输送液体进入柔软生物屏障的系统和方法

专利名称：输送液体进入柔软生物屏障的系统和方法
技术领域：
本发明涉及输送液体通过柔软生物屏障(flexible biological barrier)的系统和方法，特别涉及为达到这种目的采用微针(microneedles)的系统和方法。
背景技术：
已知皮层内给药有利于一系列不同的药物处理和治疗，比如免疫、免疫调节，基因传递，皮肤病学、过敏、超敏和化妆品。通常，皮层内给药由一名熟练的医疗专家使用与皮肤表面成一斜角的倾斜的皮下注射针来完成。需要注意达到正确的穿透深度以保证成功注射在皮肤层中而不是皮下。倾斜针定位是需要的为了在这样的斜角有助于针与皮肤表面积极配合，而且无论如何也是以任何锐角的皮下注射针插入(包括比如进入更深层的静脉穿刺)的标准操作。已知使用皮下注射针用于皮层内输送是痛苦的，因为在真皮层的神经末梢通常被所使用的相对较大的针所切断。
另外，据推测表皮内给药，比如疫苗，可能会有进一步加强的生物效应。尽管它很有前景，到目前这种方法已被极大的忽视因为没有输送装置用于这样浅的应用。
已显示出在为比如自我用药的病人研发不需要熟练操作的给药装置上的极大兴趣。一个办法是一种“迷你针”装置的方法，该装置带有一个调节器，可以选择性展开或收回针以便在真皮层穿透到一限定的深度。这种装置的样品可以通过商业渠道从Becton Dickinson &Co.(美国)买到，并在美国专利US6,843,781、US6,776,776、US6,689,118、US6,569,143、US6,569,123和US6,494,865中有描述。这些装置的针头插管典型的突出1mm～2mm，从而确定输送系统的穿透深度。既然针尖本身的已折合长度斜面至少0.8mm长，建立在这种类型(即一带有斜尖的空心金属圆筒)的传统针结构基础上的装置不能轻易的用于密封输送液体至小于1mm的穿透深度。
作为传统针结构的另一种选择，采用各种显微机械加工技术和各种物料研制“微针”结构已做了很多尝试。“微针”方法的一个早期的例子可以发现于1976年授权的Gerstel等的美国专利US3,964,482，该专利揭示了一种使用尺寸最多10微米的微针(突出物(projections))刺穿角质层从而使药物到达表皮的经皮给药的药物输送装置。该装置具有突出于一表面的多种针，在一实施例中，借助微针的中心孔从贮液器输送了一种药物。
在从Gerstel等以来的三十年中，许多微针装置被设计出来，但由于一些实际问题，还没有一种取得作为一种广泛的临床产品的商业上的成功。许多微针设计的第一大问题与微针的机械性弱点有关，其与皮肤接触后往往断裂，特别是由于横向移动而受到剪切力时。第二个问题与由于在插入皮肤时冲压出一块组织导致的空心微针的孔的堵塞有关。此外，许多针的设计具有导致易碎性的较薄的壁和需要过多穿透力以克服皮肤弹性的钝接触面。这些问题由共同转让的美国专利US6,533,949揭露的一种微针结构有效解决，因此在这里作为参考文献全部引入。上述微针结构也有助于克服微针装置的另外一个问题，即确保有效穿透高弹性皮肤屏障的问题。使用上述微针结构以达到增强穿透的各种结构和技巧由共同转让的PCT专利申请公布文件WO 03/074102 A2所揭示，因此在这里也作为参考文献全部引入。
一个阻碍微针使用，尤其用于皮层内液体输送的仍然存在的更进一步的问题是微针周围液体泄露的危险问题。具体来说，通过空心微针进行液体注射往往产生一种反压力将会从切口排挤出微针。通过在微针装置上施加向下力(即向皮肤)以防止微针排挤出的尝试会压缩下面的组织。这一压缩增加了阻碍液体注射的液体阻抗，从而也干扰液体输送到靶组织。此外，在许多设计中，液体流动通道一直延伸到针头，导致这两个元件之间的结构依赖。这限制了增加液体流动通道的尺寸以允许更多流量而不钝化微针且不大幅度增加达到穿透所需力量和皮肤施加到结构的反作用力的能力。
因此，有必要建立一种输送液体进入柔软生物屏障的系统和方法，这将在微针和生物屏障之间提供一种可靠的密封，这将会减少上述作用在微针的反压力排挤效果并防止泄露。

发明内容
本发明是一种输送液体进入柔软生物屏障的微针系统和方法。
根据本发明所提供的教导，一种输送液体进入柔软生物屏障的方法，该方法包括(a)在一种一分量平行于该柔软生物屏障表面的移动中与该柔软生物屏障接触移动至少一接触表面以便在该柔软生物屏障的伸展部分和非伸展部分之间产生一边界区；(b)促使至少一空心微针穿透进该柔软生物屏障，这样在移动结束时，该至少一空心微针从边界区朝着非伸展部分的方向延伸进该柔软生物屏障；和(c)通过该至少一空心微针向非伸展部分输送液体。
根据本发明的更进一步的特点，移动和促使同时进行。
根据本发明的更进一步的特点，该至少一空心微针与接触表面机械关联，以便移动的结果是该至少一空心微针穿透进柔软生物屏障。
根据本发明的更进一步的特点，接触表面是一材料块的边缘，其中该至少一空心微针设置于该块的一面上，边缘为该面的边界。
根据本发明的更进一步的特点，边缘在该块提供的两基本正交的面之间形成。
根据本发明的更进一步的特点，边缘基本上垂直于与表面平行的移动的分量。
根据本发明的更进一步的特点，在移动中该面在边缘的前面。
根据本发明的更进一步的特点，该至少一空心微针为设置于所述面的一直排多根空心微针，该直排基本平行边缘延伸。
根据本发明的更进一步的特点，该至少一空心微针具有一高度，并终止于一尖锐针尖，从边缘到在该面的尖锐针尖的垂直突出的距离不大于该高度。
根据本发明的更进一步的特点，该至少一接触表面的至少部分是由该至少一空心微针的一表面提供。
根据本发明的更进一步的特点，该至少一空心微针具有一输送液体进入柔软生物屏障的孔，该至少一空心微针延伸进柔软生物屏障，其孔以一与柔软生物屏障表面的初始平面不大于45度的角度延伸。
根据本发明的教导还提供了一种输送液体进入柔软生物屏障的方法，该方法包括(a)提供一输送装置，包括一接触区和一释放区，释放区具有设置于其上的至少一空心微针；(b)使该装置抵住生物屏障以便接触区触及生物屏障而释放区不触及生物屏障；和(c)以一移动分量平行于生物屏障表面的方式移动装置以便机械变形生物屏障使得生物屏障与释放区的至少部分接触，这样该至少一空心微针穿透进生物屏障。
根据本发明的更进一步的特点，接触区包括一基本平坦的接触表面，其中释放区包括一基本平坦的释放表面，在接触表面和释放表面之间形成一个不超过150度的角度。
根据本发明的更进一步的特点，在接触表面和释放表面之间形成一个不超过130度的角度。
根据本发明的更进一步的特点，接触表面和释放表面基本上正交。
根据本发明的更进一步的特点，接触表面和释放表面在一边缘区接触。
根据本发明的更进一步的特点，该至少一空心微针具有一孔用于输送液体进入柔软生物屏障，该孔以相对于接触表面不大于45度的角度延伸。
根据本发明的更进一步的特点，该至少一空心微针具有一高度，并终止于一尖锐针尖，从接触表面的平面到尖锐针尖的距离不大于该高度。
根据本发明的更进一步的特点，该至少一空心微针具有一液体流动孔，与微针的面朝下的斜面交叉以确定一面向下的液体释放孔。
根据本发明的更进一步的特点，该至少一空心微针包括(a)至少一壁，基本垂直竖立于释放区表面，设置该至少一壁以便确定一从释放区表面上方看为敞开的形状，该敞开形状有一个内藏的区域；和(b)一倾斜表面，倾斜至与该至少一壁交叉，该倾斜表面与该至少一壁的交叉确定至少一刀刃，其中该敞开形状朝着接触区敞开。
根据本发明的更进一步的特点，该至少一空心微针具有一小于1mm的高度。
根据本发明的更进一步的特点，该至少一空心微针为一直排多根空心微针。
根据本发明的更进一步的特点，进行移动装置以便机械变形生物屏障从而使生物屏障的一部分高于生物屏障的初始平面，这样该至少一空心微针穿透进该生物屏障的抬高部分。
根据本发明的更进一步的特点，液体通过该至少一空心微针被输送进该生物屏障的抬高部分。
根据本发明的教导还提供了一种输送液体进入柔软生物屏障的方法，该方法包括(a)提供一输送装置，包括至少一空心微针，从装置的一表面突出不超过1mm，该至少一空心微针具有一确定一流动矢量的液体输送孔；和(b)机械变形柔软生物屏障，促使该至少一空心微针以流动矢量与柔软屏障的初始平面形成介于45度和-15度的角度的这样一种方式穿透柔软生物屏障。


在这里仅以例子方式参照附图描述本发明，其中图1和图2是根据本发明的教导构建和操作的一微针液体输送装置根据本发明的方法插入前和随后插入柔软生物屏障的示意性的侧面横截面视图。
图3是根据本发明的教导构建和操作的一液体输送适配器的立体示意图，包括一排与一终止于一luer连接件的软管液体连接的微针。
图4是根据本发明的教导构建和操作的一种由一预装填注射器与微针液体输送结构组装的装置的横截面示意图。
图5是图4中区域B的放大示意图。
图6是图4的装置的微针液体输送结构的放大的立体远视图。
图7是根据本发明的教导构建和操作的图4的装置的一种变形的立体示意图，包括一机械插入引导装置以引导微针液体输送结构相对于生物界面移动。
图8是图7的装置在穿透前的放大的局部横截面示意图。
图9是穿透后的与图8相似的示意图。
图10是根据本发明的教导构建和操作的带有一机械插入引导装置的另一微针液体输送装置穿透前的立体示意图。
图11是穿透后的与图10相似的示意图。
图12和图13分别是图10和图11所示的装置的横截面示意图。
图14是根据本发明的教导构建和操作的微针液体输送装置的另一种实施方式与用于装载液体进入装置的一外部注射器一起的立体示意图。
图15是不带有装载注射器的图14的装置的头部示意图。
图16是图15中沿B-B位置的横截面示意图。
图17A-图17D分别表示图16的装置装载前、装载后、输送刚开始时和输送结束时区域C的放大的横截面示意图。
具体实施例方式
本发明是一种输送液体进入柔软生物屏障的微针系统和方法。
通过参考附图和伴随的描述可以更好地理解根据本发明的系统和方法的原理和实施。
现在参见附图，图1和图2示例性的说明根据本发明的一组结构和相应的方法。一般而言，这些图举例说明了一种采用微针结构的输送装置10，其中插入柔软生物屏障14中的一根或多根空心微针12的末端一般从输送结构侧面突出而不是传统的向下突出设置。更特别地，微针较佳的从一与输送结构的一主要生物屏障接触区18明显不同的释放表面16突出，通常朝上成角远离生物屏障。通过确保用于注射的液体流动矢量朝着组织的非压缩区，避免了组织压力阻碍液体注射的上述问题。而且，这种结构倾向于提供一种锚定效应(anchoring effect)，可以将输送结构锁在皮肤中，从而避免针周围泄露和由于反压力导致针排出的上述问题。
本发明的方法主要涉及插入输送结构的操作顺序。因此，使接触区18接触生物屏障，以一分量平行于柔软生物屏障表面的方式移动以便在柔软生物屏障的伸展部分22和非伸展部分24之间产生一边界区20。通常与至少部分移动同时进行，最佳的，作为移动的直接结果，促使至少一空心微针12穿透进柔软生物屏障，以便在移动结束时，空心微针12从边界区20朝着非伸展部分24的方向延伸进柔软生物屏障14。然后通过空心微针12的孔朝着非伸展部分24的方向注射进去一定数量的液体。
在这一阶段，值得提到的是本发明比垂直皮肤表面插入微针的常规方法具有重大优势。具体来说，本发明的结构及相应的插入方法提供了一种微针液体输送装置，其空心微针能以一种避免现有技术的泄露和针排出问题的方式进行可靠的密封穿透。从下面详细的描述，本发明的这个和其他的优势将变得更加清楚。
在更详细地阐述本发明的各种具体实施方式
的特点之前，在这里对在说明书和权利要求中使用的某些术语进行定义很有用处。首先，装置被描述为输送液体进入柔软生物屏障。虽然发明被用于对通过包括各种内脏壁的很多生物屏障的液体输送的改进，发明主要倾向于输送液体进入活体生物的皮肤层，特别的，进入人皮肤的皮层内或真皮内液体输送。输送的液体可以是任何液体。较佳的例子包括，但不限于，皮肤病的治疗、疫苗和其他用于化妆、治疗或诊断目的的液体。此外，尽管认为皮层内液体输送特别重要，应当注意，本发明也可以应用于改进透皮液体输送和/或液体吸出比如用于诊断抽样方面。
也提及柔软生物屏障表面的几何关系。对于本说明书和所附的权利要求的目的而言，柔软生物屏障“表面”的所有几何关系被定义为关于一个在生物屏障静止的初始状态，即在由微针液体输送结构插入导致的屏障的任何变形之前接近屏障表面的平面。作为一个更加技术性的定义，在具有相当大曲率的皮肤的一个区域的情况下特别重要，该表面被定义为一在期望位置含有两正交的柔软生物屏障表面切线的平面。
提到以一分量平行于柔软生物屏障表面的方式移动的方向，这包括任何不垂直于皮肤表面的移动。较佳的，移动时大部分分量平行于皮肤表面，即，以一个小于45度的角度。最佳的，和皮肤接触进行移动的部分移动时基本平行于皮肤表面，即，以一种不超过静止时皮肤表面的平面上或下±15度的移动矢量进行。
关于相对于皮肤平面的角度，对于一平行于皮肤的矢量角度是指0度，角指向皮肤是正的，角远离(朝外)皮肤被定为负的。为简化表达，会使用术语“向上(upwards)”或“向上(up)”指从皮肤的起始平面朝外的方向，和术语“向下(downwards)”或“向下(down)”指朝向皮肤的起始平面的方向。
也提到生物屏障的各种物理状态。当屏障上在至少一个方向的点之间距离大于皮肤释放时同样两点之间的距离时，生物屏障被描述为“伸长”。最大张力的方向简单指伸长方向。“非伸长”解释为皮肤的一种状态，在伸长皮肤的相邻区域在平行于伸长方向上不存在伸长。值得提到的是，压缩皮肤组织导致组织的局部凸起或折叠，伸长的程度可能出现在垂直于压缩矢量的方向，以调节组织的突出于平面的变形。然而，这样的组织在这里就指“非伸长”，因为在伸长方向不存在伸长。点之间的距离相对于皮肤释放时同样两点自建的距离要小的组织指“放松的”组织因为它比释放时的皮肤表现出更低的表面张力。
也提到屏障的“降低的”或“抬高的”区域。降低的区域定义为低于皮肤的初始平面的区域，通常由于在那里装置施加了向下的接触压力，而抬高的区域定义为高于皮肤的初始平面的区域，通常是皮肤的相邻区域水平挤压的结果。
本发明被称作采用了一根或更多根微针。这里术语“微针”被用在说明书和权利要求中指一种从一下表面突出的高度不超过1mm的结构，较佳的具有50微米～500微米范围的高度。本发明采用的微针较佳的是空心微针，从头到尾形成一个液体流动通道用于输送液体。微针的高度定义为从下表面的平面垂直测量的微针针尖的海拔。如上所述，本发明的最佳的实施方式采用了揭示于共同转让的美国专利US6,533,949的微针类型，即由具有至少一基本垂直于下表面的竖立的壁所形成，并被设置成从上方看为一敞开形状，该敞开形状有一个内藏的区域和一倾斜至与该至少一壁交叉的倾斜表面，该倾斜表面与该至少一壁的交叉确定至少一刀刃。液体流动通道较佳的为一与倾斜表面交叉的孔。上述微针结构特别坚固和它的特别的几何特性表现出与本发明的结构和插入方法强大的协同作用，确保微针能承受所施加的剪切力，且非常适宜引导液体输送进生物屏障。这些优点将在下面进一步详述。
也提到可能由“一块材料”提供的各种表面。所用的术语“块”用于此处一般指一单一元件或多个元件合作以提供所提到的具固定机械关系的表面的任何结构。这样，所描述的“块”包括，但不限于，一固体块，一空心块，一薄片状块和机械上相互连接作为一个块一起产生功能的的表面的一种开放排列。块的部分或全部也可以由一个其上具有加工成形的微针的基座提供。
描述本发明所提到的一“液体输送装置”，涉及与生物屏障接触以创造一液体输送途径进入屏障的微针设置的结构和操作。液体输送装置可能作为一个独立的液体输送装置的部分被组合，或作为适配器装置与一个外部液体供给装置一起使用。
最后关于术语学，在说明书和权利要求中所用的术语“同时发生的”指发生在重叠时间周期的两个过程。术语同时发生的并不一定意味着同步完成，包括一系列情况，包括两个过程同步发生，一个过程发生的时间在另一个过程的时间段内，和第二过程比第一过程启动滞后并且结束滞后的部分重叠发生。
现在回到图1和图2，应当注意到，与皮肤接触移动的接触表面可以有多种不同的方式实施。具体来说，接触表面可以是输送结构的一面朝下的表面的部分18，和/或由表面16和表面18之间的边缘区提供。在后者的情况下，边缘可能是一比较陡峭的界面，或可能被一曲率半径修正或任何其他期望的修正，比如，例如加纹路以增加与皮肤表面的摩擦接触。或者，至少接触表面的部分可由空心微针12自身的一表面提供。举个例子，本发明的方法的某些特别优选的实施方式由最初轻按抵靠皮肤表面的微针的尖锐针尖开始，从而在皮肤中锚定针尖。这进一步提高了穿透的效率，并确保在本发明的水平移动中皮肤表面的积极配合，在这种情况下，微针本身形成“接触表面”的一部分。
如图2所示，伸长皮肤22和非伸长皮肤24通常也可由水平面的差异区别于对方。由于所施加的接触压力，在装置下面的组织区域通常是降低的。相对于皮肤表面的初始水平，位于装置后的伸长皮肤区也往往有些降低。相对于装置下的皮肤，非伸长皮肤24是抬高的，而相对于皮肤表面的初始水平，通常也是略微抬高的。皮肤区24的抬高和/或组织的非伸长或放松的特性被认为有助于本发明的一些优越特性。如前所述，缺乏对液体注射区域的向下压力大大减少阻碍液体注射的反压力。相信由于水平挤压导致的组织放松和最后产生的组织抬高也有助于在皮肤层之间打开皮层内流动通道，从而促进注入比可能注入量更大量的注射液，和增强在皮肤层中的分散。还观察到，以插图描述的液体输送装置产生一个锁效应，阻止微针插入后的退出直到该装置被手动拔出皮肤。除了在所附的权利要求中清楚描述外，不以任何方式限制本发明的范围，相信这个锁效应可能产生于抬高的组织24施加在微针12上的一向下的作用力，从而按压接触表面18抵靠下面的组织20。
微针12被描述为从边界区20朝非伸长区24的方向延伸。应当注意到，依赖于所用的接触表面的设计，穿透可能发生在边界区内或毗邻。边界区本身可能从装置的一表面按压抵靠的一大区域变化到一接触边缘按压的或微针自身被锚定时沿着的一窄线。
虽然在图1和图2的侧横截面示意图中只看得见一根微针12，应当注意，本发明的最优选的实施方式采用一直排微针12，以基本垂直于移动的方向与生物屏障接触延伸。图解说明使用一直排微针的例子见图3和图6。或者，分开的微针可与分开的液体供给流动通道/贮存器液体连接用于多道不同液体同时或按期望的顺序输送。可选择的，多微针可以连接到同一液体供给，从而实现组织中改善的液体分布和/或提高的输送率。根据另一种选择，可以实现液体供给只通过一部分微针，其他微针进行吸出或只用于在组织中更可靠的锚定装置。
空心微针12较佳的与接触表面18机械关联以便作为移动接触表面的一个结果该至少一空心微针穿透进入柔软生物屏障。为了最大的可靠性和最低的制造成本，本发明的液体输送装置的某些优选的实施方式由非移动部件形成，其中所有需要的元件是刚性的机械关系。在这种情况下，至少接触表面18的部分较佳的由材料块16，18的一边缘26提供，微针12较佳的设置在块的以边缘26为界的一面16上。如前所述，面16较佳的是一“释放面”，即，当装置首次与屏障接触时，一不完全与生物屏障接触的表面。为了达到这个目的，面16较佳的相对面18的平面向上成角。面16和面18之间的夹角，对块进行内部测量，较佳的不超过约150°，更佳的不超过约130°。在一特别优选的实施方式中，边缘26由基本正交的面16和面18之间形成。边缘26不是必要的，或甚至较佳的，面16和面18的平面的一尖锐交叉。比如，边缘26可以被一个合适的曲率半径围绕。
虽然突出有微针12的面16较佳的是提到的一释放面，对于微针去较接近装置的接触表面以便当皮肤变形发生时协助微针开始穿透皮肤表面，这非常重要。用数量术语而言，从接触表面18的平面到微针12的尖锐针尖的距离较佳的不大于测量的垂直于面16的微针12的高度。在最优选的情况下，从边缘26到穿透针尖测量时平行于面16的距离也小于微针的高度。为本说明书和所附的权利要求的目的，测量的平行于一面或表面的两点之间的距离定义为正被讨论的面或表面上的点的垂直突出之间的距离。
本发明的另一较佳的特点涉及液体输送的流动矢量。首先，因为每个空心微针较佳的具有孔28用于液体输送进入生物屏障，孔的一个外延方向可以用来确定微针的方位。这是本发明的一个较佳的特点，就是在插入结束时，孔以对于柔软生物屏障表面的初始平面不大于45度的角度延伸进生物屏障。更佳的，微针的最终位置是这样的以致孔以对于屏障的初始平面不大于30度的角度延伸，且在某些情况下，在对于柔软生物屏障的初始平面±15度的特别优选的范围。
本发明的系统和方法的另一个突出的特点是本发明的某些实施例的微针12较佳的以相对于皮肤“面朝下”的方向设置，与使用皮下注射针时采用的“面向上”方向相反。因此，每根微针较佳地形成一“倾斜面”，或一倾斜的表面，如上描述的在前面提到的共同转让的美国专利US6,533,949内容中，其面朝下。倾斜的表面和液体流动孔28的交叉确定一液体释放孔，一般面朝下，即，朝向组织的深处。由于这种定位，更笔直的微针壁的表面面朝上。这被认为为位于组织中的微针提供增强的锚定，从而在装置移动前促进前述的组织的抬高。向下开口的液体释放孔也确保由组织对微针施加的任何向下作用力不会挡住液体释放孔而是相反，往往马上开放微针针头下面的皮层，并促进未受到阻碍的液体输送或吸出。附带说明，应当注意到，“面朝上”的实施方式也落入本发明的较宽的范围，可能在某些情况下具有其优势，比如特别浅的注射。
关于插入移动，本发明的方法可采用各种不同的用于所限定的微针的插入的移动路线来实现，只要接触表面进行与皮肤接触的移动，包括一移动分量平行于皮肤表面。移动可以是一直线路线，一纯旋转，或一用手独立进行的、使用一台手动操作的插入引导装置进行的或完全由机器人装置自动进行的更复杂的移动。图1中的直箭头和旋转箭头的结合示意性的代表各种移动。
在每种边缘26用作接触表面的情况下，边缘较佳的是基本垂直于与表面平行的移动分量。突出有微针的面16沿移动的方向设置于边缘26的前面。采用一排微针，直排较佳的基本平行于边缘26延伸。
通过参考图1和2，已讨论过本发明的很多共通特点。现在请参考图3～图17D中所阐述的一系列具体优选实施方式。具体地说，参考图3、图4～图6和图14～图17D，用于非引导的人工插入的三种装置将被分别描述，其中装置差异主要在它们所使用的液体输送装置的实施方式。图7～图9和图10～图13表示两个更进一步的实施方式，其中一引导装置确定液体输送装置插入移动的路线。
现在请看图3，这表示包括图1和图2中的液体输送装置的一液体输送适配器的一个简单实施方式，其中，接触表面18、释放表面16和微针12整合作为一细长块30的部分。连接全部四根微针的液体流动途径(不可见)通过一个柔软的液体供给导管31相互连接，导管31有一个连接部分，这里所显示的是一个luer连接件32。这有助于使用标准液体供给装置比如注射器、输液器或加压贮存器以提供需要输送的液体。
使用时，块30较佳的首先与皮肤保持在大约为60°的夹角，轻轻按挤皮肤以便微针的针头进入皮肤中。尽管这个准备步骤一般不是必要的，它通常增强装置的运作。然后降低装置至相对于皮肤一较小的角度，典型的在10度～30度的范围，并迫使其向前穿越皮肤以便沿皮肤移动一段通常约5mm～约15mm的途径。该移动同时达到本发明的皮肤变形和微针穿透。然后该装置通常被固定抵住皮肤比如用外科手术胶带穿过块30的细长身体的方式，通过连接luer连接件至一合适的需要输送的液体源，比如一个注射器或一输液器，即可使用。应当注意到，采用皮肤的横向变形以实现微针的穿透，但在液体输送过程本身，一般没有必要保持侧面变形。
将会注意到，本发明的这个实施例可以和合适选择的微针尺寸一起使用，可能需要较小的适应，以提供灵活的皮层内的，表皮内的或透皮的液体输送功能，类似于普遍存在的肝素锁。
现在请见图4～图6，这些表明了一种液体输送装置的一种实施方式，在一类似于图1和图2中的微针液体输送装置34上结合一注射器33。原理上，注射器33可以是一预装填注射器，作为一种一次性使用的产品的一部分永久固定于装置34。更佳的，微针液体输送装置34可以是用于一皮下注射针的一个标准组件替换物，构造成一系列标准注射器的附加装置。在此情况下，微针液体输送装置34较佳的也可以是一次性使用的产品。
图4～图6的注射器实施方式的操作模式本质上类似于图3的实施方式的操作模式，除了液体输送通常在插入后立即进行不确保固定装置到皮肤，就像用注射器注射的正常的做法。
现在请参见图7～图9的实施方式，这是图4的装置的一个变形，添加了机械插入引导装置用于引导微针液体输送结构相对于生物界面的移动。在这种情况下，液体输送装置34构造成与一注射器紧密配合，注射器应用时一般垂直于皮肤表面。装置34设置于一引导外壳36，引导外壳36保持或暂时固定在皮肤表面比如用合适的医疗粘合剂，它与装置和/或注射器的特征协作确定一个移动路径用于微针输送装置的插入。在这里所阐述的情况下，装置34具有很多横向突出(未显示)，与形成在引导外壳36的对立侧壁的一垂直引导槽38及一水平引导槽40配合，从而在装置34和引导外壳36之间确定一条从图8的开始位置到图9的最终位置的相对移动的途径。尽管装置34和引导外壳36之间的一个简单的枢轴配合会提供一相当类似的路径，垂直引导槽38的使用被认为是有利的，因为它也提供了一个阻止不期望的平行于皮肤表面的退出移动的锁效应。当液体输送完成时，注射器倾斜回图8的位置，从而释放锁效应，并允许微针组件退出回到图8的位置。
现在请见图10～图13，这显示了另一种可选择的带有一机械插入引导装置的微针液体输送装置。这里也是，一引导外壳42在微针液体输送装置从图10和图12所示的初始位置到图11和图13所示的最终位置的移动之前保持或暂时固定在皮肤表面。在这种情况下，输送装置44轴接在一轴接于外壳42的臂46。从输送装置突出的横向针滑进外壳上对应的槽，以进一步确定移动路径。这一结构在图11和图13中采用的状态时也提供了一种机械锁效应。该装置可改装用于任何理想类型的液体供给(未显示)，包括一软管和luer连接件的附加装置，直接连接到一个注射器，或增设一个独立的液体供给贮存器，这对于本领域普通技术人员来说是非常清楚的。
最后请见图14～图17D，这说明了根据本发明的教导构建和操作的微针液体输送装置的一种可选择的实施方式。在这种情况下，该装置具有一独立的液体供给贮存器以提供一个加压的液体供给用于通过微针液体输送装置进行输送。
具体地说，在图17A～图17D中清楚看到，该装置包括一个微针液体输送装置50，通常相似于图1和图2的微针液体输送装置，与一圆柱体52液体流通，圆柱体52内有一个弹簧偏转的活塞54移动着。一阀门56是手动操作的，从一个密封位置(图17A和图17B)到一个打开位置(图17C和17D)，从而允许液体从圆柱体流向液体输送装置。
对于装载液体进入该装置，较佳的一外部注射器连接到一软管58末端的一luer连接件上。该软管沿活塞的轴向提供一管道，在活塞54处导致一单向流量阀。沿软管注射的液体于是强行通过在活塞处的单向阀以便去注满活塞另一边的圆柱体，进而驱动活塞撤消抵靠弹簧的弯曲处从图17A的位置到图17B的位置。然后移除外部注射器，装置即可使用。或者，装好的装置可以在这种状态存放很长一段时间直至需要时。
装置应用于使用者的皮肤本质上类似于上面参照图3和图4～图6所描述的。可选择的，也可以提供一个类似于如图7～图9或图10～图13所示的插入引导装置。一旦微针液体输送装置已配置好，其微针穿透进生物屏障，阀门的调节按钮是降低的(见图17C)，液体在弹簧偏转的活塞产生的输送压力下通过液体输送装置开始被输送。然后继续液体输送直到圆柱体是空的，如图17D所示。较佳的，与活塞54连接的弹簧预加负荷以保证有效的输送压力直到移动结束。
值得提到的是，上述说明仅仅是作为范例，在附带的权利要求所限定的本发明的范围内，许多其他的实施例是可能存在的。
权利要求
1.一种输送液体进入柔软生物屏障的方法，该方法包括(a)在一分量平行于该柔软生物屏障表面的移动中与该柔软生物屏障接触移动至少一接触表面以便在该柔软生物屏障的伸展部分和非伸展部分之间产生一边界区；(b)促使至少一空心微针穿透进该柔软生物屏障，这样在所述移动结束时，所述至少一空心微针从所述边界区朝着所述非伸展部分的方向延伸进该柔软生物屏障；和(c)通过所述至少一空心微针向所述非伸展部分输送液体。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述移动和所述促使同时进行。
3.如权利要求1所述的方法，其中所述至少一空心微针与所述接触表面机械关联，以便所述移动的结果是所述至少一空心微针穿透进该柔软生物屏障。
4.如权利要求1所述的方法，其中所述接触表面是一材料块的边缘，其中所述至少一空心微针设置于所述块的一面上，所述边缘为所述面的边界。
5.如权利要求4所述的方法，其中所述边缘在所述块提供的两基本正交的面之间形成。
6.如权利要求4所述的方法，其中所述边缘基本上垂直于与该表面平行的所述移动的所述分量。
7.如权利要求4所述的方法，其中在所述移动中所述面在所述边缘的前面。
8.如权利要求4所述的方法，其中所述至少一空心微针为设置于所述面的一直排多根空心微针，所述直排基本平行所述边缘延伸。
9.如权利要求4所述的方法，其中所述至少一空心微针具有一高度，并终止于一尖锐针尖，从所述边缘到在所述面的所述尖锐针尖的垂直突出的距离不大于所述高度。
10.如权利要求1所述的方法，其中所述至少一接触表面的至少部分是由所述至少一空心微针的一表面提供。
11.如权利要求1所述的方法，其中所述至少一空心微针具有一输送液体进入该柔软生物屏障的孔，所述至少一空心微针延伸进该柔软生物屏障，所述孔以一与该柔软生物屏障表面的初始平面不大于45度的角度延伸。
12.一种输送液体进入柔软生物屏障的方法，该方法包括(a)提供一输送装置，包括一接触区和一释放区，所述释放区具有设置于其上的至少一空心微针；(b)使该装置抵住该生物屏障以便所述接触区触及该生物屏障而所述释放区不触及该生物屏障；和(c)以一移动分量平行于该生物屏障表面的方式移动该装置以便机械变形该生物屏障使得该生物屏障与所述释放区的至少部分接触，这样该至少一空心微针穿透进该生物屏障。
13.如权利要求12所述的方法，其中所述接触区包括一基本平坦的接触表面，其中所述释放区包括一基本平坦的释放表面，在所述接触表面和所述释放表面之间形成一个不超过150度的角度。
14.如权利要求13所述的方法，其中在所述接触表面和所述释放表面之间形成一个不超过130度的角度。
15.如权利要求13所述的方法，其中所述接触表面和所述释放表面基本上正交。
16.如权利要求13所述的方法，其中所述接触表面和所述释放表面在一边缘区接触。
17.如权利要求13所述的方法，其中所述至少一空心微针具有一孔用于输送液体进入该柔软生物屏障，所述孔以相对于所述接触表面不大于45度的角度延伸。
18.如权利要求13所述的方法，其中所述至少一空心微针具有一高度，并终止于一尖锐针尖，从所述接触表面的平面到所述尖锐针尖的距离不大于所述高度。
19.如权利要求12所述的方法，其中所述至少一空心微针具有一液体流动孔，与所述微针的面朝下的斜面交叉以确定一面向下的液体释放孔。
20.如权利要求12所述的方法，其中所述至少一空心微针包括(a)至少一壁，基本垂直竖立于所述释放区表面，设置所述至少一壁以便确定一从所述释放区表面上方看为敞开的形状，所述敞开形状有一个内藏的区域；和(b)一倾斜表面，倾斜至与所述至少一壁交叉，所述倾斜表面与所述至少一壁的交叉确定至少一刀刃，其中所述敞开形状朝着所述接触区敞开。
21.如权利要求12所述的方法，其中所述至少一空心微针具有一小于1mm的高度。
22.如权利要求12所述的方法，其中所述至少一空心微针为一直排多根空心微针。
23.如权利要求12所述的方法，其中进行所述移动装置以便机械变形生物屏障从而使该生物屏障的一部分高于该生物屏障的初始平面，这样所述至少一空心微针穿透进该生物屏障的该抬高部分。
24.如权利要求23所述的方法，进一步包括该液体通过所述至少一空心微针被输送进该生物屏障的该抬高部分。
25.一种输送液体进入柔软生物屏障的方法，该方法包括(a)提供一输送装置，包括至少一空心微针，从该装置的一表面突出不超过1mm，所述至少一空心微针具有一确定一流动矢量的液体输送孔；和(b)机械变形该柔软生物屏障，促使所述至少一空心微针以流动矢量与柔软屏障的初始平面形成介于45度和-15度的角度的这样一种方式穿透柔软生物屏障。
全文摘要
本发明提供了一种用于输送液体进入柔软生物屏障的系统和方法采用一种微针(12)结构，其中插入到生物屏障(14)的微针的最终位置通常是侧面突出于输送结构而不是传统的向下突出设置。微针突出于一释放表面(16)，这有别于输送结构的一主要生物屏障接触区(18，26)，是典型的向上成角远离生物屏障。在插入过程中，使接触区接触生物屏障，并平行于柔软生物屏障表面移动以便在一伸长部分(22)和一非伸长部分(24)之间产生一边界(20)。
文档编号A61M5/31GK101060870SQ200580039331
公开日2007年10月24日 申请日期2005年5月19日 优先权日2004年11月18日
发明者耶舒舒阿·叶舒伦, 梅厄·黑费齐, 约尔·塞菲, 约塔姆·莱文, 吉拉德·拉维 申请人:纳诺帕斯技术有限公司