专利名称：角膜结膜病变治疗剂的利记博彩app
技术领域：
本发明涉及含有噻唑烷二酮衍生物5-[对-[2-(甲基-2-吡啶基氨基)乙氧基]苄基]-2，4-噻唑烷二酮、5-[[4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮或其盐作为有效成分的干眼、角膜溃疡、角膜炎、结膜炎等角膜结膜病变治疗剂。
另一方面，专利文献1公开了与5-[对-[2-(甲基-2-吡啶基氨基)乙氧基]苄基]-2，4-噻唑烷二酮(通用名罗格列酮，rosiglitazone)等取代噻唑烷二酮衍生物相关的发明，该化合物作为高血糖的治疗药或预防药是有用的。另外，专利文献2公开了与5-[[4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮(通用名吡格列酮，pioglitazone)等噻唑烷衍生物相关的发明，该化合物具有降低血糖及血脂的作用，作为糖尿病治疗剂是有用的。专利文献3公开了罗格列酮或吡格列酮等胰岛素抵抗性改善剂作为炎症性疾病的治疗剂有效的内容。
但是，没有上述化合物对角膜结膜病变等眼部疾病的药理作用的研究报道。
专利文献1专利第2614497号公报专利文献2特开昭61-267580号公报专利文献3国际公开第02/13812号说明书非专利文献1临床眼科，46，738-743(1992)非专利文献2眼科手术，5，719-727(1992)发明内容探索噻唑烷二酮衍生物5-[对-[2-(甲基-2-吡啶基氨基)乙氧基]苄基]-2，4-噻唑烷二酮、5-[[4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮的新医药用途是个饶有兴趣的课题。
本发明人等对上述化合物的新医药用途进行了深入地研究探索，发现在使用角膜病变模型的角膜病变治愈效果试验中，上述化合物或其盐对角膜病变发挥了优良的改善效果，从而完成了本发明。
即，本发明涉及含有5-[对-[2-(甲基-2-吡啶基氨基)乙氧基]苄基]-2，4-噻唑烷二酮(以下称为“罗格列酮”)、5-[[4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮(以下称为“吡格列酮”)或其盐作为有效成分的干眼症、角膜溃疡、角膜炎、结膜炎等角膜结膜病变治疗剂。
本发明中的罗格列酮及吡格列酮分别为下述化学结构式表示的噻唑烷二酮衍生物。
作为本发明的罗格列酮或吡格列酮的盐，只要是医药上允许的盐即可，没有特别限定，可以举出与盐酸、硝酸、硫酸等无机酸所成的盐，与乙酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、酒石酸等有机酸所成的盐等。较优选的盐为盐酸盐及马来酸盐。另外，本发明的罗格列酮或吡格列酮的季铵盐也包含在本发明的盐中。需要说明的是，本发明的罗格列酮或吡格列酮可以采用水合物及溶剂合物的形态。罗格列酮、吡格列酮的几何异构体、光学异构体、互变异构体、多晶型体等也包含在本本发明中，所谓角膜结膜病变指因各种原因导致角膜或结膜受到损伤的状态，例如，可以举出干眼症、角膜溃疡、角膜炎、结膜炎等。
本发明的角膜结膜病变治疗剂可以口服或非口服给药。作为给药剂型，可以举出滴眼剂、眼软膏剂、注射剂、片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂等，特别优选滴眼剂。可以采用常用的技术进行制剂化。例如，滴眼剂可以根据需要使用氯化钠、浓甘油等等渗剂；磷酸钠、乙酸钠等缓冲剂；聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯、硬脂酸-40-聚烃氧基酯、聚氧乙烯硬化蓖麻油等表面活性剂；柠檬酸钠、依地酸钠等稳定剂；苯扎氯铵(Benzalkonium Chloride)、对羟基苯甲酸酯(paraben)等防腐剂等进行调制。滴眼剂的pH只要在眼科制剂允许的范围内即可，优选为4～8的范围。
眼软膏剂可以使用白凡士林、液体石蜡等常用的基质进行调制。另外，片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂等口服剂可以根据需要添加乳糖、结晶纤维素、淀粉、植物油等增量剂；硬脂酸镁、滑石粉等润滑剂、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮等粘合剂；羧甲基纤维素钙、低取代羟丙甲纤维素等崩解剂；羟丙甲纤维素、聚乙二醇、硅树脂等包衣剂；明胶膜等成膜剂等进行调制。
给药量根据症状、年龄、剂型等适当选择，将含量为0.0001～1％(w/v)、优选为0.001～1％(w/v)的滴眼剂按1日1次～数次滴眼即可。另外，口服剂通常以1日0.1～5000mg、优选为1～1000mg分为1次或数次给药即可。
如下所述，实施角膜病变的治愈效果试验，本发明的罗格列酮、吡格列酮盐酸盐对角膜病变模型具有优良的改善效果，故作为干眼症、角膜溃疡、角膜炎、结膜炎等角膜结膜病变治疗剂是有用的。
具体实施例方式
下面给出了药理试验及制剂例的结果，该例子用于更好地理解本发明，而非限定本发明的范围。
角膜病变的治愈效果试验使用雄性SD大鼠，遵照Fujihara等的方法(Invest.Ophthalmol.Vis.Sci 42(1)96-100(2001))，制作角膜病变模型。制作角膜病变模型后，采用对宫田等的方法(眼科临床医报48(2)183-188(1994))加以改进后的方法(新眼科21(1)87-90(2004))判定角膜病变的治愈率。
(实验方法)对雄性SD大鼠给予戊巴比妥钠，实施全身麻醉。然后，摘除眼窝外泪腺，经2个月诱发角膜病变。
然后，如下所述给予本化合物(罗格列酮、吡格列酮盐酸盐)。
罗格列酮滴眼组1日6次、连续14日内向两眼中滴入罗格列酮(0.02％)的生理盐水溶液(每组8只)。
吡格列酮滴眼组1日6次、连续14日内向两眼中滴入吡格列酮盐酸盐(0.01％)的生理盐水溶液(每组8只)。
对照组1日6次、连续14日内向两眼中滴入生理盐水(一组8只)。
滴眼开始14日后，用荧光素对角膜的病变部分进行染色。根据下述标准分别对角膜的上部、中间部位及下部的荧光素染色程度进行评分，从上述各部位的总分数的平均值计算角膜病变的改善率。
(判定标准)0未被染色。
1染色少，各点状的染色部分分离。
2染色为中等程度，部分点状的染色部分相连。
3染色密集，各点状染色部分相连。
(结果)以对照组(生理盐水)的分数平均值为基准(改善率0％)，按照下述计算式，计算罗格列酮(0.02％)滴眼组及吡格列酮(0.01％)滴眼组的改善率。结果如表1所示。需要说明的是，分数的平均值为各8例的平均。
改善率(％)＝{(对照组)-(本化合物)}/病变度×100病变度＝(对照组)-(正常眼)表1 (讨论)从上述使用大鼠的药理试验结果可以确定罗格列酮及吡格列酮显著改善角膜病变。
使用罗格列酮、吡格列酮的代表性制剂例如下所示。
处方例1100ml中罗格列酮 10mg氯化钠 900mg灭菌精制水 适量通过改变罗格列酮的添加量，可以调制浓度为0.001％(w/v)、0.03％(w/v)、0.1％(w/v)、0.3％(w/v)、1.0％(w/v)、3.0％(w/v)的滴眼剂。
处方例2100ml中吡格列酮盐酸盐 100mg氯化钠 800mg磷酸氢二钠 100mg磷酸二氢钠 适量灭菌精制水 适量通过改变吡格列酮盐酸盐的添加量，可以调制浓度为0.05％(w/v)、0.3％(w/v)、0.5％(w/v)、1.5％(w/v)、3％(w/v)的滴眼剂。
处方例3100g中罗格列酮0.3g液体石蜡10.0g白凡士林适量通过改变罗格列酮的添加量，可以调制浓度为1％(w/w)、3％(w/w)的眼软膏剂。
权利要求
1.一种角膜结膜病变治疗剂，所述角膜结膜病变治疗剂含有5-[对-[2-(甲基-2-吡啶基氨基)乙氧基]苄基]-2，4-噻唑烷二酮、5-[[4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮或其盐为有效成分。
2.如权利要求1所述的治疗剂，其中，角膜结膜病变为干眼症、角膜溃疡、角膜炎或结膜炎。
3.如权利要求1所述的治疗剂，其中，剂型为滴眼剂或眼软膏剂。
全文摘要
本发明涉及5－[对－[2－(甲基－2－吡啶基氨基)乙氧基]苄基]－2，4－噻唑烷二酮、5－[[4－[2－(5－乙基－2－吡啶基)乙氧基]苯基]甲基]－2，4－噻唑烷二酮的新医药用途。5－[对－[2－(甲基－2－吡啶基氨基)乙氧基]苄基]－2，4－噻唑烷二酮、5－[[4－[2－(5－乙基－2－吡啶基)乙氧基]苯基]甲基]－2，4－噻唑烷二酮或其盐对角膜病变模型具有优良的改善效果，故作为干眼症、角膜溃疡、角膜炎、结膜炎等角膜结膜病变治疗剂是有用的。
文档编号A61P27/00GK1956981SQ20058001509
公开日2007年5月2日 申请日期2005年5月11日 优先权日2004年5月11日
发明者中村雅胤, 平井慎一郎 申请人:参天制药株式会社