专利名称：用于治疗核辐射和放疗、化疗致恶心呕吐和抗运动病的药剂的利记博彩app
技术领域：
本发明涉及一种抗核辐射、抗运动病药和抗肿瘤的辅助治疗药，对于肿瘤的辅助治疗具体地说是一种用于治疗放疗(核辐射)、化疗导致恶心呕吐的药剂。
背景技术：
美国空军阿姆斯特朗实验室对止吐药竞争性5-羟色胺3(5-HT3)受体阻断剂恩丹西酮(ondansetron)的研究表明，对X-线、γ-线及中子辐射引发的恶心、呕吐均有较好的预防作用。健康成人对这两种药物的耐受性好，未见认知、精神运动和主观感觉方面的副作用。
国内外抗运动病药物均存在影响记忆和影响行为机敏性的不良反应。这一不良反应会严重影响指战员的战斗力。由于各种运动环境均可诱发运动病，所以安全有效的抗运动病药在军事医学、航空航天医学等领域均有应用价值。研究表明，抗胆碱药、组胺H1受体阻断药、肾上腺素能受体激动药以及桂利嗪(钙拮抗剂)、苯妥因(抗癫痫药)和卡温通(脑血管扩张药)等均有一定的抗运动病效果，同时亦对中枢认知和操作功能有一定的副作用，其中对东莨菪碱(Scopolamine，SCO)及其复方制剂的评价最为系统。外用贴剂、口服、颊粘膜含服东莨菪碱可明显减轻晕动病恶心和呕吐症状，口服0.3mg东莨菪碱加5～10mg苯丙胺被定为预防晕动病的最佳用药方案。也可分别与异丙嗪、麻黄碱各25mg合用，提前1h口服。但近年临床显示苯丙胺、异丙嗪与麻黄碱也有重要不良反应。异丙嗪本身就有中枢抑制作用，苯丙胺与麻黄碱已被列入反兴奋剂品种。
就剂型和给药途径而论，注射剂使用不便且维持时间较短、不良反应大，口服药剂因肝脏首过效应而使生物利用度低、不良反应大。国内外有贴剂报道，贴于耳后、腹部或手、腿内侧，但这种透皮吸收起疗时间太慢，尤不适用于战争环境和突发事件，且长时间贴于皮肤很易发生过敏。国外有恩丹西酮(Ondansetron，ODN)和东莨菪碱(Scopolamine，SCO)溶液喷鼻剂的研究，但溶液剂粘附性差，极易被鼻粘膜纤毛的摆动排出，喷鼻剂需特殊装置，所以使用、运输、保存均不便。目前国内外没有研究鼻腔给药恩丹西酮和东莨菪碱乳膏剂的报道，而鼻腔给药乳膏剂起效快、可避免肝脏首过效应生物利用度高、脑靶向性强，乳膏剂生物粘附性较强有长效作用，是一种速效、高效、长效的药剂。依此，曾考虑过采用凝胶剂，但恩丹西酮和东莨菪碱是一电解质会使凝胶不稳定，且在pH6以上偏碱性环境中其本身极易分解。也可考虑过采用滴鼻液触变胶，常温时为液体，当滴入鼻腔37℃左右变成胶体。但因台海地区气温较高，一定在要保持37℃以下环境使用、运输、保存不现实，不利备战。
发明内容
本发明的技术任务是提供一种用于治疗核辐射和放疗、化疗致恶心呕吐和抗运动病的药剂。
本发明包括主料和辅料，辅料包括环糊精、聚乙醇400、白凡士林、液体石蜡、硬脂酸、十六醇和司盘60；各原料的重量配比为主料0.1-10份，环糊精2-10份，聚乙醇4005-15份，白凡士林2-8份，液体石蜡2-8份，硬脂酸2-8份，十六醇2-8份，司盘601-10份，水适量至100份；其中主料为盐酸恩丹西酮和东莨菪碱中的一种或两种的混合物。
各原料的优化重量配比为主料0.3-8份，环糊精4-8份，聚乙醇4008-12份，白凡士林4-6份，液体石蜡4-6份，硬脂酸4-6份，十六醇4-6份，司盘603-8份，水适量至100份。
各原料的最佳重量配比为主料5.5份，环糊精6份，聚乙醇40010份，白凡士林5份，液体石蜡5份，硬脂酸5份，十六醇5份，司盘605.5份，水适量至100份。
辅料中的十六醇可用十八醇替换；辅料中的司盘60可用吐温80替换。
该药剂的制备方法为按重量配比依次称取白凡士林、液体石蜡、硬脂酸、十六醇或十八醇以及司盘60或吐温80的一部分，混合均匀，并加热搅拌成无色澄明液体为甲液备用；再按重量配比称取主料加入水中，再按重量配比加入环糊精，搅拌使之溶成为无色澄明溶液，再按重量配比加入聚乙醇400和司盘60或吐温80的一部分，溶解后即为乙液；此时，再将甲液加热，边搅拌边加入乙液成均匀的乳浊液，冷却，搅拌使乳浊液成细腻的乳膏，然后即可包装入库。
本发明的用于治疗核辐射和放疗、化疗致恶心呕吐的药剂，能够预防和治疗晕船、晕机、晕车等。这种药剂有很强的协同作用，在东莨菪碱剂量减少的情况下取得了更为有效的抗晕效果，而且还有效地克服了单用东莨菪碱产生的嗜睡、影响记忆、影响行为机敏性的不良反应等副作用。因而本复方可用于制备新型抗运动病药物。
附图1为不同给药途经的药-时曲线。
具体实施例方式
以下通过实施例及实验数据来进一步阐述本发明所述药剂的有益效果。
实施例1主药盐酸恩丹西酮和东莨菪碱的混合物2g，辅药环糊精7g，聚乙醇40011g，白凡士林6g，液体石蜡6g，硬脂酸4g，十六醇4g，司盘604g，水适量至100g。
制备方法依次称取白凡士林6g、液体石蜡6g、硬脂酸4g、十六醇4g以及司盘602g，混合均匀，并加热搅拌成无色澄明液体为甲液备用；再称取盐酸恩丹西酮和东莨菪碱的混合物2g加入水中，再加入环糊精7g，搅拌使之溶成为无色澄明溶液，再加入聚乙醇40011g和司盘602g的一部分，溶解后即为乙液；此时，再将甲液加热，边搅拌边加入乙液成均匀的乳浊液，冷却，搅拌使乳浊液成细腻的乳膏，然后即可包装入库。
实施例2主药盐酸恩丹西酮4g，辅药环糊精8g，聚乙醇4009g，白凡士林4g，液体石蜡7g，硬脂酸6g，十八醇6g，吐温806g，水适量至100g。
制备方法依次称取白凡士林4g、液体石蜡7g、硬脂酸6g、十八醇6g以及吐温803g，混合均匀，并加热搅拌成无色澄明液体为甲液备用；再称取盐酸恩丹西酮4g加入水中，再加入环糊精8g，搅拌使之溶成为无色澄明溶液，再加入聚乙醇4009g和吐温803g的一部分，溶解后即为乙液；此时，再将甲液加热，边搅拌边加入乙液成均匀的乳浊液，冷却，搅拌使乳浊液成细腻的乳膏，然后即可包装入库。
实施例3主药东莨菪碱0.5g，辅药环糊精3g，聚乙醇40014g，白凡士林3g，液体石蜡5g，硬脂酸5g，十八醇7g，司盘605g，水适量至100g。
制备方法依次称取白凡士林3g、液体石蜡5g、硬脂酸5g、十六醇7g以及司盘602g，混合均匀，并加热搅拌成无色澄明液体为甲液备用；再称取东莨菪碱0.5g加入水中，再加入环糊精3g，搅拌使之溶成为无色澄明溶液，再加入聚乙醇40014g和司盘603g的一部分，溶解后即为乙液；此时，再将甲液加热，边搅拌边加入乙液成均匀的乳浊液，冷却，搅拌使乳浊液成细腻的乳膏，然后即可包装入库。
实施例4主药盐酸恩丹西酮8g，辅药环糊精5g，聚乙醇40011g，白凡士林4g，液体石蜡4g，硬脂酸5g，十六醇6g，吐温807g，水适量至100g。
制备方法依次称取白凡士林4g、液体石蜡4g、硬脂酸5g、十六醇6g以及吐温803g，混合均匀，并加热搅拌成无色澄明液体为甲液备用；再称取盐酸恩丹西酮8g加入水中，再加入环糊精5g，搅拌使之溶成为无色澄明溶液，再加入聚乙醇40011g和吐温804g的一部分，溶解后即为乙液；此时，再将甲液加热，边搅拌边加入乙液成均匀的乳浊液，冷却，搅拌使乳浊液成细腻的乳膏，然后即可包装入库。
实施例5主药东莨菪碱1g，辅药环糊精7g，聚乙醇4008g，白凡士林6g，液体石蜡4g，硬脂酸5g，十六醇5g，吐温805g，水适量至100g。
制备方法依次称取白凡士林6g、液体石蜡4g、硬脂酸5g、十六醇5g以及吐温802g，混合均匀，并加热搅拌成无色澄明液体为甲液备用；再称取东莨菪碱1g加入水中，再加入环糊精7g，搅拌使之溶成为无色澄明溶液，再加入聚乙醇4008g和吐温803g的一部分，溶解后即为乙液；此时，再将甲液加热，边搅拌边加入乙液成均匀的乳浊液，冷却，搅拌使乳浊液成细腻的乳膏，然后即可包装入库。
实施例6主药盐酸恩丹西酮和东莨菪碱的混合物5.5g，辅药环糊精6g，聚乙醇40010g，白凡士林5g，液体石蜡5g，硬脂酸5g，十六醇5g，司盘605.5g，水适量至100g。
制备方法依次称取白凡士林5g、液体石蜡5g、硬脂酸5g、十六醇5g以及司盘602.5g，混合均匀，并加热搅拌成无色澄明液体为甲液备用；再称取盐酸恩丹西酮和东莨菪碱的混合物5.5g加入水中，再加入环糊精6g，搅拌使之溶成为无色澄明溶液，再加入聚乙醇40010g和司盘603g的一部分，溶解后即为乙液；此时，再将甲液加热，边搅拌边加入乙液成均匀的乳浊液，冷却，搅拌使乳浊液成细腻的乳膏，然后即可包装入库。
以下为试验内容(一)、盐酸恩丹西酮(以下简称ODN)鼻腔给药大鼠血、脑药物浓度及其脑靶向性测定1、色谱条件Lichrospher C18柱(4.6mm×150mm，)；流动相醋酸钠缓冲液-乙氰(75∶25，醋酸钠缓冲液0.02moL·L-1，pH＝4.2)；流速1.0mL/min，检测波长310nm；进样量20μL，柱温室温。
2、血、脑样标准曲线测定及线性试验血样取试管8支，分别精密加入计算量的对照品液于60℃以下水浴氮气流吹干，精密加入空白血浆1mL，涡旋均匀，制成浓度分别为440、220、88、44、22、11、5.5ng·mL-1的血浆对照品液，按“血药浓度测定方法”项下操作，记录峰面积(A)。作回归计算，得回归方程为y＝111.82x+811.09，r＝0.9994。血样在5.5～440ng·mL-1范围内有良好线性，最低检测浓度为1.1ng·mL-1。
脑样操作同血样，取试管6支，精密加入研匀的空白脑组织1.0g，制成浓度分别为88、44、22、11、5.5ng·g-1的脑组织对照品液，按“脑组织浓度测定方法”项下操作，记录峰面积(A)。作回归计算，得回归方程为y＝112.55x+492.66r＝0.9986。脑样在5.5～88.2ng·g-1范围内有良好线性，最低检测浓度为1.1ng·g-1。
3血、脑样回收率试验于试管中分别精密加入计算量的对照品储备液，氮气流吹于，精密加入空白血浆1mL或1g空白脑组织，涡旋混匀，制成浓度分别为5.5、44、440ng·mL-1的血样供试品和5.5、22、88ng·g-1的脑样供试品，按上述方法操作，计算血、脑样回收率(n＝3)血样为87.0％(RSD10％)、96.1％(RSD2.9％)、91.8％(RSD8.6％)；脑样为104％(RSD6.7％)、91.2％(RSD7.6％)、90.2％(RSD8.0％)。
4精密度试验血、脑样分别以44ng·mL-1和22ng·g-1的浓度进行精密度试验，日内测3次，日间连续测定3d，日内、日间精密度RSD血样分别为3.5％、4.7％；脑样分别为3.2％、7.6％。
5血药浓度测定取血浆样品0.5mL置肝素抗凝离心管中，加入乙腈2mL，涡旋1min，放置10min后于4000r·min-1离心5min。取上清液2mL，氮气流吹于，残渣用流动相100μL溶解，进样20μL，按上述色谱条件进行分析，ODN的保留时间为5.00min左右，峰形良好，血浆中杂质的不干扰测定。
6脑药浓度测定取脑组织样品置试管中，匀浆，分次加入乙腈4mL、2mL，充分研匀并涡旋1min，放置10min后于4000r·min-1离心5min。取上清液，氮气流吹于，残渣用流动相100μL溶解，进样20μL，按上述色谱条件进行分析，ODN的保留时间为5.00min左右，峰形良好，脑组织中杂质的干扰更小，不干扰测定。
7药动学参数的测定取健康雄性大鼠每组10～12只，体重180g～240g，随机分为10组，每种给药途经各5组(n＝5)，每只鼻腔给0.025g ODN乳膏，灌胃1.0mL ODN溶液，剂量均为相当于ODN 0.4mg/只。给药前大鼠禁食12小时。给药后于设定的时间点断颈取血，分离血浆；迅速将鼠头冷冻保存于-20℃，测定前取出冻存鼠头，立即剥除骨、膜、血管等非脑组织成分，用滤纸吸除水分，精密称重脑组织。按血(Cn)、脑(Cx)药浓度测定法操作。结果见表1、图1，表2。
表1不同给药途经测得药-时浓度
表2药动学参数
(二)、东莨菪碱(以下简称SCO)+盐酸恩丹西酮(以下简称ODN)抗运动病致厌食作用实验方法采用南通航海医学研究所正弦波正负加速度旋转刺激大鼠模型法。
取健康雄性大鼠每组8～9只，体重180g～220g，随机分为4组，每鼠一笼，置恒温、恒湿、洁净的IVC环境。用药前禁水不禁食，以后每天9:45～10:45给50mL％0.15生理糖精水1h，精确测量每日饮水量，连续训练4d，使其习服。
第五日8:00，每2组分别给生理盐水(对照组)和鼻腔给ODN乳膏剂或腹腔给相同剂量的ODN溶液；立即采用正弦波正负加速度旋转刺激致大鼠，使成厌食模型；9:45～10:45给50mL％0.15生理糖精水1h，精确测量饮水量。结果见表3。
表3旋转刺激后厌饮水量表
旋转刺激后饮水增加者(即饮水减少量为正值)以“0”计。配对资料差值的正态性检验按α＝0.0500水准，两组均可认为该组资料的差值服从正态分布。t检验结果腹腔给药组t值为3.0057，P为0.0198；鼻腔给药组t值为2.58287，P为0.0325。
权利要求
1.用于治疗核辐射和放疗、化疗致恶心呕吐和抗运动病的药剂，其特征在于包括主料和辅料，辅料包括环糊精、聚乙醇400、白凡士林、液体石蜡、硬脂酸、十六醇和司盘60；各原料的重量配比为主料0.1-10份，环糊精2-10份，聚乙醇4005-15份，白凡士林2-8份，液体石蜡2-8份，硬脂酸2-8份，十六醇2-8份，司盘601-10份，水适量至100份；其中主料为盐酸恩丹西酮和东莨菪碱中的一种或两种的混合物。
2.根据权利要求1所述的用于治疗核辐射和放疗、化疗致恶心呕吐和抗运动病的药剂，其特征在于各原料的重量配比为主料0.3-8份，环糊精4-8份，聚乙醇4008-12份，白凡士林4-6份，液体石蜡4-6份，硬脂酸4-6份，十六醇4-6份，司盘603-8份，水适量至100份。
3.根据权利要求1所述的用于治疗核辐射和放疗、化疗致恶心呕吐和抗运动病的药剂，其特征在于各原料的重量配比为主料5.5份，环糊精6份，聚乙醇40010份，白凡士林5份，液体石蜡5份，硬脂酸5份，十六醇5份，司盘605.5份，水适量至100份。
4.根据权利要求1所述的用于治疗核辐射和放疗、化疗致恶心呕吐的和抗运动病药剂，其特征在于辅料中的十六醇可用十八醇替换。
5.根据权利要求1所述的用于治疗核辐射和放疗、化疗致恶心呕吐的和抗运动病药剂，其特征在于辅料中的司盘60可用吐温80替换。
6.用于治疗核辐射和放疗、化疗致恶心呕吐的药剂，其特征在于该药剂的制备方法为按重量配比依次称取白凡士林、液体石蜡、硬脂酸、十六醇或十八醇以及司盘60或吐温80的一部分，混合均匀，并加热搅拌成无色澄明液体为甲液备用；再按重量配比称取主料加入水中，再按重量配比加入环糊精，搅拌使之溶成为无色澄明溶液，再按重量配比加入聚乙醇400和司盘60或吐温80的一部分，溶解后即为乙液；此时，再将甲液加热，边搅拌边加入乙液成均匀的乳浊液，冷却，搅拌使乳浊液成细腻的乳膏，然后即可包装入库。
全文摘要
本发明公开了一种用于治疗核辐射和放疗、化疗致恶心呕吐和抗运动病的药剂，该药剂包括主料和辅料，辅料包括环糊精、聚乙醇400、白凡士林、液体石蜡、硬脂酸、十六醇和司盘60；各原料的重量配比为主料0.1－10份，环糊精2－10份，聚乙醇4005－15份，白凡士林2－8份，液体石蜡2－8份，硬脂酸2－8份，十六醇2－8份，司盘601－10份，水适量至100份；其中主料为盐酸恩丹西酮和东莨菪碱中的一种或两种的混合物。本发明的药剂有很强的协同作用，在东莨菪碱剂量减少的情况下取得了更为有效的抗晕效果，而且还有效地克服了单用东莨菪碱产生的嗜睡、影响记忆、影响行为机敏性的不良反应等副作用。
文档编号A61K31/4164GK1903200SQ200610069679
公开日2007年1月31日 申请日期2006年8月9日 优先权日2006年8月9日
发明者胡冠时, 毕云生 申请人:胡冠时