系统在疼痛方面发挥重要作用，对于阻断痛觉形成过程有着显著影响。阿片肽的主要成员包括脑啡肽、强啡肽、P内啡肽，分别来自脑啡肽原、强啡肽原和黑素促皮质素原。迄今，人类已经克隆出3类阿片受体p，S-，K-阿片受体(Evans等(1992〕Science2581952;Kieffer等(1992)Proc.Natl.Acad.Sci.USA8912048;Chen等〔1993〕Mol.Pharmacol.448,Minami等〔1993〕FEBSLett29291)。最近，第4类阿片受体，即ORLl-受体已经被发现(Meunier等，1995)。在n-和5-阿片受体中，各有两个受体亚型得到证实，即和p-2亚型以及S-l和S-2亚型。k-阿片受体还包含一个k-3亚型。全部阿片受体均含有7个跨膜疏水结构，均属于视紫质家族中的百日咳毒素敏感型G蛋白偶联受体组。4类不同阿片受体的肽结构非常相似(Gaveriaux-Ruff和Kieffer，1999)，这也正是为何大部分阿片受体配基对一种以上的阿片受体均有亲和力的原因。在多数情况下，阿片受体配基主要与一类受体结合，其作用和副反应也都由此受体的特性所决定。有必要进一步开展研究，以发现受体特异性的选择性配基。不过，目前，每类阿片受体均己经被发现有若干种选择性激动剂和拮抗剂。此项申请所提及的"阿片受体拮抗剂"的定义为与一种阿片受体有亲和力的分子或化合物，可以抑制、修饰或者减弱其下游信号强度。此外，"阿片受体拮抗剂"还指一种化合物，经放射活性替代试验证实，其在10pM浓度下，具备至少50%的抑制作用；或者其针对一类阿片受体的Ki值至少为lpiM。此项发明中的阿片受体包括p，k，S或ORL-l阿片受体。阿片受体拮抗剂的例子包括、但不局限于下列物质纳洛酮、纳曲酮、Etonitazenylisothiocyanate、双盐酸纟内》各月井、Clocinnamoxmesylate、b-Funaltrexaminehydrochloride、CTOP或者CTAP。此申请中的"类似物"的定义为与一种活性化合物结构相关，活性相似的化学物质。本申请中所提及的"衍生物"一词的定义为由一种活性化合物(例如一种p-阿片受体拮抗剂)发生化学衍生反应后得到的化学物质，从而改变(更适于药用)原始化合物的物理一化学性质。衍生物中包括所谓的"药物前体"，即活性化合物的酯类或醚类衍生物。关于常用的生产活性化合物的药物前体的方法，本领域技术人员了如指掌，在Krogsgaard-Larsen等人的"TextbookofDrugdesignandDiscovery(药物设计和药物发现教科书)"(Taylor&Francis,2002年4月)中也有所阐述。本发明中的"中性分子形式"不仅指非离子形式(位于等电点)或净电核为中性的分子形式(含有等量的正电荷和负电荷)，尤其是Zwitter-Ion。本发明中的"盐"一词是指活性化合物的任何形式，在这种形式下，化合物呈现为离子形式或带电核形式，如果可行的话，还可以与反离子偶联(阳离子或阴离子)。"盐"一词还指活性化合物与其他分子和离子形成的复合物，尤其是通过离子相互作用形成的复合物。典型的盐类物质包括醋酸、三氟醋酸、醋酸酯盐、柠檬酸盐、甲酸盐、苦味酸盐、氢溴酸盐、单氢溴酸盐、一氢氯化物或氢氯化物。本发明中的"生理学可以采用的盐类"是指本申请中的至少一种"盐类"化合物(定义如上文)，而且这些盐类在人类和/或哺乳动物中有良好的生理耐受性。本发明中的"溶剂"是指本申请中任何形式的活性化合物，此化合物通过非共价键与另一个分子(最可能为极性溶剂)相连接。溶剂的例子包括氢氧化物和醇化物(如甲醇化物)。化合物A和化合物B的联合制剂如上文所述，本发明主要涉及一种药理学活性化合物构成的联合制剂，至少包含一种化合物A)和一种化合物B)。进一步来说，本发明是药理学活性化合物构成的联合制剂，其组成为至少一种化合物A，所述化合物A选自钠通道阻断剂和/或其衍生物中的一种，可选地以其外消旋体、纯立体异构体一尤其是对映异构体或非对映异构体形式；或者以立体异构体一尤其是对映异构体或非对映异构体的任意适当的比例的混合物的形式；以中性的形式、以酸或碱的形式或以盐一尤其是生理学可接受的盐的形式；或者以溶剂化物一尤其是水合物形式。以及至少一种化合物B，所述化合物B选自阿片受体拮抗剂，可选地以其外消旋体形式，和/或其衍生物中的一种，可选地以其外消旋体、纯立体异构体一尤其是对映异构体或非对映异构体形式；或者以立体异构体一尤其是对映异构体或非对映异构体的任意适当的比例的混合物的形式；以中性的形式、以酸或碱的形式或以盐一尤其是生理学可接受的盐的形式；或者以溶剂化物一尤其是水合物形式。本发明中最佳联合制剂中的至少一种化合物A是TTX—敏感型钠通道特异性阻断剂。"特异性"一词是指，对于TTX而言，与一种钠通道亚型(TTX—敏感型或TTX—耐受型)结合的IQ()低于同另一种钠通道亚型结合的IC5();对于阿片受体拮抗剂而言，是指与任何一种阿片受体亚型(H、k、S或OPL-l)结合的Ki值低于同其他阿片受体亚型结合的Ki值。"TTX—敏感型钠通道"是指一类电压门控钠通道，它与TTX结合的ICso范围在l~12nM之间，如IUPHARCompendiumofVoltage-gatedIonChannels(2002)中所阐述。TTX-敏感型钠通道包括Navl.l，Nav1.2，Nav1.3，Nav1.6禾PINav1.7。此发明中的另一优选方面为根据本发明的联合制剂，其中至少一种化合物A是TTX一耐受型钠通道特异性阻断剂。"TTX—耐受型钠通道"是指一类电压门控钠通道，它与TTX结合的IC5Q范围〉1(^M，如IUPHARCompendiumofVoltage-gatedIonChannels(2002)中所阐述。TTX-耐受型钠通道包括Nav1.4，Nav1.5，Nav1.8和Nav1.9。此发明中的另一优选方面为根据本发明的联合制剂，其中至少一种化合物A是选自河豚毒素和/或至少其类似物或衍生物中的一种，可选地以其外消旋体、纯立体异构体一尤其是对映异构体或非对映异构体形式；或者以立体异构体一尤其是对映异构体或非对映异构体的任意适当的比例的混合物单形式；以中性的形式、以酸或碱的形式或以盐一尤其是生理学可接受的盐的形式；或者以溶剂化物一尤其是水合物形式。和/或选自蛤蚌毒素和/或其类似物或衍生物中的至少一种，可选地以其外消旋体、纯立体异构体一尤其是对映异构体或非对映异构体形式；或者以立体异构体一尤其是对映异构体或非对映异构体的任意适当的比例的混合物的形式；以中性的形式、以酸或碱的形式或以盐一尤其是生理学可接受的盐的形式；或者以溶剂化物一尤其是水合物形式。河豚毒素(本申请中縮写为TTX)，也被称为TiQuDuoXin，是在河豚鱼中发现的一种碱类物质。它的化学名为八氢-12-(轻甲基)-2-亚氨基-5，9,7，10a-二甲桥-10aH-[l,3]二桥氧并[6,5-d]嘧啶-4，7，10，ll，12-五醇，分子式为CnH17N308，分子量为319.27。TTX是一种高效非蛋白质神经毒素，也是神经生物学和生理学研究必不可少的工具。TTX是一种海洋有机毒素，主要存在于河豚的睾丸、卵巢、卵、肝脏、脾脏、眼球和血液中，也见于其他广泛的动物物种，包括虾虎鱼、蝾螈、青蛙和蓝环章鱼，甚至海藻体内也存在TTX。目前，若干种TTX的生产方法已经广为人知。除了下列文献US6,552,191，US6,478，966，US6，562，968或者2002/0086997(所有文献均被作为此申请的参考文献)所描述的多种TTX的合成方法(这些方法也被用来制备与本发明有关的河豚毒素)之外，通常，TTX是从海洋有机物中被提取出来(例如JP270719GotoandTakahashi)。河豚毒素是一种众所周知的化合物，其全身镇痛作用曾在专利WO02/22129的实施例中被描述过。在众多对河豚毒素的介绍中，推荐下列文献TuAnthony(Ed.)HandbookofNaturalToxins,Vol.3:MarineToxinsandVenoms,1988,185-210;Kao(1966)，Pharmacol.Rev.18:997-1049;还有其他一些文献。早期杂志依据Tahara在US1,058,643中描述的方法报道过在日本销售的产品中含有1%的TTX提取物溶液，用于治疗遗尿和其他疾病(IwakawaandKimura，ArchivfuerExperimentellePathologieundPharmakologie(1922〕，93，305-31)。与此相应，在20世纪30年代，若干项研究检验了TTX治疗阿片成瘾的疗效(Hsiang，NaiSHI;ManshulgakuZasshi(1939)，30，639-47(Germanabstr.179))。河豚毒素是众所周知的化合物，例如，在CN1145225中被作为镇痛药，同时也用来治疗药物成瘾，在WO02/22129中，TTX被作为全身性镇痛药，包括治疗神经病性疼痛。上述将神经病性疼痛作为TTX治疗疼痛的例证的总体描述并未包含任何有关此类疼痛的细节，尤其是没有提及任何亚型。本项发明中采用的"河豚毒素衍生物"一词的定义是采用US6,030,974(见参考文献)的定义，即指氨基酸氢喹唑啉类化合物，分子式为C11H17N308。本项发明中的"河豚毒素衍生物"包括了US5,846,975(见参考文献)中描述的氨基酸氢化喹唑啉，以及从第3栏第40行至第6栏第40行列出的物质。此项发明中专门列举出的"河豚毒素衍生物"包括、但不仅仅局限于下列物质脱水河豚毒素、氨基河豚毒素、甲氧基河豚毒素、乙氧基河豚毒素、脱氧河豚毒素、河豚酸、6-表河豚毒素、ll-脱氧河豚毒素以及TTX的半乳化衍生物(例如4-表-TTX，6-表-TTX，ll-脱氧-TTX，4-表-ll-脱氧-TTX，TTX-8-0-半琥珀酸酉旨，chiriquitoxin，ll-nor-TTX-6(S)-ol，ll-nor-TTX-6(R)-ol，ll-nor-TTX-6,6-diol,ll-oxo-TTX以及TTX-ll-羧酸)，TTX内酯衍生物〔例如6-表-TTX(内酯)，ll-脱氧-TTX(内酯)，ll-nor-TTX-6(S)-ol(内酯)，ll-nor-TTX-6(R)-ol(内酯)，11-nor-TTX-6,6-diol(内酯),5-脱氧-TTX，5，11-双脱氧-TTX，4-表-5，1l-双脱氧-TTX，1-羟-5，1l-双脱氧-TTX，5,6,11-三脱氧-TTX以及4-亚-5，6，1l-三脱氧-TTX〕以及4，9-脱水TTX类似物(例如4，9-脱水-TTX，4,9-脱水-6-表-TTX，4，9-脱水-ll-脱氧-TTX，4,9-脱水-TTX-8-0-半琥珀酸酯，4,9-脱水-TTX-ll-O-半琥珀酸酯)。根据小鼠生物测定法，典型TTX衍生物的毒性仅为TTX的1/8_1/40。有研究观察到，这些衍生物可以产生协同作用，且没有负面的相互作用。TTX衍生物的例子包括从多种有机物中分离到的新型TTX衍生物，以及部分或全部经化学合成的衍生物(见Yotsu，M.etal.Agric.Biol.Chem.，53(3):893-895(1989))。TTX"类似物"与钠通道ct亚单位结合的部位与TTX相同。蛤蚌毒素依据Merk索引12:1CD版，蛤蚌毒素是一种蚌类毒素，蛤类毒素，麻痹性蛤蚌毒素、膝沟藻毒素。这禾中强效神经毒素由dinoflagellatesGonyaulaxcatenella,或G.tamarensis产生,食用后转变成CaliforniaseamusselMytiluscalifomianus,theAlaskanbutterclamsaxidomusgiganteus和扇贝成为有毒食物Sommeretal.,Arch.Pathol.24,537,560(1937);Schantzetal"Can.J.Chem.39，2117(1961);Ghazarossianetal.，Biochem.Biophys.Res.Commun.59,1219(1974)。这些有毒的贝类与有毒的"红潮"有关，红潮中使海水脱色的高浓度海藻就是膝沟藻(Isolnandpartialcharacterization:Schantzetal.，J.Am.Chem.Soc.79，5230(1957);Moldetal.,ibid.5235)。在神经化学研究中，蛤蛘毒素是一种很常用的工具，最近，若干文章对其作为钠通道阻断剂在众多医疗领域的应用进行了阐述。在本发明的优选实施方案中，根据本发明的联合制剂限定为化合物A选自河豚毒素，可选地以其外消旋体、纯立体异构体一尤其是对映异构体或非对映异构体形式；或者以立体异构体一尤其是对映异构体或非对映异构体的任意适当的比例的混合物的形式；以酸或碱的形式或以盐一尤其是生理学可接受的盐的形式，或者以溶剂化物一尤其是水合物形式。在本发明的非常优选的实施方案中，根据本发明的联合制剂限定为化合物A选自中性形式的河豚毒素，或以盐一尤其是生理学可接受的盐的形式的河豚毒素。在本发明的优选实施方案中，根据本发明的联合制剂限定为化合物A选自河豚毒素、其衍生物或其类似物,它们均可被分离自生物来源，优选分离自鱼类，尤其是河豚鱼在本发明的优选实施方案中，根据本发明的联合制剂限定为化合物A选自河豚毒素、其衍生物或类似物，它们可为合成制品。在本发明的优选实施方案中，根据本发明的联合制剂限定为至少一种化合物B是非特异性阿片受体拮抗剂、特异性p阿片受体拮抗剂、特异性ORLl-拮抗剂、特异性S-阿片受体拮抗剂，或者特异性K-阿片受体拮抗剂，包括它们的衍生物，可选地以其外消旋体、纯立体异构体一尤其是对映异构体或非对映异构体形式；或者以立体异构体一尤其是对映异构体或非对映异构体的任意适当的比例的混合物的形式；以中性的形式、以酸或碱的形式或以盐—尤其是生理学可接受的盐的形式；或者以溶剂化物一尤其是水合物形式。在本发明的优选实施方案中，根据本发明的联合制剂限定至少一种化合物B是特异性S-阿片受体拮抗剂，包括其衍生物，可选地以其外消旋体、纯立体异构体一尤其是对映异构体或非对映异构体形式；或者以立体异构体一尤其是对映异构体或非对映异构体的任意适当的比例的混合物的形式；以中性形式或以酸或碱的形式或以盐一尤其是生理学可接受的盐的形式；或者以溶剂形式一尤其是水合物的形式。在本发明的优选实施方案中，根据本发明的联合制剂限定为至少一种化合物B是特异性^阿片受体拮抗剂，包括其衍生物，可选地以其外消旋体、纯立体异构体一尤其是对映异构体或非对映异构体形式；或者以立体异构体—尤其是对映异构体或非对映异构体的任意适当的比例的混合物的形式；以中性形式或以酸或碱的形式或以盐一尤其是生理学可接受的盐的形式；或者以溶剂形式一尤其是水合物的形式。的联合制剂限定为至少一种化合物B是纳洛酮、纳曲酮、Etonitazenylisothiocyanate、双盐酸纳洛肼、Clocinnamoxmesylate、b-Funaltrexaminehydrochloride、CTOP或者CTAP。在本发明的高度优选的实施方案中，根据本发明的联合制剂限定为化合物A是河豚毒素，而化合物B是^阿片受体拮抗剂。在本发明的高度优选的实施方案中，根据本发明的联合制剂限定为化合物A是河豚毒素，而化合物B是S-阿片受体拮抗剂。在本发明的高度优选的实施方案中，根据本发明的联合制剂定义为化合物A是河豚毒素，而化合物B是纳洛酮、纳曲酮、Etonitazenylisothiocyanate、双盐酸纳洛肼、Clocinnamoxmesylate、b-Funaltrex咖inehydrochloride、CTOP或者CTAP。药物配方本发明的另一方面是药物配方，该配方中包含一种联合制剂，并且可选地包括至少任意一种辅料和/或添加剂。在根据本发明的该药物配方的优选实施方案中，化合物A，尤其是河豚毒素的含量为10吗一4mg，尤其是在5-2000ng之间，最好是在250-1000昭或者25-50吗之间。在根据本发明的该药物配方的优选实施方案中，化合物B，尤其是纳洛酮的用量为10-4000mg/日，最好在20-2000mg/日之间，最理想的剂量范围是40-500mg/日。在根据本发明的该药物配方的优选实施方案中，化合物A(尤其是河豚毒素)与化合物B(尤其是纳洛酮)的比例为1:2000—1:10，最好是1:500—1:50，最理想的比例为1:300一l龍在人类治疗领域，钠通道阻断剂(尤其是河豚毒素)及其衍生物或类似物的剂量通常为10-4000吗/日。尤其是河豚毒素，其剂量通常为10-4000吗/日，或者每日2次，每次的剂量为5-2000吗，有时，单次剂量最好在250-1000叫；有时，根据给药途径单次剂量最好在25-50吗之间。在人类治疗领域，阿片受体拮抗剂的剂量通常为10-4000mg/日，最好在20-2000mg/日，最理想的剂量为40-500mg/日，或者每日2次，每次剂量为5-2000mg，有时为10-1000mg，有时，根据给药途径单次剂量最好在20-250mg之间。纳洛酮的适合剂量在这一领域是众所周知的。在此项发明中，任何含量均指每个化合物的含量，而不是联合制剂的含量，并且均指纯度297%的化合物。这在另一方面可以排除任何含量>3%的杂质被提及、定义或者被作为活性化合物。例如，如果一个制剂包含纯度为99%的TTX0.5mg，以及0.8e/。的脱水-TTX，那么根据此项发明的分类和定义，这一制剂中仅有TTX是活性成分。辅料和/或添加剂可以是一种或多种防腐剂、乳化剂和/或静脉给药载体。依据给药方式确定辅料和/或添加剂种类和含量。范例中特别包含了胃肠外给药途径(如静脉、皮下或肌肉注射)，但是，也可以用其他的给药途径。TTX及其衍生物和类似物的给药途径包括肌肉注射、静脉注射、皮下注射、舌下、口腔、经皮给药、经口嚼服、可植入式渗透微泵、胶原植入、气雾剂或栓剂。本发明的另一方面涉及根据本发明的联合制剂的生产工艺，其中化合物A和化合物B被混合。本发明的另一方面涉及根据本发明的药物配方的生产工艺，其中在配置所述药物配方的过程期间化合物A和化合物B被组合。化合物A和化合物B的联合制剂的应用此项发明的另一方面涉及根据本发明的联合制剂在药品生产中的应用，所述药物用于治疗疼痛，尤其是中一重度疼痛、癌性疼痛(由癌症引起)和神经病性疼痛。在优选实施方案中，此项发明所治疗的疼痛为神经病性疼痛。IASP将"神经病性疼痛"定义为"由原发性神经系统损伤或者功能障碍引起的疼痛"(IASP，慢性疼痛分类，第2版，IASP出版(2002〕210)。就本发明而言，在上述定义之下或者作为相同的病症进行治疗的疾病名称为"神经源性疼痛"，IASP的定义为"外周或中枢神经系统原发性损伤、功能障碍或一过性紊乱引起的疼痛"。在根据本发明的应用的优选实施方案中，神经病性疼痛是中枢性疼痛。根据IASP，"中枢性疼痛"是指"中枢神经系统原发性损伤或者功能障碍引起的疼痛"(IASP，慢性疼痛分类，第2版，IASP出版(2002)211)。在根据本发明的应用的另一优选实施方案中，神经病性疼痛包括外周神经病性疼痛或者外周祌经源性疼痛。根据IASP，"外周神经病性疼痛"是指"外周神经系统原发性损伤或者功能障碍引起的疼痛"；"外周神经源性疼痛"是指"外周神经系统原发性损伤、功能障碍或者一过性功能紊乱引起的疼痛"(IASP，慢性疼痛分类，第2版，IASP出版(2002)213)。在根据本发明的应用的另一优选实施方案中，神经源性疼痛是指异常性疼痛。根据IASP，"异常性疼痛"是指"由正常情况下不引起疼痛的刺激导致的疼痛"(IASP，慢性疼痛分类，第2版，IASP出版(2002)210)。在根据本发明的应用的另一优选实施方案中，神经病性疼痛是指皮肤灼热痛。根据IASP，"皮肤灼热痛"是指"外伤性神经损伤后的持续性烧灼样疼痛、异常性疼痛和痛觉过敏综合征，常伴随血管收縮神经和泌汗运动神经功能障碍以及随后的皮肤营养改变"(IASP，慢性疼痛分类，第2版，IASP出版(2002)210)。在根据本发明的应用的另一优选实施方案中，神经病性疼痛是指痛觉过敏。根据IASP，"痛觉过敏"是指"对于正常情况下可以引起疼痛的刺激，反应增强"(IASP，慢性疼痛分类，第2版，IASP出版〔2002)211)。在根据本发明的应用的另一优选实施方案中，神经病性疼痛是指感觉过敏。根据IASP，"感觉过敏"是指"对刺激的敏感性增强，不包括感觉"(IASP，慢性疼痛分类，第2版，IASP出版(2002〕211)。在根据本发明的应用的另一优选实施方案中，神经病性疼痛是指痛觉过度。根据IASP，"痛觉过度"是指"对刺激(尤其是重复性刺激)产生异常疼痛反应的综合征，同时阈值升高"(IASP，慢性疼痛分类，第2版，IASP出版(2002)212)。IASP对"异常疼痛"、"痛觉过敏"、"痛觉过度"的区分如下表(IASP，慢性疼痛分类，第2版，IASP出版(2002)212)。异常疼痛阈值降低刺激和反应模式不同痛觉过敏反应增强刺激和反应率相同痛觉过度阈值升高反应增强刺激和反应率可以相同或不同在根据本发明的应用的另一优选实施方案中，神经病性疼痛是指神经痛。根据IASP，"神经痛"是指"在神经分布区域的疼痛"(IASP，慢性疼痛分类，第2版，IASP出版〔2002〕212)。在根据本发明的应用的另一优选实施方案中，神经病性疼痛是指神经炎。根据IASP，"神经炎"是指"神经炎症"(IASP，慢性疼痛分类，第2版，IASP出版(2002)212)。在根据本发明的应用的另一优选实施方案中，神经病性疼痛是指神经病。根据IASP，"神经病"是指"神经的病理性改变或功能障碍。单支神经的病变被称为单神经病变，多个神经的病变被称为多发的单神经病变，如果为弥漫性或者双侧均有，则成为多发神经病变"(IASP，慢性疼痛分类，第2版，IASP出版(2002〕212)。在根据本发明的另一优选实施方案中，此项发明的联合制剂是用于药品生产，可预防和/或治疗毒品滥用和/或毒品成瘾，药物滥用和/或药物成瘾，尤其是毒品滥用和/或毒品成瘾。经常被滥用的药物/毒品(导致成瘾)包括阿片类，尤其是吗啡、巴比妥类、大麻、可卡因、安非他明、苯环己哌啶、迷幻剂和苯(并)二氮。本发明中提及的"治疗"一词是指使用本文中的化合物或制剂预防、改善或消除一种或多种毒品/药物脱瘾相关的症状。这些症状可由戒断引起，或毒瘾复发行为，例如寻求用过的毒品/药物。"治疗"还包括预防、改善或消除成瘾个体在戒断毒品/药物后出现的一系列能够感知到的生理后遗症，"治疗"还包括减少个体的毒品/药物用量。本发明中提及的"脱瘾治疗反应"是指脱瘾治疗伴随的任何副反应，尤其是各种戒断综合征。本发明中提及的"改善"一词是指患者情况的改善，包括主观的(患者自身感觉)或客观的(参数评估)。在本发明的另一优选实施方案中，根据本发明的联合制剂是用于药品生产，所述药品用于治疗焦虑和精神分裂症或精神分裂样疾病。在根据本发明的应用的另一优选实施方案中，化合物A的使用剂量为10-4000ng/日，最好在5-2000昭/日。在根据本发明的应用的另一优选实施方案中，化合物B的使用剂量为10-4000mg/日，最好在20-2000mg/日。在根据本发明的应用的另一优选实施方案中，化合物A与化合物B的比例为1:2000—1:10，最好是1:500—1:50，最理想的比例为1:300—1:80。本发明还阐述了使用本发明的联合制剂对于疼痛或毒品成瘾，尤其是神经病性疼痛折磨的患者或哺乳动物(包括人类)的治疗方法。在这里，"联合"包括、但并不仅仅意味着多种化合物同时应用，还意味着多种化合物序贯使用；以及先使用某种化合物，随后使用另外一种，两种化合物的使用间隔可以为1分钟一l周。此外，"联合"还指某种配方，其单一包装内(例如片、胶囊、丸、香口胶)含有所有的化合物，这里，"联合"一词意味着单一剂型中(例如(片、丸、胶囊、香口胶)多种化合物的固定比例。如果化合物A限定为TTX，化合物B为一阿片受体拮抗剂，那么，TTX、其衍生物和/或它的一个类似物的用量为1(Hig/日一4mg/日，并且它们可以从生物体中分离得到，尤其是鱼类(如河豚鱼)或者为合成制品；化合物B的用量为10mg/日一4000mg/日。本发明的另一优选实施方案是一种包含药物的药盒，所述药物包括包含A物质的一种药物，所述A物质选自由钠通道阻断剂和/或其衍生物中的一种组成的组，可选地以其外消旋体、纯立体异构体一尤其是对映异构体或非对映异构体形式；或者以立体异构体一尤其是对映异构体或非对映异构体的任意适当的比例的混合物的形式；以中性形式、以酸或碱的形式或以盐一尤其是生理学可接受的盐的形式，或者以溶剂化物一尤其是水合物形式；以及包含B物质的一种药物，所述B物质选自阿片受体拮抗剂，可选地以其外消旋体形式，和/或其衍生物的一种，可选地以其外消旋体、纯立体异构体一尤其是对映异构体或非对映异构体形式；或者以立体异构体一尤其是对映异构体或非对映异构体的任意适当的比例的混合物的形式；以中性形式、以酸或碱的形式或以盐一尤其是生理学可接受的盐的形式，或者以溶剂化物一尤其是水合物形式。下文的范例和图例部分所介绍的药理学研究仅是举例说明，本发明并不局限于研究中的用法。实施例实施例l:疼痛试验老鼠被麻醉后，通过钝性剥离暴露坐骨神经，使之从周围组织中游离出来。随后，在坐骨神经上进行4处结扎(5-0铬制羊肠线，每隔l-2mm结扎一处)(BennettandXie，1998)。为了获得满意的夹闭效果，采用BennettandXie(1988)制定的标准进行操作。在坐骨神经被结扎的老鼠中，采用Randall和Selitto(1957)法确定机械性痛阈(以克(g)表示)，具体方法为对试验鼠受损神经支配的后爪逐步施加压力，直至出现缩足反射以及嘶叫声(发声)。试验大鼠先给于纳洛酮或生理盐水，15分钟后皮下注射TTX，剂量为3吗/kg。纳洛酮的给药浓度为0.5mg/kg，对照组大鼠在相同时间和环境下接受安慰剂(0.09%NaCl)治疗。每只试验鼠只接受一次治疗(一种化合物，单次剂量)，并且只使用一次。数据采用均值土S.E.M.的形式记录。采用非参数Kruskal-Wallis(1952)单因素方差分析(ANOVA)法进行分析，采用Mann-Whitney检验进行组间比较。采用trapezoidal法则计算时-程曲线下面积(AUC)。采用t检验比较两组间的整体疗效(AUCs)。PO.05被认为有统计学显著性。结果见图1和图2。研究结果清晰证实，在坐骨神经受损的试验鼠中，TTX和纳洛酮(一阿片受体拮抗剂)联合使用的疗效优于TTX单用，表明这一联合用药方式具备显著的镇痛疗效。实施例2:采用阿片类激动剂的疼痛试验试验大鼠的处理方式如实施例1。在给予TTX15分钟前，注射吗啡或生理盐水。在注射TTX30分钟后，每隔30分钟记录压力阈值，直至2小时。每个时间点的数据为试验鼠压力阈值的均值iS.E.M(每只大鼠测试一次压力阈值)，如括号内所示。所用吗啡的浓度为3mg/kg，TTX剂量为3昭/kg，对照组大鼠在相同时间和环境下接受安慰剂(0.09%NaCl)治疗。每只大鼠只接受一次治疗(一种化合物，单次剂量)，并且只使用一次。数据采用均值iS.E.M.的形式记录。采用非参数Kmskal-Wallis(1952)单因素方差分析(ANOVA)法进行分析，采用Mann-Whitney检验进行组间比较。采用trapezoidal法则计算曲线下面积(AUC)。采用t检验比较两组间的整体疗效(AUCs)。PO.05被认为有统计学显著性。结果见图3和图4。研究结果清晰证实，在坐骨神经受损的大鼠模型中，TTX和吗啡(^阿片类激动剂)联合使用，镇痛疗效弱于TTX或吗啡单用。实施例3:TTX对fi-阿片受体的影响，尤其是TTX慢性活体给药对于p阿片受体信号传导的影响试验目的是检验TTX对于阿片受体调节功能改变的影响，这一改变与阿片类耐药/依赖有关。试验模型为对大鼠脑组织进行亚细胞组分的配基结合试验以及功能评价(SZUCS和Coscia，1992;Fabian等，2002)。关于药物对细胞内p阿片受体的影响，试验进行了機浙滩动物雌性Wistar大鼠，体重约200g，随机分配至不同试验组，每组5只。在药物治疗期间大鼠被单独词养在小金属丝笼子中，并且保持12小时的昼夜循环，试验期间大鼠可自由进食和饮水。全部药物治疗均在同一天的相同时间段内完成(7:00-8:00，17:00-18:00)，从而排除昼夜变化对药效的影响。接受药物治疗的大鼠均可自由行动。药物和药物治疗盐酸吗啡(M)溶解于无菌生理盐水中，皮下注射，0.2ml/100g体重，2次/日，共天。此用法源自已发表的治疗方案(Fabian等，2002)，见下文。表l:吗啡慢性给药方案(mg/kg，皮下注射)<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>吗啡依赖(ChroM)大鼠被分成以下几组。ChroM+T组，河豚毒素(TTX或T)溶解于Na-醋酸盐/醋酸(0.083M，pH4.26)缓冲液中，制成10mM缓冲液，进而用生理盐水稀释，在为期5天的吗啡治疗中，在第2-5天以0.1ml/100g体重的剂量给药(3pg/kg/日，2次/日，皮下注射)。C组(对照组)，该组动物同时接受生理盐水治疗，共5天。ChroT组，一个生理盐水治疗组的大鼠在第2-5天也接受TTX治疗G昭/kg/日，2次/曰，皮下注射)。在第9天，试验大鼠被杀死，并将其脑组织制成亚细胞组分。大鼠脑组织亚细胞组分采用已经发表的试验方法对大鼠脑的亚细胞组分进行纯化(Szucs和Coscia，1992;Fabian等，2002)。简而言之，新鲜前脑组织被混匀，随后以1,000Xg的速度离心10分钟。这一离心步骤重复进行，直至形成小微粒。混合物的上清液以12,000Xg的速度离心20分钟。以10%蔗糖制成微粒悬液，随后在20,000Xg的速度离心25分钟，在14,000Xg的速度离心20分钟，重复进行2次，获得突触浆膜粗品(SPM)。此前在12,000Xg速度下离心得到的上清液连续在20,000Xg速度下离心25分钟，以及在165,000Xg速度下离心1小时得到微粒体粗品。粗品SPM组分经过10%、28.5%和34%的蔗糖密度梯度离心(100,000Xg，2小时)得到纯化，在相同速度下，粗品微粒体膜(MI)经过10%和28.5%的密度梯度离心得到纯化。采用Tris缓冲液将SPM和MI组分稀释3倍，在100,000Xg离心1小时，以50mM的Tris-HCl(pH7.4)缓冲液制成悬液，形成浓度为0.3-0.8mg膜蛋白/ml的成品。采用Bradford法，利用小牛血清白蛋白作为标准对照，确定蛋白质浓度(Bradford,1996)。采用新鲜的膜悬液用于配基刺激的["S]GTPYS功能分析；对于配基结合力分析，可以将膜悬液等分并冻存于-8(TC，用于配体结合试验。受体结合试验将恒定浓度的[3H]DAGO(<lnM)(活性36Ci/mmol)，11种浓度(10-1Q—10-5M)的未标记DAGO(Tyr-D-Ala-Gly-(NMe)Phe-Gly-ol)，和膜悬液(200-300昭蛋白质)溶于50mMTris-HCl(pH7.4)缓冲液中(终体积为lml)进行同源取代试验。将膜悬液与不断增加浓度(0-8nM)的[3H]DAGO(溶于50mMTris-HCl(pH7.4)缓冲液中，终体积为孵育后进行饱和结合试验。出现0pM的未标记DAGO的结合放射活性被定义为非特异性结合，并从总体结合反应中去除，以计算特异性结合力。试管在25'c下孵育1小时。采用细胞收集器，通过玻璃纤维过滤器进行真空过滤，从而终止反应。采用3X5ml冰冷Tris-HCl(pH7.4)缓冲液(50mM)快速洗涤过滤器，然后风干，并在闪烁计数器中加入甲苯闪烁液进行计数。全部分析均采用双份样本进行，并至少重复3次。绘制曲线并分析、获得Ko(解离常数)、Bmax(结合位点密度)和EC5。值(配体达到半数最大结合力时的浓度)。采用饱和等温线的一阶非线性回归方法进行Scatchard分析。数据以均值士S.E.M.形式表达。采用Student-t检验方法对慢性给药引起的结合参数改变进行显著性检验。配基-刺激["SGTPyS功能试验参照文献(Fabianetal2002)，在总体积为lml的缓冲液中(由50mMTris-HCI、lmMEGTA和3mMMgCl2配置而成，pH7.4)，将新鲜纯化大鼠脑组织膜组分(-10昭蛋白质/试管)与0.05nM[35S]GTPYS(35-37TBq/mmol)和不同浓度的O(T9—10-4)DAGO或吗啡进行孵育，孵育温度为30°c，时间为1小时。采用10nMGTPyS测定非特异性结合，并将之去除。每个试验都计算基础结合力，即在缺乏配基刺激情况下的结合力，并被定义为100%(除非数据表示为fmolXmg蛋白质—1)。釆用细胞收集器的玻璃纤维过滤器进行真空过滤，从而将结合的和游离的["S]GTPyS分离开。釆用3X3ml冰缓冲液洗涤过滤器，并在闪烁计数器中加入甲苯闪烁液对干燥过滤器的放射活性进行检测。全部试验均采用3份样本进行，并至少重复3次。绘制曲线，并通过拟合S型剂量-反应曲线获得基础结合力、结合强度(EC5Q，配基达到半数最大结合力时的浓度)、结合效力(Emax，与基础结合力比较的最大刺激百分比％)。数据以均值士S.E.M.形式表达。采用Student-t检验方法对慢性给药弓I起的结合参数改变进行显著性检验。结果TTX慢性活体给药对于p-阿片受体信号传导的影响如研究方法中所述，本研究进行了下列慢性体内药物治疗C:生理盐水ChroT:慢性TTXChroM:慢性吗啡ChroM+T:慢性吗啡和TTX大鼠在接受上述治疗后，对其脑组织进行亚细胞分离，以获得SPM和MI组分。对强效p-阿片受体特异性激动剂DAGO(1(T9-10-5M)刺激["S]GTPyS结合的能力进行评估。图5为单次试验的汇总曲线。其结果显示，所有4个不同处理的试验中，TTX慢性给药均不同程度地使DAGO的剂量一反应曲线右移并降低其结合活性。相应的F和p值如下F(3,8)=24.78，p=0.0002(CSPM和ChroTSPM);F(3，8)=4.57，p=0.038(ChroMSPM和ChroM+TSPM);F(3，8)二66.73，p〈0.0001(CMI和ChroTMI);F(3,8)=177.2，pO.0001(ChroMI和ChroM+TMI)。结果见图5。然后，采用student-t检验法比较基础结合力、Emax和EC5Q之各个试验的最佳拟合值的平均值。这些数据见图6、7、8，表V对其进行了总结。表V.TTX慢性治疗对DAGO刺激["SGTPyS结合参数的影响<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>数据为均值士S.E.M.，在某些试验中，ChroT组疗效显著*P<0.1;**P<0.05;ChroM组与C组比较，疗效显著(+PO.I)++<0.05，基于student-t检验。研究结果见图6，7,8。重要结论在吗啡依赖的亚细胞组分中之G蛋白活化作用下，用TTX慢性处理可降低阿片受体激动剂DAGO诱导信号传到的能力(ED5o增加)。这些数据支持实例2中TTX和u-阿片受体激动剂间存在负性相互作用。据此得到令人鼓舞的结果似乎合理，即u-阿片受体拮抗剂与钠通道阻断剂(TTX)联合使用将产生良好的疗效，尤其是对于疼痛。参考文献quantitiesofproteinutilizingtheprincipleofdye-binding.历oc/ze肌72,2,25(Fabian,G.,Bozo，B.，Szikszay,M.,Horvath，G.，Coscia,C丄andSzucs,M.(2002)Chronicmorphine-inducedchangesinmu-opioidreceptorsandGproteinsofdifferentsubcellularlociinratbrain./JP/zwwaa/.￡!x/>.772e/-aja302f2/.77^-7<5ftSzucs，M.andCoscia,C丄(1992)Differentialcouplingofopioidbindingsitestoguanosinetriphospatebindingregulatoryproteinsinsubcellularfractionsofratbrain.J!iVewmscz'.ie51.3/，5<15-572.权利要求1.一种药学活性化合物的联合制剂，包括至少一种化合物A，所述化合物A选自钠通道阻断剂和/或其衍生物中的一种，可选地以其外消旋体、纯立体异构体-尤其是对映异构体或非对映异构体形式，或者以其立体异构体-尤其是对映异构体或非对映异构体的任意适当的比例的混合物的形式；以中性的形式、以酸或碱的形式或以盐-尤其是生理学可接受的盐的形式；或者以溶剂化物-尤其是水合物形式；以及至少一种化合物B，所述的化合物B选自阿片受体拮抗剂，可选地以其外消旋形式，和/或其衍生物中的一种，可选地以其外消旋体、纯立体异构体尤其是对映异构体或非对映异构体的形式，或者以立体异构体-尤其是对映异构体或非对映异构体的任意适当的比例的混合物的形式；以中性的形式，以酸或碱的形式或以盐-尤其是生理学可接受的盐的形式，或者以溶剂化物-尤其是水合物形式。2.—种药学活性化合物的联合制剂，所述联合制剂由以下组分组成至少一种化合物A，所述化合物A选自钠通道阻断剂，和/或其衍生物中的一种，可选地以其外消旋体、纯立体异构体一尤其是对映异构体或非对映异构体的形式，或者以立体异构体一尤其是对映异构体或非对映异构体的任意适当比例的混合物的形式；以中性的形式，以酸或碱的形式或以盐一尤其是生理学可接受的盐的形式，或者以溶剂化物一尤其是水合物形式；以及至少一种化合物B，所述化合物B选自阿片受体拮抗剂，任选地以其外消旋形式，和/或其衍生物中的一种，可选地以其外消旋体、纯立体异构体一尤其是对映异构体或非对映异构体的形式，或者以立体异构体一尤其是对映异构体或非对映异构体的任意适当比例的混合物的形式；以中性的形式，以酸或碱的形式或以盐一尤其是生理学可接受的盐的形式，或者以溶剂化物一尤其是水合物形式。3.根据权利要求1或2中所述的联合制剂，其特征在于，至少一种化合物A是TTX一敏感型钠通道特异性阻断剂。4.根据权利要求1或2中所述的联合制剂，其特征在于，至少一种化合物A是TTX一耐受型钠通道特异性阻断剂。5.根据权利要求1或2中所述的联合制剂，其特征在于，至少一种化合物A选自河豚毒素和/或其类似物或衍生物中的至少一种，可选地以其外消旋体、纯立体异构体一尤其是对映异构体或非对映异构体形式，或者以立体异构体一尤其是对映异构体或非对映异构体的任意合适比例的混合物的形式；以中性的形式，以酸或碱的形式或以盐一尤其是生理学可接受的盐的形式，或者以溶剂化物一尤其是水合物的形式；和/或选自蛤蚌毒素和/或其类似物或衍生物的至少一种，可选地以其外消旋体、纯立体异构体一尤其是对映异构体或非对映异构体的形式，或者以立体异构体一尤其是对映异构体或非对映异构体的任意合适比例的混合物的形式；以中性的形式，以酸或碱的形式或以盐一尤其是生理学可接受的盐的形式；或者以溶剂化物一尤其是水合物形式。6.根据权利要求5中所述的联合制剂，其特征在于，至少一种化合物A是河豚毒素，可选地以其外消旋体、纯立体异构体一尤其是对映异构体或非对映异构体形式，或者以其立体异构体一尤其是对映异构体或非对映异构体的任意适当的比例的混合物的形式；以中性的形式以酸或碱的形式或以盐一尤其是生理学可接受的盐的形式；或者以溶剂化物一尤其是水合物形式。7.根据权利要求5或6中任一项所述的联合制剂，其特征在于，化合物A选自以中性形式或以盐一尤其是生理学可接受的盐的形式的河豚毒素。8.根据权利要求5至7中任一项所述的联合制剂，其特征在于，化合物A选自河豚毒素、其衍生物或其类似物，分离自生物来源，优选分离自鱼类，尤其是河豚鱼。9.根据权利要求5至7中任一项所述的联合制剂，其特征在于，化合物A选自河豚毒素、其衍生物或其类似物，是合成的。10.根据权利要求1至9中任一项所述的联合制剂，其特征在于，至少一种化合物B是非特异性阿片受体拮抗剂、特异性p-阿片受体拮抗剂、特异性ORLl-拮抗剂、特异性S-阿片受体拮抗剂，或者特异性K-阿片受体拮抗剂，包括它们的衍生物，可选地以其外消旋体、纯立体异构体—尤其是对映异构体或非对映异构体形式；或者以立体异构体—尤其是对映异构体或非对映异构体的任意适当的比例的混合物的形式；以中性的形式、以酸或碱的形式或以盐一尤其是生理学可接受的盐的形式；或者以溶剂化物一尤其是水合物形式。11.根据权利要求1至10中任一项所述的联合制剂，其特征在于，至少一种化合物B是特异性S-阿片受体拮抗剂，包括衍生物，可选地以其外消旋体、纯立体异构体一尤其是对映异构体或非对映异构体形式；或者以立体异构体一尤其是对映异构体或非对映异构体的任意适当的比例的混合物的形式；以中性的形式、以酸或碱的形式或以盐一尤其是生理学可接受的盐的形式；或者以溶剂化物一尤其是水合物形式。12.根据权利要求1至10中任一项所述的联合制剂，其特征在于，至少一种化合物B是特异性^阿片受体拮抗剂，包括它们的衍生物，可选地以其外消旋体、纯立体异构体一尤其是对映异构体或非对映异构体形式；或者以立体异构体一尤其是对映异构体或非对映异构体的任意适当的比例的混合物的形式；以中性的形式、以酸或碱的形式或以盐一尤其是生理学可接受的盐的形式；或者以溶剂化物—尤其是水合物形式。13.根据权利要求12中所述的联合制剂，其特征在于，至少一种化合物B是纳洛酮、纳曲酮、Etonitazenylisothiocyanate、双盐酸纟内洛肼、Clocinnamoxmesylate、b-Funaltrexaminehydrochloride、CTOP或者CTAP。14.根据权利要求1至13中任一项所述的联合制剂，其特征在于，其中至少一种化合物A是河豚毒素或其衍生物或类似物中的一种，而至少一种化合物B是S-阿片受体拮抗剂。15.根据权利要求1至13中任一项所述的联合制剂，其特征在于，至少一种化合物A是河豚毒素或其衍生物或类似物中的一种，而至少一种化合物B是p-阿片受体拮抗剂。16.根据权利要求15中所述的联合制剂，其特征在于，至少一种化合物A是河豚毒素，而化合物B是纳洛酮、纳曲酮、Etonitazenylisothiocyanate、双盐酸纳洛肼、Clocinnamoxmesylate、b-Funaltrexaminehydrochloride、CTOP或者CTAP。17.—种药物配方，所述药物配方包括根据权利要求1至16中任一项所述的联合制剂，并且可选地包括至少一种辅料和/或添加剂。18.根据权利要求1至16中任一项所述的联合制剂在生产药物中的应用，所述药物用于治疗疼痛，尤其是癌性疼痛、中一重度疼痛和神经病性疼痛。19.根据权利要求18中的应用，其中，所述神经病性疼痛是外周神经源性疼痛、外周神经病性疼痛、异常疼痛、灼痛、感觉过敏、痛觉过度、神经痛、神经炎或神经病。20.根据权利要求1-16中任一项所述的联合制剂在生产药物中的应用，所述药物用于预防和/或治疗毒品滥用和/或毒品成瘾、医疗药物滥用和/或医疗药物成瘾，优选用于毒品滥用和/或毒品成瘾。21.根据权利要求1-16中任一项所述的联合制剂在生产药物中的应用，所述药物用于治疗焦虑和精神分裂症或精神分裂样疾病。全文摘要本发明涉及钠通道阻断剂(尤其是河豚毒素)及其衍生物与阿片受体拮抗剂(尤其是纳洛酮)的新型联合制剂，相应的用于人类和/或动物的医疗的药物产品，以及它们在治疗多种疾病-尤其是疼痛(优选为神经病性疼痛)中的应用。文档编号A61K45/06GK101151051SQ200680008716公开日2008年3月26日申请日期2006年3月17日优先权日2005年3月18日发明者A·费雷·格米斯,H·H·布希曼,M·哈蒙申请人:威克斯药业有限公司