专利名称：缬沙坦滴丸及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种用于高血压疾病治疗的药物制剂，特别涉及以缬沙坦为原料制备而成的一种口服滴丸药物制剂。
背景技术：
缬沙坦(Valsartan)化学名为(S)-N-(1-氧代戊基-N-[[2’-(1H-5-四氮唑基)][1，1-联苯基]-4-]甲基)缬氨酸。为白色结晶性粉末，在乙醇、丙酮中极易溶解，在甲醇中易溶，在氯仿、冰醋酸、乙酸乙酯中略溶，在水中几乎不溶，化学结构式 分子式C24H29N5O3，分子量435.53。
缬沙坦为血管紧张素1I(AngII)受体AT1的拮抗剂，通过选择性地阻断AngII与AT1受体的结合，抑制血管收缩和醛固酮的释放，产生降压作用。适用于各类轻至中度高血压，尤其适用于对ACE抑制剂不耐受的患者。且不良反应少(潘启超.新抗高血压药-血管紧张素11受体阻断剂缬沙坦的研究.中国新药杂志1999年第8卷第9期587页)。
缬沙坦口服后从肠道迅速吸收，大约服药2h后血药浓度达峰值。分布半衰期不足1h，终末半衰期约为9h。缬沙坦在体内以原型与受体结合，几乎不被代谢。在体内不蓄积，快速排出。绝大多数以原型排出，30％从泌尿道排出，70％经胆道排出。因而在肾功能不良时，不必调整剂量，但在肝功能不良、严重肝脏疾病及胆汁郁积时由于产生药物蓄积而禁忌。缬沙坦不产生活性代谢物，所有实验结果均提示它不是前体药物(赵秀丽等。血管紧张素11受体拮抗剂——缴沙坦研究进展。中国心血管杂志1998年6月第3卷第3期第218页)。
目前，缬沙坦仅有片和胶囊两种制剂。其有一定的缺点，如制备工艺较复杂，由于存在粉碎、制粒、干燥等过程，会带来一定的工业污染，从而给环境和生产工人的健康造成影响；另外，片剂和胶囊剂口服后，溶散时限较长，吸收较慢，生物利用度较低等。
滴丸剂是利用固体分散体技术，采用非离子表面活性剂等材料为载体(基质)，以熔融法制备的固体分散体，实为一种固态的液态制剂。能使药物在载体中主要以分子、微晶或胶体状态存在，成为无定形、部分无定形或药物的过饱和固态溶液。可提高难溶性药物如缬沙坦本身的溶解度，增大总表面积，使溶解和吸收加快，吸收更完全。且滴丸具有口服和舌下给药的双重优点，从而，提高了机体对药物的生物利用度，使药物发挥高效和速效作用。
从制备过程和成本角度考虑，滴丸与目前市场上使用的片剂和胶囊等比较滴丸仅需混合、溶料，滴制过程；无需制软材、制粒、干燥、整粒、压片或装囊等过程，因此，滴丸的工艺更简单，工序更少，由于滴丸是在液态的状态下制备的，所以在生产中无污染、无粉尘，自动化程度更高，成本明显低于片剂和胶囊剂。
以现有技术制备而成的缬沙坦滴丸，虽然具有释药快速充分，生物利用度高，成本低等优点。但实验证明，在长期贮存中可出现硬度变大，药物溶出度降低，含量下降等老化现象。这可能是在环境因素的影响下，使固体分散体中的药物由不定型转变成为较为稳定的结晶型或药物本身的氧化等，并使生物利用度下降。因此，在一定程度上抵消了滴丸所特有的一些优点。
发明内容
本发明的目的在于弥补现有技术的不足，提供一种安全有效、性质稳定的缬沙坦滴丸制剂。本发明所涉及的缬沙坦滴丸，是在现有技术所采用的组分中，加入了具有增溶作用的非离子表面活性剂失水山梨醇单油酸酯(司盘80)和具有抗氧化作用的亚硫酸氢钠，有效的克服了现有技术的缺陷，保证药物在有效期内，不会发生硬度变大，药物溶出度降低，含量下降等老化现象。保证释药充分，生物利用度高等优点。
采用下述制备方法即可制得本发明所涉及的缬沙坦滴丸。
1、原料缬沙坦，化学名为(S)-N-(1-氧代戊基-N-[[2’-(1H-5-四氮唑基)][1，1-联苯基]-4-]甲基)缬氨酸。英文名Valsartan。
2、组分构成按照重量百分比计算，本发明所涉及的缬沙坦滴丸由10％～50％缬沙坦和45％～88％基质和2％～5％增溶剂司盘80和0.02-0.1％抗氧剂亚硫酸氢钠组成。
3、上述组分中，所述的基质由聚乙二醇4000(PEG4000)或聚乙二醇6000(PEG6000)或它们的混合物组成。
4、制备方法先称取所述的缬沙坦、增溶剂和抗氧剂，混合均匀，备用。再称取基质并置于加热容器内加热并搅拌使熔融，加入缬沙坦、增溶剂和抗氧剂的混合物，充分搅拌，混匀，在保温条件下，将熔融或混融的药液滴入盛有二甲基硅油的冷凝柱中，成形后取出，即得。
5、上述制备方法中，所述加热熔融时的温度为75～95℃。
6、上述制备方法中，所述冷凝液是大于或等于200cs的二甲基硅油。
7、上述制备方法中，所述冷凝液上部的温度为20～40℃，底部的温度为0～15℃。
有益效果缬沙坦是一种新型的抗高血压药物，为AT1的选择性阻断剂。它阻断AngII对受体的作用。阻断血管的收缩等，因而使血管舒张、醛固酮分泌减少，降低血压。且可逆转高血压所致心肌肥大。其半衰期约7h，一般用于轻中度高血压。
缬沙坦胶囊或片口服后溶出度45分钟约达94％(吴子航等.缬沙坦胶囊溶出度试验方法研究.齐齐哈尔医学院学报，2000年第21考第3期第245页)，达峰时间较长，约3.10±0.72h(李华等.缬沙坦胶囊生物等效性研究.中国临床药理学杂志，2001年3月第17卷第2期第133页)，起效较慢。且在制备中由于存在粉碎、制粒、干燥等过程，还会带来一定的污染，从而给环境和生产工人的健康造成影响，成本较高。
以现有技术制备而成的缬沙坦滴丸，虽然具有释药快速充分，生物利用度高，成本低等优点。但实验证明，在长期贮存中可出现硬度变大，药物溶出度降低，含量下降等老化现象。这可能是在环境因素的影响下，使固体分散体中的药物由不定型转变成为较为稳定的结晶型或药物本身的氧化等，并使生物利用度下降。因此，在一定程度上抵消了滴丸所特有的一些优点。
本发明所涉及的缬沙坦滴丸，在现有技术所采用的组分中，增加了具有增溶作用的非离子表面活性剂失水山梨醇单油酸酯(司盘80)和具有抗氧化作用的亚硫酸氢钠，有效的克服了现有技术的缺陷，保证药物在有效期内，不会发生硬度变大、药物溶出度降低、含量下降等老化现象。保证释药快速充分，生物利用度高等优点。
具体实施方法例1以百分重量计，缬沙坦20％，PEG400040％，PEG600040％，将基质于水浴加热熔融后，加入缬沙坦，搅拌，混匀，在80℃保温条件下，将料液滴入盛有二甲基硅油的冷凝柱中，冷凝液上部温度为20℃，底部温度为5℃，成形后取出，拭去表面二甲基硅油，即得。
所得产品，常温贮存30天后，硬度变明显，溶散时限大于30分钟，溶出度与0天比较降低15％，缬沙坦含量降低20％。
例2以百分重量计，缬沙坦20％，PEG400040％，PEG600035％，司盘-80 5％，将基质于水浴加热熔融后，加入缬沙坦和司盘-80，搅拌，混匀，在80℃保温条件下，将料液滴入盛有二甲基硅油的冷凝柱中，冷凝液上部温度为20℃，底部温度为5℃，成形后取出，拭去表面二甲基硅油，即得。
所得产品，常温贮存30天后，硬度变化不明显，溶散时限小于30分钟，溶出度与0天比较降低10％，缬沙坦含量仍降低。
例3以百分重量计，缬沙坦20％，PEG400040％，PEG600035％，司盘-80 4.9％，亚硫酸氢钠0.1％，先将缬沙坦、司盘-80和亚硫酸氢钠混合均匀，再将基质于水浴加热熔融后，加入缬沙坦等混合物，搅拌，混匀，在80℃保温条件下，将料液滴入盛有二甲基硅油的冷凝柱中，冷凝液上部温度为20℃，底部温度为5℃，成形后取出，拭去表面二甲基硅油，即得。
所得产品，常温贮存30天后，硬度变化不明显，溶散时限小于30分钟，溶出度与0天比较无明显变化，缬沙坦含量无变化。
例4以百分重量计，缬沙坦20％，PEG400040％，PEG600037.98％，司盘-80 2％，亚硫酸氢钠0.02％，先将缬沙坦、司盘-80和亚硫酸氢钠混合均匀，再将基质于水浴加热熔融后，加入缬沙坦等混合物，搅拌，混匀，在80℃保温条件下，将料液滴入盛有二甲基硅油的冷凝柱中，冷凝液上部温度为20℃，底部温度为5℃，成形后取出，拭去表面二甲基硅油，即得。
所得产品，常温贮存30天后，硬度变化不明显，溶散时限小于30分钟，溶出度与0天比较无明显变化，缬沙坦含量无变化。
例5以百分重量计，缬沙坦10％，PEG400045％，PEG600042.98％，司盘-80 2％，亚硫酸氢钠0.02％，先将缬沙坦、司盘-80和亚硫酸氢钠混合均匀，再将基质于水浴加热熔融后，加入缬沙坦等混合物，搅拌，混匀，在80℃保温条件下，将料液滴入盛有二甲基硅油的冷凝柱中，冷凝液上部温度为20℃，底部温度为5℃，成形后取出，拭去表面二甲基硅油，即得。
所得产品，常温贮存30天后，硬度变化不明显，溶散时限小于30分钟，溶出度与0天比较无明显变化，缬沙坦含量无变化。
例6以百分重量计，缬沙坦30％，PEG400040％，PEG600027.98％，司盘-80 2％，亚硫酸氢钠0.02％，先将缬沙坦、司盘-80和亚硫酸氢钠混合均匀，再将基质于水浴加热熔融后，加入缬沙坦等混合物，搅拌，混匀，在80℃保温条件下，将料液滴入盛有二甲基硅油的冷凝柱中，冷凝液上部温度为20℃，底部温度为5℃，成形后取出，拭去表面二甲基硅油，即得。
所得产品，常温贮存30天后，硬度变化不明显，溶散时限小于30分钟，溶出度与0天比较无明显变化，缬沙坦含量无变化。
例7以百分重量计，缬沙坦40％，PEG400030％，PEG600027.98％，司盘-80 2％，亚硫酸氢钠0.02％，先将缬沙坦、司盘-80和亚硫酸氢钠混合均匀，再将基质于水浴加热熔融后，加入缬沙坦等混合物，搅拌，混匀，在80℃保温条件下，将料液滴入盛有二甲基硅油的冷凝柱中，冷凝液上部温度为20℃，底部温度为5℃，成形后取出，拭去表面二甲基硅油，即得。
所得产品，常温贮存30天后，硬度变化不明显，溶散时限小于30分钟，溶出度与0天比较无明显变化，缬沙坦含量无变化。
例8以百分重量计，缬沙坦20％，PEG400040％，PEG600037.98％，司盘-80 2％，亚硫酸氢钠0.02％，先将缬沙坦、司盘-80和亚硫酸氢钠混合均匀，再将基质于水浴加热熔融后，加入缬沙坦等混合物，搅拌，混匀，在75℃保温条件下，将料液滴入盛有二甲基硅油的冷凝柱中，冷凝液上部温度为20℃，底部温度为5℃，成形后取出，拭去表面二甲基硅油，即得。
所得产品，常温贮存30天后，硬度变化不明显，溶散时限小于30分钟，溶出度与0天比较无明显变化，缬沙坦含量无变化。
例9以百分重量计，缬沙坦20％，PEG400040％，PEG600037.98％，司盘-80 2％，亚硫酸氢钠0.02％，先将缬沙坦、司盘-80和亚硫酸氢钠混合均匀，再将基质于水浴加热熔融后，加入缬沙坦等混合物，搅拌，混匀，在85℃保温条件下，将料液滴入盛有二甲基硅油的冷凝柱中，冷凝液上部温度为20℃，底部温度为5℃，成形后取出，拭去表面二甲基硅油，即得。
所得产品，常温贮存30天后，硬度变化不明显，溶散时限小于30分钟，溶出度与0天比较无明显变化，缬沙坦含量无变化。
例10以百分重量计，缬沙坦20％，PEG400040％，PEG600037.98％，司盘-80 2％，亚硫酸氢钠0.02％，先将缬沙坦、司盘-80和亚硫酸氢钠混合均匀，再将基质于水浴加热熔融后，加入缬沙坦等混合物，搅拌，混匀，在95℃保温条件下，将料液滴入盛有二甲基硅油的冷凝柱中，冷凝液上部温度为20℃，底部温度为5℃，成形后取出，拭去表面二甲基硅油，即得。
所得产品，常温贮存30天后，硬度变化不明显，溶散时限小于30分钟，溶出度与0天比较无明显变化，缬沙坦含量无变化。
例11以百分重量计，缬沙坦20％，PEG400040％，PEG600037.98％，司盘-80 2％，亚硫酸氢钠0.02％，先将缬沙坦、司盘-80和亚硫酸氢钠混合均匀，再将基质于水浴加热熔融后，加入缬沙坦等混合物，搅拌，混匀，在80℃保温条件下，将料液滴入盛有二甲基硅油的冷凝柱中，冷凝液上部温度为30℃，底部温度为5℃，成形后取出，拭去表面二甲基硅油，即得。
所得产品，常温贮存30天后，硬度变化不明显，溶散时限小于30分钟，溶出度与0天比较无明显变化，缬沙坦含量无变化。
例12以百分重量计，缄沙坦20％，PEG400040％，PEG600037.98％，司盘-80 2％，亚硫酸氢钠0.02％，先将缬沙坦、司盘-80和亚硫酸氢钠混合均匀，再将基质于水浴加热熔融后，加入缬沙坦等混合物，搅拌，混匀，在80℃保温条件下，将料液滴入盛有二甲基硅油的冷凝柱中，冷凝液上部温度为40℃，底部温度为5℃，成形后取出，拭去表面二甲基硅油，即得。
所得产品，常温贮存30天后，硬度变化不明显，溶散时限小于30分钟，溶出度与0天比较无明显变化，缬沙坦含量无变化。
例13以百分重量计，缬沙坦20％，PEG400040％，PEG600037.98％，司盘-80 2％，亚硫酸氢钠0.02％，先将缬沙坦、司盘-80和亚硫酸氢钠混合均匀，再将基质于水浴加热熔融后，加入缬沙坦等混合物，搅拌，混匀，在80℃保温条件下，将料液滴入盛有二甲基硅油的冷凝柱中，冷凝液上部温度为20℃，底部温度为0℃，成形后取出，拭去表面二甲基硅油，即得。
所得产品，常温贮存30天后，硬度变化不明显，溶散时限小于30分钟，溶出度与0天比较无明显变化，缬沙坦含量无变化。
例14以百分重量计，缬沙坦20％，PEG400040％，PEG600037.98％，司盘-80 2％，亚硫酸氢钠0.02％，先将缬沙坦、司盘-80和亚硫酸氢钠混合均匀，再将基质于水浴加热熔融后，加入缬沙坦等混合物，搅拌，混匀，在80℃保温条件下，将料液滴入盛有二甲基硅油的冷凝柱中，冷凝液上部温度为20℃，底部温度为10℃，成形后取出，拭去表面二甲基硅油，即得。
所得产品，常温贮存30天后，硬度变化明显，溶散时限小于30分钟，溶出度与0天比较无明显变化，缬沙坦含量无变化。
例15以百分重量计，缬沙坦20％，PEG400040％，PEG600037.98％，司盘-80 2％，亚硫酸氢钠0.02％，先将缬沙坦、司盘-80和亚硫酸氢钠混合均匀，再将基质于水浴加热熔融后，加入缬沙坦等混合物，搅拌，混匀，在80℃保温条件下，将料液滴入盛有二甲基硅油的冷凝柱中，冷凝液上部温度为20℃，底部温度为15℃，成形后取出，拭去表面二甲基硅油，即得。
所得产品，常温贮存30天后，硬度变化不明显，溶散时限小于30分钟，溶出度与0天比较无明显变化，缬沙坦含量无变化。
权利要求
1.一种用于抗高血压的缬沙坦滴丸，按照重量百分比计算，由10％～50％的缬沙坦和45％～88％基质，其特征在于所述构成组分中还含有2％～5％增溶剂司盘80和0.02-0.1％抗氧剂亚硫酸氢钠。
2.如权利要求1所述的缬沙坦滴丸，其特征在于所述的基质是PEG4000或PEG6000或它们的混合物。
3.如权利要求1所述的缬沙坦滴丸，其特征在于制备方法如下先称取所述的缬沙坦、增溶剂和抗氧剂，混合均匀，再称取基质并置于加热容器内加热并搅拌使熔融，加入缬沙坦、增溶剂和抗氧剂的混合物，搅拌，混匀，在保温条件下，将熔融或混融的药液滴入盛有二甲基硅油的冷凝柱中，成形后取出，即得。
4.如权利要求3所述缬沙坦滴丸的制备方法，其特征在于所述加热时的温度为75℃～95℃。
5.如权利要求3所述缬沙坦滴丸的制备方法，其特征在于所述冷凝液是大于200cs的二甲基硅油。
6.如权利要求3所述缬沙坦滴丸的制备方法，其特征在于所述冷凝液上部的温度为20℃～40℃，底部的温度为0℃～15℃。
全文摘要
本发明是涉及治疗轻中度原发性高血压病的一种药物及其制备方法。本发明的目的，在于弥补现有技术的不足，向广大患者和医务工作者提供一种性质稳定，释药快速充分，生物利用度高，毒副作用小，且使用携带方便的缬沙坦滴丸及其制备方法。以缬沙坦为原料粉，按一定比例加入增溶剂和抗氧剂，混合均匀，将聚乙等基质加热至熔融，加入缬沙坦等混合物搅拌均匀，置入专用的滴丸机，滴入冷凝液中而成。
文档编号A61P9/12GK1923181SQ200610080459
公开日2007年3月7日 申请日期2006年5月16日 优先权日2006年5月16日
发明者刘忠义, 张慧林 申请人:北京恩泽嘉事制药有限公司