在连续流化床中生产钙组合物的方法

专利名称：：在连续流化床中生产钙组合物的方法在连续流化床中生产钙组合物的方法发明领域本发明涉及药物制剂科学领域，更具体地关于生产含钙颗粒材料工艺的改进方法。悲旦冃尔在制药中，粒状物质或颗粒材料可以通过各种生产工艺生产，包括高速混合、干法造粒或压縮、挤出和流化床加工。制药中最常见的造粒方法是高速混合或高剪切力混合以及后序的潮湿颗粒在流化床中的干燥。这种方法产生致密的颗粒，适合制作高密度的小片剂。流化床造粒用得少得多，因为这是更复杂的工艺，并且就投资、方法确证和运行成本而言消费更高。流化床造粒工艺产生密度较低的颗粒，这是制造用于吞服的常规片剂时不合乎要求的。用于钙咀嚼品需要非常专门的原材料，并且最重要的是非常精密的生产工艺。原材料的关键性质与悉心选择的生产工艺结合的重要性，已经在NycomedPharmaAS的EP-A-1128815的钙咀嚼片中显示出来。该文件记述了一种方法，通过它降低了含碳酸钙的咀嚼片不理想的大体积。通过悉心选择碳酸钙源的物理性质以及流化床造粒和干燥工艺，实现了减小片剂的尺寸。对于优选品质的碳酸钙而言，发现平均粒径和比表面积的最佳窗口分别为3-40/mi和0.1-1.2m2/g。为了达到在口中满意的咀嚼性和分散性，粒径范围的选择尤为重要，而为了实现在流化床中造粒期间和干燥阶段的加工时间短或有效，比表面积很重要。流化床造粒步骤导致粘合剂非常均匀的分布，从而产生咀嚼时片剂的迅速分散，还有制片步骤期间非常好的坚固性质。这后面的性质对于高速制片机的生产率非常重要，确保了片剂工具的产出最大并对清洁和保养要求最低。但是，用流化床造粒和干燥产生了一些尚未解决的问题。这些问题与批式流化床设备自身的设计有关，也与批式流化床工艺的控制以及批式配方(batchrecipe)的制作有关。经历的批式流化床有关的问题在如下部分记述常规的问题是粉末或颗粒对流化床设备内部、喷雾嘴和空气滤器的粘附。另一个问题是在细粉粒子蓄留在通气较低处产品筛下方，在此进气进入流化床。除了粉末层在膨胀室中的逐步沉积之外，这导致了需要定期清洁。钙粒的批式配方过程中，在造粒步骤结束和干燥步骤开始期间，对于确保满意的流化存在着问题。尤其是在夏季，此时除湿能力在其极限，产品容器中有不充分干燥和结块的问题。这导致了颗粒批料的严重问题，而这并非根据规定关于水分含量过高。为了对此进行补偿，必需调节造粒液体中粘合剂的浓度，并必需增加空气容量，从而导致对排气滤器的额外磨损和撕裂。因此，即便在进气的湿度和绝对水分是恒定的周围环境条件期间，批式加工中经历了颗粒的水分含量和粒径/分布的重现性不令人满意。因而需要增加工艺的牢靠性，尤其是在进气湿度变化的情况下。由于事实上钙粒从产品容器中出来时，水分含量和粒径分布可能不是均匀的，因而批式流化床的加工中取样程序是个问题。特别是当流化床有湿度过高条件的问题，产生了不充分的干燥和结块的情况。已经发现批式加工对于要成块的含钙化合物的比表面积、粒径和形状非常敏感。碳酸钙比表面积增加或粒子形状不同将通常需要再配制工作并要产生一套新的鉴定和验证批。此外，该工艺是批式加工，每批后必须加载和排出原材料，显著减慢了生产速率。连续流化床造粒和干燥主要是在化学和食品工业中用于高容量或单产品加工的工艺。制药工业不会以任何大范围应用这种技术，因为事实上药物生产通常要求迅速的批料和处方的改变、产品改变之间的严格清洁以及在批量说明中的调整难度。发明简述令人惊异地发现，使用连续流化床设备解决了下述问题的大多数颗粒与流化床设备内部的粘附，产品容器相对湿度高时不受控制的结块，水分含量和粒径/分布的重现性不满意，以及加工中取样期间与样品不均匀有关的问题。这还减少了设备耗时的装载/卸载过程，特别是将对清洁的需要最小化。还令人吃惊地发现，在连续流化床加工中，通过仔细控制粉末混合物所受到的水分负载，平均粒径可以在很宽的粒径范围内有效变化。此外还令人吃惊地发现，当采用不同的物理性质如比表面积、粒径/分布和粒子形状的不同钙源时，连续流化床加工对于加工难点以及颗粒的水分含量和粒径/分布的敏感性低得多。特别是发现，使用涉及连续流化床的工艺，比使用批式流化床的工艺，得到的粒径分布窄得多。为了得到均匀的粉末混合物，这样窄的粒径分布是特别的优点。因此，本发明涉及生产包括含钙化合物的颗粒材料的方法，该方法包括在连续流化床设备中，在流化条件下，对包括含钙化合物任选加上一种或多种药物可接受的赋形剂的流化组合物进行造粒。已经发现本方法是一种有效的和具成本效益的方法，此外还具有的优点是，在可控制的水分含量下制造的颗粒材料具有可控制的粒径和粒径分布。另外，该方法是牢靠的方法，意味着一旦发现了流化床加工的加工参数并开始流化床加工，就不需要或仅需要很少的调节。本发明的方法包括如下步骤i)以进料速度(kg/h)持续向连续流化床设备的区供给组合物，ii)以对应于进料速度的速度，连续传送流化组合物通过连续流化床设备的一个或多个区，m)以喷雾负载(kg溶剂/h)，向流化组合物喷洒造粒液，持续润湿组合物，iv)持续干燥润湿的组合物，并且v)以相应于进料速度的输出速度，持续收集这样得到的颗粒材料。颗粒材料通常钙化合物的含量至少约40重量％，通常至少约60%w/w，如至少约70%w/w、至少约80%w/w、至少约90%w/w或至少约95%w/w。此外，该方法可以包括如下步骤所得的颗粒材料，任选加上一种或多种药物可接受的赋形剂和/或一种或多种治疗、预防和/或诊断活性物质，压縮成片剂。另一方面，本发明涉及包括含钙化合物和一种或多种药物可接受的赋形剂的颗粒材料，其中粒径分布的跨度(SPAN)值最高约2.3，例如，最高约2.25、最高约2.1、最高约2或最高约1.9。从本文的实施例可见，通过本发明的工艺可得到约1.7-约1.9范围的跨度值，而用批式流化床工艺制备具有相同组成的颗粒材料，得到的有关跨度值，产生了约2.6-2.7的跨度值。因此，将批式流化床转换为连续流化床，使跨度值降低了约30%。跨度值计算为[D(v,0.9)-D(v,0.1)]/D(v,0.5)。粒径分析在MalvernMastersizerS长工作台设备上进行，其中D(v，0.1)、D(v,0.5)和D(v，0.9)给出的粒径是按照体积10%、50%和卯％的粒子的粒度低于给出值。D(v,0.5)是平均粒径。如本文所述，本发明的连续流化床工艺产生了如跨度值所证明的粒径分布很窄的颗粒材料。另一方面，本发明涉及本文所说明的或通过本文说明的方法得到的颗粒材料在制备剂型中的用途。再一方面，本发明涉及生产包括含钙化合物的固体剂型的方法，所述方法包括如下步骤i)任选将按本文说明得到的颗粒材料与一种或多种药物可接受的赋形剂混合，产生含钙化合物含量至少为60重量％的粉末混合物；和ii)将颗粒材料或粉末混合物加工成固体剂型。发明具体说明如上所述，存在着改进批式流化床技术方法的要求。批式流化床的原理基础是，四个不同的单元加工阶段发生在一个并且是同一个室内，即预热/混合、造粒、干燥和冷却。因此，在同一个加工室内，关键的加工参数的设定点将不得不频繁改变，以便进行批式配方。总之，批式加工要求对工艺彻底的控制和监测，以确保关键的加工参数在所有的时间都在验证的加工窗内。这是由于批式加工需要在进行批式配料时，频繁地逐步调整关键的加工参数这一事实。换句话说，预热/混合步骤期间采用的加工参数与造粒步骤中采用的参数不同，并与干燥步骤和冷却步骤中采用的参数也不同。虽然加工参数的变化通常自动进行，但是即使小的改变也可以损害加工的成功。在连续流化床加工中，各加工步骤发生在其自己的进气室或区中，也可以有更合适的术语，因为单个区可以彼此不严格分开。这可以从图1看出，其显示了具有四个进气室的连续流化床设备，在这种情况下是两个造粒区以及一个干燥和一个冷却区。各区的进气可以个别控制空气体积、绝对水分含量和温度，这确保了这些关键的加工参数在整个加工期间不经过任何改变-同一个区具有同一个功能，即在整个加工期间进行具体的单元加工，因此，不需要将任何加工参数调节成另一个单元加工。因而，所有的加工参数在连续加工期间保持不变。连续流化床加工是稳态加工，其意味着在水平流化床的任何点将有固定的条件。这给予了比批式加工好得多的加工控制，因为它不需要在各室中调整关键的加工参数。这使得关键加工参数波动较少和加工控制更好。此外，与批式加工相比，连续流化床的床高低得多，每1112产品筛的产品量较低。这使得每kg产品有更多的流化空气，并就调节水分负载和干燥条件给出了更高的灵活性。结果是更能控制流化作用，而不受控制的聚集和粉末床不均匀的润湿几率少得多。本发明人发现，使用连续流化床设备解决了下述问题的大多数颗粒与流化床设备内部的粘附，产品容器中相对高湿下不受控制的结块，和颗粒材料的不均匀取样。使用连续流化床设备还减少了耗时的装载和卸载过程，并且特别是将对清洁的需要最小化。使用连续流化床设备的另一个优点在于，连续流化床加工中，通过仔细控制粉末混合物所受到的水分负载，平均粒径可以在很宽的粒径范围内有效变化。由于样本从出口侧的连续和均匀的产品流中取出，在持续加工中，加工中取样受到很好的控制。因而，与批式加工比较，连续流化床加工提供了更好的加工控制和更具重现性的工艺，并且产品性质如堆密度、粒径/分布和水分含量的变化较少。因此，本发明涉及生产包括含钙化合物的颗粒材料的方法，该方法包括在连续流化床设备中，在流化条件下，对包括含钙化合物任选加上一种或多种药物可接受的赋形剂的流化组合物进行造粒。图1显示了连续流化床设备的示意图。从图中可见，将组合物供给到设备中，单个的单元加工在连续流化床内的区中进行。因此，本发明的方法包括下述步骤i)以进料速度(kg/h)持续向连续流化床设备的区供给组合物，ii)以对应于进料速度的速度，连续传送流化组合物通过连续流化床设备的一个或多个区，iii)以喷雾负载(kg溶剂/h)，向流化组合物喷洒造粒液，持续润湿组合物，iv)持续干燥润湿的组合物，并且V)以相应于进料速度的输出速度，持续收集这样得到的颗粒材料。某些情况下，也能在干燥的组合物被收集前，对其施加冷却。通常，所述步骤在连续流化床设备的两个或多个区进行，虽然这在设备与设备之间可以不同。那些情况下，当用两个或多个区时，步骤i)和iv)和/或步骤iii)和iv)在连续流化床设备的不同区进行。因此，从一方面来看，本发明公开了一种上述的方法，从而基本上避免了加工的材料对连续流化床设备内部的粘附。本发明的又一个实施方案公开了上述的方法，由此得到的颗粒材料是自由流动的、不粘附的颗粒材料。本发明的一个实施方案中，低水分含量对应的范围是约0.1%-约0.5%w/w，例如，约0.1%-约0.3%。下面是对连续流化床加工的关键加工参数的说明，特别是在能力或产量不同的连续流化床型号范围内，对含钙化合物造粒的关键加工参数的典型加工窗。加工施加的含钙组合物的进料速度取决于所用的特定设备，如下表所示。下述具体值是以本文实施例中所述的具体颗粒材料的制备为基础。总之，根据所用的特定设备，要制备的特定颗粒材料的组合物和所需的平均粒径如进料速度、喷雾负载、空气流和床负载可以在某些限度内变化，例如±50%，±40%,±30%,±20%或±10%。<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>上表列出的生产规模设备来自Heinen，必须理解，同样的加工条件和关系将用于来自供应商如Glatt和Niro/Aeromatic的其它类型的连续流化床造粒和干燥设备。该表给出的关键加工参数之间的关系，对于连续流化床中的特定产品，有如下定义产品筛面积(m2》这是具体的流化床面积(m"kg/h)，当在连续流化床中增加或减少规模时是重要的。该值对各个单独的加工部分(聚集、干燥和冷却)应当是恒定的。进料速度(kg/hr):这与输出量呈比例，表示给定生产规模的设备的生产能力。床负载(kg):这表示任何时刻下设备内部的实际材料量。喷雾负载(gH20/min):这是校正了加入的粘合剂中的干材料时，向移动床喷洒的纯水(或溶剂)量。空气流(m3/hr):这是通过加工设备中加工室总和的空气总体积。线性空气速度(m/s):这是流化粉末床在产品容器接近底部筛的底部受到的空气速度。进料速度(kg/h)/喷雾负载(kg/h):这是一个指数，对于特定的产品组合物是恒定的，并且不依赖所用的生产规模设备。所选的喷雾负载如能给予颗粒关于粒径/分布、溶剂密度和水分含量的最佳颗粒性质。保留时间(hr):定义为超过给料速度的床负载。另外，下列定义用于本文术语"连续流化床加工"倾向于指一种工艺，其中各个单元加工期发生在其自己的进气室中。这在图1可见一个或两个造粒室、一个干燥室和一个冷却室。各室的进气可以单独控制绝对水分含量和温度，这确保了这些关键的加工参数可以在持续加工期间保持不变。术语"颗粒材料"意思与粒状材料或单纯的粒状同义。术语"配制的"意思是在用所述组合物制备药物时，有关赋形剂、载体、媒介物、溶剂、共溶剂、防腐剂、着色剂、调味剂等的选择。本文中，术语"药物可接受的赋形剂"意思是指任何材料，其自身在基本上不具有任何治疗和/或预防作用的意义上是惰性的。药物可接受的赋形剂可以添加到活性药物物质中，目的在于使得可能获得药物制剂，所述制剂有可接受的技术特性。例如，当改变要制备的颗粒材料的组合物或者与例如不同连续流化床设备规格的上调或下调有关时，下列设定点加工参数对于适当的调节是重要的i)空气速度，ii)进气温度，m)进气温度，iv)床高，v)进料速度(kg/h)/喷雾负载(kg溶剂/h),vi)所用喷嘴的雾化压力，vii)喷嘴数/产品筛面积。本发明人发现，在按比例扩大或縮小期间，至少一个这些参数必须保持恒定(本文中术语"上调-和下调规模"用于指转变设备规格，并不只是增加或减少特定设备的床负载)。通常，要保持恒定的最重要的参数是进料速度(kg/h)和喷雾负载(kg溶剂/h)之间的比。在本发明的进一步实施方案中，设定点加工参数的两个或多个，例如3或更多、4或更多、5或更多、6或更多、或者全部，在按比例扩大或縮小期间保持恒定。当发现了一种生产规格一组最佳的关键加工参数时，则由于上述加工参数保持恒定的事实，可以直接进行按比例扩大或縮小。除了按比例扩大或縮小的可能性，在关于设定点加工参数对所用的具体含转化合物的平均粒径的改变上，本发明的工艺相对牢靠。这意味着这种情况下，碳酸钙作为含钙化合物使用，那么可能选择不同的品质，如具有不同的平均粒径的品质，而设定点加工参数没有任何明显的改变，即便有改变的话。这也同样用于具有不同堆密度的品质。在具体实施方案中，在HeinenWT4/13试验型连续流化床上进行了一系列试验。WT4/13连续流化床设备由大约0.521112的网筛底盘和三个进气部分组成，进气部分可以就空气体积、温度和湿度分开控制。设备具有范围高达100kg聚集产品/小时的能力，最大空气通量1800m3/h，最大水蒸发速率70kg/h。三个喷嘴在床中央的流化床上方(顶端喷雾)，彼此前后排列，第一个喷嘴以逆着移动床方向的角度喷雾，后两个喷嘴以顺着移动床的角度。两个喷嘴位于第一个室，而第三个喷嘴位于第二个室。图2显示了WT4/13的照片。实验显示，进料速度/喷雾负载的指数范围为4.5-45，例如，约5-约40，约5-约35，约5-约30，约5-约25，约6-约20，约6-约15，约6-约10，或约7-约8。优选6.8-22.5，最优选约7.9。造粒步骤供给第一区的成分通常为包括一种或多种含钙化合物的组合物形式。组合物可以专门由一种或多种含钙化合物、特别是一种含钙化合物组成，或者它可以由含钙化合物、一种或多种药物可接受的赋形剂、以及如果有关的话，一种或多种如本文所述的治疗、预防或诊断活性物质组成。药物可接受的赋形剂是通常所用的材料，如填料、稀释剂等。具体例子可以在"药物可接受的赋形剂"标题下和本文的实施例中找到。在具体方面，本发明的方法得到的颗粒材料包括i)一种或多种含钙化合物，ii)一种或多种粘合剂，iii)任选一种或多种药物可接受的赋形剂，iv)任选一种或多种甜味剂。通常，一种或多种药物可接受的赋形剂和/或甜味剂，如果存在的话，包含在连续流化床造粒的含有含钙化合物的组合物中。如上所讨论，粘合剂也能存在于该组合物中。更具体而言，颗粒材料包括i)约40%-约99.9%w/w的一种或多种含钙化合物，ii)约0.1%-约30%w/w的一种或多种粘合剂，iii)如果有的话，约0.1%-约15%W/W的一种或多种药物可接受的赋形剂，和iv)如果有的话，约5%-约50%w/w的一种或多种甜味剂，只要总浓度不超过100%。进料速度取决于连续流化床设备产品筛面积的大小。对于床负载约75kg的设备而言，进料速度通常为25-200kg/h，例如50-100kg/h，特别是60-80kg/h，并优选约75kg/h。保留时间对于75kg的综合床负载而言是一小时。从上述片剂看来，当采用较大的设备规格时，进料速度可以高得多，如约500-约1000kg/h如前所述，为了得到所需的产品，包括含钙化合物的组合物的进料速度(kg/h)和造粒液体的喷雾负载(kg溶剂/h)之间的比是重要的。在具体实施方案中，该比为大约4-大约45，例如，约6-约23，约6-约12，约6-约10，约6.5-约8.5，或约7-约8。造粒发生在上述喷嘴位置的前两个区中。参照上述，喷嘴数可以变化。具体实施方案中，使用了三个喷嘴，它们在脉动粉末床上方布置，提供造粒液体(在具体实施方案中含有溶解的粘合剂)的细雾化喷雾，产生的粒子聚集形成较大的颗粒或团块。造粒液流化组合物的造粒依靠造粒液进行，所述造粒液施加到包括含钙化合物的流化组合物中。为了使供给连续流化床设备的粉末混合物产生聚集，通常需要用粘合剂。一方面-如本文实施例所示范-造粒液包括药物可接受的粘合剂。但是，适当的聚集也能通过向含有药物可接受的粘合剂的流化组合物施加造粒液得到。当组合物包括如具有粘合性质的糖醇时，后者的情况可以是特别关注的。粘合剂在造粒液以及在流化组合物中的用途也在本发明的范围内。造粒液也能含有一种或多种另外的药物可接受的赋形剂或添加剂，例如可溶甜味剂或强甜味剂。造粒液通常以水为基础，虽然也可以加入有机溶剂如醇(例如乙醇、丙醇或异丙醇)在具体实施方案中，粘合剂选自水溶性粘合剂。适当的粘合剂的例子是糊精，麦芽糖糊精(如Lodex5和Lodex10)，右旋糖，果糖，葡萄糖，肌醇，赤藻糖醇，异麦芽酮糖醇，乳糖醇，乳糖(如喷雾干燥的乳糖，a-乳糖，/-乳糖，Tabletose,各种等级的Pharmatose,Microtose或Fast-Floe)，麦芽糖醇，麦芽糖，甘露醇，山梨糖醇，蔗糖，塔格糖，海藻糖，木糖醇，低取代的羟丙基纤维素(如LH11,LH20，LH21,LH22,LH30,LH31和LH32，得自Shin陽EtsuChemicalCo)，微晶纤维素(如各种等级的Avicel,如AvicelPHlOl,AvicelPH102或AvicelPH105,ElcemaP100，Emcocel,Vivacel,MingTai禾QSolka-Floc)，淀粉或改性淀粉(如马铃薯淀粉，玉米淀粉，米淀粉，预胶化淀粉)，聚乙烯吡咯垸酮，聚乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物，琼脂(如藻酸钠)，羧烷基纤维素，dextmte，明胶，阿拉伯树胶，羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，甲基纤维素，聚乙二醇，聚环氧乙烷，多糖如右旋糖苷、大豆多糖。优选，造粒液是水性介质。在造粒液包括粘合剂的情况下，造粒液通过在水中溶解或分散粘合剂而制备。或者粘合剂可以以干燥的形式与粉末混合。本发明人发现，造粒液的喷雾速度或更为校正的喷雾负载对平均粒径有主要影响，而造粒液的入口温度和粘合剂浓度对粒径影响较小。后续的干燥和需要的话的冷却步骤对平均粒径影响极少。中，本发明通过适当调整喷雾负载和/或进气的水分含量，提供了控制用本发明的工艺得到的颗粒材料的平均粒径的方法。通常，粒径随着喷雾负载的增加(如果在造粒液中用水性介质)或随着进气的水分含量的增加(例见本文实施例)而增加。通常，通过本发明的工艺得到的颗粒材料的平均粒径，适合用于药物领域内，特别是与颗粒材料进一步加工成为固体剂型有关。更具体而言，得到的颗粒材料的平均粒径通常为约100-约500/mi，例如，约100-约400/xm，约100-约350/rni，或约100-约300/xm。在一种实施方案中，本发明涉及一种方法，其中得到了粒度分布非常窄的颗粒材料。当颗粒材料与药物可接受的其它固体赋形剂混合用于例如制造固体剂型时，为了确保可接受的均匀性，窄粒度分布是重要的。适当的均匀性保证了各种剂型中所含的正确剂量，因而，能够实现官方对于例如剂量变化上的要求。另外，为了确保维生素D3在颗粒材料或制片终混合物中令人满意的均匀性，发现与维生素D3的平均粒径和粒径分布一致的平均粒径是重要的。粒径窄分布的特征在于下面定义的跨度值是低值。跨度值计算为[D(v，0.9)-D(v，0.1)]/D(v,0.5)。粒径分析在MalvernMastersizerS长工作台设备上进行，其中D(v,0.1)、D(v,0.5)和D(v,0.9)给出的粒径是按照体积10%、50%和卯％的粒径低于给出值。D(v，0.5)是平均粒径。在本发明的一种实施方案中，跨度值最高约2.3，例如最高约2.25、最高约2.1、最高约2或最高约1.9。此外，窄粒径分布的获得可以与所用的连续流化床设备的种类和规格、和/或所用的特定碳酸钙无关因此，所得的颗粒材料通常具有的跨度值最高约2.3，例如最高约2.25、最高约2.1或最高约2，与所用的连续流化床设备的床规格无关，只要特定颗粒材料组成相同，并且进料速度(kg/h)和喷雾负载(kg/h)之间的比基本保持恒定，和/或所得的颗粒材料具有的跨度值最高约2.3，例如最高约2.25、最高约2.1或最高约2，与所用的具体含,丐化合物的粒径无关，只要包括加工参数设定点的所有其它条件基本相同，和/或所得的颗粒材料具有的跨度值最高约2.3，例如最高约2.25、最高约2.1或最高约2，与所用的具体含钙化合物的堆密度无关，只要包括加工参数设定点的所有其它条件基本相同。如上所述和如实施例所示范，在本发明的工艺下得到粒状组合物具有的跨度值，比用相同的造粒液但是在批式流化床设备中对同样的组合物造粒得到的跨度值小。通常，得到的跨度值比用批式流化床设备得到的跨度值小约10%或更多，例如约15%或更多、约20%或更多、或者约30%或更多。为了得到含钙组合物的有效和快速的造粒(即聚集)，本发明人发现，关键的参数是粉末混合物所受到的来自喷雾嘴的水分负载，其中造粒液任选含有可接受的粘合剂。在本文的实施例中，本发明的工艺通过制备含有含钙化合物的颗粒材料来阐明，其中带有一种或多种药物可接受的赋形剂的混合物中的含钙化合物，用聚乙烯吡咯垸酮的水溶液作为粘合剂的实例进行粒化。这种情况下，当使用粘合剂的水溶液时，分散体中药物可接受的粘合剂浓度，优选喷雾到粉末混合物上的溶液，最高约50y。w/w，如最高约33。/。w/w。干燥和冷却步骤干燥通常发生在与施用造粒液不同的另一区。干燥期间，颗粒内的水分通过借助于扩散而蒸发。适宜实行高入口温度以便确保快速干燥处理，在出口颗粒材料中形成的低水分含量低于0.5%。干燥的进气为45-100。C，更优选70-100。C。在像WT4/13的试验型连续流化床中，有分开的冷却室。但是，在生产型中，有专用于冷却的第四部分，在此降低粒状材料的温度，至产品温度在40和50。C之间。实施例4和5中论证的关键加工变进气体积进气的绝对水分含量造粒液中PVP的浓度粉末混合物的进料速度保留时间三个喷嘴的喷雾速率全部三个进气室的进气温度的最有利的设定点如下1000m3/h(在约35°C)4g/kg15%75kg/h1小时187.5g/min80°C发明的其它方面本发明还涉及包括含钙化合物和一种或多种药物可接受的赋形剂的颗粒材料，其中跨度值最高约2.3，例如最高约2.25、最高约2.1或最高约2。颗粒材料本文所主张的方法制备，优选以这种方式制备。通常，颗粒材料平均粒径在约100-约500/xm的范围内，例如，约100-约400/mi、约100-约350/mi、或约100-约300pm。本发明的颗粒材料包括0—种或多种含钙化合物，ii)一种或多种粘合剂，iii)任选，一种或多种药物可接受的赋形剂iv)任选，一种或多种甜味剂。更具体地，颗粒材料包括i)约40%-约99.9%w/w的一种或多种含钙化合物，ii)约0.1%-约30%w/w的一种或多种粘合剂，iii)约0.1%-约15%w/w的一种或多种药物可接受的赋形剂，如果有的话，以及iv)约5%-约50%w/w的一种或多种甜味剂，如果有的话，只要总浓度不超过100%。另外，本发明还涉及本文所说明的或通过本文说明的方法获得的颗粒材料在制备剂型中的用途。特别关注的是颗粒材料加上含有维生素D的组合物在制备剂型中的用途。在进一步的方面，本发明涉及生产包括含钙化合物的固体剂型的方法，所述方法包括如下步骤i)任选将如本文所述获得的颗粒材料与一种或多种药物可接受的赋形剂混合，产生含钙化合物的含量至少为60重量％的粉末混合物；并且ii)将颗粒材料或粉末混合物加工成固体剂型。更具体地，本发明提供了生产药物可接受的剂型的方法，所述方法包括下列步骤i)任选将采用本发明的连续流化床工艺得到的颗粒材料与一种或多种其它组分，即一种或多种其它活性物质和/或一种或多种药物可接受的赋形剂混合，产生第二颗粒材料，优选钙化合物的含量至少60重量％;并且ii)任选压縮所述第一或第二颗粒材料，形成片剂。在本发明的一种实施方案中，所述与连续流化床工艺得到的颗粒材料混合的其它组分是治疗、预防和/或诊断活性剂。在本发明的优选实施方案中，所述与连续流化床工艺得到的颗粒材料混合的其它组分是维生素D。在本发明的特定实施方案中，所述与连续流化床工艺得到的颗粒材料混合的其它组分是维生素D3或维生素D2或其衍生物，或其混合物。在本发明的一种实施方案中，公开了上述工艺，其中其它组分如维生素D3在用于压缩片剂的颗粒材料(即连续流化床工艺得到的颗粒材料与一种或多种其它组分的混合物)和产生的片剂二者中，均匀性都很高。产生的颗粒材料(即用于压縮的材料)与来自批式加工的颗粒相比，含有的粗糙份额少得多，因而就混合效率和预防后续分裂而言更为适宜。适合的固体剂型是片剂、胶囊或袋装剂，包括可咀嚼、可吸取和可吞服的片剂。在具体实施方案中，固体剂型是任选有包衣的片剂形式。本发明的主要方面(制备颗粒材料的工艺)下述及的所有细节和具体内容，对本发明的其它方面施加了必要的变更。含钙化合物本发明的工艺所用的含钙化合物是生理可耐受的含钙化合物，其具有治疗和/或预防活性。钙，作为离子钙和钙复合体，是身体的许多关键功能必要的(CampellAK.CIinSci1987;72:1-10)。争丐调节细胞行为和生长。与肌,丐蛋白结合，钙控制肌肉收缩和松弛(EbashiS.ProcRSocLond1980;207:259-86)。钙选择性通道是细胞膜和神经组织电活性的普遍特征，神经分泌颗粒的排放是细胞内钙和细胞外钙水平之间平衡的功能(BurgoyneRD.BiochimBiophysActa1984;779:201-16)。激素分泌以及关键的酶和蛋白质的活性依赖于钙。最后，钙作为磷酸钙复合体赋予了骨骼坚固性和强度(BoskeyAL.Springer,1988:171-26)。由于骨含有超过99%的全身钙，骨钙也作为主要的长期钙库。钙盐，例如碳酸钙，用作钙源，尤其是对于遭受骨质疏松症或处于其风险中的患者。另外，碳酸钙在抗酸片剂中用作酸中和剂。如上所述，钙在哺乳动物体内特别是人体内，具有众多的重要功能。此外，许多动物模型中，长期钙摄入低会产生骨质疏松。骨质疏松对松质骨的影响超过皮质骨，不是补充钙可以完全逆转的。如果动物在减少钙摄取下生长，会导致发育迟缓。在人类的早产新生儿中，钙摄取越高，骨钙含量的增加越多，如果够高的话，能够等于妊娠钙存留。生长期间，长期缺钙导致软骨病。健康儿童在青春期前后补钙，可使骨量增加。青少年中，钙摄入越高，钙存留越多，最高存留发生在初潮刚过后。总之，这些资料提示，儿童和青少年被认为要适当摄取钙，峰值骨量可以通过补充含钙膳食来优化。生长期间，参与骨骼中,丐的最优沉积的机制不明。它们可能是矿化过程的固有性质，如果补钙高的话，确保了骨的最优钙化。缺钙状态下造成生长发育迟缓的因素也不明，但是显然与调节骨骼尺寸的生长因子有关。成年人中，补钙减少了年龄相关的骨质丢失(Dawson-HughesB.AmJClinNut1991;54:S274-80)。补钙对于不能或将不能从食物达到最优钙摄取的个人而言是重要的。另外，补钙对预防和治疗骨质疏松症等是重要的。此外，钙可能具有结肠内抗癌作用。数项初步研究显示，高钙膳食或摄入补充的钙与减少结肠直肠癌有关。有不断增多的证据显示，和其它非甾族抗炎药(NSAIDS)，降低了结肠直肠癌的风险。近来的研究认为，钙可能减轻绝经前症状(PMS)。一些研究者相信，,丐调节的破坏是PMS症状发生的潜在因素。在一项研究中，来自全美的绝经前妇女的466人组中，半数妇女被追访了三个生理周期，并在整个周期中每日给予1200mg补钙。最终结果显示，服用安慰剂的妇女48%有PMS相关症状。而在接受钙片的妇女中只有30%。钙盐例如碳酸钙以片剂使用，由于需要高钙剂量，所述片剂常是咀嚼片的形式。配制例如含有钙盐的咀嚼片，这种片剂具有合意的味道和可接受的口感，而没有特征性主导味道和粉笔样感觉，这是个挑战。本发明用的含钙化合物可以是，例如，二甘氨酸钙(bisglycinocalcium),醋酸钙，碳酸钙，氯化钙，柠檬酸钙，柠檬酸苹果酸钙，calciumcornate，氟化钙，葡乳醛酸钙，葡萄糖酸钙，甘油磷酸钙，磷酸氢,丐，羟磷灰石钙，乳酸钙，乳糖醛酸钙，乳糖葡萄糖酸钙，磷酸钙，calciumpidolate，硬脂酸钙和磷酸三钙。其它钙源可以是水溶性钙盐，或络合物如藻酸钙、钙-EDTA等或含钙的有机化合物如有机磷酸钙。不提倡用骨粉、白云石和其它未提炼的钙源，因为这些钙源可含有铅和其它有毒污染物。但是，所述钙源如果提纯到所需的程度，也是可以的。含钙化合物可以单独或与其它含钙化合物组合使用。特别关注的是二甘氨酸钙，醋酸钙，碳酸钙，氯化钙，柠檬酸钙，柠檬酸苹果酸钙，calciumcornate,氟化钙，葡乳醛酸钙，葡萄糖酸钙,甘油磷酸钙，磷酸氢钙，羟磷灰石钙，乳酸钙，乳糖醛酸钙，乳糖葡萄糖酸钙，磷酸钙，calciumpidolate，硬脂酸钙和磷酸三钙。也可以用不同含钙化合物的混合物。从本文的实施例看起来，碳酸钙特别适合用作含钙化合物，并且碳酸转具有高钙含量。特别关注的是碳酸钙。通常，本发明制作的剂型含有的含钙化合物的量相应于约100-约1000mg转，例如，约150-约800mg、约200-约700mg、约200-约600mg、或约200-约500mgf丐。碳酸f丐碳酸钙可以有三种不同的晶体结构方解石，文石和球霰石。矿物学上，这些是具体的矿物相，与钙、碳和氧原子在晶体结构中的独特排列有关。这些独特的相影响了晶体型式的形状和对称性。例如，方解石现有四种不同的形状偏三角面体、菱柱形、球形和斜方六面体，文石晶体可以如离散或成簇的针样形状得到。其它形状也可得到，例如立方形(来自Scora的Scoralite1A+B)。适用质量的碳酸钙是平均粒径60pm或更少的碳酸钙，例如，50pm或更少，或者40pm或更少。另外，所关心质量的碳酸钙具有的堆密度低于2g/mL。碳酸钙2064Merck(得自Merck,Darmstadt，德国)，具有平均粒径10-30/xm,表观堆密度0.4-0.7g/mL，和比表面积0.3m2/g;碳酸钙2069Merck(得自Merck,Darmstadt，德国)，平均粒径约3.9/mi,表观堆密度0.4-0.7g/mL;Scoralite1A(得自ScoraWatrigantSA，法国)，平均粒径5-20/mi，表观堆密度0.7-1.0g/mL，和比表面积0.6m2/g;ScoraliteIB(得自ScoraWatrigantSA,法国)，平均粒径10-25/mi，表观堆密度0.9-1.2g/mL，和比表面积0.4-0.6m2/g;Scoralite1A+B(得自ScoraWatrigantSA,法国)，平均粒径7-25/mi，表观堆密度0.7-1.2g/mL，和比表面积0.35-0.8m2/g;PharmacarbLL(得自Chr.Hansen,MahawahNewJersey)L，平均粒径12-16ptm,表观堆密度1.0-1.5g/mL，和比表面积0.7m2/g;SturcalL、SturcalH、SturcalF和SturcalM(得自SpecialtyMinerals,Bethlehem,Pensylvania);SturcalL平均粒径约7/rni，表观堆密度0.78-0.96g/mL，SturcalL由偏三角面体型的晶体组成；SturcalH平均粒径约4jam,表观堆密度0.48-0.61g/mL;SturcalF平均粒径约2.5/mi,表观堆密度0.32-0.43g/mL;SturcalM平均粒径7pm,表观堆密度0.7-1.0g/mL，和比表面积1.0m2/g;Mikhart10、SPL、15、40禾口65(得自Prove織le，Prove職le，法国)；Mikhart10平均粒径10拜，MikhartSPL平均粒径20/xm，Mikhart15平均粒径17ptm，Mikhart40平均粒径30/mi，表观堆密度1.1-1.5g/mL;Mikhart65平均粒径60/xm,表观堆密度1.25-1.7g/mL;Omyapure35(得自OmyaS.A.S,Paris,法国)，平均粒径5-30/xm,比表面积2.9m2/g;SocalP2PHV(得自Solvay,Brussels,比利时)，平均粒径1.5/mi,表观堆密度0.28g/mL，比表面积7.0m2/g;CalciPure250Heavy、CalciPure250ExtraHeavy禾口CalciPureGCCHD212，平均粒径10-30pm,表观堆密度0.9-1,2g/ml，比表面积0.7m2/g(得自ParticleDynamicInc.,St.LouisMontana)。本发明制作的片剂中含钙化合物的含量在约40%-约100%w/w的范围内，例如约45%-约98%w/w、约50%-约95%w/w、约55%-约90%w/w，或者至少约60%w/w、至少约65%w/w、至少约70%w/w或至少约75%w/w。通常，用于治疗或预防目的的钙剂量每日约350mg(如新生儿)至约1200mg(哺乳妇女)。片剂中含钙化合物的量可以调整，使片剂适合每天给药l-4次，优选每天一次或两次。在具体实施方案中，本发明工艺中所用的含钙化合物是碳酸钙，如上述的碳酸钙。维生素D或其它活性物质根据本发明制作的颗粒或片剂可包括其它治疗和/或预防活性物质，或者它可以含有一种或多种营养素，例如一种或多种维生素或矿物质。特别受关注的是例如维生素B、维生素C、维生素D和/或维生素K，以及矿物质例如锌(zink)、镁、硒等。特别关注的是一种或多种D族维生素化合物，例如维生素D2(麦角钙化甾醇)和维生素D3(胆钙化甾醇)，包括得自Roche的干维生素D3，100CWS和得自BASF的干维生素D3100GFP。除了其对钙和骨骼动态平衡的作用之外，维生素D参与体内数个主要系统的调节。维生素D对基因组用药的作用，是通过主要在肾脏中产生的1，25-(OH)2维生素D与维生素D受体(VDR)形成的复合体。后者广泛分布于许多细胞类型中。1,25-(OH)2维生素D/VDR复合体在细胞分化和免疫系统中有重要的调节作用。这些作用部分可能依赖于除肾脏以外的某些组织局部产生1，25-(OH)2维生素D和作为旁分泌的能力(AdamsJSetal.Endocrinology1996;137:4514-7)。人类中，维生素D缺乏导致儿童软骨病和成人骨软化症。基本的异常是骨矿化速率(mineralizationoffosteoid)在其被成骨细胞装配时延迟(PeacockM.LondonLivingstone,1993:83-118)。尚不清楚是否该延迟是由于成骨细胞中1,25-(OH)2维生素D-依赖性机制障碍，还是由于吸收障碍继发的钙和磷酸盐供应减少，或二者的结合。伴随矿化延迟，出现钙和磷酸盐供应减少、严重的继发甲状旁腺机能亢进伴低钙血症和低磷酸盐血症，并增加了骨转换。维生素D不足，是维生素D缺乏的临床前阶段，也导致钙供应减少和继发的甲状旁腺机能亢进，虽然比缺乏所发现的程度轻。如果这种状态长期保持，则导致骨质疏松。钙不足这种状态下潜在的生化过程可能是1,25-(OH)2维生素D由于其底物25-OHD的减少而水平不适当(FrancisRMetal.EurJClinInvest1983;13:391-6)。维生素D不足的状态在老年人中最常发现。随着年龄，由于减少了日光接触，并可能由于皮肤合成减少，血清25-OH维生素D减少。此外，在老人中，情况由于摄钙减少和钙吸收的反常降低而加重。肾功能随着年龄降低，引起肾1,25-(OH)2维生素D生产减少，可能是一个起作用的因素。补充维生素D对老年人骨质丢失的作用有许多研究。部分没有补钙，另一部分有补钙。从研究看来，虽然补充维生素D对于逆转缺乏和不足是必要的，但是就骨骼而言，更重要的是考虑提供补钙，因为主要的骨缺陷是缺钙。在基于临床试验的文献中，近来的发现提出了对老年患者需要较高剂量维生素D的倾向(CompstonJE.BMJ1998;317:1466-67)。一项年注射150,000-300.000IU维生素D(相应于约400-800IU/天)的开放的卡方-随机研究显示，在受治患者中，总体骨折率明显降低，而髋骨骨折率没有降低(HeikinheimoRJetal.CalcifTissuelnt1992;51:105-110)。从上述来看，钙和维生素D的组合是受关注的。钙和维生素D3的推荐日许可量(RDA)如下(EuropeanCommission.ReportonosteoporosisintheEuropeanCommunity.Actionforprevention.OfficeforofficialPublicationsoftheEuropeanCommunities,Luxembourg1998):组年龄(岁)钙(mg)*维生素D3(ug)新生儿0-0.540010-250.5-1.0360-40010-25儿童男性女性妊娠哺乳1.0-3.0400-600104.0-7.0450-6000-108.0-10550-7000-1011-17900-10000-1018-24900-10000-1525-65700-8000-1065+700-8001011-17900-10000-1518-24900-10000-1025-50700-8000-1051-65訓0-1065+700-80010700-90010120010*钙的RDA国家与国家间不同，许多国家正在重新评价维生素D对湿度很敏感，并遭到降解。因此，维生素D常在保护性基质中给药。因而，当制备含有维生素D的片剂时，最重要的是在制片步骤期间施加的压縮力不会降低基质的保护作用，并由此损害维生素D的稳定性。为此，本发明制作的颗粒或片剂中各种成分的组合已被证实非常适合维生素D也掺入到组合物中的那些情况，因为可能在制片期间采用相对低的压縮力，并仍能实现具有适当的机械强度(粉碎强度，脆性等)的片剂。其它活性成分例子包括异黄酮，维生素Kp维生素C，维生素B6和寡糖如菊粉和低聚果糖。异黄酮表现出弱的雌激素作用，并因此能增加绝经后妇女的骨密度。异黄酮可以商品名Novasoy400从ADMNutraceutical,Illinois,USA得到。Novasoy400含有40%异黄酮，并通常以足以提供25-100mg异黄酮/剂的量使用。异黄酮可以包括在第二颗粒中；但是由于Novasoy400是相对粘性的粉末，优选它包括在第一颗粒中，以便确保其均一分布。维生素K(更具体是维生素K,)可以改进骨形成的生化标记和骨密度，低浓度的维生素K与骨矿物密度低和骨折有关。维生素K作为干维生素K(DryVitaminK)，5%SD，一种含有5%维生素K,的干燥物质，可以从Roche得到。通常，维生素K以足以提供0.05-5mg维生素K/剂的量使用。维生素C和维生素B6(特别是得自Roche，Takeda和BASF)在胶原(骨的有机基质的主要成分)形成中作为辅因子起作用。维生素C和维生素B6通常分别以足以提供60-200mg维生素C/剂和1.6-4.8mg维生素B6/剂的量使用。已表明寡糖能促进和增加钙吸收，并通常以足以提供0.3-5g寡糖/剂的量使用。通常，合意的是每天施用总量至少5g的寡糖，促进钙摄取，并得到前生素(prebiotic)作用。在使用形成全部颗粒次要部分的活性组分，如维生素D的情况下，通常优选产生所述组分和第一颗粒的预混和物，这在预混合物与第一颗粒所需的剩余量混合之前发生。这确保了次要组分在第二颗粒中的均一分布。在具体实施方案中，本发明提供了一种片剂，其包含i)含韩化合物作为活性物质，ii)维生素D,和iii)任选一种或多种药物可接受的赋形剂。更具体地，所述片剂包括i)至少200mg含钙化合物(通常范围200-1500mg),ii)至少5jiig维生素D(通常范围5-100/xg-1pg=40IU),和m)任选一种或多种药物可接受的赋形剂。在具体实施方案中，本发明提供了一种片剂，其包含i)约50%-约90%w/w的含钙化合物，ii)约0.00029%-约0.0122w/w的维生素D,禾口iii)任选一种或多种药物可接受的赋形剂只要成分的总量相应约100%w/w。特别是，所述片剂可包括i)约50%-约90%w/w的含钙化合物，ii)约5-约30。/。w/w的甜味剂，iii)约0.12%-约4.9%w/w的包括保护性基质的维生素D，由供应商提供，iv)任选一种或多种药物可接受的赋形剂只要成分的总量相应于大约100%w/w。本发明片剂的制备本发明的工艺也能包括压縮如本文所述得到的颗粒材料，任选是与一种或多种药物可接受的赋形剂的混合物。通常，片剂可以通过本领域技术人员已知的任何工艺制备。本领域技术人员将已知如何采用不同技术，任选按照Remington'sTheScienceandPracticeofPharmacy(2003)白勺指导。通常，片剂中含钙化合物的量相应于约100-约1000mg钙，例如，约150-约800mg、约200-约700mg、约200-约600mg、或约200-约500mg钙。药物可接受的赋形剂本文中，术语"药物可接受的赋形剂"用来指任何材料，其自身在基本上不具有任何治疗和/或预防作用的意义上是惰性的。药物可接受的赋形剂可以添加到活性药物物质中，目的在于使得可能获得具有可接受的技术特性的药物组合物。在压缩成为片剂之前，含钙化合物通常与一种或多种药物可接受的赋形剂混合。这样的赋形剂包括通常用于配制固体剂型的那些，例如，填料，粘合剂，崩解剂，润滑剂，调味剂，着色剂，包括甜味剂、pH调节剂、缓冲剂、稳定剂等。下面给出了适合用在本发明制备的片剂中的赋形剂的例子。赋形剂浓度[制剂％]甜味剂5-30，如果存在人造甜味剂0.05-0.3,如果存在调味品0.1-3,如果存在崩解剂0.5-5，如果存在助流剂和润滑剂0.1-5，如果存在填料/稀释剂/粘合剂0.1-30，如果存在成膜剂0.1-5，如果存在膜添加剂0.05-5,如果存在甜味剂适合的甜味剂的例子包括右旋糖，赤藻糖醇，果糖，甘油，葡萄糖，肌醇，异麦芽酮糖醇，乳糖醇，乳糖，麦芽糖醇，麦芽糖，甘露醇，山梨糖醇，蔗糖，塔格糖，海藻糖，木糖醇等。山梨糖醇如NeosorbP100T，SorbidexP166B0和SorbogemFines结晶山梨糖醇，分别得自RoquetteFreres、Cerestar和SPIPolyolsInc。MaltisorbP90(麦芽糖醇)得自RoquetteFreres,木糖醇CM50、FmctofmCM(果糖)和乳糖醇CM50得自DaniscoSweeteners,异麦芽酮糖醇ST-PF、Gaio塔格糖和甘露醇分别得自Palatinit,AriaFoods和Roquette,Freres。山梨糖醇甜度效果(与蔗糖比较)为0.55;麦芽糖醇甜度效果《1;木糖醇甜度效果为1，异麦芽酮糖醇甜度效果<0.5等。甜度效果可以是与个体甜味剂选择有关的值。因此，如果需要降低片剂重量和体积，适合选择甜度效果高的甜味剂。人造甜味剂安赛蜜(AcesulfamK),阿力甜，阿斯巴甜，环已垸基氨基磺酸，甜蜜素盐(如甜蜜素钙，甜蜜素钠)，新橙皮甙二氢査尔酮，盐酸新橙皮甙，糖精，糖精盐(如糖精铵，糖精钙，糖精钾，糖精钠)，三氯蔗糖，taumatin及其混合物。调味剂杏，柠檬，柠檬/莱檬，莱檬，橙，中国柑桔，如得自德国Firmenich,Kerpen的杏501.110AP0551，拧檬501.051TP0551,柠檬501.162AP0551,拧檬/莱檬501.053TP0551,莱檬501.054TP0551,橙501.071AP0551,橙TP0551,橙501.434P0551，中国柑桔501.AP0551，拧檬Durarome501.282TDI1091，或得自英格兰TasteTech，Bristol的湿柠檬调味料T3602,或得自瑞士GivaudanSchweizAG,Kemptthal的貯檬莱檬调味料Permseal11029-31,柠檬调味料Permaseal12028-31，拧檬调味料Ultradseal96918-71，或得自德国Frey+LauGmbh，Henstedt-Ulzburg的拧檬调味粉605786,柠檬调味粉605897。崩解剂褐藻酸-藻酸盐，羧甲基纤维素钙，羧甲基纤维素钠，交联聚维酮，羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素(HPMC)，纤维素衍生物如低取代的羟丙基纤维素(如LH11,LH20,LH21,LH22，LH30,LH31，LH32，得自Shin-EtsuChemicalCo.)和微晶纤维素，波拉克林钾或钠，聚丙烯酸，polycarbofil,聚乙二醇，聚乙烯乙酸酯，聚乙烯吡咯烷酮(如PolyvidonCL，Poly-vidonCL-M，KollidonCL,PolyplasdoneXL,PolyplasdoneXL-10);羧甲基淀粉钠(如Primogel禾卩Explotab),交联羧甲纤维素钠(即交联的羧甲基纤维素钠盐；如Ac-Di-Sol)，淀粉乙醇酸钠，淀粉(如马铃薯淀粉，玉米淀粉，大米淀粉)，预胶凝化的淀粉。本领域技术人员进体会到，可压縮的片剂在30分钟内崩解是适宜的，更适宜的是在15分钟内，最适宜的是在5分钟内，因此，所用的崩解剂优选在30分钟内，更优选15分钟内，最优选5分钟内，崩解片剂。但是，对于只打算咀嚼的片剂，可以允许长一些的崩解时间。泡腾剂(如碳酸氢钠(碳酸盐、碱、碱土金属)和柠檬酸(酒石酸，富马酸等)的混合物)。助流剂和润滑剂可以掺入的助流剂和润滑剂如熔化温度高的硬脂酸、硬脂酸金属盐、滑石、蜡和甘油酯，氢化植物油，胶态二氧化硅，富马酸硬脂酸钠，聚乙二醇和烷基硫酸盐。适当的润滑剂包括滑石，硬脂酸镁，硬脂酸钙，硬脂酸，氢化植物油等。优选使用硬脂酸镁。填料/稀释剂/粘合剂糊精，麦芽糊精(如Lodex⑧5和Lodex⑧10),右旋糖，果糖，葡萄糖，肌醇，赤藻糖醇，异麦芽酮糖醇，乳糖醇，乳糖(如喷雾干燥的乳糖，a-乳糖,/3-孚L糖，Tabletose,各种等级的Pharmatose、Microtose或Fast-Floe),麦芽糖醇，麦芽糖，甘露醇，山梨糖醇，蔗糖，塔格糖，海藻糖，木糖醇，低取代的羟丙基纤维素(如LH11,LH20，LH21,LH22，LH30,LH31,LH32，得自Shin-EtsuChemicalCo.),微晶纤维素(如各种等级的Avicel,例如AvicelPHI01,AvicelPH102或AvicelPHI05,ElcemaPI00,Emcocel,Vivacel,MingTai⑧禾口Solka-Floc),淀粉或改性淀粉(如马铃薯淀粉,玉米淀粉，大米淀粉，预胶凝化的淀粉)，聚乙烯吡咯烷酮，聚乙烯吡咯垸酮/乙酸乙烯酯共聚物，琼脂(如藻酸钠)，磷酸氢钙，磷酸钙(如磷酸一钙，磷酸氢钙)，硫酸钙，羧基烷基纤维素，葡萄糖结合剂(dextrates)，磷酸二钙，明胶，阿拉伯树胶，羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，碳酸镁，氯化镁，甲基纤维素，聚乙二醇，聚环氧乙垸，多糖如右旋糖苷，大豆多糖，碳酸钠，氯化钠，磷酸钠。表面活性剂/增强剂所用的表面活性剂如下非离子型(如聚山梨醇酯20，聚山梨醇酯21，聚山梨醇酯40,聚山梨醇酯60，聚山梨醇酯61,聚山梨醇酯65,聚山梨醇酯80，聚山梨醇酯81，聚山梨醇酯85,聚山梨醇酯120,单异硬脂酸山梨醇酯，单月硅酸山梨醇酯，单棕榈酸山梨醇酯，单硬脂酸山梨醇酯，单油酸山梨醇酯，倍半油酸山梨醇酯，三油酸山梨醇酯，单油酸甘油酯和聚乙烯醇)，阴离子型(如多库酯钠和十二垸基硫酸钠)，阳离子型(如苯扎氯铵，苄索氯铵和西曲溴铵)。脂肪酸、脂肪醇和脂肪酯，例如油酸乙酯、油酸钠、月桂酸、月桂酸甲酯、油酸、癸酸钠二辛基磺基琥珀酸钙，二辛基磺基琥珀酸钾，十二烷基三甲基溴化铵，十六烷基三甲基溴化铵，三甲基十四烷基溴化铵，聚氧乙烯醚(聚氧乙烯-9-月桂基醚)，十二烷基硫酸钠，二辛基磺基琥珀酸钠，月桂酸钠，5-甲氧基水杨酸钠，水杨酸钠；胆汁盐，例如去氧胆酸钠，去氧胆酸，胆酸钠，胆酸，甘胆酸钠，甘去氧胆酸钠,牛磺胆酸钠，牛磺去氧胆酸钠；细胞粘附剂，例如植物凝集素(如番茄凝集素，小麦胚芽凝集素，异株荨麻凝集素)。N端酰化的氨基酸(尤其是N-[8-(2-羟基-4-甲氧基)苯甲酰]氨基辛酸(4-MOAC)，4-[4-(2-羟基苯甲酰)氨基]丁酸，^[8-(2-羟基苯甲酰)氨基]-辛酸)钠；磷脂，例如十六垸基磷酸胆碱，二肉豆蔻酰磷脂酰甘油，溶血磷脂酰甘油，磷脂酰肌醇，1,2-二(2,4-十八二烯酰基)-sn-甘油-3-磷酸胆碱，和磷脂酰胆碱(如二癸酰基-L-磷脂酰胆碱，二月桂酰磷脂酰胆碱，二棕榈酰磷脂酰胆碱，二硬脂酰磷脂酰胆碱)，溶血磷脂酰胆碱受到特别关注；环糊精,例如/3-环糊精，二甲基-/3-环糊精，T环糊精，羟丙基/3-环糊精，甲基环糊精；尤其是二甲基-/5-环糊精受到特别关注；褐霉酸衍生物，例如牛磺双氢褐霉素钠，甘油双氢褐霉素钠，磷酸双氢褐霉素钠；尤其牛磺双氢褐霉素钠受到特别关注；其它例如下列物质的钠盐甘草酸，癸酸，垸烃(如氮杂环烷烃)，胺和酰胺(如N-甲基-吡咯垸酮，Azone)，氨基酸和改性的氨基酸化合物(如乙酰基-L-半胱氨酸)，多元醇(如丙二醇，水凝胶)，亚砜(如二甲基亚砜)，砲烯(如香芥酮)，甘草酸铵，透明质酸，肉豆蔻酸异丙酯，n-月桂基-(3-D-麦芽吡喃糖苷，皂角苷，DL-氯化八壬基肉毒碱，棕榈酰-DL-氯化肉毒碱，DL-氯化硬脂酰肉毒碱，酰基肉毒碱，乙二胺二氢氯化物，磷酸二氢褐霉酸盐，CAP钠)；尤其是n-月桂基-卩-D-麦芽吡喃糖苷受到特别关注，a1000肽，包括至少6摩尔％的天冬氨酸和谷氨酸的MW<1000的肽，分解的蜂王浆，前生素(prebiotica),丁酸盐，丁酸，维生素D2，维生素D3，羟基维生素D3，1.25-二羟基-维生素D3，螺旋藻，蛋白聚糖，大豆水解产物，细胞溶素，乳酸，二果糖酐(di-fmctose-anhydrid)，vylitolCa-(乳酸盐)，酪蛋白水解产物特别是酪蛋白糖聚大肽，负离子化的CaC03,乙酰水杨酸，维生素K，肌氨酸。成膜剂可以用包衣来提供剂型。亲水膜形成剂如得自SeppicS.A的羟丙基甲基纤维素(HPMC)(如HPMCE5，HPMCE15),羟乙基纤维素，羟丙基纤维素，多聚右旋糖和麦芽糖糊精，SepifilmTM和SepifilmLP;得自Shin-EtsuChemicalCo的Pharmacoat;得自Colorcon白勺Opadry和Opagloss;以及得自BASFAG的Kolicoat。膜添加剂乙酰化的单甘油酯，乙酰基三丁基，乙酰基三丁基柠檬酸酯，乙酰基三乙基柠檬酸酯，苯甲酸苄基酯，硬脂酸钙，蓖麻油，鲸蜡醇，氯丁醇，胶态二氧化硅，邻苯二甲酸二丁酯，癸二酸二丁酯，草酸二乙酯,苹果酸二乙酯，马来酸二乙酯，丙二酸二乙酯，富马酸二乙酯，邻苯二甲酸二乙酯，癸二酸二乙酯，琥珀酸二乙酯，邻苯二甲酸二甲酯，邻苯二甲酸二辛酯，甘油，三丁酸甘油酯，三乙酸甘油酯，山嵛酸甘油酯,单硬脂酸甘油酯，氢化植物油，卵磷脂，亮氨酸，硅酸镁，硬脂酸镁,聚乙二醇，丙烯，多元醇，聚山梨醇酯，硅酮，硬脂酸，滑石，二氧化钛,三醋精，柠檬酸三丁酯，柠檬酸三乙酯，硬脂酸锌，蜡。下列非限制性实施例意在举例说明本发明。实施例本发明实施例中所述的实验是在2003和2004年的5个分开的试验期间，在德国Varel的HeinenTechnologyCentre的试验型连续流化床WT4/13上，以及在德国Weimar的Glatt试验研究室的试验型连续流化床GF20上进行。材料和方法含有74.5%碳酸钙和23.3%山梨醇的碳酸钙和山梨醇预掺混的混合物用于下面实施例描述的所有试验。包括聚乙烯吡咯垸酮(PVP)含量的组成在整体试验中保持恒定，除了第一系列批次的一些实施例。含,丐颗粒中PVP的标定或校正量为2.2%，由于产品组成改变后的调整难度，目标是保持该恒量。使用无菌去离子水，以便制备造粒液。试验采用含有10、15、20、26和33。/。聚乙烯吡咯烷酮(PVP)的造粒液。实施例1(1-15批)本试验有下述目的为了研究是否可能生产与在批式流化床上生产的颗粒材料具有基本相同的产品特点的含钙化合物颗粒。为了研究连续流化床WT4/U中关键加工参数的加工窗口。根据下表，使用有两个中心点(H2901-1禾H-2)的23析因设计，下表中阴影区域显示了析因设计的十个试验。三个附加组的数值也包括在模型里(H2801-1，-2禾B-3):表l:颗粒中的PVP浓度、进气体积和析因设计中关键变量的设定点<table>tableseeoriginaldocumentpage41</column></row><table>)给出了三个区中进气温度和观察到的产品温度的三个设定点根据本设计，以高和低值变化的三个加工参数是PVP浓度、造粒温度(即前两个进气室温度)和喷雾速度。选择相对宽的加工窗口以便达到反应变量检测得到的差异。反应变量是水分含量、粒径/分布和堆密度。这些对于后续的掺混和制片性质而言是重要的颗粒特点。目的是为了得到有下列限度的颗粒材料粒径分布>420/xm:最多30%<125/mi:最多50%堆密度0.6-1.0g/ml干燥损失最多0.5%由于偶然因流化床局部过湿引起的问题，加工中要求水分含量设定为最多0.35%。该问题可能是由于批式流化床的流化作用差，产生颗粒对产品容器壁的粘附。尽管为关键加工参数选择的加工窗很宽，但是总体试验进行得很好。在几乎所有试验中可见到满意的流化作用，表明工艺很牢靠。粒径/分布、堆密度和水分含量在每次试验后测量。与来自垂直流化床的更圆形的颗粒相反，通常产生的较细颗粒具有覆盆子形状的表面。因而，来自水平流化床的颗粒造成更扩大的床，从而降低了堆密度。实施例1的l-15批当增加喷雾速率或减少流空气化容积时，可以出现反复发生的颗粒太潮湿和形成潮湿结块的情况。该观察结果被认为是由于造粒液分布不充分，再次增加了颗粒局部过湿。视觉观察水平流化床内部的加工顺序，没有出现任何在壁上、底部筛上或喷嘴上的沉积。打开装有铰链的低筛时，筛下没有不正常的粉末积聚。因此，现有的垂直批式流化床内部颗粒的粘着和堵塞、以及产品筛下方颗粒的蓄留的问题，看来在水平的连续流化床中显然少得多。结果收集上述试验的5-6kg颗粒样品，颗粒过2mm筛，记录重量。测量超过粒度的份额的水分含量以及低于2mm的筛过去的份额的水分含量。测量筛过去的份额分的堆密度，并通过筛分分析，重复粒径/分布。粒径和分布以Malvern分析额外测量。结果示于下表。表2:实施例1和1-15批的颗粒特点<table>tableseeoriginaldocumentpage43</column></row><table>水分含量水分含量的结果显示数值明显低于加工中要求的最高0.35%。只有一批颗粒过湿(H3001-2)，原因是该批用PVP浓度33%的造粒液，在最低温度下接受最高的喷雾负载。堆密度:堆密度的均值为0.71g/ml。这比这两种情况下所用的相同组成的颗粒，从批式流化床得到的数值低约15%。原因在于，来自连续流化床的颗粒受到的摩擦力少，从而显示了更膨大的结构，产生的堆密度值低。粒径/分布:筛分分析的结果显示颗粒总体太细，其中8个批次关于低于125/an的细粒度份额超出规格。Malvern结果也证实了这一点，其中15批颗粒的平均粒径为136/xm。当与批式流化床的平均粒径(在200-250pm范围内)比较，这有些低。SEM图像:图3-6显示了Heinen批H2901-2和基于批式流化床的流化床颗粒的扫描电镜图片。来自连续流化床工艺的颗粒，形状特点更不规则，因为它们没有受到批式加工所存在的同样的摩擦力和重力。放大倍数最高的两幅照片显示了这两种技术之间结合机制是相同的。在此可以看见联锁的网眼中，PVP的细链与碳酸钙的立方型晶体连在一起。粘合剂的均匀分布也解释了片剂压縮期间，颗粒的优秀坚固性。图7描述了喷雾速率和PVP浓度统计分析和重要性，显示了对平均粒径的影响。析因设计中研究的三个变量是PVP浓度、进气温度和喷雾速率。可见对于粒径最重要的参数是喷雾速率。PVP浓度对于粒径有正性作用，但是远没有喷雾速率的作用显著。温度对粒径没有作用。后面的观察结果是令人吃惊的，因为预期进气温度升高将导致蒸发速度增加，产生聚集能力降低。这意味着进气温度可以设定在高水平，以便优化连续加工的干燥能力。因此，当考虑PVP量为2.2。/。的批次时，可以发现PVP浓度为20%给出了最称心的粒径。从结果总结，PVP浓度更稀释或PVP校正量为2.2%的喷雾负载更高将可能导致平均粒径进一步增加，并可能使用更高的入口造粒温度。这在下文的实施例3的试验期间研究。从实施例1的试验发现的主要作用是，在增加喷雾负载导致平均粒径增加的情况下，喷雾负载的重要性。感官评价感官评价由一组7个合格的人员进行。来自制成的Heinen钙颗粒的低堆密度的PU30305批和高堆密度的PU30306批，以基于流体床批式方法的钙颗粒(PU30307)为参照品，进行测试。基于Heinen颗粒的两个批，相对于参照品，对橙味和硬度通过配对检验进行测试。感官组没有检测到各例样品之间在5%水平的任何显著差异。实施例2(16-21批)本试验在Dresden的Glatt研究室进行，具有下述目的研究在具有底部喷雾的Glatt连续流化床GF20中的聚集和干燥。结果样品和分析方法以与实施例1相同的方式进行。产生的颗粒的结果在下表给出:表3:GlattGF20产生的颗粒的颗粒性质<table>tableseeoriginaldocumentpage46</column></row><table>水分含量和堆密度:水分含量和堆密度二者的结果显示了重现性非常好，并且数值很好地落在具体要求之内。堆密度的值高于从Heinen试验得到的结果。这最可能是由于来自Glatt试验颗粒的粒径更细，产生颗粒更致密的堆积趋势。粒径/分布:Malvera结果和筛分分析之间有很好的相关性。平均粒径的值改变很少，除了最后一批，其平均值从大约125/xm增加到143/mi。450和125之间的粒度份额太小，而低于125/mi的粒度份额太大。平均粒径值相对小的原因在于加工在偏好"干燥条件"的加工条件下进行。进一步的优化包括增加喷雾负载是必要的，以便增加平均粒径值。底部喷雾:本试验显示底部喷雾能有效用于生产颗粒，这是本组试验的目的。实施例3(22-27批)这些试验有下述目的随着喷雾速率的调整，喷雾液中PVP的浓度(15和20%)。喷嘴的数量和类型从两个喷嘴改为三个。三个喷嘴在床中央彼此前后排列，第一个喷嘴以逆着移动床方向的角度喷雾，后两个喷嘴以移动床的角度喷雾。两个喷嘴位于第一区，而第三个喷嘴位于第二区。进气温度表4:对于在HeinenWT4/13进行的试验，造粒液中的PVP浓度和关键的加工变量批号液体中PVP浓度(％)入口温度造粒设定点-观察到的产品温度(。c)喷雾速率(g/min)进气体积(m3/h)1A12:152060/60/80-45.3/45.7/46.914110002A12:402060/60/80-45.2/45.9/46.914110004A15:101580/80/80-51.7/51,7/53.0187.510005A15:501580/80/80-51.7/51.7/53.0187.510006A16:3015麵0/80-51.7/51.7/53.0187.51000与实施例1批次的4gH20/kg空气的进气湿度相反，本试验以8gH20/kg空气的进气湿度进行。这种差异导致了造粒加工室内相对湿度升高，当与实施例1所报告的试验期间的条件比较时，其再度增加了结块能力。全部5个批次在实验室的批式流化床(mobatch)中80°C下再干燥IO分钟，以补偿WT4/13的干燥区太短。前两个试验用20%PVP和60°C的入口造粒温度，导致水分含量过高。因此用15y。PVP的后续试验中，入口温度升高到80。C。结果对于第5周进行的试验，根据同样的程序分析颗粒。表5:来自实施例3的颗粒性质<table>tableseeoriginaldocumentpage48</column></row><table>水分含量和堆密度:水分测量和堆密度的结果都在要求内，并且与实施例1的试验得到的结果很相似。粒径/分布:用与H2901-l禾BH2901-2(表1和2)相同的加工参数的设定点，生产1A和2A批，但是两对批次之间的粒径有明显差异。给出肪01-l/H2901-2批的D10、Dso禾卩090的粒径为26、130、312拜，1A/2A批为44、180、417/mi。除了实施例3生产的批次粒径增加之外，粒径分布也有改变，其中实施例3生产的批次的分布变窄。进气水分含量的大差异，解释了两个试验期间产生的颗粒之间的粒径差异。实施例1中批次的产品温度在60/60/80。C运行，本实施例分别为45.8和40.8。C，这等于加工室内的相对水分含量为16和29%。因此，相对水分增加了近两倍，显然影响了聚集能力。批式流化床工艺和连续流化床工艺之间的比较，根据粒径分布进行。Malvern分析的结果示于下表。表6:批式流化床颗粒的平均粒径、分布和跨度值与三个系列的Heinen批的同样性质的比较流化床批次Malvem分析((irn)D10D50D90跨度值IOFB批(AeromaticS6，批量250kg)611835302.5610FB批(GPCG300,批量750kg)422256372.67实施例3:HeinenCFB批4A15:10,5A15:50和6A16:30-(15%)662274571.72实施例4:HeinenCFB批号.10206383602465161.S5实施例5:HeinenCFB批号.31-37822726041.92(连续流化床表示为CFB，而批式方法流化床表示为FB)HeinenCFB颗粒在三个不同的时机下生产，并用各自的实施例下说明的同一组加工条件。从表中可以看出，当与批式流化床的结果比较时，CFB颗粒的粒径分布更窄。CFB颗粒的粒径分布窄通过跨度值结果低而显示。还通过D9。的更低值，以及与平均粒径大致相同的批式系列比较时，粗糙份额(coursefraction)减少了大约20-25%,来例证CFB批次的粒径分布更窄。通过优化水分负载，控制平均粒径水分负载这里定义为进气湿度和喷雾负载(一定PVP浓度下的喷雾速率)的组合的水分作用。图9中，PVP浓度相对于Malvern分析的平均粒径作图。绘制在两个环内的结果都包含了PVP2.2M的标示量或校正量，而其它批的PVP浓度比该值高或低。本试验在2003年第5周和2003年第32周这两个不同的时间进行，其时，进气中的绝对水分含量分别为2.9和7.5g/m3。用10%PVP的批次，以83g/min(H2901-3和-5)的喷雾速率开始，发现在45和75°C的造粒温度之间几乎没有差异。喷雾速率增加到205g/min(H2901-4禾B-6)时，两个入口造粒温度之间的差异更宽，其中最高的入口温度产生了最大的平均粒径值。用15%的PVP含量和7.5g/m3的进气水分含量，在第32周生产了三个批次。这三批的平均粒径227Mm，并因此在图8描绘的的批次中，构成了平均粒径最大的群体。这是由于这三批经受了最大的水分负载的事实。用20%PVP浓度的造粒液和进气中2.9g/m3的水分含量，第5周生产了5批(H2801-1,-2,-3以及H2901-l和-2)。所述批用喷雾速率136g/min生产，并且造粒阶段期间进气温度只有5。C的不同。图上可以看出，5批的平均粒径很好地集合在130-155Mm的范围内，表明了满意的再现性。以组成相同的造粒液，但是进气水分含量为7.5g/m3，在32周生产了两批。从表2和表5可以看出，对于含有20。/。PVP并在第5周和32周分别生产的批次而言，平均粒径从140/im增至180jLtm。32周的两批次平均粒径增加的原因在于这两批所受到的水分负载增加。用26%PVP浓度的造粒液以及106g/min的喷雾速率，生产了两个批次(H3001-5和-6)，其中两批之间的造粒入口温度差10°C。这时平均粒径降至大约120pim。当PVP浓度增加到33%，并且PVP含量保持在2.2%的理论值，可见平均粒径由于喷雾负载减少而进一步降低(H3001-1和-3)。这里喷雾负载定义为喷雾速率中水分的量。因而在试验设计的试验中，喷雾速率83g/min和PVP含量33%给出了最小的喷雾负载。在这个PVP浓度和喷雾速率下，看起来为了达到满意的聚集，该喷雾负载不够充分。对于最高喷雾速率205g/min，可见最大粒径，但是颗粒中还含有多达5.5。/。的PVP。该喷雾速率下，喷雾负载充分，结合PVP含量增加，确保了聚集能力增加。图9描绘的结果显示了进气水分含量和喷雾负载的组合作用，其确定了得到的钙颗粒的平均粒径。从图可以看出，平均粒径在控制的方式中，可以在87和227(um之间变化。实施例4(28-30批)用最有利的关键加工变量设定点进行长期试验，以便调查工艺的稳定性，同时为在工业规模上的按比例扩大规模的试验生产足够的颗粒。关键加工变量的设定点如下:进气体积进气的绝对水分含量造粒液中的PVP浓度粉末混合物的进料速度保留时间三喷嘴的喷雾速率全部三个室的进气温度:1000mVh(在大约350C)4g/kg15%75kg/h1小时187.5g/min80°C混合前后(10206906批)，从10206383批(连续流化床颗粒)得到的粒径分布、堆密度和干燥损失的结果在下表给出。表7:连续流化床钙颗粒的6个样品的粒径分布、堆密度和水分含量<table>tableseeoriginaldocumentpage52</column></row><table>堆密度和水分含量:持续造粒过程期间从大袋取出的样品的堆密度值通常低。混合过程中，堆密度增加到一个水平，其与基于批式加工颗粒的堆密度相当。水分含量的结果是低的，并且很好地处于加工所要求的0.35%内。粒径/分布:颗粒的主要部分在425-125/mi的粒度份额内，只有少部分粒度份额低于125/mi。完成混合过程后，平均粒径仅从246降至234/mi，这表明颗粒混合物可以以令人满意的方式耐受混合过程。在显示了对样品的Mavera分析的图7中，描述了持续造粒工艺的6个样品的粒径和分布的重现性。按比例扩大规模试验:根据下列的批配方，在Vrieco圆锥形螺杆混合器中生产1288kg的片剂最终混合物，并且在Fette3090制片机上生产16mm双凸面的片剂，制片速度为6000片/分钟来自连续Heinen流化床的钙颗粒1242kg柠檬调味颗粒37.5kg胆钙化甾醇100CWS-筛分的250pm:3.26kg天冬氨酸0.741kg硬脂酸镁4.45kg片剂自动传送到包装机上，包装在275ml的片剂容器中。在特定制片速度6000片/分钟下的制片过程以令人满意的方式进行，没有任何问题。自动传送片剂到包装机也同样，包装过程本身以正常方式运行，没有任何片剂的破碎。实施例5(31-42批)本组试验有下述目的显示在长期试验期间，产生的颗粒性质的重现性。显示该工艺对物理性质不同的碳酸钙品质改变的牢靠性。显示通过改变造粒喷雾负载来控制平均粒径。显示咀嚼钙片中维生素D3均匀性的令人满意的重现性。使用如实施例4所述的同一组连续造粒过程的加工参数。造粒过程运行13小时，以便为混合试验生产足量的钙颗粒，并用于显示下表给出的重现性。结果表8:连续流化床钙粒的7个样品的粒径分布和堆密度<table>tableseeoriginaldocumentpage54</column></row><table>重现性:关于堆密度以及粒径和分布的颗粒性质显示了很好的重现性和恒定值。粒径分布窄再次被筛分分析中大部分颗粒在425-125Mm之间以及Malvern分析中跨度值的结果低而证明。通过改变喷雾负载来控制粒径表9:两个不同进气造粒温度下的高和低喷雾负载<table>tableseeoriginaldocumentpage54</column></row><table>以187.5g/min的造粒喷雾速率生产了四批，并且在如上显示的两种入口造粒温度下，进行分别具有高和低喷雾负载的两个试验。四个试验令人满意地进行，产生了具有如下所示性质的钙颗粒。表10:低和高喷雾负载的颗粒的粒径分布和堆密度批号堆密度筛分分析(％平均)Malvern分析((xm)>425um425-125pm<125umD,0D50D90la0.860.530.069.616.795.3258lb0.672.548.149.628.71303011e0.69!.238.160.S20106277If0.7024.955.319.958.6295642从上述结果可见，粒径可以通过喷雾负载来控制，这种控制在入口造粒温度80°C下实行得最有效。结果显示控制的平均粒径在100-300的范围内。牢靠性:为了显示具有不同物理性质的碳酸钙品质的加工性能的牢靠性，进行了试验。来自实施例系列的所有试验用Scoralite1A+lB(由具有平滑规则表面的立方体或假立方体单粒度晶体组成)进行。晶体的平均粒径大约10-20jum，比表面积为0.3-0.6m々克，堆密度为0.9-1.2g/ml。碳酸钙的新品质表示为"Merck的沉淀碳酸钙，超纯度，102064"，粒径10-16/um，比表面积0.3-0.6m2/克，堆密度0.4to0.7g/ml。扫描淀镜图片揭示，晶体表面是不规则的，其中一个粒子由三或四个"胶着"在一起的晶体组成。250kg批式流化床中的生产试验表明，现有的一套批式流化床加工参数设定点不适用于这种品质。对于这种品质，不得不用新限定的一套关键加工参数设定点来启动费力的按比例扩大规模的研究。这在下面的参考实施例中描述。因此，在Heinen连续流化床WF4/13中，用这种新品质的碳酸钙的研究目的在于，显示了当现在的Scoralite1A+1B改为新的Merck品质时，可以使用同一套加工参数的设定点，而没有与加工性或不令人满意的颗粒特性有关的任何困难。不中断进料或加工参数的设定点，就可以进行原材料品质的改变。由于Merck品质的堆密度降低，注意到进料速度的少许降低，这影响了原材料预混合物的容量定量。用Merck的试验进行四个半小时，没有改变任何加工参数。颗粒特性很好地处于下表所示的要求内表11:用Merck102064的钙颗粒的颗粒特性<table>tableseeoriginaldocumentpage56</column></row><table>事实是，不改变任何加工参数即可进行加工，并且颗粒特性很好地处于要求之内，显示了连续流化床加工是牢靠的工艺，能够以令人满意的方式耐受原材料物理特性的改变。这与批式流化床加工相反，如参考例所述，其中需要广泛的鉴定试验组，以便实行新品质的碳酸钙。维生素D,的均匀性:使用钙颗粒以便生产各含有230kg颗粒的三个混合批。混合前，三批的平均粒径分别为217、203和252pm。三批钙咀嚼片含有10pg(400I.U.)维生素D3和柠檬调味料，以实施例4相同的组成生产。Ruberg400混合器是双轴垂直低剪切混合器，具有强制对流和320升(80%)的有效混合体积。三批的批量为238.52kg。除了硬脂酸镁之外的所有成分装入混合器中，50RPM掺混4分钟，加入硬脂酸镁，再混合1分钟。混合器卸载期间卸载开始、卸载中间和卸载结束，取三个3kg样品作为样品。各批的三个分开样品制成16mm正常凸起形片剂，取出10片作为三组片剂的代表性样品，用于分析维生素03的含量。三批钙咀嚼片的维生素D3含量均匀性结果，以IU(国际单位)表示，示于下表表12:三批有20/ig维生素D3的钙咀嚼片的维生素D3含量均匀性<table>tableseeoriginaldocumentpage57</column></row><table>结果显示了维生素D3在片剂中的出色均匀性，其中所有的值都很好地在要求的维生素03平均含量的±15%之内。这在图ii中描述，其中绘制了三批胆钙化甾醇的含量。良好的均匀性也被相对标准差在3.1-3.4%的低值所表征。关于钙颗粒的粒径和分布的两个最重要的考虑是有关维生素D3分布的均匀性和最终制片混合物的制片性质。目前，筛分的维生素D3的平均粒径在180-200Mm的区域内，目的在于使平均粒径减少至大约150-180Mm，以便更进一步改进维生素D3的均匀性。维生素D3粒径降低是有益的，因为产生每剂量单位维生素D3粒子数增加，确保了更加平均的维生素D3分布。就这方面，Heinen颗粒非常适于匹配维生素D3的粒径和分布。当制片混合物中粗糙的粒度份额增加时，最终的制片混合物中可发生分离的问题。这可以由于操作期间的振动功能发生，或者由于制片步骤期间IBC容器中的不均匀流动发生。就此，需要降低FB批式方法颗粒中的粗糙份额。与批式加工的颗粒比较，Heinen颗粒含有少得多的粗糙份额，因而就混合效率和防止后续分离而言，更为适合。参比例1用碳酸钙Merck102064，下面鉴定试验使用按照"材料和方法"项下所述的相同组成的碳酸钙和山梨醇预混合物。鉴定试验在Aeromaticsize6批式流化床上以250kg的批量进行。批式流化床中控制聚集过程最重要的加工参数是进气温度、喷雾速率和进气湿度。现在基于ScoralitelA+lB颗粒的设定点，对于进气造粒温度和喷雾速率分别是50°C和720g/ml。进气湿度根据外部空气的天气条件，是周围环境湿度。进气湿度的变化通过调节PVP浓度补偿，因此在试验期间保持水分负载恒定。很快就认识到，现有的进气温度和喷雾速率的一套设定点没有产生具有满意的颗粒性质的钙颗粒。得到的颗粒有高得多的部分的细颗粒，超过50%低于125/xm。增加喷雾速率并因而增加水分负载是为了绝大部分大粒子中造成平均粒径增加，而不明显降低细粒量。这表明了在这些加工条件下，造粒液的分布不均匀。为了限定一套新的加工条件，总共进行了24批，其中发现将进气造粒温度从50°C降低到38°C是必要的。这导致了造粒期间，产品温度从24-26°C降低到20-24°C。保持水分负载恒定时降低产品温度的时候，造粒步骤期间产品容器内部的相对湿度增加。这导致了产品容器内颗粒更有粘性以及过湿和结块的危险。这也强调了很仔细地监测进入加工空气的绝对水分的重要性，以及经常调整造粒液中PVP浓度的必要性，以补偿这些变化。总而言之，在批式流化床中运行碳酸钙Merck102064是困难的品质。加工难度必定与碳酸钙粒子的物理性质有关，其中主要粒子的形状和表面要求一套不同的关键加工参数的设定点。本发明工艺有关的试验结论加工参数:Heinen连续流化床设备WT4/13中，关键加工变量最有利的设定点如下进气体积1000m3/h(在约35°C)进气的绝对水分含量4g/kg造粒液中的PVP浓度15%粉末混合物的进料速度75kg/h保留时间1小时三喷嘴喷雾速率187.5g/min全部三个进气室的进气温度80°C平均粒径和分布的控制:试验显示，平均粒径可以有效控制在100-300^n的粒径窗内，并具有低跨度值所证明的窄粒度分布。这控制了平均粒径，同时保持窄粒径分布促进了钙颗粒与二级颗粒中低量维生素D3的平均粒径和分布的理想匹配。混合步骤期间，两种组分的理想匹配通过在形成的f丐咀嚼片中，维生素D3的良好均匀性来证明。牢靠性:与批式加工相反，连续流化床工艺在与造粒和钙颗粒干燥有关的数个方面中，显示出牢靠得多。就加工难度如粉末堵塞在产品容器筛上、产品容器和膨胀室的壁上，以及排气滤器的堵塞而言，连续流化床工艺更为牢靠。由于关键加工参数设定点的频繁改变，连续加工对于批与批的变化不敏感，并且与批式加工比较，也不易受进气水分变化的影响。最后显示出，连续加工对含钙化合物物理特性的改变上，要牢靠得多。权利要求1.生产包括含钙化合物的颗粒材料的方法，所述方法包括在连续流化床设备的流化条件下，对包括含钙化合物任选加上一种或多种药物可接受的赋形剂的流化组合物进行造粒。2.根据权利要求1的方法，其中造粒依靠造粒液进行，所述造粒液被施加于包括含钙化合物的流化组合物。3.根据权利要求2的方法，其中造粒液包括药物可接受的粘合剂。4.根据权利要求2的方法，其中包括含钙化合物的组合物包括药物可接受的粘合剂。5.根据权利要求2-4的任一项的方法，其中造粒液包括药物可接受的溶剂。6.根据权利要求5的方法，其中所述溶剂是水。7.根据前述权利要求的任一项的方法，包括下列步骤i)以进料速度(kg/h)向连续流化床设备的区持续供给组合物，ii)以对应于进料速度的速度，连续传送流化组合物通过连续流化床设备的一个或多个区，iii)以喷雾负载(kg溶剂/h)，通过向流化组合物喷洒造粒液体持续润湿组合物，iv)持续干燥润湿的组合物，并且v)以相应于进料速度的输出速度，持续收集如此得到的颗粒材料。8.根据权利要求7的方法，其中所述步骤在连续流化床设备的两个或多个区内进行。9.根据权利要求7或8的方法，其中步骤i)和iv)在连续流化床设备的不同区内进行。10.根据权利要求7-9的任一项的方法，其中步骤iii)和iv)在连续流化床设备的不同区内进行。11.根据前述权利要求的任一项的方法，其中所得的颗粒材料具有的跨度值最高约2.3，例如，最高约2.25、最高约2.1、最高约2或最高约1.9。12.根据前述权利要求的任一项的方法，其中对于所用的特定含钙化合物平均粒径的改变，所述方法就设定点加工参数而言相对牢靠。13.根据前述权利要求的任一项的方法，其中对于所用特定含钙化合物的堆密度的改变，所述方法就设定点加工参数而言相对牢靠。14.根据前述权利要求的任一项的方法，其中所得的颗粒材料具有的跨度值最高约2.3，例如，最高约2.25、最高约2.1或最高约2，与所用连续流化床设备的床规格无关，只要特定颗粒材料的组成相同，并且进料速度(kg/h)和喷雾负载(kg/h)之间的比基本保持恒定。15.根据前述权利要求的任一项的方法，其中不同的连续流化床设备规格之间的按比例扩大或縮小规模，通过保持一种或多种下列设定点加工参数恒定来进行i)空气速度，ii)进气温度，iii)进气湿度，iv)床高，v)进料速度(kg/h)/喷雾负载(kg溶剂/h)，vi)所用喷嘴的雾化压力，vii)喷嘴数/产品筛面积。16.根据权利要求15的方法，其中两个或多个设定点加工参数在按比例扩大或缩小规模期间保持恒定。17.根据权利要求16的方法，3个或更多，例如4个或更多、5个或更多、6个或更多、或者所有的设定点加工参数在按比例扩大或縮小规模期间保持恒定。18.根据权利要求17的方法，其中所有的设定点加工参数在按比例扩大或縮小规模期间保持恒定。19.根据前述权利要求的任一项的方法，其中所得的颗粒材料具有的跨度值最高约2.3，例如，最高约2.25、最高约2.1、最高约2或最高约1.9，与所用特定含钙化合物的粒径无关，只要包括加工参数设定点的所有其他条件基本相同。20.根据前述权利要求的任一项的方法，其中所得的颗粒材料具有的跨度值最高约2.3，例如，最高约2.25、最高约2.1、最高约2或最高约1.9，与所用特定含钙化合物的堆密度无关，只要包括加工参数设定点的所有其他条件基本相同。21.根据前述权利要求的任一项的方法，其中稳态条件下得到的粒状组合物具有的跨度值，比用同样造粒液但是在批式流化床设备中造粒得到的跨度值小。22.根据权利要求21的方法，其中得到的跨度值比用批式流化床设备得到的跨度值小约10%或更多。23.根据前述权利要求的任一项的方法，其中所述含钙化合物是碳酸钙。24.根据前述权利要求的任一项的方法，其中所述含钙化合物的堆密度小于约1.5g/ml。25.根据前述权利要求的任一项的方法，其中所用含钙化合物的平均粒径小于约60Aim。26.根据前述权利要求的任一项的方法，其中包括含钙化合物的组合物的进料速度(kg/h)和造粒液的喷雾速率(kg溶剂/h)之间的比在约4.5-约45的范围内，例如，约5-约30，约5-约20，约5-约15，约6-约14，约6-约12，约6-约10，约6.5-约8.5，或约7-约8。27.根据前述权利要求的任一项的方法，其中所得颗粒材料的平均粒径通过喷雾负载和/或进气的水分含量来控制。28.根据权利要求1-26的任一项的方法，其中所得颗粒材料的平均粒径通过喷雾负载来控制并且进气的水分含量是恒定的。29.根据权利要求27或28的方法，其中所得颗粒材料的平均粒径通过增加喷雾负载而增大。30.根据权利要求1-26的任一项的方法，其中所得颗粒材料的平均粒径在约100-约500pm的范围内，例如，约100-约400jum，约100-约350pm，或约100-约300/rni。31.根据权利要求3-30的任一项的方法，其中颗粒材料包含i)一种或多种含钙化合物，ii)一种或多种粘合剂，iii)任选的一种或多种药物可接受的赋形剂，iv)任选的一种或多种甜味剂。32.根据权利要求31的方法，其中颗粒材料包含i)约40%-约99.9%w/w的一种或多种含钙化合物，ii)约0.1%-约30%w/w的一种或多种粘合剂，iii)约0.1%-约15。/。w/w的一种或多种药物可接受的赋形剂，如果有的话，以及iv)约5%-约50%w/w的一种或多种甜味剂，如果有的话，只要总浓度不超过100%。33.包括含钙化合物和一种或多种药物可接受的赋形剂的颗粒材料，其中跨度值最高约2.3，例如，最高约2.25、最高约2.1或最高约2。34.根据权利要求33的颗粒材料，其中颗粒材料的平均粒径在约100-约500pm的范围内，例如，约100-约400jwm，约100-约350/rni，或约100-约300/mi。35.根据权利要求33或34的颗粒材料，包括i)一种或多种含钙化合物，ii)一种或多种粘合剂，iii)任选的一种或多种药物可接受的赋形剂，iv)任选的一种或多种甜味剂。36.根据权利要求35的颗粒材料，其包括i)约40%-约99.9%w/w的一种或多种含钙化合物，ii)约0.1%-约30%w/w的一种或多种粘合剂，iii)约0.1%-约15。/。w/w的一种或多种药物可接受的赋形剂，如果有的话，以及iv)约5%-约50%W/W的一种或多种甜味剂，如果有的话，只要总浓度不超过100%。37.权利要求33-36的任一项所述的颗粒材料、或者通过权利要求1-32的任一项所述的方法得到的颗粒材料在制备剂型中的用途。38.权利要求33-36的任一项所述的颗粒材料、或者通过权利要求l-32的任一项所述的方法得到的颗粒材料加上含有维生素D的组合物，在制备剂型中的用途。39.生产包括含钙化合物的固体剂型的方法，所述方法包括如下步骤i)任选将如权利要求33-36的任一项所述得到的颗粒材料与一种或多种药物可接受的赋形剂混合，获得含钙化合物含量至少为60重量%的粉末混合物；和ii)将颗粒材料或粉末混合物加工成固体剂型。40.根据权利要求39的方法，其中所述固体剂型是片剂、胶囊或袋装剂。41.根据权利要求40的方法，其中所述固体剂型是任选带有包衣的片剂形式。42.根据权利要求41的方法，其中所述片剂是咀嚼片。全文摘要本发明公开了生产包括含钙化合物的颗粒材料的方法，所述方法包括对含有含钙化合物加上一种或多种药物可接受的赋形剂的粉末混合物在连续流化床设备中进行造粒和/或包衣。文档编号A61K33/10GK101132774SQ200680006965公开日2008年2月27日申请日期2006年3月6日优先权日2005年3月4日发明者让·英瓦尔·皮纳,谢尔·托马斯·伦德申请人:奈科明制药有限公司;尼克麦德丹麦公司