专利名称：具有抗肿瘤功能的药物组合物的利记博彩app
技术领域：
本发明涉及一种以天然植物或其提取物作为有效药物成分，具有抗肿瘤功能的药物组合物，可应用于对多种肿瘤疾病及其症状体征具有辅助性治疗、缓解和康复等方面。
背景技术：
肿瘤是人体器官组织的细胞，可分为良性肿瘤和恶性肿瘤两大类，是在外界和/或内在有害因素的长期作用下所产生的一种以细胞过度增殖为主要特点的新生物。其中癌症是一类恶性肿瘤，从组织学上可以分为两类一类是由上皮细胞发生恶变的称为癌，如肺上皮细胞发生恶变就形成肺癌，胃上皮细胞发生恶变就形成胃癌等；另一类是由间叶组织发生恶变的称为肉瘤，如平滑肌肉瘤，纤维肉瘤等。临床上癌与肉瘤之比大约为9∶1。正常细胞变为癌细胞后，可产生无止境的“异常增生”，大量消耗人体的营养物质，并释放出多种毒素，使人体产生一系列症状和转移，后果极为严重，是导致死亡的一大常见疾病，已成为全球最大的公共卫生问题。
综合中西医理论认为，形成肿瘤的原因主要有遗传因素，各种环境污染，以及如心情抑郁，肝气郁结，感受湿寒，热邪阻塞，痰浊凝积，疏泄失调，气滞血淤，免疫功能下降等内在因素的渐积等。
但在目前可用于肿瘤疾病治疗和/或预防的诸多药物品种中，临床应用效果满意的不多。多数药物或是临床药效有限，或是药效强烈但毒副作用巨大，严重制约了肿瘤疾病的治疗，不能满足临床使用的需要。因此，开发可用于治疗肿瘤疾病，且药效强、毒副作用小的药物，特别是开发以天然原料和/或提取物为成分具有抗肿瘤活性的功能产品，更具有重要的社会意义与经济效益。
发明内容
鉴于上述情况，本发明将提供一种以天然植物菥蓂，特别是其提取物作为有效药物成分而具有抗肿瘤功能的药物组合物。通过试验证明其对于各种原因所致的肿瘤疾病的症状体征，在抑制肿瘤细胞生长，促进肿瘤细胞凋亡，从而延长肿瘤病患者生存期和生存质量等方面能具有显著的功效，可以制备成相应制剂形式的药物，应用于对多种肿瘤疾病及其症状体征的辅助性治疗、缓解和调节、康复等。
本发明具有抗肿瘤功能的药物组合物，以天然植物菥蓂或其提取物为有效药物成分，与药物中可以接受的辅助成分共同组成。
试验显示，作为有效药物成分，尤以采用菥蓂的极性溶剂提取物成分为佳，可以使有效成分更加集中，减少用药量。
作为本发明上述有效药物成分的天然植物菥蓂或其提取物的原料，可以为野生药用植物菥蓂(Thlaspi arvense Linn.)的全草和种子菥蓂子。对有药效成分的提取，可以参照上述文献及《天然药物成分提取分离与制备》(孙文基，379-380)等报道或使用的方式进行。
上述作为来自极性溶剂的菥蓂提取物有效药物成分的所说极性溶剂，最简便的可以为水，即常规方式的水煎提取物成分。对于制备口服药物制剂而言，采用菥蓂的水提取物成分作为其有效药物成分是一种可行的和较好的方式。
除采用水为溶剂的提取物成分外，还可以采用由极性有机溶剂得到的菥蓂提取物成分，如制药业中常用的乙醇、甲醇、丙醇、丙酮等具有含氧结构的极性有机溶剂的提取物成分，其中尤以乙醇最为常用，来源广泛，简便易得。有机溶剂提取物有效药物成分除同样可用于口服药物制剂外，还可以用于制备相应的注射型药物制剂。
由于注射剂药物对有效成分的纯度、含量及杂质成分的允许量等一般有较为严格的要求。试验显示，为进一步减少与有效药物成分无关的各种杂质成分的含量，提高注射制剂的质量，可以对菥蓂植物原料先以制药中常用的非极性有机溶剂，如苯、氯丙烷、甲苯、四氯化碳、二硫化碳、环己烷、己烷等非极性有机溶剂进行提取除杂的方式处理，即，对菥蓂植物原料先用非极性有机溶剂进行提取除杂，然后再用所说的极性有机溶剂由除杂后的菥蓂原料提取得到有效药物成分药物制剂供使用。经此处理后得到菥蓂有效药物成分在用于各种注射型药物制剂的制备时通常都是令人满意的。
将上述所说的菥蓂或其提取物为有效药物成分，与药物中可以接受的辅助成分，例如与口服药物制剂中常规使用的赋形剂、调味剂、崩解剂、防腐剂、抗氧化剂、润滑剂、湿润剂、粘合剂、溶剂、增稠剂、增溶剂等药物辅料成分混合，可以制备成为适合于临床使用的片剂、胶囊剂、颗粒剂、口服液体等口服型或注射型的药物制剂；将菥蓂的提取物成分与相应注射药物制剂中允许使用的适当溶剂和/或附加剂等配合并经相应的工艺过程处理后，可以制备成相应的肌肉和/或静脉注射制剂药物，特别是适宜在肿瘤治疗中使用的靶向型注射制剂等。
以下通过由附图
所示实施例的具体实施方式
，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。在不脱离本发明上述技术思想情况下，根据本领域普通技术知识和惯用手段做出的各种替换或变更，均应包括在本发明的范围内。
具体实施例方式
实施例1 菥蓂水煎液形式提取物成分的制备将菥蓂全草和种子菥蓂子500g加入10000ml蒸馏水，分三次煎煮2h，收集水煎液，低温(60℃～70℃)浓缩至100ml，即为含生药5g/ml的水煎液形式的提取物成分，可供后续的口服型制剂中使用。
将上述的菥蓂水煎液形式提取物成分干燥、脱水、粉碎后，加入苯(或氯丙烷、甲苯、四氯化碳、二硫化碳、环己烷、己烷等制药中常用的非极性溶剂)，索氏提取8h，收集除杂提取后的剩余菥蓂原料，干燥。然后以95％乙醇(或甲醇、丙醇、丙酮等极性有机溶剂)，索氏提取8h，收集提取液。4℃净置24h或将溶剂挥发干燥后，收集沉淀，烘干，即为菥蓂水煎液提取物成分的精制品，可供后续的注射型制剂使用。
实施例2 菥蓂极性有机溶剂提取物成分的制备将预先破碎的菥蓂全草或种子菥蓂子50g加入250ml苯(或替换为氯丙烷、甲苯、四氯化碳、二硫化碳、环己烷、己烷等制药中常用的非极性溶剂)，索氏提取8h，收集除杂提取后的剩余菥蓂原料，干燥。然后以95％乙醇250ml(或替换为甲醇、丙醇、丙酮等极性有机溶剂)，索氏提取8h，收集提取液。4℃净置24h或将溶剂挥发干燥后，收集沉淀，烘干，即为菥蓂有机提取物成分，供后续制剂使用。
实施例3 口服片剂药物的制备原料上述制备的菥蓂水煎液提取物(或是其精制品或有机提取物)3000g(均相当于生药量，以下同)，淀粉60g，乳糖30g，硬酯酸镁10g。
将各原料成分混匀，常规方式制粒后，加硬酯酸镁整粒，压片，共制成1000片。每片含主药3g(相当于生药量，以下同)。
实施例4 胶囊制剂药物的制备原料上述备用的菥蓂水煎液提取物(或是其精制品或有机提取物)3000g，淀粉60g，乳糖30g，硬酯酸镁10g。
将各原料成分混匀，制粒，加硬酯酸镁整粒后，装胶囊，共制成1000粒。每粒含主药3g。
实施例5 注射液药物的制备原料上述备用的菥蓂水煎液提取物成分精制品或有机提取物3000g，吐温-800.2g，乙醇1000g，羟甲基纤维素钠1g，注射用水10000ml。
将菥蓂水煎液提取物成分精制品或有机提取物加入注射用水中，配成所需的浓度，再加入处方量的辅料，充分溶解，滤过，灌封，灭菌，即得。共制成1000支，每支含主药3g。
实施例6 注射用粉针药物的制备原料菥蓂水煎液提取物成分精制品或有机提取物3000g，吐温-40 2g，甘露醇140g，对羟基苯甲酸乙酯0.2g，注射用水5000ml。
将符合制剂标准的菥蓂水煎液提取物成分精制品或有机提取物与处方量的辅料混合均匀，冷冻干燥，分装(小瓶及胶塞于分装前灭菌处理)，补充灭菌，包装得菥蓂水煎液或提取物注射用粉针剂。共制成1000支，每支含主药3g。
实施例7 注射用肝靶向(或其它器官靶向)粉针的制备原料菥蓂水煎液提取物成分精制品或有机提取物3000g，吐温-40 2g，脂质体(或其它靶向辅料)140g，对羟基苯甲酸乙酯0.2g，注射用水5000ml。
将符合制剂标准的菥蓂水煎液提取物成分精制品或有机提取物与处方量的辅料混合均匀，冷冻干燥，分装(分装前将小瓶及胶塞灭菌)，补充灭菌，包装得菥蓂水煎液或提取物肝靶向(或其它器官靶向)注射用粉针剂。共制成1000支，每支含主药3g。
实施例8 注射用输液药物的制备原料菥蓂水煎液提取物成分精制品或有机提取物3000g，吐温-20 200g，注射用水100Kg，苯甲醇1000g，甘氨酸1500g。
将符合制剂标准的菥蓂水煎液提取物成分精制品或有机提取物溶解在配液中，添加处方量的辅料混合均匀，滤过，灌封，灭菌，包装得菥蓂水煎液或提取物输液。制成100ml/瓶。
下述的药效学试验用以表明作为本发明所说药物组合物中有效药物成分的菥蓂提取物在抗肿瘤功能方面所具有的显著药效。其中，试验所用各剂量组的菥蓂水煎液形式的提取物和极性有机溶剂的提取物成分，均为采用上述文献报道的方法(孙文基，天然药物成分提取分离与制备，379-380)由菥蓂的全草和种子菥蓂子得到的。
一、菥蓂水煎液和提取物对S180荷瘤小鼠瘤重的影响实验动物昆明种小鼠70只，雌雄各半，体重18-22g。
实验方法实验前一天，小鼠腋下接种S180肿瘤细胞，每只小鼠接种4×106个细胞。接种后，小鼠按体重随机分为7组，每组10只动物。水煎液提取物(以下简称水提取物)给药剂量分组为小剂量组(50g生药/kg)，大剂量组(100g生药/kg)，口服给药；有机溶剂提取物(以下简称有机提取物)给药剂量分组为小剂量组(25g生药/kg)，中剂量组(50g生药/kg)，大剂量组(100g生药/kg)，腹腔给药；对照药物芥子苷纯品组(50mg/kg)腹腔给药。接种24小时后，按实验设计剂量给药，连续10天。给药结束后，小鼠脱颈处死，解剖腋下瘤体称重。
实验结果菥蓂的水提取物大剂量组瘤重较对照组显著减少，具有显著性差异(P＜0.05)；有机提取物的小、中、大剂量都能有效抑制S180细胞的增殖，其中与对照组相比，小剂量组具有显著性差异(P＜0.05)，中、大剂量组具有极显著性差异(P＜0.01)。具体结果见表1。
表1 菥蓂各提取物成分对S180荷瘤小鼠瘤重的影响
注与对照组相比*＜0.05，**P＜0.01；二、菥蓂水提取物和有机提取物对EAC荷瘤小鼠瘤重的影响实验动物昆明种小鼠70只，雌雄各半，体重18-22g。
实验方法实验前一天，小鼠腋下接种EAC肿瘤细胞，每只小鼠接种4×106个细胞。接种后，小鼠按体重随机分为7组，每组10只动物。水提取物给药剂量分组小剂量组(50g生药/kg)，大剂量组(100g生药/kg)，口服给药；有机提取物给药剂量分组小剂量组(25g生药/kg)，中剂量组(50g生药/kg)，大剂量组(100g生药/kg)，腹腔给药；对照药物芥子苷纯品组(50mg/kg)腹腔给药。接种24小时后，按实验设计剂量给药，连续10天。给药结束后，小鼠脱颈处死，解剖腋下瘤体称重。
实验结果菥蓂水提取物的大剂量组瘤重较对照组显著减少，具有显著性差异(P＜0.05)；菥蓂有机提取物的小、中、大剂量都能有效抑制EAC细胞的增殖，其中与对照组相比，小剂量组具有显著性差异(P＜0.05)，中、大剂量组具有极显著性差异(P＜0.01)。具体结果见表2。
表2 菥蓂的不同提取物对EAC荷瘤小鼠瘤重的影响
注与对照组相比*＜0.05，**P＜0.01；三、菥蓂水提取物和有机提取物对S180荷瘤小鼠的生存期和生存质量影响实验动物昆明种小鼠70只，雌雄各半，体重18-22g。
实验方法实验前一天，小鼠腋下接种S180肿瘤细胞，每只小鼠接种4×106个细胞。接种后，小鼠按体重随机分为7组，每组10只动物。水提取物给药剂量分组小剂量组(50g生药/kg)，大剂量组(100g生药/kg)，口服给药；有机提取物给药剂量分组小剂量组(25g生药/kg)，中剂量组(50g生药/kg)，大剂量组(100g生药/kg)，腹腔给药；对照药物芥子苷纯品组(50mg/kg)腹腔给药。接种24小时后，按实验设计剂量给药，直至动物死亡，同时每日记录动物生存状态。
实验结果菥蓂水提取物的大剂量组能延长荷瘤小鼠生存期，具有显著性差异(P＜0.05)；菥蓂有机提取物的小、中、大剂量都能有效延长生存期，其中与对照组相比，小剂量组具有显著性差异(P＜0.05)，中、大剂量组具有极显著性差异(P＜0.01)。给药组动物生存状态明显优于对照组。具体结果见表3。
四、菥蓂提取物对EAC荷瘤小鼠的生存期和生存质量影响实验动物昆明种小鼠70只，雌雄各半，体重18-22g。
实验方法实验前一天，小鼠腋下接种EAC肿瘤细胞，每只小鼠接种4×106个细胞。接种后，小鼠按体重随机分为7组，每组10只动物。水提取物给药剂量分组小剂量组(50g生药/kg)，大剂量组(100g生药/kg)，口服给药；有机提取物给药剂量分组小剂量组(25g生药/kg)，中剂量组(50g生药/kg)，大剂量组(100g生药/kg)，腹腔给药；对照药物芥子苷纯品组(50mg/kg)腹腔给药。接种24小时后，按实验设计剂量给药，直至动物死亡，同时每日记录动物生存状态。
表3 菥蓂不同提取物对S180荷瘤小鼠生存期的影响
注与对照组相比*＜0.05，**P＜0.01；实验结果菥蓂水提取物的大剂量组能延长荷瘤小鼠生存期，具有显著性差异(P＜0.05)；菥蓂有机提取物的小、中、大剂量都能有效延长生存期，其中与对照组相比，小剂量组具有显著性差异(P＜0.05)，中、大剂量组具有极显著性差异(P＜0.01)。给药组动物生存状态明显优于对照组。具体结果见表4。
表4 菥蓂不同提取物对EAC荷瘤小鼠瘤重的影响
注与对照组相比*＜0.05，**P＜0.01；五、毒性观察1.给小鼠灌食或注射最大给药浓度和剂量均不致死，不能测出菥蓂水煎液提取物和有机提取物成分的半数致死量。
2.用菥蓂水煎液形式提取物和有机提取物进行了大鼠致畸胎试验、Ames试验、小鼠骨髓微核试验和染色体畸变试验，证明该药无致畸和致突作用。
作为本发明上述药物组合物中的有效药物成分的菥蓂水煎液提取物成分和有机溶剂提取物成分，分别是以药用植物菥蓂为原料，用常规方式进行水煎提取，以及先用苯提取除杂后，再用乙醇提取得到的提取物中，其中主要含有芥子苷及生物碱等成分。Tracy K.Smith(Carcinogenesis vol.19，1998)、张清峰(“辣根等十字花科蔬菜中硫甙水解产物异硫氰酸酯的生物活性”，《食品研究与开发》vol.26，2005)等曾报道，芥子苷是一种具有较强抗肿瘤活性的成分，但由上述的相关实验结果可以看出，本发明有效药物成分菥蓂提取物的活性较芥子苷纯品更为强烈。例如，在小鼠腹腔注射试验中，本发明的菥蓂有机提取物100g(生药量)/kg(其中芥子苷含量为5mg/kg)与芥子苷纯品50mg/kg效果相当，两者的药效学结果间无统计学差异，但本发明有效药物成分提取物中的芥子苷含量仅相当于芥子苷纯品剂量的1/10，剂量间具有极显著的差异，本发明菥蓂提取物的实验结果并优于芥子苷纯品，而且还无明显的毒副作用，在抑生存制肿瘤细胞增殖，促进肿瘤细胞凋亡，改善病患质量，延长肿瘤患者生存期等方面具有理想的综合药理作用。其原料来源丰富，提取和制备成相应药物的方法也无特殊要求和限制，在用于治疗各种原因所致的肿瘤疾病并发挥满意的辅助治疗、保健和康复作用方面，具有理想的应用和开发前景。
权利要求
1.具有抗肿瘤功能的药物组合物，其特征是以天然植物菥蓂或其提取物为有效药物成分，与药物中可以接受的辅助成分共同组成。
2.如权利要求1所述的具有抗肿瘤功能的药物组合物，其特征是所说的有效药物成分为天然植物菥蓂的极性溶剂提取物。
3.如权利要求2所述的具有抗肿瘤功能的药物组合物，其特征是所说的极性溶剂为水。
4.如权利要求2所述的具有抗肿瘤功能的药物组合物，其特征是所说的极性溶剂为含氧结构的极性有机溶剂。
5.如权利要求4所述的具有抗肿瘤功能的药物组合物，其特征是所说的有效药物成分，为由所说的极性有机溶剂对先经非极性有机溶剂提取除杂后的菥蓂原料的提取物成分。
6.如权利要求1至5之一所述的具有抗肿瘤功能的药物组合物，其特征是为口服型制剂。
7.如权利要求1至5之一所述的具有抗肿瘤功能的药物组合物，其特征是为注射型制剂。
8.如权利要求7所述的具有抗肿瘤功能的药物组合物，其特征是为靶向型注射制剂。
全文摘要
具有抗肿瘤功能的药物组合物，以天然植物菥蓂或其提取物为有效药物成分，与药物中可以接受的辅助成分共同组成。试验显示该药物组合物能够对小鼠S180和EAC肿瘤细胞产生强烈的抑制作用，减缓肿瘤细胞的生长，延长荷瘤小鼠生存期，且尚未发现二者具有毒副作用，具有开发为新型抗肿瘤药物的良好前景。
文档编号A61K131/00GK101057883SQ20061002074
公开日2007年10月24日 申请日期2006年4月20日 优先权日2006年4月20日
发明者罗霞, 余梦瑶, 叶利明, 曹定知, 杨士明, 江南, 刘高阳 申请人:四川省中医药研究院