专利名称：新的哒嗪酮类化合物及其制备方法与应用的利记博彩app
技术领域：
本发明涉及医药技术领域，具体涉及一类新的哒嗪酮类化合物—取代的乙酰氨基苯基二氢哒嗪酮类化合物，即6-(4-取代乙酰氨基苯基)-4，5-二氢-3(2H)哒嗪酮类化合物，以及它们的制备方法与应用。
背景技术：
血栓栓塞性疾病是当前危害人类健康，导致病死率最高的原因之一。研究表明，引起血栓病的因素很多，其中血小板活性的提高是导致血栓形成的重要因素。自20世纪60年代发现哒嗪酮类化合物以来，发现它具有抗血小板聚集的活性以外，还有抗癌、抗高血压、抗惊厥、强心、抗菌、消炎止痛、除草，杀虫等多种生物活性，也可作植物生长调节剂。其中匹莫苯和左西孟旦作为强心药物已经上市。近来研究表明6-[4-(4’-吡啶基)氨基苯]-4，5-二氢-3(2H)-哒嗪酮(MCI-154)不但有很好的抗血小板聚集的活性，而且还有很好的强心作用。以MCI-154为先导化合物设计合成的6-(4-取代乙酰氨基苯基)-4，5-二氢-3(2H)哒嗪酮类化合物，及其抗血小板聚集活性至今还未见有报道。
发明内容
本发明的目的在于提供一类具有良好的抗血小板聚集活性的新型的哒嗪酮类化合物，及其制备方法与应用。
本发明提供了一类哒嗪酮类化合物及其药学上可接受的盐，其结构如通式所示
式中，M，为氢或甲基，优选的是甲基；R，选自i或iii杂环或取代杂环杂环，为常见的五元、六元、或七元杂环，可以是哌啶、哌嗪、吗啉、四氢噻啶、四氢喹啉、八氢喹啉、四氢异喹啉、八氢异喹啉、四氢噻唑、四氢噁唑、四氢吡咯、苯并吡咯、己内胺，取代杂环，取代基可位于杂环的各个位置，可以是单取代，也可以是多取代，取代基选自a、b、c、d或ea.卤素，如F、CI、Br、I；b.杂环或取代杂环，杂环为常见的五元或六元杂环，可以是哌啶、嘧啶、丙内酰胺，杂环上取代基可位于杂环的各个位置，可以是单取代，也可以是多取代，取代基为(a)卤素，F、CI、Br、I；或(b)1～6个碳原子的直链或支链烷基；或(C)氰基、硝基、三氟甲基，三氯甲基、三氟甲氧基、苯甲酰基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、胺基；c.带杂环或取代杂环的1～4个碳原子的脂肪链，可以是吡啶乙基、苯丙烯基、呋喃甲酰基、四氢呋喃甲酰基，杂环上的取代基为(a)卤素，F、CI、Br、I；或(b)1～6个碳原子的直链或支链烷基；或(C)氰基、硝基、三氟甲基，三氯甲基、三氟甲氧基、苯甲酰基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、胺基；d.取代苯基，取代基可位于苯环的各个位置，可以是单取代，也可以是多取代，取代基为(a)卤素，F、CI、Br、I；或(b)1～6个碳原子的直链或支链烷基；或(C)氰基、硝基、三氟甲基，三氯甲基、三氟甲氧基、苯甲酰基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、胺基；e.带苯环或取代苯环的1～4个碳原子的脂肪链，可以是苯乙基、苯异丙基、对甲基苯乙基、取代氟，氯的苯乙基、二苯甲基；取代基为(a)卤素，F、CI、Br、I；或(b)1～6个碳原子的直链或支链烷基；或(C)氰基、硝基、三氟甲基，三氯甲基、三氟甲氧基、苯甲酰基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、胺基；ii取代氨基取代氨基，是单取代氨基或二取代氨基，取代基选自上述的b、c、d或e。
本发明还提供了上述化合物及其药学上可接受的盐的制备方法，该方法选自(I)或(II)(I)当M为氢时，包括以下反应路线 (II)当M为甲基时，包括以下反应路线
上述反应路线的具体步骤为当M为氢时，(1)制备3-(4-乙酰氨基苯甲酰基)丙酸(II)乙酰苯胺(I)与琥珀酸酐在无水氯化铝中发生傅克反应生成3-(4-乙酰氨基苯甲酰基)丙酸(II)；(2)制备3-(4-氨基苯甲酰基)丙酸(III)3-(4-乙酰氨基苯甲酰基)丙酸(II)与盐酸发生水解反应生成3-(4-氨基苯甲酰基)丙酸(III)；(3)制备6-(4-氨基苯基)-4，5-二氢-3(2H)哒嗪酮(IV)3-(4-氨基苯甲酰基)丙酸(III)与水合肼反应环合反应生成6-(4-氨基苯基)-4，5-二氢-3(2H)哒嗪酮(IV)；(4)制备6-(4-取代乙酰氨基苯基)-4，5-二氢-3(2H)哒嗪酮(V)6-(4-氨基苯基)-4，5-二氢-3(2H)哒嗪酮(IV)与氯乙酰氯在甲苯中回流7小时生成6-(4-取代乙酰氨基苯基)-4，5-二氢-3(2H)哒嗪酮(V)；(5)制备目标化合物(VI)6-(4-取代乙酰氨基苯基)-4，5-二氢-3(2H)哒嗪酮(VI)与过量的氨基化合物在室温或70℃条件下反应2～12小时，生成目标化合物(VI)。
当M为甲基时，(1)制备对乙酰氨基苯丙酮(VII)乙酰苯胺(I)与丙酰氯在无水氯化铝中发生傅克反应生成对乙酰氨基苯丙酮(VII)；(2)制备2-(对乙酰氨基苯甲酰基)-1-(三甲氨基)丙烷碘化物(VIII)盐酸二甲胺和甲醛在室温下反应，再加入醋酐和乙酰氨基苯丙酮后得2-(对乙酰氨基苯甲酰基)-1-(三甲氨基)丙烷碘化物(VIII)；(3)制备3-(对乙酰氨基苯甲酰基)丁腈(IX)2-(对乙酰氨基苯甲酰基)-1-(三甲氨基)丙烷碘化物与氰化钾反应得3-(对乙酰氨基苯甲酰基)丁腈(IX)；(4)制备6-对氨基苯基-5-甲基-4，5-二氢-3(2H)-哒嗪酮(X)3-(对乙酰氨基苯甲酰基)丁腈(IX)在盐酸中回流，然后再与水合肼反应得6-对氨基苯基-5-甲基-4，5-二氢-3(2H)-哒嗪酮(X)；(5)制备6-(对氯乙酰氨基苯基)-5-甲基-4，5-二氢-3(2H)-哒嗪酮(XI)6-对氨基苯基-5-甲基-4，5-二氢-3(2H)-哒嗪酮在甲苯中与氯乙酰氯反应得6-(对氯乙酰氨基苯基)-5-甲基-4，5-二氢-3(2H)-哒嗪酮(XI)；(6)制备目标化合物(XII)6-(4-取代乙酰氨基苯基)-5-甲基-4，5-二氢-3(2H)哒嗪酮(XI)与过量的氨基化合物在室温或70℃条件下反应2～12小时，生成目标化合物。
本发明提供了部分优选化合物，其化学结构、产率、熔点、分子式和化学名称见表1
表1部分优选化合物的化学结构、产率、熔点、分子式和化学名称
注C，H，N三种元素分析的测定值与理论计算值相差小于0.3％。
本发明还提供了上述哒嗪酮类化合物用于制备抗血小板聚集的药物组合物的用途。
本发明还提供了上述哒嗪酮类化合物用于制备治疗或预防血栓栓塞性疾病的药物组合物的用途。
本发明提供的6-(4-取代乙酰氨基苯基)-4，5-二氢-3(2H)哒嗪酮类化合物进行体外抗血小板聚集实验，实验结果表明这类化合物具有较好的抗血小板聚集活性，绝大多数化合物对所选血小板聚集的体外抑制活性均强于MCI-154。
具体实施例方式
下面结合实施例对本发明作进一步说明，但本发明的具体实施方式
不限于以下实施例。
实施例1制备6-[4-(取代乙酰氨基)苯基]-4，5-二氢-3(2H)哒嗪酮(V)将无水氯化铝133.5g(1.0mol)和乙酰苯胺(I)13.5g(0.1mol)倒入三颈瓶中，在搅拌下逐滴加入N，N-二甲基甲酰胺20ml(2.5mol)，加毕，再搅拌下加入琥珀酸酐10.0g(0.1mol)，升温到70℃反应1小时。反应毕，将反应液趁热倒入冰水中，用玻璃棒不停的搅拌，然后加入浓盐酸60ml，放置半小时析出固体，过滤并用水洗数次，烘干后再将产物用N，N-二甲基甲酰胺/水重结晶，得到米色固体，烘干得3-(4-乙酰氨基苯甲酰基)丙酸(II)14.5g，收率为61.7％，熔点203-205℃。
将3-(4-乙酰氨基苯甲酰基)丙酸22.4g(0.01mol)放入三颈瓶中，在搅拌下倒入浓盐酸100ml，加毕升温至110℃反应回流2小时，反应完毕加冰适量，大约在10℃时，用无水碳酸钠慢慢调节PH值到4，在这个过程中可以看到有大量的气泡产生，放置使固体析出完全，过滤用水洗滤饼数次，得浅棕色固体，烘干得3-(4-氨基苯甲酰基)丙酸(III)17.6g，收率为95.7％，熔点186.5-188.3℃(分解)。
将3-(4-氨基苯甲酰基)丙酸11.6g(0.06mol)，85％水合肼3.6g(0.072mol)和150ml无水乙醇放入250ml三颈瓶中，升温回流(温度大约在95℃)反应6小时，冷却至室温有固体析出，过滤并用乙醇洗，干燥得粗品10.8g，收率为95.1％，用N，N-二甲基甲酰胺/水重结晶，得褐色固体，烘干得6-(4-氨基苯基)-4，5-二氢-3(2H)哒嗪酮(IV)8.7g，收率为76.6％，熔点237-238℃(分解)。
将6-(4-氨基苯基)-4，5-二氢-3(2H)哒嗪酮13.5g(0.07mol)放入三颈瓶中，在搅拌下加入甲苯170ml，然后逐滴加入氯乙酰氯11ml，加毕升温回流反应6小时，反应完毕冷却过滤，用甲苯洗数次再用水洗数次，用N，N-二甲基甲酰胺/水重结晶，得类白色固体，烘干得6-[4-(取代乙酰氨基)苯基]-4，5-二氢-3(2H)哒嗪酮(V)17.7g，收率为93.4％，熔点227.9-229.7℃。
实施例2制备6-(对氯乙酰氨基苯基)-5-甲基-4，5-二氢-3(2H)-哒嗪酮(XI)将DMF22ml于搅拌下逐滴加入到AlCl3中，在60-70℃分次加入乙酰苯胺和丙酰氯9.25g，于70℃反应1小时，将反应液倒入冰水中，过滤，，乙醇重结晶，得产品对乙酰氨基苯丙酮(VII)10g，产率52.88％，mp。168-169℃。
盐酸二甲胺28.6g和37％甲醛在室温下反应15分钟，再加入醋酐145ml于40℃加热搅拌，反应温度升至110℃，待反应液温度降到90℃时，加乙酰氨基苯丙酮44.5g，于90℃反应2小时，减压蒸去乙酸酐，加丙酮500ml，回流15分钟，减压蒸去丙酮，残留物用水稀释，乙酸乙酯提取，水相用6N的NaOH调节PH值9，乙酸乙酯提取，提取液用水洗，Na2S04干燥后蒸除溶剂，得油状物39g。加入到450ml的丙酮中，加入19ml碘甲烷，在室温下搅拌18小时，过滤，得产品得2-(对乙酰氨基苯甲酰基)-1-(三甲氨基)丙烷碘化物(VIII)46.5g，mp206-207℃。
2-(对乙酰氨基苯甲酰基)-1-(三甲氨基)丙烷碘化物46.5g，氰化钾18.5g在甲醇150和水150中室温搅拌12小时，过滤，得产品3-(对乙酰氨基苯甲酰基)丁腈(IX)25g，产率91.63％，mp122-124℃。
3-(对乙酰氨基苯甲酰基)丁腈(IX)25g和6N的盐酸300ml中回流2小时，反应液置于冰箱中，有结晶析出然后过滤，得产品17g，上述产品与85％水合肼10ml在无水乙醇175ml中回流6小时，反应液冷却置冰箱中，有晶体析出，过滤，得产品6-对氨基苯基-5-甲基-4，5-二氢-3(2H)-哒嗪酮(X)16g。
6-对氨基苯基-5-甲基-4，5-二氢-3(2H)-哒嗪酮16g在甲苯145ml中反应，冷却，过滤，甲苯洗涤，得产品6-(对氯乙酰氨基苯基)-5-甲基-4，5-二氢-3(2H)-哒嗪酮(XI)8g，收率40％。
实施例3制备6-(对-哌嗪基-1-乙酰氨基苯基)-5-甲基-4，5-二氢-3(2H)-哒嗪酮取6-对氨基苯基-5-甲基-4，5-二氢-3(2H)-哒嗪酮1g，哌啶0.32g在DMF5ml和三乙胺0.4ml中室温搅拌1小时，过滤，滤液倒入冰水中，有白色沉淀，过滤，干燥，得粗品，95的乙醇重结晶得0.8g，收率67.6％mp202-204℃1H NMR(DMSO-d6，TMS)δ1.24-1.29(4H，m，piperidine)；2.49(4H，m，piperidine)；2.92(2H，t，CH2CO)，5.76-5.79(1H，m，＝CH-)，6.25-6.48(2H，m，CH2＝)，7.72(4H，m，PhH)，10.25(1H，s，CONH)，10.82(1H，s，CONH)IR(cm-1，KBr)3330，2935，1691，1663，1616，1586，1523，831实施例4制备6-[4-(乙烯甲酰氨基)苯基]-4，5-二氢-3(2H)哒嗪酮将6-[4-(取代乙酰氨基)苯基]-4，5-二氢-3(2H)哒嗪酮1.0g(5mmol)，三乙胺1.34ml和N，N-二甲基甲酰胺15ml放入50ml圆底烧瓶中，在搅拌下于0-5℃缓慢滴加氯丙酰氯1.2ml和N，N-二甲基甲酰胺3ml的混合液，加毕，室温搅拌反应2小时，用薄层点板跟踪反应直到完全，反应完毕加水50ml，有沉淀析出，放置直至析出完全，过滤，滤饼用水洗数次，得白色固体，烘干得6-[4-(乙烯甲酰氨基)苯基]-4，5-二氢-3(2H)哒嗪酮0.95g，收率为73.9％，熔点209-210℃。该化合物结构经核磁共振氢谱(1H NMR)和红外光谱(IR)鉴定，其数据如下1H NMR(DMSO-d6，TMS)δ2.43(2H，t，CH2)，2.92(2H，t，CH2CO)，5.76-5.79(1H，m，＝CH-)，6.25-6.48(2H，m，CH2＝)，7.72(4H，m，PhH)，10.25(1H，s，CONH)，10.82(1H，s，CONH)IR(cm-1，KBr)3330，2935，1691，1663，1616，1586，1523，831实施例5制备6-[4-(环丙氨基乙酰氨基)苯基]-4，5-二氢-3(2H)哒嗪酮(表1中化合物21)将6-[4-(氯乙酰氨基)苯基]-4，5-二氢-3(2H)-哒嗪酮0.20g(0.75mmol)与N，N-二甲基甲酰胺8ml放入50ml圆底烧瓶中，开始搅拌，室温条件下滴加环丙胺0.2g，反应6h，用薄层点板跟踪反应直到完全，反应完毕，加水50ml用玻璃棒搅拌均匀，放入冰箱中过夜，析出针状结晶，过滤，产品用水洗数次，得类白色固体，烘干得6-[4-(环丙氨基乙酰氨基)苯基]-4，5-二氢-3(2H)哒嗪酮0.2g，产率93.0％，熔点173.9-174.9℃。该化合物结构经核磁共振氢谱(1H NMR)和红外光谱(IR)鉴定，其数据如下1H NMR(DMSO-d6，TMS)δ0.30(2H，m，CH2)，0.38(2H，m，CH2)，2.18(1H，m，CH)，2.43(2H，t，CH2)，2.92(2H，t，CH2CO)，3.35(2H，s，NCH2CO)，7.66-7.71(4H，q，PhH)，9.83(1H，s，CONH)，10.76(1H，s，CONH)IR(cm-1，KBr)3530，3289，3213，1672，1613，1589，1538，1518，843，827
实施例6制备6-[4-(对甲氧基苯基哌嗪基乙酰氨基)苯基]-4，5-二氢-3(2H)哒嗪酮(表1中化合物19)将6-[4-(取代乙酰氨基)苯基]-4，5-二氢-3(2H)哒嗪酮0.20g(0.75mmol)与N，N-二甲基甲酰胺6ml放入50ml圆底烧瓶中，开始搅拌，搅拌一段时间后加入对甲氧基苯哌嗪0.35g，于室温反应4小时，用薄层点板跟踪反应直到完全，反应完毕，加水50ml用玻璃棒搅拌均匀，过滤，滤饼用水洗数次，烘干后用N，N-二甲基甲酰胺/水重结晶，得类白色固体，烘干得6-[4-(对甲氧基苯基哌嗪基乙酰氨基)苯基]-4，5-二氢-3(2H)哒嗪酮0.49g，产率97.7％，熔点220.0-220.7℃。该化合物结构经核磁共振氢谱(1H NMR)和红外光谱(IR)鉴定，其数据如下1H NMR(DMSO-d6，TMS)δ2.43(2H，t，CH2)，2.68(4H，t，PhNCH2)，2.92(2H，t，CH2CO)，3.09(4H，t，COCH2NCH2)，3.20(2H，s，NCH2CO)，3.68(3H，s，OCH3)，6.80-6.90(4H，m，OPhH)，7.70(4H，m，PhH)，9.82(1H，s，CONH)，10.77(1H，s，CONH)IR(cm-1，KBr)3225，2945，2928，1694，1664，1612，1589，1512，1250，1035，845，823其余目标化合物以不同的取代氨基为合成原料，如表1所列，重复实施例1、2中的步骤，便能合成所需的哒嗪酮类抗血小板聚集化合物。实施例中所用试剂均为市售分析纯。
实施例7药理实验本发明合成的6-(4-取代乙酰氨基苯基)-4，5-二氢-3(2H)哒嗪酮类化合物具有抗血小板聚集作用，其药理实验结果如下实验方法采用体外抗血小板聚集实验方法1.实验仪器和材料(1)仪器 PAM2-PPP型自动平衡血小板聚集仪 上海生化仪器厂
(2)材料 ADP为美国Sigma公司产品，MCI-154为本教研室合成，1H-NMR鉴定及元素分析合格2.实验方法(1)富含血小板血浆(PRP)和贫血小板血浆(PPP)的制备健康雄性新西兰大白兔清醒状态下心脏取血，置预先盛有3.8％枸橼酸钠溶液(抗凝剂，血与抗凝剂比例为9∶1V/V)的塑料离心管中缓慢混匀，离心(500rpm×5min)，取上层米黄色富含血小板血浆(PRP)，然后将剩余部分再次离心(3000rpm×15min)，取上清液为贫血小板血浆(PPP)。
(2)目标化合物对血小板聚集的作用接通聚集仪电源，使之预热30min，恒温在37±0.1℃，取2只比色杯，1只加入PPP200μl，另1只加入PRP200μl，置聚集仪中预热3-5min，分别向两杯中加入空白溶剂DMSO 1μl，用PPP杯调节透光率为100％，用PRP杯调节透光率为0。于装有PRP杯中加入配制好的不同浓度的ADP溶液，搅拌下观察3min血小板的最大聚集程度，从而摸出诱导剂的阈剂量，将目标化合物配成浓度依次为10、5、1μmol/L的DMSO溶液，加入至含200μl PRP的比色管中，同上条件观察血小板的最大聚集程度，计算血小板聚集的抑制百分率，并用回归法求出各目标化合物的IC50。
(二)实验结果体外抗血小板聚集实验结果见表2(化合物编号同表1)表2部分优选目标化合物体外抗血小板聚集的半数有效浓度(IC50，μmol/L)
上述实验结果表明，本发明提供的化合物具有较好的抗血小板聚集活性，绝大多数化合物对所选血小板聚集的体外抑制活性均强于MCI-154，说明本发明化合物可用于制备抗血小板聚集的药物。
权利要求
1.一类哒嗪酮类化合物及其药学上可接受的盐，其结构如通式所示 式中，M，为氢或甲基；R，选自i或iii杂环或取代杂环杂环，为常见的五元、六元、或七元杂环，可以是哌啶、哌嗪、吗啉、四氢噻啶、四氢喹啉、八氢喹啉、四氢异喹啉、八氢异喹啉、四氢噻唑、四氢噁唑、四氢吡咯、苯并吡咯、己内胺，取代杂环，取代基可位于杂环的各个位置，可以是单取代，也可以是多取代，取代基选自a、b、c、d或ea.卤素，如F、CI、Br、I；b.杂环或取代杂环，杂环为常见的五元或六元杂环，可以是哌啶、嘧啶、丙内酰胺，杂环上取代基可位于杂环的各个位置，可以是单取代，也可以是多取代，取代基为(a)卤素，F、CI、Br、I；或(b)1～6个碳原子的直链或支链烷基；或(C)氰基、硝基、三氟甲基，三氯甲基、三氟甲氧基、苯甲酰基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、胺基；c.带杂环或取代杂环的1～4个碳原子的脂肪链，可以是吡啶乙基、苯丙烯基、呋喃甲酰基、四氢呋喃甲酰基，杂环上的取代基为(a)卤素，F、CI、Br、I；或(b)1～6个碳原子的直链或支链烷基；或(C)氰基、硝基、三氟甲基，三氯甲基、三氟甲氧基、苯甲酰基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、胺基；d.取代苯基，取代基可位于苯环的各个位置，可以是单取代，也可以是多取代，取代基为(a)卤素，F、CI、Br、I；或(b)1～6个碳原子的直链或支链烷基；或(C)氰基、硝基、三氟甲基，三氯甲基、三氟甲氧基、苯甲酰基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、胺基；e.带苯环或取代苯环的1～4个碳原子的脂肪链，可以是苯乙基、苯异丙基、对甲基苯乙基、取代氟，氯的苯乙基、二苯甲基；取代基为(a)卤素，F、CI、Br、I；或(b)1～6个碳原子的直链或支链烷基；或(C)氰基、硝基、三氟甲基，三氯甲基、三氟甲氧基、苯甲酰基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、胺基；ii取代氨基取代氨基，是单取代氨基或二取代氨基，取代基选自上述的b、c、d或e。
2.根据权利要求1所述的哒嗪酮类化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于R为八氢异喹啉基。
3.根据权利要求1所述的哒嗪酮类化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于R为N-(N’-苯乙基四氢吡咯基)-N-甲基氨基。
4.根据权利要求1所述的哒嗪酮类化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于R为3-(N，N-二甲基)-氨基-1-四氢吡咯基。
5.根据权利要求1所述的哒嗪酮类化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于R为4-(2-四氢呋喃甲酰基)-1-哌嗪基。
6.根据权利要求1所述的哒嗪酮类化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于R为N-[3-(1-乙基)-哌啶基甲酰基]-N-乙基氨基。
7.根据权利要求1所述的哒嗪酮类化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于R为4-(2，4-二氯苯基)-1-哌嗪基。
8.根据权利要求1所述的哒嗪酮类化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于R为4-二苯甲基-1-哌嗪基。
9.根据权利要求1所述的哒嗪酮类化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于R为4-哌啶基-1-哌啶基。
10.根据权利要求1所述的哒嗪酮类化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于R为4-苯乙基-1-哌嗪基。
11.根据权利要求1所述的哒嗪酮类化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于R为2，5-二甲基-4-吩哌嗪基。
12.根据权利要求1所述的哒嗪酮类化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于R为4-半缩乙醛基-1-哌啶基。
13.根据权利要求1所述的哒嗪酮类化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于R为4-(2-苯丙烯基)-1-哌嗪基。
14.根据权利要求1所述的哒嗪酮类化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于R为4-对氟苯基-1-哌嗪基。
15.根据权利要求1所述的哒嗪酮类化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于R为4-(3-吡啶乙基)-1-哌嗪基。
16.根据权利要求1所述的哒嗪酮类化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于R为环丙氨基。
17.根据权利要求1所述的哒嗪酮类化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于R为4-间甲基苯基-3-甲基-1-哌嗪基。
18.根据权利要求1所述的哒嗪酮类化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于R为环己内氨基。
19.根据权利要求1所述的哒嗪酮类化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于R为2-氯吡啶基-5-乙氨基。
20.根据权利要求1所述的哒嗪酮类化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于R为1-二氢咪唑基丙氨基。
21.根据权利要求1所述的哒嗪酮类化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于R为3-乙氧基苯乙氨基。
22.根据权利要求1所述的哒嗪酮类化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于R为2-噻唑甲氨基。
23.根据权利要求1所述的哒嗪酮类化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于R为3-四氢噻唑基。
24.根据权利要求1所述的哒嗪酮类化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于R为3-羰基-1-哌嗪基
25.根据权利要求1所述的哒嗪酮类化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于R为八氢异喹啉基。
26.根据权利要求1所述的哒嗪酮类化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于R为异吲哚啉基。
27.根据权利要求1所述的哒嗪酮类化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于可以选自以下任一化合物6-[4-(N-苯并[c]四氢吡咯基乙酰氨基)苯基]-4，5-二氢-3(2H)哒嗪酮、6-[4-(3’，5’-二甲基吗啉基乙酰氨基)苯基]-4，5-二氢-3(2H)哒嗪酮、6-[4-(N-六氢噻啶基乙酰氨基)苯基]-4，5-二氢-3(2H)哒嗪酮、6-[4-(N-八氢喹啉基乙酰氨基)苯基]-4，5-二氢-3(2H)哒嗪酮、6-[4-(对哌啶基哌啶基乙酰氨基)苯基]-4，5-二氢-3(2H)哒嗪酮、6-[4-(对乙基半缩醛基哌啶基乙酰氨基)苯基]-4，5-二氢-3(2H)哒嗪酮、6-[4-(对苯乙基哌啶基乙酰氨基)苯基]-4，5-二氢-3(2H)哒嗪酮、6-[4-(对二甲氨基哌啶基乙酰氨基)苯基]-4，5-二氢-3(2H)哒嗪酮、6-[4-(3’-苯基-四氢咪唑-2’-酮-4’-哌啶基乙酰氨基)苯基]-4，5-二氢-3(2H)哒嗪酮、6-[4-(甲酰基哌嗪基乙酰氨基)苯基]-4，5-二氢-3(2H)哒嗪酮、6-[4-(5’-氯-2’-甲基苯基哌嗪基乙酰氨基)苯基]-4，5-二氢-3(2H)哒嗪酮、6-[4-(苯甲基哌嗪基乙酰氨基)苯基]-4，5-二氢-3(2H)哒嗪酮、6-[4-(α-甲基苄基哌嗪基乙酰氨基)苯基]-4，5-二氢-3(2H)哒嗪酮、6-[4-(对甲基苄基哌嗪基乙酰氨基)苯基]-4，5-二氢-3(2H)哒嗪酮、6-[4-(3’-吡啶甲基哌嗪基乙酰氨基)苯基]-4，5-二氢-3(2H)哒嗪酮、6-[4-(2’-苯丙烯基哌嗪基乙酰氨基)苯基]-4，5-二氢-3(2H)哒嗪酮、6-[4-(哌啶基乙酰基哌嗪基乙酰氨基)苯基]-4，5-二氢-3(2H)哒嗪酮、6-[4-(2’-呋喃甲酰哌嗪基乙酰氨基)苯基]-4，5-二氢-3(2H)哒嗪酮、6-[4-(对甲氧基苯基哌嗪基乙酰氨基)苯基]-4，5-二氢-3(2H)哒嗪酮、6-[4-(甲氧乙基哌嗪基乙酰氨基)苯基]-4，5-二氢-3(2H)哒嗪酮、6-[4-(环丙氨基乙酰氨基)苯基]-4，5-二氢-3(2H)哒嗪酮、6-[4-(α-甲基苯甲氨基乙酰氨基)苯基]-4，5-二氢-3(2H)哒嗪酮、6-[4-(α-乙基苯甲氨基乙酰氨基)苯基]-4，5-二氢-3(2H)哒嗪酮、6-[4-(邻氯苯甲氨基乙酰氨基)苯基]-4，5-二氢-3(2H)哒嗪酮、6-[4-(对新丁基苯甲氨基乙酰氨基)苯基]-4，5-二氢-3(2H)哒嗪酮、6-[4-(吗啉乙氨基乙酰氨基)苯基]-4，5-二氢-3(2H)哒嗪酮、6-[4-(咪唑丙氨基乙酰氨基)苯基]-4，5-二氢-3(2H)哒嗪酮、6-[4-(间乙氧基苯乙氨基乙酰氨基)苯基]-4，5-二氢-3(2H)哒嗪酮、6-[4-(N-甲基-N-苯基氨基丙氨基乙酰氨基)苯基]-4，5-二氢-3(2H)哒嗪酮、6-[4-(N-甲基苯甲氨基乙酰氨基)苯基]-4，5-二氢-3(2H)哒嗪酮、6-[4-(N-甲基苯乙氨基乙酰氨基)苯基]-4，5-二氢-3(2H)哒嗪酮、6-[4-(3’-苄基四氢呋喃基甲氨基乙酰氨基)苯基]-4，5-二氢-3(2H)哒嗪酮、6-[4-(N-甲基-3’，4’-二甲氧基苯乙氨基乙酰氨基)苯基]-4，5-二氢-3(2H)哒嗪酮、6-[4-(N-乙基-N’-乙基哌啶甲酰氨基乙酰氨基)苯基]-4，5-二氢-3(2H)哒嗪酮、6-[4-(N-乙基-4’-吡啶甲氨基乙酰氨基)苯基]-4，5-二氢-3(2H)哒嗪酮、6-[4-(γ-乙基间甲基苯丙氨基乙酰氨基)苯基]-4，5-二氢-3(2H)哒嗪酮、6-[4-(N-二甲氨基乙基-N-苯甲基氨基乙酰氨基)苯基]-4，5-二氢-3(2H)哒嗪酮、6-[4-(3-酮基哌嗪基乙酰氨基)苯基]-4，5-二氢-3(2H)哒嗪酮、6-[4-(N-甲基-N-二苯甲基氨基乙酰氨基)苯基]-4，5-二氢-3(2H)哒嗪酮、6-[4-(1’，2’，3’，4’-四氢异喹啉基乙酰氨基)苯基]-5-甲基-4，5-二氢-3(2H)哒嗪酮、或6-[4-(N-苯并[c]四氢吡咯基乙酰氨基)苯基]-5-甲基-4，5-二氢-3(2H)哒嗪酮。
28.权利要求1所述化合物及其药学上可接受的盐的制备方法，该方法选自(I)或(II)(I)当M为氢时，包括以下反应路线 (II)当M为甲基时，包括以下反应路线
29.权利要求1所述的哒嗪酮类化合物及其药学上可接受的盐用于制备抗血小板聚集的药物组合物的用途。
30.权利要求1所述的哒嗪酮类化合物及其药学上可接受的盐用于制备治疗或预防血栓栓塞性疾病的药物组合物的用途。
全文摘要
本发明涉及医药技术领域，具体涉及一类具有以下化学结构通式的新的哒嗪酮类抗血小板化合物以及制备方法与应用。通式中R基团代表(1)杂环或取代杂环；(2)取代氨基；M基团代表甲基或氢。本发明的化合物对具有很好的抗血小板聚集活性，绝大多数化合物对所选血小板聚集的体外抑制活性均强于MCI－154。本发明化合物可用于制备抗血小板聚集的药物组合物。
文档编号A61K31/501GK1923832SQ20061003107
公开日2007年3月7日 申请日期2006年9月13日 优先权日2006年9月13日
发明者吴秋业, 黄晓瑾, 范颂杰, 季玉峰, 蔡灵芝, 赵庆杰, 许勇, 赵惠清, 徐建明, 胡宏岗, 宋琰 申请人:中国人民解放军第二军医大学