哌啶磺酰脲和哌啶磺酰硫脲、它们的制备方法、用途以及包含它们的药物组合物的利记博彩app

专利名称：哌啶磺酰脲和哌啶磺酰硫脲、它们的制备方法、用途以及包含它们的药物组合物的利记博彩app
技术领域：
本发明涉及式I的哌啶磺酰脲和哌啶磺酰硫脲， 其中A、X、R(1)、R(2)和R(3)具有以下指定的含义。式I化合物是有价值的活性药物成分，其特别显示出对心肌ATP敏感性钾通道的抑制作用并且适于例如治疗心血管系统障碍(例如冠心病、心律失常、心功能不全、心肌病或心脏收缩性下降)或者预防心脏性猝死。本发明还涉及式I化合物的制备方法、它们的用途以及包含它们的药物组合物。
对于某些苯磺酰脲，已经描述了其降血糖作用。格列本脲被认为是此类降血糖的磺酰脲的原型并且在治疗上用作治疗糖尿病的药物。格列本脲阻断ATP敏感性钾通道(KATP通道)并且在研究中用作研究此类钾通道的工具。除了降血糖作用之外，格列本脲还具有其它作用(但是这些作用迄今为止在治疗上均没有应用)包括对心脏的抗纤维性颤动作用。但是，在应用格列本脲治疗心律失常或心室纤维性颤动或其前阶段中，格列本脲同时产生的显著降血糖作用在很多情况下都是不期望的或甚至是危险的，因为这可能进一步恶化患者的病症，因此格列本脲在临床上通常不适于作为抗心律失常药物。
多种出版物，例如US-A-5574069、US-A-5698596、US-A-5476850、US-A-5652268、US-B-6410573或Ggelein等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.286，1453-1464(1998)都公开了抗纤维性颤动的苯磺酰脲和苯磺酰硫脲，其选择性地阻断心肌KATP通道(SUR2A/Kir6.2同种型)并且仅具有轻微的降血糖作用。US-B-6414030描述了一些此类化合物对自主神经系统的作用。但是，仍然需要具有改善的药效学和药代动力学性质并且特别适于治疗心律紊乱及其后遗症(例如心脏性猝死)或心肌收缩性减弱(特别是在局部缺血病症中)的化合物。
已公开了某些式I化合物(其中X是氧)和在结构上相关的化合物。例如，在US-A-3829434、US-A-3887561、US-A-3914426、US-A-3936455或US-A-4315940中已经描述了4-酰基氨基乙基哌啶-1-磺酰脲，其在酰基中包含杂环例如吡啶、喹啉、四氢二氧代嘧啶或氧代异二氢吲哚(其代替式I中描述的苯环)并且其具有降血糖作用并且适于治疗糖尿病。Sarges等人，J.Med.Chem.19，695-709(1976)描述了其它的哌啶磺酰脲(其在结构上与式I化合物相关并且具有降血糖作用)和式I化合物(其中A是CH2-CH2、X是氧、R(1)是正丙基、正己基或环己基且带有基团R(2)和R(3)的苯基是5-氯-2-甲氧基苯基)。该文中没有说明所述化合物具有任何其它的药理学作用。令人惊讶的是现在已经发现式I的哌啶磺酰脲和哌啶磺酰硫脲显示出对心脏的ATP敏感性钾通道具有抑制作用和有利的性质(例如关于它们的选择性方面)，并且适于治疗心血管系统障碍(例如心律失常)以及预防心脏性猝死。
因此，本发明涉及所有立体异构形式和所有比例的立体异构形式的混合物形式的式I化合物及其生理学上可接受的盐， 其中A是CH2、CH2-CH2或CH2-CH2-CH2；X是氧或硫；R(1)是氢、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基或-(C1-C3)-烷基-(C3-C7)-环烷基，其中(C3-C7)-环烷基可以被(C1-C4)-烷基取代一次或多次，并且(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基和-(C1-C3)-烷基-(C3-C7)-环烷基可以被氟取代一次或多次；
R(2)和R(3)是各自独立的并且可以是相同的或不同的，其为氢、卤素、(C1-C4)-烷基或(C1-C4)-烷氧基，其中(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷氧基可以被氟取代一次或多次；其中如果同时A是CH2-CH2、X是氧并且带有基团R(2)和R(3)的苯基是5-氯-2-甲氧基苯基，那么R(1)不能是正丙基、正己基或环己基。
当基团或取代基在式I化合物中出现一次以上时，它们可以各自独立地具有指定的含义并且在各种情况中可以是相同的或不同的。
烷基指的是直链和支链饱和烃残基。这一定义也适用于当烷基被取代或存在于另一基团例如烷氧基中时。烷基的实例为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、1-甲基丁基、异戊基、新戊基、叔戊基、正己基和异己基。烷氧基的实例为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。如果烷基或烷氧基被氟取代一次或多次，那么其可以被1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13个氟原子取代。氟原子可以存在于烷基或烷氧基的任何位置上。氟取代的烷基的实例为三氟甲基、2-氟乙基、2，2，2-三氟乙基、五氟乙基、3，3，3-三氟丙基、2，2，3，3，3-五氟丙基和七氟异丙基。氟取代的烷氧基的实例为三氟甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基、五氟乙氧基和3，3，3-三氟丙氧基。
环烷基的实例为环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。如果环烷基被烷基取代一次或多次，那么其可以例如被1、2、3或4个相同的或不同的烷基取代。环烷基上的烷基取代基的实例为甲基、乙基、异丙基和叔丁基，特别是甲基。烷基取代基可以存在于环烷基的任何位置上，例如在1位(即环烷基连接的碳原子)、2位、3位或4位。烷基取代的环烷基的实例为1-甲基环丙基、2，2-二甲基环丙基、1-甲基环戊基、2，3-二甲基环戊基、4-甲基环己基、4-叔丁基环己基和3，3，5，5-四甲基环己基。如果环烷基被氟取代一次或多次，那么其可以例如被1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13个氟原子取代。环烷基也可以同时被氟和烷基取代。氟原子可以存在于环烷基的任何位置上并且也可以存在于环烷基的烷基取代基上。氟取代的环烷基的实例为1-氟环己基、4，4-二氟环己基和3，3，4，4，5，5-六氟环己基。
因此，上述解释适用于-(C1-C3)-烷基-(C3-C7)-环烷基(其通过(C1-C3)-烷基与分子其余部分相连)中的烷基亚基和环烷基亚基。-(C1-C3)-烷基-(C3-C7)-环烷基在烷基亚基和/或环烷基亚基中可以被氟取代，和/或在环烷基亚基中可以被烷基取代。-(C1-C3)-烷基-(C3-C7)-环烷基的实例为环丙基甲基-、环丁基甲基-、环戊基甲基-、环己基甲基-、环庚基甲基-、1-环丙基乙基-、2-环丙基乙基-、2-环丁基乙基-、1-环戊基乙基-、2-环戊基乙基-、1-环己基乙基-、2-环己基乙基-、1-环庚基乙基-、2-环庚基乙基-、2-环丙基-1-甲基乙基-、2-环丁基-1-甲基乙基-、2-环戊基-1-甲基乙基-、2-环己基-1-甲基乙基-、2-环庚基-1-甲基乙基-、3-环丙基丙基-、3-环戊基丙基-、3-环己基丙基-和3-环庚基丙基-。
卤素指的是氟、氯、溴或碘，优选氯或氟。
基团R(2)和R(3)可以存在于带有它们的苯基的任何位置上。式I中描述的苯基中不带有基团R(2)和R(3)以及CO基团的碳原子带有氢原子。因此，在取代的苯基中取代基可以存在于任何位置上。在单取代的苯基中，取代基可以存在于2位、3位或4位上。在二取代苯基中，取代基可以存在于2，3位、2，4位、2，5位、2，6位、3，4位或3，5位上。带有基团R(2)和R(3)的苯基的实例为未取代的苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2，3-二甲基苯基、2，4-二甲基苯基、2，5-二甲基苯基、2，6-二甲基苯基、3，4-二甲基苯基、3，5-二甲基苯基、2-异丁基苯基、3-异丁基苯基、4-异丁基苯基、2-叔丁基苯基、3-叔丁基苯基、4-叔丁基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2，3-二甲氧基苯基、2，4-二甲氧基苯基、2，5-二甲氧基苯基、2，6-二甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、3，5-二甲氧基苯基、2-异丁氧基苯基、3-异丁氧基苯基、4-异丁氧基苯基、2-叔丁氧基苯基、3-叔丁氧基苯基、4-叔丁氧基苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2，3-二氟苯基、2，4-二氟苯基、2，5-二氟苯基、2，6-二氟苯基、3，4-二氟苯基、3，5-二氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2，3-二氯苯基、2，4-二氯苯基、2，5-二氯苯基、2，6-二氯苯基、3，4-二氯苯基、3，5-二氯苯基、2-溴苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、2-碘苯基、3-碘苯基、4-碘苯基、2-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、3，4-二(三氟甲基)苯基、3，5-二(三氟甲基)苯基、2-三氟甲氧基苯基、3-三氟甲氧基苯基、4-三氟甲氧基苯基等并且在带有两个不同取代基(包括在R(2)和R(3)定义内的取代基)的取代的苯基的情况中，关于取代基的种类和它们在苯环上的位置的所用可能的组合，例如在被氟和甲基取代的苯基的情况中包括3-氟-2-甲基苯基、4-氟-2-甲基苯基、5-氟-2-甲基苯基、2-氟-6-甲基苯基、2-氟-3-甲基苯基、4-氟-3-甲基苯基、3-氟-5-甲基苯基、2-氟-5-甲基苯基、2-氟-4-甲基苯基、3-氟-4-甲基苯基，在被氟和甲氧基取代的苯基的情况中包括3-氟-2-甲氧基苯基、4-氟-2-甲氧基苯基、5-氟-2-甲氧基苯基、2-氟-6-甲氧基苯基、2-氟-3-甲氧基苯基、4-氟-3-甲氧基苯基、3-氟-5-甲氧基苯基、2-氟-5-甲氧基苯基、2-氟-4-甲氧基苯基、3-氟-4-甲氧基苯基，在被氯和甲氧基取代的苯基的情况中包括3-氯-2-甲氧基苯基、4-氯-2-甲氧基苯基、5-氯-2-甲氧基苯基、2-氯-6-甲氧基苯基、2-氯-3-甲氧基苯基、4-氯-3-甲氧基苯基、3-氯-5-甲氧基苯基、2-氯-5-甲氧基苯基、2-氯-4-甲氧基苯基、3-氯-4-甲氧基苯基，在被氯和三氟甲氧基取代的苯基的情况中包括3-氯-2-三氟甲氧基苯基、4-氯-2-三氟甲氧基苯基、5-氯-2-三氟甲氧基苯基、2-氯-6-三氟甲氧基苯基、2-氯-3-三氟甲氧基苯基、4-氯-3-三氟甲氧基苯基、3-氯-5-三氟甲氧基苯基、2-氯-5-三氟甲氧基苯基、2-氯-4-三氟甲氧基苯基、3-氯-4-三氟甲氧基苯基，在被叔丁基和甲氧基取代的苯基的情况中包括3-叔丁基-2-甲氧基苯基、4-叔丁基-2-甲氧基苯基、5-叔丁基-2-甲氧基苯基、2-叔丁基-6-甲氧基苯基、2-叔丁基-3-甲氧基苯基、4-叔丁基-3-甲氧基苯基、3-叔丁基-5-甲氧基苯基、2-叔丁基-5-甲氧基苯基、2-叔丁基-4-甲氧基苯基、3-叔丁基-4-甲氧基苯基等。
本发明包括式I化合物的所有立体异构形式，例如所有可能的对映异构体和非对映异构体。式I化合物、例如基团R(1)、R(2)、R(3)中存在的不对称中心均可以各自独立地具有S构型或R构型。本发明也包括两种或多种立体异构形式的混合物，例如所有比例的对映异构体和/或非对映异构体的混合物。例如，本发明包括对映异构纯形式和基本对映异构纯形式(均作为左旋和右旋对映体)、外消旋形式以及所有比例的两种对映异构体的混合物形式的对映异构体。本发明包括纯形式和基本纯非对映异构体形式(例如包括内消旋化合物)以及所有比例的两种或多种非对映异构体的混合物形式的非对映异构体。如果存在顺/反异构(或E/Z异构)，那么本发明包括顺式形式、反式形式以及所有比例的这些形式的混合物。如果需要，可以通过以下方法制备各立体异构体通过常规方法(例如色谱法或结晶法)分离混合物，或者在合成中应用立体化学统一的原料，或者应用立体选择性反应的方法。立体异构体分离前可以适当地进行衍生。立体异构体混合物的分离可以在式I化合物的阶段或在合成中的中间体阶段进行。本发明也包括式I化合物的所有互变异构形式。
式I化合物的生理学上可接受的盐特别是与无毒的盐组分形成的盐并且优选可药用盐。它们可以包含无机组分、有机组分或盐组分。此类盐可以例如从式I化合物和无毒的无机或有机碱制备。适合的碱的实例为适合的碱金属化合物或碱土金属化合物(例如氢氧化钠或氢氧化钾)，或氨或有机氨基化合物或季铵氢氧化物。式I化合物与碱制备盐的反应通常通过常规的方法在溶剂或稀释剂中进行。如果存在酸性基团，那么在很多情况中钠、钾、镁或钙盐或铵盐(其在氮原子上还可以带有一个或多个有机残基)是有利的盐(由于其生理和化学稳定性)。在磺酰胺基中被氨基甲酰基取代的氮原子上形成盐生成式II化合物， 其中A、X、R(1)、R(2)和R(3)具有以上指定的含义，并且阳离子M是例如碱金属离子或相当的碱土金属离子(例如钠、钾、镁或钙离子)或未取代的铵离子或具有一个或多个有机残基的铵离子。代表M的铵离子也可以是例如通过质子化从氨基酸、特别是碱性氨基酸(例如赖氨酸或精氨酸)获得的阳离子。
本发明还包括式I化合物的所有由于低生理耐受性而不直接适于在药物中应用但适合例如作为用于化学反应的中间体或用于制备生理学上可接受的盐的中间体(例如通过阴离子交换或阳离子交换)的盐。本发明还包括式I化合物的所有溶剂化物(例如水合物或醇加合物)、式I化合物的衍生物和前药以及式I化合物的活性代谢物。
基团A优选CH2-CH2。
本发明的一个实施方案涉及所有立体异构形式和所有比例的立体异构形式的混合物形式的式I化合物(其中X是硫，即式Ia化合物)及其生理学上可接受的盐， 本发明的另一个实施方案涉及所有立体异构形式和所有比例的立体异构形式的混合物形式的式I化合物(其中X是氧，即式Ib化合物)及其生理学上可接受的盐， 式Ia和Ib中的残基A、R(1)、R(2)和R(3)具有以上指定的含义。
R(1)优选(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基或-(C1-C3)-烷基-(C3-C7)-环烷基，其中(C3-C7)-环烷基可以被(C1-C4)-烷基取代一次或多次，并且(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基和-(C1-C3)-烷基-(C3-C7)-环烷基可以被氟取代一次或多次。R(1)特别优选(C1-C4)-烷基、(C3-C6)-环烷基或-CH2-(C3-C6)-环烷基，其中(C3-C6)-环烷基可以被(C1-C4)-烷基取代一次或两次，并且(C1-C4)-烷基、(C3-C6)-环烷基和-CH2-(C3-C6)-环烷基可以被氟取代一次或多次。R(1)非常特别优选(C1-C4)-烷基或(C3-C6)-环烷基，其中(C3-C6)-环烷基可以被(C1-C4)-烷基取代一次或两次，并且(C1-C4)-烷基和(C3-C6)-环烷基可以被氟取代一次或多次。R(1)特别优选(C1-C3)-烷基或环丙基，非常特别优选(C1-C3)-烷基、特别是(C1-C2)-烷基，其中所有的这些基团均可以被氟取代一次或多次。R(1)基团中的碳原子数目优选1、2、3、4、5、6或7，特别优选1、2、3、4、5或6，非常特别优选1、2、3或4。R(1)基团中的碳原子数目特别优选1、2或3，即在本发明的这个实施方案中，R(1)是甲基、乙基、正丙基、异丙基或环丙基，所有的这些基团也均可以被氟取代一次或多次。在其中X是氧的式I化合物的特别情况中，R(1)基团中的碳原子数目更优选1或2，即在这个实施方案中，R(1)是甲基或乙基，两者也均可以被氟取代一次或多次。在本发明的一个实施方案中，R(1)基团不被氟取代。
带有基团R(2)和R(3)的苯基优选取代的苯基，即基团R(2)和R(3)中至少一个优选不是氢。一个实施方案涉及式I化合物中可以存在于任何位置的基团R(2)和R(3)都不是氢。在这个实施方案中，基团R(2)和R(3)之一优选位于2位并且另一个位于5位。在这个实施方案中特别优选一个(C1-C4)-烷基或(C1-C4)-烷氧基取代基、非常特别优选一个(C1-C4)-烷氧基取代基(所有这些取代基均可以被一个或多个氟原子取代)位于苯基的2位，以及一个(C1-C4)-烷基取代基(所有这些取代基也均可以被一个或多个氟原子取代)或一个卤素取代基、非常特别优选一个卤素取代基位于苯基的5位。这个实施方案的实例为式I化合物，其中带有基团R(2)和R(3)的苯基是2-(C1-C4)-烷氧基-5-(C1-C4)-烷基苯基或2-(C1-C4)-烷氧基-5-卤苯基，特别是2-(C1-C4)-烷氧基-5-卤苯基，例如5-氯-2-甲氧基苯基、5-氟-2-甲氧基苯基或5-叔丁基-2-甲氧基苯基，其中这些基团中的烷基和烷氧基也可以被一个或多个氟原子取代。在本发明的一个实施方案中，代表两个基团R(2)和R(3)的烷基和烷氧基不被氟取代。在本发明的另一个实施方案中，代表基团R(2)和R(3)之一的烷基或烷氧基可以被一个或多个氟原子取代。代表R(2)和/或R(3)的(C1-C4)-烷氧基优选(C1-C3)-烷氧基。
优选的式I化合物是其中在本发明化合物的通用定义或在特别的实施方案中存在的一个或多个基团具有优选含义的那些化合物，其中两个或多个优选含义和/或特别实施方案的特征的所有组合是本发明的主题。此外，关于全部优选的式I化合物以及全部公开的式I的特别化合物，例如实施例中的化合物，本发明包括它们的所有立体异构形式和所有比例的立体异构形式的混合物以及所有它们的生理学可接受的盐。
因此，例如一组优选的式I化合物是所有立体异构形式和所有比例的立体异构形式的混合物形式的那些化合物及其生理学上可接受的盐形成的，其中X是硫并且同时R(1)是(C1-C3)-烷基或环丙基、优选(C1-C3)-烷基，或者X是氧并且同时R(1)是(C1-C2)-烷基的化合物，其中这些化合物中的基团A优选CH2-CH2和/或带有基团R(2)和R(3)的苯基优选2-(C1-C4)-烷氧基-5-卤苯基、特别优选2-(C1-C3)-烷氧基-5-卤苯基。特别优选的一组式I化合物是所有立体异构形式和所有比例的立体异构形式的混合物形式的那些化合物及其生理学上可接受的盐形成的，其中X是硫并且同时R(1)是(C1-C3)-烷基，或者X是氧并且同时R(1)是(C1-C2)-烷基并且带有基团R(2)和R(3)的苯基是5-氯-2-甲氧基苯基，其中这些化合物中的基团A优选CH2-CH2。
本发明还涉及制备式I化合物的方法，以下将详细解释该方法并且通过该方法可以获得本发明化合物。
式I化合物，其中X是硫并且R(1)不是氢，即式Ia的哌啶磺酰硫脲， 其中A、R(2)和R(3)具有以上指定的含义，并且R(1)具有除氢之外的以上指定的含义，该化合物可以例如通过在惰性溶剂或稀释剂中将式III的哌啶磺酰胺与碱和式IV的R(1)-取代的异硫氰酸酯反应而制备 其中A、R(2)和R(3)具有以上指定的含义，R(1)-N＝C＝SIV其中R(1)具有除氢之外的以上指定的含义。式IV的化合物是可商购的或者可以通过或在与文献中所述方法类似的方法中从式R(1)-NH2(其中R(1)具有除氢之外的以上指定的含义)的胺制备。适合的碱的实例为碱金属和碱土金属的氢氧化物、氢化物、碳酸盐、酰胺和醇盐，例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢化钠、氢化钾、氢化钙、碳酸钾、碳酸铯、氨基钠、氨基钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、叔胺和季铵氢氧化物。式III化合物与碱的反应开始时可以在分开的步骤中进行，并且产生的式V的盐也可以分离出来作为中间体(如果需要)， 其中A、R(2)和R(3)具有以上指定的含义，并且阳离子M1是碱金属离子(例如钠离子、钾离子或铯离子)或相当的碱土金属离子(例如镁离子或钙离子)或者是在该反应条件下惰性的铵离子(例如季铵离子)。但是，在特别有利的方法中，式V的盐也可以在原位从式III化合物生成，并且直接与式IV的异硫氰酸酯反应。适合的惰性溶剂或稀释剂的实例为醚(例如四氢呋喃(THF)、二烷、乙二醇二甲醚(DME)或二甘醇二甲醚)、酮(例如丙酮或丁酮)、腈(例如乙腈)、硝基化合物(例如硝基甲烷)、酯(例如乙酸乙酯)、酰胺(例如二甲基甲酰胺(DMF)或N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、六甲基磷酸三酰胺(HMPT))、亚砜(例如二甲亚砜(DMSO))或烃(例如苯、甲苯或二甲苯)，或这些溶剂的混合物。式III或V化合物与式IV化合物的反应通常在约20℃至约140℃、特别是约40℃至约120℃的温度下进行。
式I化合物，其中X是氧并且R(1)不是氢，即式Ib的哌啶磺酰脲，可以例如在与上述式Ia的硫脲衍生物的合成方法类似的方法中制备，其通过在惰性溶剂或稀释剂中将式III的哌啶磺酰胺或其式V的盐与式VI的R(1)-取代的异氰酸酯和碱(适当时)反应而制备，
其中A、R(2)和R(3)具有以上指定的含义并且R(1)具有除氢之外的以上指定的含义，R(1)-N＝C＝OVI其中R(1)具有除氢之外的以上指定的含义。以上关于与异硫氰酸酯的反应的解释相应地适用于与异氰酸酯的反应。
式I化合物，其中R(1)是氢，其可以根据上述合成方法获得，将式III化合物或其式V的盐与可商购的甲硅烷基异硫氰酸酯或甲硅烷基异氰酸酯(例如三((C1-C4)-烷基)甲硅烷基异硫氰酸酯或三((C1-C4)-烷基)甲硅烷基异氰酸酯(例如三甲基甲硅烷基异硫氰酸酯或三甲基甲硅烷基异氰酸酯))反应(其代替了与式IV的异硫氰酸酯或式VI的异氰酸酯的反应)，并且通过水解或用氟化物处理将开始获得的在(硫)脲基团末端氮原子上有甲硅烷基取代基的(硫)脲转化为式I化合物，其中R(1)是氢。
式Ib的哌啶磺酰脲，其中R(1)不是氢，其也可以通过在惰性溶剂中与式VII的N-R(1)-取代的2，2，2-三氯乙酰胺和碱(适当时)反应从式III的哌啶磺酰胺或其式V的盐制备，Cl3C-CO-NH-R(1) VII其中R(1)具有除氢之外的以上指定的含义，并且式VII化合物是可商购的或者可以通过或在与文献中所述方法类似的方法中从式R(1)-NH2(其中R(1)具有除氢之外的以上指定的含义)的胺制备。以上关于异硫氰酸酯反应的解释也相应地适用于与2，2，2-三氯乙酰胺的反应，后一个反应通常在较高温度例如约60℃至约120℃下进行，并且优选应用沸点为或高于反应温度的较高沸点溶剂，例如N-甲基-2-吡咯烷酮。
式I化合物也可以通过将式VIII的哌啶磺酰基异硫氰酸酯和异氰酸酯与式R(1)-NH2(其中R(1)具有以上指定的含义)的胺反应而制备，
其中A、X、R(2)和R(3)具有以上指定的含义。式VIII的磺酰基异氰酸酯，其中X是氧，其可以通过常规的方法、例如通过在惰性溶剂中与光气、N，N’-羰基二咪唑或氯甲酸酯(例如氯甲酸(C1-C4)-烷基酯例如氯甲酸乙酯)反应从式III的哌啶磺酰胺或其式V的盐制备。取决于反应如何进行，其它的中间体例如磺酰尿烷也可以代替异氰酸酯而出现或与式VIII的异氰酸酯同时出现。为制备式VIII的磺酰基异硫氰酸酯，其中X是硫，可以在惰性溶剂(例如DMF、DMSO或NMP)中将式III的哌啶磺酰胺或其式V的盐例如与碱金属氢氧化物和二硫化碳反应。所得的磺酰二硫氨基甲酸的二碱金属盐可以在惰性溶剂中与光气或光气替代物(例如三光气)或氯甲酸酯或亚硫酰氯反应。然后通常以溶液形式获得的式VIII的磺酰基异氰酸酯或异硫氰酸酯或其它的中间体可以在原位与式R(1)-NH2(其中R(1)具有以上指定的含义)的胺反应特别制备式I化合物，其中R(1)是氢、氨。
式Ib的哌啶磺酰脲也可以通过脱硫(即将C＝S基团转化为C＝O基团)从相应的式Ia的哌啶磺酰硫脲制备。可以例如通过在惰性溶剂或稀释剂(例如水或水和有机溶剂的混合物)中用重金属氧化物或重金属盐或氧化剂处理式Ia化合物而实现将式Ia化合物的C＝S基团中的硫原子替换为氧原子。适合脱硫的氧化剂为过氧化物，例如过氧化氢或过氧化钠或亚硝酸。
式III的中间体，即相应的4-(苯甲酰氨基甲基)哌啶-1-磺酰胺、4-(2-苯甲酰氨基乙基)哌啶-1-磺酰胺和4-(3-苯甲酰氨基丙基)哌啶-1-磺酰胺，其可以通过或在与文献中所述方法类似的方法中制备，例如在Sarges等人，J.Med.Chem.19，695-709(1976)中所述方法。因此，4-氨基甲基哌啶-1-磺酰胺或4-(2-氨基乙基)哌啶-1-磺酰胺或4-(3-氨基丙基)哌啶-1-磺酰胺或它们的盐(例如盐酸盐)可以在标准条件下用适当的苯甲酸或其活性衍生物(例如苯甲酰氯、苯甲酸酐或活性酯)进行酰化。如果酰化是用苯甲酸进行的，那么通常在开始时将酸用常规偶联剂活化或例如用氯甲酸酯(例如氯甲酸乙酯或氯甲酸异丁酯)转化为混合酸酐，所述的偶联剂例如丙烷膦酸酐(PPA)、N，N’-羰基二咪唑(CDI)、碳二亚胺(例如N，N’-二异丙基碳二亚胺(DIC)、N，N’-二环己基碳二亚胺(DCC)或N-乙基-N’-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDC))、O-(氰基(乙氧基羰基)亚甲基氨基)-N，N，N’，N’-四甲基脲四氟硼酸盐(TOTU)或乙基-1，2-二氢-2-乙氧基-1-喹啉甲酸酯(EEDQ)。酰化通常在合适的碱(例如叔胺如三乙胺或乙基二异丙基胺)或碱金属碳酸盐(例如碳酸钠)的存在下进行。
4-氨基甲基哌啶-1-磺酰胺、4-(2-氨基乙基)哌啶-1-磺酰胺和4-(3-氨基丙基)哌啶-1-磺酰胺或其盐(例如盐酸盐)可以例如通过在Sarges等人，J.Med.Chem.19，695-709(1976)中描述的4-(2-氨基乙基)哌啶-1-磺酰胺的制备方法而制备，通过在吡啶中在回流温度下与硫酰胺SO2(NH2)2反应将4-苯二酰亚氨基甲基哌啶或4-(2-苯二酰亚氨基乙基)哌啶或4-(3-苯二酰亚氨基丙基)哌啶或其盐(例如盐酸盐)转化为4-苯二酰亚氨基烷基哌啶-1-磺酰胺，并且通过在甲醇中用肼在回流温度下处理，随后用盐酸处理而从其中除去邻苯二甲酰基而制备。4-(2-苯二酰亚氨基乙基)哌啶可以根据在Sarges等人，J.Med.Chem.19，695-709(1976)中描述的合成方法，通过在二甲苯中在三乙胺的存在下将在Brady等人，J.Org.Chem.26，4757-4758(1961)中描述的4-(2-氨基乙基)吡啶与邻苯二甲酸酐反应，并且通过例如在过渡金属催化剂(例如二氧化铂)的存在下的催化氢化将产生的4-(2-苯二酰亚氨基乙基)吡啶中的吡啶环转化为哌啶环而获得。在Yoneda等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.11，1261-1246(2001)中描述的4-(苯二酰亚氨基甲基)哌啶可以例如通过与邻苯二甲酸酐反应从可商购的4-氨基甲基哌啶而获得，并且4-(3-苯二酰亚氨基丙基)哌啶可以通过与4-(2-苯二酰亚氨基乙基)哌啶类似的方法从4-(3-苯二酰亚氨基丙基)吡啶获得，4-(3-苯二酰亚氨基丙基)吡啶的合成方法在Mayer等人，Helv.Chim Acta 65，1868-1884(1982)中描述。
式III化合物也可以通过其它的反应程序合成。例如，为制备式III化合物，其中A是CH2-CH2，开始可以用适当的苯甲酸或其活性衍生物将4-(2-氨基乙基)吡啶的伯氨基酰化，例如在制备其中带有基团R(2)和R(3)的苯基是5-氯-2-甲氧基苯基的化合物的情况中，使用5-氯-2-甲氧基苯甲酰氯。上述解释相应地适用于此类酰化。然后，酰化产物中的吡啶环可以通过例如在过渡金属催化剂(例如二氧化铂)的存在下的催化氢化转化为哌啶环，反应条件应进行适当的选择以使苯甲酰基中存在的取代基不受不良影响，如Sarges等人，J.Med.Chem.19，695-709(1976)中所解释的那样，并且本领域技术人员熟悉这些。然后，可以例如在DME中在回流温度下用硫酰胺将4-(2-苯甲酰氨基乙基)哌啶转化为式III化合物。式III化合物，其中A是CH2或CH2-CH2-CH2，其可以通过类似的方法从4-氨基甲基吡啶或4-(3-氨基丙基)吡啶开始制备。
式I化合物抑制ATP-敏感性钾通道并影响细胞特别是心肌细胞的动作电位。特别的是，它们对于例如在局部缺血的情况中存在的动作电位紊乱具有正常化的作用，并且适于例如治疗心血管系统障碍或心脏病。式I化合物特别适于治疗心律失常及其后遗症，例如心室纤维性颤动或心脏性猝死以及治疗心脏收缩性下降(可能作为冠心病、心功能不全或心肌病的后果而发生)。本文中的疾病的治疗包括以缓和、减轻或治愈为目的，治疗已存在的身体病理变化或功能障碍或已存在的症状，以及以防止或降低发病率或者在已经发生的情况下以削弱为目的，在易患并且需要该预防或防止的人类或动物中预防或防止身体病理变化或功能障碍或症状。例如，可以提及在易患由心律失常引起的心肌再梗塞或心脏性猝死的患者中以预防心脏性猝死或心肌梗塞的发生为目的的预防性药物。疾病的治疗既适用于急性病也适用于慢性病。
式I化合物的活性可以例如在以下描述的药理学模型中测定豚鼠乳头肌的动作电位持续时间来证明。化合物的选择性可以在以下描述的药理学模型中测定降血糖作用和对冠状血管血流的作用来证明。优选的式I化合物用作心脏ATP敏感性钾通道(SUR2A/Kir6.2同种型)的选择性抑制剂。由于对胰腺和血管的ATP敏感性钾通道(SUR1/Kir6.2和SUR2B/Kir6.2同种型)只有很小的作用，因此此种物质不会引起非糖尿病患者中通常不希望的血糖水平或血中葡萄糖水平的显著降低，也不会引起通常引起不希望的血流降低的血管、特别是冠状血管的收缩。另一方面，在糖尿病患者中，与其相关的对胰腺ATP敏感性钾通道的作用和血糖水平的降低对于治疗例如与冠心病有关的心律失常或心脏收缩性下降或预防心脏性猝死可能是有利的，并且式I化合物性质的各特征可以分别以其为目的。另外，式I化合物还可以对外周和/或中枢自主神经系统有作用，并且特别影响迷走神经系统或副交感神经系统的ATP敏感性钾通道。因此，它们对迷走神经系统具有刺激作用，特别是通过抑制心脏神经中的ATP敏感性钾通道对心脏迷走神经系统具有刺激作用，并且其适于治疗迷走神经功能障碍或交感神经迷走神经功能失调，特别是心脏迷走神经功能障碍。心脏迷走神经功能障碍能够在例如心脏缺氧时短暂地发生，心脏缺氧可能引起迷走神经的神经递质(例如乙酰胆碱)分泌减少。
因此，式I化合物及其生理学上可接受的盐本身作为药物或药剂、相互混合物或以药物组合物或药物产品的形式可用于动物、优选哺乳动物、特别是人类。可以应用或试验式I化合物的哺乳动物的实例为猴、狗、小鼠、大鼠、兔、豚鼠、猫和较大的生产性动物(例如牛和猪)。本发明还涉及以上定义的式I化合物及其生理学上可接受的盐用作药物、药物组合物或药物制剂以及药物产品和药剂，其包含有效剂量的至少一种以上定义的式I化合物和/或其生理学上可接受的盐作为活性成分以及可药用载体，即一种或多种可药用载体物质和/或辅助物质。
本发明还涉及所有立体异构形式和所有比例的立体异构形式的混合物形式的式I化合物及其生理学上可接受的盐在制备用于治疗上文和下文中提及的疾病的药物中的用途，所述的疾病特别是心血管系统障碍、心脏病、心律失常、心室纤维性颤动、心脏性猝死、心脏收缩性下降、心脏局部缺血、冠心病、心绞痛、心功能不全、心肌病、心肌肥大、心脏迷走神经功能障碍，其中疾病的治疗如以上解释的那样，包括对于疾病的治疗和预防， 其中A是CH2、CH2-CH2或CH2-CH2-CH2；
X是氧或硫；R(1)是氢、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基或-(C1-C3)-烷基-(C3-C7)-环烷基，其中(C3-C7)-环烷基可以被(C1-C4)-烷基取代一次或多次，并且(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基和-(C1-C3)-烷基-(C3-C7)-环烷基可以被氟取代一次或多次；R(2)和R(3)是各自独立的并且可以是相同的或不同的，其为氢、卤素、(C1-C4)-烷基或(C1-C4)-烷氧基，其中(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷氧基可以被氟取代一次或多次；本发明也涉及上述定义的化合物在制备用于抑制心脏特别是心肌中ATP敏感性钾通道的药物中的用途。本发明还涉及治疗上文和下文中提及的疾病的方法，该方法包括给需要该治疗的人或动物施用有效量的至少一种以上定义的化合物。对于以上定义的本发明涉及的化合物的所有解释，例如对于式I化合物的基团、生理学上可接受的盐、优选的含义或化合物的制备的所有解释都相应地适用于可用于本发明的以上定义的化合物。
本发明的药物组合物和药剂可以指定肠道施用或非肠道施用，并且通常包含约0.5％重量至约90％重量的式I化合物和/或其生理学上可接受的盐。药物产品和药剂中的式I的活性物质和/或其生理学上可接受的盐的量通常为每剂量单位约0.2mg至约1000mg、优选约0.2mg至约500mg、特别优选约1mg至约300mg。药物组合物和药剂可以通过本身已知的方法制备。因此，将式I化合物和/或其生理学上可接受的盐与一种或多种固体或液体载体物质和/或辅助物质一起混合，如果需要还可与其它活性药物成分、例如具有心血管活性的活性药物成分(例如钙拮抗剂、ACE抑制剂或β阻断剂)组合，并且将其制备成为适于给药和施用的药物形式，然后，其可以在人类医学或兽医学中用作药物。
适合的载体物质和辅助物质为适于下列施用的有机或无机物质例如肠道施用(例如口服或直肠施用)，或非肠道施用(例如静脉内、肌内或皮下注射或输注)，或局部或经皮或透皮施用，并且式I化合物和/或其生理学上可接受的盐不以不希望的方式与之发生反应。可以提及的实例为水、植物油、蜡、醇(例如乙醇、异丙醇、1，2-丙二醇、苯甲醇或甘油)、多元醇、聚乙二醇、聚丙二醇、甘油三乙酸酯、明胶、碳水化合物(例如乳糖或淀粉)、硬脂酸及其盐(例如硬脂酸镁)、滑石粉、羊毛脂、凡士林或它们的混合物，例如水与一种或多种有机溶剂的混合物(例如水与醇的混合物)。口服和直肠应用的药物形式特别是片剂、膜衣片剂、糖衣片剂、颗粒剂、硬明胶胶囊剂和软明胶胶囊剂、栓剂、溶液剂(优选油溶液剂、醇溶液剂和水溶液剂)、糖浆剂、酏剂和滴剂以及混悬剂或乳剂。局部施用的药物形式特别是软膏剂、乳膏剂、糊剂、洗剂、凝胶剂、喷雾剂、泡沫剂、气雾剂、溶液剂和散剂。适合的药物形式的其它实例还有植入剂和贴剂。式I化合物和/或其生理学上可接受的盐还可以冻干，并且产生的冻干物用于例如制备注射用药物制剂。特别的是，脂质体制剂也适于局部施用。存在于药物组合物和药剂中的辅助物质或添加剂类型的实例可以提及的为润滑剂、防腐剂、增稠剂、稳定剂、崩解剂、润湿剂、获得贮库作用的方法、乳化剂、盐(例如用于影响渗透压的盐)、缓冲物质、着色剂、矫味剂和芳香物质。如果需要，药物组合物和药剂还可以包含例如一种或多种另外的药物活性物质和/或一种或多种维生素。
式I化合物及其生理学上可接受的盐以及包含它们的药物组合物和药剂特别作为抗心律失常药用于治疗多种起源的心律失常或节律障碍，并且特别用于预防由心律失常引起的心脏性猝死或突然心脏死亡。心脏的心律失常障碍的实例为室上性心律失常(例如房性心动过速、心房扑动或阵发性室上性心律失常)或室性心律失常(例如室性期外收缩)，特别是威胁生命的室性心动过速或特别危险的致命的心室纤维性颤动。它们特别适于由冠状血管收缩引起的心律失常，其发生于例如心绞痛或急性心肌梗塞或心肌梗塞的慢性后遗症中。因此，它们特别适于在梗塞后患者中预防心脏性猝死。涉及此类心律失常和/或由心律失常引起的心脏性猝死的其它病理状态为例如心功能不全或心力衰竭以及由慢性高血压引起的心肌肥大。
另外，式I化合物及其生理学上可接受的盐以及包含它们的药物组合物和药剂对心脏收缩性下降和心肌收缩力减弱具有正性影响。这种下降可以是由慢性疾病引起的，例如与心功能不全有关的心脏收缩性下降，也可以是由急性病例引起的，例如与休克(例如败血症性休克、出血性休克或心源性休克)有关的心功能不全。本发明化合物及其生理学上可接受的盐特别适于治疗与败血症性休克有关的血压的病理性变化。通常，本发明的化合物及其生理学上可接受的盐适于改善心脏功能。另外，在特别的心脏移植病例中，在式I化合物及其生理学上可接受的盐的影响下手术进行后心脏能够更快并且更可靠地恢复其功能。这也同样适用于需要通过心麻痹溶液暂时停止心脏活动的心脏手术。
通常，式I化合物及其生理学上可接受的盐以及包含它们的药物组合物和药剂还可用于治疗与自主神经系统功能障碍或迷走神经系统功能减退或功能障碍有关的疾病(特别是心脏)，或者由此类功能障碍或功能减退引起的疾病，或者对其治疗的目的旨在提高迷走神经系统活性或使之正常化的疾病，例如由代谢障碍(例如糖尿病)引起的心脏迷走神经功能障碍。通常，式I化合物及其生理学上可接受的盐以及包含它们的药物组合物和药剂也可以用于治疗以缺氧状态为特征的疾病以及脑血管障碍。
式I化合物或其生理学上可接受的盐的剂量通常取决于具体病例的情况并且由本领域技术人员根据通常规则和程序进行调整。例如，其取决于施用的式I化合物、其效力和作用持续时间、各病理状态的性质和严重程度、待治疗人类或动物的性别、年龄、体重和个体响应、治疗是否是急性或慢性或预防性、或除式I化合物之外是否施用其它活性物质。通常，在给体重约为75kg的成人施用的情况中，每日每kg体重约0.1mg至约100mg、优选每日每kg体重约1mg至约10mg(每种情况下都是每kg体重的mg数)的剂量是足够的。日剂量可以例如以口服单剂量或非肠道单剂量的形式施用或者分为多个(例如二、三或四个)单剂量的形式施用。也可以连续施用。非肠道施用(例如通过注射或连续静脉内输注)特别在治疗心律失常的急性病例中(例如在重症监护病房中)是有利的。因此，在危急情况中的优选剂量范围为每日每kg体重约1mg至约100mg。适当时，取决于个体响应，可能有必要向上或向下偏离指定剂量。
除了在人类医学和兽医学中作为药物活性物质之外，式I化合物及其生理学上可接受的盐还可以在例如旨在影响离子通道或分离或描述钾通道特征的生化研究中用作辅助或科研工具。它们还可以用于诊断目的，例如细胞样品或组织样品的体外诊断。式I化合物及其生理学上可接受的盐还可用作化学中间体，例如用于制备其它的药物活性物质。
以下实施例解释本发明而不对本发明构成限制。
实施例15-氯-2-甲氧基-N-(2-(1-(3-甲基硫脲基磺酰基)哌啶-4-基)乙基)苯甲酰胺 将376mg(1mmol)4-(2-(5-氯-2-甲氧基苯甲酰氨基)乙基)哌啶-1-磺酰胺和652mg(2mmol)碳酸铯在5mL N-甲基-2-吡咯烷酮中与73mg(1mmol)异硫氰酸甲酯在80℃下加热10分钟。将反应混合物倾入冰/2M盐酸中，并且抽滤出沉淀的固体并用水洗涤至中性。经色谱法纯化(硅胶；甲苯/乙醇/乙酸乙酯8/1/1)，得到90mg(20％)标题化合物，为无色固体。
M.p.(熔点)151-153℃(分解)MS(ES+)449.25(MS＝质谱；ES＝电喷雾电离)1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ＝11.10(s，1H)，8.40(q，1H)，8.20(t，1H)，7.60(d，1H)，7.50(dd，1H)，7.15(d，1H)，3.85(s，3H)，3.75(d，2H)，3.25(m，2H)，2.98(d，3H)，2.80(dt，2H)，1.80(m，2H)，1.42(m，3H)，1.15(m，2H)。
实施例25-氯-2-甲氧基-N-(2-(1-(3-乙基硫脲基磺酰基)哌啶-4-基)乙基)苯甲酰胺 将188mg(0.5mmol)4-(2-(5-氯-2-甲氧基苯甲酰氨基)乙基)哌啶-1-磺酰胺和326mg(1mmol)碳酸铯在5mL N-甲基-2-吡咯烷酮中与0.1mL(1.1mmol)异硫氰酸乙酯在80℃下加热10分钟。将反应混合物倾入冰/2M盐酸中，并且每次用10mL二氯甲烷萃取三次。将合并有机相用水洗涤至中性，经硫酸钠干燥并且加入活性炭后过滤。将除去溶剂后得到的粗产物从甲醇/水中重结晶。得到80mg(35％)标题化合物，为无色固体。
M.p.138-140℃MS(ES+)463.231H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ＝11.00(s，1H)，8.40(t，1H)，8.20(t，1H)，7.60(d，1H)，7.50(dd，1H)，7.18(d，1H)，3.90(s，3H)，3.65(d，2H)，3.55(m，2H)，3.30(m，2H)，2.80(dt，2H)，1.80(m，2H)，1.45(m，3H)，1.15(m，2H)，1.10(t，3H)。
实施例35-氯-2-甲氧基-N-(2-(1-(3-丙基硫脲基磺酰基)哌啶-4-基)乙基)苯甲酰胺 将376mg(1mmol)4-(2-(5-氯-2-甲氧基苯甲酰氨基)乙基)哌啶-1-磺酰胺和652mg(2mmol)碳酸铯在5mL N-甲基-2-吡咯烷酮中与0.2mL(1.8mmol)异硫氰酸正丙酯在80℃下加热10分钟。将反应混合物倾入冰/2M盐酸中，并且抽滤出沉淀的固体并用水洗涤至中性。将经色谱法纯化(硅胶；甲苯/乙醇/乙酸乙酯8/1/1)后得到的粗产物从乙酸乙酯中重结晶。得到155mg(33％)标题化合物，为无色固体。
M.p.119-121℃MS(ES+)477.151H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ＝11.00(s，1H)，8.40(t，1H)，8.20(t，1H)，7.60(d，1H)，7.50(dd，1H)，7.18(d，1H)，3.90(s，3H)，3.65(d，2H)，3.45(m，2H)，3.25(m，2H)，2.80(m，2H)，1.80(m，2H)，1.58(m，2H)，1.45(m，3H)，1.08(m，2H)，0.85(t，3H)。
实施例45-氯-2-甲氧基-N-(2-(1-(3-异丙基硫脲基磺酰基)哌啶-4-基)乙基)苯甲酰胺 将188mg(0.5mmol)4-(2-(5-氯-2-甲氧基苯甲酰氨基)乙基)哌啶-1-磺酰胺和326mg(1mmol)碳酸铯在5mL N-甲基-2-吡咯烷酮中与0.1mL(0.9mmol)异硫氰酸异丙酯在80℃下加热10分钟。将反应混合物倾入冰/2M盐酸中，并且每次用10mL二氯甲烷萃取三次。将合并的有机相经硫酸钠干燥并且加入活性炭后过滤。将除去溶剂后得到的粗产物从甲醇中重结晶。得到142mg(60％)标题化合物，为无色固体。
M.p.145-147℃MS(ES+)477.251H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ＝11.00(s，1H)，8.20(t，1H)，8.10(d，1H)，7.60(d，1H)，7.50(dd，1H)，7.18(d，1H)，4.35(m，1H)，3.90(s，3H)，3.65(d，2H)，3.25(m，2H)，2.85(m，2H)，1.80(m，2H)，1.45(m，3H)，1.10(m，2H)，0.95(d，6H)。
实施例55-氯-2-甲氧基-N-(2-(1-(3-环丙基硫脲基磺酰基)哌啶-4-基)乙基)苯甲酰胺
将376mg(1mmol)4-(2-(5-氯-2-甲氧基苯甲酰氨基)乙基)哌啶-1-磺酰胺和652mg(2mmol)碳酸铯在5mL N-甲基-2-吡咯烷酮中与0.2mL(1.8mmol)异硫氰酸环丙酯在80℃下加热10分钟。将反应混合物倾入冰/2M盐酸中，并且抽滤出沉淀的固体并用水洗涤至中性。将经色谱法纯化(硅胶；甲苯/乙醇/乙酸乙酯8/1/1)后得到的粗产物从甲醇/乙醚中重结晶。得到195mg(41％)标题化合物，为无色固体。
M.p.144-145℃MS(ES+)475.411H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ＝11.00(s，1H)，8.25(m，1H)，8.15(m，1H)，7.60(d，1H)，7.50(d，1H)，7.15(d，1H)，3.85(s，3H)，3.65(d，2H)，3.35(m，2H)，3.00(m，1H)，2.85(m，2H)，1.80(m，2H)，1.45(m，3H)，1.10(m，2H)，0.75(m，2H)，0.60(m，2H)。
实施例65-氯-2-甲氧基-N-(2-(1-(3-环己基硫脲基磺酰基)哌啶-4-基)乙基)苯甲酰胺 将376mg(1mmol)4-(2-(5-氯-2-甲氧基苯甲酰氨基)乙基)哌啶-1-磺酰胺和652mg(2.0mmol)碳酸铯在5mL N-甲基-2-吡咯烷酮中与0.3mL(2mmol)异硫氰酸环己酯在80℃下加热10分钟。将反应混合物倾入冰/2M盐酸中，并且抽滤出沉淀的固体并用水洗涤至中性，将其溶于甲醇中，加入活性炭后过滤并且用乙醚结晶。得到230mg(45％)标题化合物，为无色固体。
M.p.146-148℃MS(ES+)517.181H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ＝11.00(s，1H)，8.22(t，1H)，8.18(d，1H)，7.60(d，1H)，7.50(d，1H)，7.15(d，1H)，4.1(m，1H)，3.85(s，3H)，3.62(d，2H)，3.35(m，2H)，2.85(m，2H)，1.95-1.10(m，17H)。
实施例75-氯-2-甲氧基-N-(2-(1-(3-甲基脲基磺酰基)哌啶-4-基)乙基)苯甲酰胺 将376mg(1mmol)4-(2-(5-氯-2-甲氧基苯甲酰氨基)乙基)哌啶-1-磺酰胺和80mg(2mmol)氢氧化钠在5mL N-甲基-2-吡咯烷酮中与180mg(1mmol)N-甲基三氯乙酰胺在80℃下加热10分钟。将反应混合物倾入冰/2M盐酸中，并且抽滤出沉淀的固体并用水洗涤至中性。经色谱法纯化(硅胶；甲苯/乙醇/乙酸乙酯8/1/1)，得到25mg(6％)标题化合物，为无色固体。
M.p.134-136℃(分解)MS(ES+)433.241H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ＝10.00(s，1H)，8.20(t，1H)，7.60(d，1H)，7.50(dd，1H)，7.15(d，1H)，6.20(q，1H)，3.85(s，3H)，3.60(d，2H)，3.30(m，2H)，2.78(dt，2H)，2.60(d，3H)，1.80(m，2H)，1.45(m，3H)，1.15(m，2H)。
实施例85-氯-2-甲氧基-N-(2-(1-(3-乙基脲基磺酰基)哌啶-4-基)乙基)苯甲酰胺
在0℃下，将0.1mL(1.16mmol)30％浓度的过氧化氢溶液加至46mg(0.1mmol)5-氯-2-甲氧基-N-(2-(1-(3-乙基硫脲基磺酰基)哌啶-4-基)乙基)苯甲酰胺在2mL 0.5M氢氧化钠溶液中的溶液中。将反应混合物在0℃下保持1.5小时后，加入100mg亚硫酸钠，并且加入2M盐酸将混合物酸化。将沉淀的固体滤出，用水洗涤至中性并且从乙醚/甲醇中重沉淀。得到19mg(43％)标题化合物，为无色固体。
M.p.121-130℃(分解)MS(ES+)447.32。
实施例95-氯-2-甲氧基-N-(2-(1-(3-丙基脲基磺酰基)哌啶-4-基)乙基)苯甲酰胺 将376mg(1mmol)4-(2-(5-氯-2-甲氧基苯甲酰氨基)乙基)哌啶-1-磺酰胺和160mg(4mmol)氢氧化钠在5mL N-甲基-2-吡咯烷酮中与410mg(2mmol)N-(正丙基)三氯乙酰胺在80℃下加热10分钟。将反应混合物倾入冰/2M盐酸中，并且抽滤出沉淀的固体并用水洗涤至中性。经色谱法纯化(硅胶；甲苯/乙醇/乙酸乙酯8/1/1)，得到65mg(14％)标题化合物，为无色固体。
M.p.140-142℃MS(ES+)461.2
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ＝9.80(s，1H)，8.20(t，1H)，7.60(d，1H)，7.55(dd，1H)，7.18(d，1H)，6.35(t，1H)，3.85(s，3H)，3.60(d，2H)，3.25(m，2H)，3.00(q，2H)，2.78(m，2H)，1.80(m，2H)，1.40(m，5H)，1.08(m，2H)，0.85(t，3H)。
实施例105-氯-2-甲氧基-N-(2-(1-(3-异丙基脲基磺酰基)哌啶-4-基)乙基)苯甲酰胺 在0℃下，将0.1mL(1.16mmol)30％浓度的过氧化氢溶液加至48mg(0.1mmol)5-氯-2-甲氧基-N-(2-(1-(3-异丙基硫脲基磺酰基)哌啶-4-基)乙基)苯甲酰胺在2mL 0.5M氢氧化钠溶液中的溶液中。将反应混合物在0℃下保持2小时后，加入100mg亚硫酸钠，并且加入2M盐酸将混合物酸化。将沉淀的固体滤出，用水洗涤至中性并且从乙醚中重结晶。得到21mg(45％)标题化合物，为无色固体。
M.p.152-154℃MS(ES+)447.32。
实施例115-氯-2-甲氧基-N-(2-(1-(3-环丙基脲基磺酰基)哌啶-4-基)乙基)苯甲酰胺 在0℃下，将0.2mL(2.32mmol)30％浓度的过氧化氢溶液加至96mg(0.2mmol)5-氯-2-甲氧基-N-(2-(1-(3-环丙基硫脲基磺酰基)哌啶-4-基)乙基)苯甲酰胺在2mL 0.5M氢氧化钠溶液中的溶液中。将反应混合物在0℃下保持1小时后，加入200mg亚硫酸钠，并且加入2M盐酸将混合物酸化。将沉淀的固体滤出，用水洗涤至中性并且经色谱法纯化(硅胶；甲苯/乙醇/乙酸乙酯8/1/1)。粗产物从甲醇中结晶。得到30mg(32％)标题化合物，为无色固体。
M.p.138-139℃MS(ES+)459.441H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ＝9.70(s，1H)，8.20(m，1H)，7.60(d，1H)，7.50(d，1H)，7.15(d，1H)，6.50(m，1H)，3.85(s，3H)，3.60(d，2H)，3.35(m，3H)，2.80(m，2H)，1.75(m，2H)，1.45(m，3H)，1.10(m，2H)，0.60(m，2H)，0.40(m，2H)。
药理学研究1)对豚鼠乳头肌动作电位持续时间的作用如在局部缺血时的心肌细胞中观察到的那样，ATP缺乏状态引起动作电位持续时间缩短。它们被认为是能够引起心脏性猝死的所谓折返性心律失常的原因之一。通过降低ATP水平使ATP敏感性钾通道开放被认为是其原因(ATP＝腺苷三磷酸)。用标准微电极技术测量豚鼠乳头肌的动作电位。
将两种性别的豚鼠击头部处死，取出心脏，切除乳头肌并将其混悬于器官浴中。用林格溶液(136mmol/L NaCl、3.3mmol/L KCl、2.5mmol/LCaCl2、1.2mmol/L KH2PO4、1.1mmol/L MgSO4、5.0mmol/L葡萄糖、10.0mmol/L 1-(2-羟基乙基)哌嗪-4-(2-乙磺酸)(HEPES)，用NaOH调至pH7.4)冲洗器官浴并且在37℃下充入100％氧气。通过电极用1V的方波脉冲刺激肌肉，持续时间为1毫秒，频率为1Hz。从插入细胞内并且充满3mol/LKCl溶液的玻璃微电极获得动作电位并且记录。用Hugo Sachs放大器(March-Hugstetten，Germany)将动作电位放大并且通过计算机储存并评价。动作电位持续时间在复极化度90％(APD90)时确定。30分钟平衡时间后，通过用含氧量低的溶液冲洗乳头肌而诱导动作电位的缩短。因此，除去葡萄糖，用PIPES缓冲液(哌嗪-1，4-二(2-乙磺酸))代替HEPES缓冲液，将pH调至6.5，充入100％氮气。60分钟后，其引起APD90显著缩短。然后，以试验物质在丙二醇中的储备液形式加入试验物质，以使浴溶液中物质的浓度为2μmol/L。再过60分钟后，再次记录动作电位的再次延长。下表表明了缺氧和加入试验物质后引起的总缩短，APD90值以百分比计算，即在缺氧条件下加入试验物质后仍然剩余的APD90缩短百分比，其中100％对应于缺氧条件下加入试验物质之前的APD90值，而0％对应于常氧条件下实验开始时的APD90值。
物质 在缺氧条件下剩余的APD90缩短百分比实施例180％实施例282％实施例367％实施例454％实施例768％实施例854％所得数值证明了本发明化合物对于缺氧引起的动作电位持续时间缩短具有正常化作用。
2)对hSUR1/hKir6.2-转染的CHO细胞的作用(降血糖作用)具有降血糖作用的磺酰脲、例如格列本脲的作用机理已大致阐明。这些化合物的靶器官是胰腺的β细胞，它们在β细胞中阻断ATP敏感性钾通道并且通过影响细胞膜电位引起降血糖激素胰岛素的释放。
在分子生物学术语中，胰腺ATP敏感性钾通道包括磺酰脲受体SUR1和内向整流钾通道Kir6.2(Inagaki等人，Science 270，1166-1170(1995)；Inagaki等人，Neuron 16，1011-1017(1996))。降血糖化合物、例如格列本脲通过与磺酰脲受体结合而引发细胞膜去极化，该去极化引起钙离子流入量增加并且因此释放胰岛素。在用人胰腺ATP敏感性钾通道hSUR1和hKir6.2的克隆组分转染的并且通过用ATP敏感性钾通道开放剂二氮嗪(diaxozide)预处理而活化的CHO细胞上研究由本发明化合物引起的这种细胞膜去极化程度。化合物对这些转染并活化的CHO细胞膜电位的作用强度是该化合物的降血糖潜力的测量标准。
测量前一天，将稳定表达人SUR1和Kir6.2的CHO细胞接种于96孔微量滴定板中。测量当天，用PBS(生理缓冲溶液)将微量滴定板洗涤三次。在最后一步洗涤时每孔中剩余90μL。然后，通过向每孔中加入90μL10微摩尔的DIBAC4在PBS中的溶液和90μL 400微摩尔的二氮嗪在PBS中的溶液向细胞中加入荧光染料DiBAC4(Molecular Probes，Portland，OR，USA)。在37℃培养30分钟后，将微量滴定板转移至Fluorescent MicrotiterPlate Reader(FLIPR；Molecular Devices，Sunnyvale，CA，USA)中。用氩气激光器(Innova 90；Coherent，Santa Clara，CA，USA)在488nm波长处激发细胞，用CCD照相机测定荧光发射。4分钟后，通过向每孔中加入20μL试验物质溶液或对照溶液开始测定膜电位，历经20分钟每隔20秒测定产生的荧光发射。以下列出的数据是至少4次试验的平均值。
获得以下结果。
0.1μM时的 1μM时的 10μM时的物质 hSUR1/hKir6.2hSUR1/hKir6.2hSUR1/hKir6.2阻断 阻断 阻断实施例1＜1％2％ 41％实施例2＜1％4％ 67％实施例35％ 55％ 89％实施例42％ 53％ 89％实施例7＜1％15％ 60％实施例88％ 55％ 102％对照(1) 0.01μM时为93％(1)用作对照，确定了格列本脲作为具有降血糖作用的物质实例的作用。
所得数值证明了本发明化合物没有降血糖作用或仅具有轻微的降血糖作用。
3)缺氧条件下对豚鼠心脏冠状血管血流的作用已知冠状血管氧不足导致血管反射性扩张以补偿氧不足。血管KATP通道(SUR2B/Kir6.2)在该过程中发挥重要作用。该通道的开放引起平滑肌细胞膜超极化并且随后引起钙流入量减少，从而导致血管扩张。阻断血管KATP通道抑制了血管扩张并且因此调节缺氧条件下的冠状血管血流。用于测定冠状血管血流的试验模型是豚鼠的离体灌流的Langendorff心脏。
将两种性别的豚鼠击头部处死，迅速取出心脏并且进行主动脉插管。插管后，将心脏混悬于Langendorff装置的灌流溶液中并且向左心室内插入乳胶气囊。用购自Hellige的E型流量传感器(Freiburg，Germany)记录冠状血管血流。用55mm Hg的恒定压力灌流心脏。将充气量从95％氧气/5％二氧化碳(＝常氧)变为20％氧气/75％氮气/5％二氧化碳诱导缺氧状态。对照(即灌流液中不加入试验物质)的冠状血管血流在常氧下为7.9mL/分钟，在缺氧条件下升至15.0mL/分钟。在缺氧条件开始前10分钟向灌流液中加入试验物质并且以指定的浓度存在。下面说明了是缺氧条件下的冠状血管血流占缺氧条件下对照冠状血管血流的百分比。标示值为3个心脏测量值的平均值。
缺氧条件下的冠状血管血流占物质 浓度 缺氧条件下对照冠状血管血流的百分比实施例41μM 61％对照(1)1μM 35％(1)用作对照，确定了格列本脲作为对血管KATP通道具有强烈作用的物质实例的作用。
所得数值证明了本发明化合物对血管KATP通道仅有很小的作用。
权利要求
1.所有立体异构形式和所有比例的立体异构形式的混合物形式的式I化合物及其生理学上可接受的盐， 其中A是CH2、CH2-CH2或CH2-CH2-CH2；X是氧或硫；R(1)是氢、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基或-(C1-C3)-烷基-(C3-C7)-环烷基，其中(C3-C7)-环烷基可以被(C1-C4)-烷基取代一次或多次，并且(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基和-(C1-C3)-烷基-(C3-C7)-环烷基可以被氟取代一次或多次；R(2)和R(3)是各自独立的并且可以是相同的或不同的，其为氢、卤素、(C1-C4)-烷基或(C1-C4)-烷氧基，其中(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷氧基可以被氟取代一次或多次；其中如果同时A是CH2-CH2、X是氧并且带有基团R(2)和R(3)的苯基是5-氯-2-甲氧基苯基，那么R(1)不能是正丙基、正己基或环己基。
2.所有立体异构形式和所有比例的立体异构形式的混合物形式的权利要求1的式I化合物及其生理学上可接受的盐，其中X是硫。
3.所有立体异构形式和所有比例的立体异构形式的混合物形式的权利要求1的式I化合物及其生理学上可接受的盐，其中X是氧。
4.所有立体异构形式和所有比例的立体异构形式的混合物形式的权利要求1-3中一项或多项的式I化合物及其生理学上可接受的盐，其中A是CH2-CH2。
5.所有立体异构形式和所有比例的立体异构形式的混合物形式的权利要求1-4中一项或多项的式I化合物及其生理学上可接受的盐，其中R(1)是(C1-C4)-烷基或(C3-C6)-环烷基。
6.所有立体异构形式和所有比例的立体异构形式的混合物形式的权利要求1-5中一项或多项的式I化合物及其生理学上可接受的盐，其中带有基团R(2)和R(3)的苯基是2-(C1-C4)-烷氧基-5-卤苯基。
7.制备权利要求1-6中一项或多项的式I化合物的方法，该方法包括将式III的哌啶磺酰胺与碱和R(1)-取代的异硫氰酸酯或R(1)-取代的异氰酸酯或N-R(1)-取代的三氯乙酰胺反应， 其中A、R(2)和R(3)具有权利要求1-6中指定的含义，或者从相应的其中X是硫的式I化合物的脱硫制备其中X是氧的式I化合物。
8.权利要求1-6中一项或多项的式I化合物和/或其生理学上可接受的盐，其用作药物。
9.药物组合物，该药物组合物包含一种或多种权利要求1-6的式I化合物和/或其生理学上可接受的盐以及可药用载体。
10.所有立体异构形式和所有比例的立体异构形式的混合物形式的式I化合物及其生理学上可接受的盐在制备用于治疗心血管系统障碍、心脏病、心律失常、心室纤维性颤动、心脏性猝死、心脏收缩性下降、心脏局部缺血、冠心病、心绞痛、心功能不全、心肌病、心肌肥大、心脏迷走神经功能障碍或抑制心脏ATP敏感性钾通道的药物中的用途， 其中A是CH2、CH2-CH2或CH2-CH2-CH2；X是氧或硫；R(1)是氢、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基或-(C1-C3)-烷基-(C3-C7)-环烷基，其中(C3-C7)-环烷基可以被(C1-C4)-烷基取代一次或多次，并且(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基和-(C1-C3)-烷基-(C3-C7)-环烷基可以被氟取代一次或多次；R(2)和R(3)是各自独立的并且可以是相同的或不同的，其为氢、卤素、(C1-C4)-烷基或(C1-C4)-烷氧基，其中(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷氧基可以被氟取代一次或多次。
11.权利要求10的式I化合物和/或其生理学上可接受的盐在制备用于治疗心律失常、心室纤维性颤动或心脏性猝死的药物中的用途。
全文摘要
本发明涉及式(I)的哌啶磺酰脲和哌啶磺酰硫脲，其中A、X、R(1)、R(2)和R(3)具有权利要求书中指定的含义。式(I)化合物是有价值的活性药物成分，其特别显示出对心肌ATP敏感性钾通道的抑制作用并且适于例如治疗心血管系统障碍(例如冠心病、心律失常、心功能不全、心肌病、心脏收缩性下降)或者预防心脏性猝死。本发明还涉及式(I)化合物的制备方法、它们的用途以及包含它们的药物组合物。
文档编号A61K31/445GK101080388SQ200580043171
公开日2007年11月28日 申请日期2005年12月7日 优先权日2004年12月18日
发明者S·克尼普斯, H·C·英格勒特, U·格莱赫, H·戈盖莱因, H·海奇, K-H·里尔, S·普法伊费尔-马莱克 申请人:塞诺菲-安万特德国有限公司