展示出药物释放可变性降低的片剂的利记博彩app

专利名称：展示出药物释放可变性降低的片剂的利记博彩app
专利说明展示出药物释放可变性降低的片剂 发明领域 本发明涉及药物片剂，特别涉及展示出延长释放特性的压制片。

背景技术：
正如从相关专利、科学和工业文献的综述中显而易见的，始终如一地实现所需的延长药物释放特性可能是相当困难的。可能影响片剂的延长释放特性的因素包括药物活性组分的物理和化学特性、患者与患者之间在药物释放的生理环境方面的可变性、对个体患者释放药物的时间生理环境方面的可变性、为制备片剂选择的非活性组分的性质和将组分加工和合并制成片剂的方式。
甚至在片剂压制过程中使用的压力的量也可能影响片剂硬度，由此可能对药物释放特性产生明显的作用。因此，一旦为实现所需的特定药物活性组分延长释放特性建立了有效的片剂制备操作步骤，一般就需要采取非常谨慎的措施以确保该操作步骤可精确地对各生产过程再现，从而避免因片剂特性的可变性而导致的药物释放特性的变化。
需要消除或至少减少片剂硬度对药物释放速率的影响，诸如有利于由相同或相似的配方生产不同类型的片剂。例如，如果片剂硬度对药物释放特性的影响可以得到消除或显著减少，那么能够由相同或极为相似的配方制备具有不同硬度，但药物释放特性相同或极为相似的可咀嚼和可吞咽片剂。消除或基本上减少片剂硬度对药物释放特性的影响还有益于生产单一片剂类型，因为它减少了各生产批次之间在释放特性方面发生变化的可能性。
发明概述 本发明涉及药物片剂和制备药物片剂的方法，它们均使用了减少延长药物释放特性的可变性的非活性组分。更具体地说，本发明涉及具有双峰形或多峰形数均分子量分布的羟丙基甲基纤维素(HPMC)在减少或消除片剂硬度对延长药物释放特性的影响中的应用。
本领域技术人员参照下列说明书和权利要求可以进一步理解和了解本发明的这些和其它特征、优点和目的。
附图简述 附

图1是对不同HPMC制品而言在60分钟时药物释放可变性(溶出)与片剂硬度之间的相关性。
优选实施方案的描述 本发明的片剂包括药物活性组分和具有双峰形或多峰形数均分子量分布的HPMC。可以使用各种常规技术，诸如凝胶色谱法测定数均分子量分布以便确定样品中任意指定分子量的HPMC分子的数量(例如摩尔数)。可以通过将指定分子量的HPMC分子的数量(例如摩尔数)作为分子量的函数进行绘图，以图解方式表示数均分子量分布。具有双峰形数均分子量分布的HPMC样品在数均分子量分布图中具有两个不同的峰。不同的峰为基本上无重迭面积的峰(或样式)。换言之，没有任何可观察到(例如可检测到)量的具有各峰间的分子量的分子。多峰形数均分子量分布具有至少三个不同的峰。
延长释放片和延长释放片层可以包括治疗有效量的药物活性组分、具有大于20,000的数均分子量的羟丙基甲基纤维素和具有小于10,000的数均分子量的羟丙基甲基纤维素。在另一个方面中，延长释放片或层可以基本上由治疗有效量的药物活性组分、具有大于20,000的数均分子量的羟丙基甲基纤维素和具有小于10,000的数均分子量的羟丙基甲基纤维素组成。“基本上由活性组分、高分子量羟丙基甲基纤维素和低分子量羟丙基甲基纤维素组成”的这类片剂或层中不包括对药物释放速率具有极为显著影响的其它组分。
本发明已通过包括对乙酰氨基酚作为活性组分的片剂进行了举例说明。然而，本发明并不限于对乙酰氨基酚片。一般来说，可以将任意药物活性物质与HPMC和可选的额外组分合并并且可以将它们压制成可以使用的片剂。合适的药物活性物质一般为任意的固体物质，包括晶体物质、非晶形固体、粉末物质等。
可以有利地用于本发明的片剂和方法中的药物活性组分的非限制性实例包括止痛药、减食欲剂、驱虫药、抗菌药、抗惊厥药、抗真菌药、抗抑郁药、抗生素、抗组胺药、抗溃疡药、抗高血压药、支气管扩张剂、免疫抑制剂、肾上腺素能药、肌松药、肌肉收缩药(musclecontractants)、利尿剂、安眠药和组胺H2拮抗剂。
制备具有双峰形或多峰形数均分子量分布的HPMC的优选方法包括合并至少两种通常可得到的HPMC产品，它们各自具有单峰形数均分子量分布。例如，可以将具有约28,800的数均分子量的METHOCELK100LV PREM CR(购自The Dow Chemical Company，Midland，Michigan)与具有约6,500的数均分子量的METHOCELK3 PREM LV(也购自TheDow Chemical Company)合并而获得具有双峰形分子量分布的HPMC掺合物，其具有约28,800道尔顿的一种样式，和约6,500道尔顿的第二种样式。
根据本发明的原理，HPMC具有至少一种双峰形数均分子量分布，其中至少一种峰形大于20,000道尔顿且至少另一种峰形小于10,000道尔顿。已经发现这种组合可以用于制备具有延长药物释放特性的药物片剂，所述的延长释放特性对片剂硬度具有极低的依赖性，从而在具有相似或基本上相同的药物释放特性的不同片剂，诸如可吞咽和可咀嚼片的生产方法和制备过程中存在较大的灵活性。较低分子量(例如小于10,000道尔顿)的羟丙基甲基纤维素的合适量占总片剂重量的约1％-约10％，且更一般的是约4％-约8％。较高分子量(例如大于20,000道尔顿)的羟丙基甲基纤维素的合适量也占总片剂重量的约1％-约10％，且更一般的是约4％-约10％。
为了本发明的目的，较高分子量HPMC和较低分子量HPMC的掺合物构成了具有双峰形分子量分布的羟丙基甲基纤维素并且与其等同。
本发明的额外优点在于可以实现可预测的药物释放速率，它相对不依赖于包含高水平药物(即高药物载荷)的片剂的片剂硬度。一般来说，可以使用相对低用量的非活性组分和羟丙基甲基纤维素的组分。例如，本发明的组合物一般可以含有约70％-约95％的药物活性组分，并且一般可以包括小于10％用量的非HPMC的非活性组分。因此，本发明的组合物可以包括药物活性组分和具有双峰形或多峰形数均分子量分布的羟丙基甲基纤维素，基本上由它们组成或由它们组成，所述的分布包括具有大于20,000道尔顿的数均分子量的HPMC和小于10,000道尔顿的数均分子量的HPMC。
可以可选地以相对少量使用并且不会影响本发明的基本和主要特性的其它非活性组分包括润滑剂，诸如硬脂酸镁；流动剂，诸如二氧化硅；和有利于压制的粘合剂，诸如微晶纤维素。可以加入用量约0.1％-约1.0％重量的润滑剂，诸如硬脂酸镁，可以加入用量约2.5％-约5.0％重量的粘合剂，诸如微晶纤维素，并且可以加入用量约0.5％-约1％重量的流动剂，诸如二氧化硅。这些片剂还可以含有相对少量的其它常用片剂赋形剂和/或佐剂，诸如矫味剂、增甜剂、着色剂等。这类组分优选以相对少量存在，诸如约1％或1％以下。
优选将片剂组分干燥掺合并且在压片机上压制。
本发明的某些实施方案提供了具有延长释放层和即刻释放层的双层片。延长释放层包括如上所述的活性组分、羟丙基甲基纤维素和可选的赋形剂和/或佐剂。可以通过将活性组分与润滑剂和一种或多种崩解剂合并制备合适的即刻释放层。如果必要或需要，在即刻释放层中可以包括粘合剂和其它赋形剂和/或佐剂。可以在事先压制的延长释放层上直接压制即刻释放层，或者，可以将延长释放层压制在事先压制的即刻释放层上。一般来说，延长释放层含占药物活性组分总重量的约35％-约65％，并且更优选约40％-约60％，药物活性组分的余量存在于即刻释放层中。即刻释放层中的活性组分与延长释放层中的活性组分可以相同或不同。
通过下列非限制性实施例进一步解释本发明的原理。
实施例 在第一个实施例中，使用下列组分制备了双层对乙酰氨基酚片剂 层#1 层#2 总片重约792.0毫克，其中每片中约650毫克为对乙酰氨基酚。层1具有的总重约430.0毫克(351.0毫克对乙酰氨基酚)，且层2具有的总重约332.0毫克(约298.8毫克对乙酰氨基酚)。制备各层中所用的混合物并且在Manesty Rotopress MK II上依次压制各层。所得片剂具有的硬度约18.7SCU-约28.4SCU。在使用pH1.2的0.1N盐酸进行的溶解测试过程中，发现约47-约51％的对乙酰氨基酚在15分钟内释放，约60-约64％在约60分钟内释放，约81-约83％的对乙酰氨基酚在180分钟内释放。
在另一个实施例中，使用下列组分制备了双层对乙酰氨基酚片 层#1 层#2 总片重约785.7毫克，其中每片中含约650毫克对乙酰氨基酚。层1的总重约为417.4毫克(318.5毫克对乙酰氨基酚)，层2的总重约为368.3毫克(约331.5毫克对乙酰氨基酚)。制备各层中所用的混合物，并且在Manesty Rotopress MK II上依次压制各层。所得片剂具有的硬度约16.3SCU-约26.9SCU。在使用pH1.2的0.1N盐酸进行的溶解测试过程中，发现约52-约55％的对乙酰氨基酚在15分钟内释放，约66-约68％的对乙酰氨基酚在约60分钟内释放，约85-约88％的对乙酰氨基酚在180分钟内释放。
表1在不同(METHOCELK100L V PREM CR)百分比下药物释放与片剂硬度的相关性 正如从表1中可以观察到的，药物释放速率(使用pH1.2的0.1N盐酸)对片剂硬度的依赖性随延长层混合物(层#2)中HPMC(METHOCELK100L V PREM CR)重量百分比的下降而增加。使用常用于制药工业的常规硬度测试仪测定片剂硬度。微晶纤维素粘合剂的用量对药物释放速率具有可观察到的影响(表2)。释放速率代表完整片剂释放的总体速率。然而，即刻释放层中的活性组分在15分钟内基本上完全释放。因此，在60分钟时释放的可变性归因于含有HPMC的控释层。
表2微晶纤维素对与片剂硬度相关的药物释放可变性的影响 在本制剂中将HPMC用作在水化时形成凝胶样基质的基质形成聚合物。药物释放通过药物从聚合物中直接扩散或通过基质浸蚀而发生。当聚合物的百分比下降至达到所需药物释放特性时，药物/HPMC比例增加，产生聚合物分子的松散分散体(松散的聚合物基质)并且在聚合物基质中形成较大的间隙。制剂中这类聚合物的松散分散导致药物释放特性强烈依赖于片剂硬度。就高强度压制(较硬)片而言，聚合物被紧密填充并且药物释放较为缓慢。在较低压制力(较软的片剂)下，聚合物松散填充并且药物释放较为快速。这可能导致在某些情况中突然崩解或(就使用10％METHOCELK100L V PREM CR的制剂而言)在与片剂硬度相关的药物释放方面出现可变性。
增加粘合剂的量无法消除这种问题，因为粘合剂可以有助于生产较硬的片剂，但无法解决在生产软片剂时低百分比聚合物的松散分散问题。更多METHOCELK100L V PREM CR的应用可以消除这类问题，但可能导致药物释放降低到所需水平以下。
我们已经发现低分子量HPMC(METHOCELK3 PREM L V)与METHOCELK100L V PREM CR联用不会影响药物释放，并且同时减少或消除与片剂硬度相关的药物释放可变性(表3)。METHOCELK3 PREMLV被认为具有低于10,000的数均分子量，METHOCELK100L V PREM被认为具有高于20,000的数均分子量。
表3METHOCELK3 PREM L V的应用及其对与片剂硬度相关的药物释放可变性的影响 正如可以从表3中观察到的，在10个SCU′s范围内，药物释放(使用pH1.2的0.1N盐酸测定的)不会改变4％以上。这表明低分子量HPMC(METHOCELK3 PREM L V)确实可以消除与片剂硬度相关的药物释放可变性。METHOCELK3 PREM L V为低分子量HPMC聚合物，它不是控释级。我们认为METHOCELK3 PREM L V充当了METHOCELK100L V PREM CR聚合物较长链之间的物理连接剂，并且一旦湿润就会填充间隙，凝胶形成发生。这类作用可以将片剂硬度对药物释放的影响减少到最低限度，因为METHOCELK3 PREM L V小链填充了会产生间隙的METHOCELK100L V PREM CR聚合物的松散分散体。
附图1代表对几种METHOCELK100L V PREM CR制剂而言在60分钟时药物释放可变性作为片剂硬度的函数的比较。当HPMC百分比下降时，药物释放的可变性增加。METHOCELK3 PREM LV的应用消除了这类问题，并且对药物释放具有最小的影响。
上文只是一些优选实施方案。本领域以及实施和使用本发明的技术人员可以对本发明进行变型。因此，应理解附图和上述中所示的实施方案仅用于解释目的，而不用来限定本发明的范围，本发明的范围由所附权利要求所限定，其依照专利法条款，包括等同原则进行解释。
权利要求
1.延长释放片，其中包含
药物活性组分；和
具有大于20,000道尔顿的数均分子量的羟丙基甲基纤维素与小于10,000的数均分子量的羟丙基甲基纤维素的组合。
2.权利要求1所述的延长释放片，其中具有小于10,000的数均分子量的羟丙基甲基纤维素的量占总片重量的约1％-约10％。
3.权利要求1所述的延长释放片，其中具有大于20,000道尔顿的数均分子量的羟丙基甲基纤维素的量占总片重的约1％-约10％。
4.权利要求1所述的延长释放片，其中所述的活性组分为止痛药。
5.权利要求1所述的延长释放片，其中所述的活性组分为对乙酰氨基酚。
6.双层片，其中包含
含有药物活性组分和至少一种崩解剂的即刻释放层；和
含有如下组分的延长释放层药物活性组分，该活性组分与即刻释放层中的药物活性组分可以相同或不同；和具有大于20,000道尔顿的数均分子量的羟丙基甲基纤维素与小于10,000道尔顿的数均分子量的羟丙基甲基纤维素的组合。
7.权利要求6所述的双层片，其中具有小于10,000道尔顿的数均分子量的羟丙基甲基纤维素的量占延长释放层重量的约1％-约10％。
8.权利要求6所述的双层片，其中具有大于20,000道尔顿的数均分子量的羟丙基甲基纤维素的量占延长释放层重量的约1％-约10％。
9.权利要求6所述的双层片，其中延长释放层中的活性组分为止痛药。
10.权利要求6所述的双层片，其中延长释放层中的活性组分为对乙酰氨基酚。
11.延长释放片或片层，其中包含
药物活性组分；和
具有双峰形或多峰形数均分子量分布的羟丙基甲基纤维素，该分布包括大于20,000道尔顿的至少一种样式和小于10,000道尔顿的至少一种样式。
12.权利要求11所述的延长释放片或片层，其中具有小于10,000道尔顿的数均分子量的羟丙基甲基纤维素的量占延长释放片或片层重量的约1％-约10％。
13.权利要求11所述的延长释放片或片层，其中具有大于20,000道尔顿的数均分子量的羟丙基甲基纤维素的量占延长释放片或片层重量的约1％-约10％。
14.权利要求11所述的延长释放片或片层，其中所述的活性组分为止痛药。
15.权利要求11所述的延长释放片或片层，其中所述的活性组分为对乙酰氨基酚。
16.制备延长释放片或片层的方法，包括
干燥掺合药物活性组分与具有双峰形或多峰形数均分子量分布的羟丙基甲基纤维素，该分布包括大于20,000道尔顿的至少一种样式和小于10,000道尔顿的至少一种样式。
17.权利要求16所述的方法，其中具有小于10,000的数均分子量的羟丙基甲基纤维素的量占总片重的约1％-约10％。
18.权利要求16所述的方法，其中具有大于20,000的数均分子量的羟丙基甲基纤维素的量占总片重的约1％-约10％。
19.权利要求16所述的方法，其中所述的活性组分为止痛药。
20.权利要求16所述的方法，其中所述的活性组分为对乙酰氨基酚。
21.延长释放片或层，其基本上由下列组分组成
药物活性组分；
占所述片或层重量约1％-约10％的具有大于20,000的数均分子量的羟丙基甲基纤维素；和
占所述片或层重量约1％-约10％的具有小于10,000的数均分子量的羟丙基甲基纤维素。
全文摘要
可以通过将药物活性组分与羟丙基甲基纤维素干燥掺合制备具有并非强烈依赖于片剂硬度的药物释放特性的可压缩延长释放片或片层，其中羟丙基甲基纤维素具有双峰形或多峰形数均分子量分布，该分布包括大于20,000道尔顿的至少一种样式和小于10,000道尔顿的至少一种样式。本发明的额外的优点在于可以不采取湿法制粒制备所述的片剂。
文档编号A61K9/24GK1972673SQ20058001578
公开日2007年5月30日 申请日期2005年5月10日 优先权日2004年5月18日
发明者J·G·卡西姆, S·H·卡思卡特, J·T·欧文 申请人:L·佩里果公司