专利名称：用于在受试者中诱导黑素原生成的组合物和方法
背景黑皮质素包括通过在表皮中和黑皮质素-1受体(MC1R)相互作用诱导色素沉着的肽激素家族1。从一些非人动物的脑垂体腺的中间部和从暴露于UV的人皮肤中的角质形成细胞中释放的主要色素激素是α促黑素细胞激素(α-MSH)1。该13个氨基酸的肽结合至MC1R以诱导环AMP介导的信号转导，该信号转导导致从DOPA前体合成黑色素聚合物1。在人中可表达两种类型的黑色素。棕黑色色素真黑素据认为保护皮肤免受日照损伤，而淡红色、含硫色素，即褐黑素通常在据报导不易被阳光晒黑的浅肤色人群中表达2。这些不易晒黑、易于烧伤的群体通常在MC1R基因中具有缺陷且通常被认为更可能发展黑色素瘤和非黑色素瘤皮肤癌4，5。
以前曾公开α-MSH的超强衍生物美那诺坦(Melanotan)(Nle4-D-Phe7-αMSH，此处也称为“美那诺坦-1”或“MT1”)可在人志愿者中诱发晒黑皮肤。美那诺坦包含两个氨基酸取代且和天然的激素相比，其在实验系统例如蛙皮肤生物测定法中或在培养的人角质形成细胞中诱导色素沉着强大约100至1,000倍7。在人中，美那诺坦主要在皮肤中诱导真黑素合成以协同其晒黑作用8。尽管已假定促黑激素影响免疫的改变9，10，11，但所有前面的试验报导，除非施用超过用于晒黑所需要的剂量，只产生极小的副作用例如脸部发红和短暂的GI不适12。
存在强有力的证据，即促黑色素肽可提供增加人皮肤的黑色素沉着的潜能。合成的MSH可用于增强正常的或浅肤色个体的皮肤色素沉着以保护其免受太阳辐射的伤害。几个研究已表明其皮肤在暴露于太阳时易于烧伤且不易晒黑的个体处于更高的非黑色素瘤皮肤肿瘤和皮肤黑色素瘤两者的风险中16，17，18。有清楚的证据表明UV辐射对人中的皮肤癌负有责任。面对臭氧层不断加重的损耗和皮肤癌的不断增加的死亡率，可证明刺激皮肤自身的晒黑“保护机制”的能力作为光防护策略是非常重要的。
因此，此处描述了用于通过给受试者局部施用α-MSH类似物(这令人吃惊地在受试者中导致增加的黑色素密度)在人受试者中诱导黑色素原生成的组合物和方法。通过在受试者中增加黑色素水平，可能在受试者中减少或预防UV辐射诱发的皮肤损伤。
概述此处描述了用于在受试者中诱导黑素原生成的组合物和方法。本发明的有利方面部分地示于下面的描述中，且根据所述描述其部分地变得明显，或可通过实施下面描述的方面来了解本发明的有利方面。通过所附的权利要求中明确指出的要点和组合可实现和获得下面描述的有利方面。要理解，上述的一般描述和下面的详细描述仅仅是示例性的和说明性的而不是限定性的。
附图概述整合入和构成本说明书的部分的附图，举例说明了下面描述的几个方面。在所有图中相同的数字或字母代表了相同的成分。
图1显示局部施用美那诺坦/TDS(MT)制剂A、B、C和E后豚鼠血浆中的美那诺坦浓度。
图2显示局部施用MT制剂A、B、C和E后豚鼠血浆中的经剂量校正(dose-corrected)的美那诺坦浓度。
图3显示MT制剂A、B、C和E的平均血浆美那诺坦浓度。
图4显示MT制剂A、B、C和E的平均经剂量校正的血浆美那诺坦浓度。
发明详述在公开和描述本化合物、组合物和/或方法之前，要理解下面描述的方面不限于特定的化合物、合成方法或用途，因为这些当然是可以变化的。也要理解，此处使用的术语只是为了描述特定的方面而不是意在限定。
在本说明书中和随后的权利要求中，将会涉及一些术语，该术语具有下列意义在整个本说明书和权利要求中，除非上下文另外要求，术语“包含”或变化例如“包括”或“含有”将理解为包含所述实体或步骤或实体或步骤的组群但不排除任何其他实体或步骤或实体或步骤的组群的意思。
必须指出的是，如在本说明书和所附的权利要求中所用的，除非上下文另外清楚地指出，单数形式“a”、“an”和“the”包括复数对象。因此，例如，“药物媒介物”包括两种或更多种这样的媒介物的混合物。
“任选的”或“任选地”表示随后描述的事件或状况可能发生或可能不发生，该描述包括其中所述事件或状况发生的实例或其中其不发生的实例。
范围在此处可表示为从“大约”一个特定值，和/或至“大约”另一个特性值。当表示该范围时，另一个方面包括从一个特定值和/或至另一个特定值。类似地，当值通过使用先行词“大约”表示为近似值时，要理解所述特定值形成另一个方面。还要理解，各范围的端点都明显地与另一个端点显著区别且又不依赖于另一个端点。
在本说明书和权利要求中，组合物或物质中的特定组分或成分的按重量计算的部分，是指该组分或成分与组合物或物质(其部分以重量表达)中任何其他成分或组分之间的重量相互关系。因此，在包含按重量计算2份组分X和按重量计算5份组分Y的混合物中，X和Y以2∶5的重量比存在，且以该比率存在而不管该混合物中是否含有其他组分。
除非另外明确地指出，组分的重量百分比基于包含该组分的制剂或组合物的总重量。
“预防”或“防止”是指给处于不想要的状况的风险中的受试者或系统施用组合物。所述状况包括疾病或对疾病的易感性。预防可在从状况的严重度的减少至状况的完全消除的范围内变动。
“有效的量和时间”是指获得想要的结果例如在受试者中诱导黑素原生成所需的治疗量和时间。
“诱导”是指启动在诱导步骤之前不存在的想要的反应或结果。术语“诱导”也包括术语“加强(potentiate)”。
术语“加强”是指以和加强步骤之前相同的水平维持想要的反应或在一段时间内增强想要的反应。
此处提到的术语“黑素原生成”定义为受试者通过黑素生成细胞或黑素细胞产生黑色素的能力。
此处提到的术语“同源脱敏作用(homologous desensitization)”定义为当连续地暴露于激动剂时细胞反应的抑制作用。
此处提到的术语“表皮组织”特别地包括受试者的皮肤。
此处所用的术语“经皮的”包括使用制剂例如，但不限于局部制剂、口腔贴片剂、皮肤贴剂或透皮贴剂施用进入皮肤或穿过皮肤的化合物。
此处所用的术语“局部的”包括通过使用常规局部制剂例如洗剂、喷雾剂、乳膏、凝胶或用于局部经皮递送的溶液和/或通过用于全身性和/或局部递送至受试者的表皮组织的溶液进行的施用。
此处提到的术语“受试者”特别地包括哺乳动物，最特别地人。
公开了混合物、组合物和组分，其可用于公开的方法和组合物，其可和公开的方法和组合物一起使用，其可用于制备公开的组合物或是公开的方法和组合物的产物。此处公开了这些和其他物质，要理解当公开这些物质的组合、亚组、相互作用、组群等时，尽管可能没有明确地公开这些混合物的各个不同个体和集体的组合与排列，但此处明确地涉及和描述了这些个体、组合和排列。例如，如果公开和描述了许多不同的α-MSH和透皮递送系统，除非另外明确地指出，α-MSH类似物和透皮递送系统的各个和每一个组合和排列都在此明确涉及。
该概念用于该公开内容的所有方面，包括但不限于，制造和使用所述公开的组合物的方法中的步骤。因此，如果存在许多可进行的额外步骤，要理解可使用所述公开的方法的任何特定的实施方案或实施方案的组合进行这些额外步骤的每一步骤，和理解每一个这样的组合是明确涉及且应当被认为是公开的。
此处描述了用于在人受试者中诱导黑素原生成的组合物和方法。所述组合物和方法在此增加了黑色素的产生而不诱导受试者的黑皮质素-1-受体的同源脱敏作用。这可通过给受试者施用α-MSH类似物以使低浓度的α-MSH类似物存在于所述受试者的血浆中来实现。一般地，增加受试者中的黑色素产量需要更高剂量的α-MSH类似物。然而当施用高剂量的α-MSH类似物时可产生不想要的副作用。通过增加受试者中的黑色素产量，可能在受试者中预防UV辐射诱发的皮肤损伤的发生，所述受试者通常易于受到该损伤的伤害。
在一个方面，本发明提供了用于局部施用以在受试者中诱导黑素原生成或在受试者中预防UV辐射诱发的皮肤损伤的组合物，该组合物包含(i)透皮递送系统(TDS)；和(ii)α-MSH类似物。
在另一个方面，本发明也提供了用于在受试者中诱导黑素原生成，或用于在受试者中预防UV辐射诱导的皮肤损伤的方法，其包括给受试者局部施用组合物，该组合物包含(i)透皮递送系统(TDS)；和(ii)α-MSH类似物。
优选地，施用组合物，以诱导受试者的表皮组织中的黑素细胞生成黑素原而不诱导该受试者的黑皮质素-1受体的同源脱敏作用的有效量和时间提供α-MSH类似物。
此外优选地，施用组合物，以提供有效量的所述α-MSH类似物以诱导受试者的表皮组织中的黑素细胞生成黑素原，其中在至少4小时的时段内以在受试者血浆中不超过10μg/ml水平施用所述α-MSH类似物。
在另一个方面，本发明扩展至在使用组合物生产局部制剂的用途，所述局部制剂用于在受试者中诱导黑素原生成或用于在受试者中预防UV辐射诱发的皮肤损伤，所述组合物包含(i)透皮递送系统(TDS)；和(ii)α-MSH类似物。
优选地，所述受试者是人受试者。
此处提到的术语“α-MSH类似物”定义为表现对于黑皮质素-1受体(MC1R)的激动剂活性的α-MSH的衍生物，所述受体是和α-MSH结合以在黑素细胞中启动黑色素产生的受体。这些衍生物包括下列衍生物，在所述衍生物中，(i)在天然的α-MSH的N末端、C末端或两者上删除一个或多个氨基酸残基；和/或(ii)天然的α-MSH分子的一个或多个氨基酸残基被另外的天然的、非天然的或合成的氨基酸残基取代；和/或(iii)分子内相互作用形成为环状衍生物。
在此处描述的组合物和方法中涉及任何α-MSH类似物的使用。已合成了α-MSH的几种衍生物19。描述于美国专利4,457,864、4,485,039、4,866,038、4,918,055、5,049,547、5,674,839和5,714,576以及澳大利亚专利597630和618733(其以其关于α-MSH类似物和其合成的教导在此引用作为参考)的α-MSH类似物可用于此处描述的组合物和方法。
在一个方面，α-MSH类似物可以是澳大利亚专利597630中描述的化合物，其选自(a)下式的化合物Ac-Ser-Tyr-Ser-M-Gln-His-D-Phe-Arg-Trp-Gly-Lys-Pro-Val-NH2其中M是Met、Nle或Lys；和(b)下式的化合物R1-W-X-Y-Z-R2其中
R1是Ac-Gly-、Ac-Met-Glu、Ac-Nle-Glu-或Ac-Tyr-Glu-；W是-His-或-D-His-；X是-Phe-、-D-Phe-、-Tyr-、-D-Tyr-或-(pNO2)D-Phe7-；Y是-Arg-或-D-Arg-；Z是-Trp-或-D-Trp-；和R2是-NH2；-Gly-NH2；或-Gly-LyS-NH2。
在另一个方面，所述α-MSH类似物可选自澳大利亚专利618733中公开的环状类似物，在所述类似物中分子内相互作用(例如二硫键或其他共价键)存在于(1)位置4上的氨基酸和位置10或11上的氨基酸残基之间，和/或(2)位置5上的氨基酸残基和位置10或11上的氨基酸残基之间。
所述α-MSH类似物可以是美国专利5,674,839中公开的线性类似物，其选自Ac-Ser-Tyr-Ser-Nle-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys-Gly-Pro-Val-NH2Ac-Ser-Tyr-Ser-Nle-Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys-Gly-Pro-Val-NH2Ac-Nle-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys-Gly-Pro-Val-NH2Ac-Nle-Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys-Gly-Pro-Val-NH2Ac-Nle-Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gly-NH2Ac-Nle-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys-NH2Ac-Nle-Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys-NH2Ac-Nle-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Orn-NH2Ac-Nle-Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Orn-NH2Ac-Nle-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Dab-NH2Ac-Nle-Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Dab-NH2Ac-Nle-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Dpr-NH2Ac-Nle-Glu-His-Phe-Arg-Trp-Lys-NH2Ac-Nle-Asp-His-Phe-Arg-Trp-Lys-NH2
所述α-MSH类似物也可以是美国专利5,674,839中公开的环状类似物，其选自 其中，Ala＝丙氨酸，Arg＝精氨酸，Dab＝2，4-二氨基丁酸，Dpr＝2，3-二氨基丙酸，Glu＝谷氨酸，Gly＝甘氨酸，His＝组氨酸，Lys＝赖氨酸，Met＝甲硫氨酸，Nle＝正亮氨酸，Orn＝鸟氨酸，Phe＝苯丙氨酸，(pNO2)Phe＝对硝基苯丙氨酸，Plg＝苯基甘氨酸，Pro＝脯氨酸，Ser＝丝氨酸，Trp＝色氨酸，TrpFor＝N1甲酰基色氨酸，Tyr＝酪氨酸，Val＝缬氨酸。所有肽以酰基末端在左，氨基末端为右书写；氨基酸前的前缀“D”表示D异构体构型，除非另外明确地指出，所有氨基酸都以L异构体构型存在。
在一个方面，α-MSH类似物可以是[D-Phe7]-alpha-MSH，[Nle4，D-Phe7]-alpha-MSH，[D-Ser1，D-Phe7]-alpha-MSH，[D-Tyr2，D-Phe7]-alpha-MSH，[D-Ser3，D-Phe7]-alpha-MSH，[D-Met4，D-Phe7]-alpha-MSH，[D-Glu5，D-Phe7]-alpha-MSH，[D-His6，D-Phe7]-alpha-MSH，[D-Phe7，D-Arg8]-alpha-MSH，[D-Phe7，D-Trp9]-alpha-MSH，[D-Phe7，D-Lys11]-alpha-MSH，[D-Phe-7，D-Pro12]-alpha-MSH，[D-Phe7，D-Val13]-alpha-MSH，[D-Ser1，Nle4，D-Phe7]-alpha-MSH，[D-Tyr2，Nle4，D-Phe7]-alpha-MSH，[D-Ser3，Nle4，D-Phe7]-alpha-MSH，[Nle4，D-Glu5，D-Phe7]-alpha-MSH，[Nle4，D-His6，D-Phe7]-alpha-MSH，-alpha-MSH，[Nle4，D-Phe7，D-Trp9]-alpha-MSH，[Nle4，D-Phe7，D-Lys11]-alpha-MSH，[Nle4，D-Phe7’D-Pro12]-alpha-MSH，[Nle4，D-Phe7，D-Val13]-alpha-MSH， [Nle4，D-Phe7]-alpha-MSH4-10，[Nle4，D-Phe7]-alpha-MSH4-11，[D-Phe7]-alpha-MSH5-11，[Nle4，D-Tyr7]-alpha-MSH4-11，[(pNO2)D-Phe7]-alpha-MSH4-11，[Tyr4，D-Phe7]-alpha-MSH4-10，[Tyr4，D-Phe7]-alpha-MSH4-11，[Nle4]-alpha-MSH4-11，[Nle4，(pNO2)D-Phe7]-alpha-MSH4-11，[Nle4，D-His6]-alpha-MSH4-11，[Nle4，D-His6，D-Phe7]-alpha-MSH4-11，-alpha-MSH4-11，[Nle4，D-Trp9]-alpha-MSH4-11，[Nle4，D-Phe7，D-Trp9]alpha-MSH4-11，[Nle4，D-Phe7]-alpha-MSH4-9，或[Nle4，D-Phe7，D-Trp9]-alpha-MSH4-9.
在其他方面，α-MSH类似物是[Nle4，D-Phe7]-α-MSH4-10，[Nle4，D-Phe7]-α-MSH4-11，[Nle4，D-Phe7，D-Trp9]-α-MSH4-11，或[Nle4，D-Phe7]-α-MSH4-9。
在特别优选的方面，α-MSH类似物是[Nle4，D-Phe7]-α-MSH。
要认识到，在特定的情况下α-MSH类似物的实际优选的量将随使用的特定的化合物、配制的特定的组合物、施用的模式和接受治疗的部位和受试者而变化。可使用常规的考虑(consideration)例如通过受试化合物和已知的试剂的差别活性的常规比较(例如通过适当的常规药理学方案进行的)确定给定宿主的剂量。确定药物组合物的剂量的领域内的熟练的医生和配方设计师绝对能够确定用于通过此处描述的方法诱导黑素原生成的剂量。在一个方面，以诱导黑素原生成而不诱导受试者的黑皮质素-1受体的同源脱敏作用的量施用α-MSH类似物。在另一个方面，以在至少4小时的时段内受试者血浆中不超过10ng/ml的水平施用α-MSH类似物。在各种不同的其他方案中，以在至少4小时的时段内受试者血浆中不超过9ng/ml、8ng/ml、7ng/ml、6ng/ml、5ng/ml、4ng/ml、3ng/ml、2ng/ml、1ng/ml或0.5ng/ml的水平施用α-MSH类似物。
可使用本领域已知的多种施用或递送技术给受试者施用此处所用的任何一种α-MSH类似物。在受试者的血浆中保持低浓度的α-MSH类似物以在该受试者中诱导黑素原生成是想要的。因此，施用的模式将依赖于被治疗的受试者和选择的α-MSH类似物。
根据本发明，以也包含透皮递送系统(TDS)的组合物或制剂的形式施用α-MSH类似物。
优选地，所述透皮递送系统(TDS)是美国专利6,444,234(Kirby，等人)和6,787,152(Kirby，等人)中公开的系统，两者都属于Transdermal Technologies，Inc.，其公开内容在此引用作为参考。这些公开内容描述了组合物，所述组合物用于通过对人或其他动物的皮肤局部使用该组合物来透皮施用药剂或其他活性剂。公开的用于配制这些组合物的方法基于透皮递送系统(TDS)，所述组合物使活性剂被非常快速地吸收并转移入或通过皮肤进入脂肪组织中或血管系统，同时使对皮肤和/或免疫反应的刺激减少至最低，在所述透皮递送系统中，所述活性剂被修饰，从而在和皮肤稳定剂混合的特定溶剂以及溶剂和溶质改性剂形成的复合物中形成真溶液。通过包含毛喉素或细胞能量的其他来源(即诱导cAMP或cGMP)进一步促进和更快速地吸收活性剂。这样选择特定的溶剂与溶剂和溶质的改性剂以及其他功能性组分和其量以使递送系统的摩尔-力矩(mole-moment)[(各单个组分的摩尔量).时间.(该组分的偶极矩)]的总和与其中溶解了活性剂的组合物的摩尔-力矩的总和之间产生平衡。优选地，递送系统的范德瓦尔斯力也加总的组合物(即递送系统加活性剂)的范德瓦尔斯力类似地匹配。
美国专利6,444,234和6,787,152中公开的透皮递送系统提供了用于活性剂的透皮递送的局部制剂，该制剂考虑了皮肤作为阻挡所述活性剂和溶剂的生物反应性物理、化学和生物电屏障的设计。因此，这样选择溶剂和修饰性组分以使其不和药剂或其他活性剂形成永久性的或强的共价键，同时形成的复合物促进该复合物通过有活力的皮肤，运转至其最佳的被靶向的血液、淋巴或神经的内部循环系统，或除了这些系统以外的系统，其中复合剂(complexer)和改性剂在想要的施用部位很容易地和活性剂分离，从而在释放后使活性剂游离出来寻找合适的受体。
同时，设计所述制剂以修饰活性剂和溶剂，以使反应性和敏化特征减少至最少，同时也使活性剂更“易滑”，从而促进其运转通过皮肤。通过促进活性剂和其他系统组分运转和增加其通过皮肤的扩散率，制剂必须停留在组织中的时间更短，从而生理反应更小。部分地，可通过选择溶剂和改性剂以提供真溶液(即分子水平上的溶剂系统中各种组分的溶液)，同时形成保护性“包衣”或与活性剂形成临时复合物以促进其完整地运转通过皮肤来实现该功能。
在一个广泛的方面，用于快速透皮递送活性剂通过完整的皮肤的局部制剂包含(1)活性剂，(2)其中可溶解活性剂的溶剂系统，(3)任选地，能够在体内刺激腺苷3′，5′-环一磷酸(cAMP)或环鸟苷3′，5′-一磷酸(cGMP)的物质，和(4)任选地，皮肤稳定剂。
能够在体内刺激cAMP或cGMP的物质优选地是毛喉鞘蕊花(Coleusforskohlii)的提取物，特别是烷型(labdane)双萜例如毛喉素(考福新)或锦苏醇(coleonol)。
所述制剂可以包含和优选地也包含一种或多种有效地增强活性剂以其完整的、生物活性的形式经皮吸收的其他组分。这些其他试剂包括，例如，一种或多种用于活性剂(溶质)和/或溶剂的改性剂例如甲基磺酰甲烷、萜化合物、皮肤穿透促进剂、甘油单月桂酸酯、quaternium阳离子(型)表面活性剂、N，N-二烷基烷醇胺例如N，N-二乙基乙醇胺、类固醇例如脱氢表雄酮、油性物质例如二十碳五烯酸(eicosapentanoic acid)、和维生素例如A、D3、E、K1。
透皮递送系统(TDS)也可包含其他组分以提供局部组合物，更明确地活性剂的延长吸收曲线(extended absorption curve)，以在透皮递送通过完整的皮肤后增加活性剂的吸收。这些吸收改性剂可以是，例如，一种或多种选自例如异丙基(肉)豆蔻酸酯、benzenephenone和二甲基砜的化合物。
优选地，根据本发明，所述TDS包含(a)溶剂系统，在所述溶剂中α-MSH类似物(i)是可溶的或至少是基本上可溶的，或(ii)可通过加入一种或多种溶剂和/或溶质改性剂使其可溶或变得更易溶解；(b)任选地，细胞活化能量的来源；和(c)任选地，皮肤稳定剂。
在一个特定的实施方案中，本发明专利提供了用于透皮递送活性剂的局部制剂，其中所述活性剂是α-MSH类似物，其中所述组合物包含(A)至少一种溶剂，在所述溶剂中活性剂是可溶的或修饰所述溶剂以使其溶解活性剂，所述溶剂具有与活性剂和溶剂系统的混合物的偶极矩基本相同的偶极矩；(B)至少一种溶剂改性剂，所述溶剂改性剂具有和活性剂相同的共同结构特征且包含烯式不饱和极性基团，该基团包含至少一个含有至少一个选自氧、氮和硫的杂原子的官能团；(C)至少一种可代谢的溶质改性剂，其包含能够和活性剂一起形成临时(非共价结合的)复合物的化合物；(D)至少一种细胞活化能量的来源；和任选地，(E)至少一种皮肤稳定剂，该稳定剂对活性剂通过皮肤的透皮迁移起反应而刺激身体的修复机制。
在特定的实施方案中，用于透皮递送活性剂的局部制剂(其中所述活性剂是α-MSH类似物)，其包含(a)至少一种非水无毒的、选自低级脂肪族的单羟基和多羟基化合物的溶剂；(b)柠檬烯或柠檬油；(c)甲基磺酰甲烷；(d)溶质改性剂，其包含至少一种选自3，3′-硫代二丙酸或其酯或盐、羟吲哚生物碱、多酚黄酮类化合物、gluconuride的糖加合物、异黄酮、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰胆碱、维生素D3和维生素K1的化合物，(e)至少一种诱导原位产生cAMP或cGMP的物质；和；(f)皮肤稳定剂，其包含至少一种选自具有大约8个至大约32个碳原子的脂肪族羧酸、所述脂肪族羧酸和具有1至大约20个碳原子的脂肪族醇的酯(其中所述酯具有总共大约9至大约36个碳原子)，和维生素D3的化合物。
根据特别优选的实施方案，所述组分是或包含毛喉素(考福新)
本发明的优选的TDS的更详细内容和用于形成这些系统的方法学公开于美国专利6,444,234和6,787,152，其公开内容在此引用作为参考。
整合入本发明的局部组合物中的α-MSH类似物的量将依赖于TDS的选择和要被递送至受试者的α-MSH的量而变化。在一个方面，组合物中α-MSH类似物的量按重量计算可为组合物的0.001至20％、0.05至10％或0.1至5％。
其他药物可接受的组分可和α-MSH类似物一起整合入组合物中。例如，所述药物可接受的组分可包括，但不限于，脂肪酸、糖、盐、水溶性聚合物例如聚乙二醇、蛋白、多糖或羧甲基纤维素、表面活性剂、增塑剂、高或低分子量porosigen例如聚合物或盐或糖、或疏水性低分子量化合物例如胆固醇或蜡。
在一个方面，可将此处描述的任何一种α-MSH类似物与合适的TDS，和任选地至少一种药物可接受的媒介物混合，以产生药物组合物。可使用本领域内已知的技术制备药物组合物。药物可接受的媒介物对于本领域技术人员来说是已知的。这些媒介物最常见地是用于给人施用的标准媒介物，包括溶液例如无菌水、盐水和处于生理pH的缓冲溶液。除了选择的分子外，药物组合物也可包含增稠剂、稀释剂、缓冲剂、防腐剂、表面活性剂等。药物组合物也可包含一种或多种活性组分例如抗微生物剂、抗炎剂、麻醉剂等。用于局部施用的制剂包括水性或非水性溶液，悬浮液和乳液。非水性媒介物的实例包括水、醇/水溶液、乳液或悬浮液，包括盐水和缓冲介质。防腐剂和其他添加剂例如抗微生物剂、抗氧化剂、螯合剂等也可存在。
用于局部施用的制剂可包括洗剂、喷雾剂、乳膏剂、凝胶、滴剂、油膏、栓剂、液体和粉剂。常规的药物媒介物(水、粉剂或含油基底)和增稠剂等可以是必需的或想要的。可在无菌条件下按要求或想要地将TDS和α-MSH类似物和生理可接受的媒介物以及任何防腐剂、缓冲剂、推进剂或吸收促进剂混合。关于用于局部施用的组合物(例如，可以是乳膏或油膏的粘稠组合物)的制备，参考此处引用的资料，例如美国专利5,990,091、WO 98/00166和WO 99/60164。
此处描述的方法在受试者中诱导黑素原生成(即，从黑色素生成细胞增加黑色素产量)。此处的方法增加黑色素产量但不诱导受试者的黑皮质素-1受体的同源脱敏作用。通过在受试者血浆中保持低浓度的α-MSH类似物，可能增加黑色素产量而不诱导受试者的黑皮质素-1受体的同源脱敏作用，这可在受试者中预防由于暴露于UV辐射而造成的皮肤损伤的发生。在一个方面，此处描述了用于在人受试者中预防UV辐射诱发的皮肤损伤的方法，其包括给受试者局部施用包含TDS和α-MSH类似物的组合物，其中以在受试者中诱导黑素原生成而不诱导该受试者的黑皮质素-1受体的同源脱敏作用的水平施用所述α-MSH类似物。在另一个方面，此处描述了用于预防人受试者中UV辐射诱导的皮肤损伤的方法，包括给人受试者局部施用包含TDS和α-MSH类似物的组合物，其中在至少4小时的时段内以在受试者血浆中不超过10ng/ml的水平施用所述α-MSH类似物。
实施例提供下列实施例以为本领域技术人员提供关于如何制备和评价此处描述的和声明的化合物、组合物和方法的完全的公开内容和描述，所述实施例意在作为纯粹的示例而不是意在限定本发明者认为是其发明的范围。已努力确保关于数量(例如，量、温度等)的精确度，但应当考虑一些误差和偏差。除非另外指出，部分是按重量计算的部分，温度是以℃表示或为环境温度，压力为大气压或其附近。存在可用于最优化从所描述的方法中获得的产物的纯度和产率的反应条件的变化和组合，例如组分浓度、组分混合物、想要的溶剂、溶剂混合物、温度、压力和其他反应范围和条件的变化和组合。只需合理的和例行的试验用于最优化这些处理条件。
1.引言进行评估美那诺坦的局部施用喷雾制剂渗透无毛、有色豚鼠的皮肤的能力的这些研究。在施用制剂后1、2、4、8和24小时收集血液样品以定量美那诺坦(MT)。在IMVS的伦理委员会和Royal AdelaideHospital的批准下进行该研究。
2.方法2.1.动物在为这些研究而特异繁殖的(参见下面)远系杂交种的、无毛的、有色的豚鼠中进行所有实验。所有动物都是成年的。使用4只雌性和8只雄性。其被养在单个的笼子中，以锯屑为床，随意地接受水和标准食物。有4组动物，每组3只，因此每一施用在3只动物上进行。每个实验日检测2种制剂，从而在两天内检测6只动物/每天。
用于本研究的豚鼠的开发基于由Bolognia等人(1990)28以前报导的育种程序。从获自Charles River实验室的具有红/综色毛发的有色远系杂交种IMVS的豚鼠(指定为Hr/Hr)和来自Hartley品系的远系杂交无毛白化体(Crl.IAF/HA-无毛)(指定为hr/hr)之间的交配产生所述豚鼠。然后将F代，即这些交配的杂合体后代(Hr/hr)相互交配或和无毛白化体动物交配以避免同胞交配(sibling mating)和表亲交配。杂合动物的交配导致预期的1∶2∶1的纯合有毛发杂合有毛发纯合无毛发的比率。和具有均匀的淡棕色的无毛有色动物(F2)再交配。所得的动物保持其滤泡间表皮黑素细胞且具有胸腺。
2.2.药物制剂和剂量试样美那诺坦_TDS_(MT)TDS_根据美国专利6,444,234和6,787,152(Trans DermalTechnologies Inc.，USA)调整的标准TDS溶液。
制剂A)MT 10mg/mLB)MT 10mg/mL+2g异丙基肉豆蔻酸酯C)MT 10mg/mL+2g二苯甲酮
E)MT 10mg/mL+1g二甲基砜在递送200μl/喷射的泵(pump pack)中提供所有制剂。所有动物接受3次喷雾，相当于6mg MT。(贮存推荐低于25℃)。
2.3.测量使用ANOVA和Tukey事后检验(Graphpad Prism软件)计算一段时间内制剂之间的统计差异。
2.4.施用和血液收集在氟烷麻醉下进行所有血液收集(Zeneca Ltd.，Macclesfield，UK)。使用23g针通过心脏穿刺采集血液样品(1.0ml，可能的情况下)。将样品收集入装有K+EDTA和100μl特斯乐(10000KIU/ml)的管中。立即离心血液样品((10000rpm，进行5分钟)并将血清样品在-20℃下贮存直至分析。在4小时取样(动物1-6)后和在4和6小时取样(动物7-12)后和在24小时取样(所有样品都保留)后给所有动物皮下施用1ml盐水。
2.5.处理方案下面概述方案，血液收集方案如表1中所概述。
1)称取动物重量并在临床记录纸上记录重量。
2)确保所有血液管被标记且加入特斯乐(1x K+EDTA管；2xEppendorfs-1个用于离心样品，1个用于分析)。
3)为动物填写临床记录纸4)施用制剂，(所有动物接受“3次喷射”，为600μl，当受试制剂是10mg/ml时相当于6mg美那诺坦)。
5)确保所有气雾剂施用至动物的背部而不流掉(可能需要轻轻地揉入)。
6)在临床记录纸上记录施用的时间。
7)按要求通过心脏穿刺对麻醉的动物收集血液样品(1.0ml，在可能的情况下)。
8)立即离心血液(5分钟，10 000rpm)，移出血浆并在-20℃下贮存直至需要。
2.6.血浆样品分析将样品送至Bioanalytical Sciences，Alabama，USA，通过液相色谱和串联质谱法(LC/MS/MS)进行美那诺坦分析。
表1.关于GPT(P2)的动物人口统计和血液收集
3.结果3.1.总体概述在启动泵后，从大约40mm的距离向动物进行喷雾。通过在对照豚鼠上进行试验，确定该距离为导致较少气雾剂损失的距离。
少量的气雾剂损失在周围的区域中。将动物以直立的姿势接受喷雾，然后立即放置在工作台上。一些制剂形成小滴，用带手套的手指将其轻轻地揉入。所述制剂似乎可被充分地吸收。动物的背部不覆盖东西，当干燥时，将所述动物置于其装有锯屑的笼中。所述制剂都具有“柑桔样”的气味，制剂C闻起来也象“灭蝇剂”的味道。
将收集的60份血液样品中的两份进行温和地溶血。对于这些样品不存在任何程序问题的迹象。在第1天，6只动物中有两只从眼睛中产生少量排出物(颜色为白色)，一只在2小时取样前，另一只在6小时取样时。两只动物在下一次取样时眼睛清澈。
在第1天，较轻的两只动物在24小时取样时有些惊恐且看起来较瘦。此外，这些动物中的一只(动物编号2，制剂A，雌性)直肠出血，其似乎已患有直肠脱垂。在第2天，另一只动物(制剂E，编号11，雄性)也产生全直肠出血。使该组的另一雄性(制剂E，动物编号12)的阴茎暴露(？阴茎异常勃起)，其上覆盖干燥的锯屑。将来自该组的所有动物杀死。
施用的剂量在8.4-13.9mg/kg的范围内变动，各组的平均剂量是13.0(制剂A)、11.3(制剂B)、9.3(制剂C)和9.5(制剂E)mg/kg。
3.2.血浆中的美那诺坦浓度表2.显示获得的各样品的血浆浓度。如可从获得的结果中看到的，存在许多美那诺坦血浆浓度不可检测的动物。各组的结果单独地显示于图1(a-d)中，针对mg/kg施用剂量校正的水平的对应结果描绘于图2(a-d)中。任何计算或图表中不包括4-小时时间点上的动物1(制剂A)的结果。这是不合逻辑的高结果，但当样品量很少时，没有足够的量重复该样品。美那诺坦的平均(+SEM)血浆浓度示于图3，剂量校正的结果显示于图4(为了清晰，取消了误差条)。在剂量校正数据中任何制剂之间没有显著差异。
表2.通过LCIMMSIMMS获得的美那诺坦浓度(ng/mL)
*温和地对样品进行溶血。
4.概述和结论所有制剂都能非常简单地施用，只有极少量制剂损失在周围区域中。此外，其似乎都快速且容易地穿过皮肤。一只接受制剂A的动物和一只接受制剂E的动物在直肠出血的原因仍不清楚。以前，在前面的研究中未曾指出该现象，在所述研究中动物如此频繁地出血，因此认为这和应激无关。死后对接受试剂A的雌性进行检查，但在胃肠道中不存在任何出血更高的证据，以及没有明显的原因。
用于各组检测的实验次数较少(n＝3)，从而在组内获得的血浆美那诺坦浓度上存在较大的个体间差异。当预期的血浆浓度在1和10ng/ml之间时，测定法的定量的极限需要低于6ng/ml以检测血浆中的这些水平。
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权利要求
1.用于局部施用以在受试者中诱导黑素原生成的组合物，其包含(i)透皮递送系统(TDS)；和(ii)α-MSH类似物。
2.用于局部施用以在受试者中预防UV辐射诱发的皮肤损伤的组合物，其包含(i)透皮递送系统(TDS)；和(ii)α-MSH类似物。
3.权利要求1或权利要求2的组合物，其中所述α-MSH类似物选自(a)下式的化合物Ac-Ser-Tyr-Ser-M-Gln-His-D-Phe-Arg-Trp-Gly-Lys-Pro-Val-NH2其中M是Met、Nle或Lys；和(b)下式的化合物R1-W-X-Y-Z-R2其中R1是Ac-Gly-、Ac-Met-Glu、Ac-Nle-Glu-或Ac-Tyr-Glu-；W是-His-或-D-His-；X是-Phe-、-D-Phe-、-Tyr-、-D-Tyr-或-(pNO2)D-Phe7-；Y是-Arg-或-D-Arg-；Z是-Trp-或-D-Trp-；和R2是-NH2；-Gly-NH2；或-Gly-Lys-NH2。
4.权利要求1或权利要求2的组合物，其中α-MSH类似物是环状类似物，其中分子内相互作用存在于(1)位置4的氨基酸残基和位置10或11的氨基酸残基之间，和/或(2)位置5的氨基酸残基和位置10或11的氨基酸残基之间。
5.权利要求4的组合物，其中所述分子内相互作用是二硫键或其他共价键。
6.权利要求1或权利要求2的组合物，其中α-MSH类似物选自Ac-Ser-Tyr-Ser-Nle-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys-Gly-Pro-Val-NH2Ac-Ser-Tyr-Ser-Nle-Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys-Gly-Pro-Val-NH2Ac-Nle-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys-Gly-Pro-Val-NH2Ac-Nle-Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys-Gly-Pro-Val-NH2Ac-Nle-Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gly-NH2Ac-Nle-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys-NH2Ac-Nle-Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys-NH2Ac-Nle-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Orn-NH2Ac-Nle-Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Orn-NH2Ac-Nle-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Dab-NH2Ac-Nle-Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Dab-NH2Ac-Nle-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Dpr-NH2Ac-Nle-Glu-His-Phe-Arg-Trp-Lys-NH2Ac-Nle-Asp-His-Phe-Arg-Trp-Lys-NH2
7.权利要求1或权利要求2的组合物，其中α-MSH类似物选自
8.权利要求1或权利要求2的组合物，其中α-MSH类似物是[D-Phe7]-alpha-MSH，[Nle4，D-Phe7]-alpha-MSH，[D-Ser1，D-Phe7]-alpha-MSH，[D-Tyr2，D-Phe7]-alpha-MSH，[D-Ser3，D-Phe7]-alpha-MSH，[D-Met4，D-Phe7]-alpha-MSH，[D-Glu5，D-Phe7]-alpha-MSH，[D-His6，D-Phe7]-alpha-MSH，[D-Phe7，D-Arg8]-alpha-MSH，[D-Phe7，D-Trp9]-alpha-MSH，[D-Phe7，D-Lys11]-alpha-MSH，[D-Phe-7，D-Pro12]-alpha-MSH，[D-Phe7，D-Val13]-alpha-MSH，[D-Ser1，Nle4，D-Phe7]-alpha-MSH，[D-Tyr2，Nle4，D-Phe7]-alpha-MSH，[D-Ser3，Nle4，D-Phe7]-alpha-MSH，[Nle4，D-Glu5，D-Phe7]-alpha-MSH，[Nle4，D-His6，D-Phe7]-alpha-MSH，[Nle4，D-Phe7，D-Arg8]-alpha-MSH，[Nle4，D-Phe7，D-Trp9]-alpha-MSH，[Nle4，D-Phe7，D-Lys11]-alpha-MSH，[Nle4，D-Phe7，D-Pro12]-alpha-MSH，[Nle4，D-Phe7，D-Val13]alpha-MSH， [Nle4，D-Phe7]-alpha-MSH4-10，[Nle4，D-Phe7]-alpha-MSH4-11，[D-Phe7]-alpha-MSH5-11，[Nle4，D-Tyr7]-alpha-MSH4-11，[(pNO2)D-Phe7]-alpha-MSH4-11，[Tyr4，D-Phe7]-alpha-MSH4-10，[Tyr4，D-Phe7]-alpha-MSH4-11，[Nle4]-alpha-MSH4-11，[Nle4，(pNO2)D-Phe7]-alpha-MSH4-11，[Nle4，D-His6]-alpha-MSH4-11，[Nle4，D-His6，D-Phe7]-alpha-MSH4-11，[Nle4，D-Arg8]-alpha-MSH4-11，[Nle4，D-Trp9]-alpha-MSH4-11，[Nle4，D-Phe7，D-Trp9]alpha-MSH4-11，[Nle4，D-Phe7]-alpha-MSH4-9，或[Nle4，D-Phe7，D-Trp9]-alpha-MSH4-9.
9.权利要求1或权利要求2的组合物，其中所述α-MSH类似物是[Nle4，D-Phe7]-α-MSH4-10，[Nle4，D-Phe7]-α-MSH4-11，[Nle4，D-Phe7，D-Trp9]-α-MSH4-11，或[Nle4，D-Phe7]-α-MSH4-9。
10.权利要求1或权利要求2的组合物，其中所述α-MSH类似物是[Nle4，D-Phe7]-α-MSH。
11.权利要求1至10中任一项的组合物，其中制剂中α-MSH类似物的量按重量计算是0.001％至20％。
12.权利要求11的组合物，其中制剂中α-MSH类似物的量按重量计算是0.05％至10％。
13.权利要求1至12中任一项的组合物，其中所述TDS包含(a)溶剂系统，在所述溶剂系统中α-MSH类似物(i)是可溶的或至少基本上可溶的，或(ii)可通过加入一种或多种溶剂和/或溶质改性剂使其可溶或变得更易溶解；(b)任选地，细胞活化能量的来源；和(c)任选地，皮肤稳定剂。
14.用于活性剂的透皮递送的局部组合物，其中所述活性剂是α-MSH类似物，且其中所述组合物包含(A)至少一种溶剂，在所述溶剂中所述活性剂是可溶的或所述溶剂经修饰以溶解所述活性剂，且所述溶剂具有与活性剂和溶剂系统的混合物的偶极矩基本相同的偶极矩；(B)至少一种溶剂改性剂，所述溶剂改性剂具有和所述活性剂相同的结构特征且包含烯式不饱和极性基团，该基团包含至少一个含有至少一个选自氧、氮和硫的杂原子的官能团；(C)至少一种可代谢的溶质改性剂，其包含能够和所述活性剂一起形成临时(非共价结合的)复合物的化合物；(D)至少一种细胞活化能量的来源；和任选地，(E)至少一种皮肤稳定剂，该稳定剂对所述活性剂通过皮肤的透皮迁移起反应而刺激身体的修复机制。
15.用于活性剂的透皮递送的局部组合物，其中所述活性剂是α-MSH类似物，且其中所述组合物包含(a)至少一种非水无毒的、选自低级脂肪族的单羟基和多羟基化合物的溶剂；(b)柠檬烯或柠檬油，或柠檬烯和柠檬油的混合物；(c)甲基磺酰甲烷；(d)溶质改性剂，其包含至少一种选自3，3′-硫代二丙酸或其酯或盐、羟吲哚生物碱、多酚黄酮类化合物、gluconuride的糖加合物、异黄酮、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰胆碱、维生素D3和维生素K1的化合物；(e)至少一种诱导原位产生cAMP或cGMP的物质；和(f)皮肤稳定剂，其包含至少一种选自下列的化合物具有大约8个至大约32个碳原子的脂肪族羧酸；所述脂肪族羧酸和具有1至大约20个碳原子的脂肪族醇的酯，其中所述酯具有总共大约9至大约36个碳原子；和维生素D3。
16.用于在受试者中诱导黑素原生成的方法，其包括给所述受试者局部施用权利要求1至15中任一项的组合物。
17.权利要求16的方法，其中施用所述组合物，从而以诱导受试者表皮组织中的黑素细胞的黑素原生成而不诱导该受试者的黑皮质素-1受体的同源脱敏作用的有效量和时间提供α-MSH类似物。
18.权利要求16的方法，其中在至少4小时的时段内以在所述受试者的血浆中不超过10ng/ml的水平施用α-MSH类似物。
19.用于在受试者中预防UV辐射诱发的皮肤损伤的方法，其包括给所述受试者局部施用权利要求1至15中任一项的组合物。
20.权利要求19的方法，其中施用所述组合物，从而以诱导受试者表皮组织中的黑素细胞的黑素原生成而不诱导该受试者的黑皮质素-1受体的同源脱敏作用的有效量和时间提供α-MSH类似物。
21.权利要求19的方法，其中在至少4小时的时段内以在所述受试者的血浆中不超过10ng/ml的水平施用α-MSH类似物。
22.权利要求18或权利要求21的方法，其中在至少4小时的时段内以在所述受试者的血浆中不超过5ng/ml的水平施用α-MSH类似物。
23.权利要求18或权利要求21的方法，其中在至少4小时的时段内以在所述受试者的血浆中不超过2ng/ml的水平施用α-MSH类似物。
24.权利要求16至23中任一项的方法，其中所述受试者是人受试者。
25.权利要求1至15中任一项的组合物在生产用于在受试者中诱导黑素原生成的局部制剂中的用途。
26.权利要求25的用途，其中所述制剂以诱导受试者表皮组织中的黑素细胞的黑素原生成而不诱导该受试者的黑皮质素-1受体的同源脱敏作用的有效量和时间给受试者施用α-MSH类似物。
27.权利要求25的用途，其中所述制剂在至少4小时的时段内以在所述受试者的血浆中不超过10ng/ml的水平给所述受试者施用α-MSH类似物。
28.权利要求1至15中任一项的组合物在生产局部制剂中的用途，所述局部制剂用于在受试者中预防UV辐射诱发的皮肤损伤。
29.权利要求28的用途，其中所述制剂以诱导受试者表皮组织中的黑素细胞的黑素原生成而不诱导该受试者的黑皮质素-1受体的同源脱敏作用的有效量和时间给受试者施用α-MSH类似物。
30.权利要求28的用途，其中所述制剂在至少4小时的时段内以在所述受试者的血浆中不超过10ng/ml的水平给所述受试者施用α-MSH类似物。
全文摘要
此处描述了包含α－MSH类似物和透皮递送系统的组合物和用于通过局部施用这些组合物在受试者中诱导黑素原生成和/或预防UV辐射诱发的皮肤损伤的方法。
文档编号A61P17/00GK101076348SQ200580040241
公开日2007年11月21日 申请日期2005年10月7日 优先权日2004年10月8日
发明者M·J·克莱尼格, K·B·克贝, B·I·小派特森 申请人:克里纽沃药物有限公司