专利名称：一种芳甲酰哌嗪类化合物及其制备方法和在制药中的应用的利记博彩app
技术领域：
本发明涉及一种芳甲酰哌嗪类化合物，本发明还涉及该芳甲酰哌嗪类化合物的制备方法和用途。
背景技术：
目前临床使用共有四类抗心律失常药，但是临床缺乏有效且安全性高的药物，大部分的抗心律失常药在临床使用时产生致心律失常副作用。但是，从上个世纪90年代初发现了钾离子通道，并在此基础上进行了药物开发，近十年来，药物治疗心律失常发生了巨大的变化，全球新药研发人员更注重于抗心律失常药物的安全性和有效性，1998年CAST实验的结果使得其研究焦点已经从I类抗心律失常药转到III类抗心律失常药，并对钾离子通道阻滞剂的研究取得了很大进展。其后报道的抗心律失常药几乎均为钾离子通道阻滞剂，它们与其它抗心律失常药物相比更为安全、广谱、高效，可望成为首选的抗心律失常药物。
传统的III抗心律失常药主要特异性的阻滞快速激活钾通道电流(IKr)。它存在两大缺点致心律失常和在心律加快及刺激β-受体时作用减弱。这被认为是由于IKr被阻滞后QT波延长，进而引起慢速激活钾通道电流(IKs)强烈的上调反应所致。
由于具有IKr和IKs双重阻滞作用的抗心律失常药比其它选择性IKr阻滞剂更具有抗心律失常作用，并且可以减少致心律失常副作用的发生。所以，很多制药公司及研发人员都致力于寻找IKr、IKs双重阻滞作用的III类抗心律失常药物，这也是目前抗心律失常药物研发的新热点。
发明内容
本发明的目的是提供一类具有对钾离子通道的延迟整流钾电流(IK)的快速激活钾通道电流(IKr)和慢速激活钾通道电流(IKs)有双重阻滞作用的芳甲酰哌嗪类化合物。
本发明另一目的是提供上述芳甲酰哌嗪类化合物的制备方法。
本发明再一目的是提供上述芳甲酰哌嗪类化合物在制备抗心律失常药物的应用。
本发明的目的是通过下列技术措施实现的一种芳甲酰哌嗪类化合物，为通式(I)或(II)所述化合物或其药用盐 式中，R1为苯环上单取代或多取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基或卤素；R2为五元或六元杂环，或取代苯并呋喃环，或取代芳环。
所述的芳甲酰哌嗪类化合物，其中R1代表的取代基是-CH3、-C2H5、-C3H7、-C4H9、-OCH3、-OC2H5、-OC3H7、-OC4H9、-CF3、-OCF3、-F、-Cl、-Br、-I中的一种或多种；R2中的取代基是-CH3、-C2H5、-C3H7、-C4H9、-OCH3、-OC2H5、-OC3H7、-OC4H9、-CF3、-OCF3、-F、-Cl、-Br、-I、-NO2中的一种或多种，五元杂环是呋喃环、噻吩环或吡咯环。
所述的芳甲酰哌嗪类化合物，其中R1多取代是指2，6-双取代、2，5-双取代、2，4-双取代及2，3-双取代；或者2，3，4-三取代、2，3，5-三取代、2，3，6-三取代、2，4，5-三取代、2，4，6-三取代及2，5，6-三取代；或者2，3，4，5-四取代、2，3，4，6-四取代及2，4，5，6-四取代。
所述芳甲酰哌嗪类化合物的制备方法，该方法包括下列步骤(1)将氮芥、R1取代苯胺中加入正丁醇及无水碳酸钾，搅拌回流充分反应，浓缩，冷藏，析出固体，重结晶，得R1取代苯基哌嗪或其药用盐；(2)将R2取代甲酸中加入氯仿，冰水浴冷却，滴加氯化亚砜，回流充分反应，浓缩后得酰氯；将R1取代苯基哌嗪或其药用盐、或者2-萘取代哌嗪或其药用盐以氯仿溶解，室温搅拌，加入酰氯，回流充分反应；冷至室温，反应液用水洗涤，无水Na2SO4干燥，柱层析，层析液浓缩得式(I)或(II)所述化合物或其药用盐；上述反应步骤中R1为苯环上单取代或多取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基或卤素；R2为五元或六元杂环，或取代苯并呋喃环，或取代芳环。
所述芳甲酰哌嗪类化合物在制备抗心律失常药中的应用。
所述化合物的药用盐是指该化合物的盐酸盐或富马酸盐。
以下对本发明作进一步的说明本发明的芳甲酰哌嗪类化合物(I)的合成路线如下
1.制备化合物(III)氮芥、取代苯胺(IV)中加入正丁醇及无水碳酸钾，搅拌，回流30小时，浓缩反应液，冷藏，析出固体，以无水乙醇重结晶，得化合物(III)。
2.制备化合物(I)化合物(II)中溶解在氯仿中，冰水浴冷却，滴加氯化亚砜，回流1小时，浓缩后得酰氯。化合物(III)以氯仿溶解，室温搅拌，缓慢加入酰氯，回流5小时。冷至室温，先后以清水及饱和NaHCO3水溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，柱层析，层析液合并浓缩得化合物(I)。
本发明的有益效果本发明提供的芳甲酰哌嗪类化合物具有很强的抗心律失常活性，并且无一般药物的致心律失常副作用；其制备方法具有反应条件温和，原料丰富易得，操作及后处理简单等特点。
一、生物活性测定实验名称PC12细胞膜电位变化实验实验方法VSP是一种基于荧光共振能量转移原理(Fluorescence Resonance EnergyTransfer，FRET)的荧光染料，荧光的变化可间接反映细胞膜电压的变化，采用这种荧光染料测定药物对大鼠肾上腺髓质嗜铬细胞瘤细胞(Pheochromocytoma 12，PC12细胞)膜电位的影响，来进行钾通道抑制剂的高通量筛选。
实验结果见表1。
表1 本发明实施例中芳甲酰哌嗪类化合物的药理作用筛选结果
表中的活性规定反应率为1.75，即阳性对照三乙胺与空白对照反应率的平均值为区分点，“+”和“一”分别代表反应率小于或大于1.75，“+”表示我们认为该化合物活性较好，并对其IC50和三次测定的标准偏差进行计算。由于化合物Azimilide溶液呈深黄色，溶液浓度较大时，在荧光扫射测定过程中对结果有干扰，故未计算其IC50值。
化合物的反应率小于2.00则说明该化合物具有活性。
从实验结果表示出芳甲酰哌嗪类化合物有很强的抗心律失常活性，可作为抗心律失常药物。
具体实施方法以下通过实施例对本发明作进一步的阐述，但不限制本发明。
一般性说明熔点用XT-4型双目显微熔点仪(北京泰克仪器有限公司制造)测定；IR谱用NicoletImpact 410型傅立叶变换红外光谱测定仪测定，KBr压片；元素分析用Elementar VarioEL III型元素分析仪测定；1H-NMR谱用Bruker AMX-300、ACF-300、ACF-500型核磁共振仪测定，TMS为内标；MS谱用Agilent 6890 GC/MS和Agilent 1100 Series LC/MSD型质谱仪测定。薄层层析(TLC)板采用硅胶GF254(青岛海洋化工厂)与8‰ CMC-Na蒸馏水充分研磨后铺制，经100-120℃活化1小时后备用，紫外灯(3650)或碘显色；柱层析采用100-200目硅胶(青岛海洋化工厂生产)，湿法装柱；试剂均为市售化学纯或分析纯产品，除特别说明外，不经处理直接使用。
实施例12-噻吩基-[1-(4-(3-甲基)苯基)哌嗪]甲酮盐酸盐 (1)1-(3-甲基苯基)哌嗪盐酸盐的制备氮芥1.785g(0.01mol)中加入间甲苯胺1.07g(0.01mol)、无水K2CO30.69g(0.005mol)及20ml正丁醇，搅拌回流48小时。浓缩，冷藏，析出固体，滤出，固体以无水乙醇重结晶，得白色片状晶体1.05g，m.p.127-129℃(dec)，yield49.41％。
(2)标题化合物的制备噻吩-2-甲酸0.64g(0.005mol)中加入10ml氯仿，滴加含2.38g(0.02mol)SOCl2的10ml氯仿溶液，回流1小时。浓缩至干，以15ml氯仿溶解，得酰氯氯仿溶液，待用。
1-(3-甲基)苯基哌嗪盐酸盐0.53g(0.0025mol)中加入10ml氯仿，室温搅拌，缓慢滴加上述酰氯氯仿溶液，回流8小时。反应液先后以清水、饱和NaHCO3水溶液洗涤，无水Na2SO4干燥。浓缩，柱层析(展开剂乙酸乙酯∶石油醚＝1∶4)，产物合并浓缩，为黄色油状物，滴加HCl，析出固体，滤出，固体以无水乙醇重结晶，得白色粉末0.22g。m.p.201-203℃，yield27.23％IR(KBr)，cm-13057，2338，1610，1462，1432，1272，989，720，693
EI-MSm/z286 m/z111 1H-NMR(CDCl3)，δ7.67(s，1H， )，7.60(d，1H， )，7.54(dd，1H，Ar-H)，7.39(m，2H，Ar-H)，7.28(d，1H，Ar-H)，7.10(q，1H， )，4.54(s，4H， )，3.50(s，4H， )，2.42(s，3H，-CH3)ppm。
实施例22-苯并呋喃基-[1-(4-(3-甲基)苯基)哌嗪]甲酮 按实施例1的方法制备，步骤(2)中以苯并呋喃甲酸替代噻吩-2-甲酸，得标题化合物淡黄片状晶体0.29g，m.p.167-168℃，yield45.31％。
IR(KBr)，cm-12823，1612，1443，1432，1248，953，773，748，689EI-MSm/z320 m/z146 1H-NMR(CDCl3)，δ7.67(dd，1H， )，7.54(dd，1H，Ar-H)，7.42(t，1H，Ar-H)，7.35(s，1H，Ar-H)，7.31(t，1H，Ar-H)，7.18(t，1H， )，6.75(t，3H， )，4.01(s，4H， )，3.27(d，4H， )，2.33(s，3H，-CH3)ppm。
实施例33-氯苯基-[1-(4-(3-甲基)苯基)哌嗪]甲酮盐酸盐
按实施例1的方法，步骤(2)中以间氯苯甲酸替代噻吩-2-甲酸，得标题化合物白色疏松固体0.30g。m.p.199-200℃，yield34.19％。
IR(KBr)，cm-12998，2328，1655，1427，1256，1110，1035，926，767EI-MSm/z314 m/z146 1H-NMR(CDCl3)，δ7.68(s，1H，Ar-H)，7.60(dd，1H，Ar-H)，7.45-7.49(m，2H，Ar-H)，7.38-7.43(m，2H，Ar-H)，7.33-7.38(m，1H，Ar-H)，7.28-7.31(d，1H，Ar-H)，4.39(s，4H， 3.49(d，4H， )，2.42(s，3H，-CH3)ppm。
实施例42-噻吩基-[1-(4-(4-甲基)苯基)哌嗪]甲酮 (1)1-(4-甲基苯基)哌嗪盐酸盐的制备方法按实施例1方法制备，步骤(1)原料以对甲苯胺替代间甲苯胺，得1-(4-甲基苯基)哌嗪盐酸盐，为白色片状晶体1.21g，m.p.232-233℃(dec)，yield32.51％。
(2)按实施例1的步骤(2)方法制备，以1-(4-甲基苯基)哌嗪盐酸盐替代1-(3-甲基)苯基哌嗪盐酸盐，得标题化合物淡黄针状晶体0.54g。m.p.129-130℃，yield76.22％；IR(KBr)，cm-13087，2818，1605，1513，1436，1231，1003，831，750；EI-MSm/z286 m/z146(Base Peak) m/z111 1H-NMR(CDCl3)，δ7.46(dd，1H， )，7.33(dd，1H， )，7.10(d，2H，Ar-H)，7.06(q，1H， )，6.85(d，2H，Ar-H)，3.90(s，4H， )，3.17(t，4H， )，2.28(s，3H，-CH3)ppm。
实施例52-苯并呋喃基-[1-(4-(4-甲基)苯基)哌嗪]甲酮 按实施例4的方法制备，步骤(2)中以苯并呋喃甲酸替代噻吩-2-甲酸，得标题化合物淡黄片状晶体0.51g。m.p.175-176℃，yield79.69％。
IR(KBr)，cm-12814，1612，1444，1431，1243，947，807，744；EI-MSm/z320 m/z146(Base Peak) 1H-NMR(CDCl3)，δ7.67(dd，1H， )，7.54(dd，1H，Ar-H)，7.43(td，1H，Ar-H)，7.35(d，1H，Ar-H)，7.29(td，1H，Ar-H)，7.12(t，2H， )，6.87(d，2H， )，4.02(s，4H， )，3.23(t，4H， )，2.28(s，3H，-CH3)ppm。
实施例63-氯苯基-[1-(4-(4-甲基)苯基)哌嗪]甲酮 按实施例4的方法制备，步骤(2)中以间氯苯甲酸替代噻吩-2-甲酸，得标题化合物白色针状晶体0.47g。m.p.83-85℃，yield74.72％。
IR(KBr)，cm-12915，2811，1626，1515，1237，1020，816，763；EI-MSm/z314 m/z146 1H-NMR(CDCl3)，δ7.43-7.45(d，2H，Ar-H)，7.39(dt，1H，Ar-H)，7.34(d，1H，Ar-H)，7.28(d，1H，Ar-H)，7.12(d，2H，Ar-H)，6.89(s，1H，Ar-H)，3.61-3.95(d，4H， 3.16(d，4H， )，2.31(s，3H，-CH3)ppm。
实施例73-硝基苯基-[1-(4-(4-甲基)苯基)哌嗪]甲酮 按实施例4的方法制备，步骤(2)中以间硝基苯甲酸替代噻吩-2-甲酸，得标题化合物金黄色针状晶体0.36g。m.p.154-155℃，yield44.31％。
IR(KBr)，cm-12919，2826，1629，1525，1445，1347，1024，812，723；EI-MSm/z325 m/z146 1H-NMR(CDCl3)，δ8.31(m，2H，Ar-H)，7.78(dt，1H，Ar-H)，7.64(m，1H，Ar-H)，7.01-7.12(d，2H，Ar-H)，6.89(s，2H，Ar-H)，3.58-3.97(d，4H， )，3.12(d，4H， )，2.29(s，3H，-CH3)ppm。
实施例82-噻吩基-[1-(4-(2，4-二甲基)苯基)哌嗪]甲酮 (1)1-(2，4-二甲基苯基)哌嗪盐酸盐按实施例1中步骤(1)的方法制备，以2，4-二甲基苯胺替代间甲苯胺，得白色粉末1.15g，m.p.226-228℃(dec)，yield32.51％。
(2)标题化合物的制备方法按实施例1中步骤(2)的方法制备，以1-(2，4-二甲基)苯基哌嗪盐酸盐替代1-(3-甲基)苯基哌嗪盐酸盐，得标题化合物无色棱柱状晶体0.30g，m.p.150-152℃，yield50.0％IR(KBr)，cm-13078，2813，1601，1429，1261，1003，814，746；EI-MSm/z300 m/z146 m/z111 1H-NMR(CDCl3)，δ7.45(dd，1H， )，7.32(dd，1H， )，7.06(q，1H，Ar-H)，6.97-7.02(t，2H， Ar-H)，6.89-6.92(d，1H，Ar-H)，3.89(t，4H， )，2.92(t，4H， )，2.30(s，3H，-CH3)，2.27(s，3H，-CH3)ppm。
实施例92-苯并呋喃基-[1-(4-(2，4-甲基)苯基)哌嗪]甲酮 (1)苯并呋喃甲酸的制备方法香豆素14.6g(0.10mol)中加入25ml氯仿，搅拌溶解，冰水浴冷却，先后滴加含溴16.0g(0.10mol)的15ml氯仿溶液及20ml亚硫酸钠20％水溶液。滴毕，分出有机层，清水洗涤，无水Na2SO4干燥，浓缩，冷藏，滤出得微黄晶体(3，4-二溴香豆素)14.67g。
KOH固体30.68g(0.55mol)中加入无水乙醇80ml，搅拌，冰水浴冷却至15℃以下，分批加入上述微黄晶体，回流30min。加入150ml蒸馏水，水蒸气蒸馏至流出液为250ml。冰水浴冷却，加入少量碎冰，滴加浓盐酸调节pH为1。滤出，以乙醇/水(v/v＝1/1)重结晶，得淡黄针状晶体6.58g，m.p.191-193℃，yield84.62％。
(2)标题化合物的制备方法按实施例1中步骤(2)的方法制备，以苯并呋喃甲酸替代噻吩-2-甲酸，得微黄圆颗粒0.29g。m.p.129-130℃，yield43.41％。
IR(KBr)，cm-12852，1639，1561，1430，1220，1019，953，820，763，750EI-MSm/z334 m/z160(Base Peak) 1H-NMR(CDCl3)，δ7.64-7.66(d，1H， )，7.52(dd，1H，Ar-H)，7.39(td，1H，Ar-H)，7.32(d，1H， )，7.27(t，1H，Ar-H)，7.02(t，1H， )，6.97(d，1H， )，6.91(d，1H， )，3.98(s，4H， )，2.96(s，4H， )，2.28-2.32(m，6H，2-CH3)ppm。
实施例102-氯苯基-[1-(4-(2，4-二甲基)苯基)哌嗪]甲酮 按实施例8中步骤(2)的方法，以邻氯苯甲酸替代噻吩-2-甲酸，得标题化合物白色针状晶体0.38g。m.p.132-133℃，yield57.84％。
IR(KBr)，cm-12997，2809，1642，1430，1222，1012，820，767，740；EI-MSm/z328 m/z160(Base Peak) 1H-NMR(CDCl3)，δ7.40-7.42(m，1H，Ar-H)，7.31-7.35(m，3H，Ar-H)，7.01(s，1H，Ar-H)，6.97(d，1H，Ar-H)，6.90(d，1H，Ar-H)，3.35-3.96(m，4H， )，2.77-2.98(m，4H， )，2.27(d，6H，2-CH3)ppm。
实施例113-氯苯基-[1-(4-(2，4-二甲基)苯基)哌嗪]甲酮 按实施例8中步骤(2)的方法，以间氯苯甲酸替代噻吩-2-甲酸，得标题化合物白色针状晶体0.60g。m.p.107-109℃，yield91.32％。
IR(KBr)，cm-13047，2917，2826，1626，1426，1221，1021，768；
EI-MSm/z328 m/z160(Base Peak) 1H-NMR(CDCl3)，δ7.46(t，1H，Ar-H)，7.434(d，1H，Ar-H)，7.39(t，1H，Ar-H)，7.345(d，1H，Ar-H)，7.04(s，1H，Ar-H)，7.01(d，1H，Ar-H)，6.93(d，1H，Ar-H)，3.58-3.95(m，4H， )，2.92(d，4H， )，2.31(d，6H，2-CH3)ppm。
实施例122-噻吩基-[1-(4-(4-三氟甲氧基)苯基)哌嗪]甲酮盐酸盐 (1)1-(4-三氟甲氧基苯基)哌嗪盐酸盐的制备按实施例1的方法制备，原料以对三氟甲氧基苯胺替代间甲苯胺，得白色晶体1.27g，m.p.236-238℃(dec)，yield37.31％。
(2)标题化合物的制备按实施例1中步骤(2)的方法制备，以1-(4-三氟甲氧基苯基)哌嗪盐酸盐替代1-(3-甲基)苯基哌嗪盐酸盐，最后滴加浓盐酸制得标题化合物，为白色片状晶体0.40g。m.p.169-170℃，yield46.46％。
IR(KBr)，cm-12349，1620，1516，1316，1278，1260，1159，984，726；EI-MSm/z356 m/z216 m/z111(Base Peak) 1H-NMR(CDCl3)，δ7.90(d，2H， )，7.54(dd，1H，Ar-H)，7.39(m，3H，Ar-H)，7.11(q，1H， )，4.50(s，4H， )，3.50(s，4H， )ppm。
实施例132-氯苯基-[1-(4-(4-三氟甲氧基)苯基)哌嗪]甲酮 按实施例12的方法制备，步骤(2)中以邻氯苯甲酸替代噻吩-2-甲酸，得标题化合物白色粉末0.14g。m.p.99-100℃，yield14.58％。
IR(KBr)，cm-12963，1630，1514，1261，1096，1016，799；EI-MSm/z384 m/z216(Base Peak) 1H-NMR(CDCl3)，δ7.41-7.43(m，1H，Ar-H)，7.30-7.37(m，3H，Ar-H)，7.15(d，2H，Ar-H)，6.98(d，2H，Ar-H)，3.46-4.08(m，4H， )，3.10-3.30(m，4H， )ppm。
实施例143-氯苯基-[1-(4-(4-三氟甲氧基)苯基)哌嗪]甲酮 按实施例12的方法制备，步骤(2)中以间氯苯甲酸替代噻吩-2-甲酸，得标题化合物白色细长针状晶体0.27g。m.p.91-92℃，yield35.76％。
IR(KBr)，cm-13052，2314，1628，1512，1438，1278，1236，1161，1019，764；EI-MSm/z384 m/z216 1H-NMR(CDCl3)，δ7.41-7.43(m，2H，Ar-H)，7.35-7.38(m，1H，Ar-H)，7.28(d，1H，Ar-H)，7.13(d，2H，Ar-H)，6.90(d，2H，Ar-H)，3.70(d，4H， )，3.16-3.20(m，4H， )ppm。
实施例154-氯苯基-[1-(4-(4-三氟甲氧基)苯基)哌嗪]甲酮 按实施例12的方法制备，步骤(2)中以对氯苯甲酸替代噻吩-2-甲酸，得标题化合物白色针状晶体0.29g。m.p.100-101℃，yield36.76％。
IR(KBr)，cm-13059，2904，2812，1635，1505，1266，1220，1160，1005，854；EI-MSm/z384 m/z216 1H-NMR(CDCl3)，δ7.39-7.42(m，4H，Ar-H)，7.14(d，2H，Ar-H)，6.94(d，2H，Ar-H)，3.71(d，4H， )，3.12(m，4H， )ppm。
实施例162-噻吩基-[1-(4-(4-甲氧基)苯基)哌嗪]甲酮 (1)1-(4-甲氧基苯基)哌嗪盐酸盐的制备方法按实施例1中步骤(1)的方法，以间甲氧基苯胺替代间甲苯胺，得淡黄色固体1.07g，m.p.230-232℃(dec)，yield36.41％。
(2)标题化合物的制备方法按实施例1的方法制备，以中间体1-(4-甲氧基苯基)哌嗪盐酸盐替代间甲苯胺哌嗪盐酸盐，得标题化合物亮黄针状晶体0.36g，m.p.99-100℃，yield59.60％；IR(KBr)，cm-12953，2818，1612，1514，1438，1245，1003，819，728；
EI-MSm/z302 m/z111(Base Peak) 1H-NMR(CDCl3)，δ7.46(dd，1H， )，7.33(dd，1H， )，7.06(q，1H， )，6.90(d，2H，Ar-H)，6.85(d，2H，Ar-H)，3.90(t，4H， )，3.77(s，3H，-OCH3)，3.10(t，4H， )ppm。
实施例172-苯并呋喃基-[1-(4-(4-甲氧基)苯基)哌嗪]甲酮 按实施例9的方法制备，步骤(1)中以对甲氧基苯胺替代2，4-二甲氧基苯胺，得标题化合物白色片状晶体0.40g。m.p.177-178℃，yield47.62％。
IR(KBr)，cm-12810，1614，1513，1254，947，816，748；EI-MSm/z336 m/z146 1H-NMR(CDCl3)，δ7.66(d，1H， )，7.54(dd，1H，Ar-H)，7.40(td，1H，Ar-H)，7.35(d，1H，Ar-H)，7.30(td，1H，Ar-H)，6.93(d，2H， )，6.87(d，2H， )，4.02(s，4H， )，3.77(s，3H，-OCH3)，3.16(s，4H， )ppm。
实施例182-氯苯基-[1-(4-(4-甲氧基)苯基)哌嗪]甲酮 按实施例16的方法制备，步骤(2)中以邻氯苯甲酸替代噻吩-2-甲酸，得标题化合物白色晶体0.42g。m.p.142-144℃，yield50.85％。
IR(KBr)，cm-12814，1644，1511，1439，1242，1012，827，766；EI-MSm/z330 m/z162 1H-NMR(CDCl3)，δ7.41(m，1H，Ar-H)，7.31-7.34(m，3H，Ar-H)，6.89(d，2H，Ar-H)，6.84(d，2H，Ar-H)，3.94-4.00(m，2H， )，3.76(s，3H，-OCH3)，3.35-3.43(m，2H， )，2.93-3.14(m，4H， )ppm。
实施例193-氯苯基-[1-(4-(4-甲氧基)苯基)哌嗪]甲酮 按实施例16的方法制备，步骤(2)中以间氯苯甲酸替代噻吩-2-甲酸，得标题化合物白色晶体0.43g。m.p.92-94℃，yield65.15％。
IR(KBr)，cm-12833，1627，1511，1432，1251，1017，832，766；EI-MSm/z330 m/z162(Base Peak) 1H-NMR(CDCl3)，δ7.42-7.45(m，2H，Ar-H)，7.38(t，1H，Ar-H)，7.32(d，1H，Ar-H)，6.92(d，2H，Ar-H)，6.88(d，2H，Ar-H)，3.94(s，2H， )，3.80(s，3H，-OCH3)，3.65(s，2H， )，3.09(d，4H， )ppm。
实施例202-噻吩基-[1-(4-(2，4-二氟)苯基)哌嗪]甲酮 (1)1-(2，4-二氟苯基)哌嗪盐酸盐的制备按实施例1的方法制备，以2，4-二氟苯胺替代间甲苯胺，得白色固体1.35g，m.p.180-182℃，yield53.61％。
(2)标题化合物的制备按实施例1方法制备，以中间体1-(2，4-二氟苯基)哌嗪盐酸盐为原料，得标题化合物白色片状晶体0.41g，m.p.89-90℃，yield66.56％；IR(KBr)，cm-13075，2841，1601，1508，1444，1272，1139，1002，846，718；EI-MSm/z308 m/z197 m/z111(Base Peak) 1H-NMR(CDCl3)，δ7.46(d，1H， )，7.32(d，1H， )，7.06(t，1H，Ar-H)，6.83(m，1H， )，6.80(d，2H，Ar-H)，3.92(t，4H， )，3.06(t，4H， )ppm。
实施例214-氯苯基-[1-(4-(2，4-二氟)苯基)哌嗪]甲酮 按实施例20的方法制备，步骤(2)中以对氯苯甲酸替代噻吩-2-甲酸，得标题化合物白色细小针状晶体0.21g。m.p.124-125℃，yield31.20％。
IR(KBr)，cm-12823，1636，1504，1442，1283，1010，838；
EI-MSm/z336 m/z197 1H-NMR(CDCl3)，δ7.39(t，4H，Ar-H)，6.84(m，1H，Ar-H)，6.80(m，2H，Ar-H)，3.70(d，4H， )，3.02(m，4H， )ppm。
实施例222-噻吩基-[1-(4-(5-萘基))哌嗪]甲酮 (1)1-萘基哌嗪盐酸盐的制备按实施例1的方法制备，以1-萘胺替代间甲苯胺，得淡黄片状晶体1.00g。m.p.218-220℃(dec)，yield53.80％。
(2)标题化合物的制备按实施例1方法制备，以中间体1-萘基哌嗪盐酸盐为原料，得标题化合物微黄针状晶体0.37g。m.p.108-110℃，yield57.45％；IR(KBr)，cm-12935，2831，1602，1433，1262，998，777；EI-MSm/z322 m/z127 m/z111(Base Peak) 1H-NMR(CDCl3)，δ8.20(d，1H， )，7.90(d，1H， )，7.59(d，1H， )，7.46-7.50(m，3H， )，7.36(dd，1H， )，7.35(m，1H， )，7.06(m，2H， )，4.09(s，4H， )，3.17(s，4H， )ppm。
实施例232-呋喃基-[1-(4-(2-乙基-5-甲氧基)苯基)-哌嗪]甲酮
按实施例1方法制备，步骤(1)中以2-乙基-4甲氧基苯胺替代间甲苯胺，步骤(2)中以呋喃甲酸替代噻吩-2-甲酸，得白色固体0.87g。m.p.78-80℃，yield67.65％。
IR(KBr)，cm-12935，2851，1612，1420，1262，998，797；EI-MSm/z314 m/z95(Base Peak) 1H-NMR(CDCl3)，δ7.7(d，1H， )，7.23(d，1H， )，6.83(m，1H，Ar-H)，6.61(m，1H， )，6.00-6.12(m，2H，Ar-H)，3.73(s，3H，OCH3)，3.61(s，4H， )，3.20(s，4H， )，2.59(q，2H，CH2CH3)，1.60(t，3H，CH2CH3)ppm。
实施例24(2，5-二氯苯基)[1-(4-对甲苯基)哌嗪]甲酮 按实施例1方法制备，步骤(2)中以2，5-二氯苯甲酸替代间甲苯胺，得白色固体0.91g。m.p.98-100℃，yield77.65％。
IR(KBr)，cm-12933，2853，1603，1415，1263，994，794；EI-MSm/z349 m/z174(Base Peak) 1H-NMR(CDCl3)，δ7.90(d，1H，Ar-H)，7.39-7.46(m，2H，Ar-H)，6.88-6.92(m，2H，Ar-H)，645-6.48(m，2H，Ar-H)，3.65(s，4H， )，3.27(s，4H， )，2.35(s，3H，phCH3)ppm。
实施例25[(3，4-二三氟甲氧基)苯基][1-(4-(3，4，5-三氯)苯基)哌嗪]甲酮 按实施例1方法制备，步骤(1)中以3，4，5-三氯苯胺替代间甲苯胺，步骤(2)中以3，4-二三氟甲氧基苯甲酸替代噻吩-2-甲酸，得白色固体1.10g。m.p.128-130℃，yield57.52％。
IR(KBr)，cm-12934，2853，1613，1417，1265，997，798；EI-MSm/z537 m/z273(Base Peak) 1H-NMR(CDCl3)，δ7.35-7.40(m，2H，Ar-H)，6.84-6.86(m，1H，Ar-H)，6.40-6.44(m，2H，Ar-H)，3.67(s，4H， )，3.45(s，4H， )ppm。
实施例26[4-(3-溴-4-丙基)苯基哌嗪-1-基](3-氯-4-甲氧基苯基)甲酮 按实施例1方法制备，步骤(1)中以2-溴-4-正丙基苯胺替代间甲苯胺，步骤(2)中以3-氯-4-甲氧基苯甲酸替代噻吩-2-甲酸，得白色固体0.67g。m.p.113-115℃，yield69.62％。
IR(KBr)，cm-12932，2853，1613，1412，1263，997，792；EI-MSm/z452 m/z169(Base Peak) 1H-NMR(CDCl3)，δ7.72-7.85(m，2H，Ar-H)，6.86-6.89(m，1H，Ar-H)，6.68-6.73(m，2H，Ar-H)，6.41-6.46(m，1H，Ar-H)，3.73(s，3H，-OCH3)，3.67(s，4H， )，3.45(s，4H， )，2.55(t，2H，phCH2CH2CH3)，1.66(m，2H，phCH2CH2CH3)，0.96(q，3H，phCH2CH2CH3)ppm。
取该白色固体溶于适量乙醇，滴加富马酸饱和的乙醇溶液，反应即得目标化合物的富马酸盐。
权利要求
1.一种芳甲酰哌嗪类化合物，为通式(I)或(II)所述化合物或其药用盐 式中，R1为苯环上单取代或多取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基或卤素；R2为五元或六元杂环，或取代苯并呋喃环，或取代芳环。
2.根据权利要求书1所述的芳甲酰哌嗪类化合物，其特征在于R1代表的取代基是-CH3、-C2H5、-C3H7、-C4H9、-OCH3、-OC2H5、-OC3H7、-OC4H9、-CF3、-OCF3、-F、-Cl、-Br、-I中的一种或多种；R2中的取代基是-CH3、-C2H5、-C3H7、-C4H9、-OCH3、-OC2H5、-OC3H7、-OC4H9、-CF3、-OCF3、-F、-Cl、-Br、-I、-NO2中的一种或多种，五元杂环是呋喃环、噻吩环或吡咯环。
3.根据权利要求书1所述的芳甲酰哌嗪类化合物，其特征为所述R1多取代是指2，6-双取代、2，5-双取代、2，4-双取代及2，3-双取代；或者2，3，4-三取代、2，3，5-三取代、2，3，6-三取代、2，4，5-三取代、2，4，6-三取代及2，5，6-三取代；或者2，3，4，5-四取代、2，3，4，6-四取代及2，4，5，6-四取代。
4.根据权利要求1所述的芳甲酰哌嗪类化合物，其特征在于所述化合物的药用盐是指该化合物的盐酸盐或富马酸盐。
5.如权利要求书1所述芳甲酰哌嗪类化合物的制备方法，其特征在于该方法包括下列步骤(1)将氮芥、R1取代苯胺中加入正丁醇及无水碳酸钾，搅拌回流充分反应，浓缩，冷藏，析出固体，重结晶，得R1取代苯基哌嗪或其药用盐；(2)将R2取代甲酸中加入氯仿，冰水浴冷却，滴加氯化亚砜，回流充分反应，浓缩后得酰氯；将R1取代苯基哌嗪或其药用盐、或者2-萘取代哌嗪或其药用盐以氯仿溶解，室温搅拌，加入酰氯，回流充分反应；冷至室温，反应液用水洗涤，无水Na2SO4干燥，柱层析，层析液浓缩得式(I)或(II)所述化合物或其药用盐；上述反应步骤中R1为苯环上单取代或多取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基或卤素；R2为五元或六元杂环，或取代苯并呋喃环，或取代芳环。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于所述的药用盐是盐酸盐或富马酸盐。
7.权利要求1所述芳甲酰哌嗪类化合物在制备抗心律失常药中的应用。
全文摘要
本发明公开了一种芳甲酰哌嗪类化合物及其制备方法和在制药中的应用。该化合物为通式(I)或(II)所述的化合物或其药用盐，其中，R1为苯环上单取代或多取代的C
文档编号A61K31/496GK1944424SQ20061009726
公开日2007年4月11日 申请日期2006年10月27日 优先权日2006年10月27日
发明者尤启冬, 杜吕佩, 李敏勇, 夏霖 申请人:中国药科大学