治疗病毒感染和异常细胞增殖的2’和3’-取代的环丁基核苷类似物的利记博彩app

专利名称：：治疗病毒感染和异常细胞增殖的2’和3’-取代的环丁基核苷类似物的利记博彩app相关申请的交叉参考本申请要求2004年12月10日提交的美国临时申请号60/634,875的优先权。发明领域本发明包括用于治疗逆转录病毒科(Retroviridae)(包括HIV)、肝DNA病毒科(Hepadnaviridae(包括HBV)或黄病毒科(Flaviviridae)(包括BVDV和HCV)感染和异常细胞增殖的化合物和方法。本发明的领域是HIV、HBV、HCV感染和癌症的治疗。本发明还提供具有治疗特性的新核苷类似物。相关领域的描述在1981年，获得性免疫缺陷综合征(AIDS)被确定为严重危害人免疫系统的疾病，几乎无一例外地导致死亡。在1983年，AIDS的病原体被确定为人免疫缺陷病毒(HIV)。在1985年，报道合成核苷3’-叠氮-3’-脱氧胸苷(AZT)抑制人免疫缺陷病毒的复制。从那时起，已发现和研制大量其它合成的核苷用于治疗HIV。通过细胞激酶使细胞磷酸化为5’-三磷酸盐后，通常将合成核苷掺入病毒DNA的生长链中，因缺乏3’-羟基而导致链终止。它们也可抑制病毒酶逆转录酶。虽然在AIDS的治疗中已取得相当进展，但对抗病毒药耐药的1型人免疫缺陷病毒(HIV-1)突变体的出现仍是主要问题。药物耐药性通常由于编码用于病毒复制的酶(在HIV的情况下最常见是逆转录酶、蛋白酶或DNA聚合酶)的基因突变而产生。已证明通过组合或交替给予第二种(可能给予第三种)诱导不同于主要药物引起的突变的抗病毒化合物，可延长、增强或恢复药物抗HIV感染的有效性。乙型肝炎病毒另一种引起严重人类健康问题的病毒是乙型肝炎病毒(下文称为“HBV”)。HBV是仅次于烟草的人类癌症病因。HBV诱发癌症的机制尚未明确。有假说认为它可能直接触发肿瘤发生，或者通过慢性炎症、肝硬化和与感染有关的细胞再生间接触发肿瘤发生。在宿主未觉察到感染的2-6个月潜伏期后，HBV感染可导致急性肝炎和肝损害，引起腹痛、黄疸和某些酶的血中水平提高。HBV可导致暴发性肝炎，该病的一种快速进行性、通常是致命的形式，其中大部分肝被破坏。患者通常从急性肝炎恢复。但是在一些患者中，高水平的病毒抗原继续长期或无限期存在血液中，导致慢性感染。慢性感染可导致慢性迁延性肝炎。慢性迁延性HBV感染的患者最常见于发展中国家。至1991年中期，仅在亚洲就有接近2亿2千5百万慢性HBV携带者，全世界大概有3亿携带者。慢性迁延性肝炎可导致疲劳、肝硬化和肝细胞癌(一种原发性肝癌)。在西方工业化国家中，HBV感染的高危群体包括那些接触HBV携带者或他们的血液样品的人。HBV的流行病学非常类似于获得性免疫缺陷综合征，说明为何HBV感染常见于感染HIV或AIDS的患者。然而，HBV比HIV传染性更强。虽然Bisacchi等((1991)J.Med.Chem.341415-1421)描述了几种环丁基核苷对映体的合成，但只描述这些化合物具有抗疱疹病毒的活性(也可参见Maruyama等(1990)ChemPharmBull(Tokyo)38(10)2719-25)。也可参见Kamiya，N.(2003)JAntimicr.Chemo.511085-1089中的讨论。已检测几种环丁基核苷类似物对HBV的活性。Bristol-MyersSquibb已具有关于下式环丁基核苷的各种专利(参见如5,324,730；5,185,459；5,166,397；5,130,462；和5,126,345)具体来件，洛布卡韦，((R)-9-[2，3-双(羟甲基)环丁基]鸟嘌呤)，也称为cygalovir或商品名BMS180194，是由Bristol-MyersSquibb在1990年中期研制的口服抗病毒药；但由于其毒性曲线已停止研制。洛布卡韦是对大多数疱疹病毒和乙型肝炎具有广谱抗病毒活性的鸟嘌呤的环丁基类似物。在试管中，还发现它可有效对抗多种病毒，包括HIV、CMV、单纯疱疹病毒、水痘-带状疱疹病毒和EB病毒。虽然初步的人体数据显示剂量相关性抗CMV作用和良好的抗HIV活性，治疗28天后HIV病毒载量减少1.5log之多，但由于考虑到该药物的安全性，在1999年2月已中止用洛布卡韦治疗乙型肝炎的国际化III期研究(Hayashi等，(1990)AntimicrobAgentsChemother.34(2)287-94；DunkleLM等，EleventhInternationalConferenceonAIDS，Vancouver，abstractTh.B.943，1996；LalezariJ等，FourthConferenceonRetrovirusesandOpportunisticInfections，Washington，摘要301，1997)。黄病毒科黄病毒科是一组正单链RNA病毒，基因组大小为9-15kb。它们是大约40-50nm的包膜病毒。关于黄病毒科分类学的概述可在国际病毒分类委员会获得。黄病毒科由3个属组成。1.黄病毒属(Flaviviruses)。该属包括登革热病毒类(登革热病毒、1型登革热病毒、2型登革热病毒、3型登革热病毒、4型登革热病毒)、日本脑炎病毒类(阿尔弗病毒、日本脑炎病毒、笑翠鸟病毒(Kookaburravirus)、科坦戈病毒、库京病毒、澳洲墨累溪谷脑炎病毒、圣路易士脑炎病毒、斯特拉特福病毒、尤苏它病毒、西尼罗病毒)、摩多克鼠病毒类、里奥布拉伏病毒类(阿波衣病毒、里奥布拉伏病毒、萨博亚病毒)、恩塔亚病毒类、蜱传脑炎病毒类(蜱传脑炎病毒)、为勒尼病毒类、乌干达S病毒类和黄热病病毒类。除了这些主要类别之外，还有一些其它未分类的虫媒病毒。2.丙型肝炎病毒属(Hepaciviruses)。该属只有一种，丙型肝炎病毒(HCV)，由许多分化体、类型和亚型组成。3.疫病毒属(Pestiviruses)。该属包括牛病毒性腹泻病毒-2(BVDV-2)、1型鼠疫病毒(包括BVDV)、2型鼠疫病毒(包括猪霍乱病毒)和3型鼠疫病毒(包括边界病病毒)。在人中最重要的黄病毒科感染之一是丙型肝炎病毒(HCV)感染。这是病毒性肝炎的第二个主要病因，估计全世界有1亿7千万携带者(WorldHealthOrganization；HepatitisCglobalprevalence，WeeklyEpidemiologicalRecord，1997，72，341)，其中390万居住在美国(CentersforDiseaseControl；unpublisheddata，http://www.cdc.gov/ncidod/diseases/hepatitis/heptab3.htm)。异常细胞增殖在多细胞生物体中，在分子水平通过复杂的网络机制调节细胞的分化、生长、功能和死亡。在健康动物或人中，这些机制让细胞可以发挥其设定功能，然后按程序设定的速率死亡。异常细胞增殖(特别是过度增殖)可由于多种因素引起，包括基因突变、感染、毒素暴露、自身免疫性疾病和良性或恶性肿瘤诱发。有许多皮肤疾病与细胞过度增殖有关。例如，银屑病是一种人类皮肤的良性疾病，常见的特征是被增厚鳞屑覆盖的斑。该病由不明原因的表皮细胞增殖增加引起。在正常皮肤，细胞从基底层移动至上颗粒层需要的时间约为5周。在银屑病中，这个时间仅为6-9天，部分归因于增殖细胞数增加和分化的细胞比例增加(G.Grove，Int.J.Dermatol.18111，1979)。在美国人群中约2％患银屑病，发生在约3％高加索美国人、约1％非洲裔美国人中，在本土美国人中很少见。慢性湿疹也与表皮的明显过度增殖有关。其它由皮肤细胞过度增殖导致的疾病包括特应性皮炎、扁平苔藓、疣、寻常天疱疮、光化性角化病、基底细胞癌和鳞状细胞癌。其它过度增殖性细胞疾病包括血管增殖性疾病、纤维化疾病、自身免疫性疾病、移植物抗宿主排斥反应、肿瘤和癌。血管增殖性疾病包括血管生成和脉管生成性疾病。在血管组织斑的形成过程中，平滑肌细胞的增殖导致如再狭窄、视网膜病和动脉粥样硬化。动脉粥样硬化的进一步病变来源于对动脉壁的内皮和平滑肌损伤的过度炎症性增殖反应(Ross，R.Nature，1993，362801-809)。细胞迁移和细胞增殖都在动脉粥样硬化病变的形成中发挥作用。纤维化疾病通常是由于细胞外基质的异常形成。纤维化疾病的实例包括肝硬化和肾小球系膜(mesangial)增殖性细胞疾病。肝硬化的特征在于导致肝脏疤痕形成的细胞外基质成分增加。肝硬化可引起疾病如肝脏的硬化。病毒感染如肝炎也可导致形成肝脏疤痕的细胞外基质增加。脂肪细胞似乎在肝硬化中发挥主要作用。肾小球系膜疾病是由于肾小球系膜细胞的异常增殖引起。肾小球系膜过度增殖细胞疾病包括各种人类肾脏疾病，如肾小球肾炎、糖尿病性肾病、恶性肾硬化、血栓性微血管病综合征、移植排斥和肾小球病。另一种具有增殖成分的疾病是类风湿性关节炎。类风湿性关节炎通常被认为是自身免疫性疾病，与自身反应性T细胞的活性有关(参见如Harris，E.D.，Jr.，TheNewEnglandJournalofMedicine，1990，3221277-1289)，且由抗胶原的自身抗体和IgE产生。其它可包括异常细胞增殖成分的疾病包括贝切特氏综合征、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、缺血性心脏病、透析后综合征、白血病、获得性免疫缺陷综合征、脉管炎、脂质组织细胞增多病、脓毒性休克和一般炎症。肿瘤(也称为新生物)是组织的新生物，其中细胞不受控制和进行性地增殖。良性肿瘤是无侵袭和转移性质的肿瘤，通常有纤维囊包绕。恶性肿瘤(即癌)是能够侵袭和转移的肿瘤。恶性肿瘤与良性肿瘤相比，还表现更大程度的间变(即丧失细胞的分化以及丧失它们相互之间和向它们轴向结构的定向)。肿瘤是细胞生长不受调节、无组织的增殖。如果肿瘤具有侵袭和转移的特性，则它是恶性或癌性的。侵袭性指肿瘤倾向于进入周围组织，破坏限定组织边界的基底膜，从而通常进入机体的循环系统。转移指肿瘤倾向于迁移至机体的其它区域，在远离最初出现的部位建立增殖区。机体的所有各种细胞类型都可转化为良性或恶性肿瘤细胞。最常见的肿瘤部位是肺，接着是结肠直肠、乳腺、前列腺、膀胱、胰腺，然后是卵巢。其它常见类型的癌包括白血病、包括脑癌在内的中枢神经系统癌、黑色素瘤、淋巴瘤、红白血病、子宫癌和头颈部癌。现在主要用下列一种疗法或三种疗法联合治疗癌手术、放疗和化疗。手术涉及切除大块患病组织。虽然有时手术可有效切除位于某些部位(如在乳腺、结肠和皮肤)的肿瘤，但不能用于治疗位于其它部位(如脊椎)的肿瘤，也不能用于治疗播散性新生物形成的疾病如白血病。化疗涉及破坏细胞复制或细胞代谢。最常用于治疗白血病，以及乳腺癌、肺癌和睾丸癌。根据HIV、获得性免疫缺陷综合征(AIDS)、AIDS相关复征以及乙型和丙型肝炎病毒在全世界已达到流行水平的事实，和受感染患者的悲惨结局，仍然非常需要提供新的对宿主毒性低的有效药物，以治疗这些疾病。而且，需要提供新的抗增殖剂。因此，本发明的目的是提供化合物、方法和组合物，用于治疗被属于逆转录病毒科(包括HIV)、肝DNA病毒科(包括HBV)和/或黄病毒科(包括BVDV和HCV)家族的病毒感染的宿主。本发明的目的是提供用于治疗被HIV感染的人类患者的化合物、方法和组合物。本发明的目的是提供用于治疗乙型或丙型肝炎感染的人类患者的化合物、方法和组合物。本发明的又一目的是提供新的抗增殖剂。本发明的另一目的是提供化合物、方法和组合物，用于治疗患异常细胞增殖的宿主(包括动物，特别是人)。本发明的又一目的是提供化合物、方法和组合物，用于治疗患肿瘤(包括非恶性和恶性肿瘤)的宿主(包括动物，特别是人)。本发明的另一目的是提供用于治疗对其它抗病毒化合物耐药的HIV的新药。本发明的目的是提供化合物、方法和组合物，用于治疗被HIV突变株感染的人类患者。本发明的目的是提供化合物、方法和组合物，用于治疗被HIV多种药物耐药株感染的人类患者。本发明的再一个目的是提供新的化合物、方法和组合物，用于与另一种抗病毒化合物治疗被HIV感染的患者，同时最好可抵抗耐药性。发明概述本发明提供式(I)-(IV)的环丁基核苷或其药学上可接受的盐、酯、酯盐、前药或前药的盐，用于治疗被属于逆转录病毒科(包括HIV)、肝DNA病毒科(包括HBV)和/或黄病毒科(包括BVDV和HCV)家族的病毒感染的宿主。或者，式(I)-(IV)的环丁基核苷或其药学上可接受的盐、酯、酯盐、前药或前药的盐可用于治疗异常细胞增殖。具体来讲，本发明还包括用于治疗或预防下列疾病的化合物、组合物和方法(a)逆转录病毒科感染，包括HIV感染；(b)肝DNA病毒科感染，包括乙型肝炎病毒(HBV)感染；(c)黄病毒科感染，包括丙型肝炎病毒属(HCV)、疫病毒属(BVDV，CSFV，BDV)或黄病毒属(Flavivirusgenus)(登革热病毒、日本脑炎病毒类(包括西尼罗病毒)和黄热病病毒)的全部成员；和/或(d)异常细胞增殖，包括银屑病、湿疹、动脉粥样硬化、哮喘、关节炎、骨质疏松症、白血病和恶性肿瘤。在一个实施方案中，抗病毒或抗增殖有效的核苷是通式(I)-(IV)的环丁基核苷或其药学上可接受的盐、酯、酯盐、前药、前药的盐、对映体、非对映体，或其互变异构体，其中碱是嘌呤或嘧啶碱；Z独立是H；磷酸基(包括一磷酸基、二磷酸基、三磷酸基或稳定的磷酸盐(酯)前药)；P(O)Z’Z”、CH2P(O)ZZ”、酰基(包括低级酰基)；烷基(包括低级烷基)；磺酸酯(包括烷基磺酸酯或芳基烷基磺酸酯)；磺酰基包括甲磺酰基和苄基，其中苯基被一个或多个在本文给定的芳基定义内描述的取代基任选取代；脂，包括磷脂；氨基酸；碳水化合物；肽；胆固醇；或其它药学上可接受的离去基团，当其体内给予时能够提供一种化合物，其中Z独立是H或磷酸基；Z’和Z”各自独立是OH、O烷基、O芳基、烷基、芳基、SH、S烷基、S芳基、NH2、一或二-烷基氨基、一-或二-芳基氨基或氨基酸残基；A是O、S或CH2；或者作为选择当Z是P(O)Z’Z”或CH2P(O)Z’Z”时，A可以是共价键；R1、R2和R3独立是氢、低级烷基(C1、C2、C3、C4、C5和C6烷基)、卤代低级烷基、CF3、2-Br-乙基、低级链烯基(C2、C3、C4、C5和C6链烯基)、卤代低级链烯基、Br-乙烯基、低级炔基(C2、C3、C4、C5和C6炔基)、卤代低级炔基、卤代(氟代、氯代、溴代、碘代)、氰基、叠氮基、NO2、NH2、-NH(低级烷基)、NH(酰基)、N(低级烷基)2、-N(酰基)2、羟基、OZ、O(低级酰基)、O(低级烷基)、O(链烯基)、C(O)O(烷基)、C(O)O(低级烷基)；或者作为选择，R1和R2一起是＝CH2或＝CHY；或者作为选择R1和R2可一起形成三元碳环或杂环的环，如环氧化物环；以便如果R1是H，则R2不是CH2OH，如果R2是H，则R1不是CH2OH；X是CH2、CHY或S；和Y是H、甲基、卤代甲基、CF3、卤素(F、Cl、Br或I)、N3、氰基或NO2。在本发明的一个实施方案中，Z不是H。在本发明的另一个实施方案中，R1和R2不都是H。在一个具体实施方案中，碱是嘧啶。在具体的亚实施方案中，嘧啶是5-氟胞苷。在一个具体实施方案中，碱是嘌呤。在具体的亚实施方案中，嘌呤是鸟嘌呤或腺嘌呤。在本发明的另一个具体实施方案中，抗病毒或抗增殖有效的核苷是或在一个具体实施方案中，抗病毒或抗增殖有效的核苷选自或其药学上可接受的盐、酯、酯盐、前药、前药的盐、对映体、非对映体，或其互变异构体，其中每个OH都可被OZ取代，其中Z如上定义。在一个具体实施方案中，碱是嘧啶。在具体的亚实施方案中，嘧啶是5-氟胞苷。在一个具体实施方案中，碱是嘌呤。在具体的亚实施方案中，嘌呤是鸟嘌呤或腺嘌呤。在另一个实施方案中，抗病毒或抗增殖有效的核苷选自或其药学上可接受的盐、酯、酯盐、前药、前药的盐、对映体、非对映体，或其互变异构体，其中每个OH都可被OZ取代，其中Z如上定义。在一个具体实施方案中，碱是嘧啶。在具体的亚实施方案中，嘧啶是5-氟胞苷。在一个具体实施方案中，碱是嘌呤。在具体的亚实施方案中，嘌呤是鸟嘌呤或腺嘌呤。在另一个实施方案中，抗病毒或抗增殖有效的核苷选自或其药学上可接受的盐、酯、酯盐、前药、前药的盐、对映体、非对映体，或其互变异构体，其中每个OH都可被OZ取代，其中Z如上定义。在一个具体实施方案中，碱是嘧啶。在具体的亚实施方案中，嘧啶是5-氟胞苷。在一个具体实施方案中，碱是嘌呤。在具体的亚实施方案中，嘌呤是鸟嘌呤或腺嘌呤。在另一个实施方案中，抗病毒或抗增殖有效的核苷选自或其药学上可接受的盐、酯、酯盐、前药、前药的盐、对映体、非对映体，或其互变异构体，其中Z如上定义。在一个具体实施方案中，碱是嘧啶。在具体的亚实施方案中，嘧啶是5-氟胞苷。在一个具体实施方案中，碱是嘌呤。在具体的亚实施方案中，嘌呤是鸟嘌呤或腺嘌呤。在一个实施方案中，当用适当的基于细胞的分析测试时，核苷的EC50(达到50％病毒抑制的有效浓度)小于15微摩尔，更优选小于10或5微摩尔。在优选实施方案中，核苷为富含对映体的。本发明还包括至少以下的特征(a)本文描述的式(I)-(IV)环丁基核苷或其药学上可接受的盐或前药在医疗中的用途，即作为抗病毒或抗肿瘤/抗癌药，如用于治疗或预防逆转录病毒科(包括HIV)、肝DNA病毒科(包括HBV)、和/或黄病毒科(包括BVDV和HCV)感染，或者治疗或预防以异常细胞增殖为特征的疾病，如癌、白血病或肿瘤；(b)本文描述的式(I)-(IV)环丁基核苷或其药学上可接受的盐或前药在制备药物中的用途，所述药物用于治疗逆转录病毒科(包括HIV)、肝DNA病毒科(包括HBV)和/或黄病毒科(包括BVDV和HCV)感染，或者治疗以异常细胞增殖为特征的疾病，如癌、白血病或肿瘤；(c)一种药用组合物，它含有与根据本发明的药学上可接受的载体或稀释剂一起的抗病毒有效量的本文描述的式(I)-(IV)的环丁基核苷或其药学上可接受的盐或前药；(d)一种药用组合物，它含有本文描述的式(I)-(IV)环丁基核苷或其药学上可接受的盐或前药，以及与其组合的一种或多种其它抗病毒有效的药物；和(e)制备本文描述的式(I)-(IV)环丁基核苷或其药学上可接受的盐或前药的方法。式(I)-(IV)环丁基核苷是生物活性分子，可有效治疗乙型肝炎、丙型肝炎或HIV。化合物还可用于治疗异常细胞增殖，包括肿瘤和癌。通过用本文描述的测定法或另一种确证测定法评估化合物很容易确定活性谱。在另一个实施方案中，为了治疗肝炎(乙型或丙型肝炎)或HIV，可将活性化合物或其衍生物或盐与另一种抗病毒剂组合或交替给药，如抗HIV剂或抗肝炎剂，包括上式的那些化合物。一般来讲，在联合疗法中，将有效剂量的两种或多种药物一起给药，但在交替疗法中，将有效剂量的每种药物连续给药。剂量依赖于药物吸收率、灭活率和排泄率以及本领域技术人员已知的其它因素。应注意剂量值也将随着待缓解疾病的严重度而改变。还应理解对于任何特定患者，应当根据个体需要和管理或指导组合物给药的人的专业判断，随着时间推移调节具体剂量方案和计划。可与本文公开的化合物联合使用的抗病毒剂的非限制性实例包括恩曲他滨(FTC)；拉米夫定(3TC)、卡波佛、阿昔洛韦、干扰素、泛昔洛韦、喷昔洛韦、齐多夫定(AZT)、去羟肌苷(ddI)、扎西他滨(ddC)、司他夫定(d4T)、替诺福韦DF(Viread)、阿巴卡韦(ABC)、L-(-)-FMAU、L-DDA磷酸盐前药和β-D-二氧戊环核苷如β-D-二氧戊环基-鸟嘌呤(DG)、β-D-二氧戊环基-2，6-二氨基嘌呤(DAPD)和β-D-二氧戊环基-6-氯嘌呤(ACP)；非核苷RT抑制剂如奈韦拉平(Viramune)、MKC-442、依法韦仑(Sustiva)、地拉夫定(Rescriptor)；蛋白酶抑制剂如安泼那韦、Atazanavir、福沙那韦、茚地那韦、Kaletra、那非那韦、利托那韦、沙奎那韦、AZT、DMP-450及组合疗法如Epzicom(ABC+3TC)、Trizivir(ABC+3TC+AZT)和Truvada(FTC+Viread)。化合物还可用于治疗马传染性贫血病病毒(EIAV)、猫免疫缺陷病毒和猿猴免疫缺陷病毒。(Wang，S.，Montelaro，R.，Schinazi，R.F.，Jagerski，B.，和Mellors，J.W.“Activityofnucleosideandnon-nucleosidereversetranscriptaseinhibitors(NNRTI)againstequineinfectiousanemiavirus(EIAV).”FirstNationalConferenceonHumanRetrovirusesandRelatedinfections，Washington，DC，Dec.12-16，1993；SellonD.C.，“EquineInfectiousAnemia，”Vet.Clin.NorthAm.EquinePract.UnitedStates，9321-336，1993；Philpott，M.S.，Ebner，J.P.，Hoover，E.A.，“Evaluationof9-(2phosphonylmethoxyethyl)adeninetherapyforfelineimmunodeficiencyvirususingaquantitativepolymerasechainreaction，”Vet.Immuno1.Immunopathol.35155166，1992.)而且，本发明的碳环核苷可有效对抗HIV突变株，如在病毒逆转录酶区的184位密码子处突变的HIV-1株。因此，提供治疗HIV的方法，包括将本发明的碳环核苷或其药学上可接受的盐或前药与另一种药物组合或交替给予需要治疗的人，所述药物诱导HIV-1在184位密码子或逆转录酶区的184位密码子以外的区发生突变。通过参考已知的抗HIV药的已公开的突变方式或者通过确定新药的突变方式，可实施本发明。还提供用本发明的碳环核苷作为对其它抗HIV药物表现耐药的患者的“补救疗法”的方法。通常可将本发明的碳环核苷作为补救疗法用于对药物表现耐受的任何患者，所述药物诱导184位密码子或在184位密码子以外的部位发生突变。因此，本文公开的发明还包括下列实施方案(i)治疗人HIV感染的方法，包括将任选在药学上可接受的载体中的有效量的本发明碳环核苷或其药学上可接受的前药或盐给予人，与其组合或交替给药的是诱导HIV-1在逆转录酶区184位密码子以外的部位突变的药物。(ii)治疗人HIV感染的方法，包括将任选在药学上可接受的载体中的有效量的本发明碳环核苷或其药学上可接受的盐给予人，与其组合或交替给药的是诱导HIV-1在逆转录酶区184位密码子突变的药物。公开的组合、交替或补救方案可用于预防和治疗HIV感染及其它相关疾病，如AIDS相关复征(ARC)、持续性全身淋巴结病(PGL)、AIDS相关的神经病变、抗HIV抗体阳性和HIV阳性病变、卡波济氏肉瘤、血小板减少性紫癜和机会性感染。此外，这些化合物或制剂可预防性用于预防或延缓个体临床疾病的进展，所述主体为抗HIV抗体阳性或HIV抗原阳性或已暴露于HIV者。附图简述图1是描述与3TC相比，用本发明的环丁基核苷抑制来自病毒溶解产物的野生型HIV逆转录酶(RT)的条形图。图2是描述与3TC相比，用本发明的环丁基核苷抑制来自病毒溶解产物的M184I突变株HIV逆转录酶(RT)的条形图。图3是描述与3TC相比，用本发明的环丁基核苷抑制来自病毒溶解产物的M184V突变株HIV逆转录酶(RT)的条形图。发明详述本发明提供式(I)-(IV)的环丁基核苷或其药学上可接受的盐、酯、酯盐、前药或前药的盐，用于治疗被属于逆转录病毒科(包括HIV)、肝DNA病毒科(包括HBV)和/或黄病毒科(包括BVDV和HCV)家族的病毒感染的宿主。或者，式(I)-(IV)的环丁基核苷或其药学上可接受的盐、酯、酯盐、前药或前药的盐，可用于治疗异常细胞增殖。此类核苷可作为其药学上可接受的衍生物给药，包括在3’-位或在嘌呤或嘧啶上已被烷基化或酰基化的化合物或其药学上可接受的盐，任选在药学上可接受的载体者。具体来讲，本发明化合物具有抗病毒(即抗HIV-1、抗HIV-2或抗(乙型或丙型)肝炎病毒)活性或抗增殖活性，或者被代谢为具有此类活性的化合物。总的来讲，本发明包括下列特征(a)如本文描述的环丁基核苷及其药学上可接受的衍生物和盐；(b)如本文描述的环丁基核苷及其药学上可接受的衍生物和盐，用于药物疗法，如用于治疗或预防逆转录病毒科(包括HIV)、肝DNA病毒科(包括HBV)和/或黄病毒科(包括BVDV和HCV)感染或治疗异常细胞增殖；(c)如本文描述的这些环丁基核苷及其药学上可接受的衍生物和盐在制备药物中的用途，所述药物用于治疗逆转录病毒科(包括HIV)、肝DNA病毒科(包括HBV)和/或黄病毒科(包括BVDV和HCV)感染或治疗异常细胞增殖；(d)含有与药学上可接受的载体或稀释剂一起的如本文描述的环丁基核苷或其药学上可接受的衍生物或盐的药用制剂；和(e)制备如本文描述的环丁基核苷的方法，将在下文更详细地描述。在一个实施方案中，提供治疗或预防病毒感染包括逆转录病毒科(包括HIV)、肝DNA病毒科(包括HBV)和/或黄病毒科(包括BVDV和HCV)感染，和/或异常细胞增殖的方法，包括给予抗病毒或抗增殖有效量的本发明核苷或其药学上可接受的盐或前药。在另一个实施方案中，提供治疗或预防黄病毒科感染(如HCV感染)的方法，包括在制备治疗药物时给予抗病毒有效量的本发明核苷或其药学上可接受的盐或前药。在另一个实施方案中，提供治疗或预防逆转录病毒科感染(如HIV感染)的方法，包括在制备治疗药物时给予抗病毒有效量的本发明核苷或其药学上可接受的盐或前药。在另一个实施方案中，提供治疗或预防肝DNA病毒科感染(如HBV感染)的方法，包括在制备治疗药物时给予抗病毒有效量的本发明核苷或其药学上可接受的盐或前药。在另一个实施方案中，治疗或预防以异常细胞增殖为特征的疾病的方法包括给予抗增殖有效量的本发明核苷。在另一个实施方案中，本发明是一种本文描述的化合物在制备用于治疗病毒感染或异常细胞增殖的药物中的用途，如本文提供。在另一个实施方案中，本发明是一种本文描述的化合物在治疗出现病毒感染或异常细胞增殖的宿主中的用途，如本文提供。在另一个实施方案中，提供一种药用组合物，它包含与是根据本发明的药学上可接受的载体或稀释剂一起的抗病毒或抗增殖有效量的本发明核苷或其药学上可接受的盐或前药。在另一个实施方案中，提供一种药用组合物，它含有与一种或多种其它抗病毒或抗增殖有效的药物组合的本发明的核苷或其药学上可接受的盐或前药。在另一个实施方案中，提供制备本发明的核苷及其药学上可接受的盐和前药的方法。在另外的实施方案中，提供治疗患病毒相关性疾病的哺乳动物的方法，它包括给予哺乳动物药学有效量的本发明核苷或其药学上可接受的盐或前药。在另外的实施方案中，提供治疗患有与异常细胞增殖有关的疾病的哺乳动物的方法，它包括给予哺乳动物药学有效量的本发明核苷或其药学上可接受的盐或前药。具体来讲，本发明包括描述的化合物在治疗或预防下列疾病的方法中，或者用于治疗或预防下列疾病的用途，或者在制备用于下列疾病的药物中的用途(e)逆转录病毒科感染，包括HIV感染；(f)肝DNA病毒科感染，包括乙型肝炎病毒(HBV)感染；和(g)黄病毒科感染，包括所有丙型肝炎病毒属(HCV)、疫病毒属(BVDV、CSFV、BDV)或黄病毒属(登革热病毒、日本脑炎病毒类(包括西尼罗病毒)和黄热病病毒)的成员；(h)异常细胞增殖，包括银屑病、湿疹、动脉粥样硬化、哮喘、关节炎、骨质疏松症、白血病和恶性肿瘤。本发明的化合物在一个实施方案中，抗病毒或抗增殖有效的核苷是通式(I)-(IV)的环丁基核苷或其药学上可接受的盐、酯、酯盐、前药、前药的盐、对映体、非对映体，或其互变异构体，其中碱是嘌呤或嘧啶碱；Z独立是H；磷酸基(包括一磷酸基、二磷酸基、三磷酸基或稳定的磷酸盐前药)；P(O)Z’Z”、CH2P(O)Z’Z”、酰基(包括低级酰基)；烷基(包括低级烷基)；磺酸酯包括烷基磺酸酯或芳基烷基磺酸酯；磺酰基包括甲磺酰基和苄基，其中苯基被一个或多个在本文给定的芳基定义内描述的取代基任选取代；脂，包括磷脂；氨基酸；碳水化合物；肽；胆固醇；或其它药学上可接受的离去基团，当其体内给予时能够提供一种化合物，其中Z独立是H或磷酸基；Z’和Z”各自独立是OH、O烷基、O芳基、烷基、芳基、SH、S烷基、S芳基、NH2、一或二-烷基氨基、一-或二-芳基氨基或氨基酸残基；A是O、S或CH2；或者作为选择当Z是P(O)Z’Z”或CH2P(O)Z’Z”时，A可以是共价键；R1、R2和R3独立是氢、低级烷基(C1、C2、C3、C4、C5和C6烷基)、卤代低级烷基、CF3、2-Br-乙基、低级链烯基(C2、C3、C4、C5和C6链烯基)、卤代低级链烯基、Br-乙烯基、低级炔基(C2、C3、C4、C5和C6炔基)、卤代低级炔基、卤代(氟代、氯代、溴代、碘代)、氰基、叠氮基、NO2、NH2、-NH(低级烷基)、NH(酰基)、N(低级烷基)2、-N(酰基)2、羟基、OZ、O(低级酰基)、O(低级烷基)、O(链烯基)、C(O)O(烷基)、C(O)O(低级烷基)；或者作为选择R1和R2一起是＝CH2或＝CHY；或者作为选择R1和R2可一起形成三元碳环或杂环，如环氧化物环；以便如果R1是H，则R2不是CH2OH，且如果R2是H，则R1不是CH2OH；X是CH2、CHY或S；和Y是H、甲基、卤代甲基、CF3、卤素(F、Cl、Br或I)、N3、氰基或NO2。在本发明的一个实施方案中，Z不是H。在本发明的另一个实施方案中，R1和R2不都是H。在一个具体实施方案中，碱是嘧啶。在具体的亚实施方案中，嘧啶是5-氟胞苷。在一个具体实施方案中，碱是嘌呤。在具体的亚实施方案中，嘌呤是鸟嘌呤或腺嘌呤。在另一个实施方案中，抗病毒或抗增殖有效的核苷是通式(Ia)-(IVa)的环丁基核苷或其药学上可接受的盐、酯、酯盐、前药、前药的盐、对映体、非对映体，或其互变异构体；其中Z、Z’、Z”、A、R1、R2、R3、X、碱和Y如上定义。在本发明的另一个具体实施方案中，抗病毒或抗增殖有效的核苷是或在一个具体实施方案中，抗病毒或抗增殖有效的核苷选自或其药学上可接受的盐、酯、酯盐、前药、前药的盐、对映体、非对映体，或其互变异构体，其中每个OH都可被OZ取代，其中Z如上定义。在一个具体实施方案中，碱是嘧啶。在具体的亚实施方案中，嘧啶是5-氟胞苷。在一个具体实施方案中，碱是嘌呤。在具体的亚实施方案中，嘌呤是鸟嘌呤或腺嘌呤。在另一个实施方案中，抗病毒或抗增殖有效的核苷选自或其药学上可接受的盐、酯、酯盐、前药、前药的盐、对映体、非对映体，或其互变异构体，其中每个OH都可被OZ取代，其中Z如上定义。在一个具体实施方案中，碱是嘧啶。在具体的亚实施方案中，嘧啶是5-氟胞苷。在一个具体实施方案中，碱是嘌呤。在具体的亚实施方案中，嘌呤是鸟嘌呤或腺嘌呤。在另一个实施方案中，抗病毒或抗增殖有效的核苷选自或其药学上可接受的盐、酯、酯盐、前药、前药的盐、对映体、非对映体，或其互变异构体，其中每个OH都可被OZ取代，其中Z如上定义。在一个具体实施方案中，碱是嘧啶。在具体的亚实施方案中，嘧啶是5-氟胞苷。在一个具体实施方案中，碱是嘌呤。在具体的亚实施方案中，嘌呤是鸟嘌呤或腺嘌呤。在另一个实施方案中，抗病毒或抗增殖有效的核苷选自或其药学上可接受的盐、酯、酯盐、前药、前药的盐、对映体、非对映体，或其互变异构体，其中Z如上定义。在一个具体实施方案中，碱是嘧啶。在具体的亚实施方案中，嘧啶是5-氟胞苷。在一个具体实施方案中，碱是嘌呤。在具体的亚实施方案中，嘌呤是鸟嘌呤或腺嘌呤。在另一个实施方案中，核苷是本文公开的任何一种核苷，如或其药学上可接受的盐、酯、酯盐、前药、前药的盐、对映体、非对映体，或其互变异构体。立体异构和多晶型具有手性中心的本发明化合物可存在或被离析为旋光活性和外消旋形式。一些化合物可表现多晶型。本发明包括本发明化合物的外消旋、旋光活性、多晶型或立体异构形式或其混合物，其具有本文描述的有利特性。例如，通过重结晶技术拆分外消旋形式、通过用旋光活性原料合成、通过手性合成，或者通过用手性静止相层析分离或通过酶学拆分，可制备旋光活性形式。如下显示，核苷包含至少两个重要的手性碳原子(*)。一般而言，相对于糖环系统，在核苷的手性碳上的取代基[指定为嘌呤或嘧啶碱(称为1’-取代基)和CH2OH(称为3’-取代基)]可呈顺式(cis)或β(同侧)或者反式(trans)或α(对侧)。顺式和反式外消旋体都由一对旋光异构体组成。因此，每种化合物具有四种独特的立体异构体。两种顺式对映体一起称为β-对映体的外消旋混合物，而两种反式对映体称为α-对映体的外消旋混合物。以异常细胞增殖为特征的疾病的非限制性实例下文列出可用本发明的环丁基衍生物治疗的非新生物的增殖性疾病实例，以及在发明背景或说明书其它部分列出或描述的任何其它实例。表I下文列出可用本发明的环丁基衍生物治疗的新生物疾病或恶性肿瘤的非限制性实例。定义除非另有说明，否则术语“烷基”指饱和的直链、支链或环状伯、仲或叔烃，包括但不限于C1-C16烷基，特别包括甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、环戊基、异戊基、新戊基、己基、异己基、环己基、环己基甲基、3-甲基戊基、2，2-二甲基丁基和2，3-二甲基丁基。烷基基团可被一个或多个选自下列的部分任选取代烷基、卤代、卤代烷基、羟基、羧基、酰基、酰氧基、氨基、酰氨基、羧基衍生物、烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、烷氧基、芳氧基、硝基、氰基、叠氮基、硫醇、亚氨、磺酸、硫酸基、磺酰基、硫基、亚磺酰基、氨磺酰基、酯、羧酸、酰胺、膦酰基、氧膦基、磷酰基、膦、硫代酸酯、硫醚、酰基卤、酐、肟、肼、氨基甲酸基、膦酸、磷酸基、膦酸基或任何其它不抑制该化合物药理学活性的有效官能团，可如本领域技术人员所知或者无保护或者在必要时保护，如Greene等在ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis，JohnWileyandSons，第2版，1991中的描述，其通过引用结合到本文中。除非另有说明，否则术语“低级烷基”用于本文指C1-C6饱和直链、支链烷基，或者必要时为环状烷基(如环丙基)，包括取代和未被取代形式。术语“亚烷基”或“链烯基”指直链或支链构型的饱和烃二基基团，包括但不限于具有1-10个碳原子的烃二基。在该术语范围内包括亚甲基、1，2-乙烷-二基、1，1-乙烷-二基、1，3-丙烷-二基、1，2-丙烷-二基、1，3-丁烷-二基、1，4-丁烷-二基等。本文公开的亚烷基或其它二价部分可被一个或多个选自下列的部分任选取代烷基、卤代、卤代烷基、羟基、羧基、酰基、酰氧基、氨基、酰氨基、羧基衍生物、烷基氨基、叠氮基、二烷基氨基、芳基氨基、烷氧基、芳氧基、硝基、氰基、磺酸、硫醇、亚氨、磺酰基、硫基、亚磺酰基、氨磺酰基、酯、羧酸、酰胺、膦酰基、氧膦基、磷酰基、膦、硫代酸酯、硫醚、酰基卤、酐、肟、肼、氨基甲酸基、膦酸、膦酸基或任何其它不抑制该化合物药理学活性的有效官能团，如本领域技术人员所知的或者无保护或者在必要时保护，如Greene等在ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis，JohnWileyandSons，第2版，1991中的描述，其通过引用结合到本文中。除非另有说明，否则术语“芳基”用于本文指苯基、联苯基或萘基，优选苯基。术语包括取代和未被取代的部分。芳基可被一个或多个选自下列的部分取代溴代、氯代、氟代、碘代、羟基、叠氮基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、烷氧基、芳氧基、硝基、氰基、磺酸、硫酸基、膦酸、磷酸基或磷酸基，如本领域技术人员所知的或者无保护或者在必要时保护，如Greene等在ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis，JohnWileyandSons，第2版，1991中的描述。除非另有说明，否则术语“芳烷基”用于本文指如上定义的芳基通过如上定义的烷基与分子连接。除非另有说明，否则术语“烷芳基”或“烷基芳基”用于本文指如上定义的烷基通过如上定义的芳基与分子连接。在每个这些基团中，烷基可如上描述被任选取代，芳基可被一个或多个选自下列的部分任选取代烷基、卤代、卤代烷基、羟基、羧基、酰基、酰氧基、氨基、酰氨基、叠氮基、羧基衍生物、烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、烷氧基、芳氧基、硝基、氰基、磺酸、硫醇、亚氨、磺酰基、硫基、亚磺酰基、氨磺酰基、酯、羧酸、酰胺、膦酰基、氧膦基、磷酰基、膦、硫代酸酯、硫醚、酰基卤、酐、肟、肼、氨基甲酸基、膦酸、膦酸基或任何其它不抑制该化合物药理学活性的有效官能团，如本领域技术人员所知的或者无保护或者在必要时保护，如Greene等在ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis，JohnWileyandSons，第2版，1991中的描述，其通过引用结合到本文中。术语芳基的范围特别包括苯基、萘基、苯基甲基、苯基乙基、3，4，5-三羟基苯基、3，4，5-三甲氧基苯基、3，4，5-三乙氧基-苯基、4-氯苯基、4-甲基苯基、3，5-二-叔丁基-4-羟基苯基、4-氟苯基、4-氯-1-萘基、2-甲基-1-萘基甲基、2-萘基甲基、4-氯苯基甲基、4-叔丁基苯基、4-叔丁基苯基甲基等。术语“烷基氨基”或“芳基氨基”分别指具有1个或2个烷基或芳基取代基的氨基。术语“卤素”用于本文包括氟、氯、溴和碘。术语嘌呤或嘧啶碱基包括但不限于腺嘌呤、N6-烷基嘌呤、N6-酰基嘌呤(其中酰基是C(O)(烷基、芳基、烷基芳基或芳基烷基)、N6-苄基嘌呤、N6-卤代嘌呤、N6-乙烯基嘌呤、N6-炔嘌呤、N6-酰基嘌呤、N6-羟基烷基嘌呤、N6-硫基嘌呤、N2-烷基嘌呤、N2-烷基-6-硫嘌呤(thiopurines)、胸腺嘧啶、胞嘧啶、5-氟胞嘧啶、5-甲基胞嘧啶、6-氮杂嘧啶(包括6-氮杂胞嘧啶)、2-和/或4-巯基嘧啶、尿嘧啶、5-卤代尿嘧啶(包括5-氟尿嘧啶)、C5-烷基嘧啶、C5-苄基嘧啶、C5-卤代嘧啶、C5-乙烯基嘧啶、C5-炔嘧啶、C5-酰基嘧啶、C5-羟基烷基嘌呤、C5-酰氨基嘧啶、C5-氰基嘧啶、C5-硝基嘧啶、C5-氨基嘧啶、N2-烷基嘌呤、N2-烷基-6-硫嘌呤、5-氮杂胞苷基、5-氮杂尿嘧啶基、三唑并吡啶基、咪唑并吡啶基、吡咯并嘧啶基和吡唑并嘧啶基。嘌呤碱基包括但不限于鸟嘌呤、腺嘌呤、次黄嘌呤、2，6-二氨基嘌呤和6-氯嘌呤。可在需要或必要时保护碱上的官能氧和氮基团。合适的保护基团已为本领域技术人员熟知，包括三甲基甲硅烷基、二甲基己基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基和叔丁基二苯基甲硅烷基、三苯甲基、烷基基团和酰基基团(如乙酰基和丙酰基、甲磺酰基和对甲苯磺酰基)。或者，嘌呤或嘧啶碱可被任选取代，以便形成体内可分解的有效前药。合适取代基的实例包括酰基部分、胺或环丙基(如2-氨基、2，6-二氨基或环丙基鸟苷)。通用于本说明书的术语“富含对映体(enantiomericallyenriched)”用于描述包含至少约95％、优选至少96％、更优选至少97％、甚至更优选至少98％、且甚至更优选至少约99％或更多的单一核苷对映体的核苷。除非另有说明，否则当本说明书提及特定构型(D或L)的核苷时，指该核苷是富含对映体的核苷。用于本文时，术语“耐药病毒”指与恒定细胞系中的幼稚病毒相比，使EC50增加3倍、更通常增加5倍或更多倍数的病毒，所述细胞包括但不限于外周血单核细胞(PBMC)或MT2或MT4细胞。用于本文时，术语“基本纯”或“基本一种旋光异构体形式”指包含至少95％-98％、或更优选99％-100％该核苷的单一对映体的核苷组合物。在优选实施方案中，根据任何公开的适应症给予基本纯形式的环丁基核苷。用于本文的氨基酸缩写描述于表2。术语“宿主”细胞系细胞株和动物，优选人。或者，宿主可携带一部分病毒基因组，其复制或功能可用本发明的化合物改变。术语宿主特别指受感染细胞、被全部或部分病毒基因组转染的细胞和动物，特别是灵长类(包括猩猩)和人。关于异常细胞增殖，术语“宿主”指在其中可模拟异常细胞增殖的单细胞或多细胞生物体。术语宿主特别指由天然或非天然原因(如分别为遗传突变或遗传工程)导致的异常增殖的细胞和动物，特别是灵长类(包括猩猩)和人。在本发明的大多数动物应用中，宿主是人类患者。然而，在某些适应症中，显然期望将本发明用于兽医(如牛的牛病毒性腹泻病毒、猪的猪霍乱病毒和绵羊的边界病(borderdisease)病毒)。药学上可接受的盐和前药通用于本说明书的术语“药学上可接受的盐或前药”用于描述化合物的任何药学上可接受的形式(如酯、磷酸基、酯或相关基团的盐)，给予患者后得到活性化合物。药学上可接受的盐包括用药学上可接受的无机或有机碱和酸衍生的那些盐。合适的盐包括用碱金属(如钾和钠)、碱土金属(如钙和镁)与制药领域众所周知的大量其它酸衍生的那些盐。药学上可接受的前药指在宿主中可代谢(如水解或氧化)形成本发明化合物的化合物。前药的代表性实例包括在活性化合物的功能部分上具有生物学不稳定的保护基团的化合物。前药包括可被氧化、还原、氨基化、脱氨基、羟基化、脱羟基、水解、脱水、烷基化、脱烷基、酰基化、脱酰基、磷酰基化、脱磷酰基得到活性化合物的化合物。在化合物的碱性或酸性足够形成稳定的非毒性酸式盐或碱式盐时，可能适合给予药学上可接受的盐形式的化合物。药学上可接受的盐包括用药学上可接受的无机或有机碱和无机或有机酸衍生的那些盐。合适的盐包括用碱金属(如钾和钠)、碱土金属(如钙和镁)与制药领域众所周知的大量其它酸衍生的那些盐。具体来讲，药学上可接受的盐的实例是与形成生理学上可接受的阴离子的酸形成的有机酸加成盐，如甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、乙酸盐、拘橼酸盐、丙二酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐、抗坏血酸盐、α-酮戊二酸盐和α-甘油磷酸盐。还可形成合适的无机盐，包括硫酸盐、硝酸盐、碳酸氢盐和碳酸盐。可通过本领域众所周知的标准方法获得药学上可接受的盐，如通过使足够碱性的化合物(如胺)与提供生理学上可接受的阴离子的合适酸反应。还可制备羧酸的碱金属(如钠、钾或锂)或碱土金属(如钙)盐。本文描述的任何核苷都可作为核苷前药给药，以增加核苷的活性、生物利用度、稳定性或者改变其性质。已知大量核苷前药配体。一般而言，将核苷的单、二或三磷酸基烷基化、酰基化或其它亲脂修饰，都将增加核苷的稳定性。可代替磷酸基部分上一个或多个氢的取代基实例是烷基、芳基、类固醇、碳水化合物，包括糖、1，2-二酰基甘油和醇类。许多取代基描述于R.Jones和N.Bischofberger，AntiviralResearch，27(1995)1-17中。任何这些取代基都可与公开的核苷结合使用以达到预期效应。可将活性核苷作为3’-磷酸醚脂(phosphoetherlipid)或3’-醚脂提供，如公开于下列参考文献中，其通过引用结合到本文中Kucera，L.S.，N.Iyer，E.Leake，A.Raben，ModestE.K.，D.L.W.和C.Piantadosi.1990.“Novelmembrane-interactiveetherlipidanalogsthatinhibitinfectiousHIV-1productionandinducedefectivevirusformation.”AIDSRes.Hum.RetroViruses.6491-501；Piantadosi，C，J.MarascoCJ.，S.L.Morris-Natschke，K.L.Meyer，F.Gumus，J.R.Surles，K.S.Ishaq，L.S.Kucera，N.Iyer，CA.Wallen，S.Piantadosi和EJ.Modest.1991.“Synthesisandevaluationofnoveletherlipidnucleosideconjugatesforanti-HIVactivity.”J.Med.Chem.341408.1414；Hosteller，K.Y.，D.D.Richman，D.A.Carson，L.M.Stuhmiller，G.M.T.vanWijk和H.vandenBosch.1992.“Greatlyenhancedinhibitionofhumanimmunodeficiencyvirustype1replicationinCEMandHT4-6Ccellsby3’-deoxythymidinediphosphatedimyristoylglycerol，alipidprodrugof3，-deoxythymidine.”Antimicrob.AgentsChemother.362025.2029；Hosetler，K.Y.，L.M.Stuhmiller，H.B.Lenting，H.vandenBosch和D.D.Richman，1990.“Synthesisandantiretroviralactivityofphospholipidanalogsofazidothymidineandotherantiviralnucleosides.”J.Biol.Chem.26561127。公开合适的亲脂取代基(优选可在核苷的3’-OH位或亲脂制剂中与核苷共价结合)的美国专利的非限制性实例包括美国专利号5,149,794(1992年9月22日，Yatvin等)；5,194,654(1993年3月16日，Hostetler等)；5,223,263(1993年6月29日，Hostetler等)；5,256,641(1993年10月26日，Yatvin等)；5,411,947(1995年5月2日，Hostetler等)；5,463,092(1995年10月31日，Hostetler等)；5,543,389(1996年8月6日，Yatvin等)；5,543,390(1996年8月6日，Yatvin等)；5,543,391(1996年8月6日，Yatvin等)；和5,554,728(1996年9月10日；Basava等)，其全部都通过引用结合到本文中。公开可与本发明核苷连接的亲脂取代基或亲脂制剂的外国专利申请包括WO89/02733、WO90/00555、WO91/16920、WO91/18914、WO93/00910、WO94/26273、WO96/15132、EP0350287、EP93917054.4和WO91/19721。核苷前药的非限制性实例描述于下列参考文献中Ho，D.H.W.(1973)“DistributionofKinaseanddeaminaseof1β-D-arabinofuranosylcytosineintissuesofmanandmuse.”CancerRes.33，2816-2820；Holy，A.(1993)“Isopolarphosphorous-modifiednucleotideanalogues，”InDeClercq(Ed.)，AdvancesinAntiviralDrugDesign，Vol.I，JAIPress，179-231页；Hong，CL，Nechaev，A.和West，CR.(1979a)“Synthesisandantitumoractivityof1-β-D-arabino-furanosylcytosineconjugatesofcortisolandcortisone(皮质醇和可的松的1-β-D-阿拉伯-呋喃糖基胞嘧啶的合成和抗肿瘤活性)”.Bicohem.Biophys.Rs.Commun.88，1223-1229；Hong，C.I.，Nechaev，A.，Kirisits，AJ.Buchheit，DJ.和West，CR.(1980)“Nucleosideconjugatesaspotentialantitumoragents.3.Synthesisandantitumoractivityof1-(β-D-arabinofuranosyl)cytosineconjugatesofcorticosteriodsandselectedlipophilicalcohols.”J.Med.Chem.28，171-177；Hosteller，K.Y.，Stuhmiller，L.M.，Lenting，H.B.M.vandenBosch，H.和RichmanJ.Biol.Chem.265，6112-6117；Hosteller，K.Y.，Carson，D.A.和Richman，D.D.(1991)；“PhosphatidylazidothymidinemechanismofantiretroviralactioninCEMcells.”J.BiolChem.266，11714-11717；Hosteller，K.Y.，Korba，B.Sridhar，C，Gardener，M.(1994a)“Antiviralactivityofphosphatidyl-dideoxycytidineinhepatitisB-infectedcellsandenhancedhepaticuptakeinmice.”AntiviralRes.24，59-67；Hosteller，K.Y.，Richman，D.D.，Sridhar.CN.Felgner，PL.Felgner，J.，Ricci，J.，Gardener，M.F.Selleseth，D.W.和Ellis，M.N.(1994b)“Phosphatidylazidothymidineandphosphatidyl-ddCAssessmentofuptakeinmouselymphoidtissuesandantiviralactivitiesinhumanimmunodeficiencyvirus-infectedcellsandinrauscherleukemiavirus-infectedmice.”AntimicrobialAgentsChemother.38，2792-2797；Hunston，R.N.，Jones，A.A.McGuigan，C，Walker，R.T.，Balzarini，J.和DeClercq，E.(1984)“Synthesisandbiologicalpropertiesofsomecyclicphosphotriestersderivedfrom2′-deoxy-5-flourouridine(由2′-脱氧-5-氟尿苷衍生的某些环磷酸三酯的合成和生物学特性)”.J.Med.Chem.27，440-444；Ji，Y.H.，Moog，C，Schmitt，G.，Bischoff，P.和Luu，B.(1990)；“Monophosphoricacidestersof7-β-hydroxycholesterolandofpyrimidinenucleosideaspotentialantitumoragentssynthesisandpreliminaryevaluationofantitumoractivity.”J.Med.Chem.332264-2270；Jones，A.S.，McGuigan，C，Walker，R.T.，Balzarini，J.和DeClercq，E.(1984)“Synthesis，properties，andbiologicalactivityofsomenucleosidecyclicphosphoramidates(某些环氨基磷酸酯的合成和生物学特性)”.J.Chem.Soc.PerkinTrans.I，1471-1474；Juodka，B.A.和Smrt，J.(1974)“Synthesisofdiribonucleosidephosph(P□N)aminoacidderivatives.”Coll.Czech.Chem.Comm.39，363-968；Kataoka，S.，Imai，J.，Yamaji，N.，Kato，M.，Saito，M.，Kawada，T.和Imai，S.(1989)“AlkylatedcAMPderivatives；selectivesynthesisandbiologicalactivities.”NucleicAcidsRes.Sym.Ser.21，1-2；Kataoka，S.，Uchida，“(cAMP)benzylandmethyltriesters((cAMP)苄基和甲基三酯).”Heterocycles32，1351-1356；Kinchington，D.，Harvey，J.J.，O’Connor，TJ.，Jones，B.C.N.M.，Devine，K.G.，Taylor-RobinsonD.，Jeffries，DJ.和McGuigan，C.(1992)“ComparisonofantivraleffectsofzidovudinephosphoramidateandphosphorodiamidatederivatesagainstHFVandULVinvitro.”AntiviralChem.Chemother.3，107-112；Kodama，K.，Morozumi，M.，Saithoh，K.I.，Kuninaka，H.，Yosino，H.和Saneyoshi，M.(1989)“Antitumoractivityandpharmacologyof1-β-D-arabinofuranosylcytosine-5’-stearylphosphate；anorallyactivederivativeof1-β-D-arabinofuranosylcytosine.”Jpn.J.CancerRes.80，679-685；Korty，M.andEngels，J.(1979)“Theeffectsofadenosine-andguanosine3’，5’phosphoricandacidbenzylestersonguinea-pigventricularmyocardium.”Naunyn-Schmiedeberg’sArch.Pharmacol.310，103-111；Kumar，A.，Goe，P.L.，Jones，A.S.Walker，R.T.Balzarini，J.和DeClercq，E.(1990)“Synthesisandbiologicalevaluationofsomecyclicphosphoramidatenucleosidederivatives(某些环氨基磷酸酯核苷衍生物的合成和生物学特性).”J.Med.Chem，33，2368-2375；LeBec，C和Huynh-Dinh，T.(1991)“Synthesisoflipophilicphosphatetriesterderivativesof5-fluorouridineanarabinocytidineasanticancerprodrugs.”TetrahedronLett.32，6553-6556；Lichtenstein，J.，Barner，H.D.和Cohen，S.S.(1960)“ThemetabolismofexogenouslysuppliednucleotidesbyEscherichiacoli.，”J.Biol.Chem.235，457-465；Lucthy，J.，VonDaeniken，A.，Friederich，J.Manthey，B.，Zweifel，J.，Schlatter，C.和Benn，M.H.(1981)“Synthesisandtoxicologicalpropertiesofthreenaturallyoccurringcyanoepithioalkanes(三种天然存在的氰基环硫烷烃的合成和毒理学特性)”.Mitt.Geg.Lebensmittelunters.Hyg.72，131-133(Chem.Abstr.95，127093)；McGigan，C.Tollerfield，S.M.和Riley，P.a.(1989)“Synthesisandbiologicalevaluationofsomephosphatetfiesterderivativesoftheanti-viraldrugAra.”NucleicAcidsRes.17，6065-6075；McGuigan，C，Devine，K.G.，O′Connor，TJ.，Galpin，S.A.，Jeffries，DJ.和Kinchington，D.(1990a)“Synthesisandevaluationofsomenovelphosphoramidatederivativesof3’-azido-3’-deoxythymidine(AZT)asanti-HIVcompounds(作为抗HIV化合物的某些新的3’-叠氮基-3’-脱氧胸苷的氨基磷酸酯衍生物的合成和评价).”AntiviralChem.Chemother.1107-113；McGuigan，C，O’Connor，TJ.，Nicholls，S.R.Nickson，C.和Kinchington，D.(1990b)“Synthesisandanti-HIVactivityofsomenovelsubstituteddialkylphosphatederivativesofAZTandddCyd.”AntiviralChem.Chemother.1，355-360；McGuigan，C，Nicholls，S.R.，O’Connor，TJ.和Kinchington，D.(1990c)“Synthesisofsomenoveldialklphosphatederivativeof3’-modifiednucleosidesaspotentialanti-AIDSdrugs.”AntiviralChem.Chemother.1，25-33；McGuigan，C，Devin，K.G.，O′Connor，TJ.和Kinchington，D.(1991)“Synthesisandanti-HIVactivityofsomehaloalkylphosphoramidatederivativesof3’-azido-3’-deoxythylmidine(AZT)；potentactivityofthetrichloroethylmethoxyalaninylcompound.”AntiviralRes.15，255-263；McGuigan，C，Pathirana，R.N.，Balzarini，J.和DeClercq，E.(1993b)“IntracellulardeliveryofbioactiveAZTnucleotidesbyarylphosphatederivativesofAZT.”J.Med.Chem.36，1048-1052。抗HIV剂AZT的烷基磷酸氢盐衍生物可能毒性小于母体核苷类似物。AntiviralChem.Chemother.5，271-277；Meyer，R.B.，Jr.，Shuman，D.A.和Robins，R.K.(1973)“Synthesisofpurinenucleoside3’，5’-cyclicphosphoramidates.”TetrahedronLett.269-272；Nagyvary，J.Gohil，RN.，Kirchner，CR和Stevens，J.D.(1973)“StudiesonneutralestersofcyclicAMP，”Biochem.Biophys.Res.Commun.55，1072-1077；Namane，A.Gouyette，C，Fillion，M.P.，Fillion，G.和Huynh-Dinh，T.(1992)“ImprovedbraindeliveryofAZTusingaglycosylphosphotriesterprodrug(使用葡基磷酸三酯前药改善AZT的脑传递).”J.Med.Chem.35，3039-3044；Nargeot，J.Nerbonne，J.M.Engels，J.和Leser，H.A.(1983)Natl.Acad.Sci.U.S.A.80，2395-2399；Nelson，K.A.，Bentrude，W.G.Stser，W.N.和Hutchinson，J.P.(1987)“Thequestionofchair-twistequilibriaforthephosphateringsofnucleosidecyclic3’，5’monophosphates.1HNMRandx-raycrystallographicstudyofthediastereomersofthymidinephenylcyclic3’，5’-monophosphate.”J.Am.Chem.Soc.109，4058-4064；Nerbonne，J.M.，Richard，S.，Nargeot，J.和Lester，H.A.(1984)“NewphotoactivatablecyclicnucleotidesproduceintracellularjumpsincyclicAMPandcyclicGMPconcentrations.”Nature301，74-76；Neumann，J.M.，Herv_，M.，Debouzy，J.C.，Guerra，F.I.，Gouyette，C，Dupraz，B.和Huyny-Dinh，T.(1989)“SynthesisandtransmembranetransportstudiesbyNMRofaglucosylphospholipidofthymidine.”J.Am.Chem.Soc.111，4270-4277；Ohno，R.，Tatsumi，N.，Hirano，M.，Imai，K.Mizoguchi，H.，Nakamura，T.，Kosaka，M.，Takatuski，K.，Yamaya，T.，ToyamaK.，Yoshida，T.，Masaoka，T.，Hashimoto，S.，Ohshima，T.，Kimura，I，Yamada，K.和Kimura，J.(1991)“Treatmentofmyelodysplasticsyndromeswithorallyadministered1-β-D-arabinouranosylcytosine-5’stearylphosphate.”Oncology48，451-455.Palomino，E.，Kessle，D.和Horwitz，J.P.(1989)“Adihydropyridinecarriersystemforsustaineddeliveryof2’，3’dideoxynucleosidestothebrain(一种用于2’，3’二脱氧核苷持续传递至脑的二氢吡啶载体系统).”J.Med.Chem.32，22-625；Perkins，R.M.，Barney，S.Wittrock，R.，Clark，P.H.，Levin，R.Lambert，D.M.，Petteway，S.R.，Serafinowska，H.T.，Bailey，S.M.，Jackson，S.，Harnden，M.R.Ashton，R.，Sutton，D.，Harvey，JJ.和Brown，A.G.(1993)“ActivityofBRL47923anditsoralprodrug，SB203657Aagainstarauschermurineleukemiavirusinfectioninmice.”AntiviralRes.20(Suppl.I).84；Piantadosi，C，Marasco，CJ.，Jr.，Norris-Natschke，S.L.，Meyer，K.L.，Gumus，F.，Surles，J.R.，Ishaq，K.S.，Kucera，L.S.Iyer，N.，Wallen，C.A.，Piantadosi，S.和Modest，EJ.(1991)“Synthesisandevaluationofnoveletherlipidnucleosideconjugatesforanti-HIV-1activity.”J.Med.Chem.34，1408-1414；Pompon，A.，Lefebvre，I.，Imbach，J.L.，Kahn，S.和Farquhar，D.(1994).“Decompositionpathwaysofthemono-andbis(pivaloyloxymethyl)estersofazidothymidine-5’-monophosphateincellextractandintissueculturemediur；anapplicationofthe‘onlineISRP-cleaningHPLCtechnique.”AntiviralChemChemother.5，91-98；Postemark，T.(1974)“CyclicAMPandcyclicGMP(环AMP和环GMP).”Annu.Rev.Pharmacol.14，23-33；Prisbe，EJ.，Martin，J.C.M.，McGhee，D.P.C.，Barker，M.F.，Smee，D.F.Duke，A.E.，Matthews，T.R.和Verheyden，J.P.J.(1986)“Synthesisandantiherpesvirusactivityofphosphateanphosphonatederivativesof9-[(1，3-dihydroxy-2-propoxy)methyl]guanine.”J.Med.Chem.29，671-675；Pucch，F.，Gosselin，G.，Lefebvre，I，Pompon，a.，Aubertin，A.M.Dim和Imbach，J.L.(1993)“Intracellulardeliveryofnucleosidemonophosphatethroughareductase-mediatedactivatiouprocess.”AntivralRes.22，155-174；Pugaeva，V.P.，Klochkeva，S.I.，Mashbits，F.D.和Eizengart，R.S.(1969).“Toxicologicalassessmentandhealthstandardratingsforethylenesulfideintheindustrialatmosphere.”Gig.Trf.Prof.Zabol.14，47-48(Chem.Abstr.72，212)；Robins，R.K.(1984)“ThepotentialofnucleotideanalogsasinhibitorsofRetrovirusesandtumors(作为逆转录病毒抑制剂的有效核苷酸类似物).”Pharm.Res.11-18；Rosowsky，A.，Kim.S.H.，Ross和J.Wick，M.M.(1982)“Lipophilic5’-(alkylphosphate)estersof1-β-D-arabinofuranosylcytosineanditsN4-acyland2.2’-anhydro-3’0-acylderivativesaspotentialprodrugs.”J.Med.Chem.25，171-178；Ross，W.(1961)“Increasedsensitivityofthewalkerturnouttowardsaromaticnitrogenmustardscarryingbasicsidechainsfollowingglucosepretreatment.”Biochem.Pharm.8，235-240；Ryu，E.K.，Ross，RJ.Matsushita，T.，MacCoss，M.，Hong，CI.和West，CR.(1982).“Phospholipid-hucleosideconjugates.3.Synthesisandpreliminarybiologicalevaluationof1-β-D-arabinofuranosylcytosine5’diphosphate[-]，2-diacylglycerols.”J.Med.Chem.25，1322-1329；Saffhill，R.和Hume，WJ.(1986)“Thedegradationof5-iododeoxyuridineand5-bromoethoxyuridinebyserumfromdifferentsourcesanditsconsequencesfortheuseofthesecompoundsforincorporationintoDNA.”Chem.Biol.Interact.57，347-355；Saneyoshi，M.，Morozumi，M.，Kodama，K.，Machida，J.，Kuninaka，A.和Yoshino，H.(1980)“Syntheticnucleosidesandnucleotides.XVI.Synthesisandbiologicalevaluationsofaseriesof1-β-D-arabinofuranosylcytosine5’-alkyorarylphosphates.”ChemPharm.Bull.28，2915-2923；Sastry，J.K.，Nehete，P.N.，Khan，S.，Nowak，BJ.，Plunkett，W.，Arlinghaus，R.B.和Farquhar，D.(1992)“Membrane-permeabledideoxyuridine5’-monophosphateanalogueinhibitshumanimmunodeficiencyvirusinfection.”Mol.Pharmacol.41，441-445；Shaw，J.P.，Jones，RJ.Arimilli，M.N.，Louie，M.S.，Lee，W.A.和Cundy，K.C.(1994)“OralbioavailabilityofPMEAfromPMEAprodrugsinmaleSprague-Dawleyrats(雄性Sprague-Dawley大鼠口服PMEA前药的PMEA生物可利用率).”9thAnnualAAPSMeeting.SanDiego，CA(摘要).Shuto，S.，Ueda，S.，Imamura，S.，Fukukawa，K.Matsuda，A.和Ueda，T.(1987)“Afacileone-stepsynthesisof5’phosphatidylnucleosidesbyanenzymatictwo-phasereaction.”TetrahedronLett.28，199-202；Shuto，S.Itoh，H.，Ueda，S.，Imamura，S.，Kukukawa，K.，Tsujino，M，Matsuda，A.和Ueda，T.(1988)Pharm.Bull.36，209-217。有用的磷酸盐前药基团的实例是S-酰基-2-乙硫基基团，也称为“SATE”。HIV和/或HBV药的组合或交替使用人们已经认识到用抗病毒药长期治疗后，可出现病毒(如HIV、HBV和HCV)的耐药变异体。耐药最常见于编码用于病毒复制的酶的基因突变，如在HIV为逆转录酶、蛋白酶或DNA聚合酶，在HBV为DNA聚合酶。业已证明通过用第二种、可能还有第三种抗病毒化合物(诱导不同于主要药物导致的突变)与本化合物组合或交替给药，可延长、增强或恢复药物抗HIV或HBV感染的效力。或者，通过这样的组合或交替疗法，可改变药物的药代动力学、生物分布或其它参数。一般而言，因为组合疗法诱导病毒上多处同时发生应激，所以它通常优于交替疗法。在一个实施方案中，治疗HIV的第二种抗病毒药可以是逆转录酶抑制剂(“RTI”)，它可以是合成核苷(“NRTI”)或非核苷化合物(“NNRTI”)。在备选实施方案中，在HIV的情况下，第二种(或第三种)抗病毒药可以是蛋白酶抑制剂。在其它实施方案中，第二种(或第三种)化合物可以是焦磷酸盐类似物或融合结合抑制剂。编译关于大量抗病毒化合物的体外和体内收集的耐药数据明细表参阅Schinazi等，Mutationsinretroviralgenesassociatedwithdrugresistance，InternationalAntiviralNews，1997。用于治疗HBV的组合或交替疗法的优选化合物包括DNA聚合酶抑制剂。在本发明的一个实施方案中，附加的抗HBV药物选自3TC、FTC、L-FMAU、干扰素、β-D-二氧戊环基-鸟嘌呤(DXG)、β-D-二氧戊环基-2，6-二氨基嘌呤(DAPD)和β-D-二氧戊环基-6-氯嘌呤(ACP)、泛昔洛韦、喷昔洛韦、BMS-200475、bispomPMEA(阿德福韦、dipivoxil)；洛布卡韦、更昔洛韦、利巴韦林及其混合物。优选蛋白酶抑制剂包括茚地那韦(Merck)、那非那韦(Agouron)、利托那韦(Abbott)、沙奎那韦(Roche)、DMP-266(Sustiva)和DMP-450(DuPontMerck)。可与本文公开的化合物组合或交替用于HIV疗法的抗病毒药的优选实例包括恩曲他滨(FTC)；拉米夫定(3TC)、卡波佛、阿昔洛韦、干扰素、泛昔洛韦、喷昔洛韦、齐多夫定(AZT)、去羟肌苷(ddI)、扎西他滨(ddC)、司他夫定(d4T)、替诺福韦DF(Viread)、阿巴卡韦(ABC)、L-(-)-FMAU、L-DDA磷酸盐前药和β-D-二氧戊环核苷(如β-D-二氧戊环基-鸟嘌呤(DG)、β-D-二氧戊环基-2，6-二氨基嘌呤(DAPD)和β-D-二氧戊环基-6-氯嘌呤(ACP))；非核苷RT抑制剂如奈韦拉平(Viramune)、MKC-442、伊法韦仑(Sustiva)、地拉夫定(Rescriptor)；蛋白酶抑制剂如安泼那韦、Atazanavir、福沙那韦、茚地那韦、Kaletra、那非那韦、利托那韦、沙奎那韦、AZT、DMP-450及组合疗法如Epzicom(ABC+3TC)、Trizivir(ABC+3TC+AZT)和Truvada(FTC+Viread)。可与任一公开的核苷组合或交替给药的更多化合物包括(1S，4R)-4-[2-氨基-6-环丙基-氨基)-9H-嘌呤-9-基]-2-环戊烯-1-甲醇琥珀酸酯(“1592”，卡波佛类似物；GlaxoWellcome)；3TC(-)-β-L-2’，3’-双脱氧-3’-硫胞苷(GlaxoWellcome)；a-APAR18893a-硝基-苯胺基-苯基乙酰胺；A-77003；基于C2对称性的蛋白酶抑制剂(Abbott)；A-75925基于C2对称性的蛋白酶抑制剂(Abbott)；AAP-BHAP双杂芳基哌嗪类似物(Upjohn)；ABT-538基于C2对称性的蛋白酶抑制剂(Abbott)；AzddU3’-叠氮基-2’，3’-双脱氧尿苷；AZT3’-叠氮基-3’-脱氧胸苷(GlaxoWellcome)；AZT-p-ddI3’-叠氮基-3’-脱氧胸苷基-(5’，5’)-2’，3’-双脱氧肌苷酸(Ivax)；BHAP双杂芳基哌嗪；BILA1906N-{1S-[[[3-[2S-{(1，1-二甲基乙基)氨基]-羰基}-4R-]3-吡啶基甲基)硫基]-1-哌啶基]-2R-羟基-1S-(苯基甲基)-丙基]氨基]羰基]-2-甲基丙基}-2-喹啉甲酰胺(BioMega/Boehringer-Ingelheim)；BILA2185N-(1，1-二甲基乙基)-1-[2S-[[2-2，6-二甲基-苯氧基)-1-氧乙基]氨基]-2R-羟基-4-苯基丁基]4R-吡啶基硫基)-2-哌啶-甲酰胺(BioMega/Boehringer-Ingelheim)；BM+51.0836噻唑并异吲哚啉酮衍生物；BMS186，318氨基二醇衍生物HIV-1蛋白酶抑制剂(Bristol-Myers-Squibb)；d4API9-[2，5-二氢-5-(膦酰甲氧基)-2-呋喃基]腺嘌呤(Gilead)；d4C2’，3’-双脱氢-2’，3’-双脱氧胞苷；d4T2’，3’-双脱氢-3’-脱氧胸苷(Bristol-Myers-Squibb)；ddC；2’，3’-双脱氧胞苷(Roche)；ddI2’，3’-双脱氧肌苷(Bristol-Myers-Squibb)；DMP-2661，4-二氢-2H-3，1-苯并嗪-2-酮；DMP-450{[4R-(4-a，5-a，6-b，7-b)]-六氢-5，6-双(羟基)-1，3-双(3-氨基)苯基]-甲基)-4，7-双(苯基甲基)-2H-1，3-二氮杂-2-酮}-双甲磺酸酯(Avid)；DXG(-)-β-D-二氧戊环-鸟苷(Gilead)；EBU-dM5-乙基-1-乙氧基甲基-6-(3，5-二甲基-苄基)尿嘧啶；E-EBU5-乙基-1-乙氧基甲基-6-苄基尿嘧啶；DS硫酸葡聚糖；E-EPSeU1-(乙氧基甲基)-(6-苯基氢硒基)-5-乙基尿嘧啶；E-EPU1-(乙氧基甲基)-(6-苯基-硫基)-5-乙基尿嘧啶；FTCβ-2’，3’-双脱氧-5-氟-3’-硫胞苷(Gilead)；HBY097S-4-异丙氧基羰基-6-甲氧基-3-(甲硫基-甲基)-3，4-二氢-喹喔啉-2(1H)-硫酮(thione)；HEPT1-[(2-羟基乙氧基)甲基]-6-(苯硫基)胸腺嘧啶；HIV-11型人免疫缺陷病毒；JM27631，1’-(1，3-丙二基)-双-1，4，8，11-四氮杂环十四烷(JohnsonMatthey)；JM31001，1’-[1，4-亚苯基双-(亚甲基)]-双-1，4，8，11-四氮杂-环十四烷(JohnsonMatthey)；KNI-272含(2S，3S)-3-氨基-2-羟基-4-苯基丁酸的三肽；L-697，593；5-乙基-6-甲基-3-(2-邻苯二甲酰亚氨基-乙基)吡啶-2(1H)-酮；L-735，524羟基-氨基-戊酰胺HIV-1蛋白酶抑制剂(Merck)；L-697，6613-{[(-4，7-二氯-1，3-苯并唑-2-基)甲基]氨基}-5-乙基-6-甲基吡啶-2(1H)-酮；L-FDDC(-)-β-L-5-氟-2’，3’-双脱氧胞苷；L-FDOC(-)-β-L-5-氟-二氧戊环胞嘧啶；MKC4426-苄基-1-乙氧基甲基-5-异丙基尿嘧啶(I-EBU；Triangle/Mitsubishi)；奈韦拉平11-环丙基-5，11-二氢-4-甲基-6H-二吡啶酚[3，2-b2’，3’-e]二氮杂-6-酮(Boehringer-Ingelheim)；NSC6484001-苄氧基甲基-5-乙基-6-(α-吡啶硫基)尿嘧啶(E-BPTU)；P9941[2-吡啶基乙酰基-IlePheAla-y(CHOH)]2(DupontMerck)；PFA膦酰甲酸酯(foscarnet；Astra)；PMEA9-(2-膦酰基甲氧基乙基)腺嘌呤(Gilead)；PMPA(R)-9-(2-膦酰基-甲氧基丙基)腺嘌呤(Gilead)；Ro31-8959羟乙胺衍生物HIV-1蛋白酶抑制剂(Roche)；RPI-312肽基蛋白酶抑制剂，1-[(3s)-3-(n-α-苄氧基羰基)-1-天冬酰氨基)-氨基-2-羟基-4-苯基-丁酰基]-正叔丁基-1-脯氨酰胺；27206-氯-3，3-二甲基-4-(异丙烯基-氧基羰基)-3，4-二氢-喹喔啉-2(1H)硫酮；SC-52151羟乙基脲等排物蛋白酶抑制剂(Searle)；SC-55389A羟乙基脲等排物蛋白酶抑制剂(Searle)；TIBOR82150(+)-(5S)-4，5，6，7-四氢-5-甲基-6-(3-甲基-2-丁烯基)-咪唑并[4，5，1-jk][1，4]-苯并二氮杂-2(1H)-硫酮(Janssen)；TIBO82913；(+)-(5S)-4，5，6，7，-四氢-9-氯-5-甲基-6-(3-甲基-2-丁烯基)-咪唑并[4，5，1jk]-[1，4]苯并-二氮杂-2(1H)-硫酮(Janssen)；TSAO-m3T[2’，5’-双-O-(叔丁基-二甲基硅烷基)-3’-螺-5’-(4’-氨基-1’，2’-氧硫杂环戊烯(oxathiole)-2’，2’-二氧化物)]-b-D-pentofuranosyl-N3-甲基-胸腺嘧啶；U901521-[3-[(1-甲基乙基)-氨基]-2-吡啶基]-4-[[5-[(甲基-磺酰基)-氨基]-1H-吲哚-2基]羰基]-哌嗪；UC硫甲酰苯胺(thiocarboxanilide)衍生物(Uniroyal)；UC-781N-[4-氯-3-(3-甲基-2-丁烯氧基)苯基]-2-甲基-3-呋喃-硫代甲酰胺；UC-82N-[4-氯-3-(3-甲基-2-丁烯氧基)苯基]-2-甲基-3-噻吩-硫代甲酰胺(carbothioamide)；VB11，328羟乙基-磺酰胺蛋白酶抑制剂(Vertex)；VX-478羟乙基磺酰胺蛋白酶抑制剂(Vertex)；XM323环脲蛋白酶抑制剂(DupontMerck)。治疗黄病毒科感染的疗法已知在用抗病毒药长期治疗后将出现黄病毒、疫病毒或HCV的耐药变异体。最常见编码用于病毒复制的酶的基因突变引起耐药。通过用第二种(可能还有第三种)抗病毒化合物(诱导不同于主要药物引起的突变)与本化合物组合或交替给药，可延长、增强或恢复药物抗病毒感染的效力。或者，通过这样的组合或交替疗法，可改变药物的药代动力学、生物分布或其它参数。一般而言，因为组合疗法诱导病毒上多处同时发生应激，所以它通常优于交替疗法。在发明背景中描述的任一病毒疗法都可与本说明书描述的化合物组合或交替使用。非限制性实例包括(1)干扰素和/或利巴韦林(参见如Battaglia，A.M.等，Ann.Pharmacother.34487-494，2000)；Berenguer，M.等，Antivir.Ther.3(Suppl.3)125-136，1998)；(2)基于底物的NS3蛋白酶抑制剂(参见如Attwood等，Antiviralpeptidederivatives，PCTWO98/22496，1998；Attwood等，AntiviralChemistryandChemotherapy1999，10，259-273；Attwood等，Preparationanduseofaminoacidderivativesasanti-viralagents，GermanPatentPub.DE19914474；Tung等，Inhibitorsofserineproteases，particularlyhepatitisCvirusNS3protease，PCTWO98/17679)，包括α酮酰胺和肼脲以及在亲电子式剂中终止的抑制剂如硼酸或磷酸盐(参见如Llinas-Brunet等，HepatitisCinhibitorpeptideanalogues，PCTWO99/07734)。(3)非基于底物的抑制剂如2，4，6-三羟基-3-硝基-苯甲酰胺衍生物(参见如SudoK.等，BiochemicalandBiophysicalResearchCommunications，1997，238，643-647；SudoK.等，AntiviralChemistryandChemotherapy，1998，9，186)，包括RD3-4082和RD3-4078，前者的酰胺上被14碳链取代，后者具有对苯氧基苯基；(4)噻唑烷衍生物，如与NS3/4A融合蛋白和NS5A/5B底物在反相HPLC测定中表现相关抑制的衍生物(参见如SudoK.等，AntiviralResearch，1996，32，9-18)，特别是化合物RD-1-6250(具有被长链烷基取代的融合肉桂酰基部分)、RD46205和RD46193；(5)噻唑烷和苯甲酰苯胺)，如KakiuchiN.等，J.EBSLetters421，217-220；TakeshitaN.等，AnalyticalBiochemistry，1997，247，242-246鉴定的；(6)在SDS-PAGE和放射自显影测定中具有抗蛋白酶活性的菲醌，如自链霉菌(Streptomycessp.)发酵液体培养基中分离的Sch68631(参见如ChuM.等，TetrahedronLetters，1996，37，7229-7232)，和分离自真菌灰黄青霉菌的Sch351633，其在亲近闪烁测定中表现活性(参见如ChuM.等，BioorganicandMedicinalChemistryLetters9，1949-1952)；(7)选择性NS3抑制剂，如自水蛭分离的、基于大分子elginc的抑制剂(参见如QasimM.A.等，Biochemistry，1997，36，1598-1607)；(8)螺旋酶抑制剂(参见如DianaG.D.等，Compounds，compositionsandmethodsfortreatmentofhepatitisC，U.S.Pat.No.5,633,358；DianaG.D.等，Piperidinederivatives，pharmaceuticalcompositionsthereofandtheiruseinthetreatmentofhepatitisC，PCTWO97/36554)；(9)聚合酶抑制剂如i)核苷类似物，如胶霉毒素(参见如FerrariR.等，JournalofVirology，1999，73，1649-1654)；ii)天然产物浅蓝菌素(参见如LohmannV.等，Virology，1998，249，108-118)；和iii)非核苷聚合酶抑制剂，包括如化合物R803(参见如WO04/018463A2和WO03/040112A1，两者都属于RigelPharmaceuticals，Inc.)；取代的二胺嘧啶(参见如授予RigelPharmaceuticals，Inc.的WO03/063794A2)；苯并咪唑衍生物(参见如Bioorg.Med.Chem.Lett.，2004，14119-124和Bioorg.Med.Chem.Lett.，2004，14967-971，两者都属于BoehringerIngelheimCorporation)；N，N-二取代的苯丙氨酸(参见如J.Biol.Chem.，2003，2789495-98和J.Med.Chem.，2003，131283-85，两者都属于ShireBiochem，Inc.)；取代的噻吩-2-羧酸(参见如Bioorg.Med.Chem.Lett.，2004，14793-796和Bioorg.Med.Chem.Lett.，2004，14797-800，两者都属于ShireBiochem，Inc.)；α，γ-二酮酸(参见如J.Med.Chem.，2004，14-17和WO00/006529A1，两者都属于Merck&Co.，Inc.)；和袂康酸衍生物(参见如Bioorg.Med.Chem.Lett.，2004，3257-3261、WO02/006246A1和WO03/062211A1，全部都属于IRBMMerck&Co.，Inc.)；(10)反义硫代磷酸脱氧寡核苷酸(S-ODN)，其补充有例如病毒5’-非编码区(NCR)序列延伸(参见如AltM.等，Hepatology，1995，22，707-717)，或者补充有含NCR3’端的326-348核苷和位于HCVRNA核心编码区的371-388核苷(参见如AltM.等，ArchivesofVirology，1997，142，589-599；GalderisiU.等，JournalofCellularPhysiology，1999，181，251-257)。(11)IRES依赖性翻译抑制剂(参见如IkedaN等，AgentforthepreventionandtreatmentofhepatitisC，JapanesePatentPub.JP-08268890；KaiY.等，Preventionandtreatmentofviraldiseases，JapanesePatentPub.JP-10101591).(12)耐核酸酶的核酶(ribozymes)(参见如Maccjak，D.J.等，Hepatology1999，30，摘要995)。(13)也已研制用于治疗黄病毒科感染的核苷类似物。实例包括下列。在美国专利公布号2003/0050229A1和美国专利公布号2003/0060400A1(对应于国际专利公布号WO01/90121和WO01/92282)中，IdenixPharmaceuticals，Ltd.公开了支链核苷以及它们在治疗HCV和黄病毒和疫病毒中的用途。在Idenix出版物中公开了治疗人及其它宿主动物丙型肝炎病毒(和黄病毒和疫病毒)感染的方法，包括单独或联合给予有效量的生物活性1’，2’，3’或4’-支链β-D或β-L核苷或其药学上可接受的盐或前药，任选在药学上可接受的载体中给予。还参见美国专利公布号2004/0006002和2004/0006007以及WO03/026589和WO03/026675。在美国专利公布号2004/0077587中，IdenixPharmaceuticals，Ltd.还公开药学上可接受的支链核苷前药，以及它们在前药中治疗HCV和黄病毒和疫病毒中的用途。还参见PCT公布号WO04/002422、WO04/002999和WO04/003000。在国际专利公布号WO03/072757中，BiotaInc.公开核苷的各种磷酸盐衍生物，包括1’，2’，3’或4’-支链β-D或β-L核苷，用于治疗丙型肝炎感染。在美国专利号6,348,587中，Emory大学和UniversityofGeorgiaResearchFoundation，Inc.(UGARF)公开2’-氟核苷治疗HCV的用途。还参见美国专利公布号2002/0198171和国际专利公布号WO99/43691。在美国专利号6,566,365中，BioChemPharmaInc.(现称为ShireBiochem，Inc.)公开各种1，3-二氧戊环核苷治疗黄病毒科感染的用途。还参见美国专利号6,340,690和6,605,614；美国专利公布号2002/0099072和2003/0225037，以及国际公布号WO01/32153和WO00/50424。在美国专利公布号2002/0019363以及国际公布号WO01/60315(PCT/CAO1/00197；2001年2月19日提交)中，BioChemPharmaInc.(现称为ShireBiochem，Inc.)还公开各种用于治疗黄病毒科感染的其它2’-卤代、2’-羟基和2’-烷氧基核苷。在美国专利号6,495,677和6,573,248中，ICNPharmaceuticals，Inc.公开用于调节免疫反应的各种核苷类似物。还参见WO98/16184、WO01/68663和WO02/03997。由F.Hoffmann-LaRocheAG提交的美国专利号6,660,721；美国专利公布号2003/083307A1、2003/008841A1和2004/0110718；以及国际专利公布号WO02/18404；WO02/100415、WO02/094289和WO04/043159公开用于治疗HCVRNA复制的各种核苷类似物。在美国专利公布号2003/0087873、2004/0067877、2004/0082574、2004/0067877、2004/002479、2003/0225029和2002/00555483中，以及国际专利公布号WO02/32920、WO01/79246、WO02/48165、WO03/068162、WO03/068164和WO2004/013298中，PharmassetLimited公开各种核苷和抗代谢物，用于治疗包括黄病毒科的各种病毒，特别是HCV。在美国专利公布号2002/0147160、2004/0072788、2004/0067901和2004/0110717；以及对应的国际专利公布号WO02/057425(PCT/US02/01531；2002年1月18日提交)和WO02/057287(PCT/US02/03086；2002年1月18日提交)中，Merck&Co.，Inc.和IsisPharmaceuticals公开各种核苷，特别是几种吡咯并嘧啶核苷，用于治疗依赖RNA-依赖性RNA聚合酶复制的病毒，包括黄病毒科，特别是HCV。还参见WO2004/000858、WO2004/003138、WO2004/007512和WO2004/009020。由Ribapharm提交的美国专利公布号2003/028013A1以及国际专利公布号WO03/051899、WO03/061576、WO03/062255、WO03/062256、WO03/062257和WO03/061385，还涉及某些核苷类似物在治疗丙型肝炎病毒中的用途。在美国专利公布号2004/0063658以及国际专利公布号WO03/093290和WO04/028481中，GenelabsTechnologies公开各种核苷的碱基修饰衍生物，包括1’，2’，3’或4’-支链β-D或β-L核苷，用于治疗丙型肝炎感染。(14)其它各种化合物，包括1-氨基-烷基环己烷(如授予Gold等的美国专利号6,034,134)、烷基脂(如授予Chojkier等的美国专利号5,922,757)、维生素E及其它抗氧化剂(如授予Chojkier等的美国专利号5,922,757)、角沙烯、金刚烷胺、胆汁酸(如授予Ozeki等的美国专利号5,846,964)、N-(膦酰基乙酰基)-L-天冬氨酸(如授予Diana等的美国专利号5,830,905)、苯二甲酰胺(如授予Diana等的美国专利号5,633,388)、多聚腺苷酸衍生物(如授予Wang等的美国专利号5,496,546)、2’，3’-双脱氧肌苷(如授予Yarchoan等的美国专利号5,026,687)和苯并咪唑(如授予Colacino等的美国专利号5,891,874)。(15)目前临床研发用于治疗丙型肝炎病毒的其它化合物，包括如Schering-Plough的干扰素-10、Interneuron的IP-501、Vertex的MerimebodibVX-497、EndoLabsSolvay的AMANTADINE(Symmetrel)、RPI的HEPTAZYME、IdunPharma.的IDN-6556、XTL.的XTL-002、Chiron的HCV/MF59、NABI的CIVACIR、ICN的LEVOVIRIN、ICN的VIRAMIDINE、SciClone的ZADAXIN(胸腺素α-1)、Maxim的CEPLENE(二盐酸组胺)、Vertex/EliLilly的VX950/LY570310、IsisPharmaceutical/Elan的ISIS14803、IdunPharmaceuticals，Inc.的IDN-6556和AKROSPharma的JTK003。治疗异常细胞增殖的疗法已确定有效对抗异常细胞增殖，从而可与一种或多种通式(I)-(IV)的核苷组合或交替使用的药物的实例包括烷化剂氮芥双氯乙基甲胺(何杰金氏病、非何杰金氏淋巴瘤)、环磷酰胺、异环磷酰胺(急性和慢性淋巴细胞性白血病、何杰金氏病、非何杰金氏淋巴瘤、多发性骨髓瘤、成神经细胞瘤、乳腺癌、卵巢癌、肺癌、Wilms’肿瘤、宫颈癌、睾丸癌、软组织肉瘤)、美法仑(L-沙可来新)(多发性骨髓瘤、乳腺癌、卵巢癌)、苯丁酸氮芥(慢性淋巴细胞性白血病、原发性巨球蛋白血症、何杰金氏病、非何杰金氏淋巴瘤)。氮丙啶和甲基蜜胺六甲基蜜胺(卵巢癌)、塞替派(膀胱癌、乳腺癌、卵巢癌)。烷基磺酸酯白消安(慢性粒细胞性白血病)。亚硝基脲卡莫司汀(BCNU)(何杰金氏病、非何杰金氏淋巴瘤、原发性脑肿瘤、多发性骨髓瘤、恶性黑色素瘤)、洛莫司汀(CCNU)(何杰金氏病、非何杰金氏淋巴瘤、原发性脑肿瘤、小细胞肺癌)、司莫司汀(甲基-CCNU)(原发性脑肿瘤、胃癌、结肠癌)、链佐星(STR)(恶性胰腺胰岛瘤、恶性类癌)。三氮烯达卡巴嗪(DTIC；二甲基三氮烯基咪唑甲酰胺)(恶性黑色素瘤、何杰金氏病、软组织肉瘤)。抗代谢物叶酸类似物甲氨蝶呤(氨甲蝶呤)(急性淋巴细胞性白血病、绒毛膜癌、蕈样霉菌病、乳腺癌、头颈部癌、肺癌、骨肉瘤)。嘧啶类似物氟尿嘧啶(5-氟尿嘧啶；5-FU)、氟尿苷(氟脱氧尿苷；FUdR)(乳腺癌、结肠癌、胃癌、胰腺癌、卵巢癌、头颈部癌、膀胱癌、恶变前的皮肤损伤)(局部)、阿糖胞苷(胞嘧啶阿拉伯糖苷)(急性粒细胞性和急性淋巴细胞性白血病)。嘌呤类似物及相关抑制剂巯基嘌呤(6-巯基嘌呤；6-MP)(急性淋巴细胞性、急性粒细胞性和慢性粒细胞性白血病)、硫鸟嘌呤(6-硫鸟嘌呤TG)(急性粒细胞性、急性淋巴细胞性和慢性粒细胞性白血病)、喷司他丁(2’-脱氧助间型霉素)(毛细胞性白血病、蕈样霉菌病、慢性淋巴细胞性白血病)。长春碱长春花碱(VLB)(何杰金氏病、非何杰金氏淋巴瘤、乳腺癌、睾丸癌)、长春新碱(急性淋巴细胞性白血病、成神经细胞瘤、Wilms’肿瘤、横纹肌肉瘤、何杰金氏病、非何杰金氏淋巴瘤、小细胞肺癌)。表鬼臼毒素依托泊苷(睾丸癌、小细胞肺癌及其它肺癌、乳腺癌、何杰金氏病、非何杰金氏淋巴瘤、急性粒细胞性白血病、卡波济氏肉瘤)、替尼泊苷(睾丸癌、小细胞肺癌及其它肺癌、乳腺癌、何杰金氏病、非何杰金氏淋巴瘤、急性粒细胞性白血病、卡波济氏肉瘤)。天然产物抗生素更生霉素(放线菌素D)(绒毛膜癌、Wilms’肿瘤、横纹肌肉瘤、睾丸癌、卡波济氏肉瘤)、柔红霉素(道诺霉素；柔毛霉素)(急性粒细胞性和急性淋巴细胞性白血病)、多柔比星(软组织肉瘤、骨肉瘤及其它肉瘤；何杰金氏病、非何杰金氏淋巴瘤、急性白血病、乳腺癌、泌尿生殖道癌、甲状腺癌、肺癌、胃癌、成神经细胞瘤)、博来霉素(睾丸癌、头颈部癌、皮肤癌、食道癌、肺癌、泌尿生殖道癌、何杰金氏病、非何杰金氏淋巴瘤)、普卡霉素(光辉霉素)(睾丸癌、恶性高钙血症)、丝裂霉素(丝裂霉素C)(胃癌、宫颈癌、结肠癌、乳腺癌、胰腺癌、膀胱癌、头颈部癌)。酶L-天冬酰胺酶(急性淋巴细胞性白血病)。生物学反应修饰剂干扰素-α(毛细胞性白血病、卡波济氏肉瘤、黑色素瘤、类癌、肾细胞癌、卵巢癌、膀胱癌、非何杰金氏淋巴瘤、蕈样霉菌病、多发性骨髓瘤、慢性粒细胞性白血病)。其它药物铂配位络合物顺铂(顺-DDP)、卡铂(睾丸癌、卵巢癌、膀胱癌、头颈部癌、肺癌、甲状腺癌、宫颈癌、子宫内膜癌、成神经细胞瘤、骨肉瘤)。蒽二酮Mixtozantrone(急性粒细胞性白血病、乳腺癌)。取代的脲羟基脲(慢性粒细胞性白血病、真性红细胞增多症、特发性血小板增多症、恶性黑色素瘤)。甲基肼衍生物丙卡巴肼(N-甲基肼、MIH)(何杰金氏病)。肾上腺皮质抑制剂米托坦(o，p’-DDD)(肾上腺皮质)、氨鲁米特(乳腺癌)。肾上腺皮质类固醇泼尼松(急性和慢性淋巴细胞性白血病、非何杰金氏淋巴瘤、何杰金氏病、乳腺癌)。黄体制剂己酸羟孕酮、乙酸甲羟孕酮、乙酸甲地孕酮(子宫内膜癌、乳腺癌)。抗血管生成剂血管他丁(Angiostatin)，内皮他丁(Endostatin)。激素和拮抗剂雌激素己烯雌酚、乙炔雌二醇(乳腺癌、前列腺癌)。抗雌激素剂他莫昔芬(乳腺癌)。雄激素丙酸睾丸酮、Fluxomyesterone(乳腺癌)。抗雄激素剂氟他胺(前列腺癌)。促性腺激素释放激素类似物乙酸亮丙瑞林(前列腺癌)。药用组合物可将基于本发明的环丁基核苷或其药学上可接受的盐、酯、酯盐、前药或前药的盐，与药学上可接受的添加剂、载体或赋形剂任选组合，制备成治疗有效量的药用组合物，用于治疗逆转录病毒科(包括HIV)、肝DNA病毒科(包括HBV)和/或黄病毒科(包括BVDV和HCV)病毒感染或异常细胞增殖。治疗有效量可改变，取决于待治疗的感染或疾病、其严重度、将使用的治疗方案、所用药物的药代动力学以及受治疗的患者。根据本发明的一个方面，优选将根据本发明的化合物与药学上可接受的载体混合配制。一般而言，虽然优选给予口服给药形式的药用组合物，但制剂也可通过胃肠外、静脉内、肌内、经皮、口腔、皮下、栓剂或其它途径给药。静脉内和肌内制剂优选在无菌盐水中给药。本领域技术人员可在本说明书的指导下修改配方，以得到用于具体给药途径的各种制剂，同时避免导致本发明的组合物的不稳定或削弱其治疗活性。具体来讲，修改需要的化合物使其更易于溶解在水或其它溶媒中，例如可轻易通过常规修饰(成盐、酯化等)完成。在某些药用剂型中，优选化合物的前药形式，特别包括本化合物的酰基化(乙酰化或其它)和醚衍生物、磷酸酯和各种盐形式。本领域技术人员将清楚如何轻易地将本发明化合物修饰成前药形式，促进活性化合物释放至宿主生物体或患者中的靶部位。在使用时，技术人员还将利用前药形式有利的药代动力学参数，将所需化合物释放至宿主生物体或患者中的靶部位，使化合物对逆转录病毒科(包括HIV)、肝DNA病毒科(包括HBV)和/或黄病毒科(包括BVDV和HCV)感染或与异常细胞增殖有关的疾病的治疗预期效果最大化。根据本发明，在治疗活性制剂中包含的化合物的量是有效治疗感染或疾病的量，在优选实施方案中，用于治疗逆转录病毒科(包括HIV)、肝DNA病毒科(包括HBV)和/或黄病毒科(包括BVDV和HCV)感染或与异常细胞增殖有关的疾病。一般而言，本化合物在药用剂型中的治疗有效量范围通常从约0.1mg/kg至约100mg/kg或更多，取决于所用化合物、受治疗的疾病或感染和给药途径。为了本发明的目的，根据本发明的组合物的预防(prophylactically)或预防(preventively)有效量落在上文列出的治疗有效量的相同浓度范围之内，通常与治疗有效量相同。活性化合物的给药可以从连续(静脉滴注)至每天几次口服给药(如Q.I.D.、B.I.D.等)，可包括口服、局部、胃肠外、肌内、静脉内、皮下、经皮(可包括渗透增强剂)、口腔和栓剂给药及其它给药途径。也可用肠溶衣口服片剂增强口服途径给药的化合物的生物利用度和稳定性。最有效的剂型将取决于所选具体药物的药代动力学以及患者疾病的严重度。特别优选口服剂型，因为给药容易和预期患者依从性好。为了制备根据本发明的药用组合物，优选将治疗有效量的一种或多种根据本发明的化合物与药学上可接受的载体根据常规制药调配方法混合，得到一种剂量。载体可采用多种形式，取决于给药所需的制剂形式，如口服或胃肠外给药。在制备口服剂型的药用组合物时，可用任何一种常规药用介质。因此，对于液体口服制剂如混悬液、酏剂和溶液，可用包括水、二醇、油、醇、矫味剂、防腐剂、着色剂等在内的合适载体和添加剂。对于固体口服制剂如散剂、片剂、胶囊和固体制剂如栓剂，可用包括淀粉、糖载体(如葡萄糖、甘露醇和乳糖)及相关载体、稀释剂、制粒剂、润滑剂、结合剂、崩解剂等在内的合适载体和添加剂。如果需要，可用标准技术将片剂或胶囊进行肠溶包衣用于持续释放。使用这些剂型可显著影响化合物在患者中的生物利用度。对于胃肠外制剂，载体将通常包括无菌水或氯化钠水溶液，但也可包括其它成分，包括帮助分散的那些成分。当使用无菌水并维持无菌时，组合物和载体也必须无菌。还可制备注射用混悬液，其中可用适当的液体载体、悬浮剂等。还可通过常规方法制备脂质体混悬液(包括靶向病毒抗原的脂质体)，产生药学上可接受的载体。这可适用于传递根据本发明的核苷化合物的游离核苷、酰基核苷或磷酸酯前药形式。用于胃肠外、皮内、皮下或局部应用的溶液或混悬液可包括下列成分无菌稀释剂如注射用水、盐水溶液、不挥发油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其它合成溶剂；抗菌剂如苄醇或对羟苯甲酸甲酯；抗氧化剂如抗坏血酸或亚硫酸氢钠；螯合剂如乙二胺四乙酸；缓冲剂如乙酸盐、拘橼酸盐和磷酸盐以及张力调节剂如氯化钠或葡萄糖。可将胃肠外制剂包装在安瓿、一次性使用注射器或多剂量玻璃瓶或塑料瓶内。在特别优选的根据本发明的实施方案中，将化合物和组合物用于治疗、预防或延缓逆转录病毒科(包括HIV)、肝DNA病毒科(包括HBV)和/或黄病毒科(包括BVDV和HCV)感染或与异常细胞增殖有关的疾病的发病。为了治疗、预防或延缓感染或疾病的发病，优选口服剂型组合物的给药量范围从约250微克至约1克或更多，至少每天1次，或优选至多每天4次。虽然本化合物优选口服给药，但也可胃肠外、局部或以栓剂形式给药。因为根据本发明的化合物在某些情况下对宿主细胞的毒性低，所以它们最好可用于预防性预防逆转录病毒科(包括HIV)、肝DNA病毒科(包括HBV)和/或黄病毒科(包括BVDV和HCV)感染或与异常细胞增殖有关的疾病，或者预防出现与病毒感染或疾病有关的临床症状。因此，本发明还包括预防性治疗病毒感染，特别是逆转录病毒科(包括HIV)、肝DNA病毒科(包括HBV)和/或黄病毒科(包括BVDV和HCV)感染或与异常细胞增殖有关的疾病的方法。在这方面，根据本发明，将本组合物用于预防或延缓逆转录病毒科(包括HIV)、肝DNA病毒科(包括HBV)和/或黄病毒科(包括BVDV和HCV)感染或与异常细胞增殖有关的疾病的发病。预防方法包括给予需要这样治疗的患者或者面临出现病毒或疾病危险的群体有效缓解、预防或延缓病毒感染或疾病发病的量的根据本发明的化合物。在根据本发明的预防疗法中，优选所用抗病毒或抗增殖化合物应当对患者毒性低，优选无毒性。在本发明这方面，特别优选所用化合物应当最有效地抗病毒或疾病，并且应当对患者毒性最小。在逆转录病毒科(包括HIV)、肝DNA病毒科(包括HBV)和/或黄病毒科(包括BVDV和HCV)感染或与异常细胞增殖有关的疾病的情况下，可给予在治疗疗法同一剂量范围之内(即口服剂型为约250微克-1克或更多，每天1-4次)的根据本发明的化合物(其可用于治疗这些疾病)，作为预防药物预防逆转录病毒科(包括HIV)、肝DNA病毒科(包括HBV)和/或黄病毒科(包括BVDV和HCV)感染的增殖或与异常细胞增殖有关的疾病，或者延缓逆转录病毒科(包括HIV)、肝DNA病毒科(包括HBV)和/或黄病毒科(包括BVDV和HCV)感染或与异常细胞增殖有关的疾病发病，这在临床症状中得到证明。还可将化合物或其药学上可接受的衍生物或盐与其它不影响所需作用的活性原料混合，或者与补充所需作用的原料混合，如抗生素、抗真菌药、抗炎药、蛋白酶抑制剂或者其它核苷或非核苷抗病毒药，如在上文中更详细讨论的。此外，可将根据本发明的化合物与一种或多种抗病毒药、抗HBV、抗HCV或抗疱疹药或干扰素、抗癌药或抗菌药组合或交替给药，包括其它的本发明化合物。通过减少其它化合物的新陈代谢、分解代谢或灭活，某些根据本发明的化合物可有效增强某些根据本发明的药物的生物活性，从而联合给药实现这种预期效应。控制释放制剂自从Kulkarni等在1966报道聚乳酸的合成及生物可降解性以来(“Polylacticacidforsurgicalimplants，”’Arch.Surg.，93839)，生物可降解聚合物的领域已经快速发展。其它报道可用作传递装置的基质材料的聚合物实例包括聚酐、聚酯(如聚乙交酯和聚丙交酯-共-乙交酯)、聚氨基酸(如聚赖氨酸)、聚氧乙烯的聚合物和共聚物、丙烯酸终止的聚氧乙烯、聚酰胺、聚氨酯、聚原酸酯、聚丙烯腈、含磷氮链聚合物。参见如授予Langer的美国专利号4,891,225和4,906,474(聚酐)、授予Hutchinson的4,767,628(聚丙交酯(polylactide)、聚丙交酯-共-乙醇酸)和授予Tice等的4,530,840(聚丙交酯、聚乙交酯和共聚物)。还参见授予Hubbell等的美国专利号5,626,863，其中描述光聚合的生物可降解水凝胶作为组织接触材料和控制释放载体(聚合及交联大分子单体的水凝胶，其包含具有生物可降解单体或低聚物外延的亲水低聚物，其封端的单体或低聚物能够聚合和交联)；Focal，Inc.提交的PCTWO97/05185涉及多嵌段生物可降解水凝胶，用作传递药物的控制释放剂和组织治疗剂。人们已熟知生物来源的可降解材料，如交联明胶。透明质酸已被交联并作为可降解膨胀聚合物应用于生物医学(授予DellaValle等的美国专利4,957,744；(1991)“Surfacemodificationofpolymericbiomaterialsforreducedthrombogenicity，”Polym.Mater.Sci.Eng.，62731-735])。目前使用的许多分散系统用作(或正被研究用作)药物，特别是生物活性化合物的载体。用作药物和美容制剂的分散系统可以分为混悬液或乳液。混悬液的定义为用悬浮剂将大小范围从几纳米(monometers)至几百微米的固体颗粒分散在液体介质中。固体颗粒包括微球、微胶囊和纳米球。乳液的定义为一种液体在另一种液体中的分散液，用乳化剂(如表面活性剂和脂质)界面膜稳定。乳液制剂包括油包水和水包油乳剂、多层乳剂、微乳剂、微滴和脂质体。微滴是单层磷脂小囊泡，其由球状脂质层与其内的油相组成，如授予Haynes的美国专利号4,622,219和4,725,442的定义。脂质体是磷脂小囊泡，由水不溶性极性脂质与水溶液混合制备。由于不溶性脂质混合在水中导致不利的熵，使同心磷脂闭合膜与截留水溶液高度有序的集合。授予Dunn等的美国专利号4,938,763公开原位形成植入物的方法，通过使不反应的水不溶性热塑聚合物溶解在生物相容性、水溶性溶剂中形成液体，将该液体置于体内，让溶剂耗散，得到固体植入物。可通过注射器将聚合物溶液置于体内。植入物可设计为其周围管腔的形状。在备选实施方案中，用反应性液体低聚聚合物形成植入物，该聚合物不含溶剂，通常加入固化催化剂而形成固体而进行治疗。许多专利公开的药物传递系统都可用于给予本发明的环丁基核苷或核苷酸或其它定义的前药。美国专利号5,749,847公开通过电泳将核苷酸传递入有机体内的方法。美国专利号5,718,921公开含聚合物的微球及分散其中的药物。美国专利号5,629,009公开控制释放生物活性因子的传递系统。美国专利号5,578,325公开非线性亲水疏水多嵌段共聚物的纳米颗粒和微粒。美国专利号5,545,409公开控制释放生物活性因子的传递系统。美国专利号5,494,682公开离子交联的聚合微胶囊。授予AndrxPharmaceuticals，Inc.的美国专利号5,728,402描述控制释放制剂，它包括内相和外相，内相包含与水凝胶成形剂混合的活性药物、其盐或前药，外相包含抵抗胃内溶解的包衣。授予AndrxPharmaceuticals，Inc.的美国专利号5,736,159和5,558,879公开水溶性低的药物的控制释放制剂，其中原位形成通道。授予AndrxPharmaceuticals，Inc.的美国专利号5,567,441公开每天1次控制释放制剂。美国专利号5,508,040公开多微粒脉冲(pulsatile)递药系统。美国专利号5,472,708公开基于脉冲微粒的递药系统。美国专利号5,458,888描述控制释放片剂制剂，它可通过用具有内相(含药物)和外相的混合物制备，所述外相包含重均分子量为3,000-10,000的聚乙二醇聚合物。美国专利号5,419,917公开通过使用有效量的药学上可接受的可电离化合物改变药物从水凝胶中的释放率的方法，该化合物能够使药物从水凝胶中的释放率基本为0级。美国专利号5,458,888描述控制释放片剂制剂。授予ElanCorporation，plc的美国专利号5,641,745公开控制释放药用制剂，它将活性药物包含在生物可降解聚合物中形成微球或纳米球。生物可降解聚合物适合为聚-D，L-丙交酯或聚-D，L-丙交酯和聚-D，L-丙交酯-共-乙交酯混合物。授予ElanCorporationplc的美国专利号5,616,345描述每天给药1次的控制吸收制剂，它包括与有机酸缔合的活性化合物和围绕核心的多层膜，并含义大部分为药学上可接受的形成膜的、水不溶性合成聚合物，而小部分为药学上可接受的形成膜的、水溶性合成聚合物。美国专利号5,641,515公开基于生物可降解纳米微粒的控制释放制剂。美国专利号5,637,320公开每天给药1次的控制吸收制剂。美国专利号5,580,580和5,540,938涉及制剂及其在治疗神经疾病中的用途。美国专利号5,533,995涉及控制释放药物的被动透皮装置。美国专利号5,505,962描述控制释放药用制剂。合成方案本发明的化合物可通过本领域已知的任何方法合成，包括各种[2+2]和[3+1]途径，以获得本发明的环丁基衍生物。通过下列非限制性实施例将更详细地理解本发明。实施例通用方法在室温下测定1HNMR或13CNMR波谱，并记录在300MHz或75MHzGeneralElectricQE-300Spectrometer或者在400MHz或100MHzINOVASpectrometer或者600MHz或150MHzINOVASpectrometer上。将31PNMR波谱记录在162MHzINOVASpectrometer上。参考残留溶剂峰得到波谱。将它们记录在氘化氯仿、甲醇、氧化氘或二甲亚砜中。以内标四甲基硅烷的低磁场为参考物，化学位移以ppm表示。为了证实质子分配(assignment)，进行氘置换、解耦实验或2D-COSY。用s(单峰)、d(双峰)、dd(双重双峰)、t(三峰)、q(四峰)、br(宽峰)、m(多峰)表示信号多样性。所有J-值都是Hz。将FAB质谱以正-(FAB＞0)或负-(FAB＜0)离子模式记录在JEOLDX300质谱仪上。基质是3-硝基苄醇(NBA)或甘油与硫代甘油(GT)的混合物(50∶50，v/v)。具体旋光性在Perkin-Elmer241分光旋光计(径长1cm)上测定，给出的单位为10-1degcm2g-1。用AtlanticMicrolabInc.(Norcross，GA)进行元素分析。由元素或函数标志表明的分析在±0.4％理论值之内。薄层层析在WhatmanPK5F硅胶板上进行，通过UV吸收、任选接着用10％乙醇硫酸炭化和加热使产物显影。柱层析在SilicaGel(Fisher，S733-1)上在大气压下进行。在Electrothermal数字熔点仪器上开放的毛细管中测定熔点，未校正。在乙醇中用Uvikon931(KONTRON)分光光度计记录UV吸收波谱。实施例1-反式-3-(苄氧基甲基)环丁醇反式-3-(苄氧基甲基)环丁醇根据Reese，CB.等在J.Chem.Soc，PTl1998，2827中公开的方法制备。在0℃下，将DIAD(2.15g，10.6mmol)的无水THF溶液(10mL)滴加入反式-3-(苄氧基甲基)环丁醇(0.85g，4.4mmol)、3-苯甲酰基-5-氟尿嘧啶(1.55g，6.6mmol)和三苯膦(2.9g，11.07mmol)在THF(35mL)中的混合物内。使混合物在环境温度下老化72小时，然后用旋转蒸发器浓缩。将生成的树胶状物用梯度为10％-25％EtOAc/己烷的硅胶层析纯化。产物流分仍含有杂质DIAD和PPh3。离析的3-苯甲酰基-5-氟-1-[顺式-3-(苄氧基甲基)环丁基]尿嘧啶(1.5g)作为不纯混合物，不需进一步纯化用于下一步。将3-苯甲酰基-5-氟-1-[顺式-3-(苄氧基甲基)环丁基]尿嘧啶(1.5g)的乙醇溶液(100mL)用2M甲胺的乙醇溶液(5mL)处理，在环境温度下老化2小时。真空除去溶剂，所得残留物用梯度为50％-60％乙酸乙酯/己烷的硅胶层析纯化，得到5-氟-1-[顺式-3-(苄氧基甲基)环丁基]尿嘧啶(250mg，两步25％)，为白色固体。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ2.19(m，2H)，2.36(s，1H)，2.50(m，2H)，3.47(d，J＝3.84Hz，2H)，4.56(s，2H)，4.94(m，1H)，7.33(m，5H)，7.64(d，J＝6.2Hz，1H)，9.57(宽s，1H)；13CNMR(CDCl3，125MHz))δ27.91，31.17，46.53，71.88，73.60，125.45，125.88，127.92，128.12，128.788，138.26，139.16，142.32，149.68，157.26.将5-氟-1-[顺式-3-(苄氧基甲基)环丁基]尿嘧啶(250mg，0.79mmol)、10％钯/活性炭(50mg)和甲酸(2mL)的乙醇溶液(20mL)置于Parr仪器上，在45PSI氢气下2小时。用Celite垫过滤混合物，将炭用乙醇(3×20mL)洗涤。将合并的滤液真空浓缩，用4％MeOH/CH2Cl2的短柱硅胶纯化，得到5-氟-1-[顺式-3-(羟甲基)环丁基]尿嘧啶(159mg，94％)，为白色固体。将5-氟-1-[顺式-3-(羟甲基)环丁基]尿嘧啶(139mg，0.65mmol)和甲基吡咯烷(530mg，6.2mmol)的无水CH3CN溶液用氯代三甲基硅烷(211mg，1.9mmol)滴加处理。在环境温度下使混合物老化1小时，冷却至0℃，用三氟乙酸酐(680mg，3.2mmol)滴加处理5分钟。40分钟后，在0℃下，将4-硝基苯酚加入混合物内，在0℃下使混合物再老化2小时。将混合物倾入饱和碳酸氢钠溶液(20mL)中，用CH2Cl2(3×40mL)提取。将合并的有机相用硫酸镁干燥，然后浓缩。使残留物溶于二氧六环(10mL)和30％含水NH4OH(2.5mL)中，在密封管内在50℃下加热40小时。将混合物冷却至环境温度，真空浓缩。所得残留物用10％CH3OH/CH2Cl2和1％NH4OH(v/v)经硅胶层析纯化，得到5-氟-1-[顺式-3-(羟甲基)-环丁基]胞嘧啶(53mg，38％)，为白色固体，回收原料(50mg)。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.89(m，2H)，2.09(m，1H)，2.24(m，2H)，3.39(d，J＝5.1Hz，2H)，4.56(broads，1H，OH)，4.64(m，1H)，7.36(broads，1H，NH2)，7.58(宽s，1H，NH2)，7.97(d，J＝7.2Hz，1H)；MS(FAB)C9H12FN3O2(M+Li)+预测值220.2，实测值220.19。实施例2-反式-3-(苄氧基甲基)环丁醇三磷酸酯将5-氟-1-[顺式-3-(羟甲基)环丁基]胞嘧啶(23mg，0.11mmol)的磷酸三乙酯溶液冷却至0℃，用磷酰氯滴加处理。在0℃下使混合物老化20小时，然后用水(0.1mL)处理。使混合物老化6小时，然后高真空下浓缩。将粗树胶状物用0-20％甲醇/水的梯度用SP207树脂层析纯化。用HPLC(反相)分析流分，将适当流分低压冻干，得到树胶状的5-氟-1-[顺式-3-(羟甲基)环丁基]胞嘧啶单磷酸酯(30mg)，不需进一步纯化用于下一步。在轻微回流下加热5-氟-1-[顺式-3-(羟甲基)环丁基]胞嘧啶单磷酸酯(30mg)在叔丁醇(1mL)和水(1mL)中的溶液，同时用1小时滴加DCC(91mg，0.44mmol)的叔丁醇溶液。回流8小时后，使混合物冷却至室温，将所得沉淀物过滤，用水(3×20mL)洗涤。将滤液用乙醚(3×40mL)提取，然后冷冻和低压冻干，得到吗啉磷酸酯(phosphomorpholidate)中间体(65mg)，为淡黄色固体。在环境温度下将吗啉磷酸酯中间体(65mg)、无水三丁基焦磷酸铵(176mg，0.386mmol)的无水DMSO溶液(2mL)老化4天。将黄色混合物直接施用在DEAESephadex柱(11mm×220mm)上，用水(50mL)洗脱，然后用梯度为0.35M-0.45M的三乙基碳酸氢铵洗脱。用HPLC(反相)分析流分，将适当流分收集和低压冻干。在高真空下使所得树胶状物与乙醇(3×20mL)共蒸发，得到5-氟-1-[顺式-3-(羟甲基)-环丁基]-胞嘧啶三磷酸酯的三乙基铵-三丁基铵盐(50mg)，为粘性白色固体。1HNMR(D2O，400MHz)δ1.22(t，20H，Et3N)，2.14(m，2H)，2.49(m，3H)，3.08(d，2H)，3.19(q，12H，Et3N)，4.64(m，1H)，)，8.12(d，J＝7.2Hz，1H).31PNMR(D2O，参照H3PO4)δ-22.9(1P)，-10.5(2P)。实施例3-3-(苄氧基甲基)-2，2-二氯环丁酮在氩气下，将三氯乙酰氯(108ml，0.96mol)缓慢加入新鲜活化的锌铜偶(56g)、烯丙基苄醚(50ml，0.32mol)、无水1，2-二甲氧基乙烷(95ml)和无水乙醚(550ml)在2L三颈烧瓶中搅拌的混悬液内。轻微回流使反应物加热3天。然后过滤产物，用乙醚洗涤残留物。将合并的滤液和洗涤液减压浓缩。加入石油醚，剧烈搅拌混合物。倾出上清液，加入更多石油醚。剧烈搅拌后，再次倾出上清液，与原上清液混合。所得溶液用饱和NaHCO3洗涤2次，用盐水洗涤1次。将有机相经MgSO4干燥，蒸发溶剂，得到浅黄色油状物，直接用于下一步。1HNMR(CDCl3，300MHz)δ3.10-3.25(m，2H)，3.36-3.57(m，1H)，3.65-3.75(m，1H)，3.83-3.88(m，1H)，4.57(s，2H)，7.27-7.40(m，5H).实施例4-3-(苄氧基甲基)环丁酮在室温下将锌粉(93.5g，1.44mol)加入3-(苄氧基甲基)-2，2-二氯环丁酮(124g，0.48mol)的冰乙酸溶液(800ml)内。在60℃下将反应物加热1小时，其后将无水乙醚加入冷却产物中，然后过滤。用乙醚洗涤残留物，将合并的滤液和洗涤液减压浓缩。使残留物溶于二氯甲烷中，用饱和NaHCO3洗涤2次，用水洗涤1次。将有机相经MgSO4干燥，蒸发溶剂，得到油状产物，将其用柱层析(己烷∶EtOAc＝6∶1)纯化。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ2.70(m，1H)，2.84-2.92(m，2H)，3.08-3.18(m，2H)，3.59(d，J＝6.4，2H)，4.56(s，2H)，7.28-7.38(m，5H).13CNMR(CDCl3，100MHz)δ23.88，50.26，73.11，73.42，127.88，127.99，128.68，138.26，207.22.实施例5-(3-(苄氧基甲基)环丁-1-烯基氧基)-三甲基-硅烷在装有氩气的1L烧瓶内，加入300ml无水THF。将其冷却至-5℃，然后加入n-BuLi(83ml，1.6M己烷溶液，0.132mol)。混合5分钟后，逐滴加入二异丙胺(18ml，0.132mol)。搅拌10分钟后，将该溶液冷却至-78℃。然后在-78℃下逐滴加入3-(苄氧基甲基)-环丁酮(20g，0.11mol)的THF溶液。添加后，用冰水浴代替干冰-丙酮浴。在0℃下搅拌30分钟后，滴加TMSCl(16ml，0.132mol)，在0℃下搅拌1小时，在室温下搅拌10分钟。然后除去溶剂，将残留物用无水戊烷洗涤和过滤。浓缩滤液，得到不需进一步纯化的粗产物。1HNMR(CDCl3，600MHz)δ0.23(s，9H)，2.20(dd，J＝12.6，1.2，1H)，2.65(m，1H)，2.74(dd，J＝13.2，4.2，1H)，3.41(m，1H)，3.48(m，1H)，4.54(s，2H)，4.67(s，1H)，7.26-7.35(m，5H).13CNMR(CDCl3，150MHz)δ0.09，32.70，38.18，73.26，75.41，93.69，104.27，127.70，127.86，128.55，138.20.实施例6-2-氟-3-(苄氧基甲基)环丁酮在氩气下，将250ml无水CH3CN加入内有粗品(3-(苄氧基甲基)环丁-1-烯基氧基)-三甲基-硅烷(14g，0.05mol)的500ml烧瓶中。10分钟后，分批加入SELECFLUORTM(22g，0.06mol)。搅拌12小时，然后加入饱和NH4Cl猝灭反应物。用CH2Cl2提取产物3次。将合并的有机相经MgSO4干燥，蒸发溶剂，得到油状产物，包括比例为3∶1的两种非对映体。粗产物2-氟-3-(苄氧基甲基)环丁酮1HNMR(CDCl3，400MHz)δ2.60-2.94，3.05-3.20，3.59-3.60，3.70-3.73，3.80-3.83，4.50-4.60，5.39(d，J＝7.2)，5.52(d，J＝6.4)，5.42-5.44(td，J＝8.8，2.8)，5.55-5.57(td，J＝9.2，2.4)，7.20-7.40.β-氟-3-(苄氧基甲基)环丁酮1HNMR(CDCl3，600MHz)δ2.74(m，1H)，2.89(m，1H)，3.00(m，1H)，3.60(m，1H)，3.80(m，1H)，4.55(m，1H)，5.45(td，J＝6.0，1.6，0.5H)，5.54(td，J＝6.0，2.0，0.5H)，7.28-7.36(m，5H).13CNMR(CDCl3，150MHz)δ31.45(d，J＝18.6)，42.03(d，J＝12.3)，67.38，73.72，94.42(d，J＝241.4)，127.84，127.99，128.66，137.97，200.80.实施例7-2-氟-3-(苄氧基甲基)环丁醇在氩气下，将100ml无水THF加入内有粗品2-氟-3-(苄氧基甲基)环丁酮(7.96g，38mmol)的烧瓶中。然后将该溶液冷却至-78℃，逐滴加入L-selectride(46ml，1.0MTHF溶液，46mmol)，让其温热至室温，接着用饱和NaHCO3猝灭反应物。然后将混合物冷却至0℃，逐滴加入H2O2，接着加入H2O和EtOAc。将有机相分离，用H2O洗涤2次，用盐水洗涤1次，经MgSO4干燥，蒸发溶剂，得到粗产物，用柱层析(己烷∶EtOAc＝3∶1)纯化，得到比例接近3∶1的两种非对映体环丁醇。α-氟代异构体1HNMR(CDCl3，400MHz)δ1.87(m，1H)，2.01(m，1H)，2.22(broads，1H)，2.95(m，1H)，3.48(m，1H)，3.56(m，1H)，4.40(m，1H)，4.53(m，2H)，4.77-4.90(td，J＝54，4.8)，7.28-7.38(m，5H).13CNMR(CDCl3，100MHz)δ27.20(d，J＝10.6)，40.82(d，J＝20.5)，67.67(d，J＝18.9)，69.74(d，J＝2.2)，73.29，89.04(d，J＝216.2)，127.77，127.87，128.62，138.41.MS(FAB)C12H15FO2(M+Li)+预测值217.2，实测值217.2。β-氟代异构体1HNMR(CDCl3，400MHz)δ1.86(m，1H)，2.36-2.54(m，2H)，3.00(d，J＝10，1H)，3.55-3.59(m，1H)，3.64-3.68(m，1H)，4.19(m，1H)，4.56(s，2H)，5.07-5.21(m，J＝56，1H)，7.27-7.38(m，5H).实施例8-α-氟-3-(苄氧基甲基)环丁基-甲磺酸酯在氩气下，将无水CH2Cl2加入内有α-氟-3-(苄氧基甲基)环丁醇(1.9382g，9.2mmol)的烧瓶中，得到澄清溶液。然后将Et3N(6.4ml，46mmol)加入以上溶液内。10分钟后，冷却至0℃，逐滴加入MsCl(0.86ml，11mmol)，搅拌使温度逐渐上升至室温。3小时后，向其中加入H2O猝灭反应物。然后分离有机相，用盐水洗涤1次，经MgSO4干燥。蒸发溶剂，得到不需进一步纯化用于下一步的粗产物。1HNMR(CDCl3，600MHz)δ2.15(m，1H)，2.32(m，1H)，3.00(m，1H)，3.07(s，3H)，3.44-3.47(m，1H)，3.58-3.60(m，1H)，4.53(m，2H)，4.93-5.02(td，J＝54，4.8，1H)，5.16(m，1H)，7.27-7.40(m，5H).实施例9-N3-PMB-5-氟-1-[α-氟-3-(苄氧基甲基)环丁基]尿嘧啶在氩气下，将40ml无水DMF加入内有N3-PMB保护的5-氟-尿嘧啶(2.3476g，94mmol)、无水K2CO3(1.2959g，9.4mmol)、18-冠醚-6(2.479g，9.4mmol)和α-氟-3-(苄氧基甲基)环丁基-甲磺酸酯(2.2537g，7.8mmol)的100ml三颈烧瓶中。添加后，将混合物加热至120℃，接着除去大部分DMF，使残留物溶于EtOAc中，用H2O洗涤2次，用盐水洗涤1次。将有机相经MgSO4干燥，蒸发溶剂，得到包括比例为4∶1的两种区域异构体的粗产物。用柱层析(己烷∶EtOAc＝3∶1)纯化该产物。1HNMR(CDCl3，600MHz)δ1.74(m，1H)，2.37(m，1H)，2.45(m，1H)，3.53(m，1H)，3.65(m，1H)，3.78(s，3H)，4.56(m，2H)，4.85(m，1H)，4.97(t，J＝6.6，0.5H)，5.06(m，2.5H)，6.83(d，J＝8.4，2H)，7.25-7.38(m，5H)，7.47(d，J＝8.4，2H).13CNMR(CDCl3，150MHz)δ20.19(d，J＝20.7)，36.89(d，J＝20.7)，44.794，55.20(d，J＝22.6)，55.47，68.01，73.61，89.36(d，J＝227)，113.97，123.3(d，J＝33)，127.86，128.19，128.47，128.81，131.33，137.96，140.59(d，J＝235.2)，149.86，157，159.54.氧偶合副产物N3-PMB-5-氟-2-[反式-α-氟-顺式-3-(苄氧基-甲基)环丁基]尿嘧啶1HNMR(CDCl3，400MHz)δ1.48(m，1H)，2.32(m，1H)，2.4(m，1H)，3.54(m，1H)，3.63(m，1H)，3.74(s，3H)，4.58(m，2H)，4.85-4.99(td，J＝54.8，6.4，1H)，5.12(m，2H)，5.18(m，1H)，6.78(m，4H)，7.29-7.40(m，5H)，7.55(d，J＝1.6，1H).实施例10-5-氟-1-[反式-α-氟-顺式-3-(羟甲基)环丁基]尿嘧啶在氩气下，将20ml无水茴香醚加入内有AlCl3(5.61g，0.042mol)的10ml烧瓶中，得到浅黄色溶液。在另一个内有N3-PMB-5-氟-1-[α-氟-3-(苄氧基甲基)环丁基]尿嘧啶(1.865g，4.2mmol)的烧瓶内，加入10ml无水茴香醚，其后在室温下用注射器泵将AlCl3溶液缓慢加入其内。添加完成后，将混合物冷却至0℃，缓慢加入无水MeOH，最终得到无色溶液。然后蒸发溶剂，用柱层析(CH2Cl2∶MeOH＝20∶1)纯化产物。1HNMR(CD3OD，400MHz)δ1.69(m，1H)，2.34(m，2H)，3.70(m，2H)，4.75(m，1H)，4.96-5.10(td，J＝55.2，6.4，1H)，7.88(d，1H).MS(ESI-)C9H10F2N2O3[M-H]-预测值231.18，实测值231.2。实施例11-5-氟-1-[反式-α-氟-顺式-3-(羟甲基)环丁基]胞嘧啶在氩气和室温下，将10ml无水CH3CN加入内有5-氟-1-[α-氟-3-(羟甲基)环丁基]尿嘧啶(0.2649g，1.14mmol)的烧瓶中，接着加入1-甲基吡咯烷(1.14ml，10.9mmol)和三甲基氯硅烷(0.43ml，3.4mmol)。1小时后，将反应物冷却至0℃，用5分钟滴加三氟乙酸酐(0.78ml，5.7mmol)。在0℃下30分钟后，在0℃下逐滴加入4-硝基苯酚(0.4765g，3.4mmol)的CH3CN溶液。让其再搅拌3小时，其后将混合物倾入饱和NaHCO3中，用CH2Cl2提取所得混合物4次。将合并的有机提取物经MgSO4干燥，减压蒸发。使残留物溶于10ml二氧六环中，加入2.5ml浓氢氧化铵(28-30％)。在50-60℃下使混合物在密封烧瓶中加热24小时。将所得溶液浓缩，使残留物与无水乙醇共蒸发。用柱层析(CH2Cl2∶MeOH＝10∶1)纯化粗产物。1HNMR(CD3OD，600MHz)δ1.65(m，1H)，2.35(m，2H)，3.70(m，2H)，4.78(m，1H)，4.98-5.07(td，J＝54.6，7.2，1H)，7.85(d，J＝6.0，1H).13CNMR(CD3OD，150MHz)521.13(d，J＝22.8)，40.05(d，J＝18.6)，57.64(d，J＝22.8)，62.42，91.09(d，J＝222.75)，128.46(d，J＝30.9)，137.83，157.34，165.90.MS(ESI+)C9H11F2N3O2[M+H]+预测值232.20，实测值232.0。氧偶合副产物5-氟-2-[反式-α-氟-顺式-3-(苄氧基甲基)-环丁基]胞嘧啶1HNMR(CDCl3，600MHz)δ1.48(m，1H)，1.65(broads，1H)，2.31(m，1H)，2.43(m，1H)，3.56(m，1H)，3.59(m，1H)，4.54(m，2H)，4.82-4.91(td，J＝54.6，6.6，J＝1H)，5.12(m，2H)，7.28-7.36(m，5H)，7.90(d，J＝3.0，1H).MS(FAB)C16H17F2N3O2(M+Li)+预测值328.32，实测值328.28。氧偶合副产物5-氟-2-[顺式-α-氟-反式-3-(苄氧基甲基)-环丁基]胞嘧啶1HNMR(CDCl3，600MHz)δ2.04(m，1H)，2.28(m，1H)，3.04(m，1H)，3.51(m，1H)，3.59(m，1H)，4.54(m，2H)，4.99-5.07(td，J＝51，4.8，1H)，5.26-5.29(m，3H)，7.26-7.37(m，5H)，7.90(d，J＝3.0，1H).13CNMR(CDCl3，150MHz)δ24.57(d，J＝10.4)，41.16(d，J＝20.6)，69.50，71.93(d，J＝18.6)，73.23，87.73(d，J＝226)，127.74，127.85，128.61，138.43，140.77(d，J＝20.7)，142.81(d，J＝247)，154.76(d，J＝12.5)，160.07.实施例12-5-氟-1-[反式-α-氟-顺式-3-(羟甲基)环丁基]尿嘧啶三磷酸酯在氩气下，将0.6mlPO(OMe)3加入内有5-氟-1-[α-氟-3-(羟甲基)环丁基]尿嘧啶(29mg，0.125mmol)的25ml烧瓶中，得到无色溶液。然后将溶液冷却至0℃，逐滴加入POCl3(0.024ml，0.26mmol)。在0℃下搅拌24小时。在氩气下，将1ml无水DMF加入另一个内有(HNBu3)2H2P2O7(0.237g，0.5mmol)的5ml烧瓶中，得到无色溶液，其后缓慢加入Bu3N(0.29ml，1.2mmol)。搅拌10分钟后，将其非常缓慢地加入前一烧瓶内。反应2小时后，逐滴加入5ml0.1MTEAB猝灭反应物，然后将它们直接用于DEAE-交联葡聚糖双阴离子交换柱(11mm×220mm，从0.1MTEAB至0.7MTEAB梯度洗脱)。用C-18反相柱(250×4.6mm)的HPLC分析流分后，收集所有产物并低压冻干，得到5-氟-1-[α-氟-3-(羟甲基)环丁基]尿嘧啶三磷酸酯的三乙铵盐，为粘性浅黄色固体。1HNMR(D2O，400MHz)δ1.27(t，J＝7.2)，1.78(m，1H)，2.41(m，1H)，2.59(m，1H)，3.05(m，36H)，3.19(m，24H)，3.88-4.17(m，2H)，5.01-5.14(td，J＝53.6，1H)，7.97(d，J＝6.4，1H).31PNMR(D2O，162MHz)δ-9.17(γ)，-11.13(α)，-23.02(β).实施例13-1-[反式-α-氟-顺式-3-(苄氧基甲基)环丁基]尿嘧啶将7ml无水DMF加入内有尿嘧啶四丁铵盐(0.8825g，3mmol)的25ml三颈烧瓶内，得到浅黄色溶液。搅拌5分钟后，加入α-氟-3-(苄氧基甲基)环丁基-甲磺酸酯(0.6g，2.5mmol)的DMF溶液，颜色从浅黄色变成橙黄色。然后开始加热至120℃。24小时后停止加热，将其搅拌过夜。然后加入0.2mlAcOH，搅拌10分钟后，除去大部分DMF，然后加入EtOAc，将其用H2O洗涤3次，用盐水洗涤1次。将有机相经MgSO4干燥，蒸发溶剂，得到粗产物，用柱层析(己烷∶EtOAc＝3∶1-己烷∶EtOAc＝1∶1)纯化。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ1.75(m，1H)，2.26-2.49(m，2H)，3.51-3.54(m，1H)，3.63-3.66(m，1H)，4.54(m，2H)，4.79(m，1H)，5.00-5.13(td，J＝54.8，6.4，1H)，5.68(d，J＝8.0，1H)，7.22-7.24(d，J＝8.0，1H)，7.25-7.36(m，5H)，10.09(s，1H).13CNMR(CDCl3，100MHz)δ20.33(d，J＝20.7)，36.97(d，J＝19.7)，54.58(d，J＝23.4)，68.34，73.52，89.48(d，J＝226.3)，102.96，127.87，128.11，128.72，138.03，141.15，150.90，163.53.MS(FAB)C16H17FN2O3(M+Li)+预测值311.32，实测值311.2。实施例14-1-[反式-α-氟-顺式-3-(苄氧基甲基)环丁基]胞嘧啶在氩气和室温下，将3ml无水CH3CN加入内有1-[α-氟-3-(羟甲基)环丁基]尿嘧啶(0.1775g，0.58mmol)的25ml烧瓶中，接着加入1-甲基吡咯烷(0.58ml，5.6mmol)和三甲基氯硅烷(0.22ml，1.75mmol)。1小时后，将反应物冷却至0℃，用5分钟滴加三氟乙酸酐(0.41ml，3mmol)。在0℃下30分钟后，在0℃下逐滴加入4-硝基苯酚(0.24g，1.75mmol)的CH3CN溶液。将其再搅拌3小时，其后将混合物倾入饱和NaHCO3中，用CH2Cl2提取所得混合物4次。将合并的有机提取物经MgSO4干燥，减压蒸发。使残留物溶于10ml二氧六环中，加入2.5ml浓氢氧化铵(28-30％)。将密封烧瓶内的混合物在50-60℃下加热24小时。将所得溶液浓缩，使残留物与无水乙醇共蒸发。将粗产物用柱层析(CH2Cl2∶MeOH＝20∶1)纯化。1HNMR(CD3OD，400MHz)δ1.70(m，1H)，2.36(m，1H)，2.47(m，1H)，3.59-3.68(m，2H)，4.56(s，2H)，4.77(m，1H)，5.02-5.16(td，J＝55.2，6.8，1H)，5.86(d，J＝7.6，1H)，7.26-7.36(m，5H)，7.60(d，J＝7.6，1H).MS(FAB)C16H18FN3O2(M+Li)+预测值310.33，实测值310.2。实施例15-1-[反式-α-氟-顺式-3-(羟甲基)环丁基]胞嘧啶在-78℃下将BCl3(0.2ml，0.21mmol)滴加入1-[α-氟-3-(苄氧基甲基)环丁基]胞嘧啶(20.7mg，0.07mmol)在CH2Cl2中的搅拌溶液内。6小时后，逐滴加入铵/MeOH(7N)猝灭反应物，然后蒸发溶剂。将粗原料柱层析(CH2Cl2∶MeOH＝10∶1-5∶1)纯化。1HNMR(CD3OD，400MHz)δ1.69(m，1H)，2.28-2.44(m，2H)，3.62-3.74(m，2H)，4.77(m，1H)，4.99-5.13(td，J＝54.8，6.8，1H)，5.94(d，J＝6.8，1H)，7.68(d，J＝7.6，1H).13CNMR(CD3OD，100MHz)δ21.05(d，J＝21.3)，40.15(d，J＝19)，57.66(d，J＝22.8)，62.33，90.89(d，J＝223.8)，96.23，144.71，158.0，166.87.MS(FAB)C9H12FN3O2(M+Li)+预测值220.21，实测值220.1。实施例16-1-[反式-α-氟-顺式-3-(苄氧基甲基)环丁基]腺嘌呤在氩气下，将7ml无水DMF加入内有腺嘌呤(0.18g，1.33mmol)、无水K2CO3(0.1846g，1.33mmol)、18-冠醚-6(0.1765g，0.67mmol)和α-氟-3-(苄氧基甲基)-环丁基-甲磺酸酯(0.1923g，0.67mmol)的25ml三颈烧瓶中。添加后，将混合物加热至120℃，其后除去大部分DMF，使残留物溶于EtOAc中，用H2O洗涤2次，用盐水洗涤1次。将有机相经MgSO4干燥，蒸发溶剂，得到粗产物，将其用柱层析(CH2Cl2∶MeOH＝10∶1)纯化。1HNMR(CDCl3，600MHz)δ2.21(m，1H)，2.50-2.61(m，2H)，3.64-3.67(m，1H)，3.71-3.74(m，1H)，4.59(m，1H)，4.85-4.92(m，1H)，5.36-5.45(td，J＝54.6，7.2，1H)，6.08(s，2H)，7.28-7.36(m，5H)，7.83(s，1H)，8.33(s，1H).13CNMR(CDCl3，150MHz)δ21.25(d，J＝13.8)，37.65(d，J＝12.3)，53.27(d，J＝15.1)，69.00，73.43，90.73(d，J＝225)，120.09，127.75，127.97，128.57，128.68，138.21，139.09，150.44，153.26，155.86.MS(FAB)C17H18FN5O(M+Li)+预测值334.36，实测值334.3。实施例17-1-[反式-α-氟-顺式-3-(羟甲基)环丁基]腺嘌呤将无水CH2Cl2加入内有1-[α-氟-3-(苄氧基甲基)环丁基]腺嘌呤(81.3mg，0.25mmol)的25ml烧瓶中。然后冷却至-78℃，稳定后逐滴加入BCl3(0.75ml，1.0MCH2Cl2溶液，0.75mmol)。6小时后，逐滴加入铵/MeOH(7N)猝灭反应物，然后蒸发溶剂。将粗原料用柱层析(CH2Cl2∶MeOH＝10∶1-5∶1)纯化。1HNMR(CD3OD，400MHz)δ2.10(m，1H)，2.52(m，2H)，3.78(m，2H)，5.00(m，1H)，5.29-5.42(td，J＝54.8，6.4，1H)，8.25(s，1H)，8.29(s，1H).实施例18-尿嘧啶四丁铵盐将40％(wt)NH4OH(3.472g，5.4mmol)的H2O溶液加入10mlDMF中的尿嘧啶(0.6g，5.4mmol)内。在环境温度下搅拌混合物。1.5小时后，在50℃下除去溶剂。然后再加入DMF并除去，再重复2次。最终得到不需进一步纯化即可使用的浅黄色固体。1HMR(DMSO-d6，400MHz)δ0.93(t，J＝7.2，12H)，1.30(m，8H)，1.56(m，8H)，3.16(m，8H)，4.97(d，J＝6.4，1H)，7.34(d，J＝6.0，1H).实施例19-N3-PMB-5-氟-尿嘧啶在氩气下使5-氟-尿嘧啶(1.3g，10mmol)溶于25mlDMF中，接着加入Et3N(1.4ml，10mmol)。将其冷却至0℃，逐滴加入氯甲酸甲酯(0.8ml，10mmol)。在0℃下3小时后，加入更多Et3N(2ml，15mmol)，接着在0℃下加入PMBCl(2ml，15mmol)。在0℃下3小时和在环境温度下3小时后，将反应混合物倾入冷H2O中猝灭反应物。然后将产物用EtOAc提取3次，用H2O提取1次。将有机相经MgSO4干燥，蒸发溶剂，得到粗中间体。使其溶于5mlMeOH和5mlCH2Cl2的混合物中，在0℃下让其与30％H2O2(1.13ml，11mmol)和0.02ml6NNaOH反应1小时。然后将反应混合物倾入冰冻的2NHCl中，用CH2Cl2提取离析产物。将有机相用H2O洗涤，经MgSO4干燥，蒸发溶剂，将得到的粗产物用柱层析(己烷∶EtOAc＝1∶1)纯化。1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ3.72(s，3H)，4.88(s，2H)，6.86(d，J＝8.4，2H)，7.24(d，J＝8.7，2H)，7.86(d，J＝5.4，1H)，11.15(s，1H).实施例20-抗HIV活性根据已知的方法，评估环丁基核苷类似物(CBN)在PBM、CEM和Vero细胞中的抗HIV活性和细胞毒性。毒性分析显示高至100μM的所有CBN都不表现细胞毒性。在基于细胞的分析中证实CBN都不是HIV-1抑制剂。然而，各种CBN类似物显著抑制野生型重组体、M184V和M184IHIV-RT。因此，根据描述于ErikssonBF，ChuCK，SchinaziRF；Antimicrob.AgentsChemother.1989，33，1729-1734的RT分析，可评估下列环丁基核苷的三磷酸衍生物抗野生型重组体HIV-RT，以及M184I和M184V突变体的能力。结果显示于表2-5中，且如图1-3所示。表2病毒溶解产物的HIV-RT的抑制作用(WT)表3表4病毒溶解产物的HIV-RT的抑制作用(M/V)表5在无细胞的分析中HIVRT抑制的比较*所有使用的HIV-RT(除重组RT之外)均来自被各自HIV感染的PBMC的病毒溶解产物。**表示的值来自一个实验的三次重复。实施例21-4-苄氧基-丁-2-烯酸乙酯在氩气下，将20mL无水1，2-DME和膦乙酸三乙酯(1.4mL，6.99mmol)先后滴加入三颈烧瓶内，得到无色溶液。分批加入NaH(0.19g，7.9mmol)。立即产生H2气。搅拌30分钟后，向该浅黄色溶液内加入苄氧基乙醛(1mL，7.12mmol)，仍然得到黄色溶液。在室温下搅拌溶液。3小时后，加入5mL0.1NHCl猝灭反应物。用Et2O提取水相3次，将合并的有机相经MgSO4干燥，蒸发溶剂，得到油状粗产物，将其用硅胶快速层析(己烷∶EtOAc＝9∶1，Rf＝0.27)纯化，得到0.78g(50％)所需产物。1HNMR(CDCl3，600MHz)δ1.28-1.31(t，3H，J＝7.2)，4.18-4.23(m，4H)，4.57(s，2H)，6.12-6.16(td，1H，J＝15.6，1.8)，6.97-7.01(td，1H，J＝15.6，4.2)，7.29-7.37(m，5H).13CNMR(CDCl3，150MHz)δ14.40，60.55，68.77，72.90，121.55，127.78，127.97，128.63，137.88，144.38，166.46.MS(FAB)C13H16O3(M+H)+预测值221.26，实测值221.11719。IR(纯)vmax3031，2981，2857，1720，1663，1454，1367，1301，1276，1177，1119，1040，967，737，698.实施例22-3-苄氧基甲基-2-氟-戊二酸二乙酯在氩气下，将3mL无水CH2Cl2加入内有4-苄氧基丁-2-烯酸乙酯(0.1g，0.45mmol)的10mL烧瓶中。将其冷却至0℃，逐滴加入TMSOTf(0.08mL，0.45mmol)。搅拌10分钟后，在0℃下滴加α-氟甲硅烷基烯醇醚(0.08g，0.45mmol)。在0℃下搅拌1.5小时，在室温下搅拌5小时，回流25小时。冷却至室温后，加入H2O，用CH2Cl2提取水相3次，将合并的有机相经MgSO4干燥，蒸发溶剂，将得到的油状产物用硅胶快速层析(己烷∶EtOAc＝6∶1，Rf＝0.42)纯化，得到87.7mg(59.3％)产物。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ1.18-1.32(m，6H)，2.32-2.54(m，2H)，2.77-2.98(m，1H)，3.44-3.57(m，2H)，4.07-4.30(m，4H)，4.45-4.54(m，2H)，4.96-5.09(dd，J＝48，3.2，1H，次要异构体)，5.10-5.22(dd，J＝48，3.2，1H，主要异构体)，7.24-7.36(m，5H).13CNMR(CDCl3，100MHz)δ14.23，30.96-31.02(d，J＝6.0)，32.63，38.51-38.70(d，J＝19)，60.87，61.73，67.94-67.99(d，J＝5.0)，68.60-68.63(d，J＝3.0)，73.29-73.35(d，J＝6.0)，86.96-88.81(d，J＝185)，87.54-89.40(d，J＝186)，127.77，127.87，128.54，137.99-138.04(d，J＝5.0)，168.92-169.42(t，J＝25.8)，171.80-171.85(d，J＝5.0).MS(FAB)C17H23FO5(M+H)+预测值327.36，实测值327.16020。IR(纯)vmax2983，2938，2907，2872，1760，1734，1455，1374，1208，1183，1090，1029，739，699.实施例23-3-(羟甲基)-环丁酮将3mL无水THF加入内有3-氧代环丁烷羧酸(0.1g，0.88mmol)的25mL烧瓶中。将其冷却至-78℃，30分钟后，滴加硼烷-二甲硫(2MTHF溶液，0.53mL，1.06mmol)。5分钟后，撤出干冰-丙酮浴，让反应混合物温热至室温。搅拌过夜后，加入3mL无水MeOH猝灭反应混合物。除去挥发物，接着用硅胶快速层析纯化反应混合物。(0.065g，74％)(CH2Cl2∶MeOH＝8∶1，Rf＝0.25)。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ2.70(m，1H)，2.84-2.92(m，2H)，3.08-3.18(m，2H)，3.59(d，J＝6.4，2H).13CNMR(CDCl3，100MHz)δ30.43，49.57，65.50，208.17.实施例24-3-(叔丁基-二苯基-硅氧基甲基)环丁酮将无水DMF(5mL)、咪唑(0.31g，4.55mmol)、TPSCl(0.62mL，2.38mmol)加入装有3-(羟甲基)-环丁酮(0.2g，2mmol)的25mL烧瓶内。反应5.5小时后，将反应混合物用20mLCH2Cl2稀释，用10mLH2O洗涤2次，用10mL饱和NaHCO3洗涤1次，用10mL盐水洗涤1次。将有机相经MgSO4干燥，蒸发溶剂，得到粗产物，将其用硅胶快速层析(己烷∶EtOAc＝9∶1)纯化，得到0.61g(90％，Rf＝0.36)产物。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ1.06(s，9H)，2.55-2.65(m，1H)，2.90-3.10(m，4H)，3.79-3.81(d，J＝8.0，2H)，7.34-7.47(m，6H)，7.64-7.66(m，4H).13CNMR(CDCl3，100MHz)δ19.53，25.82，27.04，49.45，66.19，127.97，130.01，133.60，135.80，208.05.MS(FAB)C13H16O3(M+H)+预测值221.26，实测值221.11719。MS(FAB)C21H26O2Si(M+H)+预测值339.52，实测值339.17770。IR(纯)vmax2958，2931，2894，2857，1784，1472，1428，1389，1112，741，702。实施例25-顺式-2-氟-顺式-3-(苄氧基甲基)环丁醇1HNMR(CDCl3，400MHz)δ1.86(m，1H)，2.36-2.54(m，2H)，3.00(d，J＝10，1H)，3.55-3.59(m，1H)，3.64-3.68(m，1H)，4.19(m，1H)，4.56(s，2H)，5.07-5.21(m，J＝56，1H)，7.27-7.38(m，5H).MS(FAB)C12H15FO2(M+H)+预测值211.24，实测值211.11286。实施例26-苄基-(3-苄氧基甲基-2-氟-环丁基)-胺在氩气下，将3.4mL无水1，2-DCE加入内有反式-2-氟-3-(苄氧基甲基)环丁酮(0.20g，0.96mmol)的25mL烧瓶中，得到无色溶液。向其内加入苄胺(0.11mL，1.01mmol)，仍得到无色溶液。搅拌5分钟后，立即加入所有的三乙酰氧基硼氢化钠(0.29g，1.37mmol)，得到白色乳状液。然后逐滴加入AcOH(0.06mL，1.05mmol)。5分钟后，得到黄色溶液，将其搅拌2小时，然后用饱和NaHCO3猝灭反应物。将有机相分离，用EtOAc提取水相2次。将合并的有机相经MgSO4干燥，用硅胶快速层析(己烷∶EtOAc＝3∶1)纯化粗产物，得到0.19g(65％，Rf＝0.18)产物。1HNMR(CDCl3，600MHz)δ1.81-1.95(m，3H)，2.80-2.89(m，1H)，3.46-3.56(m，3H)，3.76-3.84(m，3H)，4.51-4.55(m，2H)，4.89-5.00(td，1H，J＝54.6，4.8)，7.25-7.37(m，10H).实施例27-3-苄氧基甲基-2-氟-环丁胺使苄基-(3-苄氧基甲基-2-氟-环丁基)-胺(0.34g，1.21mmol)溶于10mLMeOH中，用20％Pd(OH)2/碳(0.07g，0.11mmol)处理。将其置于氢解条件(50psi)下。22小时后，用硅藻土过滤反应混合物，将滤液浓缩，用硅胶快速层析(己烷∶EtOAc＝1∶1)纯化，得到0.16g(63％，Rf＝0.30(CH2Cl2∶MeOH＝15∶1))。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ2.08-2.16(m，2H)，2.96-3.12(m，1H)，3.52-3.64(m，2H)，3.88-3.94(m，1H)，4.55(s，2H)，5.03-5.19(td，1H，J＝52.8，6.0)，7.25-7.38(m，5H).13CNMR(CDCl3，100MHz)δ23.12-23.21(d，J＝9.0)，42.13-42.34(d，J＝21)，48.30，70.07，74.39，87.46-89.63(d，J＝217)，128.98，129.05，129.61，139.63.MS(FAB)C12H16FNO(M+H)+预测值210.26，实测值210.12885。实施例28-1-苄基-3-(3-苄氧基甲基-2-氟-环丁基)-脲在氩气和室温下，将2mL无水CH2Cl2加入内有苄基-(3-苄氧基甲基-2-氟-环丁基)-胺(25.8mg，0.12mmol)的25mL烧瓶中，得到无色溶液，接着加入Et3N(0.02mL，0.14mmol)。搅拌5分钟后，加入4-硝基苯基-N-苄基氨基甲酸酯(32.1mg，0.12mmol)，得到黄色溶液。将其在室温下搅拌10小时，加入10mLCH2Cl2猝灭反应物。将有机相用10mL1MNaOH、10mLH2O和10mL盐水洗涤，经MgSO4干燥。蒸发溶剂，得到足够纯的粗产物42mg，结晶得到纯产物38mg(90％)，为白色固体。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ1.96-2.01(m，2H)，2.65-2.80(m，1H)，3.48-3.58(m，2H)，4.31-4.36(m，3H)，4.52(s，2H)，4.82-4.99(td，1H，J＝54.8，5.2)，7.19-7.39(m，10H).13CNMR(CDCl3，100MHz)δ27.11-27.19(d，J＝7.6)，41.75-41.96(d，J＝21)，47.92，48.44-48.51(d，J＝7.0)，71.12-71.16(d，J＝4.0)，74.26，90.34-92.48(d，J＝214)，128.14，128.30，128.84，128.96，129.56，129.62，139.81，141.35，160.85.MS(FAB)C20H23FN2O2(M+H)+预测值343.41，实测值343.18178。IR(纯)vmax2923，2851，1558，1458，1378，1265，895，740，704。通过X线结晶学分析建立绝对立体化学。实施例29-N4-乙酰基-2-[反式-2-氟-顺式-3-(苄氧基甲基)-环丁基]胞嘧啶将10mL无水THF加入内有顺式-2-氟-反式-3-(苄氧基甲基)环丁醇144(0.2g，0.95mmol)、N4-乙酰胞嘧啶(0.22g，1.44mmol)和Ph3P(0.62g，2.36mmol)的25mL烧瓶中。将其冷却至0℃，用DEAD(40％甲苯溶液，1mL，2.38mmol)缓慢处理。让反应混合物逐渐温热至室温，搅拌24小时。然后减压浓缩产物，将残留物用短柱硅胶快速层析(己烷∶EtOAc＝3∶1-己烷∶EtOAc＝1∶1)分馏，将适当馏分再用硅胶快速层析(己烷∶EtOAc＝1∶1)纯化，得到不需要的O2-偶合副产物(40mg，14％，Rf＝0.36(己烷∶EtOAc＝1∶1))。实施例30-N3-苯甲酰基-5-氟-1-[反式-2-氟-顺式-3-(苄氧基甲基)环丁基]-尿嘧啶将50mL无水THF加入内有顺式-2-氟-反式-3-(苄氧基甲基)环丁醇(0.7g，3.33mmol)、Ph3P(2.19g，8.35mmol)和N3苯甲酰基保护的5-氟尿嘧啶(1.17g，5mmol)的250mL烧瓶中，得到无色溶液。将其冷却至0℃，10分钟后，逐滴加入DIAD(1.64mL，8.33mmol)，得到黄色溶液。继续搅拌，让其逐渐温热至室温。12小时后，减压浓缩产物，将残留物用短柱硅胶快速层析(己烷∶EtOAc＝3∶1-己烷∶EtOAc＝1∶1)分馏，将适当馏分再用硅胶快速层析纯化，得到油状N1-偶合的所需产物(0.14g，10％，Rf＝0.54(己烷∶EtOAc＝2∶1))，和一些O2-偶合副产物(0.11g，8％，Rf＝0.31(己烷∶EtOAc＝2∶1))。IR(纯)vmax2925，2854，1754，1716，1667，1450，1373，1286，1248，1107，1057。实施例31-顺式-2-氟-反式-3-(苄氧基甲基)环丁基-三氟甲磺酸酯在氩气下，将10mL无水CH2Cl2加入内有顺式-2-氟-反式-3-(苄氧基甲基)环丁醇(0.1g，0.48mmol)的25mL烧瓶中，得到无色溶液。然后立即加入所用的DMAP(0.06g，0.49mmol)。将反应混合物冷却至0℃，逐滴加入Tf2O(0.56mL，3.33mmol)。搅拌1小时后，蒸发溶剂，粗混合物直接用于下一步。1HNMR(CDCl3，600MHz)δ2.22-2.26(m，1H)，2.38-2.44(m，1H)，2.99-3.04(m，1H)，3.45-3.47(m，1H)，3.60-3.62(m，1H)，4.51-4.56(m，2H)，4.97-5.06(td，J＝54，1H)，5.30-5.32(m，1H)，7.29-7.37(m，5H).IR(纯)vmax2956，2862，1725，1454，1435，1361，1206，1129，870，749，699.实施例32-5-氟-2-[反式-2-氟-顺式-3-(苄氧基甲基)-环丁基]胞嘧啶在氩气和室温下，将8mL无水DMF加入内有顺式-2-氟-反式-3-(苄氧基甲基)-环丁基-甲磺酸酯(0.46g，1.6mmol)、5-氟胞嘧啶(0.41g，3.18mmol)、K2CO3(0.44g，3.19mmol)和18-冠醚-6(0.84g，3.18mmol)的25mL三颈烧瓶中。将其加热至120℃24小时，然后真空除去DMF。将粗混合物用硅胶快速层析(CH2Cl2∶MeOH＝40∶1)纯化，得到60％产率的O2-偶合产物(0.3g，Rf＝0.26(CH2Cl2∶MeOH＝40∶1))和7.5％产率的N1-偶合产物(0.04g，Rf＝0.12(CH2Cl2∶MeOH＝40∶1))。1HNMR(CDCl3，600MHz)δ1.48(m，1H)，1.65(broads，1H)，2.31(m，1H)，2.43(m，1H)，3.56(m，1H)，3.59(m，1H)，4.54(m，2H)，4.82-4.91(td，J＝54.6，6.6，J＝1H)，5.12(m，2H)，7.28-7.36(m，5H)，7.90(d，J＝3.0，1H).13CNMR(CDCl3，100MHz)δ22.05-22.28(d，J＝23)，34.92-35.12(d，J＝20)，69.70，72.67-72.90(d，J＝23)，73.03，90.50-92.73(d，J＝223)，127.58，127.67，128.43，138.22，140.65-140.85(d，J＝20)，141.44-143.90(d，I＝246)，154.74-154.87(d，J＝13)，159.39.MS(FAB)C16H17F2N3O2(M+Li)+预测值328.32，实测值328.28。IR(纯)vmax3332，2953，1638，1508，1420，1389，1333，1045。实施例33-5-氟-1-[反式-2-氟-顺式-3-(苄氧基甲基)环丁基]胞嘧啶1HNMR(CDCl3，600MHz)δ1.73-1.78(q，J＝10.2，1H)，2.34-2.50(m，2H)，3.52-3.54(m，1H)，3.65-3.68(m，1f)，4.54-4.60(m，2H)，4.83-4.90(m，1H)，4.98-5.09(td，J＝54，7.2，1H)，7.29-7.38(7H).13CNMR(CDCl3，100MHz)δ20.10-20.31(d，J＝21)，36.74-36.94(d，J＝20)，54.34-54.57(d，J＝23)，68.15，73.55，88.35-90.61(d，J＝226)，124.82-125.16(d，J＝34)，127.83，128.13，128.75，137.96，139.94-142.32(d，J＝238)，150.37，158.01-158.26(d，J＝25).MS(FAB)C16H17F2N3O2(M+H)+预测值321.32，实测值322.13622。IR(纯)vmax3053，2925，2854，1687，1613，1513，1454，1265，1116，739，705。实施例34-5-氟-2-[反式-2-氟-顺式-3-(羟甲基)-环丁基]胞嘧啶在氩气下，将4mL无水CH2Cl2加入内有5-氟-2-[反式-2-氟-顺式-3-(苄氧基甲基)-环丁基]胞嘧啶(0.43g，1.34mmol)的25mL烧瓶中，得到无色溶液。将其冷却至-78℃，逐滴加入BCl3(1.0MCH2Cl2溶液，4mL，4.02mmol)。8小时后，缓慢加入7NNH3/MeOH(4.7mL，32.9mmol)猝灭反应物。然后减压浓缩产物，将残留物用硅胶快速层析(CH2Cl2-CH2Cl2∶MeOH＝10∶1)纯化，得到所需产物(0.15g)，48％产率。再用反相制备HPLC(H2O和CH3CN梯度)除去痕量杂质，得到白色固体。1HNMR(CD3OD，400MHz)δ1.29-1.37(m，1H)，2.12-2.25(m，1H)，2.36-2.47(m，1H)，3.61-3.72(m，2H)，4.69-4.86(td，J＝55.2，6.8，1H)，4.98-5.08(m，1H)，7.80-7.81(d，J＝4.0).13CNMR.(CD3OD，100MHz)δ22.57-22.80(d，J＝23)，38.10-38.29(d，J＝19)，62.48，74.10-74.32(d，J＝22)，91.12-93.34(d，J＝222)，140.81-141.03(d，J＝22)，142.58-145.02(d，J＝244)，157.04-157.18(d，J＝14)，160.88.MS(FAB)C9H11F2N3O2(M+H)+预测值232.20，实测值232.08927。IR(纯)vmax3386，2958，1642，1502，1420，1337，1212，1042，949，779。实施例35-1-[反式-2-氟-顺式-3-(苄氧基甲基)环丁基]尿嘧啶在氩气下，将7mL无水DMF加入内有尿嘧啶四丁铵盐(0.88g，3mmol)的25mL三颈烧瓶中，得到浅黄色溶液。搅拌5分钟后，加入顺式-2-氟-反式-3-(苄氧基甲基)环丁基-甲磺酸酯(0.6g，2.5mmol)的DMF溶液，颜色从浅黄色变为橙黄色。在120℃下将溶液加热24小时，然后在环境温度下搅拌过夜。加入0.2mLAcOH，搅拌10分钟，除去DMF，加入EtOAc，用H2O洗涤3次，用盐水洗涤1次。将有机相经MgSO4干燥，蒸发溶剂，得到粗产物，将其用硅胶快速层析(己烷∶EtOAc＝3∶1-己烷∶EtOAc＝1∶1)纯化，得到所需N1-偶合产物0.18g(29％)和双烷基化产物(7.3％)。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ1.75(m，1H)，2.26-2.49(m，2H)，3.51-3.54(m，1H)，3.63-3.66(m，1H)，4.54(m，2H)，4.79(m，1H)，5.00-5.13(td，J＝54.8，6.4，1H)，5.68(d，J＝8.0，1H)，7.22-7.24(d，J＝8.0，1H)，7.25-7.36(m，5H)，10.09(s，1H).13CNMR(CDCl3，100MHz)δ20.33(d，J＝20.7)，36.97(d，J＝19.7)，54.58(d，J＝23.4)，68.34，73.52，89.48(d，J＝226.3)，102.96，127.87，128.11，128.72，138.03，141.15，150.90，163.53.MS(FAB)C16H17FN2O3(M+Li)+预测值311.32，实测值311.2。IR(纯)vmax2924，2853，1690，1461，1382，1276，1071，713。实施例36-1，3-双-(3-苄氧基甲基-2-氟-环丁基)-1H-嘧啶-2，4-二酮1HNMR(CDCl3，400MHz)δ1.73-1.80(m，1H)，2.12-2.29(m，2H)，2.32-2.56(m，3H)，3.53-3.72(m，4H)，4.53-4.60(m，4H)，4.74-4.86(m，1H)，4.97-5.14(td，J＝53.6，7.6)，5.30-5.41(m，1H)，5.59-5.77(m，1H)，5.68-5.70(dd，1H，J＝8.0，1.6)，7.16-7.18(dd，1H，J＝8.0，0.8)，7.28-7.39(m，10H).13CNMR(CDCl3，75MHz)δ19.55-19.82(d，J＝20.2)，20.16-20.44(d，J＝21)，36.89-37.15(d，J＝19.5)，37.55-37.81(d，J＝19.5)，51.35-51.74(d，29.3)，55.07-55.38(d，J＝23.3)，68.25，71.62，73.25，73.56，87.94-90.86(d，J＝219)，89.04-91.94(d，J＝217.5)，102.63，127.82，127.89，128.15，128.58，128.76，138.05-138.51(d，J＝34.5)，139.11，151.50，163.03，174.57.MS(FAB)C28H30F2N2O4(M+Li)+预测值503.55，实测值503.4。IR(纯)vmax2926，2857，1718，1663，1454，1374，1287，1099，739，699。实施例37-N3-丁基-1-[反式-2-氟-顺式-3-(苄氧基甲基)环丁基]尿嘧啶在氩气下，将2mL无水DMF加入内有尿嘧啶四丁铵盐(0.26g，0.74mmol)的10mL烧瓶中，得到浅黄色溶液。搅拌5分钟后，加入顺式-2-氟-反式-3-(苄氧基甲基)环丁基-甲磺酸酯(0.07g，0.24mmol)的DMF溶液。在120℃下将溶液加热24小时，然后在环境温度下搅拌过夜。加入0.05mLAcOH，搅拌10分钟，然后除去DMF，加入EtOAc，用H2O洗涤3次，用盐水洗涤1次。将有机相经MgSO4干燥，蒸发溶剂，得到粗产物，将其用硅胶快速层析(己烷∶EtOAc＝3∶1-己烷∶EtOAc＝1∶1)纯化，得到所需1-[反式-2-氟-顺式-3-(苄氧基甲基)环丁基]尿嘧啶14.8mg(20％)、N3-丁基-1-[反式-2-氟-顺式-3-(苄氧基甲基)环丁基]尿嘧啶13.1mg(15％)和尿嘧啶的丁基化产物。实施例38-5-氟-1-[反式-2-氟-顺式-3-(苄氧基甲基)环丁基]尿嘧啶在氩气下将2mL无水DMF加入内有5-氟尿嘧啶四丁铵(0.13g，0.35mmol)的10mL烧瓶中。将1mL无水DMF加入内有顺式-2-氟-反式-3-(苄氧基甲基)环丁基-甲磺酸酯(0.10g，0.35mmol)的另一个烧瓶内，将其加入前一烧瓶中。让混合物加热至120℃24小时，然后除去溶剂，将粗原料用硅胶快速层析(己烷∶EtOAc＝3∶1-己烷∶EtOAc＝1∶3)纯化，得到所需5-氟-1-[反式-2-氟-顺式-3-(苄氧基甲基)环丁基]尿嘧啶(0.02g，20％，Rf＝0.24，己烷∶EtOAc＝1∶1)和5-氟-3-[反式-2-氟-顺式-3-(苄氧基甲基)环丁基]尿嘧啶(2.8mg，2.8％)和1，3-双-(3-苄氧基甲基-2-氟-环丁基)-5-氟-1H-嘧啶-2，4-二酮(8.1mg，4.5％)。1HNMR(CDCl3，600MHz)δ1.75-1.80(m，1H)，2.35-2.48(m，2H)，3.53-3.55(m，1H)，3.66-3.69(m，1H)，4.55-4.60(m，2H)，4.82-4.89(m，1H)，5.00-5.11(td，J＝54，6.6，1H)，7.30-7.38(m，5H).13CNMR(CDCl3，100MHz)δ20.04-20.25(d，J＝20.5)，36.76-36.96(d，J＝19.7)，54.41-54.64(d，J＝23.5)，68.00，73.63，88.19-90.45(d，J＝225.3)，125.23-125.56(d，J＝32.6)，127.87，128.21，128.67，128.81，137.92，139.71-142.08(d，J＝237.5)，149.34，156.72-156.98(d，J＝26.5).MS(FAB)C16H16F2N2O3(M+Li)+预测值329.31，实测值329.1。IR(纯)vmax3072，2959，2925，2854，1701，1655，1452，1379，1274，1071，893，763，715。实施例39-5-氟-3-[反式-2-氟-顺式-3-(苄氧基甲基)环丁基]尿嘧啶1HNMR(CDCl3，600MHz)δ2.14-2.22(m，1H)，2.27-2.34(m，1H)，2.44-2.56(m，1H)，3.65-3.70(m，2H)，4.57(s，2H)，5.26-5.34(m，1H)，5.65-5.76(td，J＝56.4，6.6)，6.98-7.00(m，J＝6.0)，7.27-7.39(m，5H)，9.20-9.21(d，J＝4.8).13CNMR(CDCl3，100MHz)δ19.17-19.37(d，J＝20)，37.61-37.81(d，J＝20)，51.75-51.99(d，J＝24)，70.99，73.31，88.66-90.84(d，J＝218)，122.48-122.80(d，J＝32)，127.82，127.95，128.67，128.84，138.44，139.38-142.00(d，J＝262)，151.37，158.12.MS(FAB)C16H16F2N2O3(M+Li)+预测值329.31，实测值329.1。实施例40-N3-苄基-5-氟-1-[反式-2-氟-顺式-3-(苄氧基甲基)环丁基]-尿嘧啶将1mL无水氯苯加入内有N3-苄基保护的5-氟尿嘧啶(0.03g，0.14mmol)的密封管中。然后加入DBU(0.02mL，0.13mmol)得到无色溶液。将其用顺式-2-氟-反式-3-(苄氧基甲基)环丁基-甲磺酸酯(35mg，0.12mmol)的氯苯溶液处理，将反应混合物加热至120℃24小时。冷却至室温后，将混合物用拘橼酸洗涤1次，用H2O洗涤1次，用盐水洗涤1次。将有机相经MgSO4干燥，蒸发溶剂，得到粗产物，将其用硅胶快速层析(己烷∶EtOAc＝3∶1)纯化，得到所需N1-偶合产物(22.4mg，44.7％，Rf＝0.26(己烷∶EtOAc＝3∶1))和O2-偶合副产物(3.2mg，6.4％，Rf＝0.32(己烷∶EtOAc＝3∶1))。IR(纯)vmax3054，2927，2855，1718，1684，1664，1455，1380，1265，1078，896，738，704。实施例41-N3-苄基-5-氟-1-[反式-2-氟-顺式-3-(羟甲基)环丁基]-尿嘧啶在氩气下，将4mL邻二甲苯加入内有N3-苄基-5-氟-1-[反式-2-氟-顺式-3-(苄氧基甲基)-环丁基]尿嘧啶(32mg，0.08mmol)的三颈烧瓶中，得到浅黄色溶液。在室温下逐滴加入BBr3(1.0M己烷溶液，0.4mL，0.4mmol)。回流22小时后，将反应混合物冷却至室温，用2mLMeOH处理。搅拌1小时后，蒸发溶剂，用硅胶快速层析(CH2Cl2∶MeOH＝80∶1-CH2Cl2∶MeOH＝10∶1)粗混合物，得到O-脱苄基产物(12.5mg，50％，Rf＝0.1，己烷∶EtOAc＝1∶1)。实施例42-N3-苄基-1-[反式-2-氟-顺式-3-(羟甲基)环丁基]尿嘧啶将10％Pd/C(1.33g，0.01mol)加入装有氩气和冷凝器的50mL烧瓶内。然后在氩气和室温下，将溶于无水MeOH中的N3-苄基-5-氟-1-[反式-2-氟-顺式-3-(苄氧基甲基)环丁基]-尿嘧啶(0.44g，1.07mmol)和甲酸铵(0.34g，5.39mmol)加入其中。然后将空气囊置于冷凝器顶部。回流24小时后，用硅藻土过滤粗混合物，蒸发溶剂，将残留物用硅胶快速层析(CH2Cl2∶MeOH＝10∶1)纯化，得到35.75mg(11％，Rf＝0.54(己烷∶EtOAc＝1∶3))N3-苄基-1-[反式-2-氟-顺式-3-(羟甲基)环丁基]尿嘧啶和16mg(7％，Rf＝0.14(己烷∶EtOAc＝1∶3))1-[反式-2-氟-顺式-3-(羟甲基)环丁基]尿嘧啶。实施例43-N3-PMB-5-氟-2-[反式-2-氟-顺式-3-(苄氧基甲基)环丁基]-尿嘧啶1HNMR(CDCl3，400MHz)δ1.48(m，1H)，2.32(m，1H)，2.4(m，1H)，3.54(m，1H)，3.63(m，1H)，3.74(s，3H)，4.58(m，2H)，4.85-4.99(td，J＝54.8，6.4，1H)，5.12(m，2H)，5.18(m，1H)，6.78(m，4H)，7.29-7.40(m，5H)，7.55(d，J＝1.6，1H).13CNMR(CDCl3，100MHz)δ21.58-21.79(d，J＝21)，35.01-35.21(d，J＝20)，45.07，55.41，68.60，73.31，74.17-74.39(d，J＝22)，89.10-91.34(d，J＝224)，114.10，127.70，127.78，127.96，128.66，130.72，133.90-134.13(d，J＝23)，138.25，145.61-148.06(d，J＝245)，151.20，156.39-156.64(d，J＝25)，159.64.MS(FAB)C24H24F2N2O4(M+H)+预测值443.46，实测值443.17813。IR(纯)vmax2957，2859，1694，1622，1584，1556，1513，1452，1422，1241，1178，1087，1028，821，790，777，738，699。实施例44-用CAN脱除PMB基团的方法将CAN(0.98g，1.79mmol)加入N3-PMB-5-氟-1-[反式-2-氟-顺式-3-(苄氧基甲基)环丁基]尿嘧啶(0.20g，0.45mmol)在5.4mLCH3CN和1.8mLH2O中的溶液内。在室温下搅拌反应混合物。22小时后，用旋转蒸发器除去溶剂，将粗原料直接用于硅胶上，得到所需5-氟-1-[反式-2-氟-顺式-3-(苄氧基甲基)环丁基]-尿嘧啶67.4mg，47％产率。实施例45-5-氟-1-[反式-2-氟-顺式-3-(乙酰氧基甲基)环丁基]尿嘧啶在氩气下，将Ac2O加入内有5-氟-1-[反式-2-氟-顺式-3-(羟甲基)环丁基]-尿嘧啶(0.07g，0.3mmol)和DMAP(2.3mg，0.02mmol)的25mL烧瓶中，得到黄色溶液。反应6小时后，与无水EtOH一起共蒸发溶剂，将粗产物用硅胶快速层析(CH2Cl2∶MeOH＝20∶1)纯化，得到所需油状产物65.8mg(80％，Rf＝0.36(CH2Cl2∶MeOH＝20∶1))。1HNMR(CDCl3，600MHz)δ1.70-1.75(m，1H)，2.11(s，3H)，2.42-2.59(m，2H)，4.23-4.24(d，J＝6.0，2H)，4.56-4.63(m，1H)，4.97-5.08(td，J＝54.6，6.6，1H)，7.31-7.32(d，J＝6.0，1H).13CNMR(CDCl3，150MHz)δ20.48-20.60(d，J＝18)，21.01，36.05-36.18(d，J＝19.5)，56.49-56.64(d，J＝22.5)，63.31，88.55-90.06(d，J＝226.5)，125.82-126.04(d，J＝33)，140.02-141.62(d，J＝240)，149.23，156.81，171.06.MS(FAB)C11H12F2N2O4(M+H)+预测值275.22，实测值275.08371。IR(纯)vmax3072，2918，1708，1466，1378，1243，1074。实施例46-4-[1，2，4]-三唑-5-氟-1-[反式-2-氟-顺式-3-(乙酰氧基甲基)环丁基]-尿嘧啶在氩气和0℃下，将POCl3(0.09mL，0.98mmol)加入1，2，4-三唑(0.22g，3.19mmol)在含Et3N(0.45mL，3.23mmol)的5mL无水CH3CN中的溶液内。在室温下将混合物搅拌1小时，然后过滤固体，将滤液与5-氟-1-[反式-2-氟-顺式-3-(乙酰氧基甲基)环丁基]尿嘧啶(0.08g，0.3mmol)混合一起。在室温下搅拌21小时后，蒸发溶剂，将粗混合物用硅胶快速层析(CH2Cl2-CH2Cl2∶MeOH＝20∶1)纯化，得到所需产物0.01g(15％，Rf＝0.16(CH2Cl2∶MeOH＝30∶1))。1HNMR(CDCl3，600MHz)δ1.78-1.82(m，1H)，2.12(s，3H)，2.52-2.60(m，2H)，4.25-4.26(d，J＝6.0，2H)，4.67-4.73(m，1H)，5.12-5.23(td，J＝54.6，6.6，1H)，8.01-8.02(d，J＝5.4，1H)，8.16(s，1H)，9.17(s，1H).IR(纯)vmax3053，2926，2854，1684，1458，1265，738，705.实施例47-4-三异丙基硅氧基-5-氟-1-[反式-2-氟-顺式-3-(乙酰氧基甲基)环丁基]尿嘧啶在氩气下，将12mL无水CH3CN加入内有5-氟-1-[反式-2-氟-顺式-3-(乙酰氧基甲基)环丁基]尿嘧啶(0.11g，0.40mmol)和DMAP(0.1g，0.82mmol)的25mL烧瓶中，接着加入Et3N(0.1mL，0.82mmol)。将其冷却至0℃，逐滴加入TIPSCl(0.18mL，0.82mmol)。让其温热至室温，搅拌12小时，其后除去溶剂，得到粗产物。实施例48-4-叔丁基-二苯基硅氧基-5-氟-1-[反式-2-氟-顺式-3-(乙酰氧基甲基)-环丁基]尿嘧啶(193)在氩气下，将6mL无水CH3CN加入内有5-氟-1-[反式-2-氟-顺式-3-(乙酰氧基甲基)环丁基]尿嘧啶190(0.08g，0.30mmol)的25mL烧瓶中，接着加入Et3N(0.08mL，0.57mmol)和TPSCl(0.18g，0.59mmol)。将其搅拌14.5小时，其后除去溶剂得到粗产物。实施例49-4-[1，2，4]-三唑-5-氟-1-[反式-2-氟-顺式-3-(苄氧基甲基)-环丁基]-尿嘧啶在0℃下，将4-氯苯基二氯磷酸酯(phosphoro-dichloridate)(0.12mL，0.74mmol)加入5-氟-1-[反式-2-氟-顺式-3-(苄氧基甲基)环丁基]尿嘧啶(0.048g，0.15mmol)的1mL吡啶溶液中，在0℃下将混合物搅拌5分钟。向混合物内加入1，2，4-三唑(0.15g，2.17mmol)，在30℃下将该混合物搅拌24小时。将溶液冷却至室温，除去溶剂。向残留物内加入EtOAc和H2O，将有机相分离，用EtOAc提取水相1次。将合并的有机相经MgSO4干燥，蒸发溶剂至干。将粗反应混合物用硅胶快速层析(己烷∶EtOAc＝1∶1-己烷∶EtOAc＝1∶3)纯化，得到纯产物0.01g(18％)。1HNMR(CDCl3，300MHz)δ1.77-1.86(m，1H)，2.54-2.62(m，2H)，3.52-3.59(m，1H)，3.70-3.74(m，1H)，4.54-4.63(m，2H)，4.91-5.27(m，J＝54.3，6.6，2H)，7.31-7.40(m，5H)，7.92-7.94(d，J＝6.0，1H)，8.22(s，1H)，9.23(s，1H).实施例50-9-[反式-2-氟-顺式-3-(苄氧基甲基)环丁基]腺嘌呤在氩气下，将7mL无水DMF加入内有腺嘌呤(0.18g，1.33mmol)、无水K2CO3(0.18g，1.33mmol)、18-冠醚-6(0.18g，0.67mmol)和顺式-2-氟-反式-3-(苄氧基-甲基)环丁基-甲磺酸酯(0.19g，0.67mmol)的25mL三颈烧瓶中。添加后，将混合物加热至120℃24小时，其后除去大部分DMF，残留物用硅胶快速层析(CH2Cl2∶MeOH＝10∶1)纯化，得到N9-偶合产物(0.13g，60.8％，Rf＝0.49(CH2Cl2∶MeOH＝10∶1))和N7-偶合产物(5.26mg，2.4％，Rf＝0.40(CH2Cl2∶MeOH＝10∶1))。1HNMR(CDCl3，300MHz)δ2.06-2.18(m，2H)，2.33-2.56(m，3H)，3.52-3.64(m，2H)，4.48(s，2H)，4.71-4.87(m，1H)，5.22-5.45(td，J＝54.6，6.6，1H)，7.15-7.28(m，5H)，7.76(s，1H)，8.26(s，1H).13CNMR(CDCl3，75MHz)δ20.80-21.08(d，J＝21)，37.12-37.38(d，J＝19.5)，52.71-53.02(d，J＝23.3)，68.80，72.92，88.97-91.98(d，J＝226)，119.61，127.26，127.44，128.18，137.81，138.39，149.78，152.77，156.08.MS(FAB)C17H18FN5O(M+H)+预测值328.36，实测值328.15691。IR(纯)vmax3323，3169，2917，2850，1647，1598，1575，1475，1454，1418，1363，1329，1303，1259，1075，798，737，699，649。实施例51-7-[反式-2-氟-顺式-3-(苄氧基甲基)环丁基]腺嘌呤1HNMR(CDCl3，400MHz)δ2.19-2.27(m，2H)，2.48-2.70(m，3H)，3.56-3.59(m，1H)，3.68-3.71(m，1H)，4.51-4.59(m，2H)，4.87-4.95(m，1H)，4.98-5.15(td，J＝54，6.8，1H)，3.73-3.74(d，J＝4.0，2H)，7.28-7.37(m，5H)，7.96(s，1H)，8.44(s，1H).13CNMR(CDCl3，100MHz)δ19.22-19.43(d，J＝21)，37.02-37.23(d，J＝21)，55.15-55.37(d，J＝22)，67.21，73.57，90.22-92.44(d，J＝222)，111.60，127.95，128.24，128.75，137.58，143.07，151.20，153.49，161.26.MS(FAB)C17H18FN5O(M+H)+预测值328.36，实测值328.15679。IR(纯)vmax3328，3189，2867，1638，1601，1555，1472，1454，1400，1353，1309，1249，1110，958，840，799，737，700。实施例52-9-[反式-2-氟-顺式-3-(羟甲基)环丁基]腺嘌呤在氩气下，将无水CH2Cl2加入内有1-[反式-2-氟-顺式-3-(苄氧基甲基)环丁基]腺嘌呤(81.3mg，0.25mmol)的25mL烧瓶中。将其冷却至-78℃，逐滴加入BCl3(1.0MCH2Cl2溶液，0.75mL，0.75mmol)。6小时后，逐滴加入铵/MeOH(7N)猝灭反应物，然后蒸发溶剂。将粗原料用硅胶快速层析(CH2Cl2∶MeOH＝10∶1-5∶1)纯化，得到52％产率的30.8mg所需产物。1HNMR(CD3OD，400MHz)δ2.10(m，1H)，2.52(m，2H)，3.78(m，2H)，5.00(m，1H)，5.29-5.42(td，J＝54.8，6.4，1H)，8.25(s，1H)，8.29(s，1H).MS(FAB)C10H12FN5O(M+H)+预测值237.23，实测值238.10994。实施例53-6-氯-9-[反式-2-氟-顺式-3-(苄氧基甲基)环丁基]腺嘌呤在氩气下，将7mL无水DMF加入内有6-氯嘌呤(0.13g，0.84mmol)、无水K2CO3(0.12g，0.84mmol)、18-冠醚-6(0.11g，0.42mmol)和顺式-2-氟-反式-3-(苄氧基-甲基)环丁基-甲磺酸酯(0.12g，0.42mmol)的25mL三颈烧瓶中。添加后，将混合物加热至120℃24小时，其后除去大部分DMF，将残留物用硅胶快速层析(CH2Cl2∶MeOH＝10∶1)纯化，得到35％产率的51mgN9-偶合产物和10％产率的14.6mgN7-偶合产物。1HNMR(CDCl3，600MHz)δ1.70-1.75(m，1H)，2.41-2.49(m，1H)，2.55-2.62(m，1H)，3.59-3.61(m，1H)，3.65-3.67(m，1H)，4.55-4.60(m，2H)，5.06-5.17(td，J＝54.6，6.6，1H)，5.60-5.66(m，1H)，7.28-7.40(m，5H)，8.76(s，1H)，9.02(s，1H).实施例54-6-苄氧基-9-[反式-2-氟-顺式-3-(苄氧基甲基)环丁基]腺嘌呤在氩气下，将25mL无水DMF加入内有2-氨基-6-苄氧基嘌呤(0.56g，2.33mmol)、无水K2CO3(0.34g，2.44mmol)、18-冠醚-6(0.68g，2.56mmol)和顺式-2-氟-反式-3-(苄氧基-甲基)环丁基-甲磺酸酯(0.67g，2.33mmol)的100mL三颈烧瓶中。添加后，将混合物加热至120℃24小时，其后除去大部分DMF，将残留物用硅胶快速层析(CH2Cl2∶MeOH＝10∶1)纯化，得到66％产率的0.67gN9-偶合产物。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ2.12-2.20(m，1H)，2.38-2.60(m，2H)，3.61-3.72(m，2H)，4.576-4.584(d，J＝3.2，2H)，4.68-4.77(m，3H)，5.28-5.45(td，J＝54.8，6.8，1H)，5.54(s，2H)，7.22-7.51(m，10H)，7.61(s，1H).13CNMR(CDCl3，100MHz)δ20.98-21.19(d，J＝21)，37.44-37.64(d，J＝20)，52.91-53.13(d，J＝22)，68.19，69.01，73.41，89.57-91.84(d，J＝227)，116.17，127.81，127.99，128.17，128.43，128.58，128.72，136.64，138.05，138.30，159.25，161.26，162.75.MS(FAB)C24H24FN5O2(M+H)+预测值434.48，实测值434.19900。IR(纯)vmax3384，2949，2837，1697，1536，1453，1415，1263，1024。实施例55-9-[反式-2-氟-顺式-3-(羟甲基)环丁基]鸟嘌呤在装有搅拌棒的三颈100mL烧瓶内，将约30mL液氨浓缩，同时使烧瓶冷却至-78℃。然后加入钠金属碎片，直至持续呈深蓝色。在另一个内有6-苄氧基-9-[反式-2-氟-顺式-3-(苄氧基甲基)环丁基]腺嘌呤(0.33g，0.76mmol)的烧瓶内，加入3mL无水THF，得到浅黄色或无色溶液，将其逐滴加入以上含钠和氨水的烧瓶内。在-78℃下搅拌1小时，在此期间维持蓝色。搅拌1小时后，在-78℃下分批加入固体NH4Cl，直至蓝色消失得到白色乳状液。然后用冰水浴代替干冰丙酮浴，促进氨水蒸发。将由此获得的粗原料直接进行硅胶快速层析(CH2Cl2-CH2Cl2∶MeOH＝5∶1)，得到0.1g所需产物(50％，Rf＝0.26(CH2Cl2∶MeOH＝5∶1))。1HNMR(CD3OD，400MHz)δ2.00-2.08(m，1H)，2.36-2.45(m，2H)，3.72-3.81(m，2H)，4.75-4.89(m，1H)，5.22-5.40(td，J＝55.2，6.4，1H)，7.82(s，1H).13CNMR(CD3OD，100MHz)δ21.67-21.88(d，J＝21)，40.52.40.71(d，J＝19)，54.17-54.40(d，J＝23)，90.84-93.09(d，J＝225)，118.10，138.39，153.48，155.33，159.61.MS(FAB)C10H12FN5O2(M+H)+预测值254.23，实测值254.10489。IR(纯)vmax3332，1688，1612，1529，1460，1411，1370，1261，1067。实施例56-反式-2-氟-反式-3-(苄氧基甲基)环丁醇在氩气下，将25mL无水THF加入内有顺式-2-氟-顺式-3-(苄氧基甲基)环丁醇(1.82g，9.47mmol)、4-硝基苯甲酸(3.16g，18.9mmol)和Ph3P(5.21g，19.9mmol)的100mL烧瓶中。然后将反应混合物冷却至0℃，逐滴加入DIAD(3.9mL，19.8mmol)，得到黄色溶液。让其逐渐温热至室温，搅拌77小时，其后除去溶剂，直接进行硅胶快速层析(己烷∶EtOAc＝20∶1)，得到含小量杂质的所需产物，使其再溶于6.6mL1，4-二氧六环中。在室温下将其用含水NaOH(0.4mol/l，4.3mL，1.72mmol)处理。30分钟后，加入AcOH(0.07mL，1.22mmol)，将产物减压浓缩成小体积。使残留物分配在EtOAc与饱和NaHCO3之间。将有机相经MgSO4干燥，蒸发溶剂，得到粗产物，将其用硅胶快速层析(己烷∶EtOAc＝3∶1)纯化，得到1.04g(52％，Rf＝0.17(己烷∶EtOAc＝3∶1))所需产物。1HNMR(CDCl3，600MHz)δ1.51-1.57(m，1H)，2.11-2.17(m，1H)，2.61-2.69(m，2H)，3.52-3.68(m，2H)，4.46-4.53(m，1H)，4.54(s，2H)，4.77-4.89(ddd，J＝54.6，9.0，8.4，1H)，7.28-7.37(m，5H).13CNMR(CDCl3，150MHz)24.74-24.88(d，J＝21)，32.46-32.59(d，J＝19.5)，68.63-68.67(d，J＝6.0)，72.21-72.35(d，J＝21)，73.43，92.68-94.18(d，J＝225)，127.85，128.59，138.40.实施例57-反式-2-氟-反式-3-(苄氧基甲基)环丁基-甲磺酸酯在氩气下，将无水CH2Cl2加入内有反式-2-氟-反式-3-(苄氧基甲基)环丁醇(78.7mg，0.37mmol)的50mL烧瓶中，得到澄清溶液。然后将Et3N(0.26mL，1.87mmol)加入以上溶液。10分钟后，冷却至0℃，逐滴加入MsCl(0.04mL，0.45mmol)，边搅拌边将温度逐渐升至室温。3小时后，加入H2O猝灭反应物。然后将有机相分离，用盐水洗涤1次，经MgSO4干燥。蒸发溶剂，得到粗产物(Rf＝0.25，(己烷∶EtOAc＝3∶1)，直接用于下一步。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ1.85-1.93(m，1H)，2.30-2.40(m，1H)，2.71-2.79(m，1H)，3.01(s，3H)，3.56-3.65(m，2H)，4.50-4.58(m，2H)，4.99-5.16(m，1H)，5.17-5.27(m，1H)，7.25-7.36(m，5H).13CNMR(CDCl3，100MHz)δ23.12-23.29(d，J＝17)，33.40-33.61(d，J＝21)，38.13，66.94-66.99(d，J＝5.0)，73.48，77.73，88.63-90.91(d，J＝228)，127.73，127.84，128.57，138.11.IR(纯)vmax2937，2865，1719，1454，1359，1175，1110，1012，969，904，856，805，750，700。实施例58-9-[顺式-2-氟-顺式-3-(苄氧基甲基)环丁基]腺嘌呤在氩气下，将5mL无水DMF加入内有腺嘌呤198(0.11g，0.81mmol)、无水K2CO3(0.11g，0.80mmol)、18-冠醚-6(0.12g，0.45mmol)和反式-2-氟-反式-3-(苄氧基-甲基)环丁基-甲磺酸酯(0.11g，0.38mmol)的25mL三颈烧瓶中。添加后，将混合物加热至120℃24小时，其后除去大部分DMF，将残留物用硅胶快速层析(CH2Cl2∶MeOH＝10∶1)纯化，得到0.02gN9-偶合产物(20％，Rf＝0.21(CH2Cl2∶MeOH＝10∶1))。IR(纯)vmax2924，2851，1644，1600，1473，1265，1087，737，701。实施例59-顺式-2-氟-3-(叔丁基-二苯基-硅氧基甲基)环丁酮将10mL无水CH2Cl2加入内有顺式-2-氟-3-(羟甲基)-环丁酮(0.23g，1.9mmol)的25mL烧瓶中，接着加入咪唑(0.2g，2.94mmol)。然后滴加TBDPSCl(0.61mL，2.34mmol)。反应5.5小时后，将反应混合物用20mLCH2Cl2稀释，用10mLH2O洗涤2次，用10mL饱和NaHCO3洗涤1次，用10mL盐水洗涤1次。将有机相经MgSO4干燥，蒸发溶剂，将得到的粗产物用硅胶快速层析(己烷∶EtOAc＝9∶1)纯化，得到0.61g(88％，Rf＝0.32(己烷∶EtOAc＝9∶1))所需产物。IR(纯)vmax2931，2858，1798，1634，1567，1472，1428，1113，741，702。实施例60-苄基-(3-叔丁基-二苯基-硅氧基甲基-2-氟-环丁基)-胺在氩气下，将3.4mL无水1，2-DCE加入内有顺式-2-氟-3-(叔丁基-二苯基-硅氧基甲基)环丁酮(0.35g，0.98mmol)的50mL烧瓶中，得到无色溶液。向其内加入苄胺(0.13mL，1.19mmol)，仍然得到无色溶液。搅拌5分钟，立即加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.29g，1.37mmol)，得到白色乳状液。30分钟后，逐滴加入AcOH(0.06mL，1.05mmol)。5分钟后得到黄色溶液，将其搅拌2小时，然后用饱和NaHCO3猝灭反应物。将有机相分离，用CH2Cl2提取水相2次。将合并的有机相经MgSO4干燥，将粗产物用硅胶快速层析(己烷∶EtOAc＝9∶1)纯化，得到0.27g(61％，Rf＝0.22(己烷∶EtOAc＝9∶1))所需产物。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ1.0(s，9H)，1.59-1.68(m，1H)，2.23-2.46(m，2H)，3.19-3.30(m，1H)，3.6-3.87(m，4H)，5.14-5.32(m，1H)，7.3-7.7(m，15H).实施例61-3-叔丁基-二苯基-硅氧基甲基-2-氟-环丁基胺使苄基-(3-叔丁基-二苯基-硅氧基甲基-2-氟-环丁基)-胺212(0.27g，0.6mmol)溶于6mLMeOH中，用0.13g10％Pd/C处理。将其置于氢解条件(50psi)下。12小时后，通过硅藻土过滤反应混合物，将滤液浓缩，用硅胶快速层析(己烷∶EtOAc＝3∶1)纯化，得到0.16g(68％，Rf＝0.30(CH2Cl2∶MeOH＝15∶1))所需产物。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ1.0(s，9H)，1.58-1.68(m，1H)，2.24-2.34(m，1H)，2.37-2.53(m，1H)，3.30-3.44(m，1H)，3.60-3.65(m，1H)，3.81-3.85(m，1H)，4.98-5.15(m，1H)，7.38-7.70(m，10H).13CNMR(CDCl3，100MHz)δ20.16，27.43，33.37，37.85-38.05(d，J＝20)，63.02-63.13(d，J＝11)，94.17-96.14(d，J＝197)，128.91，131.00，135.01，136.81.MS(FAB)C21H28FNOSi(M+H)+预测值358.54，实测值358.19963。实施例62-1-苄基-3-(3-叔丁基-二苯基-硅氧基甲基-2-氟-环丁基)-脲在室温和氩气下，将15mL无水CH2Cl2加入内有苄基-(3-苄氧基甲基-2-氟-环丁基)-胺(0.16g，0.45mmol)的25mL烧瓶中，得到无色溶液，接着加入Et3N(0.06mL，0.43mmol)。搅拌10分钟后，立即加入4-硝基苯基-N-苄基氨基甲酸酯150(0.11g，0.42mmol)，得到黄色溶液。在室温下将其搅拌28小时，加入20mLCH2Cl2猝灭反应物。将有机相用10mL1MNaOH、10mLH2O和10mL盐水洗涤，经MgSO4干燥。蒸发溶剂，得到粗产物，将其用硅胶快速层析(己烷∶EtOAc＝3∶1)纯化，得到0.2g(90％，Rf＝0.62(己烷∶EtOAc＝1∶1))所需产物，为白色固体。IR(纯)vmax3337，2930，2857，1632，1571，1428，1263，1112，740，702。实施例63-3-(3-叔丁基-二苯基-硅氧基甲基-2-氟-环丁基)-脲向装有1mLAcOH和0.15g10％Pd/C的Parr氢化烧瓶内，加入5mLAcOH中的1-苄基-3-(3-叔丁基-二苯基-硅氧基甲基-2-氟-环丁基)-脲。以50psi将其氢解4天，其后通过硅藻土过滤粗混合物，用硅胶快速层析(CH2Cl2∶MeOH＝40∶1)纯化，得到0.15g(63.3％，Rf＝0.44(CH2Cl2∶MeOH＝20∶1)所需产物。IR(纯)vmax3425，3339，2931，2858，1656，1608，1560，1111，701。实施例64-1-[顺式-2-氟-顺式-3-(叔丁基-二苯基-硅氧基甲基)环丁基]胞嘧啶将Na(18mg，0.78mmol)加入装有0.6mL无水EtOH的25mL三颈烧瓶内。立即产生H2气。当全部H2放出结束时，加入3-(3-叔丁基-二苯基-硅氧基甲基-2-氟-环丁基)-脲(0.15g，0.38mmol)的EtOH溶液，得到有几分绿色的溶液。然后加入乙氧基丙烯腈114(0.04mL，0.39mmol)，在室温下搅拌。42小时后，减压浓缩反应混合物，直接进行硅胶快速层析，得到1-[顺式-2-氟-顺式-3-(叔丁基-二苯基-硅氧基甲基)环丁基]胞嘧啶16.9mg(10％，Rf＝0.41(CH2Cl2∶MeOH＝10∶1))和3-[顺式-2-氟-顺式-3-(叔丁基-二苯基-硅氧基甲基)环丁基]胞嘧啶16.9mg(10％，Rf＝0.30(CH2Cl2∶MeOH＝10∶1))。实施例65-顺式-3-(苄氧基甲基)环丁基-甲苯磺酸酯在0℃和氩气下，将无水Et3N(16.6mL，118.8mmol)加入内有顺式-3-(苄氧基甲基)环丁醇(9.14g，47.5mmol)、DMAP(0.58g，4.75mmol)和TsCl(10.88g，57mmol)的250mL烧瓶中。添加后，撤出冰水浴，在室温下将反应物搅拌3小时，其后加入CH2Cl2和H2O。将有机相分离，用H2O洗涤1次，用盐水洗涤1次，经MgSO4干燥，浓缩干燥。将由此获得的粗产物用硅胶快速层析(己烷∶EtOAc＝3∶1)纯化，得到浅黄色油状物13.2g(80％，Rf＝0.36(己烷∶EtOAc＝3∶1))。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ1.91-1.99(m，2H)，2.05-2.10(m，1H)，2.28-2.36(m，2H)，2.44(s，3H)，3.37-3.38(d，J＝6.0，2H)，4.46(s，2H)，4.66-4.74(m，1H)，7.27-7.36(m，7H)，7.76-7.78(d，J＝8.4，2H).13CNMR(CDCl3，75MHz)δ26.83，34.13，71.52，73.17，73.69，76.81，77.22，77.65，127.67，127.75，127.93，128.51，129.90，134.10，138.32，144.78.MS(FAB)MS(FAB)C19H22O4S(M-H)+预测值345.44，实测值345.11585。IR(纯)vmax3052，2926，1366，1265，1189，1177，1010，921，855，815，739，704。实施例66-3-苄氧基甲基-1-环丁烯在氩气下，将50mL无水DMSO加入内有t-BuOK(11.95g，0.11mol)的250mL烧瓶中，得到无色溶液。然后在室温下，将顺式-3-(苄氧基甲基)环丁基-甲苯磺酸酯(12.3g，35.5mmol)非常缓慢地加入前一烧瓶内。在室温下将反应混合物搅拌4小时，其后缓慢加入200mLH2O猝灭反应物，接着加入100mLEt2O。将分离的水相用Et2O提取3次，将合并的有机相用H2O洗涤4次。将有机相经MgSO4干燥，浓缩干燥，得到浅黄色油状物，将其用硅胶快速层析(己烷∶EtOAc＝9∶1)纯化，得到4.45g(71.9％，Rf＝0.59((己烷∶EtOAc＝9∶1))所需产物。1HNMR(CDCl3，600MHz)δ2.19-2.21(d，J＝12，1H)，2.66-2.69(dd，J＝13.2，4.2，1H)，3.11-3.14(m，1H)，3.50-3.56(m，2H)，4.54(s，2H)，6.09-6.11(m，2H)，7.27-7.35(m，5H).13CNMR(CDCl3，150MHz)δ34.40，43.72，73.32，74.07，127.75，127.89，128.59，137.16，138.59.2917，2849，1739，1462，1376，1241，967，746.IR(纯)vmax3257，2917，2849，1739，1462，1376，1241，967，746。实施例67-外-2-苄氧基-5-氧杂二环[2.1.0]戊烷在氩气下，向PhCN(0.8mL，7.89mmol)和KHCO3(0.17g，1.7mmol)在12mLMeOH中的混合物内加入3-苄氧基甲基-1-环丁烯(0.52g，3mmol)的12mLCHCl3溶液，接着加入1mL30％H2O2。在室温下剧烈搅拌。4天后，将反应混合物倾入75mL5％硫代硫酸钠中，用200mLEt2O再提取水相。将有机相用200mLH2O、200mL饱和NaHCO3和200mL盐水洗涤。将醚提取物经MgSO4干燥，蒸发溶剂，得到粗产物(反式∶顺式＝4.8∶1)，将其用硅胶快速层析(单用己烷-己烷∶EtOAc＝10∶1)纯化，得到无色油状的反式-非对映体(0.22g，38％)和顺式-非对映体0.22g(37％)。1HMR(CDCl3，400MHz)δ1.65-1.70(m，1H)，1.89-1.94(m，1H)，2.37-2.43(m，1H)，3.51-3.56(m，1H)，3.64-3.67(m，1H)，3.82-3.83(m，1H)，3.88-3.89(t，J＝2.8，1H)，4.51-4.58(m，2H)，7.28-7.38(m，5H).13CNMR(CDCl3，75MHz)δ32.25，41.61，54.45，57.41，70.69，73.41，127.79，127.84，128.52，138.28.IR(纯)vmax3062，3030，2980，2938，2854，2795，1496，1454，1364，1332，1205，1109，1091，1028，957，846，823，738，698.实施例68-内-2-苄氧基-5-氧杂-二环[2.1.0]戊烷1HNMR(CDCl3，600MHz)δ1.45-1.48(m，1H)，2.18-2.21(m，1H)，2.68-2.73(m，1H)，3.28-3.31(m，1H)，3.59-3.62(t，J＝9.0，1H)，3.82(s，1H)，3.88(s，1H)，4.47-4.55(m，2H)，7.27-7.36(m，5H).13CNMR(CDCl3，150MHz)δ30.78，40.08，52.39，54.80，69.72，73.39，127.81，127.89，128.58，138.58.IR(纯)vmax3062，3030，2982，2938，2855，2796，1496，1454，1365，1333，1256，1206，1185，1160，1091，1028，956，915，846，824，738，698.实施例69-3-苄氧基甲基-环丁烷-1，2-二醇向装有3-苄氧基甲基-1-环丁烯(0.1g，0.57mmol)的10mL烧瓶内，加入0.72mLtBuOMe、1.54mLtBuOH和0.54mLH2O，得到两层。然后连续滴加入NMO(50％wt溶于H2O，0.36mL，1.71mmol)和OsO4(0.07mL，0.06mmol)，得到淡褐色溶液。在室温下搅拌溶液。3小时后，将溶液用H2O稀释，用EtOAc提取3次。将有机层用盐水洗涤1次，经MgSO4干燥和浓缩。将粗产物用硅胶快速层析(己烷∶EtOAc＝3∶1-己烷∶EtOAc＝1∶1)纯化，得到27.4mg(23％)所需产物。1HNMR(CDCl3，300MHz)δ1.70-1.92(m，2H)，2.46-2.75(m，1H)，3.02-3.2(m，1H)，3.2-3.34(m，1H)，3.4-3.6(m，2H)，3.90-4.10(m，1H)，4.2-4.4(m，1H)，4.4-4.6(s，2H)，7.21-7.50(m，5H).13CNMR(CDCl3，100MHz)δ28.08，43.45，68.32，70.19，71.41，73.28，127.83，128.61，138.56.IR(纯)vmax3376，2937，2856，1453，1098，738，698.实施例70-(2，3-二碘-环丁基甲氧基甲基)苯在氩气下，将2mL无水CH2Cl2加入内有I2(0.29g，1.14mmol)的25mL三颈烧瓶中，得到暗褐色溶液。搅拌5分钟后，逐滴加入8mLCH2Cl2中的3-苄氧基甲基-1-环丁烯(0.20g，1.14mmol)。搅拌10分钟后，立即加入硅烷基化的5-氟胞嘧啶(0.39g，1.43mmol)。搅拌25小时，通过先用CH2Cl2稀释、接着加入硫代硫酸钠猝灭反应物。将有机相分离，用H2O洗涤1次，经MgSO4干燥和浓缩。将粗产物用硅胶快速层析(己烷∶EtOAc＝20∶1)纯化，得到2，3-二碘-环丁基甲氧基甲基)苯0.15g(30％，Rf＝0.54(己烷∶EtOAc＝10∶1))。实施例71-1-[反式-2-羟基-顺式-3-(苄氧基甲基)环丁基]腺嘌呤在氩气下，将2-苄氧基-5-氧杂二环[2.1.0]戊烷(0.16g，0.84mmol)的无水DMF溶液加入内有腺嘌呤(0.23g，1.68mmol)、无水NaH(0.04g，1.68mmol)、18-冠醚-6(0.45g，1.68mmol)的25mL三颈烧瓶中。在环境温度下搅拌10分钟后，开始加热至50℃12小时，然后在120℃下加热12小时，其后在环境温度下将反应物搅拌过夜。加入H2O和EtOAc。将有机相经MgSO4干燥，蒸发溶剂，将得到的粗产物用硅胶快速层析(CH2Cl2∶MeOH＝20∶1)纯化，得到所需产物0.15g(50％，Rf＝0.68(CH2Cl2∶MeOH＝5∶1))。1HNMR(CDCl3，600MHz)δ1.92-1.97(m，1H)，2.42-2.54(m，2H)，3.60-3.65(m，2H)，4.31-4.34(t，J＝7.2，1H)，4.38-4.42(m，1H)，4.52-4.56(m，2H)，4.93(bs，1H)，6.01(bs，2H)，7.27-7.35(m，5H)，7.73(s，1H)，8.28(s，1H).13CNMR(CDCl3，150MHz)δ21.71，38.78，55.37，69.98，70.82，73.41，119.60，127.86，127.92，128.64，138.29，138.53，150.14，152.97，155.72.MS(FAB)C17H19N5O2(M+H)+预测值326.37，实测值326.16116。IR(纯)vmax3358，2921，2850，1734，1646，1601，1455，1373，1239，1101，1024，834，745，699，647。实施例72-1-[反式-2-羟基-顺式-3-(羟甲基)环丁基]腺嘌呤在氩气下，将5mL无水CH2Cl2加入内有1-[反式-2-羟基-顺式-3-(苄氧基甲基)环丁基]腺嘌呤(37.2mg，0.11mmol)的25mL烧瓶中，得到白色乳状液。将其冷却至-78℃，10分钟后，逐滴加入BCl3(1.0MCH2Cl2溶液，0.33mL，0.33mmol)。在不高于0℃的温度下搅拌6小时后，逐滴加入7NNH3/MeOH(0.4mL，2.75mmol)猝灭反应混合物。将产物减压浓缩，用硅胶快速层析(CH2Cl2-CH2Cl2∶MeOH＝5∶1)和反相制备HPLC(H2O和CH3CN梯度)纯化，得到所需产物13mg(50％，Rf＝0.11(CH2Cl2∶MeOH＝5∶1))。实施例73-DAST与1-[反式-2-羟基-顺式-3-(苄氧基甲基)-环丁基]腺嘌呤反应的方法在氩气下，将无水CH2Cl2加入内有1-[反式-2-羟基-顺式-3-(苄氧基甲基)环丁基]腺嘌呤(10mg，0.03mmol)的5mL烧瓶中。5分钟后，加入DAST(0.02mL，0.15mmol)，在室温下搅拌。1.5小时后，除去溶剂，将粗产物用硅胶快速层析(CH2Cl2∶MeOH＝60∶1-CH2Cl2∶MeOH＝20∶1)纯化，得到所需产物7.4mg(73.6％，Rf＝0.36(CH2Cl2∶MeOH＝20∶1))。实施例74-5-氟-2-[反式-2-羟基-顺式-3-(苄氧基甲基)-环丁基]胞嘧啶在氩气下，将10mL无水DMF加入内有外-2-苄氧基-5-氧杂二环[2.1.0]戊烷(0.1g，0.53mmol)、5-氟胞嘧啶(0.14g，1.08mmol)、K2CO3(73mg，0.53mmol)和18-冠醚-6(0.1g，0.38mmol)的25mL烧瓶中，得到乳状液。在120℃下将溶液加热24小时。除去DMF，将粗原料用硅胶快速层析(CH2Cl2∶MeOH＝20∶1)纯化，得到白色固体(0.02g，12％)。MS(FAB)C16H18FN3O3(M+H)+预测值320.33，实测值320.14064。IR(纯)vmax3333，3218，2879，1636，1498，1415，1352，1288，1207，1112，1038，958，781，736，699。用X线结晶学分析建立绝对立体化学。实施例75-N3-PMB-5-氟-1-[反式-2-羟基-顺式-3-(苄氧基甲基)环丁基]-尿嘧啶在氩气下，将6mL无水DMF加入内有N3-PMB-5-氟-尿嘧啶(0.17g，0.68mmol)、无水K2CO3(0.09g，0.68mmol)、18-冠醚-6(0.18g，0.68mmol)和2-苄氧基-5-氧杂二环[2.1.0]戊烷(0.12g，0.62mmol，反式/顺式＝1/1)的25mL三颈烧瓶中。添加后，将混合物加热至120℃，2天后，除去DMF，将粗原料用硅胶快速层析(CH2Cl2-CH2Cl2∶MeOH＝80∶1-CH2Cl2∶MeOH＝60∶1)纯化，得到油状物(0.14g，52.6％，Rf＝0.41(CH2Cl2∶MeOH＝20∶1))。1HNMR(CDCl3，600MHz)δ0.87-0.89(m，1H)，1.07-1.10(m，1H)，1.32-1.35(m，1H)，3.40-3.51(m，2H)，3.78(s，3H)，4.52(s，2H)，5.01-5.11(m，1H)，6.82-6.84(dd，2H)，7.27-7.38(m，5H)，7.45-7.47(dd，2H).MS(FAB)C24H25FN2O5(M+Li)+预测值447.46，实测值447.4。IR(纯)vmax3400，2917，2849，1712，1680，1651，1513，1455，1248，1177，1109，1029，773，737，701。实施例76-5-氟-1-[反式-2-羟基-顺式-3-(羟甲基)环丁基]尿嘧啶在氩气下，将1mL无水茴香醚加入内有AlCl3(0.19g，1.43mmol)的10mL烧瓶中，得到浅黄色溶液。在另一个内有N3-PMB-5-氟-1-[反式-2-羟基-顺式-3-(苄氧基甲基)环丁基]尿嘧啶(64mg，0.14mmol)的烧瓶内，加入1mL无水茴香醚，然后在室温下用注射器泵缓慢加入AlCl3溶液。1小时后，将混合物冷却至0℃，缓慢加入无水MeOH，最终得到无色溶液。然后除去溶剂，将产物用硅胶快速层析(CH2Cl2∶MeOH＝20∶1)纯化，得到白色固体32.2mg(30％，Rf＝0.21，(CH2Cl2∶MeOH＝20∶1))。实施例77-1-亚甲基-3-苄氧基甲基-环丁烷在氩气下，将无水1，4-二氧六环加入内有t-BuOK(0.54g，4.8mmol)和甲基三苯基溴化(1.72g，4.8mmol)的50mL三颈烧瓶中，得到黄色乳状液。将其加热至40℃30分钟后，使混合物冷却至10℃，逐滴加入3-(苄氧基甲基)环丁酮(0.76g，4mmol)的1，4-二氧六环溶液。在10℃下将混合物搅拌3小时。然后用旋转蒸发器除去溶剂，使残留物溶于Et2O和H2O中。将有机相分离，用Et2O提取水相。将合并的有机相经MgSO4干燥，蒸发溶剂至干燥，得到油状产物，用硅胶快速层析(己烷∶EtOAc＝20∶1)纯化，得到无色油状物(0.48g，63％，Rf＝0.79(己烷∶EtOAc＝3∶1))。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ2.36-2.48(m，2H)，2.52-2.64(m，1H)，2.72-2.84(m，2H)，3.48-3.50(d，J＝7.2，2H)，4.53(s，1H)，4.74-4.77(m，2H)，7.2-7.4(m，5H).13CNMR(CDCl3，100MHz)δ29.82，35.06，73.26，74.60，106.52，127.77，127.88，128.60，147.34.MS(FAB)C13H16O(M+H)+预测值189.27，实测值189.12748。IR(纯)vmax2921，2853，1720，1676，1453，1272，1113，1071，1027，875，737，713，698。实施例78-1-羟甲基-3-苄氧基甲基-环丁烷在氩气下，将11mL无水THF加入内有1-亚甲基-3-苄氧基甲基-环丁烷(1.54g，8.19mmol)的10mL烧瓶中，得到无色溶液。然后将其冷却至0℃，逐滴加入9-BBN(0.5MTHF溶液，27.4mL，13.7mmol)。让其温热至环境温度，搅拌22小时，其后将反应混合物冷却至0℃，接连加入H2O(0.9mL)、3NNaOH(2.7mL)和30％H2O2(2.8mL)。搅拌1小时后，加入2NHCl及饱和NH4Cl。用EtOAc提取混合物，将分离的有机相经MgSO4干燥，蒸发溶剂，得到粗油状产物，将其用硅胶快速层析(己烷∶EtOAc＝3∶1)纯化，得到无色油状物(顺式/反式＝2/1，1.44g，85％，Rf＝0.16(己烷∶EtOAc＝3∶1))。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ1.52-1.60(m)，1.86-1.90(m)，2.12-2.19(m)，2.36-2.64(m)，3.39-3.41(d，J＝8)，3.49-3.51(d，J＝8)，3.54-3.56(d，J＝8)，3.64-3.66(d，J＝8)，4.51(s)，4.53(s)，7.2-7.4(m).MS(FAB)C13H18O2(M+H)+预测值207.28，实测值207.13807。实施例79-顺式-3-苄氧基甲基-环丁烷甲醛在25mL烧瓶内，将无水DMSO(0.2mL，2.76mmol)的7mL无水CH2Cl2溶液冷却至-78℃，其后在氩气下逐滴加入草酰氯(0.12mL，1.37mmol)。在-78℃下搅拌30分钟后，逐滴加入1-羟甲基-3-苄氧基甲基-环丁烷(顺式/反式＝2/1，0.2g，0.97mmol)的CH2Cl2溶液。搅拌1小时后，滴加Et3N(0.7mL，4.9mmol)。15分钟后，将反应物温热至环境温度。4小时后，TLC显示无原料。然后将反应混合物用30mLCH2Cl2稀释，用30％含水NH4Cl(2×10mL)、H2O(1×10mL)和盐水(1×10mL)洗涤。将有机相经MgSO4干燥，除去溶剂，得到油状产物，将其用硅胶层析((己烷∶EtOAc＝9∶1)纯化，得到顺式-非对映体(74mg，37.4％，Rf＝0.43(己烷∶EtOAc＝12∶1))，为无色油状物。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ2.01-2.08(m，2H)，2.21-2.28(m，2H)，2.58-2.70(m，1H)，3.03-3.12(m，1H)，3.37-3.39(d，J＝8.0，2H)，4.49(s，2H)，7.25-7.36(m，5H)，9.66-9.67(d，J＝4.0，1H).MS(FAB)C13H16O2(M-H)+预测值203.26，实测值203.10658。IR(纯)vmax3054，2935，2858，1704，1454，1266，1092，738，704。实施例80-反式-3-苄氧基甲基-环丁烷甲醛1HNMR(CDCl3，400MHz)δ1.9-2.1(m，2H)，2.3-2.4(m，2H)，2.5-2.61(m，1H)，3.0-3.2(m，1H)，3.42-3.44(d，J＝8.0，2H)，4.5(s，2H)，7.2-7.4(m，5H)，9.77-9.78(d，J＝4.0，1H).IR(纯)vmax2917，2849，1704，1456，1265，1094，738，701.实施例81-顺式-1-羟甲基-3-苄氧基甲基-环丁烷在氩气下，将7mL无水CH2Cl2加入内有顺式-3-苄氧基甲基-环丁烷甲醛(73mg，0.36mmol)的50mL烧瓶中，得到无色溶液。然后将其冷却至-78℃，逐滴加入DIBAL-H(1.0M己烷溶液，0.7mL，0.72mmol)。在-78℃下搅拌该溶液，3小时后，用0.2mL无水MeOH猝灭反应物。让反应混合物逐渐温热至室温。1.5小时后，加入2mLRochelle盐，将混合物剧烈搅拌过夜。然后将有机相分离，用盐水洗涤，经MgSO4干燥和浓缩。用硅胶快速层析(己烷∶EtOAc＝3∶1)纯化，得到无色油状的顺式-1-羟甲基-3-苄氧基甲基-环丁烷(54mg，73.4％，Rf＝0.17(己烷∶EtOAc＝3∶1))。1HNMR(CDCl3，300MHzδ1.48-1.61(m，2H)，2.10-2.20(m，2H)，2.40-2.55(m，2H)，3.39-3.41(d，J＝8.0，2H)，3.54-3.56(d，J＝8.0，2H)，4.51(s，2H)，7.20-7.40(m，5H).实施例82-顺式-1-羟甲基-3-(苄氧基甲基)环丁基-甲磺酸酯在氩气下，将5mL无水CH2Cl2加入内有顺式-1-羟甲基-3-苄氧基甲基-环丁烷(43.9mg，0.21mmol)的25mL烧瓶中，接着加入Et3N(0.15mL，1.06mmol)。5分钟后，将反应混合物冷却至0℃，逐滴加入MsCl(0.02mL，0.25mmol)。在0℃下反应1小时后，加入H2O猝灭反应物，将有机相分离，用盐水洗涤1次，经MgSO4干燥和浓缩，得到浅黄色粗产物。用硅胶快速层析(己烷∶EtOAc＝3∶1)纯化，得到无色油状的所需产物(48.1mg，80％，Rf＝0.26(己烷∶EtOAc＝3∶1))。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ1.59-1.69(m，2H)，2.15-2.24(m，2H)，2.46-2.76(m，2H)，2.95(s，3H)，3.38-3.40(d，J＝8.0，2H)，4.12-4.14(d，J＝8.0，2H)，4.50(s，2H)，7.20-7.40(m，5H).MS(FAB)C14H20O4S(M-H)+预测值283.37，实测值283.09982。IR(纯)vmax3055，2937，2859，1357，1266，1175，1097，972，950，738，703。实施例83-N3-PMB-5-氟-1-[顺式-4-(苄氧基甲基)环丁基]尿嘧啶在氩气下，将10mL无水DMF加入内有顺式-1-羟甲基-3-(苄氧基甲基)-环丁基-甲磺酸酯(0.51g，1.79mmol)、N3-PMB-5-氟-尿嘧啶(0.49g，1.97mmol)和Cs2CO3(0.64g，1.97mmol)的50mL三颈烧瓶中，得到浅黄色溶液，烧瓶底部有一些白色固体。5分钟后，开始加热至80℃。24小时后，加入30mLEtOAc和20mLH2O。将有机相分离，用盐水洗涤1次。将有机相经MgSO4干燥，蒸发溶剂，得到粗产物，将其用硅胶快速层析(己烷∶EtOAc＝3∶1)纯化，得到灰白色固体(0.66g，84％)。MS(FAB)C25H27FN2O4(M+H)+预测值439.49，实测值439.20310。IR(纯)vmax3073，2933，2856，1713，1655，1513，1467，1249，1178，1106，1032，993，820，773，742，699。实施例84-5-氟-1-[顺式-4-(羟甲基)-环丁基]尿嘧啶在氩气下，将5mL无水茴香醚加入内有AlCl3(1.93g，14.4mmol)的25mL烧瓶中，得到浅黄色溶液。在另一个装有N3-PMB-5-氟-1-[顺式-4-(苄氧基甲基)环丁基]尿嘧啶(0.66g，1.44mmol)的烧瓶内，加入5mL无水茴香醚，然后在室温下将AlCl3溶液非常缓慢的加入其中。添加完成后，将混合物冷却至0℃，缓慢加入无水MeOH，最终得到无色溶液。然后除去溶剂，将产物用硅胶快速层析(CH2Cl2∶MeOH＝20∶1-CH2Cl2∶MeOH＝10∶1)纯化，得到白色固体(0.26g，74％，Rf＝0.11(CH2Cl2∶MeOH＝20∶1))。1HNMR(CD3OD，400MHz)δIR(纯)vmax3402，3064，2934，1694，1473，1369，1244，1041，1005，913，784，706.实施例85-5-氟-1-[顺式-4-(羟甲基)-环丁基]胞嘧啶在氩气下，将3.2mL无水CH3CN加入内有5-氟-1-[顺式-4-(羟甲基)环丁基]胞嘧啶(0.15g，0.66mmol)的烧瓶中，接着在室温下加入1-甲基吡咯烷(0.64mL，6.3mmol)和三甲基氯硅烷(0.24mL，1.98mmol)。1小时后，将反应物冷却至0℃，用5分钟滴加三氟乙酸酐(0.44mL，3.3mmol)。在0℃下30分钟后，在0℃下逐滴加入4-硝基苯酚(0.27g，1.98mmol)的CH3CN溶液。将其搅拌3小时，然后将混合物倾入饱和NaHCO3中，用CH2Cl2提取所得混合物4次。将合并的有机提取物经MgSO4干燥，减压蒸发。使残留物溶于10mL1，4-二氧六环中，加入2.5mL浓氢氧化铵(28-30％)。将密封烧瓶内的混合物在50-60℃下加热24小时。将所得溶液浓缩，使残留物与无水EtOH共蒸发。将粗产物用硅胶快速层析(CH2Cl2∶MeOH＝10∶1)纯化，然后用反相制备HPLC(H2O和CH3CN梯度)纯化，得到所需产物0.06g(40％，Rf＝0.18(CH2Cl2∶MeOH＝10∶1))。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ1.59-1.66(m，2H)，1.85-1.99(m，2H)，2.12-2.19(m，2H)，3.56-3.58(d，J＝8.0，2H)，3.71-3.73(d，J＝8.0，2H)，7.24-7.25(d，J＝4.0，1H).13CNMR(CDCl3，100MHz)δ28.06，30.49，33.37，53.92，66.26，128.71-129.03(d，J＝32)，139.41-141.78(d，J＝237)，149.89，180.43.MS(FAB)C10H14FN3O2(M+H)+预测值228.24，实测值IR(纯)vmax3400，3064，2933，1694，1532，1473，1369，1244，1041，1005，910，783，752，706。实施例86-5-氟-1-[反式-4-(羟甲基)-环丁基]胞嘧啶1HNMR(CDCl3，400MHz)δ2.39-2.49(m，2H)，2.50-2.72(m，4H)，3.66-3.68(d，J＝4.0，2H))，3.79-3.81(d，J＝4.0，2H)，7.23-7.24(d，J＝4.0，1H).实施例87-9-[顺式-4-(苄氧基甲基)环丁基]腺嘌呤在氩气下，将5mL无水DMF加入内有顺式-1-羟甲基-3-(苄氧基甲基)-环丁基-甲磺酸酯(85.6mg，0.3mmol)、腺嘌呤(81mg，0.6mmol)、K2CO3(83.2mg，0.6mmol)和18-冠醚-6(159mg，0.6mmol)的25mL三颈烧瓶中。将其加热至80℃8小时，然后旋转蒸发除去挥发性物质。将粗物质用硅胶快速层析(CH2Cl2∶MeOH＝20∶1)纯化，得到所需化合物(63.2mg，65％)。MS(FAB)C18H21N5O(M+H)+预测值324.39，实测值324.18198。IR(纯)vmax276，2922，1675，1606，1570，1458，1414，1308，1214，1071，750。通过X线结晶学分析建立绝对立体化学。实施例88-9-[顺式-4-(羟甲基)-环丁基]腺嘌呤在氩气下，将5mL无水茴香醚加入内有9-[顺式-4-(苄氧基甲基)-环丁基]腺嘌呤(63.2mg，0.2mmol)的50mL烧瓶中，得到浅黄色溶液。在氩气下，将2mL无水茴香醚加入另一个装有AlCl3的10mL烧瓶内，得到完全澄清的红色溶液。将该溶液逐滴加入第一个烧瓶中，得到红色溶液。在环境温度下搅拌1小时后，TLC显示无原料。将反应混合物冷却至0℃，逐滴加入无水MeOH，直至红色消失。旋转蒸发除去溶剂，得到灰白色固体，将其用硅胶快速层析(CH2Cl2∶MeOH＝15∶1)纯化，得到白色固体(33mg，72.4％，Rf＝0.15(CH2Cl2∶MeOH＝15∶1))。实施例89-3-(苄氧基乙基)环丁酮在室温下，将锌粉加入3-(苄氧基乙基)-2，2-二氯环丁酮的冰乙酸溶液内。在60℃下将反应物加热1小时，其后将无水乙醚加入冷却的产物中，然后过滤。用乙醚洗涤残留物，将合并的滤液和洗涤液减压浓缩。使残留物溶于CH2Cl2中，用饱和NaHCO3洗涤2次，用水洗涤1次。将有机相经MgSO4干燥，蒸发溶剂，得到油状产物，将其用硅胶快速层析(己烷∶EtOAc＝6∶1)纯化。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ1.85-1.90(q，J＝6.0，2H)，2.45-2.56(m，1H)，2.66-2.74(m，2H)，3.07-3.15(m，2H)，3.48-3.51(t，J＝6.0，2H)，4.48(s，2H)，7.24-7.35(m，5H).13CNMR(CDCl3，100MHz)δ21.29，36.02，52.56，68.85，72.99，127.56，127.62，128.40，138.33，208.25.Rf＝0.45(己烷∶EtOAc＝3∶1)。IR(纯)vmax3054，2927，2856，1779，1266，737，704。实施例90-顺式-3-(苄氧基乙基)环丁醇在氩气下，将30mL无水THF加入内有3-(苄氧基乙基)环丁酮(2.5g，12.2mmol)的100mL烧瓶中，得到浅黄色溶液。将其冷却至-78℃，稍后逐滴加入L-selectride(1.0MTHF溶液，14.7mL，14.6mmol)，让其温热至室温，其后用饱和NaHCO3猝灭反应物。然后将混合物冷却至0℃，逐滴加入30％H2O2，接着加入H2O和EtOAc。将有机相分离，用H2O洗涤2次，用盐水洗涤1次，经MgSO4干燥，蒸发溶剂，得到粗产物，将其用硅胶快速层析(己烷∶EtOAc＝3∶1)纯化，得到无水油状物(2.0g，79.4％，Rf＝0.2(己烷∶EtOAc＝3∶1))。1HNMR(CDCl3，300MHz)δ1.40-1.60(m，2H)，1.60-1.90(m，3H)，2.05-2.21(bs，1H)，2.38-2.50(m，2H)，3.32-3.44(t，J＝，2H)，4.52(s，2H)，7.20-7.40(m，5H).13CNMR(CDCl3，75MHz)δ22.90，37.08，37.85，39.91，64.14，68.78，73.04，127.62，127.68，128.45，138.59.MS(FAB)C13H18O2(M+H)+预测值207.28，实测值207.13801。实施例91-反式-4-硝基苯甲酸3-(苄氧基乙基)环丁基酯在氩气下，将25mL无水THF加入内有顺式-3-(苄氧基乙基)环丁醇(1.84g，8.9mmol)、4-硝基苯甲酸(2.97g，17.8mmol)和Ph3P(4.9g，18.7mmol)的100mL烧瓶中，得到无色溶液。将其冷却至0℃，逐滴加入DIAD(3.7mL，18.7mmol)。15小时后，蒸发挥发性物质，将粗混合物用硅胶快速层析(己烷∶EtOAc＝9∶1)纯化，得到混有一些DIAD的灰白色油状物(3.74g)。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ1.81-1.86(m，2H)，2.22-2.28(m，2H)，2.34-2.41(m，2H)，2.48-2.60(m，1H)，3.36-3.39(t，J＝6.4，2H)，4.49(s，2H)，5.31-5.38(m，1H)，7.25-7.36(m，5H)，8.19-8.21(dd，J＝8.8，2.0，2H)，8.26-8.29(dd，J＝9.2，2.0，2H).13CNMR(CDCl3，100MHz)δ26.35，34.84，35.96，68.82，70.74，73.17，123.70，127.76，128.59，130.88，135.97，138.65，150.68，164.42.MS(FAB)C20H21NO5(M-H)+预测值354.38，实测值354.13378。IR(纯)vmax2979，2936，2857，1720，1607，1527，1349，1319，1276，1119，1015，874，843，738，720，698。实施例92-反式-3-(苄氧基乙基)环丁醇在环境温度下，将含水NaOH(0.4mol/L，52mL，20.8mmol)加入反式-4-硝基苯甲酸3-(苄氧基乙基)环丁基酯(3.7g，10.4mmol)在80mL1，4-二氧六环中的搅拌溶液内。40分钟后，逐滴加入AcOH(0.9mL，15.4mmol)。5分钟后，将反应混合物旋转蒸发浓缩。使残留物分配在EtOAc(50mL)与饱和NaHCO3(2×50mL)之间。将有机相经MgSO4干燥，蒸发溶剂，得到浅黄色油状物(2.09g，97.5％)。1HNMR(CDCl3，300MHz)δ1.71-1.78(m，2H)，1.94(bs，1H)，2.03-2.07(m，3H)，2.60-2.74(m，1H)，3.40-3.45(t，J＝6.9，2H)，4.49(s，2H)，7.27-7.37(m，5H).13CNMR(CDCl3，75MHz)δ24.58，36.11，37.90，39.95，66.63，69.17，73.10，127.65，127.69，128.45，138.60.实施例93-反式-3-(苄氧基乙基)环丁基-甲磺酸酯在氩气下，将200mL无水CH2Cl2加入内有反式-3-(苄氧基乙基)环丁醇(2.0g，9.7mmol)的500mL烧瓶中，接着加入Et3N(1.35mL，48.5mmol)。5分钟后，将反应混合物冷却至0℃，逐滴加入MsCl(0.9mL，11.6mmol)。在0℃下反应1小时后，加入H2O猝灭反应物，将有机相分离，用盐水洗涤1次，经MgSO4干燥和浓缩，得到浅黄色粗产物(2.5g，90.7％)。1HNMR(CDCl3，300MHz)δ1.74-1.81(m，2H)，2.17-2.24(m，2H)，2.40-2.53(m，3H)，2.96(s，3H)，3.42-3.46(t，J＝6.3，2H)，4.48(s，2H)，5.06-5.14(m，1H)，7.25-7.37(m，5H).13CNMR(CDCl3，75MHz)δ25.73，35.39，35.47，38.46，68.69，73.13，74.85，127.65，128.47，138.43.MS(FAB)C14H20O4S(M+H)+预测值285.37，实测值285.11569。IR(纯)vmax3435，3054，2926，2855，1639，1455，1359，1265，1174，1097，971，908，738，703。实施例94-N3-PMB-5-氟-1-[顺式-3-(苄氧基乙基)环丁基]尿嘧啶在氩气下，将10mL无水DMF加入内有反式-3-(苄氧基乙基)环丁基-甲磺酸酯(0.34g，1.2mmol)、N3-PMB-5-氟-尿嘧啶(0.36g，1.44mmol)、K2CO3(0.2g，1.44mmol)和18-冠醚-6(0.38g，1.44mmol)的50mL三颈烧瓶中，得到浅黄色溶液，在烧瓶底部有一些白色固体。5分钟后，开始加热至120℃。24小时后，加入30mLEtOAc和20mLH2O。将有机相分离，用盐水洗涤1次。将有机相经MgSO4干燥，蒸发溶剂，得到粗产物，将其用硅胶快速层析(己烷∶EtOAc＝3∶1)纯化，得到灰白色固体(0.27g，50.9％)，与之混合的是一些三元环副产物。1HNMR(CDCl3，300MHzδ1.72-1.79(m，4H)，2.16-2.24(m，1H)，2.51-2.60(m，2H)，3.43-3.48(m，2H)，3.77(s，3H)，4.48(s，2H)，4.64-4.75(m，1H)，5.05(s，2H)，6.81-6.84(d，J＝9.0，2H)，7.29-7.36(m，6H)，7.44-7.47(d，J＝9.0，2H).MS(FAB)C25H27FN2O4(M+H)+预测值439.49，实测值439.20320。IR(纯)vmax2926，2854，1712，1458，1377，1265，895，740，705。实施例95-5-氟-1-[顺式-3-(羟乙基)环丁基]尿嘧啶在氩气下，将3mL无水茴香醚加入内有AlCl3(0.81g，6.2mmol)的10mL烧瓶中，得到浅黄色溶液。在另一个装有N3-PMB-5-氟-1-[顺式-3-(苄氧基乙基)环丁基]尿嘧啶(0.27g，0.62mmol)的烧瓶中，加入2mL无水茴香醚，其后在室温下用注射器泵将AlCl3溶液缓慢加入其中。添加完成后，将混合物冷却至0℃，缓慢加入无水MeOH，最终得到无色溶液。然后除去溶剂，将产物用硅胶快速层析(CH2Cl2∶MeOH＝20∶1)纯化，得到白色固体(73.7mg，53.4％)，与之混合的是一些三元环副产物。1HNMR(CD3OD，300MHz)δ1.68-1.74(m，2H)，1.86-1.95(m，2H)，2.11-2.20(m，1H)，2.48-2.55(m，2H)，3.52-3.59(m，2H)，4.57-4.69(m，1H)，7.90-7.93(d，J＝6.9，1H).13CNMR(CDCl3，100MHz)δ10.02，10.93，15.94，18.55，26.78，36.15，37.49，40.11，47.47，53.57，61.10，62.87，127.81，128.14，131.01，131.35，140.70，143.01，151.84，152.19，160.41.MS(FAB)C10H13FN2O3(M+H)+预测值229.22，实测值229.09835。IR(纯)vmax411，3187，3063，2934，1697，1473，1357，1272，1243，1043，899，807，751，704。实施例96-9-[顺式-3-(苄氧基乙基)环丁基]腺嘌呤在氩气下，将8mL无水DMF加入内有反式-3-(苄氧基乙基)环丁基-甲磺酸酯(0.50g，1.76mmol)、腺嘌呤(0.35g，2.59mmol)和Cs2CO3(0.86g，2.64mmol)的25mL三颈烧瓶中。然后开始加热至120℃，24小时后，除去溶剂，直接进行硅胶快速层析得到0.24g(43％)所需产物。1HNMR(CDCl3，300MHz)δ1.84-1.92(m，2H)，2.16-2.46(m，3H)，2.68-2.80(m，2H)，3.48-3.52(t，J＝6.3，2H)，4.51(s，2H)，4.80-4.92(m，1H)，7.88(s，1H)，8.35(s，1H).MS(FAB)C18H21N5O(M+H)+预测值324.39，实测值324.18195。IR(纯)vmax3398，2927，2862，1718，1453，1315，1276，1113，1071，1027，738，714，698。实施例97-9-[顺式-3-(羟乙基)环丁基]腺嘌呤将5mL无水CH2Cl2加入内有9-[顺式-3-(苄氧基乙基)环丁基]腺嘌呤(0.24g，0.74mmol)的10mL烧瓶中。冷却至-78℃后，逐滴加入BCl3(1.0MCH2Cl2溶液，2.2mL，2.22mmol)。让其温热至最高0℃，6小时后，加入7NNH3/MeOH(2.6mL，18.3mmol)猝灭反应物，旋转蒸发除去溶剂。将粗原料直接进行硅胶快速层析，得到所需产物0.1g(58％)。1HNMR(CD3OD，300MHz)δ1.75-1.84(m，2H)，2.27-2.44(m，3H)，2.71-2.80(m，2H)，3.56-3.62(m，2H)，4.82-4.95(m，1H)，8.22(s，1H)，8.30(s，1H).MS(FAB)C11H15N5O(M+H)+预测值234.27，实测值234.13489。IR(纯)vmax3327，3184，2929，1648，1600，1574，1477，1416，1333，1305，1248，1045，798，720，648。实施例98-3-丁烯氧基-叔丁基-二苯基-硅烷在氩气下，将200mL无水CH2Cl2加入内有3-丁烯-1-醇(5.9mL，67mmol)和咪唑(5.19g，76.3mmol)的500mL烧瓶中，得到无色溶液。然后逐滴加入TBDPSCl(14.8mL，57.8mmol)。在环境温度下搅拌10分钟后，立即加入DMAP(0.3g，2.3mmol)。在环境温度下将反应混合物搅拌5小时，然后加入Et2O和H2O。将分离的有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥，蒸发溶剂，得到浅黄色油状物(17.4g，97％)，其纯度足够用于下一步。1HNMR(CDCl3，300MHz)δ1.05(s，9H)，2.29-2.35(m，2H)，3.687-3.731(t，J＝6.6，2H)，5.00-5.10(m，2H)，5.77-5.90(m，1H)，7.36-7.43(m，6H)，7.66-7.69(m，4H).实施例99-3-(叔丁基-二苯基-硅氧基乙基)-2，2-二氯环丁酮在氩气下，将三氯乙酰氯(9.7mL，86.8mmol)缓慢加入新鲜活化的锌-铜偶(zinc-coppercouple)(6.4g，98.5mmol)、3-丁烯氧基-叔丁基-二苯基-硅烷(10.1g，32.5mmol)、无水1，2-DCE(16mL)和无水乙醚(120mL)在250mL三颈烧瓶中的搅拌混悬液内。轻微回流使反应物加热1天。然后过滤产物，用乙醚洗涤残留物。将合并的滤液和洗涤液减压浓缩。加入石油醚，剧烈搅拌混合物。然后倾出上清液，加入更多石油醚。剧烈搅拌后，再倾出上清液，与原上清液混合。将所得溶液用饱和NaHCO3洗涤2次，用盐水洗涤1次。将有机相经MgSO4干燥，蒸发溶剂，得到浅黄色油状物，直接用于下一步。1HNMR(CDCl3，300MHz)δ1.06(s，9H)，1.76-1.87(m，1H)，2.12-2.22(m，1H)，2.94-3.02(m，1H)，3.06-3.19(m，1H)，3.25-3.34(m，1H)，3.70-3.86(m，2H)，7.37-7.47(m，6H)，7.64-7.68(m，4H).13CNMR(CDCl3，100HHz)δ19.37，27.04，34.26，43.48，48.17，61.64，89.17，127.99，130.05，134.99，135.75，193.41.IR(纯)vmaz2956，2930，2857，1810，1767，1472，1428，1391，1112，823，739，702.实施例100-3-(叔丁基-二苯基-硅氧基乙基)-环丁酮在室温下将锌粉(15.7g，0.24mol)加入3-(叔丁基-二苯基-硅氧基乙基)-2，2-二氯环丁酮(17g，0.04mol)的冰乙酸溶液(68mL)内。在60℃下将反应物加热1小时，接着将无水乙醚加入冷却的产物内，然后过滤。将残留物用乙醚洗涤，将合并的滤液和洗涤液减压浓缩。使残留物溶于CH2Cl2中，用饱和NaHCO3洗涤2次，用水洗涤1次。将有机相经MgSO4干燥，蒸发溶剂，得到油状产物，将其用硅胶快速层析(己烷∶EtOAc＝12∶1)纯化，得到无色油状物(6.2g，43.7％)。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ1.06(s，9H)，1.82-1.87(m，2H)，2.48-2.60(m，1H)，2.65-2.71(m，2H)，3.07-3.14(m，2H)，3.69-3.73(t，J＝6.0，6.4，2H)，7.37-7.46(m，6H)，7.65-7.73(m，4H).13CNMR(CDCl3，100MHz)δ19.37，26.76，27.06，39.02，52.87，62.87，127.91，129.88，129.92，133.86，208.89.IR(纯)vmaz2957，2930，2857，1784，1472，1428，1388，1112，822，739，702.实施例101-顺式-3-(叔丁基-二苯基-硅氧基乙基)环丁醇在氩气下，将10mL无水THF加入内有3-叔丁基-二苯基-硅氧基乙基)环丁酮(0.48g，1.36mmol)的50mL烧瓶中，得到浅黄色溶液。将其冷却至-78℃，稍后逐滴加入L-selectride(1.0MTHF溶于，1.6mL，1.63mmol)，让其温热至室温，然后用饱和NaHCO3猝灭反应物。然后将混合物冷却至0℃，逐滴加入30％H2O2，接着加入H2O和EtOAc。将有机相分离，用H2O洗涤2次，用盐水洗涤1次，经MgSO4干燥，蒸发溶剂，将得到的粗产物用硅胶快速层析(己烷∶EtOAc＝9∶1)纯化，得到无水油状物(0.3g，61.8％)。1HNMR(CDCl3，300MHz)δ1.04(s，9H)，1.40-2.10(m，5H)，2.38-2.47(m，2H)，3.58-3.62(t，J＝6.3，2H)，4.04-4.14(m，1H)，7.34-7.45(m，6H)，7.64-7.67(m，4H).实施例102-顺式-3-(叔丁基-二苯基-硅氧基乙基)环丁基-甲磺酸酯在氩气下，将17mL无水CH2Cl2加入内有顺式-3-(叔丁基-二苯基-硅氧基乙基)环丁醇(0.3g，0.85mmol)的100mL烧瓶中，接着加入Et3N(0.6mL，4.25mmol)。5分钟后，将反应混合物冷却至0℃，逐滴加入MsCl(0.08mL，1.02mmol)。在0℃下反应1小时后，用H2O猝灭反应物，将有机相分离，用盐水洗涤1次，干燥(MgSO4)和浓缩，得到浅黄色粗产物(0.22g，60.1％)。1HNMR(CDCl3，300MHz)δ1.67-1.74(m，2H)，1.84-2.18(m，3H)，2.50-2.60(m，2H)，2.96(s，3H)，3.59-3.63(t，J＝6.0，6.3，2H)，4.79-4.89(m，1H)，7.34-7.45(m，6H)，7.64-7.67(m，4H).13CNMR(CDCl3，100MHz)δ19.37，24.21，27.04，37.45，38.51，39.62，62.21，71.52，127.88，129.87，133.95，135.75.实施例103-3-丁烯氧基-三异丙基-硅烷在氩气下，将100mL无水DMF加入内有3-丁烯-1-醇(5.9mL，69mmol)和咪唑(11.79g，172.5mmol)的250mL烧瓶中，得到无色溶液。然后逐滴加入TIPSCl(17.8mL，82.8mmol)。在环境温度下将反应混合物搅拌13.5小时，接着加入2NHCl、H2O和EtOAc。将有机相分离，用H2O洗涤1次，用盐水洗涤1次，经MgSO4干燥，蒸发溶剂，得到浅黄色油状物(14.95g，94.4％)，其纯度足够用于下一步。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ1.00-1.12(m，21H)，2.28-2.34(m，2H)，3.72-3.75(t，J＝6.8，2H)，5.00-5.10(m，2H)，5.80-5.91(m，1H).13CNMR(CDCl3，100MHz)δ12.23，18.21，37.89，63.31，116.38，135.75.实施例104-3-(三异丙基-硅氧基乙基)-2，2-二氯环丁酮在氩气下，将三氯乙酰氯(19.5mL，174.7mmol)缓慢加入新鲜活化的锌-铜偶(12.9g，198.2mmol)、3-丁烯氧基-三异丙基-硅烷(14.95g，65.4mmol)、无水1，2-DCE(32mL)和无水乙醚(200mL)在500mL三颈烧瓶中的搅拌混悬液内。轻微回流使反应物加热1天。然后过滤产物，用乙醚洗涤残留物。将合并的滤液和洗涤液减压浓缩。加入石油醚，剧烈搅拌混合物。然后倾出上清液，加入更多石油醚。剧烈搅拌后，再倾出上清液，与原上清液混合。将所得溶液用饱和NaHCO3洗涤2次，用盐水洗涤1次。将有机相经MgSO4干燥，蒸发溶剂，得到浅黄色油状物，其直接用于下一步。1HNMR(CDCl3，300MHz)δ1.06-1.15(m，21H)，1.77-1.89(m，1H)，2.13-2.23(m，1H)，3.03-3.20(m，1H)，3.22-3.58(m，2H)，3.72-3.90(m，2H).实施例105-3-(三异丙基-硅氧基乙基)-环丁酮在室温下将锌粉(25.5g，0.39mol)加入3-(三异丙基-硅氧基乙基)-2，2-二氯环丁酮(22.21g，65.4mmol)的冰乙酸溶液(110mL)内。在60℃下将反应物加热1小时，其后将无水乙醚加入冷却的产物中，然后过滤。用乙醚洗涤残留物，将合并的滤液和洗涤液减压浓缩。使残留物溶于二氯甲烷中，用饱和NaHCO3洗涤2次，用水洗涤1次。将有机相经MgSO4干燥，蒸发溶剂，得到油状产物，将其用硅胶快速层析(己烷∶EtOAc＝12∶1)纯化，得到无色油状物。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ1.03-1.08(m，21H)，1.80-1.85(m，2H)，2.49-2.60(m，1H)，2.71-2.80(m，2H)，3.12-3.21(m，2H)，3.74-3.77(t，J＝6.0，2H).13CNMR(CDCl3，100MHz)δ12.12，18.22，21.38，39.36，52.92，62.37，209.00.MS(FAB)C15H30O2Si(M+H)+预测值271.48，实测值271.20887。IR(纯)vmax3053，2925，2866，1778，1462，1265，1103，1013，883，740，705。实施例106-顺式-3-(三异丙基-硅氧基乙基)环丁醇在氩气下，将20mL无水THF加入内有顺式-3-(三异丙基-硅氧基乙基)环丁酮(0.78g，2.89mmol)的50mL烧瓶中，得到浅黄色溶液。将其冷却至-78℃，稍后逐滴加入L-selectride(1.0MTHF溶液，3.5mL，3.47mmol)，让其温热至室温，然后用饱和NaHCO3猝灭反应物。然后将混合物冷却至0℃，逐滴加入30％H2O2，接着加入H2O和EtOAc。将有机相分离，用H2O洗涤2次，用盐水洗涤1次，经MgSO4干燥，蒸发溶剂，得到粗产物，将其用硅胶快速层析(己烷∶EtOAc＝9∶1)纯化，得到无色油状物(0.57g，72％)。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ1.00-1.04(m，21H)，1.45-1.54(m，2H)，1.59-1.67(m，2H)，1.73-1.83(m，1H)，2.39-2.46(m，2H)，2.71(bs，1H)，3.58-3.61(t，J＝6.4，J＝6.8，2H)，4.02-4.10(m，1H).13CNMR(CDCl3，100MHz)δ12.11，18.16，22.70，39.92，40.43，61.94，64.15.MS(FAB)C15H32O2Si(M+H)+预测值273.50，实测值273.22476。实施例107-反式-4-硝基苯甲酸3-(三异丙基-硅氧基乙基)环丁基酯在氩气下，将10mL无水THF加入内有顺式-3-(三异丙基-硅氧基乙基)环丁醇(0.64g，2.3mmol)、4-硝基苯甲酸(0.79g，4.6mmol)和Ph3P(1.29g，4.83mmol)的100mL烧瓶中，得到无色溶液。将其冷却至0℃，逐滴加入DIAD(1.0mL，4.83mmol)。15小时后，蒸发挥发性原料，将粗混合物用硅胶快速层析(己烷∶EtOAc＝20∶1-己烷∶EtOAc＝12∶1)纯化，得到被一些DIAD污染的黄色油状物(0.96g，97.4％，Rf＝0.48(己烷∶EtOAc＝12∶1))。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ1.02-1.07(m，21H)，1.74-1.79(m，2H)，2.24-2.33(m，2H)，2.35-2.42(m，2H)，2.48-2.60(m，1H)，3.67-3.71(t，J＝6.4，2H)，5.30-5.38(m，1H)，8.19-8.28(m，4H).13CNMR(CDCl3，100MHz)δ12.13，18.19，25.97，34.87，39.08，61.95，70.81，123.66，130.85，136.01，150.65，164.39.MS(FAB)C22H35NO5Si(M+H)+预测值422.60，实测值422.23608。IR(纯)vmax2942，2865，1725，1608，1530，1463，1349，1276，1103，882，720，681。实施例108-反式-3-(三异丙基-硅氧基乙基)环丁醇在环境温度下，将含水NaOH(0.4mol/L，12mL，4.56mmol)加入反式-3-(三异丙基-硅氧基乙基)环丁基-4-硝基苯甲酸酯(0.96g，2.28mmol)在18mL1，4-二氧六环中的搅拌溶液内。1小时后，逐滴加入AcOH。5分钟后，旋转蒸发浓缩反应混合物。使残留物分配在EtOAc(10mL)与饱和NaHCO3(2×10mL)之间。将有机相经MgSO4干燥，蒸发溶剂，得到浅黄色油状物(0.57g，92.3％，Rf＝0.23(己烷∶EtOAc＝9∶1))。1HNMR(CDCl3，300MHz)81.00-1.07(m，21H)，1.63-1.70(m，2H)，1.78(bs，1H)，1.99-2.10(m，4H)，2.24-2.38(m，1H)，3.61-3.65(t，J＝6.6，2H)，4.35-4.44(m，1H).13CNMR(CDCl3，75MHz)δ12.23，18.29，24.24，38.05，39.37，62.27，66.82.MS(FAB)C15H32O2Si(M+H)+预测值273.50，实测值273.22456。实施例109-反式-3-(三异丙基-硅氧基乙基)环丁基-甲磺酸酯在氩气下，将40mL无水CH2Cl2加入内有反式-3-(三异丙基-硅氧基乙基)环丁醇(0.53g，1.94mmol)的100mL烧瓶中，接着加入Et3N(1.36mL，9.7mmol)。5分钟后，将反应混合物冷却至0℃，逐滴加入MsCl(0.18mL，2.33mmol)。在0℃下反应1小时后，加入H2O猝灭反应物，将有机相分离，用盐水洗涤1次，经MgSO4干燥并浓缩，得到浅黄色粗产物(0.53g，77％，Rf＝0.14(己烷∶EtOAc＝9∶1))。1HNMR(CDCl3，400MHzδ1.01-1.06(m，21H)，1.66-1.71(m，2H)，2.19-2.24(m，2H)，2.41-2.51(m，3H)，2.97(s，3H)，3.64-3.67(t，J＝6.0，2H)，5.07-5.14(m，1H).13CNMR(CDCl3，100MHz)δ12.10，18.19，25.39，35.45，38.49，38.58，61.87，75.03.MS(FAB)C16H34O4SSi(M+H)+预测值350.59，实测值351.20221。IR(纯)vmax2943，2866，1463，1359，1265，1173，1108，909，735。实施例110-9-[顺式-3-(三异丙基-硅氧基乙基)环丁基]腺嘌呤在氩气下，将5mL无水DMF加入内有反式-3-(三异丙基-硅氧基乙基)环丁基-甲磺酸酯(0.27g，7.7mmol)、腺嘌呤(0.16g，1.18mmol)和Cs2CO3(0.38g，1.17mmol)的25mL三颈烧瓶中。然后开始加热至120℃，24小时后，除去溶剂，直接进行硅胶快速层析，得到0.14g(47％)所需产物。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ0.99-1.05(m，21H)，1.72-1.78(m，2H)，2.15-2.23(m，2H)，2.60-2.79(m，3H)，3.67-3.70(t，J＝6.0，2H)，4.81-4.90(m，1H)，6.37-6.39(bs，2H)，7.88(s，1H)，8.31(s，1H).13CNMR(CDCl3，100MHz)δ12.08，18.17，26.60，37.03，39.84，45.86，61.64，138.76，140.09，150.07，152.91，155.93.MS(FAB)C20H35N5OSi(M+H)+预测值390.61，实测值390.26828。IR(纯)vmax2942，2865，1670，1604，1571，1463，1415，1308，1246，1108，882，681，658。实施例111-9-[顺式-3-(羟乙基)环丁基]腺嘌呤将1.5mL无水THF加入内有9-[顺式-3-(三异丙基-硅氧基乙基)环丁基]腺嘌呤(0.07g，0.18mmol)的25mL烧瓶中，得到完全澄清的浅黄色溶液。在室温下用TBAF(1.0MTHF溶液，0.36mL，0.36mmol)处理。1小时后，除去溶剂，将粗产物直接用硅胶快速层析(CH2Cl2-CH2Cl2∶MeOH＝5∶1)，得到0.04g(90％)所需产物。MS(FAB)C11H15N5O(M+H)+预测值234.27，实测值234.13482。实施例112-2-(6-氨基-嘌呤-9-基)-4-苄氧基甲基-环丁酮在氩气下，将2.2mL无水CH2Cl2加入内有CrO3(94mg，0.94mmol)的25mL烧瓶中。将其冷却至0℃，然后接连加入吡啶(0.15mL，1.88mmol)和Ac2O(0.09mL，0.94mmol)。让反应混合物温热至室温，继续搅拌，直至得到均匀溶液。逐滴加入1-[反式-2-羟基-顺式-3-(苄氧基甲基)环丁基]腺嘌呤(101.9mg，0.31mmol)溶液。反应2小时40分钟后，将粗产物直接用于硅胶快速层析(CH2Cl2-CH2Cl2∶MeOH＝10∶1)，得到52.6mg所需产物(55.5％，Rf＝0.21(CH2Cl2∶MeOH＝20∶1)。1HNMR(CDCl3，600MHz)δ2.59-2.63(m，1H)，2.87-2.93(m，1H)，3.60-3.66(m，1H)，3.73-3.76(m，1H)，3.95-3.97(m，1H)，4.54-4.60(m，2H)，5.79-5.82(t，J＝9.0，1H)，6.53(bs，2H)，7.27-7.37(m，5H)，7.81(s，1H)，8.25(s，1H).13CNMR(CDCl3，150MHzδ24.29，56.10，63.31，66.85，73.71，118.76，127.89，128.11，128.69，137.70，139.01，149.45，153.01，155.88，203.11.MS(FAB)C17H17N5O2(M+H)+预测值324.35，实测值324.14557。IR(纯)vmax3335，3196，1790，1648，1601，1477，1420，1365，1331，1302，1253，1114，1027，910，732，698。实施例113-9-[2-α，β-氟-顺式-3-(苄氧基甲基)环丁基]腺嘌呤氩气下，将5mL无水CH2Cl2加入内有2-(6-氨基-嘌呤-9-基)-4-苄氧基甲基-环丁酮(47.2mg，0.15mmol)的25mL烧瓶中，得到浅黄色溶液。搅拌5分钟后，逐滴加入DAST(0.11mL，0.9mmol)，得到少量暗黄色溶液。在室温下将其搅拌48小时，然后加入1mL饱和NaHCO3猝灭反应物，用更多CH2Cl2稀释。将有机相分离，经MgSO4干燥，蒸发溶剂，将得到的粗产物用硅胶快速层析(CH2Cl2∶MeOH＝20∶1)纯化，得到所需产物3.5mg(7％，Rf＝0.28(CH2Cl2∶MeOH＝20∶1))。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ2.18-2.26(m，1H)，2.61-2.71(m，1H)，3.03-3.12(m，1H)，3.70-3.83(m，2H)，4.55-4.62(m，2H)，5.35-5.45(m，1H)，5.72(bs，2H)，7.30-7.40(m，5H)，7.93-7.94(d，J＝4.0，1H)，8.37(s，1H)，13CNMR(CDCl3，100MHz)δ23.44-23.63(d，J＝19)，41.80-42.21(t，J＝21)，53.02-53.48(dd，J＝26)，66.08-66.15(d，J＝7.0)，73.62，118，119.39，120.90，123.66，137.87，139.37-139.41(d，J＝4.0)，150.43，153.45，155.59.19FNMR(CDCl3，376MHz)δ-131.70-(-131.11)(td，J＝194.2，14.3，1F)，-86.80-(-86.22)(qd，J＝194.5，8.2，1F).MS(FAB)C17H17F2N5O(M+H)+预测值346.35，实测值346.14743。IR(纯)vmax3330，3179，1648，1599，1474，1454，1422，1366，1334，1294，1249，909，734。实施例114-抗HIV活性根据标准方法，评估下列环丁基核苷化合物在PBM细胞中的抗HIV活性和细胞毒性。DLS-206、DLS-207和DLS-223显著抑制HIV-RT。(表6)DLS-194、DLS-195、DLS-196、DLS-197、DLS-208、DLS-209、DLS-210、DLS-211、DLS-212、DLS-221和DLS-222在本测定中未有效抑制HIVRT(EC50＞100μM)。表6环丁基核苷的抗HIV活性和毒性已参考优选的实施方案描述本发明。从以上本发明的详细描述中，本领域技术人员将清楚本发明的变更和修饰。打算所有这些变更和修饰都包括在本发明范围之内。权利要求1.式(I)-(IV)的环丁基核苷或其药学上可接受的盐、酯、酯盐、前药、前药的盐、对映体、非对映体，或其互变异构体，其中碱是嘌呤或嘧啶碱；Z独立是H；磷酸基；P(O)Z’Z”、CH2P(O)Z’Z”、酰基、烷基、磺酸酯、磺酰基和苄基，其中苄基的苯基基团被任选取代；脂、氨基酸、碳水化合物、肽、胆固醇，或其它药学上可接受的离去基团，当其体内给予时能够提供一种化合物，其中Z独立是H或磷酸基；Z’和Z”各自独立是OH、O烷基、O芳基、烷基、芳基、SH、S烷基、S芳基、NH2、一或二-烷基氨基、一-或二-芳基氨基或氨基酸残基；A是O、S或CH2；或者作为选择当Z是P(O)Z’Z”或CH2P(O)Z’Z”时，A可以是共价键；R1、R2和R3独立是氢、低级烷基、卤代低级烷基、CF3、2-Br-乙基、低级链烯基、卤代低级链烯基、Br-乙烯基、低级炔基、卤代低级炔基、卤代、氰基、叠氮基、NO2、NH2、-NH(低级烷基)、NH(酰基)、N(低级烷基)2、-N(酰基)2、羟基、OZ、O(低级酰基)、O(低级烷基)、O(链烯基)、C(O)O(烷基)、C(O)O(低级烷基)；或者作为选择R1和R2一起是＝CH2或＝CHY；或者作为选择R1和R2可一起形成三元碳环或杂环，如环氧化物环；以便如果R1是H，则R2不是CH2OH，和如果R2是H，则R1不是CH2OH；X是CH2、CHY或S；和Y独立是H、甲基、卤代甲基、CF3、卤素、N3、氰基或NO2。2.权利要求1的核苷，其中Z不是H。3.权利要求1的核苷，其中R1和R2不都是H。4.权利要求1的核苷，其中所述碱是嘧啶。5.权利要求4的核苷，其中嘧啶是5-氟胞苷。6.权利要求1的核苷，其中所述碱是嘌呤。7.权利要求6的核苷，其中嘌呤是鸟嘌呤或腺嘌呤。8.权利要求1的核苷，其中所述核苷选自9.权利要求1的核苷，其中所述核苷选自或其药学上可接受的盐、酯、酯盐、前药、前药的盐、对映体、非对映体，或其互变异构体，其中每个OH都可被OZ取代。10.权利要求9的核苷，其中所述碱是嘧啶。11.权利要求10的核苷，其中嘧啶是5-氟胞苷。12.权利要求9的核苷，其中所述碱是嘌呤。13.权利要求12的核苷，其中嘌呤是鸟嘌呤或腺嘌呤。14.权利要求9的核苷，其中Z不是H。15.权利要求1的核苷，其中所述核苷选自或其药学上可接受的盐、酯、酯盐、前药、前药的盐、对映体、非对映体，或其互变异构体，其中每个OH都可被OZ取代。16.权利要求9的核苷，其中所述碱是嘧啶。11.权利要求10的核苷，其中嘧啶是5-氟胞苷。12.权利要求9的核苷，其中所述碱是嘌呤。13.权利要求12的核苷，其中嘌呤是鸟嘌呤或腺嘌呤。14.权利要求1的核苷，其中所述核苷选自或其药学上可接受的盐、酯、酯盐、前药、前药的盐、对映体、非对映体，或其互变异构体，其中每个OH都可被OZ取代。15.权利要求14的核苷，其中所述碱是嘧啶。16.权利要求15的核苷，其中嘧啶是5-氟胞苷。17.权利要求14的核苷，其中所述碱是嘌呤。18.权利要求17的核苷，其中嘌呤是鸟嘌呤或腺嘌呤。19.权利要求1的核苷，其中所述核苷选自或其药学上可接受的盐、酯、酯盐、前药、前药的盐、对映体、非对映体，或其互变异构体。20.权利要求19的核苷，其中所述碱是嘧啶。21.权利要求20的核苷，其中嘧啶是5-氟胞苷。22.权利要求19的核苷，其中所述碱是嘌呤。23.权利要求22的核苷，其中嘌呤是鸟嘌呤或腺嘌呤。24.权利要求1的核苷，其中所述核苷在适当的以细胞为基础的分析中测试时，达到50％病毒抑制(EC50)的有效浓度小于15微摩尔。25.权利要求24的核苷，其中所述核苷为富含对映体的。26.一种药用组合物，它包含与药学上可接受的载体或稀释剂一起的抗病毒有效量的权利要求1的核苷或其药学上可接受的盐或前药。27.一种药用组合物，它包含与药学上可接受的载体或稀释剂一起的抗病毒有效量的权利要求1的核苷或其药学上可接受的盐或前药，以及与之组合的一种或多种其它抗病毒有效剂。28.一种在哺乳动物中治疗病毒感染的方法，它包括给予有需要的哺乳动物抗病毒有效量的权利要求1的核苷或其药学上可接受的盐或前药，其任选在药学上可接受的载体或稀释剂中。29.权利要求28的方法，其中所述感染是HIV感染。30.权利要求28的方法，其中所述哺乳动物是人。31.权利要求1的核苷或其药学上可接受的盐或前药在治疗哺乳动物病毒感染的方法中的应用，所述核苷或其盐或前药任选在药学上可接受的载体或稀释剂中。32.权利要求31的用途，其中所述感染是HIV感染。33.权利要求31的用途，其中所述哺乳动物是人。全文摘要本发明提供环丁基核苷及它们用于治疗宿主感染的方法，所述感染包括逆转录病毒科(包括HIV)、肝DNA病毒科(包括HBV)或黄病毒科(包括BVDV和HCV)感染或者与异常细胞增殖有关的疾病，所述宿主包括动物，特别是人。文档编号A61K31/513GK101115725SQ200580047771公开日2008年1月30日申请日期2005年12月8日优先权日2004年12月10日发明者D·C·利奥塔,S·毛,M·黑格申请人:埃莫里大学