专利名称：：取代苯并唑类化合物的制剂的利记博彩app取代苯并嗨唑类化合物的制剂发明范围本发明涉及含ERI3-选择性配体的固体制剂，所述配体含有苯并嚼唑(或苯并噻唑或苯并咪唑)，和所述制剂的制备方法，更详细地讲是含ERp-选择性配体ERB-041的制剂的新制剂和制备方法。
背景技术：
：本发明涉及取代的苯并嗨喳(或苯并噻唑或苯并咪唑)制剂，所述制剂用作雌激素药。已经很好地证明了雌激素在哺乳动物組织中的多效性，现在充分认识到雌激素影响许多器官系统[Mendelsohn和Karas,五"g/a"d/owma/。/Me血/"e340:1801-1811(1999),Epperson等，尸，/2仍0附WcMe血/we61:676-697(1999),Crandall，Jo訓a/o/〃e融&GewderSaseafA^eA'cZwe8:1155-1166(1999)，Monk和Brodaty,Demew^cS:Gm旨/cCog"z'veZXsorafers11:1-10(2000),Hum和Macrae,/owma/0/Cere6/-a/F/ow&A^eto6o//>s7w20:631-652(2000),Calvin,34:195-210(2000),Finking等，Zetoc/jr辨/wrATaW/o/og/e89:442-453(2000),Brincat,35:107-117(2000),Al-Azzawi，尸oWgradM加eA^力ca/Jow/a/77:292-304(2001)]。雌激素可按几种方式对组织产生作用，最典型的作用机理是它们与雌激素受体相互作用，导致基因转录的改变。雌激素受体是配体-激活的转录因子，属于核激素受体超家族。该家族的其它成员包括孕酮受体、雄激素受体、糖皮质激素受体和盐皮质激素受体。在结合配体时，这些受体二聚化，并通过与DNA上的特定序列(称为反应元件)直接结合，或者通过与其它转录因子(例如APl)相互作用(所述转录因子又与特定DNA序列直接结合)，可激活基因转录[Moggs和Orphanides,iepom2:775-781(2001),Hall等，Jowma/o/所o/og/ca/C/7e脂'对^276:36869-36872(2001),McDonnell,尸n力c^/eso/Mo/ecw/ar化gw/加'o"351-361(2000)]。一类"共调节"蛋白也可与配体-结合的受体相互作用，进一步调节它的转录活性[McKenna等，五"afocr/"e化v/ewy20:321-344(1999)]。也已经表明雌激素受体可按配体-依赖性和配体-非依赖性方式，抑制NFkB介导的转录[Quaedackers等，五油cn'"o/ogy142:1156-1166(2001),Bhat等，Jo画a/o/&era/<af说oc/2em/W^c&Mo/ecw/wS/o/ogy67:233-240(1998)，Pelzer等，5/oc/em/ca/&5/0/7/2少57'ca/iesea/r/jCo附mwm'ca"ows286:1153-7(2001)]。通过磷酸化也可激活雌激素受体。该磷酸化由生长因子如EGF介导，在不存在配体的情况下引起基因转录的改变[Moggs和Orphanides,￡MSOimports2:775-781(2001),Hall等，《/owma/0/S/o/og/ca/C/2eAm'W7276:36869-36872(2001)]。雌激素可影响细胞的不典型的方法是通过所谓的膜受体。这种受体的存在是有争论的，但已充分地证明雌激素可引起细胞的非常快的非基因组反应。虽然没有确定分离出负责转导这些效应的分子实体，但有证据支持所述分子实体至少与核形式的雌激素受体相关[Levin,J0wm3/o/^4/7/7//ed尸/7戸'o/ogy91:1860-1867(2001),Levin,7>ew^z力￡>wfocn>o/ogy&A/eto60fom10:374-377(1999)]。迄今为止，已经发现两种雌激素受体。第一种雌激素受体在大约15年前被克隆，现在称为ERa[Green等，Wa^"320:134-9(1986)]。第二种雌激素受体发现得相对專交晚，称为ERI3[Kuiper等，PraceW/"gso/f/eA/a"owa/ylcatiewy0/Sc/e/cesq/"Aet/w'fed加too/Jmm'ca93:5925-5930(1996)]。关于ERP的早期工作集中于确定它对多种配体的亲合力，确实看到了它与ERa的一些差异。已经很好地描绘了啮齿动物的ERP组织分布，其与ERa不一致。组织例如小鼠和大鼠的子宫主要表达ERa，然而小鼠和大鼠的肺主要表达ER卩[Couse等，5)iiocn力o/ogv138:4613-4621(1997),Kuiper等,￡Wocn>o/ogy138:863-870(1997)]。甚至在同一器官内也可区分ERa和ER卩的分布。例如，在小鼠卵巢中，ER卩于粒层细胞中高度表达，而ERa限于泡膜细胞和基质细胞[Sar和Welsch，五wdocn"o/ogv140:963-971(1999),Fitzpatrick等，5"由cn"o/ogy140:2581-2591(1999)]。然而，有受体共表达的实例，体外研究的证据说明ERa和ER卩可形成异二聚体[Cowley等，Joiwwr/。/说o/ogzca/C/^m,;^y272:19858-19862(1997)]。已经描述了大量化合物，所述化合物模拟或者阻断17|3-雌二醇的活性。具有与np-雌二醇(最有活性的内源性雌激素)大致相同的生物学效应的化合物称为"雌激素受体激动剂"。当与17P-雌二醇联合给药时，那些阻断其效应的化合物称为"雌激素受体拮抗剂"。实际上在雌激素受体激动剂活性和雌激素受体拮抗剂活性之间有一个连续区，确实有一些化合物在一些组织中作为雌激素受体激动剂，在其它组织中作为雌激素受体拮抗剂。这些具有混合活性的化合物称为选择性雌激素受体调节剂(SERMS)，是有用的治疗药(例如￡￥13了八@)[McDonnell,Jowr"fl/q/"f/eSoc/,/°广G少"eco/og/c/"ve幼'g加'ow7:S10-S15(2000),Goldstein等,//w/wa"^e/ni^wc"o"[//c/a,e6:212-224(2000)]。没有阐明为什么同一化合物可具有细胞专一性效应的准确原因，但提出了受体构象和/或共调节蛋白环境的差异。已经知道了一段时间，当雌激素受体与配体结合时，采用不同的构象。然而，只是最近才揭示了这些变化的结果和精妙。已经通过与多种配体共结晶，得到了ERa和ERI3的三维结构，所述三维结构清楚地.显示了存在雌激素受体拮抗剂的情况下螺旋12的复位，所述拮抗剂在空间上阻碍受体共调节蛋白相互作用所需的蛋白序列[Pike等，￡MB(918:4608-4618(1999),Shiau等，Ce〃95:927-937(1998)]。另外，噬菌体展示技术已用于鉴别在不同配体存在时与雌激素受体相互作用的狀[Paige等,尸racee力"gso/AeM"owa/v4ccrfife附少o/Sc/e"ceso/^e"mfeof5to化j0/力wenca96:3999-4004(1999)]。例如，鉴别了区分与雌激素受体完全激动剂17P-雌二醇和己烯雌酚结合的ERa的肽。显示了区分与氯米芬结合的ERa和ER卩的不同肽。这些数据表明各个配体可能将受体置于唯一的不可预知的构象中，所述构象可能具有独特的生物活性。美国专利第6,794,403号描述了示例性ERf3选择性配体的制备，包括2-(3-氟-4-轻基苯基)-7-乙烯基-l,3-苯并瞎唑-5-醇(ERB-041)，所述专利通过引用整体结合到本文中。如上所述，雌激素影响全部生物学过程。此外，已经描述了性别差异(例如疾病频率、对挑战的反应等)之处，可能该解释涉及男性和女性之间雌激素水平的差异。已给出这些化合物作为药物的重要性，可见释放这些化合物的有效制剂是非常重要的。本发明涉及这些以及其它的重要目的。发明概述在一些实施方案中，本发明提供包含药物有效量的药理活性药物和载体或赋形剂系统的药物制剂，所述载体或赋形剂系统包含a)占药物制剂约10%至约60%重量的填充剂/稀释剂组分；b)占药物制剂约1%至约20%重量的表面改性剂组分；c)占药物制剂约0.01%至约10%重量的助流剂/崩解剂组分；d)占药物制剂最高达约20%重量的任选第二填充剂/稀释剂组分；和e)占药物制剂最高达约10°/。重量的润滑剂组分；其中所述药理活性药物为式I化合物或其药学上可接受的盐<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>&为氢；羟基；卤素；1-6个碳原子的烷基；1-6个碳原子的三氟烷基；3-8个碳原子的环烷基；l-6个碳原子的烷氧基；1-6个碳原子的三氟烷氧基；1-6个碳原子的硫烷基；1-6个碳原子的亚砜基烷基(sulfoxoalkyl);1-6个碳原子的砜基烷基(sulfonoalkyl);6-10个碳原子的芳基；具有l-4个选自0、N或S的杂原子的5或6元杂环；-N02;-NR5R6;-N(R5)COR6;-CN;-CHFCN;-CF2CN;2-7个碳原子的炔基或2-7个碳原子的烯基；其中所述烷基或烯基部分任选被羟基、-CN、囟素、三氟烷基、三氟烷氧基、-COR5、-C02R5、-N02、CONR5R6、NR5R6或N(Rs)COR6取代；R2和R2a各自独立为氢、羟基、卤素、l-6个碳原子的烷基、1-4个碳原子的烷氧基、2-7个碳原子的烯基、2-7个碳原子的炔基、1-6个碳原子的三氟烷基或1-6个碳原子的三氟烷氧基；其中所述烷基或烯基部分任选被羟基、-CN、囟素、三氟烷基、三氟烷氧基、-COR5、-C02R5、-N02、CONR5R6、NRsR6或N(Rs)COR6取代；R3、R^和R4各自独立为氢、l-6个碳原子的烷基、2-7个碳原子的烯基、2-7个碳原子的炔基、卤素、l-4个碳原子的烷氧基、l-6个碳原子的三氟烷基或1-6个碳原子的三氟烷氧基；其中所述烷基或烯基部分任选被羟基、-CN、卤素、三氟烷基、三氟烷氧基、-COR5、-C02R5、-N02、CONR5R6、NRsR6或N(R5)COR6取代；R5、Re各自独立为氢、1-6个碳原子的烷基或6-10个碳原子的芳基；X为O、S或NR7;和R为氢、l-6个碳原子的烷基、6-10个碳原子的芳基、-COR5、隱C02R^-S02R5。在一些实施方案中，X为O。在还一些实施方案中，&为2-3个碳原子的烯基，该烯基任选被羟基、-CN、卣素、三氟烷基、三氟烷氧基、-COR5、-C02R5、-N02、CONR5R6、NRsRg或N(R5)COR6取代。在一些实施方案中，活性成分为2-(3-氟-4-羟基苯基)-7-乙烯基-1,3-苯并嗨唑-5-醇或其药学上可接受的盐。术语卣素是指氯、溴、氟或碘，优选为氟。1-6个碳原子的烷基(单独或作为基团如烷氧基的一部分使用)可为直链或支链烷基，例如曱基、乙基、正丙基、异丙基或正丁基。3-8个碳原子的环烷基可为饱和或不饱和的，并包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基部分。1-6个碳原子的三氟烷基(单独或作为基团的一部分使用)可适当地为三氟曱基。1-6个碳原子的亚砜基烷基是指基团-SO-R,其中R为如上定义的l-6个碳原子的烷基。6-10个碳原子的芳基是指单环或多环芳基，例如苯基或萘基。具有1-4个选自0、N或S的杂原子的5-6元杂环是饱和的、部分不饱和的或芳环，例如呋喃基、吡喃基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、咪唑基、嗯唑基、噻嚼唑基、噻吩基或哌啶基环。2-7个碳原子的炔基为具有至少一个三键的基团，例如乙炔基。2-7个碳原子的烯基为具有至少一个双键的基团，例如乙烯基。当烷基或烯基部分被取代时，它们可被上面所定义的1个或多个取代基取代，例如被可相同或不同的1、2或3个取代基取代。在一些实施方案中，药理活性药物占药物制剂最高达约88%重量。在一些实施方案中，药理活性药物占药物制剂约10%至约50%重量；填充剂/稀释剂组分占药物制剂约30%至约60%重量；表面改性剂组分占药物制剂约1%至约10%重量；助流剂/崩解剂组分占药物制剂约0.01%至约5%重量；任选的第二填充剂/稀释剂组分占药物制剂约10%至约20%重量；和润滑剂组分占药物制剂约0.01%至约2%重量。在还一些实施方案中，药理活性药物占药物制剂约20%至约40%重量；填充剂/稀释剂组分占药物制剂约40%至约60%重量；表面改性剂组分占药物制剂约3%至约7%重量；助流剂/崩解剂组分占药物制剂约1%至约2%重量；任选的第二填充剂/稀释剂组分占药物制剂约10%至约20%重量；和润滑剂组分占药物制剂约0.01%至约1%重量。在还一些实施方案中，药理活性药物占药物制剂约25%至约35%重量；填充剂/稀释剂组分占药物制剂约44%至约53%重量；表面改性剂组分占药物制剂约4%至约6%重量；助流剂/崩解剂组分占药物制剂约1%至约2%重量；任选的第二填充剂/稀释剂组分占药物制剂约12%至约18%重量；和润滑剂组分占药物制剂约0.1%至约1%重量。在一些实施方案中，填充剂/稀释剂组分包含一种或多种以下组分甘露醇、乳糖、蔗糖、粉状纤维素、微晶纤维素、麦芽糊精、山梨醇、淀粉、木糖醇、羧曱基纤维素、羧乙基纤维素、羟乙基纤维素、淀粉、磷酸钙例如无水磷酸二钙、淀粉羟乙酸钠或金属硅铝酸盐例如硅酸铝镁(NeusilirO。在一些实施方案中，填充剂/稀释剂组分包含甘露醇，例如PearlitoP200D。在一些实施方案中，任选的第二填充剂/稀释剂组分包含一种或多种以下组分甘露醇、乳糖、蔗糖、粉状纤维素、微晶纤维素、麦芽糊精、山梨醇、淀粉、木糖醇、羧曱基纤维素、羧乙基纤维素、羟乙基纤维素、淀粉、磷酸钙例如无水磷酸二钓、淀粉羟乙酸钠或金属硅铝酸盐例如硅酸铝4美(Neusilir^)。在一些实施方案中，任选的笫二填充剂/稀释剂组分包含^L晶纤维素，例如Avice产PH101。在一些实施方案中，表面改性剂组分包含一种或多种以下组分泊洛沙姆188、金属烷基硫酸盐、十二烷基硫酸钠、聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯、聚乙二醇、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、琥珀辛酯钠、季铵胺化合物、脂肪酸糖酯或脂肪酸甘油酯。在一些实施方案中，表面改性剂组分包含十二烷基;e危酸钠。在一些实施方案中，助流剂/崩解剂组分包含一种或多种以下组分交联羧曱基纤维素钠、改性纤维素、预胶化淀粉、淀粉羟乙酸钠、交联聚维酮、淀粉、藻酸、藻酸钠、粘土、纤维素絮凝物、离子交换树脂、基于食用酸和碱性组分的泡腾系统、二氧化硅(silica)例如Aerosi1⑧200、滑石粉、乳糖、硬脂酸盐、磷酸氢钓、碳酸镁、氧化镁、硅酸钙、二氧化硅或硅补强剂。在一些实施方案中，助流剂/崩解剂组分包含二氧化硅，例如Aerosi产200。在一些实施方案中，润滑剂组分包含一种或多种以下组分金属硬脂酸盐、脂肪酸酯、脂肪酸、脂肪醇、甘油二十二烷酸酯、矿物油、石蜡、氢化植物油、亮氨酸、聚乙二醇、金属月桂基硫酸盐、二氧化硅例如AerosiP200和氯化钠。在一些实施方案中，润滑剂组分包含硬脂酸镁。在一些实施方案中，填充剂/稀释剂组分包含一种或多种以下组分甘露醇、乳糖、蔗糖、粉状纤维素、微晶纤维素、麦芽糊精、山梨醇、淀粉、木糖醇或金属硅铝酸盐；任选的第二填充剂/稀释剂组分包含一种或多种以下组分甘露醇、乳糖、蔗糖、粉状纤维素、微晶纤维素、麦芽糊精、山梨醇、淀粉、木糖醇或金属硅铝酸盐；表面改性剂组分包含一种或多种以下组分泊洛沙姆188、金属烷基硫酸盐、十二烷基硫酸钠或聚乙二醇；助流剂/崩解剂组分包含一种或多种以下组分交联羧曱基纤维素钠、改性纤维素、预胶化淀粉、淀粉羟乙酸钠、交联聚维酮、淀粉、藻酸、藻酸钠、二氧化硅例如Aerosi1⑧200、乳糖、硬脂酸盐、磷酸氢钙、碳酸镁、氧化镁、硅酸钙或二氧化硅；润滑剂组分包含一种或多种以下组分金属硬脂酸盐、脂肪酸酯、脂肪酸、脂肪醇、甘油二十二烷酸酯、矿物油、石蜡、氬化植物油、亮氨酸、聚乙二醇、金属月桂基硫酸盐、二氧化硅例如AerosiP200或氯化钠。在还一些实施方案中，填充剂/稀释剂组分包含甘露醇；任选的第二填充剂/稀释剂组分包含微晶纤维素；表面改性剂组分包含十二烷基硫酸钠；助流剂/崩解剂组分包含二氧化硅；润滑剂组分包含金属硬脂酸盐。在再一些实施方案中，填充剂/稀释剂组分包含Pearlito1⑧200SD;任选的第二填充剂/稀释剂组分包含AvicePPH101;表面改性剂组分包含十二烷基硫酸钠；助流剂/崩解剂组分包含Aerosil200;润滑剂组分包含硬脂酸镁。在本发明的制剂和方法的一些实施方案中，药物制剂含约lmg至约125mg的药理活性药物，或约lmg至约3mg的药理活性药物；或约3mg至约7mg的药理活性药物；或约20mg至约30mg的药理活性药物；或约40mg至约60mg的药理活性药物；或约70mg至约80mg的药理活性药物；或约90mg至约110mg的药理活性药物。本发明也提供药物制剂的制备方法，所述药物制剂包含药物有效量的药理活性药物和载体或赋形剂系统，所述载体或赋形剂系统包含a)占药物制剂约10%至约60%重量的填充剂/稀释剂组分；b)占药物制剂约1%至约20%重量的表面改性剂组分；c)占药物制剂约0.01%至约10%重量的助流剂/崩解剂组分；d)占药物制剂最高达约20%重量的任选的第二填充剂/稀释剂组分；和e)占药物制剂最高达约10%重量的润滑剂组分；所述方法包括i)将助流剂/崩解剂组分和药理活性药物共混，形成第一混合物；ii)将第一混合物和第二填充剂/稀释剂组分共混，形成第二混合物；iii)将第一填充剂/稀释剂组分和表面改性剂组分以及第二混合物混合，形成第三混合物；和iv)将润滑剂组分和第三混合物混合，形成最终的共混物；其中所述药理活性药物是2-(3-氟-4-羟基苯基)-7-乙烯基-l,3-苯并嗨唑-5-醇或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，药理活性药物被微粉化。详述在一些实施方案中，本发明提供包含药物有效量的药理活性药物和载体或赋形剂系统的药物制剂，所述载体或赋形剂系统包含a)占药物制剂约10%至约60%重量的填充剂/稀释剂组分；b)占药物制剂约1%至约20%重量的表面改性剂组分；c)占药物制剂约0.01%至约10%重量的助流剂/崩解剂组分；d)占药物制剂最高达约20%重量的任选的第二填充剂/稀释剂组分；和e)占药物制剂最高达约10%重量的润滑剂组分；其中所述药理活性药物为式I化合物或其药学上可接受的盐Rj为氢；羟基；卤素；l-6个碳原子的烷基；l-6个碳原子的三氟烷基；3-8个碳原子的环烷基；l-6个碳原子的烷氧基；l-6个碳原子的三氟烷氧基；l-6个碳原子的硫烷基；l-6个碳原子的亚砜基烷基；l-6个碳原子的砜基烷基；6-10个碳原子的芳基；具有l-4个选自0、N或S的杂原子的5或6元杂环；-N02;-NR5R6;"N(Rs)COR6;-CN;-CHFCN;-CF2CN;2-7个碳原子的炔基或2-7个碳原子的烯基；其中所述烷基或烯基部分任选被羟基、-CN、卣素、三氟烷基、三氟烷氧基、-COR5、-C02R5、-N02、CONR5R6、NR5R6或N(Rs)COR6取代；R2和R^各自独立为氢、羟基、卣素、l-6个碳原子的烷基、1-4个碳原子的烷氧基、2-7个碳原子的烯基、2-7个碳原子的炔基、1-6个碳原子的三氟烷基或l-6个碳原子的三氟烷氧基；其中所述烷基或烯基部分任选被羟基、-CN、卤素、三氟烷基、三氟烷氧基、-COR5、-C02R5、-N02、CONH5R6、服5116或N(Rs)COR6取代；R3、1133和114各自独立为氢、l-6个碳原子的烷基、2-7个碳原子的烯基、2-7个碳原子的炔基、卣素、l-4个碳原子的烷氧基、l-6个碳原子的三氟烷基或1-6个碳原子的三氟烷氧基；其中所述烷基或烯其中:基部分任选被羟基、-CN、卤素、三氟烷基、三氟烷氧基、-COR5、-C02R5、-N02、CONR5R6、1^5116或]^(115)(:0116取代；R5、116各自独立为氢、l-6个碳原子的烷基或6-10个碳原子的芳基；X为O、S或NR7;和R7为氢、l-6个碳原子的烷基、6-10个碳原子的芳基、-COR5、-C02R^-S02R5。在一些实施方案中，X为0。在还一些实施方案中，117为任选被以下基团取代的2-3个碳原子的烯基羟基、-CN、卣素、三氟烷基、三氟烷氧基、-COR5、-C02R5、-N02、CONR5R6、NRsI^或N(R5)COR6。在一些优选的实施方案中，活性成分为2-(3-氟-4-羟基苯基)-7-乙烯基-l，3-苯并瞎唑-5-醇或其药学上可接受的盐。一般而言，药理活性药物占药物制剂最高达约88%重量。在一些实施方案中，药物制剂中药理活性药物存在的量可为约10%至约50%重量；约20%至约40%重量；或约25%至约35%重量。优选药理活性药物为2-(3-氟-4-羟基苯基)-;乙烯基-1,3-苯并嗨唑-5-醇或其药学上可接受的盐。一般而言，药物制剂中填充剂/稀释剂存在的量为约10%至约60%重量，约30%至约60%重量，约40%至约60%重量，或约44%至约53%重量。任选的第二填充剂/稀释剂组分一般在药物制剂中存在的量最高达约20%重量，约10%至约20%重量，或约12%至约18%重量。在一些实施方案中，填充剂/稀释剂组分和第二填充剂/稀释剂组分包括一种或多种可用作填充剂或稀释剂的试剂或此类试剂的组合。填充剂/稀释剂和第二填充剂/稀释剂均可选自已知可用于本领域的填充剂和稀释剂，包括例如甘露醇、乳糖、蔗糖、粉状纤维素、微晶纤维素、麦芽糊精、山梨醇、淀粉、木糖醇、羧曱基纤维素、羧乙基纤维素、羟乙基纤维素、淀粉、磷酸钙例如无水磷酸二钙、淀粉羟乙酸钠和金属硅铝酸盐例如硅酸铝镁(Neusilin⑧)。在各情况下可选择一种或多种填充剂和/或一种或多种稀释剂。在一些实施方案中，填充剂/稀释剂组分包含甘露醇例如PearlitoP200D,第二填充剂/稀释剂包含孩t晶纤维素例如Avicel8PH101。一般而言，表面改性剂组分在药物制剂中存在的量为约1%至约20%重量，为约1%至约10%重量，为约3%至约7%重量或为约4%至约6%重量。表面改性剂可选自已知可用于本领域的表面改性剂，包括例如表面活性剂、泊洛沙姆188、金属烷基硫酸盐如十二烷基硫酸钠、聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯、聚乙二醇、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、琥珀辛酯钠、季铵胺化合物、脂肪酸糖酯和脂肪酸甘油酯。在一些实施方案中，表面改性剂组分包含十二烷基硫酸钠。一般而言，助流剂/崩解剂组分在药物制剂中存在的量为约0.01%至约10%重量，为约0.01%至约5%重量或为约1%至约2%重量。助流剂/稀释剂可选自已知可用于药物制剂的助流剂和崩解剂。可选择一种或多种助流剂和/或一种或多种崩解剂。合适的助流剂/崩解剂实例包括交联羧曱基纤维素钠、改性纤维素、预胶化淀粉、淀粉羟乙酸钠、交联聚维酮、淀粉、藻酸、藻酸钠、粘土、纤维素絮凝物、离子交换树脂、基于食用酸和碱性碳酸盐组分的泡腾系统、二氧化硅例如Aerosi1⑧200、滑石粉、乳糖、硬脂酸盐、磷酸氢钾、碳酸镁、氧化镁、硅酸钩、二氧化硅和硅补强剂。在一些实施方案中，助流剂/稀释剂为二氧化硅，例如Aerosi产200。助流剂/崩解剂组分优选为可用作助流剂和崩解剂两者的试剂或此类试剂的组合。润滑剂组分在制剂中存在的量为最高达约10%,为约0.01%至约2%,为约0.01%至约1%或为约0.1%至约1%。润滑剂可选自可用于药学领域的许多润滑剂。合适的润滑剂实例包括金属硬脂酸盐、脂肪酸酯、脂肪酸、脂肪醇、甘油二十二烷酸酯、矿物油、石蜡、氩化植物油、亮氨酸、聚乙二醇、金属月桂基硫酸盐、二氧化硅例如AerosiP200和氯化钠。在一些实施方案中，润滑剂为硬脂酸镁。其它合适的填充剂/稀释剂、表面改性剂、助流剂/崩解剂和润滑剂可见于例^口Remington'sPharmaceuticalSciences,第17版.，MackPublishingCompany,Easton,Pa.,1985，该文献通过引用整体结合到本文中。在一些优选的实施方案中，制剂含约lmg至约125mg、约lmg至约3mg、约3mg至约7mg、约20mg至约30mg、约40mg至约60mg、约70mg至约80mg或约90mg至约UOmg的药理活性药物。本发明也提供药物制剂的制备方法，所述药物制剂包含药物有效量的药理活性药物和载体或赋形剂系统，所述载体或赋形剂系统包含a)占药物制剂约10%至约60%重量的填充剂/稀释剂组分；b)占药物制剂约1%至约20%重量的表面改性剂组分；c)占药物制剂约0.01%至约10%重量的助流剂/崩解剂组分；d)占药物制剂最高达约20°/。重量的任选的第二填充剂/稀释剂组分；和e)占药物制剂最高达约10%重量的润滑剂组分；所述方法包4舌i)将助流剂/崩解剂组分和药理活性药物共混，形成第一混合物；ii)将第一混合物和第二填充剂/稀释剂组分共混，形成第二混合物；iii)将第一填充剂/稀释剂组分和表面改性剂组分以及第二混合物混合，形成第三混合物；和iv)将润滑剂组分和第三混合物混合，形成最终的共混物；其中所述药理活性药物是2-(3-氟-4-羟基苯基)-7-乙烯基-1,3-苯并嚼唑-5-醇或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，该方法还包括将至少一部分最终共混物胶嚢化。本发明也提供本文所述方法的产品。可理解，用于阐明本文所Z〉开制剂的填充剂/稀释剂组分、表面改性剂组分、崩解剂组分、任选的第二填充剂组分和润滑剂组分的重量百分比是各组分占最终药物制剂、不涉及任何表面覆盖物如片剂包衣或胶嚢的百分比。最终制剂的其余部分由药理活性药物组成。含本发明固体分散体的口服制剂可包含任何常用的口服形式，包括片剂、胶嚢剂、口颊形式、糖锭剂、锭剂和口服液、混悬剂等。优选胶嚢剂。含本发明固体分散体的胶嚢剂或片剂也可与其它活性化合物或惰性填充剂/稀释剂的混合物组合，所述惰性填充剂/稀释剂有例如药学上可接受的淀粉(例如玉米、马铃薯或木薯淀粉)、糖、人造甜味剂、粉状纤维素如结晶纤维素和微晶纤维素、面粉、明胶、树胶等。在一些优选的实施方案中，制剂为包含在胶嚢中的直接共混固体分散体。可由常规压片法、湿法制粒或干法制粒，利用药学上可接受的填充剂/稀释剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、悬浮剂或稳定剂，包括但不限于硬脂酸镁、硬脂酸、滑石粉、十二烷基硫酸钠、微晶纤维素、羧曱基纤维素钙、聚乙烯吡咯烷酮、明胶、藻酸、阿拉伯胶、黄原胶、柠檬酸钠、复合硅酸盐、碳酸钙、甘氨酸、糊精、蔗糖、山梨醇、磷酸二钙、硫酸钙、乳糖、高岭土、甘露醇、氯化钠、滑石粉、干淀粉和糖粉，来制备片剂。本文所用的口服制剂可采用标准緩释制剂或定时释放制剂或緩释胶嚢剂。可用传统材料包括可可脂，加或不加蜡以改变栓剂的熔点以及甘油来制备栓剂。也可使用水溶性栓剂基质如各种分子量的聚乙二醇。可用于本发明制剂的薄膜包衣剂为本领域已知，一般由聚合物(通常为纤维素类型的聚合物)、着色剂和增塑剂组成。另外的组分如润湿剂、糖、矫味剂、油和润滑剂可包含在薄膜包衣制剂中，以赋予薄膜包衣某些特征。本文中也可将制剂和制剂组合，加工成固体，然后置于胶嚢形式例如明胶胶嚢中。如所充分认识到的，本发明制剂的一些组分可具有多种功能。例如，给定组分可同时用作填充剂/稀释剂和崩解剂。在一些此类情况中，给定组分的功能可认为是单一的，即使其性质可允许多种功能性。本文的药物制剂和赋形剂系统也可包含抗氧化剂或抗氧化剂例如抗坏血酸的混合物。其它可用的抗氧化剂包括抗坏血酸钠和棕榈酸抗坏血酸酯，任选与一定量的抗坏血酸联合使用。抗氧化剂的范围实例为最高达约15%重量，例如约0.05%至约15%重量、约0.5%至约15%重量或约0.5%至约5%重量。在一些实施方案中，药物制剂基本上不含抗氧化剂。对于与本发明固体分散体有关的使用，其它各种合适的赋形剂、剂型、分散剂等为本4页i或已知，例如在ie/w'"grow's尸/zarmacew"ca/Sc/e"cM,第17版，MackPublishingCompany,Eastern,Pa.,1985中描述，该文献通过引用整体结合到本文中。本文提供的材料、方法和实施例将用于举例说明，无意限制本发明的范围。实施例实施例1含ERB-041胶嚢剂的制备方法各组分的量见下表所示。1、使用回转型混合机，以30rpm将Aerosil200和ERB-041—起混合10分钟。2、然后，将步骤1的预混物通过500微米筛网。3、用AvicelPH101洗涂筛网和混合容器的内表面，然后通过500微米筛网，并与步骤2过筛的预混物再共混10分钟。4、使Pearlitol200SD和十二烷基硫酸钠通过500微米筛网，并与步骤3的共混物混合10分钟。5、将硬脂酸镁与一部分步骤4的共混物混合，使该混合物通过500;^米筛网，并与大部分步骤4的共混物再共混1分钟。6、然后，将最终的共混物装入1号丙基羟曱基纤维素(HPMC)胶嚢壳内。胶嚢剂配方见下表所示。<table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table>该专利文件中所提及的专利、申请和印刷出版物包括书，将各自通过引用整体结合到本文中。如本领域技术人员所认识到的，本发明的实施方案可进行很多变化和修改而不背离本发明的宗旨。所有此类变型将落在本发明的范围内。本发明要求2004年12月2日提交的美国临时专利申请序号60/632,448的优先权，该专利申请通过引用整体结合到本文中。权利要求1.一种药物制剂，所述药物制剂包含药物有效量的药理活性药物和载体或赋形剂系统，所述载体或赋形剂系统包含a)占所述药物制剂约10％至约60％重量的填充剂/稀释剂组分；b)占所述药物制剂约1％至约20％重量的表面改性剂组分；c)占所述药物制剂约0.01％至约10％重量的助流剂/崩解剂组分；d)占所述药物制剂最高达约20％重量的任选第二填充剂/稀释剂组分；和e)占所述药物制剂最高达约10％重量的润滑剂组分；其中所述药理活性药物为式I化合物或其药学上可接受的盐其中R1为氢；羟基；卤素；1-6个碳原子的烷基；1-6个碳原子的三氟烷基；3-8个碳原子的环烷基；1-6个碳原子的烷氧基；1-6个碳原子的三氟烷氧基；1-6个碳原子的硫烷基；1-6个碳原子的亚砜基烷基；1-6个碳原子的砜基烷基；6-10个碳原子的芳基；具有1-4个选自O、N或S的杂原子的5或6元杂环；-NO2；-NR5R6；-N(R5)COR6；-CN；-CHFCN；-CF2CN；2-7个碳原子的炔基或2-7个碳原子的烯基；其中所述烷基或烯基部分任选被以下基团取代羟基、-CN、卤素、三氟烷基、三氟烷氧基、-COR5、-CO2R5、-NO2、CONR5R6、NR5R6或N(R5)COR6；R2和R2a各自独立为氢、羟基、卤素、1-6个碳原子的烷基、1-4个碳原子的烷氧基、2-7个碳原子的烯基、2-7个碳原子的炔基、1-6个碳原子的三氟烷基或1-6个碳原子的三氟烷氧基；其中所述烷基或烯基部分任选被以下基团取代羟基、-CN、卤素、三氟烷基、三氟烷氧基、-COR5、-CO2R5、-NO2、CONR5R6、NR5R6或N(R5)COR6；R3、R3a和R4各自独立为氢、1-6个碳原子的烷基、2-7个碳原子的烯基、2-7个碳原子的炔基、卤素、1-4个碳原子的烷氧基、1-6个碳原子的三氟烷基或1-6个碳原子的三氟烷氧基；其中所述烷基或烯基部分任选被以下基团取代羟基、-CN、卤素、三氟烷基、三氟烷氧基、-COR5、-CO2R5、-NO2、CONR5R6、NR5R6或N(R5)COR6；R5、R6各自独立为氢、1-6个碳原子的烷基或6-10个碳原子的芳基；X为O、S或NR7；和R7为氢、1-6个碳原子的烷基、6-10个碳原子的芳基、-COR5、-CO2R5或-SO2R5。1.一种药物制剂，所述药物制剂包含药物有效量的药理活性药物和载体或赋形剂系统，所述载体或赋形剂系统包含a)占所述药物制剂约10%至约60%重量的填充剂/稀释剂组分；b)占所述药物制剂约1%至约20%重量的表面改性剂组分；c)占所述药物制剂约0.01%至约10%重量的助流剂/崩解剂组分；d)占所述药物制剂最高达约20%重量的任选第二填充剂/稀释剂组分；和e)占所述药物制剂最高达约10%重量的润滑剂组分；其中所述药理活性药物为式I化合物或其药学上可接受的盐个碳原子的三氟烷基或1-6个碳原子的三氟烷氧基；其中所述烷基或烯基部分任选被以下基团取代羟基、-CN、卣素、三氟烷基、三氟烷氧基、-COR5、-C02R5、-N02、CONR5R6、服5116或N(R5)COR6;R3、R化和R4各自独立为氢、l-6个碳原子的烷基、2-7个碳原子的烯基、2-7个碳原子的炔基、囟素、l-4个碳原子的烷氧基、l-6个碳原子的三氟烷基或1-6个碳原子的三氟烷氧基；其中所述烷基或烯基部分任选被以下基团取代羟基、-CN、卣素、三氟烷基、三氟烷氧基、-COR5、-C02R5、-N02、CONR5R6、NR5R6或N(Rs)COR6;R5、Re各自独立为氬、1-6个碳原子的烷基或6-10个碳原子的芳基；X为O、S或NR7;和R7为氢、l-6个碳原子的烷基、6-10个碳原子的芳基、-COR5、-C02R^-S02R5。2.权利要求1的药物制剂，其中X为O。3.权利要求2的药物制剂，其中R,为2-3个碳原子的烯基，该烯基任选被以下基团取代羟基、-CN、卤素、三氟烷基、三氟烷氧基、-COR5、-C02R5、-N02、CONR5R6、服5116或N(R5)COR6。4.权利要求1的药物制剂，其中所述活性成分为2-(3-氟-4-羟基苯基)-7-乙烯基-l,3-苯并瞎唑-5-醇或其药学上可接受的盐。5.权利要求1-4中任一项的药物制剂，其中所述药理活性药物占所述药物制剂最高达约88%重量。6.权利要求l-4中任一项的药物制剂，其中所述药理活性药物占所述药物制剂约10%至约50%重量；所述填充剂/稀释剂组分占所述药物制剂约30%至约60%重量；所述表面改性剂组分占所述药物制剂约1%至约10%重量；所述助流剂/崩解剂组分占所述药物制剂约0.01%至约5%重量；所述任选的笫二填充剂/稀释剂组分占所述药物制剂约10%至约20%重量；和所述润滑剂组分占所述药物制剂约0.01%至约2%重量。7.权利要求l-4中任一项的药物制剂，其中所述药理活性药物占所述药物制剂约20%至约40%重量；所述填充剂/稀释剂组分占所述药物制剂约40%至约60%重量；所述表面改性剂组分占所迷药物制剂约3%至约7%重量；所述助流剂/崩解剂组分占所述药物制剂约1%至约2%重量；所述任选的第二填充剂/稀释剂组分占所述药物制剂约10%至约20%重量；和所述润滑剂组分占所述药物制剂约0.01%至约1%重量。8.权利要求1-4中任一项的药物制剂，其中所述药理活性药物占所述药物制剂约25%至约35%重量；所述填充剂/稀释剂组分占所述药物制剂约44%至约53%重量；所述表面改性剂组分占所迷药物制剂约4%至约6%重量；所述助流剂/崩解剂组分占所述药物制剂约1%至约2%重量；所述任选的第二填充剂/稀释剂组分占所述药物制剂约12%至约18%重量；和所述润滑剂组分占所述药物制剂约0.1%至约1%重量。9.权利要求1-8中任一项的药物制剂，其中所述填充剂/稀释剂组分包含一种或多种以下组分甘露醇、乳糖、蔗糖、粉状纤维素、微晶纤维素、麦芽糊精、山梨醇、淀粉、木糖醇、羧甲基纤维素、羧乙基纤维素、幾乙基纤维素、淀粉、磷酸钙、无水磷酸二钙、淀粉羟乙酸钠、金属硅铝酸盐或硅酸铝镁。10.权利要求1-8中任一项的药物制剂，其中所述填充剂/稀释剂组分包含甘露醇。11.权利要求1-10中任一项的药物制剂，其中如果存在，所述任选的第二填充剂/稀释剂组分包含一种或多种以下组分甘露醇、乳糖、蔗糖、粉状纤维素、微晶纤维素、麦芽糊精、山梨醇、淀粉、木糖醇、羧曱基纤维素、羧乙基纤维素、羟乙基纤维素、淀粉、磷酸钾、无水磷酸二钙、淀粉羟乙酸钠、金属硅铝酸盐或硅酸铝镁。12.权利要求1-10中任一项的药物制剂，其中如果存在，所述任选的第二填充剂/稀释剂组分包含孩i晶纤维素。13.权利要求1-12中任一项的药物制剂，其中所述表面改性剂组分包含一种或多种以下组分泊洛沙姆188、金属烷基硫酸盐、十二烷基硫酸钠、聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯、聚乙二醇、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、琥珀辛酯钠、季铵胺化合物、脂肪酸糖酯或脂肪酸甘油酯。14.权利要求1-12中任一项的药物制剂，其中所述表面改性剂组分包含十二烷基硫酸钠。15.权利要求1-14中任一项的药物制剂，其中所述助流剂/崩解剂组分包含一种或多种以下组分交联羧甲基纤维素钠、改性纤维素、预胶化淀粉、淀粉羟乙酸钠、交联聚维酮、淀粉、藻酸、藻酸钠、粘土、纤维素絮凝物、离子交换树脂、基于食用酸和碱性碳酸盐组分的泡腾系统、滑石粉、乳糖、硬脂酸盐、磷酸氢钙、碳酸镁、氧化镁、硅酸钙、二氧化硅、二氧化硅或硅补强剂。16.权利要求1-14中任一项的药物制剂，其中所述助流剂/崩解剂组分包含二氧化硅。17.权利要求1-16中任一项的药物制剂，其中所述润滑剂组分包含一种或多种以下组分金属硬脂酸盐、脂肪酸酯、脂肪酸、脂肪醇、甘油二十二烷酸酯、矿物油、石蜡、氢化植物油、亮氨酸、聚乙二醇、金属月桂基硫酸盐、二氧化硅或氯化钠。18.权利要求1-16中任一项的药物制剂，其中所迷润滑剂组分包含硬脂酸镁。19.权利要求1-8中任一项的药物制剂，其中所述填充剂/稀释剂组分包含一种或多种以下组分甘露醇、乳糖、蔗糖、粉状纤维素、微晶纤维素、麦芽糊精、山梨醇、淀粉、木糖醇或金属硅铝酸盐；所述任选的第二填充剂/稀释剂组分包含一种或多种以下组分甘露醇、乳糖、蔗糖、粉状纤维素、微晶纤维素、麦芽糊精、山梨醇、淀粉、木糖醇或金属硅铝酸盐；所述表面改性剂组分包含一种或多种以下组分泊洛沙姆188、金属烷基硫酸盐、十二烷基硫酸钠或聚乙二醇；所述助流剂/崩解剂组分包含一种或多种以下组分交联羧曱基纤维素钠、改性纤维素、预胶化淀粉、淀粉羟乙酸钠、交联聚维酮、淀粉、藻酸、藻酸钠、二氧化硅、乳糖、硬脂酸盐、磷酸氢钙、碳酸镁、氧化镁、硅酸钙或二氧化硅；和所述润滑剂组分包含一种或多种以下组分金属硬脂酸盐、脂肪酸酯、脂肪酸、脂肪醇、甘油二十二烷酸酯、矿物油、石蜡、氢化植物油、亮氨酸、聚乙二醇、金属月桂基硫酸盐、二氧化硅或氯化钠。20.权利要求1-8中任一项的药物制剂，其中所述填充剂/稀释剂组分包含甘露醇；所述任选的第二填充剂/稀释剂组分包含纟救晶纤维素；所述表面改性剂組分包含十二烷基硫酸钠；所述助流剂/崩解剂组分包含二氧化硅；和所述润滑剂组分包含金属^更脂酸盐。21.权利要求1-20中任一项的药物制剂，所述制剂含有约1mg至约125mg的药理活性药物。22.权利要求1-20中任一项的药物制剂，所述制剂含有约1mg至约3mg的药理活性药物。23.权利要求1-20中任一项的药物制剂，所述制剂含有约3mg至约7mg的药理活性药物。24.权利要求1-20中任一项的药物制剂，所述制剂含有约20mg至约30mg的药理活性药物。25.权利要求1-20中任一项的药物制剂，所述制剂含有约40mg至约60mg的药理活性药物。26.权利要求1-20中任一项的药物制剂，所述制剂含有约70mg至约80mg的药理活性药物。27.权利要求1-20中任一项的药物制剂，所述制剂含有约90mg至约110mg的药理活性药物。28.权利要求4的药物制剂，所述制剂含有约1mg至约125mg的药理活性药物。29.权利要求4的药物制剂，所述制剂含有约1mg至约3mg的药理活性药物。30.权利要求4的药物制剂，所述制剂含有约3mg至约7mg的药理活性药物。31.权利要求4的药物制剂，所述制剂含有约20mg至约30mg的药理活性药物。32.权利要求4的药物制剂，所述制剂含有约40mg至约60mg的药理活性药物。33.权利要求4的药物制剂，所述制剂含有约70mg至约80mg的药理活性药物。34.权利要求4的药物制剂，所述制剂含有约90mg至约110mg的药理活性药物。35.—种制备药物制剂的方法，所述药物制剂包含药物有效量的药理活性药物和载体或赋形剂系统，所述载体或赋形剂系统包含a)占所述药物制剂约10%至约60%重量的填充剂/稀释剂组分；b)占所述药物制剂约1%至约20%重量的表面改性剂组分；c)占所述药物制剂约0.01%至约10%重量的助流剂/崩解剂组分；d)占所述药物制剂最高达约20%重量的任选的第二填充剂/稀释剂组分；和e)占所迷药物制剂最高达约10%重量的润滑剂组分；所述方法包才舌i)将所述助流剂/崩解剂组分和所述药理活性药物共混，形成第一混合物；ii)将第一混合物和所述第二填充剂/稀释剂组分共混，形成第二混合物；iii)将所述第一填充剂/稀释剂组分和所述表面改性剂组分以及第二混合物混合，形成第三混合物；和iv)将所述润滑剂组分和第三混合物混合，形成最终的共混物；其中所述药理活性药物是2-(3-氟-4-羟基苯基)-7-乙烯基-l，3-苯并瞎唑-5-醇或其药学上可接受的盐。36.权利要求35的方法，其中所述药理活性药物是微粉化的。37.权利要求35或36的方法，其中所述填充剂/稀释剂组分包含一种或多种以下组分甘露醇、乳糖、蔗糖、粉状纤维素、微晶纤维素、麦芽糊精、山梨醇、淀粉、木糖醇、羧曱基纤维素、羧乙基纤维素、羟乙基纤维素、淀粉、磷酸钙、无水磷酸二钙、淀粉羟乙酸钠、金属硅铝酸盐或硅酸铝镁；所述任选的第二填充剂/稀释剂组分包含一种或多种以下组分甘露醇、乳糖、蔗糖、粉状纤维素、微晶纤维素、麦芽糊精、山梨醇、淀粉、木糖醇、羧曱基纤维素、羧乙基纤维素、羟乙基纤维素、淀粉、磷酸钙、无水磷酸二钙、淀粉羟乙酸钠、金属硅铝酸盐或硅酸铝镁；所述表面改性剂组分包含一种或多种以下组分泊洛沙姆188、金属烷基硫酸盐、十二烷基硫酸钠、聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯、聚乙二醇、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、琥珀辛酯钠、季铵胺化合物、脂肪酸糖酯或脂肪酸甘油酯；所述助流剂/崩解剂组分包含一种或多种以下组分交联羧曱基纤维素钠、改性纤维素、预胶化淀粉、淀粉羟乙酸钠、交联聚维酮、淀粉、藻酸、藻酸钠、粘土、纤维素絮凝物、离子交换树脂、基于食用酸和碱性碳酸盐组分的泡腾系统、滑石粉、乳糖、硬脂酸盐、磷酸氢钙、碳酸镁、氧化镁、硅酸钩、二氧化硅、二氧化硅或硅补强剂；和所述润滑剂组分包含一种或多种以下组分金属硬脂酸盐、脂肪酸酯、脂肪酸、脂肪醇、甘油二十二烷酸酯、矿物油、石蜡、氬化植物油、亮氨酸、聚乙二醇、金属月桂基硫酸盐、二氧化硅或氯化钠。38.权利要求35或36的方法，其中所述填充剂/稀释剂组分包含甘露醇；所述任选的笫二填充剂/稀释剂组分包含孩t晶纤维素；所述表面改性剂组分包含十二烷基硫酸钠；所述助流剂/崩解剂组分包含二氧化硅；和所述润滑剂组分包含金属;更脂酸盐。39.权利要求35-38中任一项的方法，其中所述制剂含有约1mg至约125mg的药理活性药物。40.权利要求35-38中任一项的方法，其中所述制剂含有约1mg至约3mg的药理活性药物。41.权利要求35-38中任一项的方法，其中所述制剂含有约3mg至约7mg的药理活性药物。42.权利要求35-38中任一项的方法，其中所述制剂含有约20mg至约30mg的药理活性药物。43.权利要求35-38中任一项的方法，其中所述制剂含有约70mg至约80mg的药理活性药物。44.权利要求35-38中任一项的方法，其中所述制剂含有约90mg至约110mg的药理活性药物。45.—种产品，所述产品由权利要求35-44中任一项的方法制备。46.—种胶嚢剂或片剂，所述胶嚢剂或片剂由权利要求1-34和45中任一项的药物制剂制备。全文摘要本发明提供含苯并唑的ERβ-选择性配体的固体制剂及其制备方法，更详细地讲是含ERβ-选择性配体ERB-041的新制剂及其制备方法。文档编号A61K9/50GK101111229SQ200580047496公开日2008年1月23日申请日期2005年11月30日优先权日2004年12月2日发明者A·C·波茨,C·S·威尔逊,M·S·特斯科尼,M·劳利,顾曼芹申请人:惠氏公司