专利名称：缬沙坦氢氯噻嗪滴丸及其制备方法
技术领域：
本发明属制药技术领域，特别涉及一种由化学原料药缬沙坦(Valsartan)、氢氯噻嗪(Hydrochrothiazide)与滴丸基质配制而成的缬沙坦氢氯噻嗪滴丸及其制备方法。
背景技术：
高血压是当今世界最常见的心血管疾病之一，是成年人死亡和伤残的首要病因，具有患病率高、致残性高、死亡率高的特点。高血压病人中，有相当一部分病人单用一种降压药，不能使血压降至正常，需要用两种或两种以上的降压药才能使血压正常。所以，为便于临床合理用药，提高病人的顺应性，进一步开拓药物的临床应用，提高药物的治疗效果，改善药物的耐受性，把两种常用的降压药放在一起，制成复合制剂。本发明缬沙坦氢氯噻嗪滴丸就是由缬沙坦与氢氯噻嗪组成的复方降压制剂。
缬沙坦为诺华公司开发研制的新一代高效降压药物，1996年首先在德国等欧洲国家应用，1998年在我国上市，目前已在世界70多个国家上市。缬沙坦别名为伐沙坦，维尔沙坦，戊沙坦，代文，化学名为N(1-氧戊基)-N-[[2’-(CIII一四氮唑-5-基)[1，1‘-二苯基-4-基]甲基]-L-缬氨酸。是第二个上市的血管紧张素II受体拮抗剂，已成为治疗高血压的一线药物；除了能够治疗高血压外，还可以用于治疗心衰。缬沙坦比卡托普利血管紧张素I受体拮抗剂、氨氯地平钙离子拮抗剂治疗高血压更安全。降压平稳、疗效强、安全性好、副作用低、一日服用1次，患者依从性好。
氢氯噻嗪，又名双氢氯噻嗪、双氢克尿塞、双氢氯消疾、双氢氯散疾，化学名为6-氯-3，4-二氢-2H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-磺酰胺-1，1-二氧化物，为中效利尿药。氢氯噻嗪主要抑制髓袢升支皮质部对Na+和Cl-的再吸收，从而促进肾脏对氯化钠的排泄而产生利尿作用。还有降压作用，并能增强其它降压药的降压作用，临床上作为基础降压药与其它降压药配伍应用，已成为肯定能加强其它降压药物疗效的联合用药基础。缬沙坦与氢氯噻嗪联合应用具有协同作用，能显著增强缬沙坦的降压作用，与单独使用其中任一成份相比，合用降低血压的幅度更大。而且，作为利尿作用的结果，氢氯噻嗪增加血浆肾素活性，增加醛固酮分泌，降低血钾。缬沙坦通过抑制醛固酮而减少与利尿剂相关的钾的丢失。临床上用于治疗单一药物不能充分控制血压的轻至中度原发性高血压。
目前临床上应用的缬沙坦氢氯噻嗪口服制剂主要为片剂。由于常规片剂制备工艺技术及剂型所具有的特点，使得这类口服制剂存在崩解时间长，起效慢，生物利用度较低等缺点，从而影响药效的充分发挥。在储存期间易于裂片、变色、吸潮等，质量不稳定。同时也不利于吞咽困难的患者服用。本发明的缬沙坦氢氯噻嗪滴丸生物利用度高，崩解溶散快，溶出度高，质量稳定，快速释药，快速显效，可以舌下含服，也可吞服，携带和服用方便。联合降压治疗必须遵循个体化原则，滴丸可分剂量服用，能很方便地根据患者病情和年龄调整服用剂量。本发明制剂工艺简单，生产车间无粉尘，使用辅料种类少，生产过程短，成本低。
发明内容
本发明目的是克服现有技术的缺陷，为临床治疗提供一种生物利用度高，崩解溶散快，溶出度高，质量稳定，快速释药，快速显效，携带和服用方便的药物缬沙坦氢氯噻嗪滴丸及其制备工艺。
本发明的特征在于由化学原料药缬沙坦、氢氯噻嗪与滴丸基质配制而成。各成分的重量比为缬沙坦、氢氯噻嗪二者重量之和∶滴丸基质＝1∶1～1∶9两种原料药的重量比为缬沙坦∶氢氯噻嗪＝8∶1.25本发明可通过以下技术方案实现取缬沙坦、氢氯噻嗪，分别粉碎并过筛，缬沙坦与氢氯噻嗪按重量比8∶1.25混合均匀，再按二种原料药重量之和与滴丸基质的重量比1∶1～1∶9混合均匀，置加热器内边搅拌边加热至熔融，搅拌均匀，滴制法制丸，滴头温度为75℃-95℃，滴入二甲基硅油或其它滴丸冷却剂中，冷却剂的温度为40℃--5℃，分离滴丸，吸除冷却剂，干燥，即得。
利用本发明的方法制备的滴丸，其有益效果是1.药物快速溶出，溶出度高，起效快，生物利用度高，副作用小。缬沙坦氢氯噻嗪滴丸是利用固体分散技术，将药物与滴丸基质熔融后使药物均匀分散在基质中，通过滴制和骤冷凝固，使药物以分子状态或极细的晶体状态分散于基质中，有利于人体吸收，迅速发挥疗效，提高生物利用度，降低副作用，安全性可靠。
2.增加了给药方式，可以吞服，也可舌下含服。舌下含服为吞咽困难的患者提供了一种新的用药选择，方便了吞咽困难的患者。
3.药物稳定性好。滴丸制剂由药物与基质加热熔融后，滴入不相溶的冷却液中制成，与空气接触面积减少，不易氧化，基质为非水物，不易引起药物水解，使药物的稳定性增加，从而保证了药品质量。
4.联合降压治疗必须遵循个体化原则，缬沙坦氢氯噻嗪滴丸可分剂量服用，能很方便地根据患者病情和年龄调整服用剂量，且分剂量准确。
5.滴丸剂生产工艺、生产设备简单，生产周期短，生产效率高，成本低。
6.滴丸剂的主要生产过程中，所用物料均是在液态下进行，减少了粉尘污染，有利于劳动保护和环保，有利于GMP管理。
具体实施例方式
一.原辅料药缬沙坦氢氯噻嗪滴丸原料药为缬沙坦、氢氯噻嗪。
缬沙坦化学名为N(1-氧戊基)-N-[[2’-(CIII一四氮唑-5-基)[1，1‘-二苯基-4-基]甲基]-L-缬氨酸。
缬沙坦分子式C24H29N5O3缬沙坦分子量435.53氢氯噻嗪化学名为6-氯-3，4-二氢-2H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-磺酰胺-1，1-二氧化物。
氢氯噻嗪分子式C7H8ClN3O4S2氢氯噻嗪分子量；297.74辅料为滴丸基质聚乙二醇类、羧甲基淀粉钠、泊洛沙姆、倍他环糊精、硬脂酸、硬脂酸钠、聚氧乙烯单硬脂酸脂。
二.制备方法取缬沙坦、氢氯噻嗪，分别粉碎并过筛，缬沙坦与氢氯噻嗪按重量比8∶1.25混合均匀，再按二种原料药重量之和与滴丸基质的重量比1∶1～1∶9混合均匀，置加热器内边搅拌边加热至熔融，搅拌均匀，滴制法制丸，滴头温度为75℃-95℃，滴入二甲基硅油或其它滴丸冷却剂中，冷却剂的温度为40℃--5℃，分离滴丸，吸除冷却剂，干燥，即得。
三.具体实施例以下通过实施例进一步可说明本发明，但不受实施例限制。
实施例1本实施例通过缬沙坦、氢氯噻嗪与单一基质配方，按照〔具体实施方式
〕中的制备方法操作，冷却剂为二甲基硅油，滴制滴丸，选择圆整度、丸重差异、硬度、溶散时间等为指标，观察药物与单一基质的重量比对本发明所涉及产品的影响，试验结果见表1。
表1 药物与单一基质配方试验(药物均为1份) 注1.冷却剂为二甲基硅油，冷却温度为3～5℃；药料保温及滴头温度为85～90℃；滴速为30～50粒/分钟。
2.以上结果表明，3、4、5、7、8、9、10号试验各项指标较好，即药物与基质比例为1∶2～1∶9时可顺利滴制。但考虑到服用剂量等因素，优选配比为3、4、8、9号试验，即药物与基质比例为1∶3～5。
实施例2本实施例通过缬沙坦、氢氯噻嗪与混合基质配方，按照〔具体实施方式
〕中的制备方法操作，冷却剂为二甲基硅油，滴制滴丸，选择圆整度、丸重差异、硬度、溶散时间等为考察指标，观察药物与混合基质的重量比对本发明所涉及产品的影响，试验结果见表2。
表2 药物与混合基质配方试验(药物均为1份)
注1.冷却剂为二甲基硅油，冷却温度为8～5℃；药料保温及滴头温度为85～90℃；滴速为30～50粒/分钟。
2.以上结果表明，2、3、5、6、8、9、11、12号试验各项指标都较好，即药物与基质比例为1∶1～1∶9时可顺利滴制。但考虑到服用剂量等因素，优选配比为2、5、8、11号试验，即药物与基质比例为1∶3。
实施例3本实施例通过选用不同的冷却剂，冷却剂为二甲基硅油、液体石蜡、植物油，单一基质选用聚乙二醇6000，混合基质选用聚乙二醇6000∶泊洛沙姆＝1∶0.2的配方，按照〔具体实施方式
〕中的制备方法操作，滴制滴丸，选择圆整度、丸重差异、硬度、溶散时间等为考察指标，观察不同冷却剂对本发明所涉及产品的影响，试验结果见表3。
表3 选用不同冷却剂的试验(药物∶基质＝1∶3) 注1.冷却温度为8～5℃；药料保温及滴头温度为85～90℃；滴速为30～50粒/分钟。
2.以上结果表明，1、2号试验各项指标较好，即选用上述不同的冷却剂时，较为优选的冷却剂是二甲基硅油。
实施例4本实施例通过选用不同的冷却剂温度，冷却剂的温度分别为35℃，25℃，15℃，5℃，0℃，-5℃，温度误差±2℃，基质选用聚乙二醇6000，按照〔具体实施方式
〕中的制备方法操作，以二甲基硅油为冷却剂，滴制滴丸，选择圆整度、丸重差异、硬度、溶散时间等为考察指标，观察不同冷却剂温度对本发明所涉及产品的影响，试验结果见表4。
表4 选用不同冷却剂温度的试验(药物∶基质＝1∶3) 注1.药料保温及滴头温度为85～90℃；滴速为30～50粒/分钟。
2.以上结果表明，3、4、5号试验各项指标较好，即选用上述不同的冷却剂温度时，较为优选的冷却剂温度为15℃～0℃实施例5本实施例通过选用不同的滴头温度，滴头的温度分别保持在75℃，85℃，95℃，温度误差＜3％，单一基质选用聚乙二醇6000，混合基质选用聚乙二醇6000∶泊洛沙姆＝1∶0.2的配方，按照〔具体实施方式
〕中的制备方法操作，冷却剂为二甲基硅油，冷却温度为8～5℃，滴速为30～50粒/分钟，滴制滴丸，选择圆整度、丸重差异、硬度、溶散时间等为考察指标，观察不同的滴头温度对本发明所涉及产品的影响，试验结果见表5。
表5 选用不同滴头温度的试验(药物∶基质＝1∶3) 注1.以上结果表明，3、4号试验各项指标较好，即选用上述不同的滴头温度时，较为优选的滴头温度为85℃。
权利要求
1.一种缬沙坦氢氯噻嗪滴丸及其制备工艺，其特征在于由化学原料药缬沙坦(Valsartan)、氢氯噻嗪(Hydrochrothiazide)与滴丸基质配制而成。各成分的重量比为缬沙坦、氢氯噻嗪二者重量之和∶滴丸基质＝1∶1～1∶9。
2.根据权利要求1所述的缬沙坦氢氯噻嗪滴丸，其原料药为复方药物成分，由缬沙坦、氢氯噻嗪二种药物组成。两种原料药的重量比为缬沙坦∶氢氯噻嗪＝8∶1.25。
3.根据权力要求1、2所述的缬沙坦氢氯噻嗪滴丸，其特征在于所述的滴丸基质为聚乙二醇类、羧甲基淀粉钠、泊洛沙姆，倍他环糊精、硬脂酸、硬脂酸钠、聚氧乙烯单硬脂酸脂中的一种或数种配伍，各配伍成分的含量均不等于零。
4.根据权力要求1、2和3所述的缬沙坦氢氯噻嗪滴丸，其特征在于制备方法如下取缬沙坦、氢氯噻嗪，分别粉碎并过筛，缬沙坦与氢氯噻嗪按重量比8∶1.25混合均匀，再按二种原料药重量之和与滴丸基质的重量比1∶1～1∶9混合均匀，置加热器内边搅拌边加热至熔融，搅拌均匀，滴制法制丸，滴头温度为75℃-95℃，滴入二甲基硅油或其它滴丸冷却剂中，冷却剂的温度为40℃--5℃，分离滴丸，吸除冷却剂，干燥，即得。
全文摘要
本发明公开一种用于治疗高血压的药物缬沙坦氢氯噻嗪滴丸及其制备工艺。缬沙坦氢氯噻嗪滴丸由化学原料药缬沙坦(Valsartan)、氢氯噻嗪(Hydrochrothiazide)与滴丸基质配制而成。本发明生物利用度高，药品稳定性好，便于分剂量，服用携带方便。具有崩解溶散快，溶出度高，快速释药，快速显效等特点，且生产工艺简单，成本低。
文档编号A61K9/20GK101049304SQ20061005016
公开日2007年10月10日 申请日期2006年4月3日 优先权日2006年4月3日
发明者陈茜, 滕慧丽 申请人:陈茜