调节PPARγ型受体的化合物及其在化妆品组合物或药物组合物中的用途的利记博彩app

专利名称：调节PPARγ型受体的化合物及其在化妆品组合物或药物组合物中的用途的利记博彩app
专利说明调节PPARγ型受体的化合物及其在化妆品组合物或药物组合物中的用途 本发明涉及为新型有用工业产品的一类新化合物，该新化合物为过氧化物酶体增殖物激活受体γ亚型(PPARγ)的受体调节剂。本发明还涉及该新化合物的制备方法及其在人用或兽用的药物组合物或化妆品组合物中的用途。
PPAR型受体的活性一直是许多研究的主题。值得一提的是，出版物即题目为″Difierential Expression of Peroxisome Proliferator-Activated Receptor Subtypes During the Differentiation of HumanKeratinocytes(过氧物酶体增殖物激活受体亚型在人角质形成细胞分化过程中的差异表达)″，Michel Rivier等，J.Invest.Dermatol 111，1998，第1116-1121页，该文献中列举了大量关于PPAR型受体的参考文献。另外还提到题目为″The PPARsFrom orphan receptors toDrug Discovery(PPAR从孤独受体到药物发现)″，Timothy M.Willson，Peter J.Brown，Daniel D.Stembach和Brad R.Henke，J.Med.Chem.，2000，第43卷，第527-550页。
PPAR受体与类视黄醇X受体(称为RXR)以异二聚体的形式结合DNA序列元件(称为过氧物酶体增殖物效应元件(PPRE))，激活转录作用。
已经确定并描述了人PPAR的三种亚型PPARα、PPARγ和PPARδ(或NUC1)。
PPARα主要在肝脏中表达，而PPARδ是普遍存在的。
PPARγ是这三种亚型中研究得最深入的一种亚型。所有参考文献都表明PPARγ在调节脂肪细胞分化中的关键性作用，在脂肪细胞中PPARγ高水平表达。PPARγ在系统脂质体内稳态中也具有关键性作用。
特别是在专利申请WO96/33724中已经描述了PPARγ选择性化合物例如前列腺素-J2或前列腺素-D2是用于治疗肥胖症和糖尿病的有效活性药物。
此外，本申请人已经在专利文件FR 2773075中描述了PPARγ化合物和/或它们的用途，该专利文件中描述了PPARγ激活剂化合物在制备药物组合物中的用途，所述组合物预期用于治疗与表皮细胞分化异常相关的皮肤病。
本发明的目的之一是提出一类对PPARγ具有极强特异性亲和力的新型PPARγ调节化合物。
因此，本发明涉及以下通式(I)的化合物和所述式(I)化合物的旋光异构体和几何异构体以及它们的盐
其中 -R1表示下式(a)或(b)的基团
R5具有以下给出的含义， -R2表示式(CH2)m-NR6-CQ-(NH)nR7的基团， Q、R6、R7、m和n具有以下给出的含义， -R3和R4，可相同或不同，表示氢原子、卤原子、含1-12个碳原子的可被氧、氟或氮原子间隔的线形或环状烷基、羟基、含1-10个碳原子的烷氧基、聚醚基团、芳烷基或芳氧基； -R5表示羟基、OR8基团或羟胺基； R8如下定义， -R6表示含1-4个碳原子的低级烷基； -R7表示含1-12个碳原子的烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂环基团； -R8表示烷基、芳基或芳烷基； -m和n可为0或1； -Q表示氧或硫原子； -Ar1和Ar2可相同或不同且表示任选取代的下式芳族基团
-A表示硫或氧原子或N-R9基团； -R9表示氢原子或含1-12个碳原子的烷基； 当Ar1或Ar2为芳基时，则Ar2或Ar1必须为杂芳基。
特别地，当本发明化合物为盐的形式时，它们为碱金属盐(特别是钠盐或钾盐)或碱土金属盐或有机胺(更具体来说是氨基酸，例如精氨酸或赖氨酸)盐。对于含氮杂环化合物，所述盐为矿物盐或有机酸的盐。
根据本发明，术语“羟基”是指-OH基团。
术语“卤原子”是指氟原子、氯原子或溴原子。
根据本发明，术语“含1-12个碳原子的烷基”是指含1-12个碳原子并可被杂原子间隔的饱和或不饱和、直链或环状、任选支化的氢化基团或氟化基团，所述含1-12个碳原子的烷基优选为甲基、乙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、己基、庚基、辛基、癸基、环戊基、环己基或亚甲基环丙基。
优选含1-4个碳原子的烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、甲基环丙基、正丁基、异丁基或叔丁基。
术语“含1-7个碳原子的烷氧基”是指甲氧基、乙氧基、异丙氧基、甲基环丙氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基、己氧基、庚氧基、苄氧基、芳氧基或苯氧基，其可任选被含1-12个碳原子的烷基或含1-5个碳原子的烷氧基取代。
术语“聚醚基团”是指含1-6个碳原子并被至少一个氧原子间隔的聚醚基团，例如甲氧基甲氧基、乙氧基甲氧基或甲氧基乙氧基甲氧基。
术语“芳烷基”是指苄基、苯乙基或2-萘基甲基，其可以被以下基团一取代或二取代卤原子、CF3基团、含1-12个碳原子的烷基、含1-7个碳原子的烷氧基、硝基官能团、聚醚基团、芳基、苯甲酰基、烷基酯基、羧酸、任选用乙酰基或苯甲酰基保护的羟基或任选用乙酰基或苯甲酰基保护或任选被至少一个含1-12个碳原子的烷基所取代的氨基官能团。
术语“芳基”是指苯基、联苯基、肉桂基或萘基，其可以被以下基团一取代或二取代卤原子、CF3基团、含1-12个碳原子的烷基、含1-7个碳原子的烷氧基、硝基官能团、聚醚基团、芳基、苯甲酰基、烷基酯基、羧酸、任选用乙酰基或苯甲酰基保护的羟基或者任选用乙酰基或苯甲酰基保护或任选被至少一个含1-12个碳原子的烷基所取代的氨基官能团。
术语“杂芳基”是指间插一个或多个杂原子的芳基，例如吡啶基、呋喃基、噻吩基、异唑基、二唑基、唑基、异噻唑基、喹唑啉基、苯并噻二唑基、苯并咪唑基、喹喔啉基、吲哚基或苯并呋喃基，其任选被至少一个以下基团取代卤素、含1-12个碳原子的烷基、含1-7个碳原子的烷氧基、芳基、硝基官能团、聚醚基团、杂芳基、苯甲酰基、烷基酯基、羧酸、任选用乙酰基或苯甲酰基保护的羟基或任选用乙酰基或苯甲酰基保护或任选被至少一个含1-12个碳原子的烷基所取代的氨基官能团。
术语“杂环基”优选指吗啉代、哌啶子基、哌嗪子基、2-氧代-1-哌啶基或2-氧代-1-吡咯烷基，其任选被至少一个以下基团取代含1-12个碳原子的烷基、含1-7个碳原子的烷氧基、芳基、硝基官能团、聚醚基团、杂芳基、苯甲酰基、烷基酯基、羧酸、任选用乙酰基或苯甲酰基保护的羟基或任选用乙酰基或苯甲酰基保护或任选被至少一个含1-12个碳原子的烷基所取代的氨基官能团。
在属于本发明范围内的上式(I)化合物中，尤其要提及的是单独的下列化合物或其混合物 1.3-(5-{3-[(甲基辛酰基氨基)甲基]苯基}噻吩-2-基)丙烯酸 2.3-(5-{3-[(甲基辛酰基氨基)甲基]苯基}噻吩-2-基)丙酸 3.3-(5-{3-[(甲基辛酰基氨基)甲基]苯基}呋喃-2-基)丙烯酸 4.3-(4-{5-[(甲基辛酰基氨基)甲基]噻吩-3-基}苯基)丙烯酸 5.3-(4-{5-[(甲基辛酰基氨基)甲基]噻吩-3-基}苯基)丙酸 6.3-{4-[6-(3-庚基-1-甲基脲基)吡啶-2-基]苯基}丙酸 7.3-{6-[3-(3-庚基-1-甲基脲基)苯基]吡啶-3-基}丙酸 8.2-[4-(2-羧乙基)苯基]-4-(3-庚基-1-甲基-脲基)吡啶乙酸盐 9.3-{5-[3-(3-戊基-1-甲基脲基}苯基]嘧啶-2-基}丙烯酸 10.3-{5-[3-(3-戊基-1-甲基脲基)苯基]嘧啶-2-基}丙酸 11.2-[2-丁氧基-4-(2-羧乙基)苯基]-6-(1-甲基-3-戊基脲基)吡啶盐酸盐 12.2-[2-丁氧基-4-(2-羧乙基)苯基]-6-(1-甲基-3-庚基脲基)吡啶盐酸盐 13.2-[4-(2-羧乙基)-2-乙氧基苯基]-6-(3-庚基-1-甲基脲基)吡啶盐酸盐 14.3-(3-丁氧基-4-{5-[(甲基辛酰基氨基)甲基]噻吩-3-基}苯基)丙酸 15.3-(3-丁氧基-4-(5-{[(4-甲氧基苯甲酰基)甲基氨基]甲基}噻吩-3-基)苯基]丙酸 16.3-(3-丁氧基-4-(5-{[(3-甲氧基苯甲酰基)甲基氨基]甲基}噻吩-3-基)苯基]丙酸 17.3-{5-[4-(3-庚基-1-甲基脲基)吡啶-2-基]呋喃-2-基}丙酸 18.3-[5-[3-(3-庚基-1-甲基脲基)苯基]-4-(2，2，2-三氟乙氧基)呋喃-2-基]丙酸 19.3-(5-{3-[3-(3，5-二甲氧基苯基)-1-乙基脲基]苯基}-3-甲基呋喃-2-基)丙酸 20.3-(5-{6-[3-(4-乙氧基苯基)-1-乙基脲基]吡啶-2-基}呋喃-2-基)丙酸 21.3-(2-甲基-4-{6-[1-甲基-3-(4-甲基戊基)脲基]吡啶-2-基}苯基)丙酸 22.3-{4-[6-(1-乙基-3-萘-2-基脲基)吡啶-2-基]-2-氟苯基}丙酸甲酯 23.3-(4-{6-[3-(4-丁氧基苯基)-1-甲基脲基]吡啶-2-基}苯基)-N-羟基丙酰胺 24.3-{3-环丙基甲氧基-4-[6-(1-甲基-3-戊基脲基)吡啶-2-基]苯基}丙酸 25.3-{4-[6-(1-乙基-3-苯基硫脲基)吡啶-2-基]-3-丙氧基苯基}丙酸 26.3-{3-乙氧基-4-[6-(3-庚基-1-甲基脲基)吡啶-2-基]苯基}丙酸 27.3-{4-[6-(3-己基-1-甲基脲基)吡啶-2-基]-3-异丙氧基苯基}丙酸 28.3-[4-[6-(3-庚基-1-甲基脲基)吡啶-2-基]-3-(4，4，4-三氟丁氧基)苯基]丙酸 29.3-{3-(2-二甲基氨基乙氧基)-4-[6-(1-甲基-3-戊基脲基)吡啶-2-基]苯基}丙酸 30.3-{3-(3-羟基丙氧基)-4-[6-(1-甲基-3-戊基脲基)吡啶-2-基]苯基}丙酸 31.3-{4-[6-(1-乙基-3-苯基硫脲基)吡啶-2-基]-3-氟苯基}丙烯酸 32.3-{4-[6-(3-己基-1-甲基脲基)吡啶-2-基]-3-三氟甲基苯基}丙酸 33.3-[6’-(1-甲基-3-苯乙基脲基)-2，2’-联吡啶-5-基]丙酸 34.3-{2-[6-(3-己基-1-甲基脲基)吡啶-2-基]噻唑-4-基}丙酸 35.3-{2-[6-(3-己基-1-甲基脲基)吡啶-2-基]噻唑-5-基}丙酸乙酯 36.3-(3-{6-[1-甲基-3-(6-甲基庚基)脲基]吡啶-2-基}异唑-5-基)丙酸 37.3-{4-[2-(3-庚基-1-甲基脲基)嘧啶-4-基]苯基}丙酸 38.3-{3-环丙基甲氧基-4-[2-(3-庚基-1-甲基脲基)嘧啶-4-基]苯基}丙酸 39.3-(4-{2-[1-乙基-3-(4-丙氧基苯基)脲基]嘧啶-4-基}-3-氟苯基)丙酸 40.3-{2-氟-4-[2-(1-甲基-3-萘-2-基脲基)吡啶-4-基]苯基}-N-羟基丙酰胺 41.3-[2’-(3-己基-1-甲基硫脲基)-2，4’-联吡啶-5-基]丙酸 42.3-{4-[2-(3-己基-1-甲基脲基)吡啶-4-基]-3-丙氧基苯基}丙酸 43.3-(3-苄氧基-4-{4-[1-甲基-3-(5-甲基己基)脲基]吡啶-2-基}苯基)丙酸 44.3-{2-[4-(3-己基-1-甲基脲基)吡啶-2-基]噻唑-5-基}丙烯酸 45.3-{5-[3-(3-己基-1-甲基脲基)苯基]吡啶-2-基}丙烯酸 46.3-{5-[5-(3-庚基-1-甲基硫脲基)噻吩-3-基]吡啶-2-基}丙烯酸 47.3-{4-[2-(3-庚基-1-甲基脲基)噻唑-4-基]-3-丙氧基苯基}丙酸 48.3-(2-氟-4-{5-[(庚酰基甲基氨基)甲基]噻吩-3-基}苯基)丙酸 49.3-(4-{5-[(庚酰基甲基氨基)甲基]噻吩-3-基}-3-异丁氧基苯基)丙烯酸 50.3-(3-(2-环戊基乙氧基)-4-{5-[(甲基辛酰基氨基)甲基]噻吩-3-基}苯基)丙酸 51.3-(3-异丁氧基-4-{5-[(甲基壬酰基氨基)甲基]噻吩-3-基}苯基)丙酸甲酯 52.3-{6-[5-({乙基-[2-(2-戊基苯基)乙酰基]氨基}甲基)噻吩-3-基]吡啶-3-基}丙酸 53.3-(4-{4-[(甲基壬酰基氨基)甲基]噻唑-2-基}-3-丙氧基苯基)丙酸 54.3-(2-氯-4-{4-[(甲基壬酰基氨基)甲基]噻吩-2-基}苯基)丙酸 55.3-(2-氟-4-{4-[(甲基壬酰基氨基)甲基]噻吩-2-基}苯基)丙烯酸 56.3-(4-{4-[(庚酰基甲基氨基)甲基]噻吩-2-基}-1-甲基-1H-吡咯-2-基)丙酸 57.3-(4-{4-[(庚酰基甲基氨基)甲基]噻吩-2-基}呋喃-2-基)丙酸 58.3-{5’-[(庚酰基甲基氨基)甲基]-3，3’-联噻吩-5-基}丙酸 59.3-{5’-[(庚酰基甲基氨基)甲基]-3-丙基-2，3’-联噻吩-5-基}丙酸苯酯 60.3-(5-{5-[(庚酰基甲基氨基)甲基]噻吩-3-基}-4-丙基呋喃-2-基)丙烯酸 61.3-{3-丁氧基-4-[6-(3-庚基-1-甲基脲基)吡啶-2-基]苯基}丙酸 62.3-{3-苄氧基-4-[6-(3-庚基-1-甲基脲基)吡啶-2-基]苯基}丙酸 63.3-{3-苄氧基-4-[2-(3-庚基-1-甲基脲基)嘧啶-4-基]苯基}丙酸 64.3-{3-丁氧基-4-[2-(3-庚基-1-甲基脲基)嘧啶-4-基]苯基}丙酸 65.3-{3-丁氧基-4-[4-(3-庚基-1-甲基脲基)吡啶-2-基]苯基}丙酸 66.3-{3-苄氧基-4-[4-(3-庚基-1-甲基脲基)吡啶-2-基]苯基}丙酸 67.3-{3-苄氧基-4-[5-(3-庚基-1-甲基脲基)吡啶-3-基]苯基}丙酸 68.3-{3-丁氧基-4-[5-(3-庚基-1-甲基脲基}吡啶-3-基]苯基}丙酸 69.3-(5-{3-[(甲基辛酰基氨基)甲基]苯基}-4-丙基噻吩-2-基)丙酸 70.3-(3-苄氧基-4-{5-[(甲基辛酰基氨基)甲基]噻吩-3-基}苯基}丙酸 71.3-(4-苄基-5-{3-[(己酰基甲基氨基)甲基]苯基}噻吩-2-基)丙酸 72.3-{4-环丙基甲基-5-[3-(1-甲基-3-戊基脲基)苯基]噻吩-2-基}丙酸 73.3-{5-[3-(1-甲基-3-戊基脲基)-4-三氟甲基苯基]噻吩-2-基}丙酸 74.3-(5-{3-[3-(4-丁氧基苯基)-1-乙基脲基]苯基}噻吩-2-基)丙酸 75.3-{5-[3-(3-庚基-1-甲基脲基)-4-三氟甲基苯基]呋喃-2-基}丙酸 76.3-{2-丁氧基-4-[6-(1-甲基-3-戊基脲基)吡啶-2-基]苯基}丙酸 77.3-{2-(4-甲氧基苄氧基)-4-[6-(1-甲基-3-戊基脲基)吡啶-2-基]苯基}丙酸 78.3-{2-(3-甲氧基苄氧基)-4-[6-(1-甲基-3-戊基脲基)吡啶-2-基]苯基}丙酸 79.3-[2-环丙基甲氧基-4-(6-{3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基脲基}吡啶-2-基)苯基]丙酸。根据本发明，更特别优选的式(I)化合物是具有至少一个下列特征的化合物 -R3为1-7个碳原子的烷氧基； -R5为羟基； --(CH2)m-NR6-CQ(NH)nR7中m＝0、n＝1； -Q为氧原子； -R7表示1-8个碳原子的烷基； -Ar1或Ar2中至少一个为吡啶类型的基团。
本发明的目标还为制备、特别根据

图1、2、3和4中给出的反应流程制备式(I)化合物的方法。
图1通过使用标准条件可由化合物1得到硼酸或酯2，例如通过与叔丁基锂反应随后与硼酸三甲酯加成或在钯催化剂(如二氯化二苯基膦基二茂铁合钯)存在下与双联频哪醇硼酸酯(pinacol diborane)反应。化合物1还可在标准条件下直接与异氰酸酯、硫代异氰酸酯或酰氯直接偶合(在这种情况下n＝0)得到化合物3。
通过使用标准条件可由化合物3得到硼酸或酯4，例如通过与叔丁基锂反应随后与硼酸三甲酯加成或在钯催化剂(如二氯化二苯基膦基二茂铁合钯)存在下与双联频哪醇硼酸酯反应。
化合物5可商业购得或使用Wittig反应由其相应的醛合成。
硼酸酯4或2与化合物5(选自芳基溴化物、碘化物、氯化物或三氟甲磺酸盐)之间的Suzuki型钯偶合分别得到具有芳基-芳基顺序的化合物7或9。
硼酸酯4或2与化合物6(选自芳基溴化物、碘化物、氯化物或三氟甲磺酸盐)之间的Suzuki型钯偶合分别得到具有芳基-芳基顺序的化合物8或11。
在标准条件下，通过去保护可由化合物9和11得到化合物10和12，例如通过用强酸(如三氟乙酸)处理(如果P为Boc基团)。
在标准条件下，化合物10和12可与异氰酸酯、硫代异氰酸酯或酰氯偶合(在这种情况下n＝0)分别得到化合物7和8。
在标准氢化条件(例如钯碳催化的氢化反应)下，通过化合物7和9的氢化可得到化合物8和11。
可由化合物7和8分别得到化合物13和14的酸官能团如果R8为烷基链，通过使用碱(如氢氧化钠)皂化。
在标准氢化条件(例如钯碳催化的氢化)下，通过氢化化合物13可得到化合物14。
经羟基胺处理由酯7和8可分别得到化合物15和16。
图2市售含甲酰基的芳基硼酸与化合物1或3(选自芳基溴化物、碘化物、氯化物或三氟甲磺酸盐)之间的Suzuki型钯偶合分别得到具有芳基-芳基顺序的化合物18或17。
在标准条件下，化合物18可与异氰酸酯、硫代异氰酸酯或酰氯偶合(在这种情况下n＝1)得到化合物17。
例如通过三苯基膦烷亚基乙酸甲酯的作用，由起始化合物17和18通过Wittig反应可分别得到化合物7和9。
图3硼酸或酯4或2与芳基二卤化物(选自溴化物、碘化物、氯化物)之间的Suzuki型钯偶合分别得到具有芳基-芳基顺序的化合物19或20。
通过Heck类型钯偶合，由化合物19和20与丙烯酸烷基酯或芳基酯偶合可分别得到化合物7和9。
图4在基于钯的催化剂(如二氯化二苯基膦基二茂铁合钯)存在下，通过用双联频哪醇硼酸酯处理化合物5和6可分别得到硼酸酯21和22。
化合物21与化合物3和1(选自芳基溴化物、碘化物、氯化物或三氟甲磺酸盐)之间的Suzuki型钯偶合分别得到具有芳基-芳基顺序的化合物7和9。
化合物22与化合物3和1(选自芳基溴化物、碘化物、氯化物或三氟甲磺酸盐)之间的Suzuki型钯偶合分别得到具有芳基-芳基顺序的化合物8和11。
本发明的化合物对PPAR型受体显示出调节特性。如实施例6所述，在反式激活试验中测定对PPARα、PPARδ和PPARγ受体的活性并通过解离常数Kdapp(表观)进行定量。
本发明优选化合物的解离常数小于或等于5000nM，优选小于或等于1000nM。
优选所述化合物为特异性PPARγ型受体调节剂，也就是说，它们的PPARα受体和PPARδ受体之间的Kdapp，与PPARγ受体的Kdapp的比率大于或等于10。优选该比率PPARγ/PPARα或PPARγ/PPARδ大于或等于50，更优选大于或等于100。
本发明的另一个主题为作为药物的如上所述的式(I)化合物。
本发明的一个主题是式(I)化合物在制备用于调节和/或恢复皮肤类脂化合物代谢作用的组合物中的用途。
本发明的化合物也特别适合下列治疗领域 1)用于治疗与细胞分化和增殖相关的角化异常性皮肤病，尤其用于治疗寻常性痤疮、粉刺、多形性痤疮、红斑痤疮、结囊性痤疮、聚会性痤疮、老年性痤疮和继发性痤疮例如日光性痤疮、药源性痤疮或职业性痤疮； 2)用于治疗其他类型的角质化疾病，尤其是鱼鳞癣、鱼鳞癣样病症、毛囊角化病(Darrier′s disease)、掌跖角皮病、粘膜白斑病和粘膜白斑样病症(leukoplakiform condition)、以及皮肤或粘膜(口腔)苔癣； 3)用于治疗伴有炎性免疫变应性成分的其他皮肤病，伴有或没有细胞增殖异常，尤其是所有形式的银屑病，不管是皮肤、粘膜还是指甲的银屑病，甚至银屑病性关节炎，还有皮肤特应性病症，例如湿疹，还有呼吸性特应性病症或齿龈肥大； 4)用于治疗所有真皮或表皮增殖，不管是良性还是恶性的，不管是病毒引起的还是其他原因引起的，例如寻常疣、扁平疣和疣状表皮发育不良；口腔或茂盛性乳头状瘤病；T淋巴瘤；以及可能由紫外线辐射引起的增殖，尤其用于基底细胞癌和棘细胞上皮瘤；还包括任何皮肤癌前期的损伤，例如角化棘皮瘤； 5)用于治疗其他皮肤病，例如免疫性皮肤病，例如红斑狼疮、大疱性免疫病以及胶原病，例如硬皮病； 6)用于治疗伴有免疫成分的皮肤病或系统性疾病； 7)用于治疗UV辐射引起的皮肤病，还用于修复或抵抗皮肤老化(无论是光诱发性老化还是年龄性老化)，或者用于减少光化性角化病和色素沉着，或者任何年龄性或光化性老化病变，例如干燥病； 8)用于治疗皮脂功能异常，例如痤疮性超级型脂溢性皮炎或单纯型脂溢性皮炎； 9)用于预防或治疗瘢痕形成病症，或者预防或修复伸展纹(stretchmarks)； 10)用于治疗色素沉着性病症，例如过度色素沉着、黑斑病、色素沉着不足或白斑； 11)用于治疗类脂化合物代谢病，例如肥胖症、高血脂症或非胰岛素依赖性糖尿病或X综合征(syndrome X)； 12)用于治疗炎性疾病，例如关节炎； 13)用于治疗或预防癌或癌前病变； 14)用于预防或治疗各种原因的脱发，尤其是化疗或辐射引起的脱发； 15)用于治疗免疫系统疾病，例如哮喘、I型糖尿病、多发性硬化或免疫系统的其他选择性机能障碍；或 16)用于治疗心血管系统疾病，例如动脉硬化或高血压。
本发明的另一个主题为药物组合物或化妆品组合物，所述组合物包含生理上可接受的介质和至少一种如上定义的式(I)化合物。
本发明的组合物可通过肠内、胃肠外、局部或眼部给药。药物组合物优选包装成适于局部应用的形式。
对于肠内给药途径，所述组合物(特别是药物组合物)可以呈片剂、胶囊、糖衣片剂、糖浆剂、混悬剂、溶液剂、粉剂、颗粒剂、乳剂或者脂囊泡或聚合物囊泡或纳米粒或微球体形式，便于控制释放。对于胃肠外给药，所述组合物可以呈溶液剂或混悬剂形式，供输注或注射用。
本发明的化合物通常日用量约为0.001mg/kg至100mg/kg体重，分1-3次给药。
用于全身给药的化合物的含量相对于组合物的重量通常为0.001％至10％(重量)，优选为0.01％至1％(重量)。
对于局部途径，本发明的药物组合物特别适用于治疗皮肤和粘膜，可呈软膏剂、乳膏剂、乳剂(milk)、油膏剂(salve)、粉剂、浸药垫、洗涤剂、溶液剂、凝胶剂、喷雾剂、泡沫剂、混悬剂、粘性洗剂、洗发剂或洗涤基质形式。它也可呈脂囊泡或聚合物囊泡或纳米粒或微球体的混悬剂形式，或聚合物贴剂和水凝胶形式，以便控制释放。该局部给药用组合物可以呈无水形式、含水形式或乳剂形式。
局部使用时，所述化合物的含量相对于组合物的总重量通常为0.001％至10％，优选为0.01％至1％。
本发明式(I)化合物在化妆品领域也有实用性，特别是用于身体和头发卫生，更特别是用于调节和/或恢复皮肤类脂化合物代谢作用。
因此，本发明的另一个主题为组合物在化妆品中的用途，所述组合物在生理学上可接受的载体中包含至少一种式(I)化合物，用于身体或头发卫生。
本发明的化妆品组合物含有化妆品可接受的载体和至少一种式(I)化合物或其旋光异构体或几何异构体或其盐，所述组合物通常可以呈乳膏剂、乳剂、洗剂、凝胶剂、脂囊泡或聚合物囊泡或纳米粒或微球体的混悬剂形式、浸药垫、溶液剂、喷雾剂、泡沫剂、贴剂、皂、洗发剂或洗涤基质形式。
式(I)化合物在化妆品组合物中的含量相对于组合物的总重量为0.0001％至2％。
如上所述的药物组合物和化妆品组合物也可含有惰性或者甚至是对于药物组合物的药效学上的活性添加剂或这些添加剂的组合，尤其是； -润湿剂； -香味增强剂； -防腐剂，例如对羟基苯甲酸酯类； -稳定剂； -湿度调节剂； -pH调节剂； -渗透压调节剂； -乳化剂； -UV-A和UV-B防晒剂； -抗氧化剂，例如α-生育酚、丁基羟基茴香醚、丁基羟基甲苯、超氧化物歧化酶、泛醌醇或某些金属螯合剂； -脱色剂，例如氢醌、壬二酸、咖啡酸或曲酸； -润肤剂； -保湿剂，例如甘油、PEG400、硫吗啉酮及其衍生物或者脲； -抗溢皮脂药或抗痤疮药，例如S-羧甲基半胱氨酸、S-苄基半胱胺、它们的盐或衍生物、或者过氧化苯甲酰； -抗生素，例如红霉素及其酯、新霉素、克林霉素及其酯、以及四环素； -抗真菌药，例如酮康唑或聚亚甲基-4，5-异噻唑烷酮-3； -促进头发再生的药物，例如米诺地尔(2，4-二氨基-6-哌啶子基嘧啶-3-氧化物)及其衍生物、二氮嗪(7-氯-3-甲基-1，2，4-苯并噻二嗪1，1-二氧化物)以及苯妥英(5，4-二苯基咪唑烷-2，4-二酮)； -非甾体抗炎药； -类胡萝卜素，尤其是β-胡萝卜素； -抗银屑病药，例如地蒽酚及其衍生物； -二十碳-5，8，11，14-四炔酸和二十碳-5，8，11-三炔酸、以及它们的酯和酰胺； -类维生素A，即天然或合成的RAR或RXR受体配体； -皮质类固醇或雌激素； -α-羟基酸和α-酮酸或它们的衍生物，例如乳酸、苹果酸、柠檬酸、乙醇酸、扁桃酸、酒石酸、甘油酸或抗坏血酸、以及它们的盐、酰胺或酯，或者β-羟基酸或其衍生物，例如水杨酸以及它们的盐、酰胺或酯； -离子通道阻滞剂，例如钾通道阻滞剂； -或者，对于药物组合物更特别的是与已知的干预免疫系统的药物(例如环孢菌素、FK506、糖皮质激素、单克隆抗体、细胞因子或生长因子等)联用。
当然，本领域技术人员会仔细选择即将加入到上述组合物中的任选的化合物，使得本质上与本发明相关的优点不会或者基本上不会受到预定添加物的负面影响。
本发明的另一主题涉及美肤的化妆方法，其特征在于将包含至少一种上述式(I)化合物的组合物施用于皮肤。调节和/或恢复皮肤类脂化合物代谢作用，使得皮肤表面外观得到美化。
下面以举例说明的方式而不是限制性方式，给出制备本发明的活性式(I)化合物的若干实施例，以及所述化合物和基于所述化合物的各具体制剂的生物学活性。在NMR数据中的rotamer为旋转异构体。
实施例13-(5-{3-[(甲基辛酰基氨基)甲基]苯基}噻吩-2-基)丙烯酸
a.N-甲基辛酰胺 将25g(0.37mol)盐酸甲胺溶解在125ml二氯甲烷中，随后加入115ml三乙胺。在0℃下，缓慢加入70ml(0.41mol)辛酰氯。将该反应混合物于室温下搅拌3小时。将该混合物过滤，随后往该滤液中加入100ml水。通过沉降分离出有机相，经硫酸钠干燥并蒸发。以定量产率得到61g N-甲基辛酰胺。
b.N-甲基-N-(3-溴苄基)辛酰胺 在0℃下往1.4g(35mmol)氢化钠(60％，在润滑脂中)在60ml四氢呋喃中的悬浮液中加入5g(31.8mmol)N-甲基辛酰胺(1a)。将该反应混合物于室温下搅拌30分钟，随后加入8.9g(35mmol)3-溴苄基溴在15ml四氢呋喃中的溶液。将该混合物于室温下搅拌16小时。通过加入100ml水使反应停止，随后用乙酸乙酯萃取。合并有机相并经硫酸钠干燥。蒸去溶剂，随后残余物经硅胶层析纯化(洗脱液＝75/25庚烷/乙酸乙酯)。得到7.4g N-甲基-N-(3-溴苄基)辛酰胺。产率＝71％。
c.辛酰基甲基[3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基]胺 在10ml二甲基甲酰胺中的111mg(0.15mmol，5mol％)二氯化二苯基膦基二茂铁合钯(PdCl2dppf)存在下，往1.0g(3.06mmol，1当量)N-甲基-N-(3-溴苄基)辛酰胺和900mg(9.18mmol，3当量)的醋酸钾的混合物中加入1.0g(3.98mmol，1.3当量)双联频哪醇硼酸酯。将该混合物于80℃下搅拌2小时。通过加入20ml水使反应停止，随后用乙酸乙酯萃取。合并有机相并经硫酸钠干燥。蒸去溶剂，随后残余物经硅胶层析纯化(洗脱液＝80/20庚烷/乙酸乙酯)。得到1.0g油状物形式的辛酰基甲基[3-(4，4，5，5-四甲基[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基]胺。产率＝88％。
f.3-(5-溴噻吩-2-基)丙烯酸甲酯 往2.0g(10.4mmol，1.0当量)5-溴噻吩-2-甲醛在15ml甲苯中的溶液中加入4.2g(12.5mmol，1.2当量)三苯基膦烷亚基乙酸甲酯。将该反应混合物于80℃下搅拌1小时。通过加入20ml水使反应停止，随后用乙酸乙酯萃取。合并有机相并经硫酸钠干燥。蒸去溶剂，随后残余物经硅胶层析纯化(洗脱液＝80/20庚烷/乙酸乙酯)。得到2.1g3-(5-溴噻吩-2-基)丙烯酸甲酯。产率＝82％。
g.3-(5-{3-[(甲基辛酰基氨基)甲基]苯基}噻吩-2-基)丙烯酸甲酯 将200mg(0.81mmol，1.0当量)3-(5-溴噻吩-2-基)丙烯酸甲酯和334mg(0.89mmol，1.1当量)辛酰基甲基[3-(4，4，5，5-四甲基[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基]胺溶解在5ml二甲基甲酰胺和2M磷酸钾溶液的混合物(5/1)中。加入93mg(0.08mmol，10mol％)四(三苯基膦)合钯，随后将该反应混合物于80℃下搅拌2小时。通过加入30ml水使反应停止，随后用乙酸乙酯萃取。合并有机相并经硫酸钠干燥。蒸去溶剂，随后残余物经硅胶层析纯化(洗脱液＝80/20至60/40庚烷/乙酸乙酯)。得到220mg 3-(5-{3-[(甲基辛酰基氨基)甲基]苯基}噻吩-2-基)丙烯酸甲酯。产率＝65％。
h.3-(5-{3-[(甲基辛酰基氨基)甲基]苯基}噻吩-2-基)丙烯酸 往220mg(0.53mmol，1当量)3-(5-{3-[(甲基辛酰基氨基)甲基]苯基}噻吩-2-基)丙烯酸甲酯在4ml四氢呋喃/甲醇(9/1)中的溶液中加入212mg(5.3mmol，10当量)氢氧化钠。将该反应混合物于室温下搅拌2小时。通过加入20ml水和3ml乙酸使反应停止，随后用乙酸乙酯萃取。合并有机相并经硫酸钠干燥。蒸去溶剂，随后残余物经硅胶层析纯化(洗脱液＝90/10二氯甲烷/甲醇)。得到的油状物用戊烷结晶。得到155mg 3-(5-{3-[(甲基辛酰基氨基)甲基]苯基}噻吩-2-基)丙烯酸。产率＝73％。m.p.＝102-104℃。
1HNMR(CDCl3，400MHz)0.88(m，3H)；1.31(m，8H)；1.72(m，2H)；2.42(m，2H)；2.98&3.00(2s(rotamers)，3H)；4.60&4.66(2s(rotamers)，2H)；6.24&6.26(2d(rotamers)，J＝15.6Hz，1H)；7.16-7.56(m，6H)；7.86(2d(rotamers)，J＝15.6Hz，1H). 实施例23-(5-{3-[(甲基辛酰基氨基)甲基]苯基}噻吩-2-基)丙酸
在氢气气氛、50mg 10％Pd/C存在下，将80mg(0.20mmol，1当量)3-(5-{3-[(甲基辛酰基氨基)甲基]苯基}噻吩-2-基)丙烯酸(如1h中制备)在2ml甲醇中的溶液于室温下搅拌2小时。将钯滤除，随后蒸去溶剂。残余物用戊烷/二氯甲烷结晶。得到71mg 3-(5-{3-[(甲基辛酰基氨基)甲基]苯基}噻吩-2-基)丙酸。产率＝89％。m.p.＝67-68℃。
1HNMR(CDCl3，400MHz)0.88(m，3H)；1.28(m，8H)；1.70(m，2H)；2.41(m，2H)；2.78(m，2H)；2.96&2.98(2s(rotamers)，3H)；3.18(m，2H)；4.57&4.63(2s(rotamers)，2H)；6.82(m，1H)；7.05-7.14(m，2H)；7.28-7.48(m，3H). 实施例33-(5-{3-[(甲基辛酰基氨基)甲基]苯基}呋喃-2-基)丙烯酸
a.3-(5-溴呋喃-2-基)丙烯酸甲酯 往2.0g(11.4mmol，1.0当量)5-溴呋喃-2-甲醛在15ml甲苯中的溶液中加入4.58g(13.7mmol，1.2当量)三苯基膦烷亚基乙酸甲酯。将该反应混合物于80℃下搅拌1小时。通过加入20ml水使反应停止，随后用乙酸乙酯萃取。合并有机相并经硫酸钠干燥。蒸去溶剂，随后残余物经硅胶层析纯化(洗脱液＝80/20庚烷/乙酸乙酯)。得到2.0g3-(5-溴呋喃-2-基)丙烯酸甲酯。产率＝77％。
b.3-(5-{3-[(甲基辛酰基氨基)甲基]苯基}呋喃-2-基)丙烯酸甲酯 将278mg(1.20mmol，1.5当量)3-(5-溴呋喃-2-基)丙烯酸甲酯和300mg(0.80mmol，1.0当量)辛酰基甲基[3-(4，4，5，5-四甲基[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基]胺(如1e中制备)溶解在5ml二甲基甲酰胺和2M磷酸钾溶液的混合物(5/1)中。加入46mg(0.04mmol，5mol％)四(三苯基膦)合钯，随后将该反应混合物于80℃下搅拌2小时。通过加入30ml水使反应停止，随后用乙酸乙酯萃取。合并有机相并经硫酸钠干燥。蒸去溶剂，随后残余物经硅胶层析纯化(洗脱液＝80/20至60/40庚烷/乙酸乙酯)。得到250mg 3-(5-{3-[(甲基辛酰基氨基)甲基]苯基}呋喃-2-基)丙烯酸甲酯。产率＝78％。
c.3-(5-{3-[(甲基辛酰基氨基)甲基]苯基}呋喃-2-基)丙烯酸 往250mg(0.63mmol，1当量)3-(5-{3-[(甲基辛酰基氨基)甲基]苯基}呋喃-2-基)丙烯酸甲酯在4ml四氢呋喃/甲醇(9/1)中的溶液中加入300mg(7.5mmol，12当量)氢氧化钠。将该反应混合物于室温下搅拌2小时。通过加入20ml水和3ml乙酸使反应停止，随后用乙酸乙酯萃取。合并有机相并经硫酸钠干燥。蒸去溶剂，随后残余物经硅胶层析纯化(洗脱液＝90/10二氯甲烷/甲醇)。得到的油状物用戊烷结晶。得到140mg 3-(5-{3-[(甲基辛酰基氨基)甲基]苯基}呋喃-2-基)丙烯酸。产率＝58％。m.p.＝96-98℃。
1HNMR(CDCl3，400MHz)0.88(m，3H)；1.28(m，8H)；1.71(m，2H)；2.42(m，2H)；2.98&3.00(2s(rotamers)，3H)；4.61&4.67(2s(rotamers)，2H)；6.43(2d(rotamers)，J＝15.6Hz，1H)；6.76(m，2H)；7.18(2d(rotamers)，J＝7.6Hz，1H)；7.37-7.69(m，4H). 实施例43-(4-{5-[(甲基辛酰基氨基)甲基]噻吩-3-基}苯基)丙烯酸
a.辛酰基(4-溴噻吩-2-基甲基)甲基胺 在2g无水硫酸镁存在下，将880mg(13mmol，5当量)盐酸甲胺和500mg(2.61mmol，1当量)4-溴噻吩-2-甲醛溶解在5ml甲醇中。将该反应混合物于室温下搅拌1小时。加入327mg(5.2mmol，2当量)氰基硼氢化钠，随后将该反应混合物于室温下搅拌4小时。通过加入20ml水使反应停止，随后用乙酸乙酯萃取。合并有机相并经硫酸钠干燥。蒸去溶剂，随后在0.5ml三乙胺存在下将残余物溶解在4ml四氢呋喃中。加入0.45ml(2.6mmol，1当量)辛酰氯，随后将该反应混合物于室温下搅拌0.5小时。通过加入20ml水使反应停止，随后用乙酸乙酯萃取。合并有机相并经硫酸钠干燥。蒸去溶剂，随后残余物经硅胶层析纯化(洗脱液＝80/20庚烷/乙酸乙酯)。得到300mg辛酰基(4-溴噻吩-2-基甲基)甲基胺。产率＝35％。
b.3-[4-(4，4，5，5-四甲基[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]丙烯酸乙酯 在10ml二甲基甲酰胺中的142mg(0.19mmol，5mol％)二氯化二苯基膦基二茂铁合钯(PdCl2dppf)的存在下，往1.0g(3.9mmol，1当量)4-溴肉桂酸乙酯和1.1g(11.7mmol，3当量)醋酸钾的混合物中加入1.1g(4.3mmol，1.1当量)双联频哪醇硼酸酯。将该混合物于70℃下搅拌2小时。通过加入20ml水使反应停止，随后用乙酸乙酯萃取。合并有机相并经硫酸钠干燥。蒸去溶剂，随后残余物经硅胶层析纯化(洗脱液＝90/10庚烷/乙酸乙酯)。得到1.15g油状物形式的3-[4-(4，4，5，5-四甲基[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]丙烯酸乙酯。产率＝98％。
c.3-(4-{5-[(甲基辛酰基氨基)甲基]噻吩-3-基}苯基)丙烯酸乙酯 将300mg(0.90mmol，1.0当量)辛酰基(4-溴噻吩-2-基甲基)甲基胺和326mg(1.08mmol，1.2当量)3-[4-(4，4，5，5-四甲基[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]丙烯酸乙酯溶解在4ml二甲基甲酰胺和2M磷酸钾溶液的混合物(5/1)中。加入52mg(0.04mmol，5mol％)四(三苯基膦)合钯，随后将该反应混合物于80℃下搅拌2小时。通过加入30ml水使反应停止，随后用乙酸乙酯萃取。合并有机相并经硫酸钠干燥。蒸去溶剂，随后残余物经硅胶层析纯化(洗脱液＝80/20至60/40庚烷/乙酸乙酯)。得到250mg 3-(4-{5-[(甲基辛酰基氨基)甲基]噻吩-3-基}苯基)丙烯酸乙酯。产率＝65％。
d.3-(4-{5-[(甲基辛酰基氨基)甲基]噻吩-3-基}苯基)丙烯酸 往250mg(0.58mmol，1当量)3-(4-{5-[(甲基辛酰基氨基)甲基]噻吩-3-基}苯基)丙烯酸乙酯在4ml四氢呋喃/甲醇(9/1)中的溶液中加入230mg(5.8mmol，10当量)氢氧化钠。将该反应混合物于室温下搅拌2小时。通过加入20ml水和3ml乙酸使反应停止，随后用乙酸乙酯萃取。合并有机相并经硫酸钠干燥。蒸去溶剂，随后残余物经硅胶层析纯化(90/10二氯甲烷/甲醇)。得到的油状物用戊烷结晶。得到80mg 3-(4-{5-[(甲基辛酰基氨基)甲基]噻吩-3-基}苯基)丙烯酸。产率＝35％。m.p.＝175℃。
1HNMR(CDCl3，400MHz)；0.88(m，3H)；1.33(m，8H)；1.70(m，2H)；2.38&2.48(2t(rotamers)，J＝7.6Hz，2H)；3.05&3.06(2s(rotamers)，3H)；4.71&4.76(2s(rotamers)，2H)；6.47&6.49(2d(rotamers)，J＝15.9Hz，1H)；6.76(m，2H)；7.28(m，1H)；7.44(m，1H)；7.60(m，4H)；7.80(2d(rotamers)，J＝15.9Hz，1H). 实施例53-(4-{5-[(甲基辛酰基氨基)甲基]噻吩-3-基}苯基)丙酸
a.3-[4-(4，4，5，5-四甲基[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]丙酸乙酯 在氢气气氛、400mg 10％钯碳存在下，将8g(26.4mmol)3-[4-(4，4，5，5-四甲基[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]丙烯酸乙酯在30ml中的甲醇溶液于室温下搅拌1小时。将催化剂滤除，随后蒸去溶剂。得到7.8g 3-[4-(4，4，5，5-四甲基[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]丙酸乙酯。产率＝96％。
b.3-(4-{5-[(甲基辛酰基氨基)甲基]噻吩-3-基}苯基)丙酸乙酯 将430mg(1.29mmol，1当量)辛酰基(4-溴噻吩-2-基甲基)甲基胺和470mg(1.55mmol，1.2当量)3-[4-(4，4，5，5-四甲基[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]丙酸乙酯溶解在4ml二甲基甲酰胺和2M磷酸钾溶液(6/1)的混合物中。加入15mg(0.064mmol，5mol％)醋酸钯和45mg(0.129mmol，10mol％)二环己基2-联苯基膦。将该混合物于90℃下搅拌2小时。通过加入30ml水使反应停止，随后用乙酸乙酯萃取。合并有机相并经硫酸钠干燥。蒸去溶剂，随后残余物经硅胶层析纯化(洗脱液＝80/20至70/30庚烷/乙酸乙酯)。得到245mg 3-(4-{5-[(甲基辛酰基氨基)甲基]噻吩-3-基}苯基)丙酸乙酯。产率＝44％。
c.3-(4-{5-[(甲基辛酰基氨基)甲基]噻吩-3-基}苯基)丙酸 往245mg(0.57mmol，1当量)3-(4-{5-[(甲基辛酰基氨基)甲基]噻吩-3-基}苯基)丙酸乙酯在4ml四氢呋喃/甲醇(9/1)中的溶液中加入100mg(2.5mmol，4当量)氢氧化钠。将该反应混合物于室温下搅拌2小时。通过加入20ml水和3ml乙酸使反应停止，随后用乙酸乙酯萃取。合并有机相并经硫酸钠干燥。蒸去溶剂，随后残余物经硅胶层析纯化(洗脱液＝90/10二氯甲烷/甲醇)。得到的油状物用戊烷结晶。得到85mg 3-(4-{5-[(甲基辛酰基氨基)甲基]噻吩-3-基}苯基)丙酸。产率＝37％。
1HNMR(CDCl3，400MHz)0.89(m，3H)；1.32(m，8H)；1.70(m，2H)；2.37&2.48(2t(rotamers)，J＝7.2Hz，2H)；2.71(t，2H，J＝7.6Hz)；2.99(m，2H)；3.02(s，3H)；4.74&4.69(2s(rotamers)，2H)；7.18-7.34(m，4H)；7.50(d，J＝3.2Hz，2H). 实施例63-{4-[6-(3-庚基-1-甲基脲基)吡啶-2-基]苯基}丙酸
a.(6-溴吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁基酯 往49.2g(284mmol)2-氨基-6-溴吡啶、43.4ml(312mmol)三乙胺和3.5g(28.4mmol)4-二甲基氨基吡啶在400ml二氯甲烷中的溶液中滴加稀释于200ml二氯甲烷中的62g(284mmol)二碳酸二叔丁酯。将该反应介质于室温下搅拌18小时。在加入水并用二氯甲烷萃取后，有机相经硫酸镁干燥，过滤并蒸发。得到的残余物经硅胶柱层析纯化(洗脱液＝95/5庚烷/乙酸乙酯混合物)。得到39g(50％)白色固体状的(6-溴吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁基酯。
b.6-溴吡啶-2-基-N-甲基氨基甲酸叔丁基酯 往39g(14.3mmol)(6-溴吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁基酯在400ml二甲基甲酰胺中的溶液中分批加入6.9g(17.2mmol)60％氢化钠(在油中)。于室温下搅拌20分钟后，滴加17.8ml(28.6mmol)甲基碘。将反应介质于室温下搅拌18小时，加入水并用乙酸乙酯萃取。有机相经硫酸镁干燥，过滤并蒸干。
c.3-{4-[6-(叔丁氧基羰基甲基氨基)吡啶-2-基]苯基}丙烯酸乙酯 将1.25g(4.13mmol，1.2当量)3-[4-(4，4，5，5-四甲基[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]丙烯酸乙酯和1.0g(3.48mmol，1当量)(6-溴吡啶-2-基)-甲基氨基甲酸叔丁基酯溶解在15ml二甲基甲酰胺和2M磷酸钾溶液(6/1)的混合物中。加入200mg(0.173mmol，5mol％)四(三苯基膦)合钯。将该混合物于90℃下搅拌3小时。通过加入30ml水使反应停止，随后用乙酸乙酯萃取。合并有机相并经硫酸钠干燥。蒸去溶剂，随后残余物经硅胶层析纯化(洗脱液＝80/20至70/30庚烷/乙酸乙酯)。得到850mg 3-{4-[6-(叔丁氧基羰基甲基氨基)吡啶-2-基]苯基}丙烯酸乙酯。产率＝64％。
d.3-{4-[6-(3-庚基-1-甲基脲基)吡啶-2-基]苯基}丙烯酸乙酯 将300mg(0.78mmol)3-{4-[6-(叔丁氧基羰基甲基氨基)吡啶-2-基]苯基}丙烯酸乙酯溶解在5ml二氯甲烷中。加入2ml三氟乙酸。将该反应混合物于室温下搅拌3小时。通过加入30ml饱和碳酸氢钠溶液使反应停止，随后用乙酸乙酯萃取。合并有机相并经硫酸钠干燥。蒸去溶剂，随后在1ml三乙胺存在下将得到的油状物溶解在5ml二氯甲烷中。加入630μL(3.9mmol，5当量)异氰酸庚酯，并一同加入100mg二甲基氨基吡啶。在回流下将该反应混合物搅拌16小时。通过加入30ml水使反应停止，随后用乙酸乙酯萃取。合并有机相并经硫酸钠干燥。蒸去溶剂，随后残余物经硅胶层析纯化(洗脱液＝80/20至70/30庚烷/乙酸乙酯)。得到170mg 3-{4-[6-(3-庚基-1-甲基脲基)吡啶-2-基]举基}丙烯酸乙酯。产率＝51％。
e.3-{4-[6-(3-庚基-1-甲基脲基)吡啶-2-基]苯基}丙酸 将170mg(0.4mmol)3-{4-[6-(3-庚基-1-甲基脲基)吡啶-2-基]苯基}丙烯酸乙酯溶解在5ml甲醇中。加入50mg10％的钯碳。在氢气气氛、室温下将该反应混合物搅拌3小时。滤除催化剂，随后蒸去溶剂并将得到的油状物直接用于以下反应。往3-{4-[6-(3-庚基-1-甲基脲基)吡啶-2-基]苯基}丙酸乙酯在5ml四氢呋喃/甲醇(9/1)中的溶液中加入170mg氢氧化钠。将该反应混合物于室温下搅拌2小时。通过加入20ml水和3ml乙酸使反应停止，随后用乙酸乙酯萃取。合并有机相并经硫酸钠干燥。蒸去溶剂，随后残余物经硅胶层析纯化(洗脱液＝7/3至1/1庚烷/乙酸乙酯)。得到110mg 3-{4-[6-(3-庚基-1-甲基脲基)吡啶-2-基]苯基}丙酸。两步骤产率＝69％。
m.p.＝108℃ 1HNMR(CDCl3，400MHz)；0.87(t，J＝7.0Hz，3H)；1.20-1.36(m，8H)；1.61(m，2H)；2.76(t，J＝7.7Hz，2H)；3.06(t，2H，J＝7.7Hz)；3.38(q，J＝5.5Hz，2H)；3.47(s，3H)；6.94(d，J＝8.4Hz，1H)；7.35(m，3H)；7.76(t，J＝7.8Hz，1H)；7.81(d，J＝8.0Hz，2H)；10.48(s，1H). 实施例73-{6-[3-(3-庚基-1-甲基脲基)苯基]吡啶-2-基}丙酸
a.(3-溴苯基)氨基甲酸叔丁基酯 在室温下往94g(549mmol)3-溴苯胺和11二氯甲烷的混合物中分批加入120g(549mmol)二碳酸二叔丁酯。在搅拌18小时后，将反应介质倾入冰-水中，随后用二氯甲烷萃取。通过相沉降分离出有机相，经硫酸镁干燥并蒸发。得到138g(3-溴苯基)氨基甲酸叔丁基酯。产率98％。
b.(3-溴苯基)-N-甲基氨基甲酸叔丁基酯 往114g(447mmol)(3-溴苯基)氨基甲酸叔丁基酯在800ml DMF中的溶液中分批加入19g(475mmol)氢化钠(60％，在油中)，随后搅拌该反应介质直至停止放出气体。滴加29.3ml(470mmol)甲基碘并持续搅拌18小时。将该反应介质倾入冰-水中并用乙酸乙酯萃取。通过相沉降分离出有机相，经硫酸镁干燥并蒸发。得到115g(3-溴苯基)-N-甲基氨基甲酸叔丁基酯。产率95％。
c.(3-溴苯基)甲基胺 往3.6g(12.7mmol)(3-溴苯基)-N-甲基氨基甲酸叔丁基酯在15ml二氯甲烷中的溶液中加入5ml三氟甲磺酸。将该反应介质于室温(RT)下搅拌1小时。通过加入50ml饱和碳酸氢钠溶液使反应停止，随后用乙酸乙酯萃取。蒸去溶剂，随后残余物经硅胶层析纯化(洗脱剂＝1/1庚烷/乙酸乙酯)。得到2.14g油状物。产率90％。
d.N-甲基-3-氨基苯基硼酸 将37.6g(202mmol，1当量)(3-溴苯基)甲基胺(如1c中制备)溶解在300ml四氢呋喃中。将该反应混合物冷却至-70℃，随后缓慢加入166ml(242mmol，1.2当量)1.5M甲基锂，同时保持温度在-70℃。将该反应混合物于-70℃下搅拌1小时。加入306ml(444mmol，2.2当量)1.46M叔丁基锂，同时保持温度在-70℃。将反应混合物于-70℃下搅拌45分钟。在-65℃下加入103.5ml(808mmol，4当量)硼酸三甲酯，随后将该反应混合物加热至室温。通过加入1L 1N盐酸使反应停止。pH调节至pH5，随后反应介质用正丁醇萃取。合并有机相并经硫酸钠干燥。蒸去溶剂，随后残余物经硅胶层析纯化(洗脱液＝70/30庚烷/乙酸乙酯)。得到11.3g N-甲基-3-氨基苯基硼酸。产率＝40％。
e.[3-(5-溴吡啶-2-基)苯基]甲基胺 将2.2g(9.5mmol，1.2当量)2，5-二溴吡啶溶解在3ml二甲基甲酰胺/2M磷酸钾(8/2)的混合物中。加入1.2g(7.9mmol，1当量)N-甲基-3-氨基苯基硼酸，并一同加入456mg(0.39mmol，5mol％)四(三苯基膦)合钯。将该混合物于90℃下搅拌3小时。通过加入30ml水使反应停止，随后用乙酸乙酯萃取。合并有机相并经硫酸钠干燥。蒸去溶剂，随后残余物经硅胶层析纯化(洗脱液＝80/20至70/30庚烷/乙酸乙酯)。得到1.07g[3-(5-溴吡啶-2-基)苯基]甲基胺。产率＝52％。
f.[3-(5-溴吡啶-2-基)苯基}甲基氨基甲酸叔丁基酯 在1ml三乙胺和200mg二甲基氨基吡啶存在下，将1.07g(4mmol，1当量)[3-(5-溴吡啶-2-基)苯基]甲基胺溶解在10ml二氯甲烷中。加入1.7g(8mmol，2当量)二碳酸二叔丁酯，随后将该反应混合物于40℃下搅拌过夜。通过加入30ml水使反应停止，随后用乙酸乙酯萃取。合并有机相并经硫酸钠干燥。蒸去溶剂，随后残余物经硅胶层析纯化(洗脱液＝70/30庚烷/乙酸乙酯)。得到1.18g[3-(5-溴吡啶-2-基)苯基}甲基氨基甲酸叔丁基酯。产率＝81％。
g.3-{6-[3-(叔丁氧基羰基甲基氨基)苯基}吡啶-3-基}丙烯酸乙酯 将1.18g[3-(5-溴吡啶-2-基)苯基}甲基氨基甲酸叔丁基酯(3.25mmol，1当量)溶解在10ml二甲基甲酰胺和1ml三乙胺中。加入110mg(0.48mmol，15％)醋酸钯和296mg(0.96mmol，30％)邻甲苯基膦，并一同加入1ml丙烯酸乙酯。将该反应混合物于80℃下搅拌过夜。通过加入30ml水使反应停止，随后用乙酸乙酯萃取。合并有机相并经硫酸钠干燥。蒸去溶剂，随后残余物经硅胶层析纯化(洗脱液＝70/30庚烷/乙酸乙酯)。得到852mg 3-{6-[3-(叔丁氧基羰基甲基氨基)苯基}吡啶-3-基}丙烯酸乙酯。产率＝68％。
h.3-[6-(3-甲基氨基苯基)吡啶-3-基]丙酸乙酯 在室温、氢气气氛、100mg 10％钯碳存在下，将852mg(2.23mmol)3-{6-[3-(叔丁氧基羰基甲基氨基)苯基}吡啶-3-基}丙烯酸乙酯在10ml甲醇中的溶液搅拌4小时。滤除催化剂，随后蒸去溶剂。将得到的油状物溶解在15ml二氯甲烷中。加入2ml三氟乙酸并将该反应混合物于室温下搅拌4小时。通过加入100ml饱和碳酸氢钠溶液使反应停止，随后用乙酸乙酯萃取。合并有机相并经硫酸钠干燥。蒸去溶剂，随后残余物经硅胶层析纯化(洗脱液＝70/30庚烷/乙酸乙酯)。得到710mg 3-[6-(3-甲基氨基苯基)吡啶-3-基]丙酸乙酯。产率＝68％。
i.3-{6-[3-(3-庚基-1-甲基脲基)苯基]吡啶-3-基}丙酸乙酯 往500mg(1.76mmol，1当量)3-[6-(3-甲基氨基苯基)吡啶-3-基]丙酸乙酯在10ml四氢呋喃/三乙胺(4/1)混合物中的溶液中加入572μL(3.5mmol，2当量)异氰酸庚酯。在40℃下将该反应混合物搅拌24小时。通过加入30ml水使反应停止，随后用乙酸乙酯萃取。合并有机相并经硫酸钠干燥。蒸去溶剂，随后残余物经硅胶层析纯化(洗脱液＝70/30庚烷/乙酸乙酯)。得到488mg 3-{6-[3-(3-庚基-1-甲基脲基)苯基]吡啶-3-基}丙酸乙酯。产率＝65％。
j.3-{6-[3-(3-庚基-1-甲基脲基)苯基]吡啶-3-基}丙酸 往488mg(1.14mmol，1当量)3-{6-[3-(3-庚基-1-甲基脲基)苯基]吡啶-3-基}丙酸乙酯在6ml四氢呋喃/甲醇(9/1)中的溶液中加入200mg(5mmol，4当量)氢氧化钠。将该反应混合物于室温下搅拌3小时。通过加入20ml水和3ml乙酸使反应停止，随后用乙酸乙酯萃取。合并有机相并经硫酸钠干燥。蒸去溶剂，随后残余物经硅胶层析纯化(洗脱液＝70/30至50/50庚烷/乙酸乙酯)。得到的油状物用戊烷结晶。得到442mg 3-{6-[3-(3-庚基-1-甲基脲基)苯基]吡啶-3-基}丙酸。产率＝94％。m.p.＝118℃。
1HNMR(CDCl3，400MHz)0.85(t，J＝6.8Hz，3H)；1.25(m，8H)；1.40(m，2H)；2.74(t，J＝7.4Hz，2H)；3.05(t，J＝7.3Hz，2H)；3.17(q，J＝6.0Hz，2H)；3.32(s，3H)；4.42(m，1H)；7.29(m，1H)；7.52(t，J＝8.0Hz，1H)；7.66(m，2H)；7.86(m，2H)；8.63(m，1H). 实施例82-[4-(2-羧乙基)苯基]-4-(3-庚基-1-甲基脲基)吡啶乙酸盐
a.(2-氯吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁基酯 在1.19ml(1.19mmol，1.1当量)三乙胺存在下，往1g(7.78mmol，1当量)4-氨基-2-氯吡啶的30ml二氯甲烷溶液中加入溶解在50ml二氯甲烷中的1.69g(7.78mmol，1当量)二碳酸二叔丁酯(在95mg二甲基氨基吡啶存在下)。将该反应混合物于室温下搅拌过夜。通过加入100ml水使反应停止，随后用二氯甲烷萃取。合并有机相并经硫酸钠干燥。蒸去溶剂，随后残余物经硅胶层析纯化(洗脱液＝70/30至50/50庚烷/乙酸乙酯)。得到的油状物用戊烷结晶。得到1.40g(2-氯吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁基酯。产率＝80％。
b.(2-氯吡啶-4-基)甲基氨基甲酸叔丁基酯 在0℃下往3.57g(92mmol，1.2当量)氢化钠在100ml二甲基甲酰胺中的悬浮液中加入17.5g(76.7mmol，1当量)(2-氯吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁基酯的100ml二甲基甲酰胺溶液。将该反应混合物于室温下搅拌30分钟。往该反应混合物中加入9.26ml(148mmol，2当量)甲基碘，随后将反应介质于室温下搅拌2小时。通过加入100ml水使反应停止，随后用乙酸乙酯萃取。合并有机相并经硫酸钠干燥。蒸去溶剂。得到18g(2-氯吡啶-4-基)甲基氨基甲酸叔丁基酯。产率＝97％。
c.3-{4-[4-(叔丁氧基羰基甲基氨基)吡啶-2-基]苯基}丙酸乙酯 将500mg(2.06mmol，1当量)(2-氯吡啶-4-基)甲基氨基甲酸叔丁基酯和750mg(2.47mmol，1.2当量)3-[4-(4，4，5，5-四甲基[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]丙酸乙酯(如5a中制备)溶解在10ml二甲基甲酰胺/2M磷酸钾(8/2)的混合物中。加入23mg(0.123mmol，5mol％)醋酸钯和71mg(0.24mmol，10mol％)二环己基联苯基膦。将该混合物于90℃下搅拌4小时。通过加入30ml水使反应停止，随后用乙酸乙酯萃取。合并有机相并经硫酸钠干燥。蒸去溶剂，随后残余物经硅胶层析纯化(洗脱液＝80/20至70/30庚烷/乙酸乙酯)。得到415mg 3-{4-[4-(叔丁氧基羰基甲基氨基)吡啶-2-基]苯基}丙酸乙酯。产率＝52％。
d.3-[4-(4-甲基氨基吡啶-2-基)苯基]丙酸乙酯 将415mg(1.08mmol，1当量)3-{4-[4-(叔丁氧基羰基甲基氨基)吡啶-2-基]苯基}丙酸乙酯溶解在10ml二氯甲烷中。加入3ml三氟乙酸并将该反应混合物于室温下搅拌4小时。通过加入100ml饱和碳酸氢钠溶液使反应停止，随后用乙酸乙酯萃取。合并有机相并经硫酸钠干燥。蒸去溶剂。得到270mg 3-[4-(4-甲基氨基吡啶-2-基)苯基]丙酸乙酯。产率＝88％。
e.3-{4-[4-(3-庚基-1-甲基脲基)吡啶-2-基]苯基}丙酸乙酯 将270mg(0.63mmol，1当量)3-[4-(4-甲基氨基吡啶-2-基)苯基]丙酸乙酯与0.6ml(3.7mmol，6当量)异氰酸庚酯混合，随后在微波机中辐射两次各30分钟，同时在100℃保持温度恒定。反应混合物经硅胶层析纯化(洗脱液＝90/10庚烷/乙酸乙酯)。得到260mg 3-{4-[4-(3-庚基-1-甲基脲基)吡啶-2-基]苯基}丙酸乙酯。产率＝64％。
f.2-[4-(2-羧乙基)苯基]-4-(3-庚基-1-甲基脲基)吡啶乙酸盐 往260mg(0.61mmol，1当量)3-{4-[4-(3-庚基-1-甲基脲基)吡啶-2-基]苯基}丙酸乙酯在5ml四氢呋喃/甲醇(9/1)中的溶液中加入100mg(2.5mmol，4当量)氢氧化钠。将该反应混合物于室温下搅拌2小时。通过加入20ml水和3ml乙酸使反应停止，随后用乙酸乙酯萃取。合并有机相并经硫酸钠干燥。蒸去溶剂，随后残余物用戊烷结晶。得到143mg 2-[4-(2-羧乙基)苯基]-4-(3-庚基-1-甲基脲基)吡啶乙酸盐。产率＝59％。m.p.＝71-73℃。
1HNMR(CDCl3，400MHz)0.88(t，J＝7.2Hz，3H)；1.32(m，8H)；1.58(m，2H)；2.11(s，3H)；2.70(t，J＝6.9Hz，2H)；3.00(t，J＝6.9Hz，2H)；3.29(q，J＝6.3Hz，2H)；3.38(s，3H)；6.14(m，1H)；7.12(d，J＝5.6Hz，1H)；7.31(d，J＝7.6Hz，2H)；7.51(s，1H)；7.79(d，J＝7.6Hz，2H)；8.43(d，J＝5.5Hz，1H). 实施例93-{5-[3-(1-甲基-3-戊基脲基)苯基]嘧啶-2-基)丙烯酸
a.3-(N-甲基-N-叔丁氧基羰基)苯基硼酸 往冷却至-78℃的10g(34.9mmol，1当量)(3-溴苯基)甲基氨基甲酸叔丁基酯(如7b中制备)在25ml四氢呋喃中的溶液中加入在己烷中的18.5ml(46.2mmol，1.3当量)2.5M丁基锂。在-78℃下将该反应混合物搅拌30分钟，随后滴加10ml(41.9mmol，1.2当量)硼酸二异丙酯。在-78℃下将该反应混合物搅拌2小时。在-10℃下通过加入70ml1N盐酸使反应停止，随后用乙酸乙酯萃取。合并有机相并经硫酸钠干燥。蒸去溶剂。得到9.17g粗产率为100％的3-(N-甲基-N-叔丁氧基羰基)苯基硼酸。
b.[3-(2-溴嘧啶-5-基)苯基]甲基氨基甲酸叔丁基酯 往3-(N-甲基-N-叔丁氧基羰基)苯基硼酸(5.3g，21.06mmol，1.2当量)和5-溴-2-碘嘧啶(5g，17.6mmol，1当量)在50ml乙醚中的溶液中滴加22ml 2M碳酸钾(43.9mmol，2.5当量)。该反应介质用氮除气30分钟，随后加入四(三苯基膦)合钯(1.01g，0.88mmol，0.05当量)。将该反应混合物于100℃下搅拌过夜。通过加入水使反应停止，随后用乙酸乙酯萃取。蒸去溶剂，随后残余物经硅胶层析纯化(洗脱液＝90/10庚烷/乙酸乙酯)。得到1.87g浅褐色固体形式的[3-(2-溴嘧啶-5-基)苯基]甲基氨基甲酸叔丁基酯。产率＝30％。
c.3-{5-[3-(叔丁氧基羰基甲基氨基)苯基]嘧啶-2-基}丙烯酸甲酯 往0.5g(1.37mmol，1当量)[3-(2-溴嘧啶-5-基)苯基]甲基氨基甲酸叔丁基酯在0.5ml二甲基甲酰胺中的溶液中加入0.25ml(2.75mmol，2当量)丙烯酸甲酯、9.3mg(0.04mmol，0.3当量)醋酸钾和25mg(0.08mmol，0.06当量)三-邻甲苯基膦。将该反应混合物于80℃下加热过夜。通过加入20ml水使反应停止，随后用乙酸乙酯萃取。合并有机相并经硫酸钠干燥。蒸去溶剂，随后残余物经硅胶层析纯化(洗脱液＝95/5庚烷/乙酸乙酯)。得到377.7mg浅褐色固体形式的3-{5-[3-(叔丁氧基羰基甲基氨基)苯基]嘧啶-2-基}丙烯酸甲酯。产率＝75％。
d.3-(3’-甲基氨基联苯-4-基)丙烯酸甲酯 往151mg(0.4mmol，1当量)3-{5’-[3-(叔丁氧基羰基甲基氨基)苯基]嘧啶-2-基}丙烯酸甲酯在3ml二氯甲烷中的溶液中加入0.16ml(2.04mmol，5当量)三氟乙酸。将该反应混合物于室温下搅拌8小时。通过加入氨水溶液使反应停止，随后用乙酸乙酯萃取。合并有机相并经硫酸钠干燥。蒸去溶剂，随后往残余物中加入庚烷。得到71.6mg黄色固体形式的3-(3’-甲基氨基联苯-4-基)丙烯酸甲酯。产率＝65％。
e.3-{5-[3-(1-甲基-3-戊基脲基)苯基]嘧啶-2-丙烯酸甲酯 往71.6mg(0.27mmol，1当量)3-[5-(3-甲基氨基苯基)嘧啶-2-基]丙烯酸甲酯和22μL三乙胺在2ml二氯甲烷中的溶液中滴加22μL(0.53mmol，1当量)异氰酸戊酯。将该反应混合物于室温下搅拌2天。通过加入10ml水使反应停止，随后用乙酸乙酯萃取。合并有机相并经硫酸钠干燥。蒸去溶剂，随后残余物经硅胶层析纯化(洗脱液＝70/30庚烷/乙酸乙酯)。得到37.6mg白色晶体状的3-{5-[3-(1-甲基-3-戊基脲基)苯基]嘧啶-2-丙烯酸甲酯。产率＝38％。
f.3-{5-[3-(1-甲基-3-戊基脲基)苯基]嘧啶-2-基}丙烯酸 往37.6mg(97μmol，1当量)3-{5-[3-(1-甲基-3-戊基脲基)苯基]嘧啶-2-丙烯酸甲酯在2ml四氢呋喃和4滴水中的溶液中加入10mg(242.5μmol，2.5当量)片状氢氧化钠。于室温下将该反应混合物搅拌8小时。将反应介质浓缩，随后用10ml水稀释并用10ml二氯甲烷洗涤两次。水相用1N盐酸酸化，随后用乙酸乙酯萃取。合并有机相并经硫酸钠干燥。蒸去溶剂，随后残余物经制备硅胶板层析纯化(洗脱液＝95/5/0.5％二氯甲烷/甲醇/氨水)。得到7.9mg浅褐色晶体形式的3-{5-[3-(1-甲基-3-戊基脲基)苯基]嘧啶-2-基}丙烯酸。产率＝22％。
1HNMR(CDCl3，400MHz)0.88(t，J＝7Hz，3H)；1.27(m，4H)；1.42(m，2H)；3.18(q，j＝6.8Hz，2H)；3.37(s，3H)；4.41(t，J＝5.5Hz，1H)；6.67(d，J＝16.2Hz，1H)；7.44(d，J＝7.8Hz，1H)；7.58(t，J＝7.8Hz，1H)；7.76(d，J＝16.2Hz，1H)；8.42(m，2H)；8.99(s，2H). 实施例103-{5-[3-(1-甲基-3-戊基脲基)苯基]嘧啶-2-基)丙酸
a.3-{5-[3-(叔丁氧基羰基甲基氨基)-苯基]嘧啶-2-基}丙酸甲酯 在PARR对管炉(bomb)中，往0.3g(0.81mmol，1当量)3-{5-[3-(叔丁氧基羰基甲基氨基)苯基]嘧啶-2-基}丙烯酸甲酯(如9c中制备)在3ml甲醇中的溶液中加入30mg 10％Pd/C。将该反应混合物置于3巴的氢气压力下，随后于50℃下将其加热12小时。将该反应介质冷却至室温，随后用通氮除气并经Celite硅藻土过滤。在蒸去溶剂后，残余物经硅胶层析纯化(洗脱液＝90/10庚烷/乙酸乙酯)。得到118.2mg无色油状物形式的3-{5-[3-(叔丁氧基羰基甲基氨基)苯基]嘧啶-2-基}丙酸甲酯。产率＝40％。
b.3-[5-(3-甲基氨基苯基)嘧啶-2-基]丙酸甲酯 往118mg(0.32mmol，1当量)3-{5-[3-(叔丁氧基羰基甲基氨基)苯基]嘧啶-2-基}丙酸甲酯在4ml二氯甲烷中的溶液中加入0.12ml(1.6mmol，5当量)三氟乙酸。将该反应混合物于室温下搅拌16小时。通过加入20ml 1N氢氧化钠溶液使反应停止，随后用乙酸乙酯萃取。合并有机相并经硫酸钠干燥。蒸去溶剂，随后残余物经硅胶层析纯化(洗脱液＝99/1二氯甲烷/甲醇)。得到163mg无色油状物形式的3-[5-(3-甲基氨基苯基)嘧啶-2-基]丙酸甲酯。产率＝99％。
c.3-{5-[3-(1-甲基-3-戊基脲基)苯基]嘧啶-2-基}丙酸甲酯 往冷却至0℃的163mg(0.6mmol，1当量)3-[5-(3-甲基氨基苯基)嘧啶-2-基]丙酸甲酯和0.1ml(0.72mmol，1.2当量)在5ml二氯甲烷中的溶液中加入133mg(0.66mmol，1.1当量)氯甲酸4-硝基苯酯。将该反应混合物于室温下搅拌12小时。通过加入20ml水使反应停止，经硫酸钠干燥并过滤，随后蒸去溶剂。往残余物中加入3ml二甲基甲酰胺，随后加入69μl(0.6mmol，1当量)N-戊基胺。将该反应介质于80℃下加热4小时，随后将其倾入冰中并用乙酸乙酯萃取。合并有机相并经硫酸钠干燥，将溶剂浓缩，随后残余物经硅胶层析纯化(洗脱液＝60/40庚烷/乙酸乙酯)。得到111.9mg黄色油状物形式的3-{5-[3-(1-甲基-3-戊基脲基)苯基]嘧啶-2-基}丙酸甲酯。产率＝48％。
d.3-{5-[3-(1-甲基-3-戊基脲基)苯基]嘧啶-2-基}丙酸 往111mg(0.29mmol，1当量)3-{5-[3-(1-甲基-3-戊基脲基)苯基]嘧啶-2-基}丙酸甲酯在3ml四氢呋喃中的溶液中加入 1.44ml(1.45mmol，5当量)氢氧化锂。将该反应混合物于室温下搅拌4小时。通过加入10ml水使反应停止，用乙醚洗涤，随后用1N盐酸溶液酸化，随后用乙酸乙酯萃取。合并有机相并经硫酸钠干燥。蒸去溶剂，随后残余物用乙醚结晶。得到66.7mg白色晶体形式的3-{5-[3-(1-甲基-3-戊基脲基)苯基]嘧啶-2-基}丙酸。产率＝48％。
1HNMR(CDCl3，400MHz)0.84(t，J＝7.0Hz，3H)；1.25(m，4H)；1.39(m，2H)；2.78(t，J＝7.3Hz，2H)；3.03(t，J＝7.1，2H)；3.17(q，J＝7.2Hz，2H)；3.19(s，3H)；4.41(t，J＝5.4Hz，1H)；7.38(m，1H)；7.55(t，J＝8Hz，1H)；8.35(m，2H)；8.75(s，2H). 实施例112-[2-丁氧基-4-(2-羧乙基)苯基]-6-(1-甲基-3-戊基脲基)吡啶盐酸盐
a.6-甲基氨基-2-溴吡啶 往预冷却至0℃的225ml(2.39mol)甲基胺的乙醇溶液(33％重量，Aldrich)中加入30g(0.13mol)2，6-二溴吡啶。在装有压力计的玻璃系统中，在搅拌下将该反应于80℃下加热20小时。通过TLC控制监测反应。将反应介质冷却至0℃并打开装置。在真空中将由此得到的浅棕色溶液浓缩至体积60ml，随后加入水(240ml)，接着加入碳酸钠水溶液(2N，240ml)。滤除形成的米色沉淀，用水洗涤并将其溶解在二氯甲烷(200ml)中。该溶液经硫酸镁干燥，随后蒸去溶剂。加入庚烷产生17.5g(74％)米色粉末状的沉淀6-甲基氨基-2-溴吡啶。
b.1-(6-溴吡啶-2-基)-1-甲基-3-戊基脲 将2g 6-甲基氨基-2-溴吡啶与3.0ml异氰酸戊酯混合。将该混合物于100℃下加热12小时。残余物经硅胶层析纯化(洗脱液＝9/1庚烷/乙酸乙酯)。得到1.8g 1-(6-溴吡啶-2-基)-1-甲基-3-戊基脲。产率＝56％。
c.3-丁氧基-4-碘苯甲酸甲酯 在52.24g(0.378mol，3当量)碳酸钾的存在下，往35.03g(0.126mol，1当量)3-羟基-3-碘苯甲酸甲酯在350ml甲基乙基酮中的溶液中加入21.5ml(0.189mol，1.5当量)1-碘丁烷。在85℃下将该反应介质加热2小时。滤除固体并蒸去溶剂。得到的固体用庚烷洗涤得到41.78g白色晶体形式的3-丁氧基-4-碘苯甲酸甲酯。产率＝99％。
d.(3-丁氧基-4-碘苯基)甲醇 往41.78g(0.125mol，1当量)3-丁氧基-4-碘苯甲酸甲酯在210ml四氢呋喃中的溶液中加入8.17g(0.375mol，3当量)氢硼化锂。将该反应介质于60℃下加热2小时，随后谨慎地用冰冷却的饱和氯化铵溶液水解。用浓盐酸中和反应介质，随后用乙酸乙酯萃取。有机相用水洗涤并经硫酸镁干燥。蒸去溶剂得到38.31g稍白色油状物的(3-丁氧基-4-碘苯基)甲醇。产率＝100％。
e.3-丁氧基-4-碘苯甲醛 往38.30g(0.125mol，1当量)(3-丁氧基-4-碘苯基)甲醇在250ml二氯甲烷中的溶液中加入89.5g(0.875mol，7当量)二氧化锰。将该反应介质于室温下搅拌18小时，随后经硅胶过滤。蒸去溶剂得到29.61g橙色油状物形式的3-丁氧基-4-碘苯甲醛。产率＝78％。
f.(E)-3-(3-丁氧基-4-碘苯基)丙烯酸甲酯 往29.60g(0.097mol，1当量)3-丁氧基-4-碘苯甲醛在360ml甲苯中的溶液中加入65.08g(0.195mol，2当量)(三苯基膦烷亚基)乙酸甲酯。将该反应混合物回流2小时。蒸去溶剂并且将得到油状物经硅胶层析纯化(洗脱液＝50/50庚烷/二氯甲烷)。得到30.47g浅黄色晶体形式的(E)-3-(3-丁氧基-4-碘苯基)丙烯酸甲酯。产率＝87％。
g.(E)-3-[3-丁氧基-4-(4，4，5，5-四甲基[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]丙烯酸甲酯 将2.0g(E)-3-(3-丁氧基-4-碘苯基)丙烯酸甲酯溶解在10ml二甲基甲酰胺中，随后加入1.8g双联频哪醇硼酸酯，并一同加入226mg二氯化二苯基膦基二茂铁合钯和1.6g醋酸钾。将该混合物于90℃下搅拌3小时。将反应水解并用乙酸乙酯水解。在蒸去溶剂并经硅胶层析纯化(洗脱液＝7/3庚烷/乙酸乙酯)后，得到1.10g(E)-3-[3-丁氧基-4-(4，4，5，5-四甲基[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]丙烯酸甲酯。产率＝55％。
h.(E)-3-{3-丁氧基-4-[6-(1-甲基-3-戊基脲基)吡啶-2-基]苯基}丙烯酸甲酯 将496mg(E)-3-[3-丁氧基-4-(4，4，5，5-四甲基[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]丙烯酸甲酯溶解在5ml二甲基甲酰胺和1ml 2N磷酸钾溶液中。加入350mg 1-(6-溴吡啶-2-基)-1-甲基-3-苯基脲，并一同加入5mg醋酸钯和16mg二环己基联苯基膦。将该混合物于90℃下搅拌3小时，随后将其水解并用乙酸乙酯萃取。在将溶剂蒸发并经硅胶层析纯化(洗脱液＝7/3庚烷/乙酸乙酯)后，得到430mg(E)-3-{3-丁氧基-4-[6-(1-甲基-3-戊基脲基)吡啶-2-基]苯基}丙烯酸甲酯。产率＝82％。
i.3-{3-丁氧基-4-[6-(1-甲基-3-戊基脲基)吡啶-2-基]苯基}丙酸甲酯 在氢气气氛、100mg钯碳存在下，将430mg(E)-3-{3-丁氧基-4-[6-(1-甲基-3-戊基脲基)吡啶-2-基]苯基}丙烯酸甲酯在5ml甲醇中的溶液于室温下搅拌3小时。在将钯滤除并蒸去溶剂后，得到370mg3-{3-丁氧基-4-[6-(1-甲基-3-戊基脲基)吡啶-2-基]苯基}丙酸甲酯。产率＝86％。
j.2-[2-丁氧基-4-(2-羧乙基)苯基]-6-(1-甲基-3-戊基脲基)吡啶盐酸盐 往溶解在15ml四氢呋喃/甲醇(8/2)混合物中的370mg 3-{3-丁氧基-4-[6-(1-甲基-3-戊基脲基)吡啶-2-基]苯基}丙酸甲酯中加入300mg氢氧化钠。于室温下搅拌4小时后，用水和乙酸使反应停止，随后用乙酸乙酯萃取。蒸去溶剂。残余油状物经硅胶层析纯化(洗脱液＝7/3庚烷/乙酸乙酯)。加入5ml盐酸的乙酸乙酯溶液，随后通过加入异丙基醚使盐酸盐沉淀。在过滤后，得到205mg 2-[2-丁氧基-4-(2-羧乙基)苯基]-6-(1-甲基-3-戊基脲基)吡啶盐酸盐。产率＝53％。
1HNMR(DMSO，400MHz)0.80(m，3H)；0.93(m，3H)；1.24(m，4H)；1.44(m，4H)；1.74(m，2H)；2.64(m，2H)；2.92(m，2H)；3.39(s，3H)；4.10(m，2H)；6.98(d，J＝8Hz，1H)；7.13(s，1H)；7.24(d，J＝8Hz，1H)；7.56(m，2H)；7.97(m，1H)；9.70(s，1H). 实施例122-[2-丁氧基-4-(2-羧乙基)苯基]-6-(1-甲基-3-庚基脲基)吡啶盐酸盐
a.(6-溴吡啶-2-基)-1-甲基-3-庚基脲 将2g 6-甲基氨基-2-溴吡啶(根据实施例11，步骤a的方法制备)与3.0ml异氰酸庚酯混合。将该混合物于100℃下加热12小时。残余物经硅胶层析纯化(洗脱液＝9/1庚烷/乙酸乙酯)。得到2.45g 1-(6-溴吡啶-2-基)-1-甲基-3-庚基脲。产率＝71％。
b.2-[2-丁氧基-4-(2-羧乙基)苯基]-6-(1-甲基-3-庚基脲基)吡啶盐酸盐 往377mg溶解在15m1四氢呋喃/甲醇(8/2)混合物中的3-{3-丁氧基-4-[6-(1-甲基-3-庚基脲基)吡啶-2-基]苯基}丙酸甲酯(根据实施例11，步骤c至i的方法制备，不同之处在于在步骤h中用1-(6-溴吡啶-2-基)-1-甲基-3-庚基脲代替1-(6-溴吡啶-2-基)-1-甲基-3-戊基脲)溶液中加入300mg氢氧化钠。于室温下搅拌4小时后，用水和乙酸使反应停止，随后用乙酸乙酯萃取。蒸去溶剂。残余油状物经硅胶层析纯化(洗脱液＝7/3庚烷/乙酸乙酯)。加入5ml盐酸的乙酸乙酯溶液，随后通过加入异丙基醚使所述盐酸盐沉淀。在过滤后，得到220mg2-[2-丁氧基-4-(2-羧乙基)苯基]-6-(1-甲基-3-庚基脲基)吡啶盐酸盐。产率＝55％。
1HNMR(DMSO，400MHz)0.80(m，3H)；0.88(m，3H)；1.16(m，8H)；1.37(m，4H)；1.67(m，2H)；2.50(m，2H)；2.85(m，2H)；3.16(m，2H)；3.33(s，3H)；4.04(m，2H)；6.92(d，J＝8Hz，1H)；7.07(s，1H)；7.17(d，J＝8Hz，1H)；7.50(m，2H)；7.91(m，1H)；9.70(s，1H). 实施例132-[4-(2-羧乙基)-2-乙氧基苯基]-6-(3-庚基-1-甲基脲基)吡啶盐酸盐
a.3-乙氧基-4-(4，4，5，5-四甲基[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲醛 将2.0g乙基香兰素溶解在10ml二氯甲烷中，随后加入3ml三乙胺。在0℃下缓慢加入2.36ml三氟甲磺酸酐。于0℃搅拌1小时后，用碳酸氢钠溶液使该反应水解，随后用乙酸乙酯萃取。在蒸去溶剂后，将得到的油状物溶解在20ml二甲基甲酰胺中，并加入3.96g双联频哪醇硼酸酯，并一同加入489mg二氯化二苯基膦基二茂铁合钯和3.53g醋酸钾。将该混合物于90℃下搅拌3小时。将反应水解，随后用乙酸乙酯萃取。蒸去溶剂并将得到的残余物经硅胶层析纯化(洗脱液＝7/3庚烷/乙酸乙酯)。得到1.62g 3-乙氧基-4-(4，4，5，5-四甲基[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲醛。产率＝49％。
b.6-(2-乙氧基-4-甲酰基苯基)吡啶-2-基]甲基氨基甲酸叔丁基酯 将1.62g 3-乙氧基-4-(4，4，5，5-四甲基[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲醛溶解在15ml二甲基甲酰胺中，随后加入3ml 2M磷酸钾溶液和2.52g(6-溴吡啶-2-基)甲基氨基甲酸叔丁基酯，并一同加入64mg醋酸钯和200mg二环己基联苯基膦。将该混合物于90℃下搅拌3小时。将反应水解，随后用乙酸乙酯萃取。蒸去溶剂，得到的残余物经硅胶层析纯化(洗脱液＝7/3庚烷/乙酸乙酯)。得到1.1g6-(2-乙氧基-4-甲酰基苯基)吡啶-2-基]甲基氨基甲酸叔丁基酯。产率＝53％。
c.(E)-3-{4-[6-(叔丁氧基羰基甲基氨基)吡啶-2-基]-3-乙氧基苯基}丙烯酸甲酯 将1.1g 6-(2-乙氧基-4-甲酰基苯基)吡啶-2-基]甲基氨基甲酸叔丁基酯溶解在10ml甲苯中，随后加入1.55g三苯基膦烷亚基乙酸甲酯。将该反应混合物于90℃下搅拌1小时。在蒸去溶剂后，得到的残余油状物经硅胶层析纯化(洗脱液＝8/2庚烷/乙酸乙酯)。得到1.0g(E)-3-{4-[6-(叔丁氧基羰基甲基氨基)吡啶-2-基]-3-乙氧基苯基}丙烯酸甲酯。产率＝78％。
d.3-{4-[6-(叔丁氧基羰基甲基氨基)吡啶-2-基]-3-乙氧基苯基}丙酸甲酯 在室温、氢气气氛、200mg 10％钯碳存在下，将1.0g(E)-3-{4-[6-(叔丁氧基羰基甲基氨基)吡啶-2-基]-3-乙氧基苯基}丙烯酸甲酯在10ml甲醇中的溶液搅拌3小时。在滤除钯并蒸去溶剂后，得到1.0g3-{4-[6-(叔丁氧基羰基甲基氨基)吡啶-2-基]-3-乙氧基苯基}丙酸甲酯。产率＝100％。
e.3-[3-乙氧基-4-(6-甲基氨基吡啶-2-基)苯基]丙酸甲酯 将1.0g 3-{4-[6-(叔丁氧基羰基甲基氨基)吡啶-2-基]-3-乙氧基苯基}丙酸甲酯溶解在10ml二氯甲烷中，随后加入4ml三氟乙酸。将该混合物于室温下搅拌48小时。在用碳酸氢钠溶液使反应水解随后用乙酸乙酯萃取后，蒸去溶剂。得到615mg 3-[3-乙氧基-4-(6-甲基氨基吡啶-2-基)苯基]丙酸甲酯。产率＝81％。
f.3-{3-乙氧基-4-[6-(3-庚基-1-甲基脲基)吡啶-2-基]苯基}丙酸甲酯 将615mg 3-[3-乙氧基-4-(6-甲基氨基吡啶-2-基)苯基]丙酸甲酯与1.0ml异氰酸庚酯混合。在微波辐射1小时(T＝100℃)后，该混合物经硅胶层析纯化(洗脱液＝9/1庚烷/乙酸乙酯)。得到735mg 3-{3-乙氧基-4-[6-(3-庚基-1-甲基脲基)吡啶-2-基]苯基}丙酸甲酯。产率＝82％。
g.2-[4-(2-羧乙基)-2-乙氧基苯基]-6-(3-庚基-1-甲基脲基)吡啶盐酸盐 往溶解在15ml四氢呋喃/甲醇(8/2)混合物中的735mg 3-{3-乙氧基-4-[6-(3-庚基-1-甲基脲基)吡啶-2-基]苯基}丙酸甲酯溶液中加入500mg氢氧化钠。于室温下搅拌4小时后，用水和乙酸使反应停止，随后用乙酸乙酯萃取。蒸去溶剂。残余油状物经硅胶层析纯化(洗脱液＝7/3庚烷/乙酸乙酯)。往层析纯化的产物中加入5ml氯化氢的乙酸乙酯溶液并通过加入异丙基醚使盐酸盐沉淀。在过滤后，得到441mg 2-[4-(2-羧乙基)-2-乙氧基苯基]-6-(3-庚基-1-甲基脲基)吡啶盐酸盐。产率＝57％。
1HNMR(DMSO，400MHz)0.85(m，3H)；1.18(m，8H)；1.37(m，3H)；1.48(m，2H)；2.64(m，2H)；2.92(m，2H)；3.25(s，3H)；4.20(m，2H)；6.98(d，J＝8Hz，1H)；7.12(s，1H)；7.25(d，J＝8Hz，1H)；7.58(d，J＝8Hz，2H)；7.99(m，1H)；9.70(s，1H). 实施例143-(3-丁氧基-4-{5-[(甲基辛酰基氨基)甲基]噻吩-3-基}苯基)丙酸
a.(4-溴噻吩-2-基甲基)甲基胺 将10.6g 4-溴噻吩-2-甲醛溶解在100ml乙腈中并加入11.8g盐酸甲胺和6.28g氰基硼氢化钠。将该反应混合物于室温下搅拌过夜。用1M氢氧化钠溶液使反应停止。在蒸去溶剂后，残余物经硅胶层析纯化(洗脱液＝7/3庚烷/乙酸乙酯)。得到8.19g(4-溴噻吩-2-基甲基)甲基胺。产率＝79％。
b.(4-溴噻吩-2-基甲基)甲基氨基甲酸叔丁基酯 在6.65ml三乙胺存在下，将8.18g(4-溴噻吩-2-基甲基)甲基胺溶解在80ml二氯甲烷中。在0℃下缓慢加入9.53g二碳酸二叔丁酯在10ml二氯甲烷中的溶液。将该反应混合物于室温下搅拌2小时。用水使反应停止，随后用乙酸乙酯萃取。在蒸去溶剂后，残余物经硅胶层析纯化(洗脱液＝7/3庚烷/乙酸乙酯)。得到5.93g(4-溴噻吩-2-基甲基)甲基氨基甲酸叔丁基酯。产率＝49％。
c.甲基-[4-(4，4，5，5-四甲基[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)噻吩-2-基甲基]氨基甲酸叔丁基酯 将5.92g(4-溴噻吩-2-基甲基)甲基氨基甲酸叔丁基酯溶解在70ml二甲基甲酰胺中，随后加入5.89g双联频哪醇硼酸酯连同加入776mg二氯化二苯基膦基二茂铁合钯和5.59g醋酸钾。将该混合物于90℃下搅拌3小时。加水使反应停止，随后用乙酸乙酯萃取。蒸去溶剂。残余物经硅胶层析纯化(洗脱液＝7/3庚烷/乙酸乙酯)。得到4.57g甲基-[4-(4，4，5，5-四甲基[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)噻吩-2-基甲基]氨基甲酸叔丁基酯。产率＝63％。
d.(E)-3-(3-丁氧基-4-{5-[(叔丁氧基羰基甲基氨基)甲基]噻吩-3-基}苯基)丙烯酸甲酯 将2.50g甲基-[4-(4，4，5，5-四甲基[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)噻吩-2-基甲基]氨基甲酸叔丁基酯溶解在27ml二甲基甲酰胺中，随后加入5.5ml 2M磷酸钾溶液和1.96g(E)-3-(3-丁氧基-4-碘苯基)丙烯酸甲酯(根据实施例11，步骤f的方法制备)，并一同加入12mg醋酸钯和38mg二环己基联苯基膦。将该混合物于90℃下搅拌1小时。用水使该反应停止，随后用乙酸乙酯萃取。蒸去溶剂。残余物经硅胶层析纯化(洗脱液＝7/3庚烷/乙酸乙酯)。得到1.98g(E)-3-(3-丁氧基-4-{5-[(叔丁氧基羰基甲基氨基)甲基]噻吩-3-基}苯基)丙烯酸甲酯。产率＝79％。
e.(E)-3-(3-丁氧基-4-{5-[(叔丁氧基羰基甲基氨基)甲基]噻吩-3-基}苯基)丙酸甲酯 将1.98g(E)-3-(3-丁氧基-4-{5-[(叔丁氧基羰基甲基氨基)甲基]噻吩-3-基}苯基)丙烯酸甲酯溶解在20ml甲醇中，随后在氢气气氛、1.0g钯碳存在下将其于室温下搅拌12小时。在滤除钯并蒸去溶剂后，得到1.37g(E)-3-(3-丁氧基-4-{5-[(叔丁氧基羰基甲基氨基)甲基]噻吩-3-基}苯基)丙酸甲酯。产率＝69％。
f.3-[3-丁氧基-4-(5-甲基氨基甲基噻吩-3-基)苯基]丙酸甲酯 1.36g(E)-3-(3-丁氧基-4-{5-[(叔丁氧基羰基甲基氨基)甲基]噻吩-3-基}苯基)丙酸甲酯溶解在15ml二氯甲烷中，随后加入2.2ml三氟乙酸。将该混合物于室温下搅拌2小时。在该反应用碳酸氢钠溶液水解，随后用乙酸乙酯萃取并蒸去溶剂后，得到1.15g 3-[3-丁氧基-4-(5-甲基氨基甲基噻吩-3-基)苯基]丙酸甲酯。产率＝100％。
g.3-(3-丁氧基-4-{5-[(甲基辛酰基氨基)甲基]噻吩-3-基}苯基)丙酸甲酯 将1.07g 3-[3-丁氧基-4-(5-甲基氨基甲基噻吩-3-基)苯基]丙酸甲酯溶解在20ml二氯甲烷中，随后加入1.25ml三乙胺，并一同加入36mg二甲基氨基吡啶。加入318mg辛酰氯。将该反应混合物于室温下搅拌12小时。在该反应用碳酸氢钠溶液水解，随后用乙酸乙酯萃取并蒸去溶剂后，得到粗品，其经硅胶层析纯化(洗脱液＝7/3庚烷/乙酸乙酯)。得到432mg 3-(3-丁氧基-4-{5-[(甲基辛酰基氨基)甲基]噻吩-3-基}苯基)丙酸甲酯。产率＝81％。
h.3-(3-丁氧基-4-{5-[(甲基辛酰基氨基)甲基]噻吩-3-基}苯基)丙酸 往427mg 3-(3-丁氧基-4-{5-[(甲基辛酰基氨基)甲基]噻吩-3-基}苯基)丙酸甲酯在10ml甲醇中的溶液中加入350mg氢氧化钠。于40℃搅拌2小时后，该反应用盐酸溶液水解，随后用乙酸乙酯萃取。蒸去溶剂。残余油状物用庚烷/乙醚混合物结晶。得到318mg 3-(3-丁氧基-4-{5-[(甲基辛酰基氨基)甲基]噻吩-3-基}苯基)丙酸。产率＝77％。
1HNMR(CDCl3，400MHz)0.85(m，3H)；1.28(m，8H)；1.49(m，2H)；1.60(m，2H)；1.79(m，2H)；2.33&2.48(2m(rotamers)，2H)；2.65(m，2H)；2.95(m，2H)；2.99(s，3H)；4.00(m，2H)；4.65&4.72(2s(rotamers)，2H)；6.80(m，2H)；7.27(m，2H)；7.37(m，1H)；7.49(m，1H). 实施例153-[3-丁氧基-4-(5-{[(4-甲氧基苯甲酰基)甲基氨基]甲基}噻吩-3-基)苯基]丙酸
a.3-[3-丁氧基-4-(5-{[(4-甲氧基苯甲酰基)甲基氨基]甲基}噻吩-3-基)苯基]丙酸甲酯 将1.07g3-[3-丁氧基-4-(5-甲基氨基甲基噻吩-3-基)苯基]丙酸甲酯(根据实施例14，步骤a-f的方法制备)溶解在20ml二氯甲烷中，随后加入1.25ml三乙胺，并一同加入36mg二甲基氨基吡啶。加入270mg 4-甲氧基苯甲酰氯。将该反应混合物于室温下搅拌12小时。使用碳酸氢钠溶液使反应停止，随后用乙酸乙酯萃取。蒸去溶剂。残余物经硅胶层析纯化(洗脱液＝7/3庚烷/乙酸乙酯)。得到388mg3-[3-丁氧基-4-(5-{[(4-甲氧基苯甲酰基)甲基氨基]甲基}噻吩-3-基)苯基]丙酸甲酯。产率＝71％。
b.3-[3-丁氧基-4-(5-{[(4-甲氧基苯甲酰基)甲基氨基]甲基}噻吩-3-基)苯基]丙酸 往溶解在10ml甲醇中的382mg3-[3-丁氧基-4-(5-{[(4-甲氧基苯甲酰基)甲基氨基]甲基}噻吩-3-基)苯基]丙酸甲酯溶液中加入308mg氢氧化钠。于40℃下搅拌2小时后，该反应用盐酸溶液水解，随后用乙酸乙酯萃取。蒸去溶剂。残余油状物用庚烷/乙醚混合物结晶。得到300mg 3-[3-丁氧基-4-(5-{[(4-甲氧基苯甲酰基)甲基氨基]甲基}噻吩-3-基)苯基]丙酸。产率＝81％。
1HNMR(CDCl3，400MHz)0.95(m，3H)；1.47(m，2H)；1.79(m，2H)；2.70(m，2H)；2.96(m，2H)；3.09(s，3H)；3.82(s，3H)；4.00(m，2H)；4.79(s，2H)；6.81(m，2H)；6.88(m，3H)；7.24-7.52(m，4H). 实施例163-[3-丁氧基-4-(5-{[(3-甲氧基苯甲酰基)甲基氨基]甲基}噻吩-3-基)苯基]丙酸
a.3-[3-丁氧基-4-(5-{[(3-甲氧基苯甲酰基)甲基氨基]甲基}噻吩-3-基)苯基]丙酸甲酯 将1.07g 3-[3-丁氧基-4-(5-甲基氨基甲基噻吩-3-基)苯基]丙酸甲酯(根据实施例14，步骤a-f方法制备)溶解在20ml二氯甲烷中，随后加入1.25ml三乙胺，并一同加入36mg二甲基氨基吡啶。加入270mg3-甲氧基苯甲酰氯。将该反应混合物于室温下搅拌12小时。用碳酸氢钠溶液使反应停止，随后用乙酸乙酯萃取。蒸去溶剂。残余物经硅胶层析纯化(洗脱液＝7/3庚烷/乙酸乙酯)。得到380mg 3-[3-丁氧基-4-(5-{[(3-甲氧基苯甲酰基)甲基氨基]甲基}噻吩-3-基)苯基]丙酸甲酯。产率＝70％。
b.3-[3-丁氧基-4-(5-{[(3-甲氧基苯甲酰基)甲基氨基]甲基}噻吩-3-基)苯基]丙酸 往溶解在10ml甲醇中的374mg 3-[3-丁氧基-4-(5-{[(3-甲氧基苯甲酰基)甲基氨基]甲基}噻吩-3-基)苯基]丙酸甲酯溶液中加入302mg氢氧化钠。于40℃下搅拌2小时后，该反应用盐酸溶液水解，随后用乙酸乙酯萃取。蒸去溶剂。残余油状物用庚烷/乙醚混合物结晶。得到307mg 3-[3-丁氧基-4-(5-{[(3-甲氧基苯甲酰基)甲基氨基]甲基}噻吩-3-基)苯基]丙酸。产率＝84％。
1HNMR(CDCl3，400MHz)0.95(m，3H)；1.47(m，2H)；1.79(m，2H)；2.69(m，2H)；2.96(m，2H)；3.10(s，3H)；3.81(s，3H)；4.00(m，2H)；4.62&4.88(2s(rotamers)，2H)；6.81(m，2H)；6.96(m，3H)；7.26-7.52(m，4H). 实施例17-交叉曲线PPAR反式激活测定 在HeLN细胞中用激动剂(活化剂)激活PPAR受体导致表达报道基因萤光素酶，萤光素酶可在底物存在下发光。由此可以在参考激动剂存在下孵育细胞后，通过对所产生的光定量来测量受体的调节作用。配体将会置换该部位的激动剂。通过定量所产生的光，对活性进行测定。这种测量方法通过测定表示该分子对PPAR受体的亲和力的常数，使得能够确定本发明化合物的调节活性。由于该值可以随基础活性和受体表达而上下波动，因此将其称为Kd(表观)(KdApp，单位nM)。
为了测定此常数，利用96孔板绘制受试产物对参考激动剂的“交叉曲线”受试产物的浓度有10种浓度再加上浓度0，并排列在同一行内，激动剂的浓度有7种浓度再加上浓度0，并排列在同一列内。这对于一种产物和一种受体代表88个测量点。其余8个孔用作重复对照。
在每个孔中，细胞与一种浓度的受试产物和一种浓度的参考激动剂2-(4-{2-[3-(2，4-二氟苯基)-1-庚基脲基]乙基}苯硫基)-2-甲基-丙酸(对于PPARα)、{2-甲基-4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基甲硫基]苯氧基}乙酸(对于PPARδ)和5-{4-[2-(甲基吡啶-2-基氨基)乙氧基]苄基}噻唑烷-2，4-二酮(对于PPARγ)接触。此外，还用相同产物测量总激动剂对照。
使用的HeLN细胞系为包含质粒ERE-βGlob-Luc-SV-Neo(报道基因)和PPAR(α，δ，γ)Gal-hPPAR的稳定转染子。将这些细胞以10000细胞/孔的比例接种到96孔板中，各孔中含100μl DMEM培养基(无酚红)并且补充10％脱脂小牛血清。然后将板在37℃、7％CO2下孵育16小时。
以每孔5μl的比例加入不同稀释度的受试产物和参考配体。然后将板在37℃、7％CO2下孵育18小时。倒出培养基，向各孔中加入100μl 1∶1 PBS/萤光素混合物。5分钟后，用发光检测器读取各板。
这些交叉曲线使得可以确定参考配体在受试产物的不同浓度时的AC50值(观测到50％激活作用的浓度)。这些AC50值用于通过画出Schild方程相应的直线来计算Schild回归(“quantitation in receptorpharmacology”Terry P.Kenakin，Receptors and Channels，2001，Z，371-385)，这样就可求出Kdapp值(nM)。
反式激活结果 n.a.是指无活性 这些结果表明，与本发明化合物对PPARα亚型或PPARδ亚型的亲和力相比，本发明化合物对PPAR-γ的亲和力要高些，更准确地讲，本发明化合物对PPARγ亚型的亲和力有特异性。
实施例18-组合物 在本实施例中举例说明本发明化合物的各具体制剂。
A-口服途径 (a)0.2g片剂 -实施例1的化合物0.001g -淀粉 0.114g -磷酸二钙 0.020g -二氧化硅 0.020g -乳糖 0.030g -滑石粉 0.010g -硬脂酸镁 0.005g (b)口服混悬剂(5ml安瓿) -实施例5的化合物0.001g -甘油 0.500g -70％山梨醇 0.500g -糖精酸钠 0.010g -对羟基苯甲酸甲酯 0.040g -矫味剂 适量 -纯净水适量至 5ml (c)0.8g片剂 -实施例2的化合物0.500g -预胶化淀粉 0.100g -微晶纤维素 0.115g -乳糖 0.075g -硬脂酸镁 0.010g (d)口服混悬剂(10ml安瓿) -实施例4的化合物0.200g -甘油 1.000g -70％山梨醇 1.000g -糖精酸钠 0.010g -对羟基苯甲酸甲酯 0.080g -矫味剂 适量 -纯净水适量至 10ml B-局部途径 (a)软膏剂 -实施例6的化合物 0.002g -肉豆蔻酸异丙酯 81.700g -液态凡士林 9.100g -二氧化硅(″Aerosil 200″，由Degussa销售)9.180g (b)软膏剂 -实施例2的化合物 0.150g -实施例4的化合物 0.150g -白色凡士林(药典)适量至 100g (c)非离子油包水型乳膏剂 -实施例1的化合物 0.100g -乳化羊毛脂醇、蜡和油混合物(″Anhydrous 39.900gEucerin″，由BDF销售) -对羟基苯甲酸甲酯0.075g -对羟基苯甲酸丙酯0.075g -无菌软化水适量至100g (d)洗剂 -实施例3的化合物 0.100g -聚乙二醇(PEG400)69.900g -95％乙醇30.000g (e)疏水软膏剂 -实施例5的化合物 0.300g -肉豆蔻酸异丙酯 36.400g -硅酮油(″Rhodorsil 47 V 300″，由Rhone- 36.400gPoulenc销售) -蜂蜡13.600g -硅酮油(″Abil 300,000cst″，由Goldschmidt销 100g售)适量至 (f)非离子水包油型乳膏剂 -实施例2的化合物 1.000g -鲸蜡醇4.000g -单硬脂酸甘油酯2.500g -PEG-50硬脂酸酯2.500g -烛果油(Karite butter) 9.200g -丙二醇2.000g -对羟基苯甲酸甲酯 0.075g -对羟基苯甲酸丙酯 0.075g -无菌软化水适量至 100g
权利要求
1.下式(I)化合物及其旋光异构体和几何异构体，
其中
-R1表示下式(a)或(b)的基团
R5具有以下给出的含义，
-R2表示式(CH2)m-NR6-CQ-(NH)nR7的基团，
Q、R6、R7、m和n具有以下给出的含义，
-R3和R4，可相同或不同，表示氢原子、卤原子、含1-12个碳原子的可被氧、氟或氮原子间隔的线形或环状烷基、羟基、含1-7个碳原子的烷氧基、聚醚基团、芳烷基或芳氧基；
-R5表示羟基、OR8基团或羟胺基；
R8如下定义，
-R6表示含1-4个碳原子的低级烷基；
-R7表示含1-12个碳原子的烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂环基团；
-R8表示烷基、芳基或芳烷基；
-m和n可为0或1；
-Q表示氧或硫原子；
-Ar1和Ar2可相同或不同且表示任选取代的下式芳族基团
-A表示硫或氧原子或N-R9基团；
-R9表示氢原子或含1-12个碳原子的烷基；
当Ar1或Ar2为芳基时，则Ar2或Ar1必须为杂芳基。
2.权利要求1的化合物，其特征在于所述化合物为碱金属盐或碱土金属盐或有机胺盐的形式。
3.权利要求1和2中任一项的化合物，其特征在于所述卤原子选自氟、氯和溴原子。
4.权利要求1和2中任一项的化合物，其特征在于所述含1-12个碳原子的烷基选自甲基、乙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、己基、庚基、辛基、癸基、环戊基、环己基和亚甲基环丙基。
5.权利要求1和2中任一项的化合物，其特征在于所述含1-4个碳原子的低级烷基选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、甲基环丙基、正丁基、异丁基和叔丁基。
6.权利要求1和2中任一项的化合物，其特征在于所述含1-7个碳原子的烷氧基选自甲氧基、乙氧基、异丙氧基、甲基环丙氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基、己氧基、庚氧基、苄氧基、芳氧基或苯氧基，所述基团可任选被含1-12个碳原子的烷基或含1-5个碳原子的烷氧基取代。
7.权利要求1和2中任一项的化合物，其特征在于所述聚醚基团选自甲氧基甲氧基、乙氧基甲氧基和甲氧基乙氧基甲氧基。
8.权利要求1和2中任一项的化合物，其特征在于所述芳烷基选自苄基、苯乙基或2-萘基甲基，所述基团可以被以下基团单取代或二取代卤原子、CF3基团、含1-12个碳原子的烷基、含1-7个碳原子的烷氧基、硝基官能团、聚醚基团、芳基、苯甲酰基、烷基酯基、羧酸、任选用乙酰基或苯甲酰基保护的羟基或任选用乙酰基或苯甲酰基保护或任选被至少一个含1-12个碳原子的烷基所取代的氨基官能团。
9.权利要求1和2中任一项的化合物，其特征在于所述芳基选自苯基、联苯基、肉桂基或萘基，所述基团可以被以下基团单取代或二取代卤原子、CF3基团、含1-12个碳原子的烷基、含1-7个碳原子的烷氧基、硝基官能团、聚醚基团、芳基、苯甲酰基、烷基酯基、羧酸、任选用乙酰基或苯甲酰基保护的羟基或者任选用乙酰基或苯甲酰基保护或任选被至少一个含1-12个碳原子的烷基所取代的氨基官能团。
10.权利要求1和2中任一项的化合物，其特征在于所述杂芳基选自吡啶基、呋喃基、噻吩基、异唑基、二唑基、唑基、异噻唑基、喹唑啉基、苯并噻二唑基、苯并咪唑基、喹喔啉基、吲哚基或苯并呋喃基，所述基团任选被至少一个以下基团取代卤素、含1-12个碳原子的烷基、含1-7个碳原子的烷氧基、芳基、硝基官能团、聚醚基团、杂芳基、苯甲酰基、烷基酯基、羧酸、任选用乙酰基或苯甲酰基保护的羟基或任选用乙酰基或苯甲酰基保护或任选被至少一个含1-12个碳原子的烷基所取代的氨基官能团。
11.权利要求1和2中任一项的化合物，其特征在于所述杂环基团选自吗啉代、哌啶子基、哌嗪子基、2-氧代-1-哌啶基或2-氧代-1-吡咯烷基，所述基团任选被至少一个以下基团取代含1-12个碳原子的烷基、含1-7个碳原子的烷氧基、芳基、硝基官能团、聚醚基团、杂芳基、苯甲酰基、烷基酯基、羧酸、任选用乙酰基或苯甲酰基保护的羟基或任选用乙酰基或苯甲酰基保护或任选被至少一个含1-12个碳原子的烷基所取代的氨基官能团。
12.权利要求1的化合物，其特征在于所述化合物为单独的选自以下的化合物或其混合物
1.3-(5-{3-[(甲基辛酰基氨基)甲基]苯基}噻吩-2-基)丙烯酸
2.3-(5-{3-[(甲基辛酰基氨基)甲基]苯基}噻吩-2-基)丙酸
3.3-(5-{3-[(甲基辛酰基氨基)甲基]苯基}呋喃-2-基)丙烯酸
4.3-(4-{5-[(甲基辛酰基氨基)甲基]噻吩-3-基}苯基)丙烯酸
5.3-(4-{5-[(甲基辛酰基氨基)甲基]噻吩-3-基}苯基)丙酸
6.3-{4-[6-(3-庚基-1-甲基脲基)吡啶-2-基]苯基}丙酸
7.3-{6-[3-(3-庚基-1-甲基脲基)苯基]吡啶-3-基}丙酸
8.2-[4-(2-羧乙基)苯基]-4-(3-庚基-1-甲基-脲基)吡啶乙酸盐
9.3-{5-[3-(3-戊基-1-甲基脲基)苯基]嘧啶-2-基}丙烯酸
10.3-{5-[3-(3-戊基-1-甲基脲基)苯基]嘧啶-2-基}丙酸
11.2-[2-丁氧基-4-(2-羧乙基)苯基]-6-(1-甲基-3-戊基脲基)吡啶盐酸盐
12.2-[2-丁氧基-4-(2-羧乙基)苯基]-6-(1-甲基-3-庚基脲基)吡啶盐酸盐
13.2-[4-(2-羧乙基)-2-乙氧基苯基]-6-(3-庚基-1-甲基脲基)吡啶盐酸盐
14.3-(3-丁氧基-4-{5-[(甲基辛酰基氨基)甲基]噻吩-3-基}苯基)丙酸
15.3-(3-丁氧基-4-(5-{[(4-甲氧基苯甲酰基)甲基氨基]甲基}噻吩-3-基)苯基]丙酸
16.3-(3-丁氧基-4-(5-{[(3-甲氧基苯甲酰基)甲基氨基]甲基}噻吩-3-基)苯基]丙酸
17.3-{5-[4-(3-庚基-1-甲基脲基)吡啶-2-基]呋喃-2-基}丙酸
18.3-[5-[3-(3-庚基-1-甲基脲基)苯基]-4-(2，2，2-三氟乙氧基)呋喃-2-基]丙酸
19.3-(5-{3-[3-(3，5-二甲氧基苯基)-1-乙基脲基]苯基}-3-甲基呋喃-2-基)丙酸
20.3-(5-{6-[3-(4-乙氧基苯基)-1-乙基脲基]吡啶-2-基}呋喃-2-基)丙酸
21.3-(2-甲基-4-{6-[1-甲基-3-(4-甲基戊基)脲基]吡啶-2-基}苯基)丙酸
22.3-{4-[6-(1-乙基-3-萘-2-基脲基)吡啶-2-基]-2-氟苯基}丙酸甲酯
23.3-(4-{6-[3-(4-丁氧基苯基)-1-甲基脲基]吡啶-2-基}苯基)-N-羟基丙酰胺
24.3-{3-环丙基甲氧基-4-[6-(1-甲基-3-戊基脲基)吡啶-2-基]苯基}丙酸
25.3-{4-[6-(1-乙基-3-苯基硫脲基)吡啶-2-基]-3-丙氧基苯基}丙酸
26.3-{3-乙氧基-4-[6-(3-庚基-1-甲基脲基)吡啶-2-基]苯基}丙酸
27.3-{4-[6-(3-己基-1-甲基脲基)吡啶-2-基]-3-异丙氧基苯基}丙酸
28.3-[4-[6-(3-庚基-1-甲基脲基)吡啶-2-基]-3-(4，4，4-三氟丁氧基)苯基]丙酸
29.3-{3-(2-二甲基氨基乙氧基)-4-[6-(1-甲基-3-戊基脲基)吡啶-2-基]苯基}丙酸
30.3-{3-(3-羟基丙氧基)-4-[6-(1-甲基-3-戊基脲基)吡啶-2-基]苯基}丙酸
31.3-{4-[6-(1-乙基-3-苯基硫脲基)吡啶-2-基]-3-氟苯基}丙烯酸
32.3-{4-[6-(3-己基-1-甲基脲基)吡啶-2-基]-3-三氟甲基苯基}丙酸
33.3-[6’-(1-甲基-3-苯乙基脲基)-2，2’-联吡啶-5-基]丙酸
34.3-{2-[6-(3-己基-1-甲基脲基)吡啶-2-基]噻唑-4-基}丙酸
35.3-{2-[6-(3-己基-1-甲基脲基)吡啶-2-基]噻唑-5-基}丙酸乙酯
36.3-(3-{6-[1-甲基-3-(6-甲基庚基)脲基]吡啶-2-基}异唑-5-基)丙酸
37.3-{4-[2-(3-庚基-1-甲基脲基)嘧啶-4-基]苯基}丙酸
38.3-{3-环丙基甲氧基-4-[2-(3-庚基-1-甲基脲基)嘧啶-4-基]苯基}丙酸
39.3-(4-{2-[1-乙基-3-(4-丙氧基苯基)脲基]嘧啶-4-基}-3-氟苯基)丙酸
40.3-{2-氟-4-[2-(1-甲基-3-萘-2-基脲基)吡啶-4-基]苯基}-N-羟基丙酰胺
41.3-[2’-(3-己基-1-甲基硫脲基)-2，4’-联吡啶-5-基]丙酸
42.3-{4-[2-(3-己基-1-甲基脲基)吡啶-4-基]-3-丙氧基苯基}丙酸
43.3-(3-苄氧基-4-{4-[1-甲基-3-(5-甲基己基)脲基]吡啶-2-基}苯基)丙酸
44.3-{2-[4-(3-己基-1-甲基脲基)吡啶-2-基]噻唑-5-基}丙烯酸
45.3-{5-[3-(3-己基-1-甲基脲基)苯基]吡啶-2-基}丙烯酸
46.3-{5-[5-(3-庚基-1-甲基硫脲基)噻吩-3-基]吡啶-2-基}丙烯酸
47.3-{4-[2-(3-庚基-1-甲基脲基)噻唑-4-基]-3-丙氧基苯基}丙酸
48.3-(2-氟-4-{5-[(庚酰基甲基氨基)甲基]噻吩-3-基}苯基)丙酸
49.3-(4-{5-[(庚酰基甲基氨基)甲基]噻吩-3-基}-3-异丁氧基苯基)丙烯酸
50.3-(3-(2-环戊基乙氧基)-4-{5-[(甲基辛酰基氨基)甲基]噻吩-3-基}苯基)丙酸
51.3-(3-异丁氧基-4-{5-[(甲基壬酰基氨基)甲基]噻吩-3-基}苯基)丙酸甲酯
52.3-{6-[5-({乙基-[2-(2-戊基苯基)乙酰基]氨基}甲基)噻吩-3-基]吡啶-3-基}丙酸
53.3-(4-{4-[(甲基壬酰基氨基)甲基]噻唑-2-基}-3-丙氧基苯基)丙酸
54.3-(2-氯-4-{4-[(甲基壬酰基氨基)甲基]噻吩-2-基}苯基)丙酸
55.3-(2-氟-4-{4-[(甲基壬酰基氨基)甲基]噻吩-2-基}苯基)丙烯酸
56.3-(4-{4-[(庚酰基甲基氨基)甲基]噻吩-2-基}-1-甲基-1H-吡咯-2-基)丙酸
57.3-(4-{4-[(庚酰基甲基氨基)甲基]噻吩-2-基}呋喃-2-基)丙酸
58.3-{5’-[(庚酰基甲基氨基)甲基]-3，3’-联噻吩-5-基}丙酸
59.3-{5’-[(庚酰基甲基氨基)甲基]-3-丙基-2，3’-联噻吩-5-基}丙酸苯酯
60.3-(5-{5-[(庚酰基甲基氨基)甲基]噻吩-3-基}-4-丙基呋喃-2-基)丙烯酸
61.3-{3-丁氧基-4-[6-(3-庚基-1-甲基脲基)吡啶-2-基]苯基}丙酸
62.3-{3-苄氧基-4-[6-(3-庚基-1-甲基脲基)吡啶-2-基]苯基}丙酸
63.3-{3-苄氧基-4-[2-(3-庚基-1-甲基脲基)嘧啶-4-基]苯基}丙酸
64.3-{3-丁氧基-4-[2-(3-庚基-1-甲基脲基)嘧啶-4-基]苯基}丙酸
65.3-{3-丁氧基-4-[4-(3-庚基-1-甲基脲基)吡啶-2-基]苯基}丙酸
66.3-{3-苄氧基-4-[4-(3-庚基-1-甲基脲基)吡啶-2-基]苯基}丙酸
67.3-{3-苄氧基-4-[5-(3-庚基-1-甲基脲基)吡啶-3-基]苯基}丙酸
68.3-{3-丁氧基-4-[5-(3-庚基-1-甲基脲基)吡啶-3-基]苯基}丙酸
69.3-(5-{3-[(甲基辛酰基氨基)甲基]苯基}-4-丙基噻吩-2-基)丙酸
70.3-(3-苄氧基-4-{5-[(甲基辛酰基氨基)甲基]噻吩-3-基}苯基}丙酸
71.3-(4-苄基-5-{3-[(己酰基甲基氨基)甲基]苯基}噻吩-2-基)丙酸
72.3-{4-环丙基甲基-5-[3-(1-甲基-3-戊基脲基)苯基]噻吩-2-基}丙酸
73.3-{5-[3-(1-甲基-3-戊基脲基)-4-三氟甲基苯基]噻吩-2-基}丙酸
74.3-(5-{3-[3-(4-丁氧基苯基)-1-乙基脲基]苯基}噻吩-2-基)丙酸
75.3-{5-[3-(3-庚基-1-甲基脲基)-4-三氟甲基苯基]呋喃-2-基}丙酸
76.3-{2-丁氧基-4-[6-(1-甲基-3-戊基脲基)吡啶-2-基]苯基}丙酸
77.3-{2-(4-甲氧基苄氧基)-4-[6-(1-甲基-3-戊基脲基)吡啶-2-基]苯基}丙酸
78.3-{2-(3-甲氧基苄氧基)-4-[6-(1-甲基-3-戊基脲基)吡啶-2-基]苯基}丙酸
79.3-[2-环丙基甲氧基-4-(6-{3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-甲基脲基}吡啶-2-基)苯基]丙酸。
13.权利要求1或2的化合物，其特征在于所述化合物具有至少一个下列特征
-R3为1-7个碳原子的烷氧基；
-R5为羟基；
--(CH2)m-NR6-CQ(NH)nR7中m＝0、n＝1；
-Q为氧原子；
-R7表示1-8个碳原子的烷基；
-Ar1或Ar2中至少一个为吡啶类型的基团。
14.权利要求13的化合物，其特征在于所述化合物具有所有下列特征
-R3为1-7个碳原子的烷氧基；
-R5为羟基；
--(CH2)m-NR6-CQ(NH)nR7中m＝0、n＝1；
-Q为氧原子；
-R7表示1-8个碳原子的烷基；
-Ar1或Ar2中至少一个为吡啶类型的基团。
15.一种化妆品组合物，其特征在于所述组合物在生理学上可接受的载体中包含至少一种权利要求1-14中任一项定义的化合物。
16.权利要求15的组合物，其特征在于权利要求1-14中任一项的化合物的含量相对于所述组合物总重量为0.0001％至2％。
17.权利要求15和16中任一项的组合物用于身体或头发卫生的化妆品用途。
18.权利要求1-14中任一项的化合物，所述化合物用作药物。
19.权利要求1-14中任一项的化合物在制备用于调节和/或恢复皮肤类脂化合物代谢作用的组合物中的用途。
20.权利要求1-14中任一项的化合物在制备用于治疗下述疾病的组合物中的用途
-与细胞分化和增殖相关的角化异常性皮肤病，尤其是寻常性痤疮、粉刺、多形性痤疮、红斑痤疮、结囊性痤疮、聚会性痤疮、老年性痤疮和继发性痤疮例如日光性痤疮、药源性痤疮或职业性痤疮；
-鱼鳞癣、鱼鳞癣样病症、毛囊角化病、掌跖角皮病、粘膜白斑病和粘膜白斑样病症以及皮肤或粘膜如口腔粘膜苔癣病；
-伴有炎性免疫变应性成分的其他皮肤病，伴有或没有细胞增殖异常，尤其是皮肤、粘膜或指甲的银屑病，银屑病性关节炎，皮肤特应性病症例如湿疹，或呼吸性特应性病症或齿龈肥大；
-良性或恶性真皮或表皮增殖，不管是病毒引起的还是其他原因引起的，尤其是寻常疣、扁平疣和疣状表皮发育不良；口腔或茂盛性乳头状瘤病；T淋巴瘤；
-可能由紫外线辐射引起的增殖，尤其是基底细胞癌和棘细胞上皮瘤；
-皮肤癌前期的损伤，尤其是角化棘皮瘤；
-免疫性皮肤病，尤其是红斑狼疮；
-大疱性免疫病；
-胶原病，尤其是硬皮病；
-伴有免疫成分的皮肤病或系统性疾病；
-由于皮肤暴露UV辐射、光诱发性老化或年龄性老化引起的皮肤病，或者光化性角化病和色素沉着，或者任何年龄性或光化性老化病变，尤其是干燥病；
-皮脂功能异常，尤其是痤疮性超级型脂溢性皮炎或单纯型脂溢性皮炎；
-瘢痕形成病症或伸展纹；
-色素沉着性病症，例如过度色素沉着、黑斑病、色素沉着不足或白斑；
-类脂化合物代谢病，例如肥胖症、高血脂症或非胰岛素依赖性糖尿病；
-炎性疾病，例如关节炎；
-癌或癌前病变；
-各种原因的脱发，尤其是化疗或辐射引起的脱发；
-免疫系统疾病，例如哮喘、I型糖尿病、多发性硬化或免疫系统的其他选择性机能障碍；
-心血管系统疾病，例如动脉硬化或高血压。
21.一种药物组合物，其特征在于所述组合物在生理学上可接受的载体中包含至少一种权利要求1-14中任一项定义的化合物。
22.权利要求21的组合物，其特征在于权利要求1-14中任一项的化合物的含量相对于所述组合物总重量为0.001％至10％。
23.权利要求22的组合物，其特征在于权利要求1-14中任一项的化合物的含量相对于所述组合物总重量为0.01％至1％。
全文摘要
本发明涉及以下通式(I)的新型化合物及其制备方法，并涉及它们在预定用于人或兽的药物组合物(在皮肤病学以及心血管疾病、免疫性疾病和/或与类脂化合物代谢作用相关疾病的领域)或者在化妆品组合物中的用途。
文档编号A61P17/00GK101103012SQ200580046860
公开日2008年1月9日 申请日期2005年11月17日 优先权日2004年11月19日
发明者J·-G·博伊托, L·克拉里, C·米莱斯巴布伊斯 申请人:盖尔德马研究及发展公司