烟酸受体激动剂、含有这样化合物的组合物和治疗方法

专利名称：烟酸受体激动剂、含有这样化合物的组合物和治疗方法
背景技术：
本发明涉及联芳基化合物、组合物和在哺乳动物中治疗或预防异常脂肪血症的方法。异常脂肪血症是其中血清脂质异常的疾病。高胆固醇和高密度脂蛋白(HDL)的低水平与动脉粥样硬化和心血管病的高于正常的危险相关联。已知影响血清胆固醇的因素包括遗传素质、饮食、体重、身体活动的程度、年龄和性别。尽管正常量的胆固醇对于细胞膜和必需有机分子例如类固醇和胆汁酸是极为重要的构件，但是过量的胆固醇已知是心血管病的原因之一。例如，胆固醇是聚集在冠状动脉中的斑块的主要成分，其导致被称作动脉粥样硬化的心血管病。
减少胆固醇的常规治疗法包括像他汀类(statins)(其减少由身体产生的胆固醇)一类的药物治疗。最近，营养物和营养添加剂在减少血液胆固醇中的价值已广受注意。例如，食用化合物例如纤维、维生素E、大豆、大蒜、ω-3脂肪酸和烟酸皆广受注意并得到研究资助。
烟酸或尼克酸(吡啶-3-甲酸)在临床试验中是减少冠状事件(coronary events)的药物。其对于提升高密度质蛋白(HDL)的血清水平的作用是众所周知的。重要的是，烟酸还对其它脂质轮廓(lipid profiles)具有有益的作用。特别是，盐酸能够减少低密度质蛋白(LDL)、极低密度质蛋白(VLDL)和甘油三酯(TG)。然而，尼克酸的临床应用受到包括皮肤血管舒张-有时称作潮红-在内的若干不利副作用的限制。
尽管注意力集中在控制血清胆固醇、血清甘油三酯等的常规和其它方法上面，但是相当大部分的人口具有高于约200mg/dL的胆固醇水平，因此需要用于异常脂肪血症治疗的另外的药物。因此在本领域里对于减少总胆固醇、血清甘油三酯等并提高HDL的化合物、组合物和其它方法仍然存在着需要。
本发明涉及已经发现对改变血清脂质水平具有作用的化合物。
因此，按照所描述的方法，本发明提供引起总胆固醇和甘油三酯浓度降低并提高HDL的组合物。
因此，本发明的一个目的是提供能够用来治疗异常脂肪血症、动脉粥样硬化、糖尿病、代谢综合征和相关疾病，同时将与盐酸治疗有关的不利副作用最小化的尼克酸受体激动剂。
另一个目的是提供口服使用的药物组合物。
这些或其他目的通过本文提供的描述将会显而易见。
发明概述本发明涉及式I表示的化合物 或其可药用盐或溶剂化物，其中Y表示C或N；Ra和Rb独立地是H、C1-3烷基、卤素C1-3烷基、OC1-3烷基、卤素C1-3烷氧基、OH或F；n表示1-5的整数；R1表示-CO2H、 或-C(O)NHSO2Rc；Rc表示C1-4烷基或苯基，所述C1-4烷基或苯基任选被1-3个取代基取代，所述取代基中的1-3个选自卤素和C1-3烷基，而所述取代基中的1-2个选自OC1-3烷基、卤素C1-3烷基、卤素C1-3烷氧基、OH、NH2和NHC1-3烷基；X1-X10代表C或选自O、S和N的杂原子，并且存在最多至6个这样的杂原子；当X1存在时，X1-X5中的0-2个代表N且0-1个代表O或S；当X1不存在时，X2-X5中的0-3个代表N且0-1个代表O或S；当X10存在时，X6-X10中的0-2个代表N且0-1个代表O或S；当X10不存在时，X6-X9中的0-3个代表N且0-1个代表O或S；
当X1-X10中的任何一个被取代时，所述X变量代表C；当X10不存在时且X6-X9中的任何一个是O且X6-X9中的2个是N，并且X1-X5全部代表C时，X3是未被取代的或者被选自以下的成员取代F、Br、I或选自以下的部分a)OH；CO2H；CN；NH2；S(O)0-2Rc；其中Rc如前文所定义；b)C1-6烷基和OC1-6烷基，所述基团任选被1-3个基团取代，所述取代基中的1-3个是卤素，且所述取代基中的1-2个选自OH、CO2H、CO2C1-4烷基、CO2C1-4卤素烷基、OCO2C1-4烷基、NH2、NHC1-4烷基、N(C1-4烷基)2、Hetcy、CN；c)Hetcy、NHC1-4烷基和N(C1-4烷基)2，所述基团的烷基部分如上文(b)中规定的那样任选被取代；d)C(O)NH2、C(O)NHC1-4烷基、C(O)N(C1-4烷基)2、C(O)Hetcy、C(O)NHOC1-4烷基和C(O)N(C1-4烷基)(OC1-4烷基)，所述部分的烷基部分如上文(b)中规定的那样任选被取代；e)NR’C(O)R”、NR’SO2R”、NR’CO2R”和NR’C(O)NR”R其中R’代表H、C1-3烷基或卤素C1-3烷基，R”代表(a)任选被1-4个基团取代的C1-8烷基，所述取代基中的0-4个是卤素，且所述取代基中的0-1个选自OC1-6烷基、OH、CO2H、CO2C1-4烷基、CO2C1-4卤素烷基、OCO2C1-4烷基、NH2、NHC1-4烷基、N(C1-4烷基)2、CN、Hetcy、芳基和HAR，所述Hetcy、芳基和HAR进一步任选被1-3个卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素C1-4烷基和卤素C1-4烷氧基取代；(b)Hetcy、芳基或HAR，所述芳基和HAR进一步任选被1-3个卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素C1-4烷基和卤素C1-4烷氧基取代；且R代表H或R”，每个R2代表H、F、Cl、Br、I或选自上文(a)、(b)、(c)、(d)或(e)的部分，或者1-2个R2基团是H、卤素、C1-6烷基、OC1-6烷基、卤素C1-6烷基或卤素C1-6烷氧基，并且剩余的R2基团选自上文(a)、(b)、(c)、(d)或(e)，或者1个R2基团是选自上文(a)、(b)、(c)、(d)或(e)的部分，并且剩余的R2基团是H或卤素，或者两个R2基团可以合并在一起并代表稠合苯环，或者环B可以代表含有0-1个S、0-2个O且含有0-4个N的5-6稠合杂环，并且剩余的R2基团是H、卤素或选自上文(a)、(b)、(c)、(d)或(e)的部分，所述苯环或稠合杂环在任何适合的位点稠合，并且任选被1-3个卤素、C1-3烷基或卤素C1-3烷基，或1-2个OC1-3烷基或卤素OC1-3烷基，或者1个选自下列的部分取代a)OH；CO2H；CN；NH2；S(O)0-2Rc；b)NHC1-4烷基和N(C1-4烷基)2，所述基团的烷基部分任选被1-3个基团取代，该基团中的1-3个是卤素，且该基团中的1-2个选自OH、CO2H、CO2C1-4烷基、CO2C1-4卤素烷基、OCO2C1-4烷基、NH2、NHC1-4烷基、N(C1-4烷基)2、CN；c)C(O)NH2、C(O)NHC1-4烷基、C(O)N(C1-4烷基)2、C(O)NHOC1-4烷基和C(O)N(C1-4烷基)(OC1-4烷基)，所述基团的烷基部分如上文(b)中规定的那样任选被取代；d)NR’C(O)R”、NR’SO2R”、NR’CO2R”和NR’C(O)NR”R，其中R’代表H、C1-3烷基或卤素C1-3烷基，R”代表(a)任选被1-4个取代基取代的C1-8烷基，所述取代基中的0-4个是卤素，且所述取代基中的0-1个选自OC1-6烷基、OH、CO2H、CO2C1-4烷基、CO2C1-4卤素烷基、OCO2C1-4烷基、NH2、NHC1-4烷基、N(C1-4烷基)2、CN、芳基和HAR，所述芳基和HAR进一步任选被1-3个卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素C1-4烷基和卤素C1-4烷氧基取代；(b)芳基或HAR，所述芳基和HAR进一步任选被1-3个卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素C1-4烷基和卤素C1-4烷氧基取代；并且R代表H或R”；每个R3代表H、卤素、C1-3烷基、OC1-3烷基、卤素C1-3烷基、卤素C1-3烷氧基或S(O)yC1-3烷基，其中y是0、1或2，并且每个R4代表H、卤素、甲基或被1-3个卤素取代的甲基。
发明详述除非另外规定，本文用下面的定义对本发明进行详细描述。
“烷基”，以及具有前缀“alk”的其它基团，例如烷氧基、烷酰基等，是指含有指定数目碳原子的碳链，所述碳链可以是直链、支链或环状或其组合。如果未指定数目，对于直链意指1-6个碳原子，对于支链烷基意指3-7个碳原子。烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲和叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基等。环烷基是烷基的子集；如果未指定原子的数目，意指3-7个碳原子，形成稠合的1-3个碳环。“环烷基”还包括与芳基稠合的单环，其中连接点是在非芳族部分上。环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、四氢化萘基、十氢化萘基、茚满基等。
“链烯基”是指含有至少一个碳-碳双键的碳链，所述碳链可以是直链或支链或其组合。链烯基的实例包括乙烯基、烯丙基、异丙烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、1-丙烯基、2-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基等。
“炔基”是指含有至少一个碳-碳三键的碳链，所述碳链可以是直链、支链或其组合。炔基的实例包括乙炔基、炔丙基、3-甲基-1-戊炔基、2-庚炔基等。
“芳基”是指含有6-10个碳原子的单环和双环的芳环。芳基的实例包括苯基、萘基、茚基等。
“杂芳基”(HAR)，除非另外规定，是指单环或双环的芳环或环系统，所述芳环或环系统含有至少一个选自O、S和N的杂原子，并且每个环含有5至6个原子。实例包括，但不限于，吡咯基、异唑基、异噻唑基、吡唑基、吡啶基、唑基、二唑基、噻二唑基、噻唑基、咪唑基、三唑基、噻唑基、呋喃基、三嗪基、噻吩基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、苯并唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并吡唑基、苯并三唑基、呋喃并(2，3-b)吡啶基、喹啉基、吲哚基、异喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、1，5-二氮杂萘基、蝶啶基等。杂芳基还包括与杂环稠合的芳族碳环或杂环基团，所述杂环是非芳族或部分芳族的，例如二氢吲哚基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、二氢苯并唑基，以及与环烷基环稠合的芳族杂环基。杂芳基还包括这样的携带电荷形式的基团，例如吡啶。
“杂环基”(Hetcy)，除非另外规定，是指含有至少一个选自N、S和O的杂原子的单环和双环的饱和环和环系统，每个所述环含有3-10个原子，其中连接点可以是碳或氮。“杂环基”的实例包括，但不限于，氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、2，3-二氢呋喃并(2，3-b)吡啶基、四氢呋喃基、苯并嗪基、1，4-二烷基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、二氢吲哚基、吗啉基、硫基吗啉基、四氢噻吩基等。该术语还包括不是芳族的部分不饱和的单环，例如通过氮连接的2-或4-吡啶酮或者N-取代的-(1H，3H)-嘧啶-2，4-二酮(N-取代的脲嘧啶)。杂环基还包括这样的携带电荷形式的部分，例如哌啶。
“卤素”(Halo)包括氟、氯、溴和碘。
短语“不存在实质性潮红”是指通常当以治疗量给药烟酸时看到的副作用。当患者对治疗剂量的药物逐渐具有耐受性时，烟酸的潮红作用通常较少发生和较不严重，但是潮红作用在某些程度上仍然发生并且是短暂的。因此，“不存在实质性潮红”是指当潮红发生时减轻潮红的严重程度，或者较少的潮红事件发生。优选地，潮红(相对于烟酸)的发生率降低三分之一，更优选潮红发生率降低一半，最优选潮红发生率降低约三分之二或更多。同样，严重性(相对于烟酸)优选减轻至少约三分之一，更优选至少约一半，最优选至少约三分之二。显然，潮红发生率和严重性的百分之百降低是最优选的，但不是必需的。
本发明的一个方面涉及式I表示的化合物 或其可药用盐或溶剂化物，其中Y表示C或N；Ra和Rb独立地是H、C1-3烷基、卤素C1-3烷基、OC1-3烷基、卤素C1-3烷氧基、OH或F；n表示1-5的整数；
R1表示-CO2H、 或-C(O)NHSO2Rc；Rc表示C1-4烷基或苯基，所述C1-4烷基或苯基任选被1-3个取代基取代，所述取代基中的1-3个选自卤素和C1-3烷基，而所述取代基中的1-2个选自OC1-3烷基、卤素C1-3烷基、卤素C1-3烷氧基、OH、NH2和NHC1-3烷基；X1-X10代表C或选自O、S和N的杂原子，并且存在最多至6个这样的杂原子；当X1存在时，X1-X5中的0-2个代表N且0-1个代表O或S；当X1不存在时，X2-X5中的0-3个代表N且0-1个代表O或S；当X10存在时，X6-X10中的0-2个代表N且0-1个代表O或S；当X10不存在时，X6-X9中的0-3个代表N且0-1个代表O或S；当X1-X10中的任何一个被取代时，所述X变量代表C；当X10不存在时且X6-X9中的任何一个是O且X6-X9中的2个是N，并且X1-X5全部代表C时，X3是未被取代的或者被选自以下的成员取代F、Br、I或选自以下的部分a)OH；CO2H；CN；NH2；S(O)0-2Rc；其中Rc如前文所定义；b)C1-6烷基和OC1-6烷基，所述基团任选被1-3个基团取代，所述取代基中的1-3个是卤素，且所述取代基中的1-2个选自OH、CO2H、CO2C1-4烷基、CO2C1-4卤素烷基、OCO2C1-4烷基、NH2、NHC1-4烷基、N(C1-4烷基)2、Hetcy、CN；c)Hetcy、NHC1-4烷基和N(C1-4烷基)2，所述基团的烷基部分如上文(b)中规定的那样任选被取代；d)C(O)NH2、C(O)NHC1-4烷基、C(O)N(C1-4烷基)2、C(O)Hetcy、C(O)NHOC1-4烷基和C(O)N(C1-4烷基)(OC1-4烷基)，所述部分的烷基部分如上文(b)中规定的那样任选被取代；e)NR’C(O)R”、NR’SO2R”、NR’CO2R”和NR’C(O)NR”R其中R’代表H、C1-3烷基或卤素C1-3烷基，R”代表(a)任选被1-4个基团取代的C1-8烷基，所述取代基中的0-4个是卤素，且所述取代基中的0-1个选自OC1-6烷基、OH、CO2H、CO2C1-4烷基、CO2C1-4卤素烷基、OCO2C1-4烷基、NH2、NHC1-4烷基、N(C1-4烷基)2、CN、Hetcy、芳基和HAR，所述Hetcy、芳基和HAR进一步任选被1-3个卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素C1-4烷基和卤素C1-4烷氧基取代；(b)Hetcy、芳基或HAR，所述芳基和HAR进一步任选被1-3个卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素C1-4烷基和卤素C1-4烷氧基取代；且R代表H或R”，每个R2代表H、F、Cl、Br、I或选自上文(a)、(b)、(c)、(d)或(e)的部分，或者1-2个R2基团是H、卤素、C1-6烷基、OC1-6烷基、卤素C1-6烷基或卤素C1-6烷氧基，并且剩余的R2基团选自上文(a)、(b)、(c)、(d)或(e)，或者1个R2基团是选自上文(a)、(b)、(c)、(d)或(e)的部分，并且剩余的R2基团是H或卤素，或者两个R2基团可以合并在一起并代表稠合苯环，或者环B可以代表含有0-1个S、0-2个O且含有0-4个N的5-6稠合杂环，并且剩余的R2基团是H、卤素或选自上文(a)、(b)、(c)、(d)或(e)的部分，所述苯环或稠合杂环在任何适合的位点稠合，并且任选被1-3个卤素、C1-3烷基或卤素C1-3烷基，或1-2个OC1-3烷基或卤素OC1-3烷基，或者1个选自下列的部分取代a)OH；CO2H；CN；NH2；S(O)0-2Rc；b)NHC1-4烷基和N(C1-4烷基)2，所述基团的烷基部分任选被1-3个基团取代，所述取代基中的1-3个是卤素，且所述取代基中的1-2个选自OH、CO2H、CO2C1-4烷基、CO2C1-4卤素烷基、OCO2C1-4烷基、NH2、NHC1-4烷基、N(C1-4烷基)2、CN；c)C(O)NH2、C(O)NHC1-4烷基、C(O)N(C1-4烷基)2、C(O)NHOC1-4烷基和C(O)N(C1-4烷基)(OC1-4烷基)，所述基团的烷基部分如上文(b)中规定的那样任选被取代；d)NR’C(O)R”、NR’SO2R”、NR’CO2R”和NR’C(O)NR”R，其中R’代表H、C1-3烷基或卤素C1-3烷基，
R”代表(a)任选被1-4个取代基取代的C1-8烷基，所述取代基中的0-4个是卤素，且所述取代基中的0-1选自OC1-6烷基、OH、CO2H、CO2C1-4烷基、CO2C1-4卤素烷基、OCO2C1-4烷基、NH2、NHC1-4烷基、N(C1-4烷基)2、CN、芳基和HAR，所述芳基和HAR进一步任选被1-3个卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素C1-4烷基和卤素C1-4烷氧基取代；(b)芳基或HAR，所述芳基和HAR进一步任选被1-3个卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素C1-4烷基和卤素C1-4烷氧基取代；并且R代表H或R”；每个R3代表H、卤素、C1-3烷基、OC1-3烷基、卤素C1-3烷基、卤素C1-3烷氧基或S(O)yC1-3烷基，其中y是0、1或2，并且每个R4代表H、卤素、甲基或被1-3个卤素取代的甲基。
有意义的化合物的组涉及其中Y代表C的式I化合物。在化合物的该亚组内，所有其它变量如同最初对于式I所定义。
有意义的化合物的另外的组涉及其中Ra和Rb代表H或C1-3烷基的式I化合物。在化合物的该亚组内，所有其它变量如同最初对于式I所定义。
特别地，有意义的化合物的另外的组涉及其中Ra和Rb中的一个或两个代表C1-3烷基的式I化合物。在化合物的该亚组内，所有其它变量如同最初对于式I所定义。
更特别地，有意义的化合物的另外的组涉及其中Ra和Rb中的一个或两个代表甲基的式I化合物。在化合物的该亚组内，所有其它变量如同最初对于式I所定义。
更特别地，有意义的化合物的另外的组涉及其中Ra代表甲基的式I化合物。在化合物的该亚组内，所有其它变量如同最初对于式I所定义。
甚至更特别地，有意义的化合物的另外的组涉及其中Ra和Rb都代表甲基的式I化合物。在化合物的该亚组内，所有其它变量如同最初对于式I所定义。
有意义的化合物的另外的组涉及其中n代表整数1、2或3的式I化合物。在化合物的该亚组内，所有其它变量如同最初对于式I所定义。
更特别地，有意义的化合物的另外的组涉及其中n代表2的式I化合物。在化合物的该亚组内，所有其它变量如同最初对于式I所定义。
有意义的化合物的另外的组涉及其中R1代表CO2H或四唑基的式I化合物。在化合物的该亚组内，所有其它变量如同最初对于式I所定义。
更特别地，有意义的化合物的另外的组涉及其中R1代表CO2H的式I化合物。在化合物的该亚组内，所有其它变量如同最初对于式I所定义。
有意义的化合物的另外的组涉及其中R4代表H或卤素的式I化合物。在化合物的该亚组内，所有其它变量如同最初对于式I所定义。
有意义的化合物的另外的组涉及其中R4代表卤素的式I化合物。在化合物的该亚组内，所有其它变量如同最初对于式I所定义。
甚至更特别地，有意义的化合物的另外的组涉及其中R4代表氟的式I化合物。在化合物的该亚组内，所有其它变量如同最初对于式I所定义。
还更特别地，有意义的化合物的另外的组涉及其中R4在相对于酰胺氮的4位上代表氟的式I化合物。在化合物的该亚组内，所有其它变量如同最初对于式I所定义。
有意义的化合物的另外的组涉及其中R4代表H的式I化合物。在化合物的该亚组内，所有其它变量如同最初对于式I所定义。
有意义的化合物的另外的组涉及其中环A选自苯基、噻唑、二唑、吡唑和噻吩的式I化合物。在化合物的该亚组内，所有其它变量如同最初对于式I所定义。
有意义的化合物的另外的组涉及其中环A选自噻唑、二唑和吡唑的式I化合物。在化合物的该亚组内，所有其它变量如同最初对于式I所定义。
有意义的化合物的另外的组涉及其中环A代表苯基噻唑环的式I化合物。在化合物的该亚组内，所有其它变量如同最初对于式I所定义。
更特别地，有意义的化合物的另外的组涉及其中环A代表苯基环的式I化合物。在化合物的该亚组内，所有其它变量如同最初对于式I所定义。
有意义的化合物的另外的组涉及其中环B选自苯基、吡啶基、嘧啶基、二唑基、呋喃基和吡唑基的式I化合物。在化合物的该亚组内，所有其它变量如同最初对于式I所定义。
有意义的化合物的另外的组涉及其中环B选自苯基、吡啶基、二唑基和吡唑基的式I化合物。在化合物的该亚组内，所有其它变量如同最初对于式I所定义。
有意义的化合物的另外的组涉及其中环B代表苯基、吡啶基、嘧啶基、唑基或呋喃环的式I化合物。在化合物的该亚组内，所有其它变量如同最初对于式I所定义。
更特别地，有意义的化合物的另外的组涉及其中环B代表苯基或吡啶环的式I化合物。在化合物的该亚组内，所有其它变量如同最初对于式I所定义。
有意义的化合物的另外的组涉及其中环B代表吡啶基的式I化合物。在化合物的该亚组内，所有其它变量如同最初对于式I所定义。
有意义的化合物的另外的组涉及其中每个R2代表H、F、Cl或者选自以下部分的式I化合物a)OH；CO2H；CN；NH2；b)C1-3烷基和OC1-3烷基，所述基团任选被1-3个基团取代，所述取代基中的1-3个是卤素，所述取代基中的1个选自OH、CO2H、CO2C1-4烷基、CO2C1-4卤素烷基、NH2、NHCH3和N(CH3)2；c)NHCH3和N(CH3)2；d)C(O)NH2、C(O)NHCH3、C(O)N(CH3)2、C(O)NHOCH3和C(O)N(CH3)(OCH3)；e)NR’C(O)R”、NR’SO2R”、NR’CO2R”和NR’C(O)NR”R其中R’代表H、CH3or卤素C1-2烷基、R”代表(a)任选被1-3个基团取代的C1-2烷基，该基团中的0-3个是卤素，该基团中的0-1选自OCH3、OH、CO2H、CO2C1-2烷基、CO2C1-2卤素烷基、OCO2C1-2烷基、NH2、NHCH3、N(CH3)2、CN和芳基，所述芳基进一步任选被1-3个卤素、CH3、OCH3、卤素C1-2烷基和卤素C1-2烷氧基取代；(b)任选被1-3个卤素、CH3、OCH3、C1-2烷氧基、卤素C1-2烷基和卤素C1-2烷氧基取代的芳基；并且R代表H或R”。
在化合物的该亚组内，所有其它变量如同最初对于式I所定义。
有意义的化合物的另外的组涉及式I化合物，其中两个R2合并在一起并代表稠合的苯基环或者含有0-1个S、0-2个O且含有0-4个N的5-6元稠合杂环，并且剩余的R2基团是H、F、Cl或者选自以下的部分a)OH；CO2H；CN；NH2；b)C1-3烷基和OC1-3烷基，所述基团任选被1-3个基团取代，所述取代基中的1-3是卤素，且所述取代基中的1个选自OH、CO2H、CO2C1-4烷基、CO2C1-4卤素烷基、NH2、NHCH3和N(CH3)2；c)NHCH3和N(CH3)2；d)C(O)NH2、C(O)NHCH3、C(O)N(CH3)2、C(O)NHOCH3和C(O)N(CH3)(OCH3)；e)NR’C(O)R”、NR’SO2R”、NR’CO2R”和NR’C(O)NR”R，其中R’代表H、CH3或卤素C1-2烷基，R”代表(a)任选被1-3个基团取代的C1-2烷基，所述取代基中的0-3是卤素，且所述取代基中的0-1个选自OCH3、OH、CO2H、CO2C1-2烷基、CO2C1-2卤素烷基、OCO2C1-2烷基、NH2、NHCH3、N(CH3)2、CN和芳基，所述芳基进一步任选被1-3个卤素、CH3、OCH3、卤素C1-2烷基和卤素C1-2烷氧基取代；(b)任选被1-3个卤素、CH3、OCH3、C1-2烷氧基、卤素C1-2烷基和卤素C1-2烷氧基取代的芳基；并且R代表H或R”；所述稠合的苯基环或杂环在任何适合的位点稠合，并且任选被1-3个卤素、C1-2烷基或卤素C1-2烷基、或者1-2个OC1-2烷基或卤素OC1-2烷基、或者选自下列的1个部分取代a)OH；CO2H；CN；NH2；
b)NHCH3和N(CH3)2，其烷基部分任选被1-3基团取代，所述取代基中的1-3个是卤素，且所述取代基中的1个选自OH、CO2H、CO2C1-2烷基、CO2C1-2卤素烷基、OCO2C1-2烷基、NH2、NHCH3、N(CH3)2、CN；c)C(O)NH2、C(O)NHCH3、C(O)N(CH3)2、C(O)NHOCH3和C(O)N(CH3)(OCH3)，其烷基部分如上文(b)中规定的那样任选被取代；d)NR’C(O)R”、NR’SO2R”、NR’CO2R”和NR’C(O)NR”R，其中R’代表H、C1-2烷基或卤素C1-2烷基，R”代表(a)任选被1-4个基团取代的C1-8烷基，所述取代基中的0-4个是卤素，且所述取代基中的0-1个选自OC1-3烷基、OH、CO2H、CO2C1-2烷基、CO2C1-2卤素烷基、OCO2C1-2烷基、NH2、NHCH3、N(CH3)2、CN和芳基HAR，所述芳基进一步任选被1-3个卤素、CH3、OCH3、卤素C1-2烷基和卤素C1-2烷氧基取代；(b)芳基或HAR，所述芳基和HAR进一步任选被1-3个卤素、CH3、OCH3、卤素C1-2烷基和卤素C1-2烷氧基取代；并且R代表H或R”。
更特别地，有意义的化合物的另外的组涉及其中一个R2代表H、OH、CF3、NH2、Cl、Me、OMe、F、MeSO2-或HOCH2-的式I化合物。在化合物的该亚组内，所有其它变量如同最初对于式I所定义。
甚至更特别地，有意义的化合物的另外的组涉及其中一个R2代表H、OH、CF3、Cl、Me、OMe、F、MeSO2-或HOCH2-的式I化合物。在化合物的该亚组内，所有其它变量如同最初对于式I所定义。
甚至更特别地，有意义的化合物的另外的组涉及其中一个R2代表OH或NH2的式I化合物。在化合物的该亚组内，所有其它变量如同最初对于式I所定义。
属于本发明范围内的化合物的实例列在下面表1之中。



还包括其可药用盐和溶剂化物。
很多式I化合物具有不对称中心，因此可以作为外消旋物和外消旋混合物、单一对映体、非对映混合物和单一非对映体存在。所有这样的异构形式皆包括在内。
而且，在手性环境存在下，使用本领域技术人员已知的方法，可以将通式I的具有一个立构中心的手性化合物拆分为其对映体。在手性环境下，在其物理特性的基础上，使用本领域技术人员已知的方法，可以将具有一个以上立构中心的手性化合物分离为其非对映体。如上文所述，可以将以外消旋形式获得的单一非对映体拆分为其对映体。
如果需要，可以将化合物的外消旋混合物分离以便分离出单一的对映体。分离可以用本领域已知的方法来进行，例如将式I化合物的外消旋混合物与对映体纯的化合物偶联以形成非对映混合物，然后通过标准方法例如分级结晶或色谱法将其分离为单一非对映体。偶联反应通常是使用对映体纯的酸或碱来形成盐。然后通过从非对映体化合物上裂解掉加上去的手性残基，可以将非对映体衍生物转为基本上纯的对映体。
式I化合物的外消旋混合物也可以直接通过使用固定相的色谱法进行分离，所述方法在本领域里是众所周知的。
或者，通式I化合物的对映体可以通过用旋光纯起始材料或反应物的立体有择合成来获得。
本文描述的某些化合物作为互变异构体存在，其具有不同的氢连接点，伴随一个或多个双键位移。例如，酮与其烯醇形式是酮-烯醇互变异构体。或者例如，2-羟基喹啉可以互变异构体2-喹诺酮形式存在。本发明包括单一的互变异构体及其混合物。
给药信息式I化合物或其可药用盐或溶剂化物的剂量可以在很广的范围内变化。对于任何特定患者来说，具体剂量方案将取决于各种因素，包括年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、给药时间、给药途径、排泄速度、药物组合和患者疾病的严重性。这些因素的考虑完全属于普通熟练的临床医生的范围之内，目的在于确定预防、抵抗或阻止疾病的发展所需要的治疗有效或预防有效剂量。通常，可以将本发明化合物以低至约0.01mg/天-高至约2000mg/天的量，以单一或分开的剂量方式给药。典型的剂量为约0.1mg/天-约1g/天。开始可以使用较低的剂量，然后增加剂量以便将任选不利的作用最小化。预计本发明化合物将在每天的基础上给药适当治疗或预防患者的内科疾病的时间，包括持续数月、数年或患者一生的治疗过程。
联合治疗可以将一种或多种另外的活性药剂与本文描述的化合物共同给药。所述另外的活性药剂可以是脂质调节化合物或具有其它药物活性的药剂或既具有脂质调节作用又具有其它药物活性的药剂。可以使用的另外的活性药剂的实例包括但不限于HMG-CoA还原酶抑制剂，其包括以其内酯化或二羟基开环酸形式的他汀类(statins)及其可药用盐和酯，包括但不限于洛伐他汀(参见US专利4,342,767)，辛伐他汀(参见US专利4,444,784)，二羟基开环酸辛伐他汀，特别是其铵或钙盐，普伐他汀，特别是其钠盐(参见US专利4,346,227)，氟伐他汀，特别是其钠盐(参见US专利5,354,772)，阿托伐他汀，特别是其钙盐(参见US专利5,273,995)，匹伐他汀，也称作NK-104(参见PCT国际专利申请WO 97/23200)和罗苏伐他汀，也称作CRESTOR(R)；参见US专利5,260,440)；HMG-CoA合酶抑制剂；角鲨烯环氧酶抑制剂；角鲨烯合成酶抑制剂(也称作角鲨烯合酶抑制剂)，脂酰辅酶A胆固醇酰基转移酶(ACAT)抑制剂，包括ACAT-I或ACAT-2的选择性抑制剂以及ACAT-I和-2的双重抑制剂；微粒体甘油三酯转移蛋白(MTP)抑制剂；内皮脂肪酶抑制剂；胆汁酸多价螯合剂；LDL受体诱导剂；血小板聚集抑制剂，例如糖蛋白Hb/IIIa纤维蛋白原受体拮抗剂和阿司匹林；人过氧化物酶体增殖激活的受体γ(PPAR-γ)激动剂，包括通常称作glitazones例如pioglitazone和rosiglitazone的化合物并且，包括称作噻唑烷二酮的结构类型内的以及PPAR-α激动剂噻唑烷二酮结构类型之外的那些化合物；PPAR-α激动剂例如氯贝丁酯，非诺贝特，包括微粉化的非诺贝特，和吉非贝齐；PPAR双重α/γ激动剂；维生素B6(也称作吡哆醇)及其可药用盐例如HCl盐；维生素B12(也称作氰钴胺)；叶酸或其可药用盐或酯例如钠盐和甲基葡糖胺盐；抗氧化剂维生素例如维生素C和E和β胡萝卜素；β-阻断剂；血管紧张素II拮抗剂例如氯沙坦；血管紧张素转化酶抑制剂例如依那普利和卡托普利；肾素抑制剂，钙通道阻断剂例如硝苯地平和地尔硫；内皮素拮抗剂；提供ABCA1基因表达的药剂；胆甾醇酯转移蛋白(CETP)抑制化合物，5-脂加氧酶活化蛋白(FLAP)抑制化合物，5-脂加氧酶(5-LO)抑制化合物，farnesoid X受体(FXR)配体包括拮抗剂和激动剂；Liver X受体(LXR)-α配体，LXR-β配体，二膦酸盐化合物例如阿仑膦酸钠；环加氧酶-2抑制剂例如罗非考昔和塞来考昔；以及减弱血管发炎的化合物。
胆固醇吸收抑制剂也可以用于本发明。所述化合物阻断胆固醇从肠腔进入小肠壁的肠上皮细胞，由此降低血清胆固醇水平。胆固醇吸收抑制剂公开于U.S.专利5,846,966，5,631,365，5,767,115，6,133,001，5,886,171，5,856,473，5,756,470，5,739,321，5,919,672，和PCT申请WO 00/63703，WO 00/60107，WO00/38725，WO 00/34240，WO 00/20623，WO 97/45406，WO 97/16424，WO 97/16455，和WO 95/08532。最著名的胆固醇吸收抑制剂是依泽替米贝，也称作1-(4-氟苯基)-3(R)-[3(S)-(4-氟苯基)-3-羟基丙基)]-4(S)-(4-羟基苯基)-2-吖丁啶酮，其被描述于U.S.专利5,767,115和5,846,966之中。
治疗有效量的胆固醇吸收抑制剂包括约0.01mg/kg-约30mg/kg体重/天、优选约0.1mg/kg-约15mg/kg/天的剂量。
对于糖尿病患者，本发明中使用的化合物可以与常规糖尿病药物共同给药。例如，接受本文描述治疗的糖尿病患者也可以服用胰岛素或口服抗糖尿病药物。本文使用的口服抗糖尿病药物的一个实例是而甲双胍。
即使这些烟酸受体激动剂导致一定程度的血管舒张，人们理解式I化合物可以与血管舒张抑制剂共同给药。因此，本发明所述方法的一个方面涉及式I化合物或其可药用盐或溶剂化物与减少潮红的化合物的联合使用。关于这一点，常规化合物例如阿司匹林、布洛芬、萘普生、吲哚美辛、其它NSAIDs、COX-2选择性抑制剂等是可以常规剂量使用的。或者，DP拮抗剂也是有用的。DP受体拮抗剂的剂量和选择性是DP拮抗剂选择性地调节DP受体而基本上不调节CRTH2受体。特别是，DP受体拮抗剂理想地对DP受体(即Ki)具有至少比对CRTH2受体的亲和力高10倍(数字上较低的Ki值)的亲和力。按照这些准则选择性地与DP相互作用的任何化合物都被认为是“DP选择性”。
如本文所述，在哺乳动物特别是人中用于减少或预防潮红作用的DP拮抗剂的剂量，包括剂量低至约0.01mg/天-高至约100mg/天，以单一或分开的日剂量给药。优选的剂量为约0.1mg/天-高约1.0g/天，以单一或分开的日剂量给药。
可用于选择性地拮抗DP受体并抑制潮红作用的化合物的实例包括如下


以及它们的可药用盐和溶剂化物。
在不背离本发明的情况下，可以将式I化合物或其可药用盐或溶剂化物和DP拮抗剂，以每日单次或多次给药方式，例如们每日两次、每日三次或每日四次，共同或相继给药。如果需要持续释放，例如表现持续超过24小时释放特性的持续释放产品，每隔一天给药一次。然而，每日单次给药是优选的。同样，早上或晚上给药是可以使用的。
盐和溶剂化物式I化合物的盐和溶剂化物也包括在本发明之中，在这方面，烟酸的若干可药用盐和溶剂化物是可以使用的。碱金属盐，特别是，钠和钾，形成本文所述的有用的盐。同样，碱土金属，特别是钙和镁，形成本文描述的有用的盐。胺的各种盐，例如铵和取代了的铵化合物也形成本文所述的有用的盐。同样，式I化合物的溶剂化形式在本发明内是有用的。实例包括半水合物、一、二、三和倍半水合物。
本发明化合物还包括可药用的酯以及代谢不稳定的酯。代谢不稳定的酯包括C1-4烷基酯，优选乙基酯。许多前药策略对于本领域的技术人员是已知的。一种这样的策略包括设计具有侧基亲核体的氨基酸酐，例如赖氨酸，其自身环合，释放出游离酸。同样，能够裂解成丙酮、酸和活化酸的丙酮-缩酮二酯，是可以使用的。
本发明中使用的化合物可以通过任何常规给药途径给药。优选的给药途径是口服。
药物组合物本文描述的药物组合物通常由式I化合物或其可药用盐或溶剂化物以及可药用载体组成。
适宜的口服组合物的实例包括片剂、胶囊剂、糖锭、锭剂、混悬剂、可分散的散剂或颗粒剂、乳剂、糖浆剂和酏剂。载体组分的实例包括稀释剂、结合剂、崩解剂、润滑剂、甜味剂、调味剂着色剂、防腐剂等。稀释剂的实例包括碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙和磷酸钠。粒化和崩解剂的实例包括玉米淀粉和藻酸。结合剂的实例包括淀粉、凝胶和阿拉伯胶。润滑剂的实例包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸和滑石粉。片剂可以是无包衣的或者是通过已知的技术包衣的。这样的包衣可以延迟崩解从而延迟胃肠道中的吸收，因此提供较长时间的持续作用。
在本发明的一个实施方案中，将式I化合物或其可药用盐或溶剂化物与另外的治疗药剂和载体混合来形成固定的混合产品。这种固定混合产品可以是口服片剂或胶囊。
更特别地，在本发明另外的实施方案中，将式I化合物或其可药用盐或溶剂化物(约1-约1000mg)和第二种治疗药剂(约1-约500mg)与可药用载体混合，提供用于口服的片剂或胶囊剂。
制剂在较长时间持续释放是特别重要的。时间延迟材料例如硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯是可以使用的。也可以将剂型用U.S.专利4,256,108、4,166,452和4,265,874中描述的技术进行包衣，以便形成控制释放的渗透性治疗片剂。
其它控制释放技术也是可用的并且包括在本文中。用于在持续释放的片剂中减缓烟酸释放的典型组分包括各种纤维素化合物，例如甲基纤维素、乙基纤维素、丙基纤维素、羟基丙基纤维素、羟基乙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、微晶纤维素、淀粉等。各种天然和合成材料也可以用于持续释放制剂。实例包括藻酸和各种藻酸盐，聚乙烯吡咯烷酮，黄芪胶，刺槐豆胶，瓜尔豆胶，明胶，各种长链醇，例如鲸蜡醇和蜂蜡。
任选且甚至更有意义的是上文描述的片剂，所述片剂由式I化合物或其可药用盐或溶剂化物组成，并且还另外含有HMG Co-A还原酶抑制剂，例如辛伐他汀或阿托伐他汀。本特别实施方案也任选含有DP拮抗剂。
按照本发明，对于持续持续释放片剂来说，典型的释放时间范围在约1-约48小时、优选约4-约24小时、而更优选约8-约16小时之间。
硬凝胶胶囊剂构成口服使用的另外的固体剂型。这样的胶囊剂同样包含与上述载体材料混合的活性组分。软凝胶胶囊剂包含与水可混溶的溶剂例如丙二醇、PEG和乙醇、或油例如花生油、液体石蜡或橄榄油混合的活性组分。
含有与适用于制备水混悬剂的赋形剂混合的活性材料的水混悬剂也可以考虑的。这样的赋形剂包括混悬剂，例如羧基甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄芪胶和阿拉伯胶；分散或湿润剂，例如卵磷脂；防腐剂，例如对羟基苯甲酸乙酯或正丙酯，着色剂，调味剂，甜味剂等。
通过加入水，适用于制备水混血液的可分散的散剂和颗粒剂提供与分散或湿润剂、混悬剂和一种或多种防腐剂混合的活性成分。适宜的分散或湿润剂和混悬剂已由上文所述例示。
也可以制备糖浆剂和酏剂。
更特别地，有意义的药物组合物是由式I化合物或其可药用盐或溶剂化物和选自化合物A-AJ的DP受体拮抗剂以及可药用载体构成的持续释放片剂。
更有意义的另一药物组合物由式I化合物或其可药用盐或溶剂化物和选自化合物A、B、D、E、X、AA、AF、AG、AH、AI和AJ的DP拮抗剂以及可药用载体构成。
更加特别有意义的另一药物组合物涉及由式I化合物或其可药用盐或溶剂化物、选自化合物A、B、D、E、X、AA、AF、AG、AH、AI和AJ的DP受体拮抗剂和辛伐他汀或阿托伐他汀以及可药用载体的持续释放片剂。
术语“组合物”，除了包括上述药物组合物以外，还包括直接或间接由任何两种或多种组分-活性剂或赋形剂-的合并、络合或聚合产生、或者由任何两种或多种组分的分解产生、或者由一种或多种组分的其它类型的反应或相互作用产生的任何产物。因此，本发明药物组合物包括通过混合或合并本发明化合物、任何另外的活性组分和可药用载体构成的任何组合物。
本发明的另一方面涉及式I化合物或其可药用盐或溶剂化物和DP拮抗剂在制备药物中的应用。所述药物本文描述的用途。
更特别地，本发明的另一方面涉及式I化合物或其可药用盐或溶剂化物、DP拮抗剂和HMG Co-A还原酶抑制剂例如辛伐他汀在制备药物中的应用。所述药物本文描述的用途。
本发明化合物具有抗高脂血症活性，使LDL-C、甘油三酯、载脂蛋白和总胆固醇减少，并且使HDL-C增加。因此，本发明化合物用于治疗异常脂肪血症。因此，本发明涉及通过以有效治疗、预防或逆转所述疾病的量给药式I化合物或其可药用盐或溶剂化物，治疗、预防或逆转动脉粥样硬化和本文描述的其它疾病和病症。这在人类中是通过以有效治疗或预防所述疾病的量给药式I化合物或其可药用盐或溶剂化物，同时在频率和/或严重性方面预防、减轻或最小化潮红作用来实现的。
本发明有意义的另一方面涉及在需要这样治疗的人类患者中治疗动脉粥样硬化的方法，所述方法包括在没有实质潮红的情况下以有效治疗动脉粥样硬化的量向患者给药式I化合物或其可药用盐或溶剂化物。
本发明有意义的另一方面涉及在需要这样治疗的人类患者中提高血清HDL水平的方法，所述方法包括以有效提高血清HDL水平的量向患者给药式I化合物或其可药用盐或溶剂化物。
本发明有意义的另一方面涉及在需要这样治疗的人类患者中治疗异常脂肪血症的方法，所述方法包括以有效治疗异常脂肪血症的量向患者给药式I化合物或其可药用盐或溶剂化物。
本发明有意义的另一方面涉及在需要这样治疗的人类患者中降低VLDL或LDL水平的方法，所述方法包括在没有实质潮红的情况下以有效降低患者的血清VLDL或LDL水平的量向患者给药式I化合物或其可药用盐或溶剂化物。
本发明有意义的另一方面涉及在需要这样治疗的人类患者中降低血清甘油三酯水平的方法，所述方法包括以有效降低血清甘油三酯水平的量向患者给药式I化合物或其可药用盐或溶剂化物。
本发明有意义的另一方面涉及在需要这样治疗的人类患者中降低血清Lp(a)水平的方法，所述方法包括以有效降低血清Lp(a)水平的量向患者给药式I化合物或其可药用盐或溶剂化物。如本文所用，Lp(a)是指脂蛋白(a)。
本发明有意义的另一方面涉及在需要这样治疗的人类患者中治疗糖尿病且特别是2型糖尿病的方法，所述方法包括以有效治疗糖尿病的量向患者给药式I化合物或其可药用盐或溶剂化物。
本发明有意义的另一方面涉及在需要这样治疗的人类患者中治疗代谢综合征的方法，所述方法包括以有效治疗代谢综合征的量向患者给药式I化合物或其可药用盐或溶剂化物。
本发明有意义的另一方面涉及在需要这样治疗的人类患者中治疗动脉粥样硬化、异常脂肪血症、糖尿病、代谢综合征或相关疾病的方法，所述方法包括向患者给药式I化合物或其可药用盐或溶剂化物和DP受体拮抗剂，该药物组合是在没有实质潮红的情况下，以有效治疗动脉粥样硬化、异常脂肪血症、糖尿病、代谢综合征或相关疾病的量给药的。
本发明有意义的另一方面涉及上文描述的方法，其中DP受体拮抗剂选自化合物A-AJ及其可药用盐和溶剂化物。
式I化合物的制备方法式I化合物是通过以下反应方案制备的。应当理解这些结构类型的其它合成方法对于本领域的技术人员是可以想像的。因此，这些反应方案不应当被理解为限制本发明的范围。除非另外指定，所有取代基如上文所定义。
方案1
方案2 方案3 方案4
方案5 方案6 方案7
方案8 方案9
方案10 方案11 方案12
方案13 方案14 方案15
方案16 方案17 方案18
方案19 方案20 代表性实施例提供下面的实施例以便更加充分地说明本发明，并且不应当以任何方式理解为限制本发明的范围。除非另外规定(i)所有操作是在室温或环境温度，即，在温度18-25℃之间进行的；(ii)溶剂的蒸发是在最高达50℃的浴温、减压(4.5-30mmHg)下使用旋转蒸发器进行的；
(iii)反应过程之后是薄层色谱法(TLC)和/或高效液相色谱法(HPLC)继之以质谱法(MS)，本文定义的LCMS和任何反应时间的给出仅是出于说明的目的；(iv)所有最终化合物的结构是通过至少一种以下技术测定的MS或质子核磁共振(1H NMR)光谱法，并且纯度是通过至少一种以下技术测定的TLC或HPLC；(v)1H NMR光谱是在Varian Unity或Varian Inova仪器上以500或600MHz使用所指定的溶剂记录的；当在线列出时，NMR呈现主要特征性质子的δ值的形式，以相对于残余溶剂峰的百万份数(ppm)给出(多重态和氢数目)；关于信号形状的常用缩写是s.单峰；d.双峰(表观)；t.三重峰(表观)；m.多重峰；br.宽的等等；(vi)MS数据是在Waters Micromass装置上记录的，该装置与Hewlett-Packard(Agilent 1100)HPLC仪器接触，并且在MassLynx/OpenLynx软件上操作；使用电子喷雾电离，具有正(ES+)或负离子(ES-)检测；关于LCMS ES+的方法是1-2mL/分钟，10-95％B线性梯度，在5.5分钟内(B＝0.05％TFA-乙腈，A＝0.05％TFA-水)，关于LCMS ES-的方法是1-2mL/分钟，10-95％B线性梯度，在5.5分钟内(B＝0.1％甲酸-乙腈，A＝0.1％甲酸-水)，Waters XTerra C18-3.5μm-50×3.0mmID和二极管阵列检测；(vii)通过制备反相HPLC(RPHPLC)来纯化化合物是在WatersSymmetry Prep Cl 8-5μm-30×100mmID或Waters Atlantis PrepdC18-5μm-20×100mmID上进行的；20mL/分钟，10-100％B线性梯度，15分钟(B＝0.05％TFA-乙腈，A＝0.05％TFA-水)，以及在Varian系统上的二极管阵列检测；(viii)通过制备反相HPLC进行的化合物的自动纯化，是在Gilson系统上，使用YMC-Pack Pro C18柱(150×20mm i.d.)，用0-50％乙腈在水(0.1％TFA)中的混合物以20mL/min速率洗脱进行的；(ix)通过制备薄层色谱法(PTLC)进行的化合物的纯化，是在购自Analtech的涂以硅胶的20×20cm玻璃制备板上进行的，或者柱色谱法是在玻璃硅胶柱上，使用Kieselgel 60，0.063-0.200mm(Merck)或Biotage筒系统上进行的；(x)化学符号具有其通常的含义；还使用了以下缩写v(体积)，w(重量)，b.p.(沸点)，m.p.(融点)，L(升)，mL(毫升)，g(克)，mg(毫克)，mol(摩尔)，mmol(毫摩尔)，eq或equiv(当量)，IC50(产生50％的最大可能抑制的摩尔浓度)，EC50(产生50％最大可能功效或反应的摩尔浓度)，uM(微摩尔)，nM(毫微摩尔)；(xi)首字母缩略词的定义如下Rt或RT是室温；THF是四氢呋喃；DMSO是二甲亚砜；DMF是二甲基甲酰胺；DIBAL是二异丁基氢化铝；DCM是二氯甲烷(二氯甲烷)；DME是二甲氧基乙烷。
实施例1 将市场上买到的3-(4-碘苯基)丙酸(200mg，0.72mmol)与苯基硼酸(177mg，1.45mmol)、催化四(三苯基膦)钯(20mg)和饱和碳酸氢钠水溶液(1M，1.45mL，1.45mmol)在(1∶1)二烷-乙醇(5mL)中混合。将反应混合物在100℃加热过夜，冷却至室温，过滤，并在真空中浓缩。将残余物通过制备RPHPLC纯化，获得联芳基丙酸中间体。把该酸(59mg，0.26mmol)稀释到甲苯(5mL)中，用亚硫酰氯(0.5mL)处理，并将反应化合物回流过夜。蒸发去溶剂，并将该酰基氯产物用甲苯共沸两次。把剩余黄色油状物的三分之一稀释到甲苯(2mL)中，然后用邻氨基苯甲酸(71mg，0.52mmol)处理，并将反应混合物在回流下加热2小时。然后把混合物冷却至室温，真空中浓缩，并通过制备RPHPLC纯化，获得所需产物
1HNMR(丙酮-d6，500MHz)δ8.76(d，1H)，8.10(d，1H)，7.63(m，5H)，7.46(m，5H)，7.33(t，1H)，7.15(t，1H)，3.10(t，2H)，2.81(t，2H)；LCMS m/z 344(M+-1).
实施例2 把膦酰基乙酸三甲酯(890mg，4.88mmol)稀释到四氢呋喃(10mL)中，冷却至0℃，并用正丁基锂(1.6M，3.7mL，5.86mmol)脱质子化。将反应混合物老化30分钟，然后用市场上买到的4-碘乙酰苯(1g，4.07mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液处理。然后把反应混合物温热至室温，保持1小时，进一步在50℃温热3小时，用水中止，并用乙酸乙酯分配。将有机相分离，用硫酸钠干燥，并真空浓缩。将产物通过快速柱色谱法纯化(Biotage，SiO2，5％EtOAc-己烷)，获得烯酸甲酯中间体。将该甲基酯(690mg，2.28mmol)用LiOH(1N，10mL)在(3∶1∶1)THF-MeOH-H2O(20mL)中的混合物皂化过夜。然后将该反应混合物真空浓缩，用水(20mL)稀释，用氯仿(15mL)萃取，将水相分离，用浓HCl酸化至pH 3，然后用30％异丙醇-氯仿(50mL)萃取。分离出有机部分，用无水硫酸钠干燥，真空浓缩，并将该粗制固体用于下一步骤而不予进一步纯化。以类似于实施例1中描述的方法，将该中间体烯酸(590mg，2.05mmol)用亚硫酰氯活化，并与邻氨基苯甲酸偶联，获得所需的碘丙烯酰胺中间体。将该碘化物(30mg，0.074mmol)在实施例1中描述的条件下与4-羟基苯基硼酸偶联，获得联芳基产物。将该联芳基丙烯酰胺中间体(5mg，0.013mmol)用甲醇(2mL)中的催化披钯碳处理，并在1个大气压向用充满氢气的气囊氢化2小时。将该反应混合物用硅藻土过滤，真空浓缩，并通过制备RPHPLC纯化，获得所需产物
1H NMR(丙酮-d6，500MHz)δ11.3(s，1H)，8.72(d，1H)，8.09(dd，1H)，7.51(m，5H)，7.40(d，2H)，7.12(t，1H)，6.91(m，2H)，3.42(m，1H)，2.75(m，2H)，1.37(d，3H)；LCMS m/z 374(M+-1).
实施例3 实施例3可以用其甲基醚衍生物实施例15(5mg，0.013mmol)，通过用三溴化硼(0.3mL)在二氯甲烷(2mL)中的混合物脱氢来制备。将反应混合物老化2小时，用水中止，通过真空蒸发减少体积，并直接通过制备RPHPLC纯化，获得所需产物1H NMR(丙酮-d6，500MHz)δ11.3(s，1H)，8.76(d，1H)，8.11(d，1H)，7.59(m，1H)，7.54(d，2H)，7.39(d，2H)，7.26(t，1H)，7.15(t，1H)，7.10(t，1H)，6.82(d，1H)，3.09(t，2H)，2.81(t，2H)；LCMS m/z 360(M+-1).
实施例4 将市场上买到的3-苄氧基苯基乙酸(1g，3.9mmol)在甲醇中用催化披钯碳(Degussa)处理，并在1个大气压下用充满氢气的气囊氢化。将反应混合物用硅藻土过滤，真空浓缩，并直接用于下一步骤。把该酚中间体(647mg，3.9mmol)稀释到二氯甲烷(5mL)中，并且用三乙胺(1.63mL，11.7mmol)处理，然后用三氟甲磺酸酐(1.97mL，11.7mmol)处理。一经反应完成，就将反应混合物在真空中浓缩，并将三氟甲磺酸酯通过制备RPHPLC进行纯化。将该三氟甲磺酸甲酯(100mg，0.34mmol)与1-萘基硼酸(572mg，3.4mmol)、10％催化四-(三苯基膦)钯和10当量碳酸钾混合，用(3∶1)甲苯-水(7mL)稀释。将反应混合物在密封管中回流过夜，冷却至室温，真空浓缩，在水和二氯甲烷之间分配，分离出有机相，真空浓缩，并将残余物通过制备RPHPLC进行纯化。用类似于实施例2的方法将该甲基酯用LiOH皂化，并将所得乙酸中间体(0.74mmol)与HOAt(1.5equiv，151mg，1.11mmol)、EDCI(1.5equiv，212mg，1.11mmol)和邻氨基苯甲酸苄酯(1.5equiv，252mg，1.11mmol)在二氯甲烷中混合。一经标准萃取后处理，就将粗制的偶联酰胺苄酯在上面实施例中描述的条件下，在乙酸乙酯溶剂中，用催化披钯碳进行氢化，并将粗产物通过制备RPHPLC进行纯化，获得所需产物酸1H NMR(CDCl3，500MHz)δ10.8(s，1H)，8.8(d，1H)，7.95(d，2H)，7.9(d，1H)，7.8(d，1H)，7.6(t，1H)，7.5(m，6H)7.4(t，1H)，7.1(t，1H)；LCMS m/z 382(M++1).
实施例5 把市场上买到的(4-羟基-噻唑-2-基)乙酸乙酯(250mg，1.33mmol)稀释到二氯甲烷(5mL)中，并用三乙胺(556uL，4.0mmol)，然后于0℃加入三氟甲磺酸酐(676uL，4.0mmol)。将反应混合物温热至室温1稀释，在水和二氯甲烷之间分配，分离有机相，在真空中浓缩，并将三氟甲磺酸酯通过制备RPHPLC进行纯化。在上面实施例4中描述的Suzuki条件下，将该三氟甲磺酸酯(50mg，0.16mmol)与2-(三氟甲基)苯基硼酸偶联。以类似于实施例2中的方法，将乙基酯用LiOH皂化，并直接用于下一步骤。把该酸中间体(23mg，0.08mmol)稀释到四氢呋喃(2mL)中，用三乙胺(45uL，0.32mmol)处理，然后用2，4，6-三氯苯甲酰氯(25uL，0.16mmol)和邻氨基苯甲酸苄酯(18mg，0.08mmol)处理。一经反应完成，就将反应混合物真空浓缩，并以类似于实施例2的方法将苄基酯用LiOH皂化。将粗产物通过制备RPHPLC进行纯化，获得所需产物酸1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ8.4(d，1H)，8.0(d，1H)，7.9(d，2H)，7.7(m，3H)，7.6(m，2H)，7.2(t，1H)，4.3(s，2H)；LCMS m/z 407(M++1).
实施例6 在实施例1描述的类似的Suzuki条件下，将市场上买到的4-(2-羧基乙基)苯硼酸(194mg，1.0mmol)与市场上买到的2-溴-5-硝基吡啶(203mg，1.0mmol)偶联。以类似于实施例1的方法，把产物酸(109mg，0.28mmol)转化为其酰基氯，然后转化为邻氨基苯甲酰苯胺。将该硝基中间体(48mg，0.095mmol)于室温用SnCl2(60mg，0.32mmol)在乙醇中(10mL)还原3小时，然后在回流下加热14小时。然后把反应混合物冷却至室温，真空浓缩，并通过制备RPHPLC进行纯化，获得胺中间体。把该胺TFA-盐(2mg，0.053mmol)稀释到2M硫酸水溶液(5mL)中，冷却至0℃，并缓慢用NaNO2(7mg，0.106mmol)处理。把浆液温热至室温，搅拌过夜，然后在100℃加热10分钟，将所得清澈溶剂在真空中浓缩，并将粗产物通过制备RPHPLC进行纯化，获得所需产物酸1H NMR(丙酮-d6，500MHz)δ11.2(s，1H)，8.74(d，1H)，8.43(d，1H)，8.09(d，1H)，7.92(t，3H)，7.60(m，2H)，7.44(d，2H)，7.15(t，1H)，3.11(t，2H)，2.82(t，2H)；LCMS m/z 363(M++1).
实施例7
把市场上买到的4-氯烟酸(1g，6.36mmol)与30％氢氧化铵(20mL)在高压釜中混合，并将反应混合物于180℃加热6小时。把混合物冷却至室温，浓缩直到从溶剂中沉淀出浅黄色固体为止，然后将4-氨基烟酸产物过滤纯化。将该4-氨基烟酸在实施例1中描述的类似的SOCl2条件下与反应方案6中所示的甲氧基氯联苯酸-其本身是在同样描述于实施例1中的类似的Suzuki条件下制备的-偶联。在实施例3中描述的类似的条件下，将所得酰胺基联芳基甲基醚用BBr3脱甲基，并将粗产物通过制备RPHPLC进行纯化，获得所需产物1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ11.9(s，1H)，9.19(s，1H)，8.81(d，1H)，8.76(d，1H)，7.31(d，2H)，7.28(d，2H)，7.16(d，1H)，6.89(d，1H)，6.79(dd，1H)，2.98 (br.m，4H)；LCMS m/z 397(M++1).
实施例8 实施例8是在实施例4中描述的类似条件下制备的，并通过制备RPHPLC纯化，获得所需产物1H NMR(CDCl3，500MHz)δ10.8(s，1H)，8.8(d，1H)，8.3(d，1H)，7.8(t，1H)，7.3(t，1H)，7.0(m，3H)，6.1(s，2H)3.2(t，2H)，2.9(t，2H)；LCMSm/z 332(M++1).
实施例9
实施例9是在实施例4中描述的类似条件下制备的，并通过制备RPHPLC纯化，获得所需产物1H NMR(CDCl3，500MHz)δ10.9(s，1H)，8.9(d，1H)，7.95(d，1H)，7.9(s，1H)，7.8(d，1H)，7.6(m，4H)，7.4(d，1H)，7.1(t，1H)，3.9(s，2H)；LCMSm/z 400(M++1).
实施例10 实施例10是在实施例5中描述的类似条件下制备的，并通过制备RPHPLC纯化，获得所需产物1H NMR(CD2Cl2，500MHz)δ11.8(s，1H)，8.9(d，1H)，8.3(d，1H)，8.0(m，3H)，7.6(d，1H)，7.5(m，5H)，7.1(t，1H)，4.6(s，2H)；LCMS m/z389(M++1).
实施例11 实施例11是在实施例1中描述的类似条件下制备的，只是将市场上买到的3-(4-溴苯基)丙酸首先在所述相同SOCl2条件下与邻氨基苯甲酸偶联，然后将该溴邻氨基苯甲酰苯胺羧酸盐(50mg，0.144mmol)直接与硼酸偶联。将粗产物通过制备RPHPLC(Gilson)纯化，获得所需产物1H NMR(丙酮-d6，500MHz)δ11.30(1H，s)，8.80(1H，d)，8.13(1H，q)，7.98(3H，m)，7.64-7.41(9H，m)，7.17(1H，m)，3.17(2H，t)，2.87(2H，t)；LCMS m/z 394(m+-1).
实施例12 实施例12是用与实施例11相同的方法制备的，并且通过制备RPHPLC(Gilson)纯化，获得所需产物1H(DMSO-d6，500MHz)δ11.19(1H，s)，8.48(1H，d)，8.17-7.40(13H，m)，7.13(1H，s)，2.77(2H，t)，2.49(2H，t)；LCMS m/z 394(M+-1).
实施例13 实施例13是用与实施例11相同的方法制备的，并且通过制备RPHPLC(Gilson)纯化，获得所需产物1H NMR(丙酮-d6，500MHz)δ11.28(1H，s)，8.78(1H，q)，8.11(1H，q)，7.60(3H，m)，7.40(4H，m)，7.32(1H，t)，7.15(2H，m)，3.10(2H，t)，2.82(2H，t)，2.39(3H，s)；LCMS m/z 358 (M+-1).
实施例14
实施例14是用与实施例11相同的方法制备的，并且通过制备RPHPLC(Gilson)纯化，获得所需产物1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ11.18(1H，s)，8.48(1H，d)，7.96(1H，q)，7.56(5H，m)，7.32(2H，d)，7.14(1H，t)，6.99(2H，t)，3.77(3H，s)，2.98(2H，t)，2.75(2H，t)；LCMS m/z 374(M+-1).
实施例15 实施例15是用与实施例11相同的方法制备的，并且通过制备RPHPLC(Gilson)纯化，获得所需产物1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ11.15(1H，s)，8.48(1H，d)，7.97(1H，d)，7.57(3H，m)，7.33(3H，m)，7.19(3H，m)，7.90(1H，d)，3.79(3H，s)，2.98(2H，t)，2.76(2H，t)；LCMS m/z 374(M+-1).
实施例16 实施例16是用与实施例11相同的方法制备的，并且通过制备RPHPLC(Gilson)纯化，获得所需产物1H NMR(丙酮-d6，500MHz)δ11.30(1H，s)，(8.76(1H，d)，8.43(1H，s)，8.20(1H，m)，8.11(1H，q)，7.62(3H，m)，7.451(2H，d)，7.17(2H，m)，3.04(2H，t)，2.86(2H，t)；LCMS m/z 363(m+-1).
实施例17 实施例17是用与实施例11相同的方法制备的，并且通过制备RPHPLC(Gilson)纯化，获得所需产物1H NMR(丙酮-d6，500MHz)δ11.26(1H，s)，(8.76(1H，d)，8.43(1H，d)，8.11(1H，q)，7.76(2H，d)，7.721(1H，s)，7.67(1H，d)，7.62(1H，t)，7.50(2H，d)，7.17(1H，t)，3.04(2H，t)，2.86(2H，t)；LCMS m/z 381(M++1).
实施例18 实施例18是用与实施例11相同的方法制备的，并且通过制备RPHPLC(Gilson)纯化，获得所需产物1H NMR(CD3OD，500MHz)δ 8.55(1H，d)，8.07(1H，q)，7.55(4H，m)，7.29(2H，d)，7.13(1H，m)，6.68(1H，d)，6.48(1H，q)，3.06(2H，t)，2.77(2H，t)；LCMS m/z 334(M+-1).
实施例19
实施例19是用与实施例11相同的方法制备的，并且通过制备RPHPLC(Gilson)纯化，获得所需产物1H NMR(丙酮-d6，500MHz)δ11.1(s，1H)，10.3(s，1H)，8.77(d，1H)，8.10(d，1H)，7.83(s，1H)，7.60(d，2H)，7.49(d，1H)，7.39(m，5H)，7.15(t，1H)，6.53(s，1H)，3.09(t，2H)，2.81(t，2H)；LCMS m/z 383(M+-1).
实施例20 实施例20是用与实施例11相同的方法制备的，并且通过制备RPHPLC(Gilson)纯化，获得所需产物1H NMR(丙酮-d6，500MHz)δ 11.3(s，1H)，8.76(d，1H)，8.10(dd，1H)，7.50(m，6H)，7.11(m，3H)，3.11(t，2H)，2.82(t，2H)；LCMS m/z 380(M+-1).
实施例21
实施例21是用与实施例11相同的方法制备的，并且通过制备RPHPLC(Gilson)纯化，获得所需产物1H NMR(丙酮-d6，500MHz)δ11.3(s，1H)，8.78(dd，1H)，8.10(dd，1H)，7.61(m，1H)，7.38(d，2H)，7.23(m，7H)，3.11(t，2H)，2.82(t，2H)，2.23(s，3H)；LCMS m/z 360(M++1).
实施例22 实施例22是用与实施例11相同的方法制备的，并且通过制备RPHPLC(Gilson)纯化，获得所需产物1H NMR(丙酮-d6，500MHz)δ11.3(s，1H)，8.77(d，1H)，8.12(dd，1H)，7.62(m，1H)，7.44(d，2H)，7.31(d，2H)，7.17(t，1H)，3.10(t，2H)，2.83(t，2H)，2.40(s，3H)，2.23(s，3H)；LCMS m/z 348(M++1).
实施例23 实施例23是用与实施例11相同的方法制备的，并且通过制备RPHPLC(Gilson)纯化，获得所需产物1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ11.1(s，1H)，8.47(d，1H)，8.44(d，1H)，7.96(m，1H)，7.56(m，3H)，7.35(d，2H)，7.13(t，1H)，6.88(d，1H)，3.87(s，3H)，2.98(t，2H)，2.75(t，2H)；LCMS m/z 377(M++1).
实施例24 实施例24是用与实施例11相同的方法制备的，并且通过制备RPHPLC(Gilson)纯化，获得所需产物(21mg)1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ11.1(s，1H)，8.77(d，2H)，8.46(d，1H)，8.06(d，2H)，7.95(d，1H)，7.86(d，2H)，7.57(t，1H)，7.48(d，2H)，3.03(t，2H)，2.79(t，2H)；LCMS m/z 347(M++1).
实施例25 实施例25是用与实施例11相同的方法制备的，并且通过制备RPHPLC(Gilson)纯化，获得所需产物1H NMR(丙酮-d6，500MHz)δ11.3(s，1H)，8.77(d，1H)，8.10(d，1H)，7.60(m，1H)，7.39(d，2H)，7.13(m，6H)，3.11(t，2H)，2.82(t，2H)，1.96(s，6H)；LCMS m/z 372(M+-1).
实施例26
实施例26是用与实施例11相同的方法制备的，并且通过制备RPHPLC(Gilson)纯化，获得所需产物1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ11.1(s，1H)，9.04(s，1H)，8.70(d，1H)，8.46(t，2H)，7.96(dd，1H)，7.78(m，1H)，7.72(d，2H)，7.57(m，1H)，7.44(d，2H)，7.13(t，1H)，3.02(t，2H)，2.78(t，2H)；LCMS m/z 347(M++1).
实施例27 实施例27是用与实施例11相同的方法制备的，并且通过制备RPHPLC(Gilson)纯化，获得所需产物1H NMR(丙酮-d6，500MHz)δ11.3(s，1H)，8.77(d，1H)，8.10(dd，1H)，7.61(m，3H)，7.44(m，5H)，7.11(m，2H)，3.11(t，2H) 2.82(t，2H)；LCMS m/z 362(M+-1).
实施例28 实施例28是用与实施例11相同的方法制备的，并且通过制备RPHPLC(Gilson)纯化，获得所需产物1H NMR(CD3OD，500MHz)δ9.68(s，1H)，8.57(d，1H)，8.45(bs，1H)，8.39(d，1H)，8.13(s，1H)，8.04(m，3H)，7.56(t，1H)，7.52(d，2H)，7.47(d，2H)，7.14(t，1H)，3.18(t，2H)，2.85(t，2H)；LCMS m/z 397(M++1).
实施例29 实施例29是用与实施例11相同的方法制备的，并且通过制备RPHPLC(Gilson)纯化，获得所需产物1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ11.2(s，1H)，8.49(d，1H)，7.98(d，1H)，7.57(m，2H)，7.28(m，7H)，7.01(t，1H)，3.73(s，3H)，2.96(t，2H)，2.76(t，2H)；LCMS m/z 374(M+-1).
实施例30 实施例30是用与实施例11相同的方法制备的，并且通过制备RPHPLC(Gilson)纯化，获得所需产物1H NMR(丙酮-d6，500MHz)δ11.4(s，1H)，8.67(d，1H)，8.05(d，1H)，7.58(t，1H)，7.48(d，2H)，7.44(d，2H)，7.34(d，2H)，7.14(t，1H)，6.89(d，1H)，3.06(t，2H)，2.79(t，2H)；LCMS m/z 360(M+-1).
实施例31
实施例31是由实施例29(10mg，0.027mmol)，在实施例3中描述的类似的脱甲基条件下制备的。将粗产物通过制备RPHPLC(Gilson)纯化，获得所需产物1H NMR(丙酮-d6，500MHz)δ11.3(s，1H)，8.78(d，1H)，8.12(d，1H)，7.62(t，1H)，7.54(d，2H)，7.36(d，2H)，7.29(d，2H)，7.15(q，1H)，6.99(d，1H)，6.93(t，1H)，3.10(t，2H)，2.83(t，2H).
实施例32 实施例32是用与实施例11相同的方法制备的，并且通过制备RPHPLC(Gilson)纯化，获得所需产物1H NMR(丙酮-d6，500MHz)δ11.3(s，1H)，8.78(d，1H)，8.12(d，1H)，7.63(t，1H)，7.51(m，3H)，7.37(d，2H)，7.17(t，1H)，6.80(d，1H)，4.60(t，2H)，3.28(t，2H)，3.09(t，2H)，2.81(t，2H)；LCMS m/z 386(M+-1).
实施例33 实施例33是用与实施例11相同的方法制备的，并且通过制备RPHPLC(Gilson)纯化，获得所需产物
1H NMR(丙酮-d6，500MHz)δ11.3(s，1H)，8.76(d，1H)，8.18(m，1H)，8.15(dd，1H)，7.99(m，1H)，7.92(m，1H)，7.75(m，1H)，7.68(m，2H)，7.59(m，1H)，7.46(d，2H)，7.15(t，1H)，3.20(s，3H)，3.12(t，2H)，2.82(t，2H)；LCMS m/z 422(M+-1).
实施例34 实施例34是用与实施例11相同的方法制备的，并且通过制备RPHPLC(Gilson)纯化，获得所需产物1H NMR(丙酮-d6，500MHz)δ11.3(s，1H)，8.77(d，1H)，8.10(dd，1H)，7.70-7.28(m，10H)，7.15(t，1H)，4.71(d，2H)，3.10(t，2H)，2.81(t，2H)；LCMS m/z 374(M+-1).
实施例35 实施例35是用与实施例11相同的方法制备的，并且通过制备RPHPLC(Gilson)纯化，获得所需产物1H NMR(丙酮-d6，500MHz)δ11.3(s，1H)，8.76(dd，1H)，8.10(dd，1H)，7.61(m，1H)，7.50(dd，2H)，7.36(d，2H)，7.13(m，3H)，6.92(t，1H)，6.03(s，2H)，3.08(t，2H)，2.82(t，2H)；LCMS m/z 388(M+-1).
实施例36
实施例36是用与实施例11相同的方法制备的，并且通过制备RPHPLC(Gilson)纯化，获得所需产物1H NMR(丙酮-d6，500MHz)δ11.3(s，1H)，8.75(d，1H)，8.08(dd，1H)，7.59(m，1H)，7.40(d，2H)，7.38(d，2H)，7.28(dd，1H)，7.15(t，1H)，6.88(dd，1H)，6.77(td，1H)，3.81(s，3H)，3.08(t，2H)，2.80(t，2H)；LCMS m/z 392(M+-1).
实施例37 实施例37是在实施例1中描述的类似条件下制备的，只是用市场上买到的3-(3-碘苯基)丙酸来代替。将粗产物通过制备RPHPLC(Gilson)纯化，获得所需产物1H NMR(丙酮-d6，500MHz)δ11.30(1H，s)，8.79(1H，d)，8.12(1H，m)，7.66-7.60(4H，m)，7.50-7.32(6H，m)，7.18(1H，m)，3.14(2H，t)，2.85(2H，t)；LCMS m/z 346(M++1).
实施例38
实施例38是用与实施例11相同的方法制备的，并且通过制备RPHPLC(Gilson)纯化，获得所需产物1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ11.42(1H，s)，8.48(1H，d)，7.96(1H，d)，7.65-7.12(10H，m)，2.97(2H，t)，2.74(2H，t)；LCMS m/z 362(M+-1).
实施例39 实施例39是用与实施例11相同的方法制备的，并且通过制备RPHPLC(Gilson)纯化，获得所需产物1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ11.40(1H，s)，9.14(3H，m)，8.47(1H，d)，7.96(1H，d)，7.72(2H，d)，7.58(1H，t)，7.43(2H，d)，7.12(1H，t)，3.00(2H，t)，2.78(2H，t)；LCMS m/z 346(M+-1).
实施例40 实施例40是用与实施例11相同的方法制备的，并且通过制备RPHPLC(Gilson)纯化，获得所需产物1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ11.45(1H，s)，9.32(1H，s)，8.807(1H，s)，8.49(1H，d)，8.10(2H，t)，7.96(1H，d)，7.74(3H，m)，7.70(1H，m)，7.57(1H，m)，7.47(2H，m)，7.14(1H，m)，3.03(2H，t)，2.80(2H，t)；LCMS m/z 395(M+-1).
实施例41 实施例41是在实施例1中描述的类似条件下制备的，只是用市场上买到的4-(对-碘苯基)丁酸来代替。将粗产物通过制备RPHPLC(Gilson)纯化，获得所需产物1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ11.13(1H，s)，8.48(1H，d)，7.97(1H，d)，7.63(2H，d)，7.58(3H，m)，7.45(2H，t)，7.34(3H，m)，7.13(1H，t)，2.67(2H，t)，2.49(2H，t)，1.95(2H，m)；LCMS m/z 360(m++1).
实施例42 把4-溴-2-甲基-苯甲酸(430mg)、苯基硼酸(317mg)、碳酸氢钠(4mL，1M)、二烷(20mL)和四-三苯基膦钯(50mg)在100℃加热12小时。将该混合物通过硅藻土过滤，并直接用RP-HPLC(Varian)进行纯化，获得4-苯基-2-甲基-苯甲酸，为浅黄色固体。向4-苯基-2-甲基-苯甲酸(363mg)中加入THF(15mL)。将该混合物冷却至0℃。然后向该混合物中加入氢化铝锂(130mg)。将混合物缓慢温热至室温，并搅拌12小时。再将混合物冷却至0℃，并用罗谢尔盐中止反应。将混合物用乙酸乙酯萃取，将有机层用硫酸钠干燥并真空浓缩。所得浅黄色油状物是所需的4-苯基-2-甲基-苄醇。向4-苯基-2-甲基-苄醇(188mg)中加入4A分子筛、二氯甲烷(10mL)和氯铬酸吡啶(410mg)。2小时后，将粗产物直接用biotage硅胶柱进行纯化(5％-15％乙酸乙酯在己烷中的混合物)，获得4-苯基-2-甲基-苯甲醛，为浅黄色油状物。于0℃向三甲基膦酸酯乙酸酯(176mg)在5mL THF中的溶液内加入正丁基锂(0.69mL，1.6M在己烷中的混合物)。将所得溶液在该温度搅拌30分钟。向该溶液中加入4-苯基-2-甲基-苯甲醛(135mg)的THF溶液(5mL)。把该混合物缓慢地温热至室温并搅拌2小时。用水中止该混合物后，将该混合物用乙酸乙酯萃取，用硫酸钠干燥并真空浓缩，获得2-甲基-4-苯基-1-(甲基-1-丙烯酸脂)，为黄色油状物。向2-甲基-4-苯基-1-(甲基-1-丙烯酸脂)(177mg)中加入5mL THF∶MeOH∶水(3∶1∶1)，继之加入LiOH(5mL，1M)。将该混合物在室温搅拌8小时。用浓HCl酸化至pH＝3后，将该浆液用30％异丙醇在氯仿中的溶液萃取，用硫酸钠干燥并真空浓缩，获得2-甲基-4-苯基-1-(1-丙烯酸)，为白色固体。向2-甲基-4-苯基-1-(1-丙烯酸)(129mg)中加入甲苯(5mL)和亚硫酰氯(2mL)。将该混合物加热回流2小时，并减压蒸馏去溶剂。将残余物用甲苯(5mL)溶解，并向其中加入邻氨基苯甲酸(111mg)。将所得混合物再加热回流2小时。除去溶剂，并将残余物用DMSO溶剂，并用RPHPLC(Gilson)进行纯化，获得所需酰胺，为灰白色固体。向上述酰胺(26mg)中加入甲醇和Pd/C(5mg，10％)。在1atm氢气囊下，将混合物搅拌2小时。将混合物用硅藻土过滤，并将滤液真空浓缩，获得实施例42，为灰白色固体。
1H NMR(丙酮-d6，500MHz)δ11.4(1H，s)，8.77(1H，d)，8.10(1H，d)，7.62(1H，m)，7.43(5H，m)，7.14(1H，bs)，7.21(1H，d)，7.18(1H，d)，7.15(1H，t)，3.09(2H，t)，2.76(2H，t)，2.45(3H，s)；LCMS m/z 358(M-1)，360(M++1).
实施例43 按照与制备实施例42相同的反应顺序，获得所需产物，为晶状固体。
1H NMR(丙酮-d6，500MHz)δ11.3(1H，s)，8.76(1H，d)，8.11(1H，dd)，7.61(1H，m)，7.51(1H，d)，7.44(4H，m)，7.40(2H，m)，7.32(1H，d)，7.16(1H，t)，3.11(2H，t)，2.85(2H，t)；LCMS m/z 378(M-1)，380(M++1).
实施例44 制备实施例42中描述的相同方法获得了所需产物，为白色固体。
1H NMR(丙酮-d6，500MHz)δ11.3(1H，s)，8.79(1H，d)，8.11(1H，d)，7.61(1H，m)，7.40(2H，m)，7.35(2H，m)，7.18(5H，m)，3.05(2H，t)，2.82(2H，t)，2.21(3H，s)；LCMS m/z 358(M-1)，360(M++1).
实施例45 向5-溴噻吩-2-甲醛(5.85g，30.6mmol)在用冰浴冷却的无水THF(150mL)中的溶液内用15分钟滴加DIBAL(36.7mL，1N在甲苯中的混合物)。将所得混合物在室温搅拌2小时。通过加入饱和酒石酸钾溶液中止反应。用EtOAc萃取该混合物，将有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥。将溶剂用旋转蒸发器蒸发，获得褐色油状物。向该醇(5.80g，30mmol)在二氯甲烷(100mL)中的溶液内于0℃一次性加入CBr4(14.92g，45mmol)。向所得溶液中滴加PPh3(11.8g，45mmol)在CH2Cl2(20mL)中的溶液，在将该混合物于室温搅拌2小时后，蒸发去溶剂，并用己烷作为洗脱剂将残余物通过硅胶色谱法进行纯化，获得溴化物，为油状物。向丙二酸二甲酯(1.50mL，d＝1.156，13.1mmol)在THF(100mL)中的溶液内于0℃加入NaH(0.364g，95％)。在于0℃搅拌10分钟后，向所得混合物中滴加该溴化物(3.36g，13.1mmol)在THF(30mL)中的溶液，在于室温搅拌4小时后，将该混合物过滤，并将滤液浓缩，并用硅胶色谱法进行纯化，用5％EtOAc/己烷作为洗脱剂，获得了产物。将该二甲基酯中间体(0.82g，2.6mmol)在20mLTHF/MeOH/H2O(3∶1∶1)中的溶液用10mL 1N LiOH处理，并在室温搅拌过夜。除去有机溶剂后，将水溶液酸化至pH 3，用EtOAc萃取，并将有机相用盐水洗涤，并用Na2SO4干燥。浓缩该溶液获得褐色固体。将该二酸在DMF(4mL)中于170℃用微波加热2分钟。将该混合物在EtOAc和水之间分配，将有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥。除去溶剂后，将残余物用硅胶进行纯化，用5％MeOH/DC1-4作为洗脱剂，获得褐色油状物。将该酸中间体(0.54g，2.297mmol)在20mL无水甲苯中的溶液用3mL亚硫酰氯处理，并在100℃加热45分钟。通过蒸馏除去溶剂，并将残余物用邻氨基苯甲酸甲酯在20mL甲苯中的混合物处理，将所得混合物加热回流1小时。在旋转蒸发器上蒸发去溶剂，并把残余物溶解在50mL EtOAc中，过滤去不能溶剂的固体，并将滤液用3N HCl(3×30mL)和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩该溶液，获得了产物。将该邻氨基苯甲酰苯胺(anthranilide)甲基酯(0.83g，2.254mmol)在40mL THF/MeOH/H2O(3∶1∶1)中的溶液用10mL 1N LiOH处理，并于室温搅拌1小时。除去有机溶剂后，把水溶液酸化至pH 3，并用EtOAc萃取，将有机相用盐水洗涤并用Na2SO4干燥。浓缩该溶剂，获得褐色固体酸。将2-甲氧基-4-氟苯基硼酸(7.5mg，0.0439mmol)、溴邻氨基苯甲酰苯胺酸(12mg，0.0338mmol)、催化量的Ph(PPh3)4、碳酸氢钠(1N，0.14mL)在二烷(4mL)中的混合物于100℃在氩气下加热过夜。将反应混合物过滤，并将滤液通过RP-HPLC(Gilson)纯化，获得实施例45。
1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ11.14(1H，s)，8.47(1H，d)，7.97(1H，d)，7.63(2H，m)，7.30(1H，d)，7.15(1H，t)，7.02(1H，m)，6.87(1H，d)，6.79(1H，m)，3.85(3H，s)，3.16(2H，t)，2，79(3H，t)；LCMS m/z 398.36(M+-1)，400.30(M++1)，422.29(M++23).
实施例46 实施例46是在实施例45中描述的类似条件下制备的，只是用市场上买到的2-氯-4-甲氧基苯基硼酸来代替。将粗产物通过制备RPHPLC(Gilson)纯化，获得所需产物甲基醚。向该甲基醚(14mg，0.0336mmol)在10mL CH2Cl2中的溶液内于0℃滴加BBr3(0.1344ml，1N在CH2Cl2中的混合物)。在室温搅拌6小时后，于0℃用水中止反应，将CH2Cl2相用盐水洗涤并浓缩。将所得残余物用制备RPHPLC(Gilson)进行纯化，获得实施例46。
1H NMR(丙酮-d6，500MHz)δ11.32(1H，s)8.79(1H，d)，8.13(1H，d)，7.64(1H，t)，7.41(1H，d)，7.18(1H，t)，7.10(1H，d)，7.00(1H，d)，6.96(1H，d)，6.88(1H，m)，3.29(2H，t)，2.88(2H，t)；LCMS m/z 402.24(M++1)，400.33(M+-1).
实施例47 将2-氯-4-甲氧基苯基硼酸(372mg)、2-溴-5-甲酰基噻唑(576mg)、碳酸氢钠(6mL，1M)、二烷(6mL)和四-三苯基膦钯(30mg)的混合物在100℃加热4小时。将该混合物通过硅藻土过滤，用乙酸乙酯(100mL)稀释，并用水(100mL)然后用盐水(50mL)洗涤。将有机级分用硫酸钠干燥并真空浓缩，获得偶联产物，为褐色固体。向膦酰基乙酸三甲酯(146mg)在5mL THF中的溶液内于0℃加入正丁基锂(0.59mL，1.6M在己烷中的混合物)。将所得溶液在该温度搅拌30分钟。向该溶液中加入上述中间体醛(170mg)的THF溶液(5mL)。把该混合物缓慢温热至室温并搅拌2小时。用水中止该混合物后，将该混合物用乙酸乙酯萃取，用硫酸钠干燥并真空浓缩，获得烯酸盐，为褐色油状物。向该烯酸盐(83mg)中加入THF∶MeOH∶水(3∶1∶1)5ml，继之加入LiOH(2mL，1M)。将该混合物于室温搅拌5小时。在用浓HCl酸化至pH＝4后，将该浆液用30％异丙醇在氯仿中的溶液萃取，用硫酸钠干燥并真空浓缩，获得烯酸，为黄色固体。向该烯酸(100mg)中加入甲苯(5mL)和亚硫酰氯(2mL)。将该混合物加热回流1小时，并减压蒸馏去溶剂。把残余物用甲苯(5mL)溶解，向其中加入邻氨基苯甲酸甲酯(74mg)。将所得混合物再加热回流1小时。除去溶剂，并将用DMSO(6mL)溶解。仅有部分固体溶解，将剩余固体过滤，LC-MS显示其主要为所需的化合物，将其用甲醇(18mL)溶解。向该混合物中加入甲苯磺酰基酰肼(500mg)。将该混合物回流加热。一天以后，再加入300mg甲苯磺酰基酰肼。两天半以后，将所得混合物浓缩并溶解在丙酮中。将该溶剂直接用biotage(5％-25％乙酸乙酯在石油醚中的混合物)进行纯化，获得邻氨基苯甲酰苯胺甲基酯，为油状固体。把该甲基酯溶解在5mL THF∶MeOH∶水(3∶1∶1)，继之加入LiOH(3mL，1M)。将该混合物在室温搅拌4小时。Gilson纯化后，获得了酸，为白色固体。向该甲基醚衍生物中于0℃加入5mL二氯甲烷和0.23mL三溴化硼(0.23mL，1N在二氯甲烷中的混合物)。在室温搅拌2小时后，于0℃用水中止反应。将混合物真空浓缩，然后用DMSO溶解。将该DMSO溶液用Gilson进行纯化，获得实施例47，为白色固体。
1H NMR(丙酮-d6，500MHz)δ11.42(s，1H)，8.56(d，1H)，8.07(d，1H)，7.77(d，1H)，7.70(s，1H)，7.56(t，1H)，7.15(t，1H)，6.95(d，1H)，6.84(dd，1H)，3.34(t，2H)，2.88(t，2H)；LCMS m/z 401(M-1)，403(M++1).
实施例48
向5-氨基吲唑(2.03g，15.2mmol)在DMSO(50mL)和30％H2SO4(50mL)的混合溶液中的溶液内，于0℃用5分钟滴加硝酸钠(1.57g，22.8mmol)在10mL水中的溶液。于0℃搅拌1小时，滴加碘化钠(7.8g，6.8mmol)在水(5mL)中的溶液。将混合物再搅拌1小时，然后用50％NaOH中和至pH 6。将混合物用EtOAc萃取，并用硅胶柱色谱法纯化，用20％EtOAc/己烷洗脱，获得了碘化物，为灰白色固体。将该碘化物(100mg，0.41mmol)、苯基乙酸-3-硼酸频哪醇酯(129mg，0.49mmol)、碳酸氢钠(2mL，IN)、Pd(PPh3)4(催化量)在3mL二烷中的混合物于150℃用微波加热30分钟。过滤后，将滤液用制备RPHPLC(Gilson)进行纯化，获得了所需的酸。将该酸中间体(13mg，0.0515mmol)在10mL无水甲苯中的溶液用1mL亚硫酰氯处理，并在100℃加热1小时。通过蒸馏除去溶解，将残余物用邻氨基苯甲酸在10mL甲苯中的混合物处理，并将所得混合物加热回流过夜。用旋转蒸发器上蒸发去溶剂，并将残余物用制备RPHPLC(Gilson)纯化，获得实施例48。
1H NMR(CD3OD，600MHz)δ8.57(1H，d)，8.08(1H，s)，8.04(1H，m)，8.01(1H，s)，7.72(1H，m)，7.68(1H，s)，7.58(2H，t)，7.57(1H，t)，7，44(1H，t)，7.33(1H，d)，7.13(1H，t)，3.84(2H，s)；LCMS m/z 372.36(M++1)，370.43(M+-1).
实施例49 除了用市场上买到的2-氯苯基硼酸之外，按照如同上述一样的Suzuki偶联方法，通过RP HPLC(Gilson)纯化，获得所需产物。
1H NMR(丙酮-d6，500MHz)δ11.5(1H，s)，8.76(1H，d)，8.11(1H，d)，7.59(1H，m)，7.51(1H，d)，7.39(7H，m)，7.13(1H，t)，3.11(2H，t)，2.82(2H，t)；LCMS m/z 378(M-1)，380(M++1).
实施例50 除了使用2-氯-4-甲氧基苯基硼酸之外，按照上述Suzuki方法，制得联苯基甲基醚产物。在0℃，向该联苯基甲基醚中加入二氯甲烷(20mL)和三溴化硼(3mL，1M在二氯甲烷中的混合物)。然后将该混合物温热至室温并搅拌1小时。于0℃向该混合物中谨慎地加入水(5mL)。将所得混合物真空浓缩并用DMSO溶解。将所得DMSO溶液用RP-HPLC纯化，获得实施例50，为白色固体。
1H NMR(d6-丙酮，500MHz)δ11.3(1H，s)，8.77(1H，d)，8.10(1H，d)，7.59(1H，m)，7.37(2H，d)，7.32(2H，d)，7.21(1H，d)，7.18(1H，d)，7.15(1H，t)，7.00(1H，d)，3.10(2H，t)，2.82(2H，t)；LCMS m/z 394(M-1)，396(M++1).
实施例51 实施例51是在上面实施例中描述的类似Suzuki条件下制备的。将粗产物用制备RPHPLC(Gilson)纯化，获得所需产物。
1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ11.13(1H，s)，8.49(1H，d)，7.96(1H，m)，7.59(.1H，m)，7.53(1H，m)，7.42(1H，m)，7.34(5H，m)，7.14(1H，t)2.99(2H，t)，2.78(2H，t)；LCMS m/z 398.29(M++1)，396.37(M+-1).
实施例52 除了在Suzuki偶联中将DME用作溶剂并将氢氧化钠用作碱之外，实施例52是在上面实施例描述的类似条件下制备的。将粗产物用制备RPHPLC(Gilson)纯化，获得所需产物，为TFA盐。
1H NMR(丙酮-d6，500MHz)δ11.23(1H，s)，8.75(2H，m)，8.10(1H，m)，8.05(4H，m)，7.61(1H，t)，7.48(3H，m)，7.16(1H，t)，3.14(2H，t)，2.83(2H，t).LCMS m/z 347.36 (M++1)，345.42(M+-1).
实施例53 密封的管装上苯基硼酸(0.695g，5.7mmol)、2-溴-噻吩-5-甲酸(1g，4.8mmol)、Pd(PPh3)4(277mg，0.05quiv))、碳酸钠(sodium carnonate)(1.53g，3quiv.)在20mL二烷中的混合物并在100℃加热过夜。把该混合物在EtOAc和1N NaOH之间分配，将水相用EtOAc洗涤，然后酸化至pH 3。过滤收集沉淀物并干燥，获得了酸。将该酸中间体(0.886g，4.3mmol)在40mL THF中的溶液于0℃用LiAlH4(0.326g，8.6mmol)处理并搅拌1.5小时。用饱和酒石酸钾溶液中止反应。用EtOAc萃取该混合物，将有机相用盐水洗涤并用Na2SO4干燥。蒸发去溶剂，获得了醇。向该醇(0.446g，2.3mmol)在CH2Cl2(20mL)中的溶液内于0℃一次性加入氯铬酸吡啶(0.99g，4.6mmol)。将该混合物在23℃搅拌过夜。除去溶剂后，将残余物用硅胶色谱法纯化，用5％EtOAc/己烷洗脱，获得了醛。向膦酰基乙酸三甲酯(0.297mL，1.8mmol)在15mL THF中的溶液内于0℃滴加正丁基锂(1,28mL，1.6M在己烷中的混合物，2.04mmol)。于0℃搅拌0.5小时后，把上述醛中间体(0.326g，1.7mmol)在THF(20mL)中的溶液滴加到上述溶液内，并将所得溶液在室温搅拌2小时。蒸发去溶剂后，将残余物用硅胶色谱法纯化，用5％EtOAc/己烷洗脱，获得了烯酸盐。将该烯酸盐中间体(80mg，0.327mmol)和对-甲苯磺酰基酰肼(0.61g，3.27mmol)在甲醇(60mL)中的溶液回流3天。将该化合物用硅胶色谱法纯化，用4％EtOAc作为洗脱剂，获得了甲基酯。按照上面实施例中描述的方法，将该中间体构建成实施例53；1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ11.14(1H，s)，8.47(1H，d)，7.97(1H，d)，7.59(3H，m)，7.38(2H，t)，7.30(1H，d)，7.25(1H，t)，7.15(1H，t)，6.90(1H，d)，3.16(2H，t)，2.80(2H，t)；LCMS m/z352.31(M++1)，350.40(M+-1).
实施例54 将2-噻唑甲醛(1.1g)、乙二醇(1.5g)、对-甲苯磺酸(0.18g)和甲苯(50mL)的混合物用迪安斯达克榻分水器回流加热。1小时后，向冷却的混合物中加入乙酸乙酯(100mL)和饱和碳酸氢钠溶液(50mL)和水(15mL)。用乙酸乙酯(100mL×2)萃取水层。将合并的有机层用硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物用Biotage纯化(5-20％乙酸乙酯在己烷中的混合物)，获得乙缩醛，为黄色油状物。向该乙缩醛中间体(1.1g)在50mL THF中的溶液内于-78℃加入n-BuLi(5.3mL，1.6M在己烷中的混合物)。45分钟后，向该溶液中加入三丁基氯化锡(2.7g，2.3mL)。将该混合物用30分钟温热至0℃，并用水中止反应。用乙酸乙酯萃取该混合物。将有机层合并，用硫酸钠干燥并真空浓缩，获得褐色油状物，将其进一步用Biotage进行纯化(5-10％乙酸乙酯在己烷中的混合物)，获得了锡烷，为褐色油状物。将该锡烷中间体(380mg)、2-溴-5-硝基吡啶(190mg)和甲苯(3mL)的混合物用氩气脱气3分钟。然后向该混合物中加入Pd(PPh3)4和CuI(8mg)。把所得混合物在100℃加热2天。向该所得混合物中加入乙酸乙酯、水和盐水。将有机层用硫酸钠干燥并浓缩。将残余物用Biotage纯化，获得了联芳基中间体，为褐色固体。向该联芳基中间体(120mg)在10mL THF中的混合物内加入HCl(2mL，1N)。将该混合物回流加热6小时。将粗制混合物用Biotage纯化，获得了醛。向膦酰基乙酸三甲酯(0.39mL)在50mL THF中的溶液内于0℃加入正丁基锂(1.65mL，1.6M在己烷中的混合物)。15分钟后，把混合物温热至23℃，并向该溶液中加入联芳基甲醛(500mg)在1mL THF中的溶液。将所得浆液在23℃搅拌2小时，并向该混合物中加入乙酸乙酯和水。然后将有机层用硫酸钠干燥并浓缩，获得了烯酸盐，为黄色固体。向烯酸甲酯(470mg)中加入50mL THF∶甲醇∶水(3∶1∶1)和1N氢氧化锂溶液(10mL)。12小时后，将该清澈黑褐色溶液浓缩至约15mL。将水层用浓HCl酸化直到出现沉淀为止。把混合物过滤，并将滤液用RPHPLC纯化，获得了烯酸，为鲜黄色固体。向该酸(129mg)中加入2mL亚硫酰氯。将所得清澈溶液在80℃加热60分钟，并在真空中除去亚硫酰氯。向残余物中加入甲苯(8mL)和邻氨基苯甲酸(90mg)。将混合物在110℃加热1小时。将所得浆液过滤。把收集的固体用丙酮洗涤，获得了烯酰胺，为黄色固体。向该硝基烯酰胺(60mg)在10mL甲醇内的浆液中加入35mg Pd/C(10％)。将混合物在1atm氢气下搅拌3小时。把浆液过滤，并将滤液用丙酮和甲醇洗涤。将滤液浓缩，获得苯胺，为粘性黄色油状物。向该苯胺(41mg)和2mL 1N H2SO4中于0℃加入亚硝酸钠(46mg)。把浆液温热至23℃并搅拌15分钟。混合物中含有一些不溶解的红色固体。然后将混合物在80℃加热5分钟。该溶液变得清澈并且褪色。把混合物过滤，并将固体溶解在DMSO中。将给含水滤液和DMSO溶液用Gilson纯化，获得所需产物，为灰白色固体。
1H NMR(丙酮-d6，500MHz)δ11.4(1H，s)，8.75(1H，d)，8.17(1H，d)，8.11(1H，d)，8.05(1H，s)，7.72(1H，d)，7.61(1H，t)，7.29(1H，dd)，7.16(1H，t)，3.42(2H，t)，3.02(2H，t)；LCMS m/z 370(M++1).
实施例55 于氮气下向5-溴-2-氰基吡啶(1g，5.5mmol)、碳酸铯(3.6g，11mmol)、4-甲氧基苄醇(1.5g，10.9mmol)在20mL甲苯溶液内的混合物中迅速加入1，10-邻二氮杂菲(98mg，0.55mmol)和碘化铜(I)(52mg，0.27mmol)。将反应混合物在120℃加热过夜。然后向混合物中加入水(150mL)，并用乙酸乙酯(2×100mL)分配两次。然后将水层用二氯甲烷(2×100mL)萃取两次。将合并的有机相用硫酸钠干燥并真空浓缩。把残余物溶解在DMSO中，并用RPHPLC纯化，获得4-(4-甲氧基苄氧基)-2-氰基吡啶，为浅黄色固体。向该中间体(60mg，0.25mmol)和羟基胺盐酸盐(38mg，0.55mmol)在8mL乙醇内的浆液中，加入0.17mL 3N氢氧化钠水溶液。将反应混合物在23℃搅拌过夜。将残余物用RPHPLC纯化，获得4-(4-甲氧基苄氧基)-2-羟基脒基吡啶，为白色固体。向该中间体(180mg，0.66mmol)在8mL吡啶中的溶液内加入单乙酰氯(199mg，1.32mmol)。将所得混合物在130℃加热30分钟。除去大部分溶剂后，从残余物用二氯甲烷稀释，并用Biotage色谱法纯化(10-50％乙酸乙酯在己烷中的混合物)，获得二唑中间体，为白色固体。向该二唑中间体(126mg，0.34mmol)中于23℃加入4mL三氟乙酸和二氯甲烷(1∶1)的混合物。30分钟后，将紫色的反应混合物在真空中浓缩。将残余物直接用于下一步骤而不予进一步纯化。向该粗制羟基吡啶甲基酯在20mL THF∶甲醇∶水(3∶1∶1)内的混合物中加入氢氧化锂溶液(5mL，1N)。1小时后，在真空中除去大部分挥发物。向残余物中加入15mL水，并将混合物用30％异丙醇在氯仿中的混合物(3×50mL)萃取。把合并的有机相浓缩，并将残余物用RPHPLC纯化，获得了酸中间体，为无色油状物。于23℃向该酸(68mg，0.29mmol)在10mL二氯甲烷内的混合物中加入三乙胺(102mg，0.14mL)和叔丁基二甲基甲硅烷基氯(109mg，0.73mmol)。3小时后，将该混合物用水中止，并将水层用二氯甲烷萃取。并合并的有机相在真空中浓缩，获得了二-TBS-保护的产物，为褐色油状物，将其直接用于下一步骤。在冰浴中，向该中间体在二氯甲烷(5mL)中的混合物加入一滴DMF，然后加入草酰氯溶液(0.28mL，2N在二氯甲烷中的混合物)。1.5小时后，把混合物温热至23℃并搅拌另外1.5小时。将所得混合物真空浓缩，然后使该酰基氯中间体与市场上买到的氟邻氨基苯甲酸衍生物反应。按照上面实施例的方法，获得所需产物。
1H NMR(CD3OD，500MHz)δ11.2(1H，s)，8.68(1H，dd)，8.32(1H，d)，7.95(1H，d)，7.77(1H，dd)，7.40(2H，m)，3.37(2H，t)，3.05(2H，t)；LCMS m/z 373(M++1).
实施例56 向2-甲基-4-戊酸乙酯(3.1g)和NMO(6.4g)在20mL二氯甲烷内的溶液中加入OsO4(2.7mL，4％在水中的混合物)。12小时后，向该混合物中加入水(100mL)、二氯甲烷(200mL)和30％异丙醇在氯仿(100mL)中的混合物。将有机层浓缩。向残余物中加入丙酮和高碘酸钠(9.3g)在50mL水中的混合物。白色沉淀物形成，并把浆液搅拌30分钟并过滤。将滤液浓缩并用二氯甲烷(200mL)萃取。将有机层用硫酸钠干燥并浓缩。将残余物用Biotage纯化，获得了醛，为无色油状物。向该油状物中加入15mL叔丁醇、2-甲基丁烯(10mL)、和磷酸二氢钠(12g)和亚氯酸钠(9g，80％)在50mL水中的溶液。1.5小时后，将混合物用NaOH碱化。除去有机层，并将水层用HCl酸化至pH＝3为止。将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用硫酸钠干燥并浓缩，获得一元酸，为黑色油状物。向该一元酸(250mg)在5mL甲苯中的溶液内加入亚硫酰氯(1.5mL)。将混合物在70℃加热1小时，真空中除去挥发物，并与甲苯共沸。向残余物中加入得自实施例55的中间体4-(4-甲氧基苄氧基)-2-羟基脒基吡啶(427mg)和吡啶(3mL)。把所得混合物在130℃加热2小时。将粗产物用Biotage纯化(5-50％乙酸乙酯在己烷中的混合物)，获得环合和开环产物的混合物。将所得混合物在乙醇(20mL)中回流加热2天。除去溶剂后，获得完全环化的二唑产物，为淡黄色油状物。向该乙基酯(155mg)中加入10mL THF∶甲醇∶水(3∶1∶1)和1N氢氧化锂溶液(4mL)。2小时后，将混合物浓缩。向含水残余物中加入HCl直到pH＝4为止。将该混合物用30％异丙醇在氯仿(20mL)中的混合物萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥并真空浓缩，获得了酸，为褐色油状物。于0℃，向该酸中间体(30mg)在2mL二氯甲烷中的溶液内加入1滴DMF和草酰氯(0.1mL，2M在二氯甲烷中的混合物)。将所得溶液搅拌30分钟。除去挥发物后，把残余物溶解在2mL二氯甲烷中。向该溶液中加入甲基邻氨基苯甲酰苯胺(24mg)。将所得混合物搅拌过夜。向该混合物中加入TFA(1mL)。30分钟后，将混合物用Gilson纯化，获得无色油状物。向该甲基酯(19mg)在2mLTHF∶甲醇∶水(3∶1∶1)中的溶液内加入1.2mL LiOH(1N)。5小时后，将混合物用浓HCl酸化直到pH＝3为止。将混合物用30％异丙醇在氯仿中的混合物萃取。将有机层浓缩，并将残余物用Gilson纯化，获得所需产物，为白色固体。
1H NMR(丙酮-d6，500MHz)δ11.5(1H，s)，8.68(1H，d)，8.32(1H，m)，8.11(1H，d)，7.95(1H，m)，7.59(1H，t)，7.37(1H，m)，7.16(1H，t)，3.46(1H，dd)，3.26(1H，m)，3.15(1H，dd)，1.46(3H，d)；LCMS m/z 369(M++1).
实施例57
将反应方案14中所示之市场上买到的醛中间体(1.45g，6.7mmol)和三苯基膦甲基乙酸乙酯(3.1g，8.1mmol)在15mL甲苯中的溶液在130℃加热16小时。将该混合物直接用Biotage进行纯化(5-20％乙酸乙酯在己烷中的混合物)，获得烯酸盐，为淡黄色固体。将该中间体(1.74g，5.8mmol)和Pd/C(10％，170mg)在200mL甲醇中的混合物在1atm氢气下(气囊)下搅拌12小时。把浆液过滤并真空浓缩。把残余物溶解在乙醇/甲醇(1∶1)中，并用手性OJ-H进行纯化(9mL/min，28％异丙醇/庚烷，等度洗脱，40min/轮)，获得对映体，为白色固体。洗脱时间为18分钟和22分钟，用分析Chiralce1-OJ，25％异丙醇在庚烷中的混合物作为洗脱剂(等度洗脱)。将该乙基酯(400mg，1.32mmoL)用浓HCl(2mL)和4mL乙酸混合，并在80℃加热3小时。将该混合物真空浓缩，并向其中加入15mL水。将该混合物用30％异丙醇/氯仿(50mL×4)萃取。将有机层用硫酸钠干燥并真空浓缩，获得了酸产物，为白色固体。然后向该酸(295mg)中加入亚硫酰氯(2mL)和甲苯(5mL)。将该混合物在80℃加热1.5小时，真空中除去挥发物，并与甲苯共沸。向残余物中加入邻氨基苯甲酸(369mg)。将所得混合物在80℃加热1.5小时。把混合物浓缩，并向残余物中加入乙酸乙酯(300mL)。将混合物用4N HCl(100mL×3)洗涤。将有机层用硫酸钠干燥并浓缩，获得甲基醚，为白色固体。在0℃，向该中间体(297mg)中加入25mL二氯甲烷和7mL BBr3(7mL，1N在二氯甲烷中的混合物)。将该混合物缓慢温热至23℃并搅拌1.5小时。将该混合物再冷却至0℃，并用水(2mL)中止反应。然后把混合物温热至23℃并真空浓缩。将残余物用DMSO和甲醇(1∶5)稀释，然后用Gilson纯化，获得所需产物，为淡粉红色固体。
1H NMR(CD3OD，500MHz)δ11.4(1H，s)，8.57(1H，d)，8.06(1H，dd)，7.54(1H，t)，7.44(1H，s)，7.13(1H，t)，7.10(2H，d)，6.85(2H，d)，3.33(1H，m)，2.83(1H，m)，2.73(2H，m)，2.14(3H，s)，1.32(3H，d)；LCMS m/z 380(M++1).
实施例58
将市场上买到的酮(1.64g)、三苯基亚正膦基乙酸甲酯(2.8g)和20mL甲苯的混合物在150℃加热2天。将该混合物用Biotage进行纯化(5％乙酸乙酯在己烷中的混合物)，获得烯酸盐(顺式∶反式＝1∶1)，为白色固体。按照上面实施例中描述的方法，将该烯酸盐水解，随后形成酰胺，获得黄色油状物。将溴化物(1.24g)、六甲基二锡(1.6g)在10mLTHF中的溶液用氩气脱气，并向该溶液中加入Pd(PPh3)4(151mg)。将该混合物在80℃加热过夜。按照上面实施例中描述的方法，将所得锡烷混合物直接用于随后的Stille偶联。按照实施例54中描述的类似方法，氢化后，将氨基转化为羟基，并且水解，获得所需产物，为褐色油状物。
1H NMR(丙酮-d6，500MHz)δ11.3(1H，s)，8.75(1H，d)，8.13(1H，d)，8.10(1H，d)，7.63(1H，d)，7.60(1H，t)，7.33(1H，d)，7.25(1H，dd)，7.16(1H，t)，6.91(1H，d)，3.68(1H，m)，2.83(1H，dd)，2.75(1H，dd)，1.45(3H，d)；LCMSm/z 383(M++1).
实施例59 将4-甲基苯基硼酸(680mg)、2-溴-5-硝基吡啶(1.02g)、Pd(PPh3)4(50mg)、NaHCO3(7.5mL，1M在水中的混合物)和二烷(7.5mL)的混合物在100℃加热过夜。用乙酸乙酯(100mL)和二氯甲烷(10mL)稀释后，将该混合物用水洗涤。将有机层用硫酸钠干燥并浓缩。将残余物用Biotage进行纯化，用5％二氯甲烷和5％乙酸乙酯在己烷中的溶液洗脱，获得联芳基中间体，为白色固体。向该中间体(0.90g)在2∶1的CCl4和1，2-二氯乙烷中的混合物中加入NBS(1.2g)。将混合物经受光照以激发自由基的形成。不予外部加热，观察到溶剂的回流。30分钟后，将该混合物用饱和NaHCO3溶液和水洗涤。将有机层用硫酸钠干燥并浓缩，获得含有少量二-溴副产物的一溴化物，为浅黄色固体。于0℃向氢化钠(66mg，60％)在5mL THF中的混合物内加入甲基丙二酸二乙酯(261mg)。15分钟后，向所得溶液中加入溴化物中间体(300mg)。6小时后，向该混合物中加入15mL水和20mL乙酸乙酯。将水层用乙酸乙酯(15mL)萃取三次。将有机部分合并，并用硫酸钠干燥。除去溶剂后，将黄色油状残余物用Biotage进行纯化(2-20％乙酸乙酯在己烷中的混合物)，获得二酯，为黄色油状物。向该中间体(0.92g)中加入40mL THF∶甲醇∶水(3∶1∶1)和1N氢氧化锂溶液(15mL)。在80℃放置8小时后，将该混合物浓缩。向含水残余物中加入HCl直到pH＝4为止。将该混合物用30％异丙醇在氯仿中的溶液萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥并真空浓缩，获得二酸，为黄色固体。将该二酸(0.8g)在12mL DMF中的溶液于170℃用微波加热2分钟。将该溶液用RPHPLC进行纯化，获得硝基酸，为黄色固体。按照与制备实施例54所描述的相同的条件，获得所需产物，为黄色油状固体。
1H NMR(CD3OD，500MHz)δ8.52(1H，d)，8.19(1H，d)，8.04(2H，m)，7.89(1H，dd)，7.72(2H，d)，7.53(1H，m)，7.47(2H，d)，7.12(1H，m)，3.11(1H，dd)，2.93(1H，dd)，2.85(1H，m)，1.33(3H，d)；LCMS m/z 377(M++1).
实施例60 把肼(51％在水中的混合物，6.4mL，5eq，104mmol)加到4-碘苯甲酸甲酯(5.48g，1eq，20.92mmol)的甲醇(140mL)溶液中，并搅拌4小时。形成酰肼产物，为白色沉淀物，将溶液冷却至0℃后过滤。用5分钟把碳酸氢钠(0.353g在4.2mL水中的溶液，1eq)加到该中间体(1.1g，4.2mmol)的二烷(14mL)溶液中，然后加入溴化氰(0.56g5.25mmol，1.25eq)。将该溶液搅拌15小时。形成氨基二唑产物，为白色沉淀物，并通过过滤获得之。将该中间体(200mg，0.7mmol，1eq)、邻氨基苯甲酸甲酯的丙烯酰胺(230mg，1.15mmol，1.6eq)、Pd(OAc)2(8mg，0.05eq)和P(O-tol)3(22mg，0.1eq)在Et3N(0.3mL，3eq)和DMF(0.4mL)中的混合物加热至100℃ 4小时。将该反应溶液冷却至23℃后，加入LiOH(3mL，0.5M.2eq)，并搅拌另外2小时。将该溶液过滤，并将残余物用RPHPLC进行纯化，获得烯酰胺产物。将该中间体(10mg)和Pd/C(1mg)在甲醇(8mL)中用氢气(气囊)氢化4小时，过滤后获得所需产物。
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ11.25(s，1H)，8.52(d，1H)，7.98(d，1H)，7.72(d，2H)，7.45(t，1H)，7.29(d，2H)，7.00(t，1H)，3.04(t，2H)，2.69(t，2H)；LCMS m/z 353(M++1).
实施例61 向市场上买到的[4-(2-甲氧基羰基乙基)-苯基]硼酸(0.5g，2.4mmol)在5mL二烷中的混合物内，加入(N-苄基)-4-碘吡唑(1.36g，4.8mmol)，继之加入三乙胺(729mg，7.2mmol)和四-三苯膦钯(256mg，0.24mmol)。将所得混合物于100℃用微波加热10分钟。反应完成后，将混合物真空浓缩，并用快速色谱法进行纯化(Biotage 40M)，获得所需产物。向该酯(720mg，2.24mmol)在5mL THF//H2O(2∶1)中的溶液内，加入氢氧化钠(448mg，11.2mmol)。将该双相溶液搅拌12小时。所需的完成后，将反应真空浓缩，用10mL水稀释，冷却至0℃，并用浓HCl酸化至pH 3。将该酸性溶液用乙酸乙酯(10mL)萃取三次，将有机萃取物用硫酸钠干燥并真空浓缩。不予进一步纯化，将该羧酸(90mg，0.19mmol)用5ml甲苯/SOCl2(5∶1)处理，并加热至90℃2小时。完成后，将反应混合物浓缩，用CH2Cl2稀释并滴加邻氨基苯甲酸乙酯(1.48g，8.9mmol)，并将反应混合物于室温搅拌2小时。反应完成后，将反应混合物浓缩，并通过快速色谱法进行纯化(Biotage 40M)。向该酯(45mg，0.10mmol)在5mL THF//H2O(2∶1)中的溶液内，加入氢氧化钠(48mg，1.2mmol)。将该双相溶液搅拌12小时。所需的完成后，将反应真空浓缩，用3mL水稀释，冷却至0℃，并用浓HCl酸化至pH 3。将该酸性溶液用乙酸乙酯(5mL)萃取三次，将有机萃取物用硫酸钠干燥并真空浓缩。不予进一步纯化，向邻氨基苯甲酸衍生物(30mg，0.071mmol)在二甲亚砜(1mL)中的混合物内通以纯氧气5分钟。在通入氧气的情况下，于室温把叔丁醇钾在四氢呋喃(1M，0.71mmol)中的混合物滴加到该反应中。在向溶液中继续通入氧气的情况下将该反应于室温搅拌1小时。完成后，把无水盐酸在二烷(1ml)中的溶液滴加到反应混合物中，并将混合物搅拌20分钟。将反应混合物过滤，并用Gilson系统通过制备RPHPLC进行纯化，获得所需产物。
1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ11.13(s，1H)，8.48(d，1H)，7.97(d，1H)，7.69(m，2H)，7.58(m，1H)，7.31(d，2H)，7.14(t，1H)，6.66(s，1H)，2.97(m，2H)，5.49(m，2H)，；LCMS m/z 336(M++1).
实施例62 按照实施例6描述的类似方法，获得所需产物。
1H NMR(CD3OD，500MHz)δ8.56(1H，dd)，8.20(1H，d)，8.08(1H，d)，7.92(1H，dd)，7.75(3H，m)，7.52(2H，d)，7.33(2H，m)，3.15(2H，t)，2.82(2H，t)；LCMS m/z 381(M++1).
实施例63
按照实施例60描述的类似方法，将反应方案18所示之市场上买到的溴呋喃甲基酯转化为所需产物。
1HNMR(CD3OD，500MHz)δ8.51(d，1H)，8.05(d，1H)，7.53(t，1H)，7.13(t，1H)，6.89(d，1H)，6.34 9d，1H)，3.52(m，1H)，2.88(m，1H)，2.66(m，H)，1.40(d，3H)；LCMS m/z 355(M+-1).
而且，烟酸受体已被确认并且在2002年10月24日公开的WO02/084298A2中和在Soga，T.等人，Tunaru，S.等人和Wise，A.等人(上文引用)中描述了其特征。
许多DP受体拮抗剂化合物已被公开并且是可以使用的并且包括在本发明的方法之中。例如DP受体拮抗剂可以按照2001年10月25日公开的WO01/79169、2003年5月2日公开的EP 1305286、2002年11月28日公开的WO02/094830和2003年7月31日公开的WO03/062200来获得。化合物AB可以按照2001年9月13日公开的WO01/66520A1给出的描述来合成；化合物AC可以按照2003年3月20日公开的WO03/022814A1给出的描述来合成，以及化合物AD和AE可以按照2003年9月25日公开的WO03/078409给出的描述来合成。用于本发明的其它代表性DP拮抗剂化合物可以按照下面提供的实施例来合成。
DP实施例1[5-[(4-氯苯基)硫基]-4-(甲基磺酰基)-6，7，8，9-四氢吡啶并[3，2-b]中氮茚-6-基]乙酸(化合物G)
步骤1 4-氯烟碱醛本标题化合物是按照F.Marsais等人，J.Heterocyclic Chem.，25，81(1988)的描述制备的。
步骤2 4-(甲硫基)烟碱醛向NaSMe(9.5g，135mmol)在MeOH(250mL)中的溶液内加入步骤1的4-氯烟碱醛(13.5g，94.4mmol)在MeOH(250mL)中的溶液。将该反应混合物在60℃保持15分钟。把反应混合物倒在NH4Cl和EtOA c上。将有机相分离，用H2O洗涤并用Na2SO4干燥。然后将化合物用硅胶纯化，用50％EtOAc在己烷中的溶液作为洗脱剂，获得本标题化合物。
步骤3 (2Z)-2-叠氮-3-[4-(甲硫基)吡啶-3-基]丙-2-烯酸甲酯于-12℃把4-(甲硫基)烟碱醛(4.8g，31mmol)和叠氮乙酸甲酯(9.0g，78mmol)在MeOH(50mL)溶液加到25％NaOMe在MeOH(16.9mL，78mmol)中的溶液内。在30分钟的加入过程中，监测内部温度并保持在-10℃至-12℃。然后将所得混合物在冰浴中搅拌几小时，然后在冷室内的冰浴内搅拌过夜。然后把悬浮液倒在冰和NH4Cl的混合物上，搅拌10分钟后，把浆液过滤。将产物用冷H2O洗涤，然后在真空下干燥，获得本标题化合物，为米色固体，其含有一些盐。然后将化合物用硅胶纯化，用EtOAc作为洗脱剂。
步骤4 4-(甲硫基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲酸甲酯将步骤3的化合物(0.40g，1.6mmol)在二甲苯(16mL)中的悬浮液缓慢加热至140℃。15分钟后，在140℃，将黄色溶液冷却至室温。注意由于形成氮而可能升温。然后把悬浮液冷却至0℃，过滤并用二甲苯洗涤，获得本标题化合物。
步骤5 4-(甲硫基)-6-氧代-6，7，8，9-四氢吡啶并[3，2-b]中氮茚-7-甲酸乙酯向步骤4的化合物(0.35g，1.6mmol)在DMF(20mL)中的溶液内于0℃加入NaH(1.2eq.)。5分钟后，加入nBu4NI(0.10g)和4-溴丁酸乙酯(0.40mL)。于室温1小时后，把反应混合物倒在饱和NH4Cl和EtOAc上。将有机相分离，用H2O洗涤并用NaSO4干燥。蒸发后，将粗产物用色谱法进行纯化。然后将该二酯溶解在THF(7.0mL)中，并于0℃加入叔丁醇钾的1.06M THF溶液(2.2mL)。于室温1小时后，把反应混合物倒在饱和NH4Cl和EtOAc上。将有机相分离，用Na2SO4干燥并减压蒸发，获得本标题化合物，为乙基和甲基酯的混合物。
步骤6 4-(甲硫基)-8，9-二氢吡啶并[3，2-b]中氮茚-6(7H)-酮向步骤5的化合物(0.32g)中加入EtOH(8.0mL)和浓HCl(2.0mL)。将所得悬浮液回流5小时。并反应混合物在EtOAc和Na2CO3之间分配。将有机相分离并蒸发，获得本标题化合物。
步骤7 (2E，2Z)-[4-(甲硫基)-8，9-二氢吡啶并[3，2-b]亚中氮茚-6(7H)-基]乙酸乙酯向膦酰基乙酸三乙酯(0.45g，2.17mmol)的DMF溶液(12mL)中加入80％NaH(0.06g，2.00mmol)和步骤6的化合物(0.22g，1.00mmole)。于55℃ 4小时后，把反应混合物倒在饱和NH4Cl和EtOAc上。将有机相分离并减压蒸发。将粗产物用快速色谱法进行纯化，获得本标题化合物。
步骤8 [4-(甲硫基)-6，7，8，9-四氢吡啶并[3，2-b]中氮茚-6-基乙酸乙酯把步骤7的化合物溶解在MeOH-THF中，并加热以促进溶解。向预先冷却的溶液中于室温加入PtO2，并将所得混合物在一个大气压氢气下放置18小时。将反应混合物谨慎地用硅藻土过滤，用CH2Cl2洗脱。将滤液减压蒸发，获得本标题化合物。或者，可以将步骤7的化合物在40 PSI H2下用Pd(OH)2在EtOAc中的混合物氢化18小时。
步骤9 [4-(甲基磺酰基)-6，7，8，9-四氢吡啶并[3，2-b]中氮茚-6-基]乙酸乙酯向步骤8的化合物(0.08g，0.27mmol)在MeOH(3.0mL)中的混合物内加入Na2WO4(0.10g)和30％H2O2(600μL)。1小时后，将反应混合物在H2O和EtOAc之间分配。将有机相用H2O洗涤，分离并蒸发。将本标题化合物用快速色谱法进行纯化。
步骤10 [5-[(4-氯苯基)硫基]-4-(甲基磺酰基)-6，7，8，9-四氢吡啶并[3，2-b]中氮茚-6-基]乙酸乙酯向4，4′-二氯二苯基二硫(0.24g)的1，2-二氯乙烷(2.0mL)的溶液中加入SO2Cl2(50μL)。向步骤9的化合物(0.05g)在DMF(2.0mL)中的溶液内加入上述混合物(≈180μL)。将反应用1NMR进行监测，并在室温保持直到没有剩余的起始材料为止。把反应混合物倒在饱和NaHCO3和EtOAc上。将有机相分离，蒸发并将本标题化合物用快速色谱法进行纯化。
步骤11 [-5-[(4-氯苯基)硫基]-4-(甲基磺酰基)-6，7，8，9-四氢吡啶并[3，2-b]中氮茚-6-基]乙酸向溶解在THF-MeOH的1/1混合物中的步骤10的化合物内，加入1N NaOH。于室温18小时后，将反应混合物在饱和NH4Cl和EtOAc之间分配。将有机相分离，用Na2SO4干燥并蒸发，获得本标题化合物。
1H NMR(500MHz，丙酮-d6)δ11.00(bs，1H)，8.60(d，1H)，7.80(d，1H)，7.20(d，2H)，7.00(d，2H)，4.65(m，1H)，4.20(m，1H)，3.75(m，1H)，3.35(s，3H)，2.80 to 2.10(m，6H).
DP实施例2[5-[(4-氯苯基)硫基]-4-(甲硫基)-6，7，8，9-四氢吡啶并[3，2-b]中氮茚-6-基]乙酸(化合物H)
本标题化合物是用实施例1步骤8的化合物，以实施例1步骤10和11中描述的类似方法制备的。m/z 418.
DP实施例3[5-[(3，4-二氯苯基)硫基]-4-(甲基磺酰基)-6，7，8，9-四氢吡啶并[3，2-b]中氮茚-6-基]乙酸(化合物I) 本标题化合物是如实施例1所描述，用步骤10中的二硫化二(3，4-二氯苯)制备的。
1H NMR(500MHz，丙酮-d6)δ8.55(d，1H)，7.85(d，1H)，7.35(d，1H)，7.15(s，1H)，6.95(d，1H)，4.60(m，1H)，4.15(m，1H)，3.80(m，1H)，3.40(s，3H)，2.80 to 2.10(m，6H).m/z484.
将对映体用Chiralecel OD柱25cm×20mm分离，使用己烷中的30％异丙醇17％乙醇0.2％乙酸，流速8ml/min。其纯度用Chiralecel OD柱25cm×4.6mm来检验，用己烷中的35％异丙醇0.2％乙酸，流速1.0ml/min。流动较快的对映体Tr＝9.7min，流动较慢的对映体Tr＝11.1min.
DP实施例4[5-(4-氯苯甲酰基)-4-(甲基磺酰基)-6，7，8，9-四氢吡啶并[3，2-b]中氮茚-6-基]乙酸(化合物J)
步骤1 [5-(4-氯苯甲酰基)-4-(甲硫基)-6，7，8，9-四氢吡啶并[3，2-b]中氮茚-6-基]乙酸乙酯向4-氯苯甲酰基氯(0.30g，1.7mmol)在1，2-二氯乙烷(6.0mL)中的溶液内加入AlCl3(0.24g，1.8mmole)。5分钟后，把得自实施例1步骤8的[4-(甲硫基)-6，7，8，9-四氢吡啶并[3，2-b]中氮茚-6-基]乙酸乙酯(0.15g，0.47mmole)在1，2-二氯乙烷(6.0mL)中的溶液加到上述混合物中。4小时后，于80℃，把反应混合物在EtOAc和NaHCO3之间分配。将有机相分离，用Na2SO4干燥并蒸发。将本标题化合物用快速色谱法进行纯化。
步骤2 [5-(4-氯苯甲酰基)-4-(甲基磺酰基)-6，7，8，9-四氢吡啶并[3，2-b]中氮茚-6-基]乙酸乙酯向[5-(4-氯苯甲酰基)-4-(甲硫基)-6，7，8，9-四氢吡啶并[3，2-b]中氮茚-6基]乙酸乙酯(0.12g，0.27mmole)在MeOH(5.0mL)中的溶液内加入Na2WO4(0.1g)和30％H2O2(300μL)。将反应混合物在55℃搅拌1小时。然后把反应混合物在H2O和EtOAc之间分配。将有机相用H2O洗涤，用Na2SO4干燥并蒸发。将本标题化合物用快速色谱法进行纯化。
步骤3 [5-(4-氯苯甲酰基)-4-(甲基磺酰基)-6，7，8，9-四氢吡啶并[3，2-b]中氮茚-6-基]乙酸将[5-(4-氯苯甲酰基)-4-(甲基磺酰基)-6，7，8，9-四氢吡啶并[3，2-b]中氮茚-6基]乙酸乙酯如实施例1步骤11所述那样进行处理，获得本标题化合物。
1H NMR(500MHz，丙酮-d6)δ8.55(d，1H)，7.90(d，2H)，7.65(d，1H)，7.45(d，2H)，4.55(m，1H)，4.25(m，1H)，3.45(m，1H)，3.20(s，3H)，2.05 to 3.00(m，6H).m/z446.
DP实施例5[5-(4-溴苯基)硫基]-4-(甲基磺酰基)-6，7，8，9-四氢吡啶并[3，2-b]中氮茚-6-基]乙酸(化合物K) 本标题化合物是如实施例1所描述，用4，4′-二溴二苯基二硫化物制备的。
1H NMR(500MHz，丙酮-d6)δ8.60(d，1H)，7.80(d，1H)，7.35(d，2H)，7.00(d，2H)，4.65(m，1H)，4.20(m，1H)，3.80(m，1H)，3.35(s，3H)，2.80 to 2.10(m，6H).
DP实施例6方法-1[9-[(3，4-二氯苯基)硫基]-1-(甲基磺酰基)-7，8-二氢-6H-吡啶并[3，4-b]吡咯里嗪(pyrrolizin)-8-基]乙酸(化合物L) 步骤1 2-(甲硫基)烟碱醛除了将溶液是在55℃加热2小时之外，本标题化合物是如实施例1步骤2所描述，用2-溴烟碱醛(A.Numata Synthesis 1999 p.306)制备的。
步骤2 (2Z)-2-叠氮-3-[2-(甲硫基)吡啶-3-基]丙-2-烯酸甲酯本标题化合物是如实施例1步骤3中所描述制备的。
步骤3 4-(甲硫基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-甲酸甲酯将(2Z)-2-叠氮-3-[2-(甲硫基)吡啶-3-基]丙-2-烯酸甲酯(1.00g，4.00mmol)在1，3，5-三甲苯(50mL)中的溶液于160℃加热1小时。把反应混合物冷却至室温，然后冷却至0℃，将沉淀物过滤并用冷的1，3，5-三甲苯洗涤，获得本标题化合物。
步骤4 1-(甲硫基)-8-氧代-7，8-二氢-6H-吡啶并[3.4-b]吡咯里嗪-7-甲酸甲酯向4-(甲硫基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-甲酸甲酯(0.30g，1.35mmol)在THF(3mL)-甲苯(12.0mL)中的悬浮液内，加入叔丁醇钾的1.06MTHF溶液(1.42mL/1.41mmol)和丙烯酸甲酯(300μL)。将所得混合物在80℃加热18小时。将混合物在EtOAc和NH4Cl之间分配，并通过硅藻土过滤。将有机相分离，用Na2SO4干燥并过滤，获得本标题化合物。
步骤5 1-(甲硫基)-6，7-二氢-8H-吡啶并[3，4-b]吡咯里嗪-8-酮如实施例1步骤6中所描述，将1-(甲硫基)-8-氧代-7，8-二氢-6H-吡啶并[3，4-b]吡咯里嗪-7-甲酸甲酯转化为本标题化合物。
步骤6 [8-羟基-1-(甲硫基)-7，8-二氢-6H-吡啶并[3，4-b]吡咯里嗪-8-基]乙酸甲酯将1-(甲硫基)-6，7-二氢-8H-吡啶并[3，4-b]吡咯里嗪-8-酮(0.15g，0.68mmol)、溴乙酸甲酯(0.34mL)、Zn-Cu(0.226g)在THF(3.0mL)中的混合物超声处理2小时。然将混合物在60℃加热5分钟直到反应完成为止。将反应混合物在EtOAc和NH4Cl之间分配。将有机相分配，用Na2SO4干燥，过滤并减压蒸发，获得本标题化合物。将本标题化合物用快速色谱法进行纯化。
步骤7 [1-(甲硫基)-7，8-二氢-6H-吡啶并[3，4-b]吡咯里嗪-8-基]乙酸甲酯向NaI(0.300g)在CH3CN(3.2mL)中的混合物中加入TMSCl(0.266mL)。在水浴中把该混合物加到[8-羟基-1-(甲硫基)-7，8-二氢-6H-吡啶并[3，4-b]吡咯里嗪-8-基]乙酸甲酯(0.15g，0.515mmol)在CH3CN(1.5mL)中的悬浮液内。0.5小时后，将反应混合物在EtOAc和NaHCO3之间分配。将有机相分离，用硫代硫酸钠洗涤，用MgSO4干燥并蒸发。将本标题化合物用快速色谱法进行纯化。
步骤8 [1-(甲基磺酰基)-7，8-二氢-6H-吡啶并[3，4-b]吡咯里嗪-8-基]乙酸甲酯如实施例1步骤9中所描述，将[1-(甲硫基)-7，8-二氢-6H-吡啶并[3，4-b]吡咯里嗪-8-基]乙酸甲酯转化为本标题化合物。
步骤9 [9-[(3，4-二氯苯基)硫基]-1-(甲基磺酰基)-7，8-二氢-6H-吡啶并[3，4-b]吡咯里嗪-8-基]乙酸如实施例1步骤10和11中所描述，使用步骤10中的二硫化二(3，4-二氯苯)，将[1-(甲基磺酰基)-7，8-二氢-6H-吡啶并[3，4-b]吡咯里嗪-8-基]乙酸甲酯转化为本标题化合物。
1H NMR(500MHz，丙酮-d6)δ8.35(d，1H)7.80(d，1H)，7.35(d，1H)，7.15(s，1H)，6.95(d，1H)，4.55(m，1H)，4.35(m，1H)，3.90(m，1H)，3.30(s，3H)，3.15(m，1H)，3.05(m，1H)，2.80(m，1H)，2.50(m，1H).
DP实施例6方法-2[9-[(3，4-二氯苯基)硫基]-1-(甲基磺酰基)-7，8-二氢-6H-吡啶并[3，4-b]吡咯里嗪-8-基]乙酸步骤1 1-(甲硫基)-7，8-二氢-6H-吡啶并[3，4-b]吡咯里嗪-8-醇向得自实施例6方法-1步骤5的1-(甲硫基)-6，7-二氢-8H-吡啶并[3，4-b]吡咯里嗪-8-酮(0.55g，2.2mmol)在EtOH(10mL)-THF(1mL)中的悬浮液内，于0℃加入NaBH4(0.10g，2.6mmol)。30分钟后，于室温，通过加入丙酮将反应中止。减压蒸发去溶剂，并把EtOAC和H2O加到残余物中。将有机相分离，用MgSO4干燥并蒸发。将本标题化合物用EtOAc/己烷洗涤并过滤。
步骤2 2-[1-(甲硫基)-7，8-二氢-6H-吡啶并[3，4-b]吡咯里嗪-8-基]丙二酸二甲酯向1-(甲硫基)-7，8-二氢-6H-吡啶并[3，4-b]吡咯里嗪-8-醇(0.54g，2.1mmol)在THF(10mL)中的悬浮液内，于-78℃加入1M NaHMDS在THF(2.35mL，2.4mmol)中的溶液和氯磷酸二苯基酯(0.53mL，2.6mmol)。30分钟后，加入丙二酸二甲酯(0.73mL，6.4mmol)和1MNaHMDS在THF(6.8mL，6.8mmol)中的溶液。将反应混合物升温0℃然后至室温。然后将混合物在ETOAc和NH4Cl之间分配。将有机相用MgSO4干燥，过滤并蒸发。将本标题化合物用快速色谱法进行纯化。
步骤3 [1-(甲硫基)-7，8-二氢-6H-吡啶并[3，4-b]吡略里嗪-8-基]-乙酸甲酯向2-[1-(甲硫基)-7，8-二氢-6H-吡啶并[3，4-b]吡咯里嗪-8-基]丙二酸二甲酯(0.59g，2.17mmol)和DMSO(4mL)的混合物中加入NaCl(0.45g)在H2O(0.45mL)中的溶液。于150℃ 18小时后，将反应混合物在ETOAc和H2O之间分配。将有机相分离，用Na2SO4干燥并蒸发。然后将本标题化合物用快速色谱法进行纯化。
步骤4 [9-[(3，4-二氯苯基)硫基]-1-(甲基磺酰基)-7，8-二氢-6H-吡啶并[3，4-b]吡咯里嗪-8-基]乙酸本标题化合物是如实施例6方法-1步骤8-9所描述，用[1-(甲硫基)-7，8-二氢-6H-吡啶并[3，4-b]吡咯里嗪-8基]乙酸甲酯制备的。
DP实施例7[10-[(3，4-二氯苯基)硫基]-1-(甲基磺酰基)-6，7，8，9-四氢吡啶并[3，4-b]中氮茚-9-基]乙酸(化合物M)
步骤1 [1-(甲基磺酰基)-6，7，8，9-四氢吡啶并[3，4-b]中氮茚-9-基]乙酸乙酯本标题化合物是以与实施例1步骤5-9中所描述的同样方法，用实施例6步骤3的产物制备的。
步骤2 [10-[(3，4-二氯苯基)硫基]-1-(甲基磺酰基)-6，7，8，9-四氢吡啶并[3，4-b]中氮茚-9-基]乙酸以与实施例1步骤10-11所描述的同样方法，使用步骤10中的二硫化二(3，4-二氯苯基)，将步骤1的产物转化为本标题化合物。MSM+1＝485.
DP实施例8(4-(甲基磺酰基)-5-{[4-(三氟甲基)苯基]硫基}-6，7，8，9-四氢吡啶并[3，2-b]中氮茚-6-基)乙酸(化合物N) 本标题化合物是如实施例1中所描述，用二硫化二[4-(三氟甲基)苯]制备的。
1H NMR(500MHz，丙酮-d6)δ8.55(d，1H)，7.75(d，1H)，7.45(d，2H)，7.15(d，2H)，4.55(m，1H)，4.15(m，1H)，3.80(m，1H)，3.30(s，3H)，2.80 to 2.10(m，6H).
m/z 513(M+1).
DP实施例9[5-[(2-氯-4-氟苯基)硫基]-4-(甲基磺酰基)-6，7，8，9-四氢吡啶并[3，2-b]中氮茚-6-基]乙酸(化合物O)
本标题化合物是如实施例1中所描述，用二硫化二(2-氯-4-氟苯)制备的。
m/z 469(M+1).
DP实施例10[4-(甲基磺酰基)-5-(2-萘基硫基)-6，7，8，9-四氢吡啶并[3，2-b]中氮茚-6-基]乙酸(化合物P) 本标题化合物是如实施例1中所描述，使用二(2-萘基)二硫化物制备的。
M/z 467(M+1).
DP实施例11[5-[(2，3-二氯苯基)硫基]-4-(甲基磺酰基)-6，7，8，9-四氢吡啶并[3，2-b]中氮茚-6-基]乙酸(化合物Q) 本标题化合物是如实施例1所描述，使用二(2，3-二氯苯基)二硫化物制备的。
1H NMR(500MHz，丙酮-d6)δ8.85(d，1H)，7.80(d，1H)，7.30(d，1H)，7.00(t，1H)，6.60(d，1H)，4.60(m，1H)，4.20(m，1H)，3.80(m，1H)，3.40(s，3H)，2.80 to 2.10(m，6H).
DP实施例12[5-[(4-甲基苯基)硫基]-4-(甲基磺酰基)-6，7，8，9-四氢吡啶并[3，2-b]中氮茚-6-基]乙酸(化合物R) 本标题化合物是如实施例1中所描述，使用对-甲苯基二硫化物制备的。
1H NMR(500MHz，丙酮-d6)δ8.55(d，1H)，7.80(d，1H)，6.95(m，4H)，4.60(m，1H)，4.15(m，1H)，3.80(m，1H)，3.35(s，3H)，2.80 to 2.10(m，6H).
DP实施例13[4-(甲基磺酰基)-5-(苯基硫基)-6，7，8，9-四氢吡啶并[3，2-b]中氮茚-6-基]乙酸(化合物S) 本标题化合物是如实施例1中所描述，使用二苯基二硫化物制备的。
1H NMR(500MHz，丙酮-d6)δ8.55(d，1H)，7.80(d，1H)，7.15 to 6.90(m，5H)，4.60(m，1H)，4.15(m，1H)，3.75(m，1H)，3.30(s，3H)，2.80 to 2.10(m，6H).
DP实施例14[5-[(2，4-二氯苯基)硫基]-4-(甲基磺酰基)-6，7，8，9-四氢吡啶并[3，2-b]中氮茚-6-基]乙酸(化合物T) 本标题化合物是如实施例1中所描述，使用二(2，4-二氯苯基)二硫化物制备的。该二硫化物是用Br2在乙醚中的混合物，由2，4-二氯苯硫基制备的。
1H NMR(500MHz，丙酮-d6)δ8.55(d，1H)，7.85(d，1H)，7.35(s，1H)，7.00(d，1H)，6.65(d，1H)，4.55(m，1H)，4.15(m，1H)，3.80(m，1H)，3.35(s，3H)，2.80 to 2.10(m，6H).
DP实施例15[5-[(4-氯苯基)硫基]-4-(甲基磺酰基)-6，7，8，9-四氢吡啶[4，3-b]中氮茚-6-基]乙酸(化合物U) 除了通过在回流下把叠氮化物加到十氢化萘中进行最后的环化是之外，本标题化合物是如实施例1中所描述，用3-氯烟碱醛(Heterocycles p.151，1993)制备的。
1H NMR(500MHz，丙酮-d6)δ9.20(s，1H)，8.85(s，1H)，7.20(d，2H)，7.00(d，2H)，4.70(m，1H)，4.30(m，1H)，3.75(m，1H)，3.35(s，3H)，2.80 to 2.10(m，6H).
DP实施例16[9-[(4-氯苯基)硫基]-1-(甲基磺酰基)-7，8-二氢-6H-吡啶并[3，4-b]吡咯里嗪-8-基]乙酸(化合物V)
本标题化合物是按照实施例1步骤10和11中描述的方法，由实施例6方法1步骤8的产物，使用步骤10中的二(4-氯苯基)二硫化物制备的。
1H NMR(500MHz，丙酮-d6)δ8.25-8.3(m，1H)，7.71-7.75(m，1H)，7.12-7.17(m，2H)，6.97-7.04(m，2H)，4.45-4.51(m，1H)，4.32-4.39(m，1H)，3.73-3.80(m，1H)，3.29(s，3H)，3.15-3.21(m，1H)，2.99-3.08(m，1H)，2.66-2.73(m，1H)，2.46-2.54(m，1H).
DP实施例17(-)-[(4-氯苄基)-7-氟-5-甲磺酰基)-1，2，3，4-四氢环戊烯并[b]吲哚-3-基]乙酸(化合物E) 步骤1(+/-)-(7-氟-1，2，3，4-四氢环戊烯并[b]吲哚-3-基)乙酸乙酯 将10.00g 4-氟-2-碘苯胺、6.57g 2-(2-氧代环戊基)乙酸乙酯和121mg对-甲苯磺酸在100ml苯中的溶液在N2下用迪安-斯达克榻分水器回流24小时。此时间过后，在蒸馏下除去苯。加入60ml DMF，将溶液脱气，然后依次加入Hunig′s碱和405mg Pd(OAc)2。将溶液加热至115℃ 3小时，然后冷却至室温。加入300ml 1N HCl和200ml乙酸乙酯以中止反应，并将混合物通过硅藻土过滤。把相分离，并将酸性相用200ml乙酸乙酯萃取两次。把有机层合并，用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，通过硅藻土过滤并浓缩。将粗材料进一步用快速色谱法进行纯化，用100％甲苯洗脱，获得本标题化合物。
1H NMR(丙酮-d6)δ9.76(br s，1H)，7.34(dd，1H)，7.03(d，1H)，6.78(td，1H)，4.14(q，2H)，3.57(m，1H)，2.85-2.55(m，5H)，2.15(m，1H)，1.22(t，3H).
步骤2(+/-)-(7-氟-1，2，3，4-四氢环戊烯并[b]吲哚-3-基)乙酸 向1.24g得自步骤1的酯在14mL四氢呋喃(THF)中的溶液内于室温依次加入7mL MeOH和7mL 2N NaOH。2.5小时后，把反应混合物倒入含有乙酸乙酯(EtOAc)/1N HCl的分液漏斗中。把相分离，并将酸性相用EtOAc萃取两次。把有机层合并，用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥并蒸发至干，获得粗制油状物，将其照此用于下一步骤(＞90％纯度)。
1H NMR(丙酮-d6)δ10.90(br s，1H)，9.77(br s，1H)，7.34(dd，1H)，7.04(dd，1H)，6.79(td，1H)，3.56(m，1H)，2.90-2.50(m，5H)，2.16(m，1H).MS(-APCI)m/z 232.2(M-H)-.
步骤3(+/-)-(5-溴-7-氟-1，2，3，4-四氢环环戊烯并[b]吲哚-3-基)乙酸 向2.20g得自步骤2的酸(＞90％纯度)在30mL吡啶中的溶液内于-40℃加入6.85g三溴化吡啶(90％纯度)。将该悬浮液于0℃搅拌10分钟，并温热至室温30分钟。然后，在高度真空下不予加热除去溶剂。把粗材料溶解在40mL AcOH中，并于0℃把2.88g Zn粉分批加到该冷的溶液中。将悬浮液在15℃搅拌15分钟，并温热至室温另外15分钟。在此时间，通过加入1N HCl将反应中止，并把该混合物倒入含有盐水/EtOAc的分液漏斗中。把层分离，并将有机层用水、盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥并浓缩。将该材料不予进一步纯化用于下一步骤。
1H NMR(丙酮-d6)δ10.77(brs，1H)，9.84(brs，1H)，7.09(m，2H)，3.60(m，1H)，2.95-2.65(m，4H)，2.56(dd，1H)，2.19(m，1H).
步骤4(+/-)-[5-溴-4-(4-氯苄基)-7-氟-1，2，3，4-四氢环戊烯并[b]吲哚-3-基]-乙酸 向2.13g得自步骤3的酸在10mL THF中的溶液内，过量加入重氮甲烷在乙醚中的溶液，直到如TLC所监测酸完全消耗为止。然后在真空下除去溶剂。向如此形成的粗甲基酯在20mL DMF中的溶液内，于-78℃加入539mg NaH悬浮液(60％在油状中的悬浮液)。将该悬浮液在0℃搅拌10分钟，再次冷却至-78℃，并用1.70g 4-氯苄基溴处理。5分钟后，温热至0℃，并将混合物搅拌20分钟。在此时间，通过加入2mL AcOH将反应中止，并把该混合物倒入含有1NHCl/EtOAc的分液漏斗中。把层分离，并将有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥并浓缩。用步骤2中描述的方法将烷基化的材料水解。将粗材料通过用EtOAc/己烷中研制进一步纯化，获得本标题化合物。
1H NMR(丙酮-d6)δ10.70(br s，1H)，7.31(d，2H)，7.18(d，1H)，7.06(d，1H)，6.92(d，2H)，5.90(d，1H)，5.74(d，1H)，3.61(m，1H)，3.00-2.70(m，3H)，2.65(dd，1H)，2.39(dd，1H)，2.26(m，1H).MS(-APCI)m/z 436.3，434.5(M-H)-.
步骤5(+)-[5-溴-4-(4-氯苄基)-7-氟-1，2，3，4-四氢环戊烯并[b]吲哚-3-基]乙酸
于80℃向得自步骤4的2.35g酸在130mL EtOH中的溶液内加入780μL(S)-(-)-1-(1-萘基)乙胺。把溶液冷却至室温并搅拌过夜。把获得的盐(1.7g)再用200mL EtOH重结晶。过滤后，将获得的白色固体盐用1N HCl中和，并将产物用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥并浓缩。将该材料用SiO2垫过滤，用EtOAc洗脱，获得本标题对映体。两个对映体的保留时间分别为7.5分钟和9.4分钟[ChiralPak AD柱，己烷/2-丙醇/乙酸(95∶5∶0.1)]。极性较强的对映体是98％ee。ee＝98％；保留时间＝9.4分钟[ChiralPak AD柱250×4.6mm，己烷/2-丙醇/乙酸(75∶25∶0.1)]；[α]D21＝+39.2°(c1.0，MeOH)。
步骤6(-)-[4-(4-氯苄基)-7-氟-5-(甲烷磺酰基)-1，2，3，4-四氢环戊烯并[b]-吲哚-3-基]乙酸和钠盐将得自步骤5的酸(15.4g)首先用重氮甲烷酯化。通过将如此形成的酯与16.3g甲亚磺酸钠盐和30.2g CuI(I)在N-甲基吡咯烷酮中混合来实现磺酰基化。将该悬浮液在N2气流下脱气，加热至150℃并搅拌3小时，然后冷却至室温。加入500ml乙酸乙酯和500ml己烷以中止反应，并将混合物通过SiO2垫过滤，用EtOAc洗脱。将有机相浓缩。把粗油状物溶解在EtOAc中，用水洗涤三次，用盐水洗涤一次，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗材料用快速色谱法进一步纯化，用100％甲苯-50％甲苯在EtOAc中的混合物梯度洗脱，获得14g磺化酯，将其用步骤2中的方法进行水解。两次连续再结晶后获得本标题化合物乙酸异丙酯/庚烷继之CH2Cl2/己烷。
1H NMR(500MHz丙酮-d6)δ10.73(brs，1H)，7.57(d，2H，J＝8.8Hz)，7.31(m，1H)，7.29(m，1H)，6.84(d，2H，J＝8.8Hz)，6.29(d，1H，JAB＝17.8Hz)，5.79(d，1H，JAB＝17.8Hz)，3.43(m，1H)，2.98(s，3H)，2.94(m，1H)，2.85-2.65(m，3H)，2.42(dd，1H，J1＝16.1Hz，J2＝10.3Hz)，2.27(m，1H).13C NMR(125MHz acetone-d6)δ173.0，156.5(d，JCF＝237Hz)，153.9，139.2，133.7，133.3，130.0(d，JCF＝8.9Hz)，129.6，128.2，127.5(d，JCF＝7.6Hz)，122.2(d，JCF＝4.2Hz)，112.3(d，JCF＝29.4Hz)，111.0(d，JCF＝22.6Hz)，50.8，44.7，38.6，36.6，36.5，23.3.MS(-APCI)m/z 436.1，434.1(M-H)-.ee＝97％；保留时间＝15.3分钟[ChiralCel OD柱250×4.6mm，己烷/2-丙醇/乙醇/乙酸(90∶5∶5∶0.2)]；[α]D21＝-29.3°(c 1.0，MeOH).Mp175.0℃。
通过将EtOH(100mL)中的6.45g(14.80mmol)上述酸化合物用14.80mL 1N NaOH水溶液处理，制得钠盐。在真空下除去有机溶剂，并在回流下将粗制固体溶解在1.2L异丙醇中。通过蒸馏去溶剂将最终体积减少至500mL。通过冷却至室温将钠盐结晶。把晶体钠盐悬在H2O中，用干冰浴冷冻，并在高真空下冻干，获得作为钠盐的本标题化合物。
1H NMR(500MHz DMSO-d6)δ7.63(dd，1H，J1＝8.5Hz，J2＝2.6Hz)，7.47(dd，1H，J1＝9.7Hz，J2＝2.6Hz)，7.33(d，2H，J＝8.4Hz)，6.70(d，2H，J＝8.4Hz)，6.06(d，1H，JAB＝17.9Hz)，5.76(d，1H，JAB＝17.9Hz)，3.29(m，1H)，3.08(s，3H)，2.80(m，1H)，2.69(m，1H)，2.55(m，1H)，2.18(m，2H)，1.93(dd，1H，J1＝14.4Hz，J2＝9.7Hz).
DP实施例17A(+/-)-[5-溴-4-(4-氯苄基)-7-氟-1，2，3，4-四氢环戊烯并[b]吲哚-3-基]乙酸(实施例17，步骤4)的另外方法步骤1(+/-)-7-氟-1，2，3，4-四氢环戊烯并[b]吲哚-3-基)乙酸二环己基胺(DCHA)盐将2-溴-4-氟苯胺在二甲苯的0.526M溶液以及(2-氧代环戊基)乙酸乙酯(1.5eq)和硫酸(0.02eq)中回流加热20小时。用迪安-斯达克仪共沸除去水。将反应用NMR进行监测，20小时后，通常观察到80-85％转化为所需的亚胺中间体。将反应混合物用1M碳酸氢钠(0.2体积)洗涤15分钟，并将有机部分蒸发。将剩余的浆液在真空下(0.5mmHg)蒸馏。在30℃蒸馏去残余二甲苯，然后于50-110℃回收过量的酮和未反应的苯胺；在110-180℃回收亚胺，为83％纯度的浅褐色清澈液体。
然后把亚胺中间体加到乙酸钾(3eq)、氯化四正丁基铵一水合物(1eq)、乙酸钯(0.03eq)和N，N-二甲基乙酰胺的脱气了的混合物中(亚胺的最终浓度＝0.365M)。将反应混合物加热至115℃ 5小时，并使其冷却至室温。然后加入3N KOH(3eq)，并将混合物在室温搅拌1小时。将反应混合物用水(1.0体积)稀释，用甲苯(3×0.75体积)洗涤。将水相用3N HCl酸化至pH 1，并用叔丁基甲基醚(2×0.75体积)萃取。将合并的有机部分用水(0.75体积)洗涤。向清澈的浅褐色溶液中加入二环己基胺(1eq)，并将溶液于室温搅拌16小时。将盐过滤，用乙酸乙酯、叔丁基甲基醚洗涤并干燥，获得本标题化合物分析94 A％。
1H NMR(500mHz，CDCl3)δ9.24(s，1H)，7.16-7.08(m，2H)，6.82(t，1H)，6.2(br，2H)，3.6-3.5(m，1H)，3.04-2.97(m，2H)，2.88-2.70(m，3H)，2.66(dd，1H)，2.45-2.37(m，1H)，2.13-2.05(m，2.05)，1.83(d，4H)，1.67(d，2H)，1.55-1.43(m，4H)，1.33-1.11(m，6H).
步骤2(+/-)-(5-溴-7-氟-1，2，3，4-四氢环戊烯并[b]吲哚-3-基)乙酸将得自上面步骤1的DCHA盐在二氯甲烷(0.241M溶液)中的浆液冷却至-20至-15℃。在将温度保持在-20℃至-15℃的同时，一次性加入吡啶(2eq.)并用30-45分钟向该浆液中滴加溴(2.5eq.)。(在加入约1/3的溴时，反应混合物是稠的并需要有效的搅拌。最后，在加入约1/2的溴时，混合物又变得“松散”)加入完成后，反应混合物在-15℃老化另外1小时。然后用5分钟加入乙酸(3.04eq.)，并分批加入锌粉(3.04eq.)。(于-15℃加入一部分锌，并将混合物老化约5分钟以确保散热(约-15℃至-10℃))。将该操作重复进行，加入约5批锌用约30分钟。当不再观察到温升时，更快加入剩余的锌。整个操作用大约30-45分钟。
加入完成后，把混合物温热至室温，老化1小时并浓缩。把反应混合物加到甲基叔丁基醚(MTBE，0.8体积)中，并加入10％乙酸水溶液(0.8体积)。将混合物(盐的结晶，例如吡啶)于室温老化1小时，并通过solka-floc过滤。将solka-floc垫用MTBE(ca.0.2体积)洗涤，并把滤液(双相，MTBE/水)转移到萃取器中。将有机相用水(0.8体积)洗涤。将MTBE萃取物浓缩并加到异丙醇(IPA，0.25体积)中以使化合物结晶。加入水(0.25体积)，并将混合物老化1小时。用1小时加入另外的水(0.33体积)。水加入完成后，把混合物老化另外1小时，过滤，并用30/70 IPA/水(0.15体积)洗涤。将结晶的溴酸在干燥箱中于+45℃干燥。
步骤3(+/-)-[5-溴-4-(4-氯苄基)-7-氟-1，2，3，4-四氢环戊烯并[b]吲哚-3-基]-乙酸把得自步骤2的溴酸溶解在二甲基乙酰胺(0.416M溶液)中，并一次性加入碳酸铯(2.5eq.)。向浆液中一次性加入4-氯苄基氯(2.5eq.)，并将混合物加热至50℃ 20小时。把混合物冷却至室温，并用5分钟加入氢氧化钠5N(4.00eq.)(温度升至+40℃)。将反应在50℃老化大约3小时，冷却至室温，并转移到L萃取器中。将溶液用乙酸异丙酯(IPAc，2体积)稀释，并冷却至+15℃。将溶液用5N HCl酸化至pH～2。把层分离，并将有机层用水(2×2体积)洗涤。将IPAc溶液浓缩并加到IPA(0.8体积)中以使产物结晶。用2小时加入水(8L)，并将混合物过滤，获得本标题化合物。将该化合物在干燥箱中于+40℃干燥24小时。
DP实施例18(+/-)-{4-[1-(4-氯苯基)乙基]-7-氟-5-甲磺酰基-1，2，3，4-四氢环戊烯并[b]吲哚-3-基}乙酸(化合物X) 本标题化合物是按照2003年7月30日公开的PCT WO03/062200中提供的描述合成的。
DP实施例19(+/-)-[9-(4-氯苄基)-6-氟-甲磺酰基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基]乙酸(化合物Y) 本标题化合物是按照2003年7月30日公开的PCT WO03/062200中提供的描述合成的。
DP实施例20吲哚-3-基]乙酸(化合物Z) 本标题化合物是按照2003年7月30日公开的PCT WO03/062200中提供的描述制备的。
DP实施例21{9-[(3，4-二氯苯基)硫基]-1-异丙基-7，8-二氢-6H-吡啶并[3，4-b]吡咯里嗪(pyrrolizin)-8-基)乙酸(对映体A和对映体B)(化合物AA) 步骤1 2-氯烟碱醛向二异丙基胺(110mL，780mmol)在THF(500mL)中的溶液内，于-40℃加入n-BuLi(300mL，750mmol)的2.5M己烷溶液。5分钟后，把反应混合物冷却至-95℃，然后依次加入DMPU(15mL)和2-氯吡啶(50mL，532mmol)。将所得混合物温热并在-78℃搅拌4小时。该时间之后，把黄色悬浮液冷再却至-95℃，然后加入DMF(70mL)。把最终的反应混合物温热至-78℃，并在该温度搅拌1.5小时。把反应混合物倒入冷的HCl水溶液(3N，800mL)中并搅拌5分钟。加入浓NH4OH水溶液将pH调节至7.5。将水层用EtOAc萃取三次。将合并的有机层用NH4Cl水溶液和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗材料进一步用硅胶垫过滤，用100％己烷-100％EtOAc梯度洗脱，并将产物在冷的己烷中结晶，获得本标题化合物，为浅黄色固体。
步骤2 (2Z)-2-叠氮基-3-(2-氯吡啶-3-基)丙-2-烯酸甲酯于-20℃把2-氯烟碱醛(20.0g，139.9mmol)和叠氮乙酸甲酯(32.2mL，349.7mmol)在MeOH(168mL)中的溶液加到25％NaOMe在MeOH(80mL，349mmol)中的溶液内。在30分钟的加入期间，监测内部温度并保持在-20℃。将所得混合物在冰浴中搅拌几小时，然后在冷室内的冰浴中搅拌过夜。把悬浮液倒在冰和NH4Cl的混合物上，搅拌10分钟后把浆液过滤。将产物用冷H2O洗涤，然后在真空下干燥。把粗材料溶解在CH2Cl2中，并加入MgSO4。将悬浮液通过硅胶垫过滤，用CH2Cl2洗涤。把滤液减压浓缩，获得本标题化合物，为米色沉淀物(20g)。
步骤3 4-氯-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-甲酸甲酯将(2Z)-2-叠氮基-3-[2-氯吡啶-3-基]丙-2-烯酸甲酯(21g，88mmol)在1，3，5-三甲基苯(880mL)中的溶液回流加热1小时。把反应混合物冷却室温，然后冷却至0℃，将沉淀物过滤并用冷己烷洗涤。将该材料在EtOAc/己烷中搅拌过夜，过滤后获得本标题化合物，为浅黄色固体(13.2g)。
步骤4 1-氯-8-氧代-7，8-二氢-6H-吡啶并[3，4-b]吡咯里嗪-7-甲酸甲酯向4-氯-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-甲酸甲酯(12.5g，59mmol)在THF(116mL)-甲苯(460mL)中的悬浮液中，加入叔丁醇钾的1.0M THF溶液(64mL，64mmol)和丙烯酸甲酯(55mL，611mmol)。将所得混合物在100℃搅拌18小时。在此时间以后，把悬浮液冷却至室温，并倒入NH4Cl饱和水溶液(400mL)和己烷(400mL)的混合物中。将固体滗析，过滤并用H2O和己烷洗涤，获得本标题化合物。
步骤5 1-氯-6，7-二氢-8H-吡啶并[3，4-b]吡咯里嗪-8-酮向上述步骤的化合物中加入异丙醇(8.0mL)和浓HCl(2.0mL)并在100℃加热1小时。将反应混合物在EtOAc和Na2CO3之间分配。将有机相分离，蒸发，获得本标题化合物。
步骤6 1-异丙烯基-6，7-二氢-8H-吡啶并[3，4-b]吡咯里嗪-8-酮向1-氯-6，7-二氢-8H-吡啶并[3，4-b]吡咯里嗪-8-酮(5.0g，24.3mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(1.0g，1.09mmol)和三苯基胂(2.70g，8.82mmol)在DMF(100mL)中的混合物内，加入三丁基异丙烯基锡烷(9.60g，29.00mmol)。将所得混合物脱气，并在78℃加热18小时。减压除去溶剂。把CH2Cl2和硅藻土加到所得混合物中，然后将其用硅藻土过滤。将本标题化合物用快速色谱法进行纯化(50％-100％EtOAc在己烷中的混合物)。
步骤7 (2E)-(1-异丙烯基-6，7-二氢-8H-吡啶并[3，4-b]吡咯里嗪-8-亚基)乙酸乙酯向1-异丙烯基-6，7-二氢-8H-吡啶并[3，4-b]吡咯里嗪-8-酮(0.60g，2.8mmol)和膦酰基三乙酯(1.00g，4.46mmol)在THF(24mL)中的溶液内于-78℃加入80％NaH(0.12g，4.00mmol)，把反应混合物升温至0℃，然后升温至室温。把反应混合物倒在饱和NH4Cl和EtOAc上。将有机相分离，用Na2SO4干燥并蒸发。将本标题化合物用快速色谱法进行纯化(40％EtOAc在己烷中的混合物)。
步骤8 (1-异丙基-7，8-二氢-6H-吡啶并[3，4-b]吡咯里嗪-8-基)乙酸乙酯向(2E)-(1-异丙烯基-6，7-二氢-8H-吡啶并[3，4-b]吡咯里嗪-8-亚基)乙酸乙酯(0.40g，1.4mmol)在MeOH(20mL)中的溶液内加入Pd(OH)2(0.20g)。将混合物在1atm H2下搅拌3小时。将混合物用硅藻土过滤并蒸发，获得本标题化合物。
步骤9 {9-[(3，4-二氯苯基)硫基]-1-异丙基-7，8-二氢-6H-吡啶并[3，4-b]吡咯里嗪-8-基}乙酸乙酯向二(3，4-二氯苯基)二硫化物(0.24g，0.67mmol)在CH2Cl2(5.6mL)中的溶液内加入SO2Cl2(0.036mL)。将所得黄色混合物在室温搅拌1小时。于0℃把该溶液加到(1-异丙基-7，8-二氢-6H-吡啶并[3，4-b]吡咯里嗪-8-基)乙酸乙酯(0.15g，0.52mmol)在DMF(5.6mL)中的溶液内。于0℃ 1.5小时后，把反应混合物倒在饱和NaHCO3和EtOAc上。将有机相分离，用Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将本标题化合物用快速色谱法进行纯化(30％-40％EtOAc在己烷中的混合物)。
步骤10 {(9-[(3，4-二氯苯基)硫基]-1-异丙基-7，8-二氢-6H-吡啶并[3，4-b]吡咯里嗪-8-基}乙酸向{9-[(3，4-二氯苯基)硫基]-1-异丙基-7，8-二氢-6H-吡啶并[3，4-b]吡咯里嗪-8基}乙酸乙酯(0.23g，0.50mmol)在THF(5mL和MeOH(2.5mL)中的溶液内加入1.0M NaOH(1.5mL，1.5mmol)。于室温搅拌18h后，加入HOAc(0.25mL)，并将溶剂蒸发。把残余物溶解在EtOAc/H2O中，并将有机层用H2O和盐水洗涤。干燥(Na2SO4)后，将溶液过滤并蒸发。将残余物在1∶1 EtOAc∶己烷中搅拌，过滤后，获得本标题化合物，为白色固体。
1H NMR(MeOH-d4)δ1.14-1.26(m，6H)，2.47-2.56(m，1H)，2.56-2.64(m，1H)，2.94-3.05(m，2H)，3.81-3.89(m，1H)，4.22-4.30(m，1H)，4.33-4.44(m，2H)，6.93-6.99(m，1H)，7.14-7.19(m，1H)，7.33-7.39(m，1H)，7.54-7.59(m，1H)，8.16-8.21(m，1H).
用CH2N2将步骤10的产物转化为其甲基酯，并将该酯在手性固体相(chiralcel OD柱2×25cm)上进行HPLC分离，用12％2-丙醇在己烷中的混合物洗脱，流速6mL/min。对映体A(较弱极性)具有31.9分钟的保留时间，对映体B(较强极性)具有35.5分钟的保留时间。将A和B如实施例17步骤10中那样进行水解，获得本标题化合物的对映体A和B。
DP实施例22((1R)6-氟-8-(甲基磺酰基)-9-{(1S)-1-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)乙酸(化合物AJ)
步骤1氯化2-(2-溴-4-氟苯基)向2-溴-4-氟苯胺在浓HCl(1.5M)中的溶液内于-10℃缓慢加入10.0M NaNO2水溶液(1.1eq)。将混合物在0℃搅拌2.5小时。在将内部温度保持低于10℃的同时缓慢加入冷的(-30℃)SnCl2(3.8M)在浓HCl中的溶液。将所得混合物在10℃机械搅拌20分钟，然后在室温搅拌1小时。将粘稠浆液过滤并将固体空气干燥过夜。把固体重悬在冷HCl中并再次过滤。把干的材料悬在Et2O中，搅拌10分钟，过滤并空气干燥过夜，获得本标题化合物，为米色固体。
步骤2(+/-)-(8-溴-6-氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)乙酸乙酯向步骤1的化合物(1eq)在AcOH(0.5M)中的悬浮液内加入(2-氧代环己基)乙酸乙酯(1eq)。将混合物在回流下搅拌16小时，冷却并提供减压蒸发除去AcOH。将残余物用EtOAc稀释，并用水和NaHCO3饱和水溶液洗涤。将有机层用Na2SO4干燥并浓缩，然后用硅藻土垫纯化，用甲苯洗涤。将滤液浓缩并在己烷中搅拌，过虑后，获得本标题化合物，为白色固体。MS(+APCI)m/z 354.2(M+H)+。
步骤3(+/-)-[6-氟-8-(甲基磺酰基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基]-乙酸乙酯。
向步骤2的化合物(1eq)在无水DMSO(0.28M)中的溶液内加入甲亚磺酸钠(3eq)和碘化酮(3eq)。把N2通入混合物中5分钟，然后将反应在N2下于100℃搅拌。12小时后，再加入甲亚磺酸钠(2eq)和碘化铜(2eq)。将混合物在100℃再搅拌12小时，冷却，用EtOAc稀释，并加入1N HCl盐酸将混合物酸化。将悬浮液搅拌30分钟并通过硅藻土过滤。将滤液用水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过硅胶垫过滤，首先用甲苯洗脱以除去非极性杂质，然后用己烷/EtOAc的2∶1混合物洗脱以洗脱出所需产物。将用己烷/EtOAc混合物洗脱获得的滤液浓缩，获得本标题化合物，为浅黄色固体。MS(-APCI)m/z352.1(M-H)步骤4[(1R)-6-氟-8-(甲基磺酰基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基]乙酸乙酯将步骤3的外消旋混合物在chiralpak AD制备柱上用制备HPLC进行拆分，用15％iPrOH在己烷中的混合物洗脱。以最终产物的活性为基础，确定极性较强的对映体(较长保留时间)为本标题化合物。
步骤5[(1R)-9[(1S)-1-(4-氯苯基)乙基]-6-氟-8-(甲基磺酰基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基]乙酸乙酯向步骤4的化合物(1eq)、三苯基膦(1.5eq)和(1R)-1-(4-氯苯基)乙醇(1.5eq，按照参考实施例1中描述的一般方法制备)在THF(0.175M)中的溶液内用10分钟加入偶氮二羧酸二叔丁酯(2.1M在THF中的溶液，1.5eq)。将混合物于室温搅拌2小时并浓缩。将残余物用硅胶快速色谱法纯化，用7％EtOAc在甲苯中的混合物洗脱，获得所需的产物(～90％纯)，将其照此用于下一步反应。
步骤6[(1R)-9[(1S)-1-(4-氯苯基)乙基]-6-氟-8-(甲基磺酰基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基]乙酸和[(1R)-9[(1S)-1-(4-氯苯基)乙基]-6-氟-8-(甲基磺酰基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基]乙酸向步骤5的化合物在THF和甲醇(0.1M)的2∶1混合物中的溶液内加入1N LiOH水溶液(3eq)。将混合物于室温搅拌2小时，加入AcOH并通过蒸发除去溶剂。把残余物溶解在EtOAc/H2O中，并有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。把残余物在30％EtOAc在己烷中的混合物中研制(swished)，并将产物悬在乙醚中，超声处理45分钟，过滤，在高真空下于50℃干燥24小时，获得本标题化合物，为白色固体。MS(-APCI)m/z 462.1(M-H)或者，可以将(+/-)[6-氟-8-(甲基磺酰基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基]乙酸乙酯用于步骤5中的烷基化反应用获得2个非对映体的混合物[(1R)-9-[(1S)-1-(4-氯苯基)乙基]-6-氟-8-(甲基磺酰基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基]乙酸乙酯和[(1S)-9-[(1S)-1-(4-氯苯基)乙基]-6-氟-8-(甲基磺酰基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基]乙酸乙酯。将非对映体混合物通过用下面的方法进行选择性合成来拆分，获得所需的[(1R)-9-[(1S)-1-(4-氯苯基)乙基]-6-氟-8-(甲基磺酰基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基]乙酸。拆分把[(1R)-9-[(1S)-1-(4-氯苯基)乙基]-6-氟-8-(甲基磺酰基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基]乙酸乙酯和[(1S)-9-[(1S)-1-(4-氯苯基)乙基]-6-氟-8-(甲基磺酰基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基]乙酸乙酯(1eq)的非对映体混合物溶解在THF/MeOH(0.25M)的3.5/1混合物中，并冷却至0℃。缓慢加入LiOH水溶液1N(1eq)，并将混合物在0℃搅拌12小时或者直到[(1R)-9-[(1S)-1-(4-氯苯基)乙基]-6-氟-8-(甲基磺酰基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-yl]乙酸乙酯差不多完全水解为止，另一个对映体在这些条件下只是略微水解。加入AcOH，并通过蒸发除去溶剂。把残余物溶解在EtOAc/H2O中，并将有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。将[(1S)-9-[(1S)-1-(4-氯苯基)乙基]-6-氟-8-(甲基磺酰基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基]乙酸乙酯和[(1R)-9-[(1S)-1-(4-氯苯基)乙基]-6-氟-8-(甲基磺酰基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基]乙酸用快速色谱法分离，用含有1％AcOH的40％EtOAc在己烷中的混合物洗脱，获得所需的[(1R)-9-[(1S)-1-(4-氯苯基)乙基]-6-氟-8-(甲基磺酰基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基]乙酸，de＞90％，将其在30％EtOAc在己烷中的混合物中研制(swished)，获得所需的化合物，为白色固体，de＞95％。
步骤7[(1R)-6-氟-8-(甲基磺酰基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基]乙酸甲酯向[(1R)-9-[(1S)-1-(4-氯苯基)乙基]-6-氟-8-(甲基磺酰基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基]乙酸([α]D＝-226°，在MeOH中)在MeOH(0.1M)中的溶液中加入10％披钯碳(10％wt/wt)。将N2通入混合物中5分钟。将反应在室温于H2气(气囊)下搅拌24小时，并通过硅藻土垫过滤，用CH2Cl2洗脱。通过减压蒸发除去溶剂，并将残余物在MeOH中研制(swished)，获得化合物[(1R)-6-氟-8-(甲基磺酰基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基]甲酸甲酯。
步骤8((R)-6-氟-8-(甲基磺酰基)-9-{(1S)-1-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)乙酸(化合物AJ)向步骤7的化合物(1eq)、三苯基膦(1.5eq)和(1R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]乙醇(1.5eq)在THF(0.2M)中的溶液内，用20分钟加入偶氮二羧基二叔丁酯(1M在THF中的溶液，1.5eq)。将混合物于室温搅拌2小时并浓缩。将残余物用硅胶快速色谱法纯化，用10％EtOAc在甲苯中的混合物洗脱，获得((1R)-6-氟-8-(甲基磺酰基)-9-{(1S)-1-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)乙酸甲酯(～90％纯度)，将其照此用于下一步反应。
向上面的酯(1eq)在THF/MeOH(0.25M)的3.5/1混合物中于0℃缓慢加入LiOH水溶液1N(1eq)，并将混合物在0℃搅拌16小时或者直到所述酯基本上完全水解为止；在这些条件下另一个非对映体具有较慢的水解速度。加入AcOH并在真空中除去溶剂。把残余物溶解在EtOAc/H2O中，并将有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。除去未反应的甲基酯，将残余物通过硅胶垫过滤，首先用10％EtOAc/甲苯洗脱，然后用含有1％AcOH的60％EtOAc/甲苯洗脱。将残余物在30％EtOAc/己烷中研制(swished)，并在高真空下于50℃干燥16小时，获得本标题化合物，为白色固体，de和ee＞95％(用手性HPLC检验)。MS(-APCI)m/z 496.0(M-H)-.[α]D＝-181°，在MeOH中。
生物学试验本发明化合物对于烟酸受体亲和力和功能的活性可以用以下试验来评估3H-烟酸结合试验1.膜膜制备物贮藏在液氮中，在20mM HEPES，pH 7.4，0.1mMEDTA中。
将受体膜迅速解冻并放置在冰上。通过剧烈上下抽移来重悬，合并所有管，并且充分混合。干净的人膜以15μg/孔使用，干净的小鼠膜以10μg/孔使用，不干净的膜制备物以30μg/孔使用。
Ia.(人)在结合缓冲液中稀释。
Ib.(人+4％血清)对于4％的终浓度，加入5.7％100％人血清贮备液(在-20℃贮藏)。在结合缓冲液中稀释。
Ic.(小鼠)在结合缓冲液中稀释。
2.洗涤缓冲液和稀释缓冲液制备10升冰冷的结合缓冲液20mM HEPES，pH 7.41mM MgCl20.01％CHAPS(w/v)使用分子级或ddH2O水3.[5，6-3H]-烟酸American Radiolabeled Chemicals，Inc.(cat#ART-689).贮备液是～50Ci/mmol，1mCi/ml，在乙醇中总共1ml→20μM制备含有7.5％EtOH和0.25μM示踪剂的中间3H-烟酸工作溶液。在每个孔中将40μL该工作溶液稀释成总共200μL→最终1.5％EtOH，50nM示踪剂。
4.未标记的烟酸制备100mM、10mM和80μM贮备液；在-20℃贮存。在DMSO中稀释。
5.制备平板1)手工等分到平板内。所有化合物都是以一式两份进行试验。必须把10mM未标记的烟酸作为样本化合物包括在每一试验中。
2)将平板的10mM化合物用1∶5稀释液(8μl∶40μl)稀释。
3)把195μL结合缓冲液加到中间平板的所有孔中以产生工作溶液(250μM→0)。对于每一个药物平板，有一个中间平板。
4)将5μL从药物平板转移到中间平板中。混合4-5次。
6.方法1)把140μL适当稀释的19CD膜加到每一个孔中。每一个药物平板有三个平板一个用于人膜，一个用于人膜+血清，一个用于小鼠膜。
2)将从合适的中间平板中的20μL化合物加入。
3)把40μL 0.25μM3H-烟酸加到所有的孔中。
4)把平板密封，用铝箔覆盖，并在室温摇动3-4小时，速度2，滴定板摇动器。
5)过滤并用8×200μL冰冷的结合缓冲液洗涤。在最后平板之后，务必用＞1升水洗涤装置。
6)在罩帽中风干过夜(把平板支撑起来以便空气能够通过)。
7)将平板的背面密封。
8)把40μL Microscint-20加到每一孔中。
9)用封闭剂密封顶部。
10)用Packard Topcount闪烁计数器计数。
11)把数据上载到计算程序上，并且还在Prism中绘制未处理的计数，测试产生的图与IC50值的适合度。
在3H-烟酸竞争结合试验中，本发明化合物通常具有1nM-约25μM范围的IC50值。
35S-GTPγS结合试验在Wallac Scintistrip平板中，将由稳定表达烟酸受体的中国仓鼠卵巢(CHO)-K1细胞制备的膜或载体对照(7μg/试验)在试验缓冲液(100mM HEPES，100mM NaCl和10mM MgCl2，pH 7.4)中稀释，并在加入35S-GTPγS-0.3nM之前，用稀释在含有40μM GDP(最终的[GDP]是10μM)的试验缓冲液中的试验化合物预先培养～10分钟。在试验中，为了避免可能的化合物沉淀，将所有的化合物首先在100％DMSO中配制，然后用试验缓冲液稀释，产生最终浓度的3％DMSO。将结合进行1小时，然后在室温将平板以4000rpm离心15分钟，随后用TopCount闪烁计数器计数。在GraphPad Prism中进行结合曲线的非线性回归分析。
膜制备材料CHO-K1细胞培养基含有10％FBS、2mM L-谷氨酰胺、1mM丙酮酸钠和400μg/ml G418的F-12 Kaighn′s改进的细胞培养基膜Scrape缓冲液20mM HEPES10mM EDTA，pH 7.4膜洗涤缓冲液20mM HEPES0.1mM EDTA，pH 7.4蛋白酶抑制剂混合物P-8340，(Sigma，St.Louis，MO)
方法(在整个制备期间将所有东西保持在冰上；缓冲液和细胞平板)·把细胞培养基从15cm2平板上抽吸出来，用5mL冷的PBS洗涤并抽吸。
·加入5ml膜Scrape缓冲液和scrape细胞。把scrape转移到50mL离心管中。加入50μL蛋白酶抑制剂混合物。
·以20,000rpm于4℃旋转17分钟。
·抽吸出上清液并将离心团重悬在30mL膜洗涤缓冲液中。加入50μL蛋白酶抑制剂混合物。
·于4℃以20,000rpm旋转17分钟。
·从膜离心团中抽吸出上清液。可以将离心团在-80℃冷冻以便稍后使用或者可以将其立即使用。
试验材料鸟苷5’-二磷酸钠盐(GDP，Sigma-Aldrich Catalog#87127)鸟苷5’-[γ35S]硫代三磷酸盐，三乙铵盐([35S]GTPγS，AmershamBiosciences Catalog#SJ1320，～1000Ci/mmol)96孔Scintiplates(Perkin-Elmer#1450-501)结合缓冲液20mM HEPES，pH 7.4100mM NaCl10mM MgCl2GDP缓冲液结合缓冲液加GDP，范围0.4-40μM，试验之前最新制备方法(总试验体积＝100μ/孔)含有或不含有化合物的25μL GDP缓冲液(最终GDP 10μM-于是使用40μM贮备液)结合缓冲液(0.4mg蛋白质/mL)中的50μL膜结合缓冲液中的25μL[35S]GTPγS。其是通过把5μl[35S]GTPγS贮备液加到10mL结合缓冲液(该缓冲液不含有GDP)中而制备的·将欲筛选的化合物平板融化(子板含有5μL化合物，2mM，在100％DMSO中)·在2％DMSO中，将2mM化合物用245μL GDP缓冲液进行1∶50稀释至40μM(注意GDP在GDP缓冲液中的浓度取决于受体，并且应当优化以获得最大的信躁比；40μM)。
·将冷冻的膜离心团在冰上融化(注意它们在该点实际上是膜，在膜制备步骤期间把细胞在没有任何盐的低渗缓冲液中破碎，并且将大部分细胞蛋白洗掉)·使用POLYTRON PT3100(探针PT-DA 3007/2，设置为7000rpm)把膜短暂匀化(几秒钟-不让膜温热，因此在匀化破裂之间保持在冰上)直至悬浮。通过Bradford分析测定膜蛋白浓度。在结合缓冲液中把膜稀释至蛋白浓度为0.40mg/ml(注意最终的测定浓度为20μg/孔)。
·向Scintiplate的每个孔中加入25μL在GDP缓冲液中的化合物。
·向Scintiplate的每个孔中加入50μL膜。
·在室温预先培养5-10分钟(由于化合物是光敏性的，所以用箔叶将平板覆盖)·加入25μL稀释的[35S]GTPγS。在摇动器(Lab-Line型#1314，在设定为4进行摇动)上于室温培养60分钟。由于某些化合物是光敏性的，所以用箔叶将平板覆盖。
·通过将用平板盖覆盖的平板以3500rpm于22℃旋转20分钟来将该测定停止-Read on在TopCount NXT闪烁计数器上读取-35S方案。
本发明化合物在体外GTPγS结合试验中通常具有表现出功能的EC50，其EC50为约小于1μM至高达约100μM。
通过激光Doppler冲洗用戊巴比妥钠将雌性C57B16小鼠(～25g)麻醉。当给予拮抗剂，将其与戊巴比妥麻醉剂一起注射。10分钟后，把动物置于激光下，并且将耳朵折叠以暴露出腹侧。把激光器放置在耳朵中央，并且聚焦至8.4-9.0V的强度(在耳朵上方通常为～4.5cm)。数据获得是用15×15图像格式，自动间隔，60个图像和20秒延时，中等分辨率获得的。在第10个图像之后，将测试化合物注射给药到腹膜空间内。考虑图像1-10，并且把动物基准和数据相对于基准平均强度的平均值进行标准化。材料和方法-Laser Doppler Pirimed PiiriQ；烟酸(Sigma)；戊巴比妥(Abbott labs)。
在该鼠冲洗模型中，在最高达100mg/kg或300mg/kg的剂量，一些本发明化合物不表现出可测量的体内血管舒张。
本文中引用的所有专利、专利申请和出版物都全文引入本文以供参考。虽然已经详细描述了一些优选的实施方案，但是众多可代替的实施方案也在本发明范围内。
权利要求
1.式I表示的化合物 或其可药用盐或溶剂化物，其中Y表示C或N；Ra和Rb独立地是H、C1-3烷基、卤素C1-3烷基、OC1-3烷基、卤素C1-3烷氧基、OH或F；n表示1-5的整数；R1表示-CO2H、 或-C(O)NHSO2Rc；Rc表示C1-4烷基或苯基，所述C1-4烷基或苯基任选被1-3个取代基取代，所述取代基中的1-3个选自卤素和C1-3烷基，而所述取代基中的1-2个选自OC1-3烷基、卤素C1-3烷基、卤素C1-3烷氧基、OH、NH2和NHC1-3烷基；X1-X10代表C或选自O、S和N的杂原子，并且存在最多至6个这样的杂原子；当X1存在时，X1-X5中的0-2个代表N且0-1个代表O或S；当X1不存在时，X2-X5中的0-3个代表N且0-1个代表O或S；当X10存在时，X6-X10中的0-2个代表N且0-1个代表O或S；当X10不存在时，X6-X9中的0-3个代表N且0-1个代表O或S；当X1-X10中的任何一个被取代时，所述X变量代表C；当X10不存在时且X6-X9中的任何一个是O且X6-X9中的2个是N，并且X1-X5全部代表C时，X3是未被取代的或者被选自以下的成员取代F、Br、I或选自以下的部分a)OH；CO2H；CN；NH2；S(O)0-2Rc；其中Rc如前文所定义；b)C1-6烷基和OC1-6烷基，所述基团任选被1-3个基团取代，所述取代基中的1-3个是卤素，且所述取代基中的1-2个选自OH、CO2H、CO2C1-4烷基、CO2C1-4卤素烷基、OCO2C1-4烷基、NH2、NHC1-4烷基、N(C1-4烷基)2、Hetcy、CN；c)Hetcy、NHC1-4烷基和N(C1-4烷基)2，所述基团的烷基部分如上文(b)中规定的那样任选被取代；d)C(O)NH2、C(O)NHC1-4烷基、C(O)N(C1-4烷基)2、C(O)Hetcy、C(O)NHOC1-4烷基和C(O)N(C1-4烷基)(OC1-4烷基)，所述部分的烷基部分如上文(b)中规定的那样任选被取代；e)NR’C(O)R”、NR’SO2R”、NR’CO2R”和NR’C(O)NR”R，其中R’代表H、C1-3烷基或卤素C1-3烷基，R”代表(a)任选被1-4个基团取代的C1-8烷基，所述取代基中的0-4个是卤素，且所述取代基中的0-1个选自OC1-6烷基、OH、CO2H、CO2C1-4烷基、CO2C1-4卤素烷基、OCO2C1-4烷基、NH2、NHC1-4烷基、N(C1-4烷基)2、CN、Hetcy、芳基和HAR，所述Hetcy、芳基和HAR进一步任选被1-3个卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素C1-4烷基和卤素C1-4烷氧基取代；(b)Hetcy、芳基或HAR，所述芳基和HAR进一步任选被1-3个卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素C1-4烷基和卤素C1-4烷氧基取代；且R代表H或R”，每个R2代表H、F、Cl、Br、I或选自上文(a)、(b)、(c)、(d)或(e)的部分，或者1-2个R2基团是H、卤素、C1-6烷基、OC1-6烷基、卤素C1-6烷基或卤素C1-6烷氧基并且剩余的R2基团选自上文(a)、(b)、(c)、(d)或(e)，或者1个R2基团是选自上文(a)、(b)、(c)、(d)或(e)的部分，并且剩余的R2基团是H或卤素，或者两个R2基团可以合并在一起并代表稠合苯环，或者环B可以代表含有0-1个S、0-2个O且含有0-4个N的5-6稠合杂环，并且剩余的R2基团是H、卤素或选自上文(a)、(b)、(c)、(d)或(e)的部分，所述苯环或稠合杂环在任何适合的位点稠合，并且任选被1-3个卤素、C1-3烷基或卤素C1-3烷基，或1-2个OC1-3烷基或卤素OC1-3烷基，或者1个选自下列的部分取代a)OH；CO2H；CN；NH2；S(O)0-2Rc；b)NHC1-4烷基和N(C1-4烷基)2，所述基团的烷基部分任选被1-3个基团取代，该基团中的1-3个是卤素，且该基团中的1-2个选自OH、CO2H、CO2C1-4烷基、CO2C1-4卤素烷基、OCO2C1-4烷基、NH2、NHC1-4烷基、N(C1-4烷基)2、CN；c)C(O)NH2、C(O)NHC1-4烷基、C(O)N(C1-4烷基)2、C(O)NHOC1-4烷基和C(O)N(C1-4烷基)(OC1-4烷基)，所述基团的烷基部分如上文(b)中规定的那样任选被取代；d)NR’C(O)R”、NR’SO2R”、NR’CO2R”和NR’C(O)NR”R，其中R’代表H、C1-3烷基或卤素C1-3烷基，R”代表(a)任选被1-4个取代基取代的C1-8烷基，所述取代基中的0-4个是卤素，且所述取代基中的0-1个选自OC1-6烷基、OH、CO2H、CO2C1-4烷基、CO2C1-4卤素烷基、OCO2C1-4烷基、NH2、NHC1-4烷基、N(C1-4烷基)2、CN、芳基和HAR，所述芳基和HAR进一步任选被1-3个卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素C1-4烷基和卤素C1-4烷氧基取代；(b)芳基或HAR，所述芳基和HAR进一步任选被1-3个卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素C1-4烷基和卤素C1-4烷氧基取代；并且R代表H或R”；每个R3代表H、卤素、C1-3烷基、OC1-3烷基、卤素C1-3烷基、卤素C1-3烷氧基或S(O)yC1-3烷基，其中y是0、1或2，并且每个R4代表H、卤素、甲基或被1-3个卤素取代的甲基。
2.权利要求1的化合物，其中Y代表C。
3.权利要求1的化合物，其中Ra和Rb代表H或C1-3烷基。
4.权利要求3的化合物，其中Ra和Rb中的一个或两个代表C1-3烷基。
5.权利要求4的化合物，其中Ra和Rb中的一个或两个代表甲基。
6.权利要求1的化合物，其中n代表整数1、2或3。
7.权利要求6的化合物，其中n代表2。
8.权利要求1的化合物，其中R1代表CO2H或四唑基。
9.权利要求8的化合物，其中A化合物R1代表CO2H。
10.权利要求1的化合物，其中R4代表H或卤素。
11.权利要求10的化合物，其中R4代表H。
12.权利要求10的化合物，其中R4代表卤素。
13.权利要求12的化合物，其中R4代表氟。
14.权利要求1的化合物，其中环A代表选自下列的环苯基、噻唑，二唑，吡唑和噻吩。
15.权利要求14的化合物，其中环A代表选自下列的环噻唑、二唑和吡唑。
16.权利要求1的化合物，其中环B代表选自下列的环苯基、吡啶基、嘧啶基、二唑基、呋喃基、吡唑基和唑基。
17.权利要求1的化合物，其中环B代表选自下列的环苯基、吡啶、嘧啶、二唑、呋喃和吡唑。
18.权利要求1的化合物，其中环B代表苯基、吡啶基、嘧啶基、唑基或呋喃基环。
19.权利要求16的化合物，其中环B代表苯基或吡啶基环。
20.权利要求19的化合物，其中环B代表吡啶基环。
21.权利要求1的化合物，其中每一个R2代表H、F、Cl或选自以下的部分a)OH；CO2H；CN；NH2；b)C1-3烷基和OC1-3烷基，所述基团任选被1-3个基团取代，所述取代基中的1-3个是卤素并且所述取代基中的1个选自OH、CO2H、CO2C1-4烷基、CO2C1-4卤代烷基、NH2、NHCH3和N(CH3)2；c)NHCH3和N(CH3)2；d)C(O)NH2、C(O)NHCH3、C(O)N(CH3)2、C(O)NHOCH3和C(O)N(CH3)(OCH3)；e)NR’C(O)R”、NR’SO2R”、NR’CO2R”和NR’C(O)NR”R，其中R’代表H、CH3或卤素C1-2烷基，R”代表(a)任选被1-3个基团取代的C1-2烷基，所述取代基中的0-3个是卤素，且所述取代基中的0-1个选自OCH3、OH、CO2H、CO2C1-2烷基、CO2C1-2卤素烷基、OCO2C1-2烷基、NH2、NHCH3、N(CH3)2、CN和芳基，所述芳基进一步任选并1-3个卤素、CH3、OCH3、卤素C1-2烷基和卤素C1-2烷氧基取代；(b)任选被1-3个卤素、CH3、OCH3、C1-2烷氧基、卤素C1-2烷基和卤素C1-2烷氧基取代的芳基；且R代表H或R”。
22.权利要求1的化合物，其中两个R2合并在一起代表稠合的苯基环或者含有0-1个S、0-2个O且含有0-4个N的5-6员稠合杂环，并且剩余的R2基团是H、F、Cl或者选自以下的部分a)OH；CO2H；CN；NH2；b)C1-3烷基和OC1-3烷基，所述基团任选被1-3个基团取代，所述取代基中的1-3个是卤素并且所述取代基中的1个选自OH、CO2H、CO2C1-4烷基、CO2C1-4卤代烷基、NH2、NHCH3和N(CH3)2；c)NHCH3和N(CH3)2；d)C(O)NH2、C(O)NHCH3、C(O)N(CH3)2、C(O)NHOCH3和C(O)N(CH3)(OCH3)；e)NR’C(O)R”、NR’SO2R”、NR’CO2R”和NR’C(O)NR”R，其中R’代表H、CH3或卤素C1-2烷基，R”代表(a)任选被1-3个基团取代的C1-2烷基，所述取代基中的0-3个是卤素，且所述取代基中的0-1个选自OCH3、OH、CO2H、CO2C1-2烷基、CO2C1-2卤素烷基、OCO2C1-2烷基、NH2、NHCH3、N(CH3)2、CN和芳基，所述芳基进一步被1-3个卤素、CH3、OCH3，、卤素C1-2烷基和卤素C1-2烷氧基取代；(b)任选被1-3个卤素、CH3、OCH3、C1-2烷氧基、卤素C1-2烷基和卤素C1-2烷氧基取代的芳基；并且R代表H或R”；所述稠合的苯基环或杂环在任何适合的位点稠合，并且任选被1-3个卤素、C1-2烷基或卤素C1-2烷基，或1-2个OC1-2烷基或卤素OC1-2烷基，或者1个选自下列的部分取代a)OH；CO2H；CN；NH2；b)NHCH3和N(CH3)2，所述基团的烷基部分任选被1-3个基团取代，所述取代基中的1-3是卤素并且所述取代基中的1个选自OH、CO2H、CO2C1-2烷基、CO2C1-2卤素烷基、OCO2C1-2烷基、NH2、NHCH3、N(CH3)2、CN；c)C(O)NH2、C(O)NHCH3、C(O)N(CH3)2、C(O)NHOCH3和C(O)N(CH3)(OCH3)，所述基团的烷基部分如上文(b)中规定的那样任选被取代；d)NR’C(O)R”、NR’SO2R”、NR’CO2R”和NR’C(O)NR”R，其中R’代表H、C1-2烷基或卤素C1-2烷基，R”代表(a)任选被1-4个基团取代的C1-8烷基，所述取代基中的0-4是卤素，且所述取代基中的0-1个选自O C1-3烷基、OH、CO2H、CO2C1-2烷基、CO2C1-2卤素烷基、OCO2C1-2烷基、NH2、NHCH3、N(CH3)2、CN和芳基HAR，所述芳基进一步任选被1-3个卤素、CH3、OCH3、卤素C1-2烷基和卤素C1-2烷氧基取代；(b)芳基或HAR，所述芳基和HAR进一步任选被1-3个卤素、CH3、OCH3、卤素C1-2烷基和卤素C1-2烷氧基取代；并且R代表H或R”。
23.选自下面表1的权利要求1的化合物 或其可药用盐或溶剂化物。
24.包含权利要求1的化合物以及可药用载体的药物组合物。
25.在需要这样治疗的人类患者中治疗动脉粥样硬化的方法，所述方法包括以有效治疗动脉粥样硬化的量向患者给药权利要求1的化合物。
26.在需要这样治疗的人类患者中治疗异常脂肪血症的方法，所述方法包括以有效治疗异常脂肪血症的量向患者给药权利要求1的化合物。
全文摘要
本发明包括用于治疗异常脂肪血症的式I化合物及其可药用盐和水合物。此外还包括药物组合物和应用方法。
文档编号A61K31/167GK101061092SQ200580039913
公开日2007年10月24日 申请日期2005年11月18日 优先权日2004年11月23日
发明者S·L·科莱蒂, J·R·塔塔, H·C·沈, F·－X·丁, J·L·弗里, J·E·因布里格利奥, W·陈 申请人:默克公司