专利名称：生物活性剂的控释递送系统的利记博彩app
技术领域：
本发明一般涉及控释递送系统，生物活性剂在一段时间里以控制的速率释放并以预定的方式、在预定的时间范围内将所述生物活性剂递送至作用部位。
更具体地说，本发明涉及生物活性剂从耐侵蚀包含至少部分分子分散形式的生物活性剂的无定形微孔氧化物骨架，优选从微孔无定形二氧化硅或二氧化钛的控制释放。采用两步过程制备这种控释递送系统。首先合成微孔储库(骨架载体)。在第二步中，将用作膳食添加剂、治疗药物、营养剂或药物的生物活性剂或分子引入多孔储库(骨架载体)。控释递送系统可以包括微观结构(例如，微粒、微球、或微米粉末)，或是宏观结构(例如，片剂、丸剂、小丸或颗粒)。
背景技术：
在已经研究的以可控的方式释放生物活性剂如药理学活性剂的各种给药途径中，到目前为止口服途径受到最多的关注。这种控制释放指能够在预定的时间范围内、以可预测和可重现的动力学连续递送活性成分的系统，优选具有已知的作用机制。此外，剂型必需能使药物在胃肠道特定区域中释放，以实现全身或局部作用。
通过改良剂型实现控制释放依赖于不同的物理化学原理，例如溶出度、扩散、渗透压。粘膜粘附较不常用，而离子交换几乎已经过时。
虽然目前已经批准和销售许多控释制剂，仍然需要优化控释剂型以改善药物方便性，促进有效性或降低毒性和副作用。事实上，目前可用技术缺乏使现有控释药物制剂适应某些患者群体如老人和儿童需要的灵活性。而且，改善的控释口服递送系统可使一些目前只能胃肠外给予的药物从注射形式转变为口服摄取形式。对于某些药剂来说，通过降低每天必须吞服的丸剂或片剂的量，还可大大改善药物方便性。此外，在现有整体骨架型剂型中仍然会发生不希望的储库系统剂量倾泻或初始突释效应。
为优化受释的药物递送，研究了一些基于二氧化硅的药物递送系统。这些制剂中的二氧化硅可用作多孔储库，治疗化合物通过扩散从其中溶出。在其它制剂中，二氧化硅以可生物溶蚀形式存在。生物溶蚀指给予后二氧化硅微观结构逐渐崩解，有利于生物活性化合物的递送。可生物溶蚀的制剂大多基于二氧化硅-药物复合物干凝胶或纤维。
无定形和次结晶材料代表了在工业应用中已使用很多年的一类重要的多孔无机固体。这些材料的典型例子是常用于催化剂制剂的无定形二氧化硅与用作固体酸催化剂和石油重整催化剂支撑物的次结晶过渡氧化铝。文中使用的术语“无定形”指不具有长程有序性的材料。另一个用于描述这些材料的术语是“X-射线无特征的”。例如，二氧化硅凝胶的微观结构由10-25nm致密的无定形二氧化硅颗粒组成，颗粒间的空隙形成孔隙率。由于这些材料不具有长程有序性，所以孔径倾向于在相当大的范围内分布。这种有序性的缺乏还在该材料本身的X-射线衍射图中显示，通常是无特征的。
次结晶材料如过渡氧化铝也具有宽的孔径分布，但具有较好限定的X-射线衍射图，通常由一些宽峰组成。这些材料的微观结构由氧化铝凝聚相的微小结晶区域组成，并且这些区域之间的不规则空隙形成了材料的孔隙率。由于无论哪一种材料均不具有控制材料孔径的长程有序性，孔径变化通常非常高。这些材料的孔径约为1.3-20nm。
与这些结构不确定的固体形成强烈对比的是孔径分布非常窄的材料，这是因为材料微观结构的精确重复结晶性质精确控制该孔径分布。这些材料称为“分子筛”，其中最重要的例子是沸石。
天然与合成的沸石过去已被证实具有用于各种类型的烃类转化的催化性能。某些沸石材料是具有X-射线衍射所测定的确定晶体结构的有序多孔结晶铝硅酸盐，这些材料中具有大量较小的空腔，而这些空腔又通过许多更小的通道或孔相连。在一种特定的沸石材料中，这些空腔和孔隙的大小一致。由于这些孔的尺寸使其可吸附特定尺寸的分子而排斥较大尺寸的分子，因此这些材料称为“分子筛”，能用于利用这些性能的各种方面。
天然与合成的这种分子筛包括多种含有阳离子的结晶硅酸盐。这些硅酸盐被描述为SiO4和元素周期表IIIB族元素的氧化物(例如AlO4)的刚性三维骨架，其中四面体通过共用氧原子而交联，因此总的IIIB族元素(例如铝)和IVB族元素(例如硅)原子与氧原子的数量比为1∶2。结晶微孔二氧化硅多晶形物指这些复合材料家族的复合端成员。这些二氧化硅分子筛不具有阳离子交换能力。
多孔物质通常按照孔径分类，例如孔径小于2nm的是微孔物质，2和50nm之间的是中孔物质，大于50nm的是大孔物质。微孔可方便地再细分成小于1.5nm的极微孔(ultramicropores)和直径在1.5到2nm之间的超微孔(supermicropores)。在这些多孔物质中，具有均匀通道的物质(例如沸石)被定义为分子筛。迄今为止已发现和合成了数百种。利用包括选择吸附性、酸性和离子交换性的特性，沸石在现代化学工业中起着作为催化剂或载体的重要作用。然而，因为沸石是极微孔分子筛，催化转化反应中可采用的反应物的分子大小受到沸石孔径的限制。例如，当将ZSM-5沸石应用于催化裂解反应时，因为反应物从正-烷烃变为环烷烃且进一步变为支链烷烃，其反应性显著降低。因此，全世界进行了许多努力，试图合成孔径比沸石孔径大的分子筛。结果，开发了孔径比沸石孔径大的AIPO4、VPI-5、Cloverlite和JDF-20。然而，这些分子筛仍未能超过极微孔大小界限。
在迄今已知的固体物质中，那些具有均匀通道的物质(例如多孔结晶硅酸铝和多孔结晶磷酸铝(AIPO4)所代表的沸石)因其能选择性吸附比通道入口尺寸小的分子或允许这些分子通过通道而被称为分子筛。从晶体学的角度来看，沸石是完全结晶物质，其原子和通道完全规则排列。这些完全结晶的分子筛得自天然或通过水热反应合成。迄今，天然得到的或合成的完全结晶分子筛种类的数量已达数百种。利用其包括选择吸附性、酸性和可离子交换性的特性，它们在现代化学工业中起着作为催化剂或支撑物的重要作用。当前，利用沸石特性的催化过程的例子包括使用ZSM-5的石油裂解反应以及使用浸渍了铂的KL-沸石的石蜡芳香转化反应。完全结晶分子筛的重要问题是体积大于1.3nm的分子不能到达晶体内部的活性位点。
美国专利5,057,296和5,102,643报道了一系列中孔分子筛，包括MCM-41和MCM-48。这些有序材料的结构中，大小均匀的中孔规则排列。MCM-41具有表现为直的中孔的六边形排列(如同蜂窝)，并且通过常规BET法测得比表面积约为1,000m2/g。
现有的分子筛通过使用无机或有机阳离子作为模板来生产，而有序中孔分子筛则使用表面活性剂作为模板通过液晶模板途径合成。这些中孔分子筛的优点在于，可通过控制生产过程中使用的表面活性剂的种类或合成条件将孔径调整为1.6-10nm的范围。
Science(1995)2681324报道了命名为SBA-1、-2和3的有序中孔分子筛。其通道规则排列，而其构成原子呈现出类似于无定形二氧化硅的排列。有序中孔分子筛具有大于现有沸石的规则排列的通路，因而它可应用于较大分子的吸附、分离或催化转化反应。
美国专利6,592,764描述了在酸性介质中使用两亲的嵌段共聚物得到的一类高质量、水热稳定且具有超级大孔径的中孔二氧化硅。该类的成员之一，SBA-15具有高度有序的两维六边形蜂窝、六边形构架或立体构架的中孔结构。500℃煅烧产生具有690-1,040m2/g高的BET表面积、最高达2.5cm3/g孔隙容积、7.45-45nm的超级大d(100)、4.6-50nm孔径且3.1-6.4nm二氧化硅壁厚的多孔结构。使用各种市售可得、无毒且可生物降解的两亲嵌段共聚物(包括三嵌段聚氧化烯)在低温下(35-80℃)可方便地制备具有广泛的特定孔径和孔壁厚度的SBA-15。美国专利6,592,764不建议在药物递送中使用这种材料。
美国专利6,630,170描述了从含有盐酸、维生素E和二氧化硅源的混合物制备的中孔组合物，其中所述维生素E用作模板分子，并且所述中孔组合物表现出均匀的孔径。美国专利6,630,170建议使用该组合物作为水不溶性药物的药物递送运载体，但其不具有任何药物释放分布特征。
美国专利号6,669,924描述了一种中孔沸石材料，该材料具有直径为2到50nm的大小均匀中孔的立构规则排列，孔隙壁厚至少为4nm，以及微孔纳米结晶结构，该微孔的壁具有直径小于1.5nm的大小均匀微孔的立构规则排列。美国专利6,669,924并没有提及在药物递送中使用该材料。
WO 2005/000740描述了通过组装具有沸石框架的纳米大小的构建元件获得的有序中孔二氧化硅材料如Zeotile-4，所述二氧化硅材料具有两种或多种孔隙率和结构有序水平，其中，所述纳米大小构建元件的内部结构在所述晶体中孔二氧化硅材料的粉末X-射线衍射图中不会产生Bragg型衍射。WO2005/000740中图5显示，将20％伊曲康唑分散入80％Zeotile-4中将产生极快速的药物释放(10分钟后63％)。
过去几年中，使用硅质沸石和有序中孔二氧化硅材料作为药物递送应用已经成为一种非常有希望的技术。已研究了纯化天然沸石与药物的组合。发现沸石不会纠降解药物分子，通过胃期间具有优良的稳定性且对人体不会造成生物损伤。
与沸石相比，有序中孔材料如MCM-41具有直径超过2nm的较宽的孔和更大的孔体积。该材料的口孔率使其适合用作潜在的吸附骨架，从而延长许多具有治疗活性的分子如布洛芬的释放。
研究了一些经溶胶-凝胶加工的药物-二氧化硅复合材料用于药物控释。一种涉及使用溶胶-凝胶型二氧化硅的概念是合成可生物溶蚀的二氧化硅-药物复合材料。在药物物质的存在下，以原硅酸四乙酯(后文中称为TEOS)为原料，通过聚合反应将枸橼酸托瑞米芬和右美托咪定氢氧化物包封到二氧化硅颗粒中(Kortesuo等，Biomaterials 21(2000)193-198；Ahola等，Int.J.Pharm.195(2000)219-227；Kortesuo等，Int.J.Pharm.200(2000)223-229)。在蛋白质药物存在下合成的溶胶-凝胶型二氧化硅也可用作蛋白质如胰蛋白酶抑制剂(Santos等，Biomaterials 20(1999)1695-1700)和粘多糖肝素(Ahola等，Biomaterials 22(2001)2163-2170)控制释放的可生物溶蚀的载体材料。在这些基于二氧化硅的药物释放系统中，在聚合物反应和加工二氧化硅骨架期间引入药物分子。聚合反应在相对温和的pH条件下完成，从而不会改变药物化合物。药物分子通过生物溶蚀和孔扩散机制的组合从这些药物-二氧化硅复合材料中释放。
制备基于二氧化硅凝胶的药物释放系统的另一种方法是没有药物化合物的情况下合成二氧化硅，然后通过干燥和煅烧获得干凝胶，再在煅烧的材料中加载合适的药物。
溶胶-凝胶方法使得能够合成大量二氧化硅材料。通过水解和缩合TEOS制备的经溶胶-凝胶加工的二氧化硅材料的质地和性质取决于凝胶形成期间的化学组成、温度和pH以及干燥条件。具体地说，硅酸盐网络的连通性和孔隙率取决于水/醇盐比例，取决于用于水解和缩合的催化剂的性质。水/醇盐的摩尔比r(通常称为摩尔水解比)决定了水解和聚合反应的顺序。r值超过10，则在连续的步骤中发生水解和缩合反应。在碱性介质中，形成球形二氧化硅溶胶颗粒，在溶胶-凝胶转变点最终形成凝胶网络。在碱性条件下，优选硅酸盐支链和球形溶胶颗粒，通过奥斯特瓦尔德(Ostwald)熟化过程，它们可转化为凝胶并形成具有均匀圆柱形孔的中孔骨架。r值较低时，水解和缩合同时进行。强酸性条件下有利于硅酸盐聚合物的线性增长。在缺水条件下(低r值)，硅酸盐颗粒含有残留的烷氧基。通过煅烧小心除去这些残留的有机基团，可获得孔径分布非常窄的微孔。
在药物释放领域，迄今为止，低r值下酸催化的二氧化硅聚合反应仅用于在二氧化硅聚合反应本身期间引入药物物质。在这种应用中，必须使用温和酸性条件以避免药物物质变质并获得非聚集性药物递送系统，因为在使用之前不能将酸从制剂中除去。
在Adv.Mater.(1993)5726-730中，Maier等报道了用于制备具有分子筛作用的微孔薄膜的微孔无定形氧化物的合成。在酸性(高浓度盐酸)且摩尔水解比(r值)为1的条件下，从四乙氧基硅烷(TEOS)聚合反应开始，采用溶胶-凝胶技术形成凝胶而不是纤维材料。Maier等使用HCI/TEOS摩尔比0.30，然后煅烧二氧化硅凝胶并排空阻塞的烷氧基。具体地说，得到最大孔径0.6nm的微孔二氧化硅，BET表面积800m2/g，微孔容积0.25cm3/g。采用相似的方法，通过Maier等可制备具有窄的单模态孔径分布且最大孔径在1nm以下的微孔二氧化钛、氧化锆和氧化铝。
EP-A-812,305描述了由混合的金属氧化物骨架构成的微孔无定形、非陶瓷玻璃，该材料中约90％的孔具有有效直径0.3-1.2nm且基本上孔径相同，表面积大于50m2/g，可用于非均相催化，例如用于诱导氧化、氢化、加氢裂化和缩合反应。类似的微孔二氧化硅材料参见EP-A-590,714，称为双功能性催化剂，由X-射线衍射测定的无定形二氧化硅-氧化铝凝胶以及一种或多种在石蜡的氢化-异构化催化转化过程使用的属于VIIIA组的金属构成。EP-A-876,215也描述了微孔混合氧化物，它在干燥形式时的粒径分布窄，微孔直径在3nm以下，总的表面积为20-1,000m2/g，并且含有0.1-20重量％不可水解的有机基团部分。但是，Maier等和任何后续专利都没有提及这些材料在药物递送中的应用。
根据Radin等在Biomaterials(2002)153113-22中的描述，室温下加工的基于二氧化硅的溶胶-凝胶(称为二氧化硅干凝胶)是多孔可降解材料，可以受控制的方式释放生物活性分子。根据Barbe等在Advanced Materials(2004)161959-1966中的描述，分子在微孔固体中的扩散比在中孔凝胶中要慢得多。这就使得采用酸催化合成的凝胶比碱性条件下合成的凝胶的释放速率明显更慢。
上文讨论的现有技术表明，本领域中仍然需要基于氧化硅材料的具有特定控释速率、尤其是缓慢或延迟或延长释放速率的药物递送系统。本领域中还需要以下类型的药物递送系统，其中，可在没有药物的情况下制备具有特定孔隙率的氧化硅材料，然后在宽的载药量的范围内加载药物。
发明概述本发明基于以下意外发现微孔无定形二氧化硅和二氧化钛材料(例如但不限于Maier等(同上)所述的材料)尤其适合用作制造控释递送系统的辅料，并且在生物活性剂的制剂中具有杰出的特征。
本发明的一个具体优点在于，无定形微孔非纤维性材料例如但不限于微孔氧化物可容易地加载生物活性剂，并且可随意改进以预先确定所述生物活性剂在作用部位的释放模式和释放持续时间。具体地说，本发明涉及一种优化给予患者的控释剂型系统的简便方法，使得该剂型在体内具有预定的药物释放分布特征，优选缓慢或延迟或延长释放，该方法包括(i)控制加载在无定形微孔二氧化硅或微孔氧化物中的生物活性剂的扩散路径长度，这可通过改变无定形微孔递送系统的形状或大小来实现，所述递送系统包括宏观主体或由选自纳米到微米范围内的颗粒组成的微粒系统，或其组合，和(ii)修饰无定形二氧化硅主体的孔径和微孔容积或表面积，这可通过改变合成条件来实现。
本发明控释递送系统的灵活性在于-能够获得可减少胃肠道副作用可能性的大分布面积，-当各种生物活性剂需要其自身独特的释放分布特性时，能够在单一剂型中组合几种不同的生物活性剂(例如，药物化合物)，以及-能够降低血浓峰值，以减小生物活性剂的毒性可能或副作用，并在需要时实现所述生物活性剂的双相和/或多相递送，以显示最佳药物动力学分布特征。
本发明涉及一种适合将生物活性化合物或活性剂控制释放到作用部位的递送系统，所述控释递送系统包括生物活性化合物和骨架载体，其特征在于，所述骨架载体是负载有所述生物活性化合物的无定形微孔非纤维性氧化物，并且所述骨架载体中微孔的平均大小在0.4-2.0纳米的范围内。
微孔载体的化学组成可建立在二氧化硅或二氧化钛的基础上。本发明基于以下意外发现微孔材料，尤其是无定形微孔二氧化硅材料是控制一种或多种生物活性剂的释放、尤其是口服给予的治疗药物的释放的优良载体。本发明使得能够通过调节微孔载体材料的大小来给予正确治疗剂量的口服药物。非限制性地，可在低含水量(即低摩尔水解比，r值)、酸催化溶胶-凝胶条件下，制备适用于本发明控释药物递送系统的无定形微孔二氧化硅。例如，采用强酸性条件和低r值，由TEOS或其它类似的硅醇盐制备无定形微孔二氧化硅。通过煅烧凝胶获得微孔骨架材料。采用代表性元素的醇盐可类似地获得微孔二氧化钛。从有机溶剂吸附然后蒸发除去溶剂，可将治疗药物分子加载到无定形微孔二氧化硅中。本发明无定形微孔二氧化硅材料超过晶体微孔材料如沸石的一个重要优点在于，可将粒径方便地调适和调节在纳米-微米的范围内。释放模式依赖于扩散性和扩散路径长度。扩散性取决于孔的体系结构、孔径和亲水性。扩散路径长度可通过选择合适的粒径来进行调适。在一个实施方式中，将凝胶浇铸到小型模具中并转化为微孔性主体。或者，采用颗粒精制技术，可将凝胶主体精制成所需的均匀粒径。精制可在凝胶煅烧步骤之前，或在煅烧之后进行。与使用合成沸石和有序中孔材料有关的缺点在于其合成过程。硅质合成沸石和有序中孔材料的合成涉及使用有机模板分子，这些分子通常非常昂贵且常常有毒。合成后，通过煅烧必须除去这些有机模板分子。使用便宜、简单、无毒的溶胶-凝胶型合成方法使无定形微孔二氧化硅成为用于治疗剂可控递送的有吸引力的材料。
本发明的一个实施方式是适合口服给予的控释递送系统，其中，骨架载体材料优选是不可溶蚀的，生物活性化合物优选是生理学活性化合物或营养活性化合物。
在一个实施方式中，本发明递送系统包括至少一种整体骨架载体的宏观主体。在本发明的另一个实施方式中，骨架载体为多颗粒形式，例如纳米粒、微粒或大粒子形式。
在本发明一个优选的实施方式中，二氧化硅或氧化钛骨架载体的特征在于，它具有单模态粒径分布，并且已根据所要递送的生物活性化合物的分子大小调节了孔径。平均孔径优选为约0.5-2.0纳米，例如约为0.5-1.2纳米。
在本发明又一个优选的实施方式中，骨架载体的特征在于，微孔容积至少为0.01ml/g，更优选至少0.05ml/g，最优选至少0.10ml/g，最大0.52ml/g。例如，本发明二氧化硅骨架载体的微孔容积可为0.10-0.22ml/g。
在本发明另一个优选的实施方式中，骨架载体的特征在于，BET表面积至少为25m2/g，更优选至少150m2/g，最优选至少250m2/g，最多1,000m2/g。例如，本发明二氧化硅骨架载体的BET表面积可为250-750m2/g。在一个具体的实施方式中，本发明二氧化硅骨架载体的微孔容积为0.10-0.22ml/g，BET表面积为250-450m2/g。
本发明的又一个实施方式是一种药物剂型，该剂型包含、优选基本上由以下成分构成至少部分地以分子形式分散在本发明骨架载体的孔中，即平均大小约为0.4-2.0纳米的无定形微孔非纤维性氧化物(优选二氧化硅或二氧化钛)的孔中的治疗有效量的生物活性剂(即药物)。根据本发明，为获得控制释放，以下条件是重要的生物活性剂应基本上分子分散，优选至少50％分子分散，更优选至少80％分子分散，如差示扫描量热法所证实。
本发明可用于制备控释递送系统和剂型，其中，生物活性化合物的比例(载药量)可在广泛范围内变化，例如占递送系统或剂型的1-30重量％，优选2-25重量％，更优选3-20重量％。
定义术语“溶胶”在本申请中用于表示具有连续液相(例如水相)的胶体，其中悬浮有微米范围或具有更小粒径的颗粒。溶胶是胶体悬浮液的同义词。
术语“凝胶”在本文中用于表示由胶体尺寸的连续固相和液相构成的材料。固相连续性指可从样品一侧穿过到达另一侧而不进入液相。
术语“溶胶-凝胶”在本文中用于表示通过溶胶聚合形成互连固体骨架，或通过加入外源性试剂使胶体溶胶颗粒不稳定，而由溶胶形成的凝胶。溶胶-凝胶材料可形成许多各种形式的组合物(通常为氧化物)，包括粉末、纤维、涂层、薄膜、单片式材料、复合材料和多孔薄膜。一般来说，溶胶-凝胶方法涉及胶体悬浮液系统转化形成粘度显著更高的“凝胶”相。
术语“无定形”或“无定形结构”在本文中用于表示原子定位不具有明显的长程有序性，因此而缺乏结晶性。
术语“微孔材料”在本文中用于表示包含具有分子尺寸游离直径的孔的固体、优选二氧化硅。根据IUPAC，微孔直径范围的上限为2纳米。微孔可再细分成游离直径小于1.5nm的极微孔和游离直径为1.5-2纳米的超微孔。
术语“多颗粒(multipariculate)”旨在包括以下剂型，该剂量包含许多颗粒，其总体表现为所需的治疗或营养有效量的生物活性化合物或膳食添加剂。多颗粒总体可以是纳米粒、微粒或大粒子，取决于多颗粒系统单元(颗粒)的大小。术语“纳米粒”指一种包含大小为10-100纳米，优选50-100纳米的颗粒的系统。术语“微粒”指一种包含大小为100纳米到100微米的颗粒的系统。术语“大颗粒”指一种包含大小为100微米到1毫米的颗粒的系统。
术语“整体宏观主体”在本文中用于表示大小在1毫米以上、最大约10厘米的单一元件、部分或物体形式的主体结构。它可以是各种形状，包括薄膜。例如，它可以是直径约3毫米的整体杆，或用于涂覆植入物或整合入医疗贴片的整体层，所述层的厚度大于1毫秒，宽度或长度最大约10厘米。
术语“生物活性剂”在本文中广义地包括具有生物活性的任何化合物、物质组合物、或其混合物，由递送系统递送可在给予的对象、优选哺乳动物中产生有益和有用的结果。
术语“可溶蚀的”在本文中用于表示在一定时间内，可在液体、尤其是胃肠液的作用下溶解或崩解。术语“不可溶蚀的”表示在生物活性剂扩散通过孔而从微孔骨架释放的时间范围内，骨架载体不溶蚀。
术语“控制释放”在本文中用于表示相对较慢或延迟或延长释放，其中，在下，80％生物活性化合物不得早于30分钟到约150小时，优选(对于口服给予的递送系统)1小时到约12小时，更优选2到8小时的时间释放入pH 1.0-8.0的水性流体中。
术语AMS和AMT在本文中分别用于表示可用作生物活性剂骨架载体材料的无定形微孔二氧化硅和无定形微孔二氧化钛材料。AMS材料或AMT材料的全部代码指其合成参数，分别如下所示AMSSi来源，溶剂，溶剂∶Si摩尔比，H+∶Si摩尔比，r值和AMITi来源，溶剂，溶剂∶Ti摩尔比，H+∶Ti摩尔比，r值。
术语“透皮贴剂”在本文中指用于局部给予患者、优选通过皮肤递送药物的包含至少一种活性剂的任何片材或薄膜系统。
发明详述本发明的一个重要特征在于，生物活性剂(例如药物)不是通过生物溶蚀过程释放，而是仅仅在预定的时间范围、优选大于2小时后通过孔扩散释放80％或更多。
本发明控释口服递送系统尤其适用于生物活性剂的口服递送，该系统可包含适用于口服给药的任何生物活性化合物；可采用本发明剂型给予的各种治疗类型的生物活性剂的例子包括但不限于镇痛剂；麻醉剂；抗关节炎药；呼吸药物；抗癌剂；抗胆碱能药；抗惊厥药；抗抑郁药；抗糖尿病药；止泻药；驱虫药；抗组胺药；抗高血脂药；抗高血压剂；抗感染剂，例如抗生素和糠病毒剂；抗炎剂；抗偏头痛制剂；止恶心药；抗肿瘤剂；抗震颤麻痹药；止痒药；抗精神病药；退热药；解痉药；抗结核药；抗溃疡剂和其它胃肠道活性剂；抗病毒剂；抗焦虑剂；食欲抑制剂；注意力缺陷障碍(ADD)和注意缺陷障碍伴多动症(ADHD)药物；心血管制剂包括钙通道阻断剂、CNS试剂和血管扩张剂；β-阻断剂和抗心律不齐药；中枢神经系统兴奋剂；咳嗽和感冒制剂，包括解充血药；利尿药；遗传物质；草药治疗剂；抗激素药(hormonolytics)；安眠药；降血糖药；免疫抑制剂；白三烯抑制剂；有丝分裂抑制剂；肌松药；麻醉药拮抗药；营养剂，例如维生素、必需氨基酸和脂肪酸；副交感神经阻滞剂；肽类药物；精神兴奋剂；镇静药；类固醇；拟交感神经药；和安定药。
可采用本发明剂型给予胃肠道活性剂。该类药物包括抑制胃酸分泌的试剂，例如但不限于H2受体拮抗剂西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁和尼扎替丁；H+或K+-ATPase抑制剂(也称为“质子泵抑制剂”)奥美拉唑和兰索拉唑；和抗酸药，例如但不限于碳酸钙、氢氧化铝和氢氧化镁。该类药物中还包括用于治疗幽门螺旋杆菌(H.pylori)感染的试剂，例如但不限于，双唑泰栓、替硝唑、阿莫西林、克拉霉素、四环素、甲砜霉素和铋化合物(例如、次柠檬酸铋和碱式水杨酸铋)。可采用本发明剂型给予的其它胃肠道活性剂包括但不限于五肽胃泌素、甘珀酸、硫酸化多糖如硫糖铝、前列腺素如米索前列醇、以及毒蕈碱拮抗剂如哌仑西平和替仑西平。此外还包括的有止泻药、止吐药和促运动药、例如但不限于、昂丹司琼、格拉司琼、甲氧氯普胺、氯丙嗪、奋乃静、丙氯拉嗪、异丙嗪、硫乙拉嗪、三氟丙嗪、多潘立酮、曲美苄胺、西沙必利、促胃动素、洛哌丁胺、地芬诺酯和奥曲肽。
本发明中可使用的抗微生物试剂包括四环素类抗生素及相关化合物(例如，金霉素、土霉素、地美环素、美他环素、多西环素、米诺环素和罗利环素)；大环内酯类抗生素，例如但不限于，红霉素、克拉霉素和阿奇霉素；链霉杀阳菌素抗生素，例如但不限于，奎奴普丁和达福普汀；β-内酰胺类抗生素，包括青霉素(例如，青霉素G、青霉素VK)、抗葡萄球菌青霉素(例如，氯唑西林、双氯西林、萘夫西林和苯唑西林)、扩展抗菌谱青霉素(例如，氨基青霉素如氨苄西林和阿莫西林，和抗假单胞菌性青霉素如羧苄西林)、头孢菌素类(例如，头孢羟氨苄、头孢吡肟、头孢氨苄、头孢唑林、头孢西丁、头孢替坦、头孢呋辛、头孢噻肟、头孢他啶和头孢曲松)、以及碳青霉烯类，例如但不限于亚胺培南、美罗培南和氨曲南；氨基糖苷类抗生素，例如但不限于链霉素、庆大霉素、妥布霉素、阿米卡星和新霉素；糖肽类抗生素，例如替考拉宁；磺胺类抗生素，例如但不限于磺胺醋酰、磺胺苯酰、磺胺嘧啶、磺胺多辛、磺胺甲嘧啶、磺胺二甲嘧啶、磺胺甲二唑和磺胺甲噁唑；喹诺酮类抗生素，例如但不限于环丙沙星、萘啶酸和氧氟沙星；抗分支杆菌剂，例如但不限于雷米封、利福平、利福布汀、乙胺丁醇、吡嗪酰胺、乙硫异烟胺、氨基水杨酸和环丝氨酸；全身抗真菌剂，例如但不限于伊曲康唑、酮康唑、氟康唑和两性霉素B；以及其它抗微生物试剂，例如但不限于氯霉素、大观霉素、多粘菌素B(多粘菌素)、杆菌肽、呋喃妥因、孟德立酸乌洛托品和马尿酸乌洛托品。
本发明中可使用的抗糖尿病试剂示例性地包括醋酸己脲、氯磺丙脲、环格列酮、格列齐特、格列吡嗪、高血糖素、格列本脲、米格列醇、吡格列酮、妥拉磺脲、甲苯磺丁脲、曲安吡嗪和曲格列酮。
本发明中可使用的非阿片类镇痛剂包括但不限于阿扎丙宗、依托度酸、联苯吡胺、吲哚美辛、甲氯灭酸盐、甲芬那酸、奥沙普秦、保泰松、吡罗昔康和托美丁。本发明中可使用的阿片类镇痛药包括但不限于阿芬太尼、丁丙诺啡、布托啡诺、可待因、双氢可待因、芬太尼、氢可酮、氢吗啡酮、左啡诺、哌替啶、美沙酮、吗啡、纳布啡、羟考酮、羟吗啡酮、喷他佐辛、右丙氧芬、舒芬太尼和曲马多。
本发明中可使用的抗炎药包括非甾体抗炎药，例如，丙酸衍生物，例如但不限于，酮洛芬、氟比洛芬、布洛芬、萘普生、非诺洛芬、苯噁洛芬、吲哚洛芬、吡洛芬、卡洛芬、奥沙普秦、普拉洛芬、舒洛芬、阿明洛芬、布替布芬、芬布芬、阿扎丙宗、双氯芬酸、联苯吡胺、二氟尼柳、依托度酸、吲哚美辛、酮咯酸、甲氯灭酸盐、萘丁美酮、保泰松、吡罗昔康、舒林酸和托美丁。合适的抗炎药包括但不限于氢化可的松、氢化可的松-21-单酯(例如，氢化可的松-21-醋酸酯、氢化可的松-21-丁酸酯、氢化可的松-21-丙酸酯、氢化可的松-21-戊酸酯)、氢化可的松-17，21-二酯(例如，氢化可的松-17，21-二醋酸酯、氢化可的松-17-醋酸酯-21-丁酸酯、氢化可的松-17，21-二丁酸酯)、阿氯米松、地塞米松、氟地塞米松、泼尼松龙和甲泼尼龙。
本发明中可使用的抗惊厥药示例性地包括乙酰唑胺、卡马西平、氯硝西泮、氯氮、乙琥胺、乙苯妥英、非尔氨酯、拉莫三嗪、美芬妥英、甲苯比妥、苯妥英(phenyloin)、苯巴比妥、扑米酮、三甲双酮、氨己烯酸、托吡酯和苯并二氮杂类。
本发明中可使用的CNS和呼吸兴奋药包括但不限于黄嘌呤，例如咖啡因和茶碱；苯异丙胺，例如安非他明、苄非他明盐酸盐、右旋苯丙胺、硫酸右旋苯异丙胺、左苯丙胺、左苯丙胺盐酸盐、去氧麻黄碱和去氧麻黄碱盐酸盐；以及各种其它兴奋药，例如哌甲酯、哌甲酯盐酸盐、莫达非尼、匹莫林、西布曲明和西布曲明盐酸盐。
本发明中可使用的安定药包括抗抑郁药、抗躁狂药和抗精神病药物。合适的抗抑郁药包括(a)三环类抗抑郁药，例如但不限于阿莫沙平、阿米替林、氯米帕明、地昔帕明、多塞平、丙米嗪、马普替林、去甲替林、普罗替林和曲米帕明。
(b)5-羟色胺再摄取抑制剂，例如但不限于西酞普兰、氟西汀、氟伏沙明、帕罗西汀、舍曲林和文拉法辛。
(c)单胺氧化酶抑制剂，例如但不限于苯乙肼、反苯环丙胺和(-)-司来吉兰，以及(d)其它非典型性抗抑郁药，例如但不限于奈法唑酮、曲唑酮和文拉法辛。
合适的抗躁狂药和抗精神病药物包括(a)酚噻嗪类，例如但不限于醋奋乃静、马来酸醋奋乃静、氯丙嗪、氯丙嗪盐酸盐、氟奋乃静、氟奋乃静盐酸盐、癸酸氟奋乃静、癸酸氟奋乃静、美索达嗪、苯磺酸美索达嗪、奋乃静、硫利达嗪、硫利达嗪盐酸盐、三氟拉嗪和三氟拉嗪盐酸盐，(b)噻吨类，例如但不限于氯普噻吨、替沃噻吨和替沃噻吨盐酸盐，以及(c)其它杂环类药物，例如但不限于卡马西平、氯氮平、氟哌利多、氟哌啶醇、癸酸氟哌啶醇、琥珀酸洛沙平、吗茚酮、吗茚酮盐酸盐、奥氮平、匹莫齐特、喹硫平、利培酮和舍吲哚。
本发明中可使用的催眠药和镇静剂包括但不限于氯美噻唑、炔己蚁胺、依托咪酯、格鲁米特、甲丙氨酯、甲乙哌酮、唑吡坦和巴比妥类(例如，异戊巴比妥、apropbarbital、仲丁巴比妥、布他比妥、甲苯比妥、美索比妥、戊巴比妥、苯巴比妥、司可巴比妥和硫喷妥钠)。
本发明中可使用的抗焦虑剂和安定药包括但不限于苯并二氮杂类(例如，阿普唑仑、溴替唑仑、利眠宁、氯巴占、氯硝西泮、氯氮、地莫西泮、地西泮、艾司唑仑、氟马西尼、氟西泮、哈拉西泮、劳拉西泮、咪达唑仑、硝西泮、去甲西泮、奥沙西泮、普拉西泮、夸西泮、替马西泮和三唑仑)、丁螺环酮、利眠宁和氟哌利多。
本发明中可使用的抗癌药和抗肿瘤药包括但不限于紫杉醇、多西他赛、喜树碱及其类似物和衍生物(例如，9-氨基喜树碱、9-硝基喜树碱、10-羟基喜树碱、伊立替康、托泊替康和20-O-β-吡喃葡萄糖基喜树碱)、紫杉烷类(例如，浆果赤霉素、三尖杉宁碱及其衍生物)、卡铂、顺铂、干扰素-[α]2A、干扰素-[α]2B、干扰素-[α]N3及其它干扰素类试剂、左旋咪唑、六甲蜜胺、克拉屈滨、维A酸、丙卡巴肼、达卡巴嗪、吉西他滨、米托坦、天冬酰胺酶、卟菲尔钠、美司钠、氨磷汀、有丝分裂抑制剂，包括鬼臼毒素衍生物，例如但不限于替尼泊苷和依托泊苷，以及长春花碱类，例如但不限于长春瑞滨、长春新碱和长春碱。
本发明中可使用的抗高血脂药或降脂药或高脂血症药物包括但不限于HMG-CoA还原酶抑制剂，例如阿托伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀和西立伐他汀，以及其它降脂药，例如但不限于氯贝丁酯、非诺贝特、吉非贝齐和他克林。
本发明中可使用的抗高血压药物包括但不限于氨氯地平、贝那普利、达罗地平、地尔硫卓、二氮嗪、多沙唑嗪、依那普利、依普沙坦、氯沙坦、缬沙坦、非洛地平、非诺多泮、福辛普利、胍那苄、胍那决尔、胍乙啶、胍法辛、肼屈嗪、甲酪氨酸、米诺地尔、尼卡地平、硝苯地平、尼索地平、酚苄明、哌唑嗪、喹那普利、利舍平和特拉唑嗪。
本发明中可使用的心血管制剂示例性地包括血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂，例如但不限于依那普利、1-羧甲基-3-1-羧基-3-苯基-(1S)-丙基氨基-2，3，4，5-四氢-1H-(3S)-1-苯并氮杂-2-酮、3-(5-氨基-1-羧基-1-S-戊基)氨基-2，3，4，5-四氢-2-氧代-3-S-1H-苯并氮杂-1-醋酸或3-(1-乙氧基羰基-3-苯基-(1S)-丙基氨基)-2，3，4，5-四氢-2-氧代-(3S)-苯并氮杂-1-醋酸单盐酸盐；强心苷，例如但不限于地高辛和洋地黄毒苷；增强心肌收缩力的药物(inotropes)例如氨力农和米力农；钙通道阻断剂，例如但不限于维拉帕米、硝苯地平、尼卡地平、非洛地平、伊拉地平、尼莫地平、苄普地尔、氨氯地平和地尔硫卓；β-阻断剂，例如但不限于阿替洛尔、美托洛尔；吲哚洛尔、普罗帕酮、普萘洛尔、艾司洛尔、索他洛尔、噻吗洛尔和醋丁洛尔；抗心律不齐药，例如但不限于莫雷西嗪、伊布利特、普鲁卡因胺、奎尼丁、丙吡胺、利多卡因、苯妥英、妥卡尼、美西律、氟卡尼、恩卡尼、溴苄胺和胺碘酮；心脏保护剂，例如右雷佐生和亚叶酸；血管扩张剂，例如硝酸甘油；以及利尿剂，例如但不限于氢氯噻嗪、呋塞米、布美他尼、依他尼酸、托塞米、阿佐塞米、莫唑胺、吡咯他尼和曲帕胺。
可采用本发明剂型递送的抗病毒剂包括但不限于抗疱疹剂如阿昔洛韦、泛昔洛韦、foscamet、更昔洛韦、碘苷、索立夫定、曲氟尿苷、伐昔洛韦和阿糖腺苷；抗逆转录病毒试剂如去羟肌苷、司他夫定、扎西他滨、替诺福韦(tenovovir)和齐多夫定；其它抗病毒剂，例如但不限于金刚烷胺、干扰素α、利巴韦林和金刚乙胺。
本发明中可使用的性甾体包括孕激素，例如但不限于乙酰氧基孕烯醇酮、烯丙雌醇、醋酸阿那孕酮、醋酸氯地孕酮、环丙孕酮、醋酸环丙孕酮、去氧孕烯、二氢孕二烯酮、地美炔酮、炔孕酮(17[α]-乙炔基-睾酮)、双醋炔诺醇、醋酸氟孕酮、gestadene、羟孕酮、醋酸羟孕酮、己酸羟孕酮、羟甲基孕酮、醋酸羟甲基孕酮、3-酮基去氧孕烯、左炔诺孕酮、利奈孕酮、美屈孕酮、醋酸甲羟孕酮、甲地孕酮、醋酸甲地孕酮、醋酸美仑孕酮、炔诺酮、醋酸炔诺酮、炔诺酮、醋酸炔诺酮、异炔诺酮、诺孕酯、炔诺孕酮、诺孕烯酮、甲诺酮(normethisterone)和孕酮。
该类别中还包括雌激素，例如β-雌二醇(即1，3，5-雌三烯-3，17β-二醇、或17β-雌二醇)及其酯，包括雌二醇苯甲酸酯、戊酸酯、环戊丙酸酯、庚酸酯、癸酸酯、醋酸酯和二醋酸酯；17[α]-雌二醇；乙炔雌二醇(即17[α]-乙炔基雌二醇)及其酯和醚，包括乙炔基雌二醇-3-醋酸酯和乙炔基雌二醇-3-苯甲酸酯；雌三醇和雌三醇琥珀酸酯；聚雌酮磷酸酯(polyestrol phosphate)；雌酮及其酯和衍生物，包括雌酮醋酸酯、硫酸雌酮和硫酸哌嗪雌酮；炔雌醚；美雌醇；以及偶联的马雌激素。性甾体类中还包括的雄激素类试剂是以下药物，例如天然来源的雄激素雄酮、雄酮醋酸酯、雄酮丙酸酯、雄酮苯甲酸酯、雄烯二醇、雄烯二醇-3-醋酸酯、雄烯二醇-17-醋酸酯、雄烯二醇-3，17-二醋酸酯、雄烯二醇-17-苯甲酸酯、雄烯二醇-3-醋酸酯-17-苯甲酸酯、雄烯二酮、脱氢表雄酮(DHEA或普拉睾酮)、脱氢表雄酮硫酸钠、4-双氢睾酮(DHT或二氢睾酮)、5[α]-双氢睾酮、屈他雄酮、屈他雄酮丙酸酯、乙雌烯醇、苯丙酸诺龙、癸酸诺龙、呋喃丙酸诺龙、环己内酸诺龙、诺龙苯甲酸酯、诺龙环己烷羧酸酯、司坦唑醇和睾酮；睾酮和4-双氢睾酮药学上可接受的酯，典型地由C-17位羟基形成的酯，包括但不限于，庚酸酯(enanthate)、丙酸酯、环戊丙酸酯、苯乙酸酯、醋酸酯、异丁酸酯、丁环甲酸酯、庚酸酯、癸酸酯、十一烷酸酯、癸酸酯和异癸酸酯；以及睾酮药学上可接受的衍生物，例如但不限于甲基睾酮、睾内酪、羟甲烯龙和氟甲睾酮。
本发明中可使用的毒蕈碱受体激动剂示例性地包括胆碱酯，例如但不限于乙酰胆碱、醋甲胆碱、卡巴胆碱、卡巴胆碱、氯贝胆碱；拟胆碱能天然生物碱及其合成的类似物，包括毛果芸香碱、毒蝇碱、McN-A-343和氧化震颤素。本发明中可使用的毒蕈碱受体拮抗剂包括颠茄生物碱或其半合成或合成的类似物，例如但不限于阿托品、东莨菪碱、后马托品、后马托品甲基溴、异丙托铵、溴甲胺太林、甲基东莨菪碱和噻托溴胺(tiotropium)。
本发明优选的控释递送系统使得生物活性剂以可预测和可重现的动力学在预定时间范围内连续递送。此外，优选口服给予时，能使生物活性剂在胃肠道内特定区域内释放以发挥全身或局部作用。
本发明提供将任何给定生物活性剂(例如，药物物质)的释放特性曲线调节至其所需的吸收分布特征的可能。递送系统的释放速率主要取决于制剂中二氧化硅或二氧化钛的扩散系数和颗粒大小。可精确调节上述两种参数以获得所需的释放速率。本发明调节任何药物物质释放分布特征的灵活性提供了设计“患者-特异性”药物递送系统的可能。因此，预计与基于传统药物递送系统的治疗相比，本发明递送系统可更有效地治疗儿童、老人或胃肠道通过时间改变(病理学或遗传学)的患者。
而且，所述材料能够实现位点特异性药物在胃肠道中靶向给药。事实上，材料可被设计成能使治疗剂量在经过胃以后的给定时间内释放。这对于具有所谓吸收窗的药物极其有效。
此外，本发明可实现有效靶向至远端回肠或结肠各部分。结肠靶向更受关注，因为其可用于有效治疗诸如克罗恩病、溃疡性结肠炎、应激性肠综合征、结肠癌等病理状态的潜力。旨在将药物递送至大肠的市售产品主要是利用胃肠道中的pH梯度。然而，个体间和个体内大的变异性使得利用胃肠道pH启动药物释放存在问题。因为本发明药物释放建立在相对恒定的胃-到-结肠通过时间(4-6小时)而不是pH的基础上，可以更可靠的方式实现有效结肠靶向。
本发明能使药物在预定迟滞时间后释放。因此，用于治疗哮喘、高血压和/或显示生理节律模式的疾病或功能障碍的脉冲式药物释放变得高度可控。
本发明的又一个实施方式是一种药物递送系统以实现脉动式递送，该系统由包含一种以上大小的颗粒群的剂型(优选口服)构成，各种大小的颗粒群以不同的时间间隔释放生物活性成分。各个颗粒中的孔径是可进行微调的另一个参数，以获得所需的释放模式。当需要初始突释然后是连续药物递送时，可设计包含两种大小颗粒群和/或不同微孔孔径颗粒的递送系统。第一种具有较大孔径的较小颗粒群由于其短的扩散路径长度和在这些颗粒中的快速扩散而负责初始突释。第二种较大微孔且孔径较窄的颗粒群在较长的时间范围内释放药物，形成初始突释后连续的药物释放。
本发明可控药物递送系统，具体是释放分布特征为至少80％的生物活性化合物在30分钟到150小时的预定时间范围内释放的药物递送系统尤其适用于需要经粘膜、皮肤或经皮递送的化妆品、皮肤病和药物应用。当需要在上述受体特定区域延迟治疗时，本发明可控药物递送系统尤其适合包含入经粘膜、皮肤或经皮递送系统。除了口服递送，本发明可控递送系统的药物应用还设计其它给药途径，例如皮肤和经皮途径，以及通过粘膜(经粘膜递送)如含服、舌下、直肠、眼睛或阴道递送。
将生物活性剂通过应用部位的吸收全身递送的生物粘附药物制剂也包括在本发明范围内。这种递送的基本要求是，有效粘度的特定生物活性剂在应用部位维持足够长的时间以实现发挥全身作用所需的充分吸收，本发明可控递送系统符合该要求。例如，后者可包含入皮肤药物递送装置，该装置被设计成可将生物活性剂局部递送至发挥皮肤病学应用的皮肤。本发明可控递送系统的皮肤病学应用涉及皮肤的生理学和病理学状态以及生物活性剂的局部给予，用于在身体表面如皮肤处发挥作用。粘附于皮肤的系统以及含有生物活性剂的伤口敷料是本领域众所周知的，例如参见美国专利2005/0019383和Ansel等在Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems，Lippincott Williams &Wilkins，第7版(1999)中的描述。
本发明可控递送系统也可包含入经皮药物递送装置，该装置被设计成可通过皮肤递送生物活性剂。这种经皮递送提供了相对简单的剂型方案，并具有避免首过效应和胃肠道酶降解以及增加患者顺应性的优点。它还提供了生物活性剂进入全身循环相对缓慢和可控的释放途径。本发明实施方式中可使用的经皮装置包括透皮贴片，该贴片将生物活性剂包含入聚合型和/或压敏型粘附制剂中，然后将经皮制剂置于皮肤上，从而以将时间-释放剂量的药物经皮肤递送至血流。许多透皮贴片采用粘附性基质试剂，包括热塑弹性体如天然橡胶、丙烯酸酯聚合物、苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物或其它本领域已知的合适的粘附剂。本发明可控递送系统适合包含入这种经皮制剂中，尤其是当至少80％生物活性化合物从骨架基质释放的预定速率不得早于约10-100小时的时间范围。本发明可控递送系统中包含一种或多种生物活性剂的经皮装置仅是本发明的一个实施方式。使用经皮药物递送系统作为给予治疗有效量的生物活性剂的一种方式是本领域众所周知的。例如，透皮贴片可参见美国专利美国专利5,662,923、美国专利4,409,206、美国专利6,264,980、美国公开申请第2005/0142176号、美国公开申请第2005/0129748号和国际专利申请WO95/18603。这些透皮贴剂已成为给予生物活性剂如抗炎药、计划生育药或激素替代疗法以及防止运动病药物的常用方法。大多数医用贴片由一层或多层聚合层和/或粘合层组成，近侧具有应用于经皮系统背衬层或剥离衬垫的不含药聚合和/或粘附涂层。它们可被制造成能使载药量最优化，同时提供所需的皮肤或粘膜粘附且可调节药物递送分布特征。当透皮贴片是单层或多层载药粘合剂时，本发明控释系统将包含入透皮贴片的粘合层中。在这种贴片中，粘合层不仅用于将各层粘附在一起以及整个系统与皮肤的粘附，而且还负责药物释放，或者，本发明控释系统可包含入独立的药物层中，优选粘合层包裹的半固体层。因为已知小分子生物活性剂(例如分子量不超过约700)对粘合层具有塑化作用，所以将这些化合物包含入本发明可控递送系统除了可控经皮递送之外，还具有额外的优点。
本发明的又一个实施方式涉及包含本发明可控递送系统的经粘膜制剂。其中包含有生物活性剂的粘附于粘膜的生物粘附制剂是本领域众所周知的，包括凝胶、糊剂、片剂和膜剂。例如，美国专利5,192,802；美国专利5,314,915；美国专利5,298,258；和美国专利5,642,749描述了生物粘附性凝胶。齿粘附性糊剂参见美国专利4,894,232和美国专利4,518,721。商品名Orabase的市售产品是用于缓解口腔溃疡的稠厚凝胶或糊剂，它是合适的粘附性糊剂的另一个例子。生物粘附性片剂参见美国专利4,915,948；美国专利4,226,848；美国专利4,292,299；和美国专利4,250,163，具有单层或双层。绷带或生物粘附叠层薄膜薄且柔性，因而异物感降低，其使用参见美国专利3,996,934和美国专利4,286,592。而且，美国专利6,159,498和美国专利5,800,832描述了可生物溶蚀的水溶性粘合剂，它能够粘附于粘膜表面以实现局部递送，并可用于经粘膜递送药物。叠层薄膜通常包括粘合层和背衬层，任选地具有中间储库层。用于粘膜表面的薄膜递送系统也是本领域已知的。这些系统不溶于水，通常为层压、挤压或复合的薄膜，参见美国专利4,517,173；美国专利4,572,832；美国专利4,713,243；美国专利4,900,554；和美国专利5,137,729。用于粘膜递送的可生物溶蚀的薄膜也是本领域已知的。美国专利6,159,498和美国专利5,800,832描述了包括柔性薄膜的可生物降解的水溶性薄膜，它具有第一水溶性粘合层、第二水溶性非粘合层和药物组合物。通过经颊部粘膜吸收递送奥美拉唑的粘附片参见Choi等在J.Control.Rel.68397-412(2000)中的描述。所有上述经粘膜粘附制剂都可与本发明可控递送系统联合使用。
另一个实施方式是将本发明可控递送系统包含入膜样或层状涂层中或包含入可植入医疗装置如矫形外科植入物、牙齿植入物、管腔内植入物、组织工程的可植入电极、薄膜或支架上的涂层中。术语“植入物”在本文用于表示被设计成可部分或全部置于患者体内以发挥一种或多种治疗或预防目的的任何物体，这些治疗或预防目的包括例如组织增强、修整、修复生理学功能、修复或修补疾病或创伤造成损伤的组织、和/或将生物活性剂递送至正常、受损或患病器官或组织。例如，典型的植入物包括钛、钛合金(例如，包含钛、氯和钒)、可生物相容的不锈钢、镍-铬合金或镍-铬-钴合金或包含外源性聚合物的植入物，例如但不限于聚氨酯、聚硅氧烷、聚乳酸、聚乙醇酸或它们的共聚物。现有技术已尝试了各种方法，用合适的方式涂覆医疗植入物的表面，以增加所有材料的生物相容性，防止抵御和/或排斥反应或实现特定的药物溶出。还使用了惰性聚合物如热塑性聚氨酯、聚硅氧烷、聚己酸内酯、聚乳酸、聚乙烯-醋酸乙烯酯和纤维素基聚合物或生物学脂肪、油或脂肪酸基涂层(例如，参见WO 2005/027996)来涂覆医疗植入物。例如，美国专利5,891,507描述了用聚硅氧烷、聚四氟乙烯和增加金属支架生物相容性的生物活性剂涂覆金属支架表面的方法。具有无定形碳化硅涂层的冠状动脉支架参见DE-A-19,951,477。美国专利6,569,107描述了涂覆碳的支架，其中，通过化学蒸气沉积或物理蒸气沉积方法(分别为CVD或PVD)施加碳材料。美国专利5,163,958描述了具有碳涂覆表面的管状内部假体或支架，显示抗血栓形成性质。WO 02/09791描述了具有经聚硅氧烷CVD产生的涂层的血管内支架。本发明控释递送系统中，至少80％生物活性化合物的释放不得早于30分钟到150小时的预定时间范围，该系统尤其适合包含入可植入医疗装置的薄膜状或层状涂层中，以可控地释放抗炎药如地塞米松、氯倍他索、倍氯米松及其类似物；或改善创伤和伤口修复的生物活性剂，例如但不限于抗增殖剂、抗迁移剂、抗肿瘤药、抗再狭窄(anti-restenotic)和免疫抑制剂、或在创伤部位促进愈合和重新内皮化的试剂。更具体地说，上述生物活性剂包括但不限于紫杉醇、西罗莫司、依维莫司、他克莫司、放线菌素D、地塞米松、麦考酚酸、环孢菌素、雌二醇及其类似物。
本发明可控药物递送系统中，至少80％生物活性化合物的释放不得早于30分钟到150小时的预定时间范围，该系统还适合包含入化妆品和/或整形外科应用的软组织植入物中。术语“软组织植入物”在本文中用于表示包含用于组织增强或重建的体积替代材料的医疗装置或植入物，以代替全部或部分活体结构。软组织植入物可用于重建外科手术或创伤形成的组织空隙、增强组织或器官、外形修整组织、恢复老化组织松密度、和修正软组织褶皱或折褶。软组织植入物可用于增强组织的化妆品(美学)效果、或在疾病或外科切除后与整形手术联用。软组织植入物的代表性例子包括乳房植入物、下颚植入物、腓肠植入物、颊植入物和其它面部植入物、臀部植入物和鼻植入物。这些软组织植入物尤其适合包含本发明可控递送系统，以控制生物活性剂的释放，这些生物活性剂优选是-减少组织再生的试剂，-抑制炎症的试剂，-抑制纤维化的试剂，-抑制装置与植入该装置的宿主粘合的试剂，-抑制血管发生的试剂，-抑制结缔组织细胞迁移的试剂，-抑制结缔组织细胞增殖的试剂，-抑制成纤维细胞迁移的试剂，-抑制成纤维细胞增殖的试剂，-抑制细胞外骨架形成的试剂，-增强细胞外骨架裂解的试剂，-抑制细胞外骨架沉积的试剂，-抑制组织重塑的试剂，或-抑制包围装置的纤维结缔组织荚膜形成的试剂。
例如，这些生物活性剂参见U.S.2005/0187639。
本发明控释药物递送系统中，至少80％生物活性化合物的释放不得早于30分钟到150小时的时间范围，该系统还特别适合包含入生物材料中，尤其是设计成直接植入并将药物释放入患者组织(“药物植入物”)的生物材料。药物植入物是本领域已知的(例如，参见EP-A-748,634、EP-A-075,540、EP-A-160,633、EP-A-202065、EP-A-306543、EP-A-537165、美国专利5,607,686、美国专利5,756,127、美国专利4,381,780、美国专利4,432,965、美国专利4,475,916、美国专利4,505,711、美国专利4,678,466、美国专利4,685,883和Whittlesey等在Exp Neurol.(2004)190(1)1-16中的描述)，对于不能口服给予或静脉内给予的药物是有用的，而没有各种毒副作用的风险。可注射微球或三维植入物形式的释药生物材料可用于使感兴趣的生物试剂(例如，分子量不超过700的小分子药物)在比标准单次快速注射延长的时间范围内递送，从而避免重复给药的需要。而且，这种持续释放系统可在靶部位维持有效浓度，从而降低毒性可能。可将药物植入系统插入相关组织中，例如通过插入针皮下插入。例如，合适的药物植入物注射装置参见U.S.2003/0135153。这些药物植入物可除去，或包含选自下组的可生物降解材料乳酸聚合物和寡聚物、乙醇酸聚合物和寡聚物、乳酸和乙醇酸的共聚物以及它们的混合物。将本发明可控递送系统包含入药物植入物中通过解决了以下众所周知的问题而改善了从基于生物材料的可植入物递送系统的控制释放，该问题是可生物降解聚合物、共聚物或寡聚物与小分子药物相互作用，从而影响其释放特征和/或递送系统的载药能力。
通常称为二氧化硅的硅氧化物是生物相容的氧化物。适用于本发明控释药物递送的无定形微孔二氧化硅可根据以下文献方法合成。Maier等(Adv.Mater.(1993)5726-730)优化了一种溶胶-凝胶制备方法，获得具有窄的单模态孔径分布且最大孔径低于1nm的微孔。因此，通过各种醇盐的酸性低温聚合反应可获得微孔二氧化硅、二氧化钛、氧化锆和氧化铝。小心干燥并在低于300℃的温度下煅烧之后，这些氧化物(如高分辨率传输电子显微图所示)成为连续无定形，甚至原子水平。
作为Maier等(同上)所述的替代方法，本发明微孔材料的合成中采用其它溶剂和/或其它醇盐和/或标准反应试剂的其它摩尔比(具体是其它摩尔水解比，r值)。合适的溶剂包括但不限于醇，优选水溶性醇如甲醇、乙醇、丙醇和异丙醇。合适的硅醇盐包括但不限于四甲氧基硅烷(TMOS)、四乙氧基硅烷(TEOS)，四丙氧基硅烷(TPOS)和四丁氧基硅烷(TBOS)。合适的钛醇盐包括但不限于四正丁醇钛、四乙醇钛、四-2-乙基己醇钛、四正己醇钛、四正戊醇钛、四异丁醇钛、四异丁醇钛、四异丙醇钛、四甲醇钛、四丙醇钛。
AMS材料制备过程中的水/醇盐比为1-7，优选2-6。AMS材料制备过程中的酸/醇盐比为0.05-2.5，优选0.2-2。AMS材料制备过程中溶剂/醇盐比为0-10，优选1-5。
对于AMT材料，水/醇盐比可为1-7，优选2-6。AMT材料制备过程中的酸/醇盐比为0.01-2.5，优选0.02-2.0。AMT材料制备过程中的溶剂/醇盐比为0-150，优选1-100。
无定形微孔材料可通过溶胶-凝胶加工过程获得。溶胶-凝胶过程是一种能够合成任何尺寸的从纳米到微米到毫米、甚至宏观粒子的材料的通用方法。无定形微孔二氧化硅或二氧化钛材料超过晶体微孔材料如沸石的一个重要优点在于，可容易地将粒径调适和调节在纳米到微米的范围内。因此，通过选择合适的粒径可调节扩散路径长度。采用颗粒精制技术，可通过多种方式获得应用所需的均匀粒径的无定形微孔二氧化硅或二氧化钛。煅烧前或煅烧后的凝胶主体可通过研磨或切割操作精制。
制备合适的粒径可通过几种基于粉末技术的方法获得，这些粉末技术包括例如-从液态雾化，或-通过研钵研磨、刀片辗磨、切割辗磨或压碎从固态制备粉末。
用于本发明微孔材料颗粒精制的粉末制备方法可产生相当广泛的粒径分布。分割分布并采用具有不同筛网宽度的筛子通过筛分获得所需的粒径。自动研磨处理使得能够在限制的时间范围内，例如几分钟内调节颗粒大小。一般来说，自动研磨可维持颗粒大小分布的一致性。
除了粉末制备之外，还可通过等离子处理，或研磨机中的抛光方法、或球磨机来调节粉末形态。最后，可通过烧结或喷雾干燥使粉末颗粒聚集。
与本发明目的相关的一个重要参数是粉末或颗粒的粒径分布。因为根据扩散Fickian模型，释放速率与颗粒扩散路径长度呈反比，因此，单一致密释放样品的粒径分布成为释放速率的主要参数。因此，控制粒径分布成为制备本发明控释药物递送系统的一个重要问题。粒径分布告知关于特定尺寸内的颗粒部分的信息落在各个大小范围内的固体颗粒的重量、或净体积，以感兴趣样品中全部所有大小固体的百分比表示。
上述技术已在图书如《药物实践》(Pharmaceutical Practice)(Dinan M.ColletMichael E.Aulton编，Churchill Livingston，1990)；《药物剂型设计科学》(PharmaceuticsThe Science of dosage form design)(M.E.Aulton编，ChurchilLivingstone，1988)和《工业药学的理论与实践》(The Theory and Practice ofIndustrial Pharmacy)，第3版，(1986)ISBN0-8121-0977-5中描述。
通过聚集结合、搅动方法、压力方法、热方法、分散方法或其它已知方法可使纳米、微米或毫米级无定形颗粒再次变大(例如，参见Particle SizeEnlargement，J.C.Williams & T.Allen，Elsevier Co.(1980)。
颗粒大小可通过筛分析、光散射、通过带电孔、沉降速度或其它方法进行测定。
本发明中使用的无定形微孔材料大多为二氧化硅和二氧化钛。它们可通过诸如喷雾干燥、造粒、制丸和挤压等技术制备，可以是例如球形颗粒、挤压物、小丸和片子等形式的宏观结构。这些技术的综述参见Catalyst Manufacture，A.B.Stiles等，Marcel Dekker编(New-York，1995)。
给药的口服途径是给予药物发挥全身作用的重要方法。固体口服剂型如片剂和胶囊是口服给予的药物制剂的优选类型。优选的原因在于，片剂和胶囊代表单位剂量形式，提供最大的剂型精确性和最小的含量变异性。片剂和胶囊是最方便的口服剂型，在这种情况下采用固体药物载体。
本发明优选的制剂包含胶囊中或压制在片剂中微孔的骨架载体/生物活性剂颗粒。包封材料优选的是高度可溶的，以使胶囊消化后，微孔氧化物主体或颗粒可被递送和快速分散入胃肠道中。这种优选剂型可采用药物制剂领域已知的常规方法进行制备，例如参见Gennaro在“The Science and Practice ofPharmacy”(Remington编)中的描述。本发明生物活性剂/微孔骨架载体颗粒也可在填充胶囊中给予。合适的胶囊可以是硬或软的，通常由明胶、淀粉或纤维素材料制备，优选明胶胶囊。两部分的硬胶囊优选是密封的，例如用明胶带等密封(例如，参见“The Science and Practice of Pharmacy”，同上)。
本发明优选制剂典型地是片剂或胶囊。与胶囊相比，片剂具有许多优点。片剂的成本在所有口服药物制剂中最低。片剂最轻且最致密，因而最任意吞服且“悬挂”在胃上的倾向最小。片剂可采用标准片剂加工方法和设备如湿颗粒直接压制法或干法造粒进行制造。除压制外，片剂还可模制，从润湿或易处理的材料开始，采用匹配压缩元件的合适的模具通过注射或压缩模制技术制备。片剂也可以糊剂的形式挤压入模具进行制备，或形成挤压物再切割成片。但是，优选压制和造粒技术，尤其优选直接压制法。高压压片可稍微而不是显著改变本发明控释递送系统的孔特征。因此，片剂制剂保留在粗加载AMS或AMT的特征性持续释放模式。
本发明采用例如直接压制发制备的用于口服给药的片剂通常包含已知或多种其它物质，例如粘合剂、润滑剂、崩解剂、填充剂、稳定剂、表面活性剂、着色剂等。粘合剂可赋予片剂压制时将颗粒粘结在一起所需的粘合性，从而确保片剂在压制后保持完整。合适的粘合剂物质包括但不限于淀粉(包括预定淀粉和预胶化淀粉)、明胶、糖(包括蔗糖、葡萄糖、右旋糖和乳糖)、聚乙二醇、蜡、以及天然和合成树胶，例如海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素聚合物(包括羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、微晶纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素等)和Veegum。润滑剂有利于片剂制造，增加粉末流动性并防止压力减小时颗粒顶裂(即颗粒破裂)。它们通过在片剂、模具壁和冲头面之间的界面处插入一低剪切强度薄膜而起作用。有用的润滑剂包括硬脂酸镁(浓度为0.25-3重量％，优选小于1重量％)、硬脂酸钙、硬脂酸和氢化植物油(优选由氢化和精制的硬脂酸或棕榈酸甘油三酯组成，浓度约为1％-5重量％，更优选小于约2重量％)。崩解剂有利于片剂崩解，从而增加相对于溶出速率的溶蚀速率，可包括淀粉、粘土、纤维素、藻酸铵、、树胶或交联聚合物(例如交联的聚乙烯吡咯烷酮)。基本上，崩解剂主要功能是抵抗片剂粘合剂和用于压制成片的物理力的效力。填充剂被设计成能够在片剂本身不足以形成粗块时可构成片剂所需的粗块。出于次级原因，片剂制剂可包含稀释剂，例如提供更好的片剂性质如改善的粘合性。填充剂包括例如，材料如二氧化硅、二氧化钛、氧化铝、滑石粉、高岭土、粉末状纤维素和微晶纤维素，以及可溶性材料如甘露醇、尿素、蔗糖、乳糖、右旋糖、氯化钠和山梨糖醇。本发明制剂还优选包含增加溶解性的物质，包括本身是增溶剂的物质、润滑剂和复合剂(例如环糊精或糊精-麦芽糖复合剂)。可使用已知的稳定性来抑制或延缓药物分解反应，包括氧化反应。
足够的片剂硬度以及粉末化和脆碎度抵抗性是消费者接受所必需的要求。片剂应具有一定量的强度，以承受制造和包装过程中的机械冲击以及消费者手握时合理的负荷。片剂硬度被定义为在径向压缩试验中片剂破裂所需的力。为进行该试验，将片剂置于两铁砧之间，对铁砧施加力，记录刚好引起片剂破裂的破碎强度。
体外释放试验显示，AMS-片和AMS-胶囊是实现口服给药延迟释放的优异的药物制剂。
用于将生物活性剂加载到微孔骨架载体中的溶剂可以是水基溶剂或有机溶剂。合适的溶剂可以是能够溶解或稀释生物活性物质而不会不可逆地改变其结构或功能的任何物质，溶剂可从骨架载体分离或回收而不破坏生物活性剂。各种溶剂分离或回收技术是本领域众所周知的。合适的溶剂包括但不限于二氯甲烷、乙醇、甲醇、氯仿、丙酮及其混合物。
本发明控释递送系统、或包含该系统的剂型可涂覆有保护性(例如肠溶)包衣。通过在本发明剂型上提供这种肠溶包衣，可将胃滞留和胃肠道逐渐释放的优点与肠溶包衣的有益性质进行组合。与使用保护性包衣相关的有益性质包括例如，保护生物活性剂(药物)以免接触胃肠道有害环境(例如，降解酶或低pH)。因为胃中降解导致的药物损失较小，因而需要较少的药物即可实现相同的治疗效果。一旦释放，使用肠溶包衣稳定的药物可更容易通过小肠吸收。微孔主体或包含本发明微孔主体的剂型还可具有确保延迟释放的保护性包衣，即用于延迟药物颗粒溶解直到它们通过胃酸性环境的涂层。当药物是中度到显著水溶性药物时这尤其优选，以维持所需的控释分布特征。具有延迟释放包衣的药物颗粒可采用标准包衣方法和设备制造。这些方法是本领域技术人员已知的，例如参见Remington(同上)。可采用包衣锅、不通风喷雾技术、流化床包衣设备等施加延迟释放的包衣组合物。延迟释放的包衣组合物可包括聚合物材料，例如选自下组的聚合物材料纤维素丁酸酯邻苯二甲酸酯、纤维素氢邻苯二甲酸酯、纤维素丙酸酯邻苯二甲酸酯、聚醋酸乙烯酯邻苯二甲酸酯、醋酸纤维素酯邻苯二甲酸酯、醋酸纤维素酯、偏苯三甲酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基家家纤维素醋酸酯、二氧丙基甲基纤维素琥珀酸酯、羧甲基乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素醋酸酯琥珀酸酯、由丙烯酸、甲基丙烯酸构成聚合物和共聚物、和/或它们的酯。本文使用的优选肠溶包衣是由市售甲基纤维素共聚物、和市售醋酸纤维素酯邻苯二甲酸酯胶乳的水基分散体构成的肠溶包衣。
附图简要说明
图1和2分别显示了β-雌二醇从超稳定Y沸石CBV 760(对照材料)的释放与时间、时间平方根的关系。
图3和4显示了本发明AMS材料在-196℃下的氮吸附等温线。
图5和6分别显示了β-雌二醇从AMSTEOS，乙醇，3，0.35，2(本发明材料)的释放与时间、时间平方根的关系。
图7显示了β-雌二醇从AMSTEOS-TMOS X-Y，乙醇，3，0.35，2(本发明材料)的释放与时间的关系。
图8和9分别显示了在SGF(A)和SIF(B)中，布洛芬从AMSTEOS，乙醇，3，0.35，2(本发明材料)的释放与时间、时间平方根的关系。
图10显示了负载有布洛芬的AMSTEOS，乙醇，3，0.35，2(本发明材料)的粒径分布。
图11显示了在模拟人体胃肠道溶出介质中，布洛芬从AMSTEOS，乙醇，3，0.35，2(本发明材料)的释放与时间的关系图12显示了加载由3.6重量％布洛芬的AMSTEOS，乙醇，3，0.35，2颗粒(本发明材料)的DSC曲线。
图13和14分别显示了布洛芬从AMSTEOS，乙醇，3，0.35，2颗粒(本发明材料)的释放与时间、时间平方根的关系。
图15显示了分别负载有8重量％(A)和16重量％(B)布洛芬的AMSTEOS， 乙醇，3，0.35，2颗粒(本发明材料)的DSC曲线。
图16和17分别显示了8重量％和16重量％IP载药量下，布洛芬(IP)从AMSTEOS，乙醇，3，0.35，2颗粒(本发明材料)的释放与时间、释放平方根的关系。
图18和19分别显示了β-雌二醇从AMSTEOS-TMOS 90-10，乙醇，3，0.35，2颗粒(本发明材料)的释放与时间、时间平方根的关系。
图20显示了布洛芬从负载有10重量％布洛芬的包含29.25重量％AMSTEOS， 乙醇，3，0.35，2材料的片剂释放与时间(A)、时间平方根(B)的关系。
图21显示了布洛芬从负载有20重量％布洛芬的包含29.25重量％AMSTEOS， 乙醇，3，0.35，2材料的片剂的释放与时间(A)、时间平方根(B)的关系。
图22显示了布洛芬从负载有10重量％布洛芬的包含39重量％AMSTEOS，乙醇，3，0.35，2材料的片剂的释放与时间(A)、时间平方根(B)的关系。
图23显示了布洛芬从载有10重量％布洛芬的填充有AMSTEOS，乙醇，3，0.35，2粉末材料的胶囊的释放与时间(A)、时间平方根(B)的关系。
图24显示了布洛芬从载有10重量％布洛芬的填充有含AMSTEOS，乙醇，3，0.35，2材料颗粒的胶囊的释放与时间(A)、时间平方根(B)的关系。
图25显示了无定形微孔二氧化钛(AMT)的氮吸附和解吸等温线。
实施例认为虽然结合优选的具体实施方式
描述了本发明，上述说明和后面的实施例仅仅是示例性的而不是限制本发明的范围。本发明所属领域技术人员将明白本发明范围内的其它方面、优点和改进形式。
实施例1(对照)-β-雌二醇从超稳定Y沸石的释放沸石Y是最小和最大孔径分别约为0.7和1.2纳米的沸石。晶体大小通常约为1微米。超稳定Y沸石(US-Y)晶体包含接近微孔的中孔。
使用二氯甲烷作为溶剂，将β-雌二醇加载到Zeolyst International提供的SiO2/Al2O3比约为60的代号CBV 760的市售样品US-Y沸石中。剧烈搅拌下(1mg/ml)将药物溶解在二氯甲烷中，加入沸石(9mg/ml)。3天后，25℃下减压蒸发(200mbar)二氯甲烷。
采用模拟体液(SBF)作为溶出介质。SBF的制备过程如下，首先将1％月桂醇硫酸钠和0.9％NaCl溶解在蒸馏水中。然后将该溶液以溶液∶乙醇＝24∶1的体积比与乙醇混合。
室温下将10mg负载沸石分散到20ml SBF中，进行体外释放实验。为了避免外部扩散约束导致的递送速率限制，保持连续震摇。不同时间后，通过高效液相色谱(HPLC)测定药物浓度，获得释放分布图。
β-雌二醇从USY CBV 760释放百分比与时间的关系如图1所示。药物释放非常快10分钟后释放约95％，1小时后释放100％。β-雌二醇释放与时间平方根的关系如图2所示。溶液中β-雌二醇的浓度与时间平方根的双线性关系可解释为在接近微孔的中孔USY CBV 760双孔系统中，药物在两种不同直径的孔中通过扩散释放。第一且最陡的斜率可解释为β-雌二醇通过中孔的快速扩散。扩散通过微孔则较慢，表示为第二且较小的斜率。释放时间反映了孔的大小。
实施例2-无定形微孔二氧化硅(AMS)的合成与表征无定形微孔二氧化硅材料的制备过程如下将(i)硅醇盐原料，(ii)溶剂，和(iii)酸催化剂(HCl溶液)混合在一起。AMS材料的合成过程如下所述。将HCl溶液逐滴滴加到搅拌的硅醇盐溶液中。室温下继续搅拌24小时。然后在烘箱中，40℃静止状态将混合液加热3天。得到坚硬的透明凝胶。打碎该固体凝胶并用研钵精制。以0.1℃/分钟的速率将粉末加热至65℃。65℃下5小时后，以0.1℃/分钟的速率将该材料加热至最终温度250℃。250℃下5小时后，将粉末冷却至室温。
AMS材料是由TEOS、TMOS或TEOS和TMOS的混合物制备而成。溶胶-凝胶过程中所用的溶剂是乙醇、甲醇或异丙醇。通过改变HCl溶液的摩尔浓度，可实现硅溶胶中不同的H+∶Si摩尔比和H2O∶Si摩尔比。AMS材料的代码表示以下合成参数AMSSi来源，溶剂，溶剂∶Si摩尔比，H+∶Si摩尔比，r值在Tristar设备(Micromeritics)上测定不同AMS材料在-196℃下的氮吸附等温线，如图3(AMSTEOS，乙醇，3，0.35，1.2(A)，AMSTEOS，乙醇，3，0.07，1.2(B)，AMSTEOS，乙醇，3，0.12，2(C)，AMSTEOS，乙醇，3，0.58，2(D)，AMSTEOS，乙醇，3，0.2，3.5(E)，AMSTEOS，乙醇，3，0.35，3.5(F)，AMSTEOS，乙醇，3，0.35，2(G)，AMSTEOS，乙醇，3，0.35，6(H)，AMSTEOS，乙醇，3，1.01，3.5(I)，AMSTEOS， 乙醇，3，1.74，6(J))和图4(AMSTEOS，异丙醇，3，0.35，2(A)，AMSTMOS，乙醇，3，0.35，2(B)，AMSTEOS，MeOH，3，0.35，2(C)，AMSTEOS，乙醇，3，0.35，2(D)，AMSTMOS，MeoH，3，0.35，2(E))所示。根据Brunauer分类，所有吸附等温线为I型，是微孔材料的指纹图谱。图3和4显示了溶胶-凝胶合成参数对AMS材料孔隙率的影响。例如，AMSTEOS，乙醇，3，0.35，1.2(A)表示具有最窄孔的极微孔材料。在ASAP 2020设备(Micromeritics)上，采用Horvath Kawazoe方法测定AMSTEOS，乙醇，3，0.35，1.2材料的微孔直径。中位孔宽度约为4。AMSTEOS，乙醇，3，0.35，1.2的微孔容积为0.13ml/g。在P/Po相对压力高达0.5下，超微孔材料具有显著的氮摄取。AMSTEOS，乙醇，3，1.74，6(J)中超微孔的直径为1.5-2纳米，微孔容积为0.48ml/g。通过增加摩尔水解比和二氧化硅溶胶中H+∶Si摩尔比，微孔容积较大，实现从极微孔到超微孔的转变(图3)。
由不同硅醇盐和溶剂制备的AMS材料的吸附等温线如图4所示。根据相对压力范围P/Po从0到0.5下氮吸附等温线的斜率，AMSTMOS，MeOH，3，0.35，2是比AMSTEOS，乙醇，3，0.35，2具有更宽微孔的材料。与由TEOS和乙醇制备的AMSTEOS，乙醇，3，0.35，2材料中极微孔不同，AMSTMOS，MeOH，3，0.35，2包含超微孔(图4)。
本发明中使用的不同AMS材料的微孔容积和BET表面积如表1所示。
表1
实施例3-β-雌二醇从AMSTEOS，乙醇，3，0.35，2的释放使用二氯甲烷作为溶剂，将β-雌二醇加载到实施例2制备的AMSTEOS，乙醇，3，0.35，2中。以与实施例2相同的方式进行体外释放试验。
β-雌二醇从AMSTEOS，乙醇，3，0.35，2释放的百分比与时间的图如图5所示。β-雌二醇从AMSTEOS，乙醇，3，0.35，2的释放比从晶体微孔材料US-Y沸石(实施例1)的释放要慢。1小时后药物释放约80％，4小时后药物释放100％。β-雌二醇的释放与时间平方根的图如图6所示。最初80％药物的释放与时间平方根呈线性，调适释放通过扩散发生。
实施例4-β-雌二醇从AMSTEOS-TMOS X-Y，乙醇，3，0.35，2材料的释放无定形微孔二氧化硅的制备如下将(i)TEOS和TMOS的混合物，(ii)乙醇和(iii)HCl 8N以摩尔比硅醇盐∶水∶乙醇∶HCl为1∶2∶3∶0.35的比例混合。该材料表示为AMSTEOS-TMOS X-Y，乙醇，3，0.35，2。代码TEOS-TMOS X-Y表示二氧化硅溶胶中TEOS∶TMOS摩尔比为X∶Y的材料。
采用二氯甲烷作为溶剂，将β-雌二醇加载到AMSTEOS-TMOS X-Y，乙醇，3，0.35，2材料中。
以与实施例2相同的方式进行体外释放试验。β-雌二醇从AMSTEOS-TMOS X-Y， 乙醇，3，0.35，2材料的释放与时间的图如图7所示。观察到AMSTEOS-TMOS 90-10，乙醇，3，0.35，2释放最快(30分钟后约81％，1小时后约90％)。从AMSTEOS-TMOS 95-5，乙醇，3，0.35，2和AMSTEOS-TMOS 85-15，乙醇，3，0.35，2的释放较慢(1小时后分别约为66％和61％)。该实施例表明，在溶胶-凝胶过程中联用TEOS与TMOS硅来源可精密调节释放。
实施例5-在模拟胃液和模拟肠液的溶出介质中，布洛芬从AMSTEOS，乙醇，3，0.35，2的释放将布洛芬加载到实施例2的AMSTEOS，乙醇，3，0.35，2中的过程如下剧烈搅拌下将药物溶解在二氯甲烷中(1mg/ml)，加入AMSTEOS，乙醇，3，0.35，2(9mg/ml)。3天后，25℃下减压蒸发二氯甲烷(200mbar)。
使用模拟胃液(SGF)和模拟肠液(SIF)作为溶出介质。SGF(pH 1.2)的制备如下将2g NaCl溶解在500ml去离子水中，加入7ml浓HCl(37％)并用去离子水将体积调节至1000ml。SIF(pH 6.8)是磷酸盐缓冲液，通过将0.01M K2HPO4和0.01M KH2PO4以K2HPO4∶KH2PO4体积比为39∶100混合而制备。
室温下进行体外释放试验将10mg载药AMSTEOS，乙醇，3，0.35，2分散到75mlSGF和10ml SIF中。为了避免外部扩散约束导致的扩散速率限制，保持连续的震摇。通过HPLC测定不同时间后液体中的药物浓度，获得释放分布图。
图8显示了在SGF和SIF中，布洛芬从AMSTEOS，乙醇，3，0.35，2的释放百分比与时间的图。布洛芬在SGF中的释放非常缓慢；在SGF中，2小时后累积释放仅约为43％。布洛芬在SIF中的释放比在SGF中快，但仍然缓慢(6小时后约90％)。布洛芬在SGF和SIF中的释放与时间平方根的图如图9所示。
实施例6-在模拟胃肠道的溶出介质中，布洛芬从AMSTEOS，乙醇，3，0.35，2的释放以与实施例5相同的方式，将布洛芬加载到实施例2的AMSTEOS，乙醇，3，0.35，2中。载药AMSTEOS，乙醇，3，0.35，2粉末的粒径分布如图10所示。使用COULTER LS 100设备，测定负载有布洛芬的AMSTEOS，乙醇，3，0.35，2的粒径。在COULTER测定之前，在去离子水中超声处理粉末30分钟。95％置信区间为2.8μm-264μm，平均粒径约为27μm。
在模拟人体胃肠道(GI)的溶出介质中进行体外释放试验，其过程如下。将10mg载药AMSTEOS，乙醇，3，0.35，2分散到75ml SGF中。2小时后，加入K2HPO4直到溶液pH为6.8。为了避免外部扩散约束导致递送速率限制，保持连续震摇。通过HPLC测定不同时间时间后液体中的药物浓度，获得释放分布图。
布洛芬从AMSTEOS，乙醇，3，0.35，2的释放百分比与时间的图如图11所示。2小时后，由于加入K2HPO4后pH的增加，药物递送速率增加。约5小时后的累积释放为80％，8小时后97％。
在模拟胃肠道的溶出介质中，约8小时的释放时间使AMSTEOS，乙醇，3，0.35，2成为口服给予布洛芬延迟释放优异的载体材料。
实施例7-AMS颗粒的合成以与上文所述相同的方式制备AMS凝胶。以0.1℃/分钟的加热速率将固体凝胶加热至65℃。65℃5小时后，以0.1℃/分钟的加热速率将产物加热至最终温度250℃。250℃5小时后，将产物冷却至室温。筛分产物，并收集0.8-1mm的颗粒，由于以下实施例中的药物释放试验。
实施例8-在模拟胃肠道的溶出介质中，布洛芬从AMSTEOS，乙醇，3，0.35，2颗粒的释放根据实施例7所述方法制备大小为0.8-1mm的AMSTEOS，乙醇，3，0.35，2颗粒，然后采用与实施例5所述相同的载药方法加载布洛芬。有效载药量为3.6重量％。
为了阐明药物物质在这些AMSTEOS，乙醇，3，0.35，2颗粒中的物理状态，进行差示扫描量热法(DSC)，结果如图12所示。75℃下观察到晶体布洛芬的熔点峰具有一峰表面，由此估计晶体布洛芬占颗粒中药物总量约25％。因此，这就表示约75％的布洛芬以分子形式分散在AMS颗粒微孔中。
为了研究药物物质在模拟胃肠道的溶出介质中的释放，37℃搅拌下，将载药AMSTEOS，乙醇，3，0.35，2颗粒分散在1000ml SGF中。2小时后，加入K2HPO4直到溶液pH为6.8。在特定的时间间隔，通过HPLC测定溶出介质中药物物质的浓度。
布洛芬从AMSTEOS，乙醇，3，0.35，2颗粒释放的百分比与时间的图如图13所示。45小时后的累积释放为70％。该实施例表明，如何通过使用约1毫米大小的AMS材料颗粒使药物释放变得相当缓慢。布洛芬释放与时间平方根的图如图14所示。一旦pH为6.8，这些参数间存在清楚的比例关系，调节孔扩散是占主导的释放机制。
实施例9-在模拟胃肠道的溶出介质中，布洛芬从AMSTEOS，乙醇，3，1.74，6颗粒的释放将具有较高微孔容积和较大微孔大小的AMSTEOS，乙醇，3，0.35，2颗粒与实施例8的AMSTEOS，乙醇，3，0.35，2颗粒进行比较。
根据实施例7的方法制备AMSTEOS，乙醇，3，0.35，2颗粒，然后通过从二氯甲烷溶液吸附，分别加载8重量％和16重量％的布洛芬。3天后，25℃下减压蒸发二氯甲烷(200mbar)。进行DSC分析，以阐明药物物质在AMSTEOS，乙醇，3，0.35，2颗粒中的物理状态。DSC分析中，75℃处表征晶体布洛芬熔点的可定量吸热峰消失，如图15所示(部分A为8％载药量，部分B为16％载药量)。这证实了布洛芬不再以晶体化合物形式存在，而是位于微孔材料的孔中。该实施例表明，通过调节AMS材料孔的大小可实现微孔内较高的布洛芬载药量。
以与实施例8所述相同的方式进行体外释放试验。布洛芬从分别负载有8重量％和16重量％布洛芬的AMSTEOS，乙醇，3，0.35，2颗粒的释放百分比与时间的图如图16所示。两个样品中，6小时后的累积释放为88％。与从AMSTEOS，乙醇，3，0.35，2(实施例8)的药物释放相比，布洛芬从具有较大孔径的AMSTEOS，乙醇，3，0.35，2颗粒的释放较快。该实施例阐明了如何通过选择具有不同孔径的AMS来调节释放模式。较大的孔径可产生较高的释放速率。布洛芬释放与时间平方根的图如图17所示。在释放的主要部分，释放与时间平方根成比例。
采用AMSTEOS，乙醇，3，0.35，2颗粒作为布洛芬载体，释放时间等于药物在胃肠道中的吸收间限。最佳的释放时间与微孔中高布洛芬负载量的结合使AMSTEOS，乙醇，3，0.35，2颗粒成为口服给予布洛芬可控释放的优异载体。
实施例10-β-雌二醇从AMSTEOS-TMOS 90-10，乙醇，3，0.35，2颗粒的释放根据实施例7的方法制备AMSTEOS-TMOS 90-10，乙醇，3，0.35，2颗粒，并采用二氯甲烷作为溶剂，加载10重量％的β-雌二醇。
以与实施例2所述相同的方式进行体外释放试验。β-雌二醇从AMSTEOS-TMOS 90-10，乙醇，3，0.35，2颗粒的释放百分比与时间的图如图18所示。13小时后的累积释放为28％。β-雌二醇从直径0.8-1mm的AMSTEOS-TMOS 90-10，乙醇，3，0.35，2颗粒的释放速率极低。该实施例阐明了如何通过使用毫米大小的无定形微孔材料颗粒来使药物释放显著变慢。β-雌二醇的释放与时间平方根的图如图19所示。这些参数间存在清楚的比例关系，提示药物释放受孔扩散的控制。基于图19，估计约145小时后可实现80％的释放。
实施例11-控释口服给予的布洛芬-AMSTEOS，乙醇，3，0.35，2片剂的制备以及该片剂的药理学性质表征根据上文所示方法，制备布洛芬负载量分别为10重量％和20重量％的药物-二氧化硅复合材料。采用实施例2的AMSTEOS，乙醇，3，0.35，2作为载体材料，粒子变大后，AMSTEOS，乙醇，3，0.35，2的颗粒大小为125-250μm。以与实施例5所述相同的方式加载布洛芬。
将载药AMS材料(AMSIP)与稀释剂和粘合剂混合，形成适合压片的颗粒。片剂制备过程中使用Avicel(微晶纤维素)作为稀释剂。选择聚乙烯吡咯烷酮(PVP)作为粘合剂。加入占总量50％的干燥粉末形式的PVP，并将剩余PVP稀释在水中。颗粒辅料的质量比如表2所示。
表2
使用Primojel(改性淀粉)作为崩解剂，硬脂酸镁作为润滑剂，将颗粒压制成片。颗粒∶崩解剂∶润滑剂的质量比为0.975∶0.02∶0.005。采用单冲压片机，在18-21kN下压制片剂。片重250mg。片剂和3中最终的负载布洛芬的AMS(AMSIP)的量分别为29.25重量％(颗粒1和2)和39重量％(颗粒3)。
由颗粒1、2个3制备的制剂的片剂硬度分别为5.7kPa、7.5kPa和5.2kPa。为了测定硬度，将片剂置于两个铁钻之间，对铁钻施加力，记录刚好导致片剂断裂的破碎强度。
水中测定的片剂崩解时间分别为-对于颗粒1制备的片剂来说，为14分钟又11秒；-对于颗粒2制备的片剂来说，为18分钟又41秒；-对于颗粒3制备的片剂来说，为9分钟又58秒。
实施例12-在模拟胃肠道的溶出介质中，布洛芬从AMSTEOS，乙醇，3，0.35，2片的释放根据实施例11所述方法制备负载布洛芬的AMSTEOS，乙醇，3，0.35，2片。
以与实施例8所述相同的方式进行体外释放试验。
布洛芬从具有不同布洛芬和AMSTEOS，乙醇，3，0.35，2负载量的片剂的释放如图20-22所示(在各图中，部分A是与时间的图，部分B是与时间平方根的图)。在所有溶出分布图中，2小时后观察到急剧且显著的药物释放增加。这可解释为加入K2HPO4后溶出介质pH的增加所导致的。
布洛芬从包含29.25重量％AMSIP、负载10重量％布洛芬的片子的释放过程如下2小时后药物释放百分比为15％。加入K2HPO4，使得5分钟或更长时间后布洛芬释放增加至35％。8小时后的累积释放为83％(图20A)。
药物从包含29.25重量％AMSIP，负载20重量％布洛芬的递送系统的释放要快得多。较高的布洛芬负载量可产生较高的递送速率。2小时后的累积释放为34％，pH增加后5分钟升高至75％。6小时后，实现100％的释放(图21A)。
对于包含39重量％AMSIP，负载10重量％布洛芬的片剂，也测定了药物释放百分比与时间的图。2小时后观察到累积释放20％。加入K2HPO4后5分钟，pH增加导致总的布洛芬释放为40％。8小时后，所有药物分子释放(图22A)。
在模拟胃肠道的溶出介质中，观察了约8小时释放时间的包含AMSTEOS，乙醇，3，0.35，2，负载10重量％布洛芬的片剂的溶出分布图。该释放时间等于药物充分吸收所预期的时限。这就使得布洛芬-AMSTEOS，乙醇，3，0.35，2片剂成为口服给予布洛芬延迟释放优异的药物制剂。
实施例13-布洛芬从AMSTEOS，乙醇，3，0.35，2胶囊的释放根据上文所述的方法，制备了布洛芬负载量10为重量％的药物-二氧化硅复合材料。采用实施例2的AMSTEOS，乙醇，3，0.35，2作为载体材料，粒子变大后，AMSTEOS，乙醇，3，0.35，2的粒子大小为125-250μm。以与上文所述系统的方式进行布洛芬负载。
在第一种制剂中，将200mg负载布洛芬的AMSTEOS，乙醇，3，0.35，2粉末填充入胶囊(Capsugel大小100)。在第二种制剂中，将负载布洛芬的AMSTEOS，乙醇，3，0.35，2与稀释剂和粘合剂混合，形成颗粒1(参见实施例11，表2)。将283mg颗粒1填充入相同的胶囊。
以与实施例8所述相同的方式进行体外释放试验。填充载有AMSTEOS，乙醇，3，0.35，2粉末和AMSTEOS，乙醇，3，0.35，2颗粒的胶囊的溶出分布图分别如图23和24所示。2小时后观察到累积释放分别为36％和35％。加入K2HPO4导致再10分钟后布洛芬的释放分别增加至51％和48％。10小时后，布洛芬释放分别为87％和89％。布洛芬在溶液中的浓度与时间平方根的线性关系表明，药物释放受扩散通过AMS的孔所控制。该实施例表明，填充有载药AMSTEOS，乙醇，3，0.35，2材料(粉末或颗粒)的胶囊是口服给予布洛芬延迟释放优异的药物制剂。
实施例14-用于药物递送系统的无定形微孔二氧化钛的合成制备二氧化钛凝胶，然后根据Maier等(同上)所述方法进行煅烧步骤。经煅烧的二氧化钛材料的氮吸附和解吸等温线如图25所示。经煅烧的二氧化钛的吸附等温线为I型，表示为平均大小不超过0.7nm的无定形微孔材料。
与微孔无定形二氧化硅相比，将雌二醇(采用实施例3和4的方法)或布洛芬(采用类似实施例5和6的方法)加载到微孔无定形二氧化钛中产生类似的生物活性剂释放分布观察结果。与微孔无定形二氧化硅相比，在负载雌二醇或布洛芬之前将微孔无定形二氧化钛制成颗粒(采用实施例7的方法)(采用类似实施例8-10的方法)，或将载药微孔无定形二氧化钛制成颗粒，再压制成片或填充胶囊(采用类似实施例11-13的方法)，可产生类似的生物活性剂释放分布观察结果。
权利要求
1.一种包含生物活性化合物和骨架载体的控释递送系统，其特征在于，所述骨架载体是负载有所述生物活性化合物的无定形微孔非纤维性硅氧化物或钛氧化物，其中，所述骨架载体中微孔的平均大小为0.4-2.0纳米。
2.如权利要求1所述的控释递送系统，其特征在于，至少50％的所述生物活性化合物以分子形式分散在所述骨架载体的孔中。
3.如权利要求1或2所述的控释递送系统，其特征在于，至少50％的所述生物活性化合物以分子形式分散在所述骨架载体的孔中。
4.如权利要求2或3所述的控释递送系统，其特征在于，由差示扫描量热法证实所述生物活性化合物在所述骨架载体的孔中的分子分散。
5.如权利要求1-4中任一项所述的控释递送系统，其特征在于，所述生物活性化合物的量占所述递送系统的1-30重量％。
6.如权利要求1-5中任一项所述的控释递送系统，其特征在于，所述生物活性化合物的量占所述递送系统的2-25重量％。
7.如权利要求1-6中任一项所述的控释递送系统，其特征在于，在30分钟到约150小时的时间范围前，80％所述生物活性化合物不会释放入pH 1.0-8.0的水性流体。
8.如权利要求1-7中任一项所述的控释递送系统，其特征在于，所述递送系统用于口服给予，其中，在2小时到12小时的时间范围前，80％所述生物活性化合物不会释放入pH 1.0-8.0的水性流体。
9.如权利要求1-8中任一项所述的控释递送系统，其特征在于，所述无定形微孔非纤维性氧化物是不可溶蚀的无定形微孔二氧化硅或二氧化钛。
10.如权利要求1-9中任一项所述的控释递送系统，其特征在于，所述生物活性化合物是生理学活性化合物。
11.如权利要求1-9中任一项所述的控释递送系统，其特征在于，所述生物活性化合物是营养活性化合物。
12.如权利要求1-11中任一项所述的控释递送系统，其特征在于，它包括至少一种整体宏观主体的骨架载体。
13.如权利要求1-12中任一项所述的控释递送系统，其特征在于，它包括纳米颗粒形式的骨架载体。
14.如权利要求1-12中任一项所述的控释递送系统，其特征在于，它包括微粒形式的骨架载体。
15.如权利要求1-14中任一项所述的控释递送系统，其特征在于，所述骨架载体具有单模态微孔孔径分布。
16.如权利要求1-15中任一项所述的控释递送系统，其特征在于，所述活性化合物的分子大小不大于所述骨架载体的微孔平均大小。
17.如权利要求1-16中任一项所述的控释递送系统，其特征在于，所述骨架载体的微孔容积至少为0.01ml/g，最大为0.52ml/g。
18.如权利要求1-17中任一项所述的控释递送系统，其特征在于，所述骨架载体的BET表面积至少为25m2/g，最大为1,000m2/g。
19.如权利要求1-18中任一项所述的控释递送系统，其特征在于，首先合成平均大小为0.4-20nm的所述无定形微孔非纤维性氧化物骨架载体，所述合成任选地包括煅烧步骤，然后再将所述生物活性剂加载到所述骨架载体中。
20.如权利要求1-19中任一项所述的控释递送系统，其特征在于，所述系统口服给予的片剂或胶囊形式。
21.如权利要求1-19中任一项所述的控释递送系统，其特征在于，所述系统为透皮贴剂、伤口敷料或局部给予的化妆品乳膏形式。
22.如权利要求1-21中任一项所述的控释递送系统在将至少一种生物活性剂给予哺乳动物中的应用。
23.如权利要求22所述的应用，其特征在于，所述给予哺乳动物是胃肠道给予。
24.如权利要求22所述的应用，其特征在于，所述给予哺乳动物是局部给予。
25.如权利要求22所述的应用，其特征在于，所述给予哺乳动物是口服给予。
26.如权利要求22所述的应用，其特征在于，所述给予哺乳动物是通过植入物给予。
全文摘要
本发明提供一种包含生物活性化合物和骨架载体的控释递送系统，其中，所述骨架载体是负载有所述生物活性化合物的无定形微孔非纤维性硅的氧化物或钛的氧化物，并且所述骨架载体中微孔的平均大小为0.4－2.0纳米。
文档编号A61K9/16GK101031286SQ200580030243
公开日2007年9月5日 申请日期2005年9月9日 优先权日2004年9月9日
发明者J·马藤松, G·范登穆特, J·范亨彼克, C·阿尔茨, R·梅尔拉茨 申请人:鲁汶天主教大学研究开发部