专利名称：左旋沙丁胺醇盐酸盐多晶型a的利记博彩app
技术领域：
本发明涉及左旋沙丁胺醇盐酸盐多晶型A及其纯净物的制备方法。
背景技术：
β2-沙丁胺醇能受体对气道平滑肌的活化作用导致了腺苷酸环化酶的活化，也导致了胞内环-3’，5’-一磷酸腺苷(环AMP)浓度的增大。环AMP浓度的增大导致蛋白激酶A的活化，从而抑制了肌浆球蛋白的磷酸化和胞内离子钙浓度的降低，达到松弛的效果。从气管到终端细支气管，左旋沙丁胺醇松弛了整个气道的平滑肌。左旋沙丁胺醇作为功能性拮抗剂，不受相关致痉药的影响而放松气道，因此使气道免受支气管收缩药的影响。环AMP浓度的增大也可以抑制气道中肥大细胞释放出媒介物。左旋沙丁胺醇HCl的化学名称为(R)-α1-[[(1，1-二甲基乙基)氨基]甲基]-4-羟基-1，3-苯二甲醇盐酸盐。
已采用多种合成方案合成出了左旋沙丁胺醇HCl。例如英国专利1298494最先公开了左旋沙丁胺醇的合成用二甲苯基酒石酸对4-羧酸盐衍生物的烷基醋酸盐(式1)进行结晶，再对所选的结晶部分进行分离。
式1此后，脱除晶体的二苄基保护基团，然后再进行酯还原反应得到左旋沙丁胺醇。
中国专利1,273,966公开了在水和一种有机溶剂如醋酸乙酯中，用碳酸钾来处理(R)-沙丁胺醇D-二苯甲酰基酒石酸盐。相分离后抽出水层，干燥收集到的有机层，并让不含碱的左旋沙丁胺醇结晶过夜。将结晶的不含碱的左旋沙丁胺醇溶解在无水乙醇中，再加入HCl得到结晶的左旋沙丁胺醇盐酸盐。也可以对悬浮在丙酮中的(R)-沙丁胺醇D-二苯甲酰基酒石酸盐进行酸置换并加入HCl的醚溶液来合成左旋沙丁胺醇盐酸盐。
尽管现有技术对合成纯的左旋沙丁胺醇作出了很多努力，但仍需要新的合成方法来制备聚合纯左旋沙丁胺醇，以减少合成时的必要步骤。
发明的主要内容本发明涉及左旋沙丁胺醇HCl多晶型A的制备方法，包括在至少一种第一种有机溶剂中悬浮或形成(R)-SLB(D)-DBTA((R)(-)α1-[[(1，1-二甲基乙基)氨基]甲基]-苯二甲醇。(D)-二苯甲酰基酒石酸盐)的第一种浆液；向固体(R)-SLB.D-DBTA的悬浮液或淤浆中加入HCl直至(R)-SLB.D-DBTA形成纯的左旋沙丁胺醇HCl多晶型A；和分离纯的左旋沙丁胺醇HCl多晶型A。第一种溶剂至少是一种线型或支链型的C3-C10酯、线型或支链型的C3-C10酮、线型或支链型的C3-C10醚、C6-C10芳烃、线型或支链型的C1-C4醇、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、二氯甲烷或乙腈。优选第一种溶剂至少是醋酸乙酯、四氢呋喃、碳酸二甲酯、乙腈、甲苯、甲醇、二甲基亚砜或二甲基甲酰胺中的一种。
优选地，本方法进一步包括纯左旋沙丁胺醇HCl多晶型A的化学提纯在第二种溶剂中悬浮或形成纯左旋沙丁胺醇HCl多晶型A的第二种浆液；并分离纯的左旋沙丁胺醇HCl多晶型A。优选第二种溶剂包括95％(体积)的醋酸乙酯和大约5％(体积)的甲醇。
本发明还涉及将左旋沙丁胺醇HCl多晶型B转化形成纯左旋沙丁胺醇HCl多晶型A来制备纯左旋沙丁胺醇HCl多晶型A的方法，包括按照上述方法将左旋沙丁胺醇HCl多晶型B与一种第一种溶剂的混合物制成浆液或悬浮液；从浆液或悬浮液中分离出纯左旋沙丁胺醇HCl多晶型A。
本发明还涉及左旋沙丁胺醇HCl多晶型B的含量不超过5％(重量)的左旋沙丁胺醇HCl多晶型A。优选左旋沙丁胺醇HCl多晶型B的含量不超过3％，更优选不超过1％的左旋沙丁胺醇HCl多晶型A。
附图的简要说明
图1举例说明了结晶体最大粒度约为150微米的左旋沙丁胺醇HCl多晶型A。
发明的详细说明本发明涉及左旋沙丁胺醇盐酸盐的固态物理性能。通过控制固体左旋沙丁胺醇盐酸盐的形成条件，可以影响这些物理性能。固态物理性能包括，例如磨碎固体的流动性。流动性影响原料制成药品过程中操作的难易。当磨成粉的化合物颗粒不容易相互流过时，制剂专家就必须在开发药片或胶囊制剂时考虑到这一点，从而有必要使用助流剂如胶状二氧化硅、滑石粉、淀粉或正磷酸钙。
药用化合物的另一重要固态性能是它在含水液体中的溶解速率。活性成分在患者胃液中的溶解速率能够影响治疗的结果，因为溶解速率决定了口服活性成分到达病人血流的速率上限。在配制糖浆、清药酒和其它药剂时也要考虑溶解速率。化合物的固态形式也可影响它的密封性能和储存稳定性。
这些实际的物理特征受到晶胞中分子构造和取向的影响，而晶胞中分子的构造和取向定义了物质特定的多晶形式。这些构造和取向因素依次导致了分子内交互作用以及与相邻与分子间的交互作用，从而影响了整个化合物的宏观性能。特殊的多晶形式可引起独特的光谱性能，用粉末X-射线衍射、固态13C NMR谱和红外光谱可以测定这些光谱性能。多晶形式也可引起其热性能与无定形原料或其它多晶型物热性能的不同。在实验室可用毛细管熔点、热重分析(TGA)和差示扫描量热(DSC)等技术来测量热性能，并据此从其它物质中辨别出一些多晶型物。
正如此处所用的，术语“(R)-SLB.D-DBTA”指的是沙丁胺醇D-DBTA络合物的R对映体。
多晶型A即可以用X-射线衍射(XRD)、红外光谱来表征，也可以用差示扫描量热(DSC)来表征。多晶型A可以用X-射线衍射在10.7、15.3、15.6、19.1和23.9°2θ±0.2°2θ处出峰来表征。多晶型A可以进一步用X-射线衍射在6.9、20.7、27.4和32.4°2θ±0.2°2θ处出峰来表征。可选择地，多晶型A可以用红外在3534、3414、3087、1437、1304和1087cm-1处出峰来表征。多晶型A还可以进一步用红外在2979、2797、1613、1547、1505、1481、1397、1365、1325、1243、1199、1152、1109、1076、1056、1030、990、920、839、792和640cm-1处出峰来表征。多晶型A可以用DSC数据在大约171-193℃由于熔融出现一个吸热峰来表征。多晶型A也可用干燥失重(L.O.D)约0.09-1.2％或水含量约0.09-0.3％(重量)来表征。
通过比较X-射线衍射谱图中8.7°2θ处的特征峰，可以非常容易地确定左旋沙丁胺醇盐酸盐多晶型B在多晶型A中的含量。正如此处所用的，术语“纯左旋沙丁胺醇盐酸盐多晶型A”指的是左旋沙丁胺醇HCl多晶型B含量小于5％(重量)的左旋沙丁胺醇HCl多晶型A。优选左旋沙丁胺醇HCl多晶型B含量不超过3％，更优选不超过1％(重量)的左旋沙丁胺醇HCl多晶型A。
本发明涉及制备左旋沙丁胺醇HCl多晶型A的相当简单的方法。制备纯左旋沙丁胺醇HCl多晶型A的方法包括在第一种有机溶剂中悬浮或形成沙丁胺醇D-DBTA络合物R对映体(“(R)-SLB.D-DBTA”)的第一种浆液；向固体(R)-SLB.D-DBTA的悬浮液中加入HCl直至(R)-SLB.D-DBTA形成纯的左旋沙丁胺醇HCl多晶型A；和分离纯的左旋沙丁胺醇HCl多晶型A。不受理论的限制，认为本方法是通过固-固转化的方式进行的。
第一种溶剂包括但不限于至少一种线型或支链型的C3-C10酯、线型或支链型的C3-C10酮、线型或支链型的C3-C10醚、C6-C10芳烃、线型或支链型的C1-C4醇、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、二氯甲烷或乙腈。任选第一种溶剂包括水。优选第一种溶剂包括但不限于至少是醋酸乙酯、四氢呋喃、碳酸二甲酯、乙腈、甲苯、甲醇、二甲基亚砜或二甲基甲酰胺中的一种。当第一种溶剂包括两种溶剂时，一种溶剂大约占体积的70％，而另一种溶剂大约占体积的30％。优选第一种溶剂包括大约70-100％的醋酸乙酯和体积大约为1-30％的甲醇。更优选，第一种溶剂包括体积比大约为90∶10的醋酸乙酯∶甲醇，最优选两者的体积比为95∶5。
在大约-10-40℃的温度下配制悬浮液或浆液，更优选在室温下进行。
HCl可按溶液或气体的形式加入。例如，加入HCl的方法包括但不限于，加入HCl水溶液(37％)、HCl气体、HCl的DMF溶液或HCl乙醚溶液。典型地，HCl的加入量为每当量(R)-SLB.D-DBTA加入约1-1.2当量的HCl。
可以冷却第一种悬浮液或浆液，优选冷却到大约-10-10℃，更优选大约-5-5℃，最优选大约-2-2℃。
本发明纯左旋沙丁胺醇盐酸盐多晶型A的形成取决于第一种悬浮液或浆液中的溶剂。表1总结了用于制备纯左旋沙丁胺醇HCl多晶型A的溶剂。
用XRD测定多晶型物的存在，并对每个样品进行差示扫描量热(DSC)分析。在左旋沙丁胺醇HCl的DSC曲线上，多晶型A由于熔融显示出一个吸热峰。由于熔融过程中发生分解，因此可以确定多晶型A的熔融范围大约是171-194℃。
本方法任选进一步包括左旋沙丁胺醇HCl多晶型A的化学提纯在第二种溶剂中悬浮或形成左旋沙丁胺醇HCl多晶型A的第二种浆液；并分离纯的左旋沙丁胺醇HCl多晶型A。正如此处所用的，术语“化学提纯”指的是通过浆液或悬浮液，从左旋沙丁胺醇HCl中分离出残留的微量D-DBTA。
第二种溶剂包括但不限于至少一种线型的C3-C5酯、C6-C7芳烃、C1-C2醇、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、二氯甲烷或乙腈。优选第二种溶剂包括但不限于至少是醋酸乙酯、碳酸二甲酯、乙腈、甲苯、甲醇、二甲基亚砜或二甲基甲酰胺中的一种。任选第二种溶剂可以包括水。当第二种溶剂包括两种溶剂时，两种溶剂的体积比大约为90∶10。优选两种溶剂的体积比大约为95∶5。更优选，第二种溶剂是体积比为95∶5的醋酸乙酯∶甲醇。
在大约-10℃至大约第二种溶剂的回流温度范围制备第二种浆液。
分离后，可以对左旋沙丁胺醇盐酸盐多晶型A进行干燥，例如在室温和/或减压下进行干燥。“减压”指的是压力小于1个大气压，例如大约40-50mmHg。
本发明还涉及将左旋沙丁胺醇HCl多晶型B转化形成纯左旋沙丁胺醇HCl多晶型A来制备纯左旋沙丁胺醇HCl多晶型A的方法。方法包括提供左旋沙丁胺醇HCl多晶型B，将左旋沙丁胺醇HCl多晶型B与一种有机溶剂混合物一起制成浆液或悬浮液，从浆液中分离出纯左旋沙丁胺醇HCl多晶型A。有机溶剂包括但不限于至少一种线型或支链型的C3-C10酯、线型或支链型的C3-C10酮、线型或支链型的C3-C10醚、C6-C10芳烃、线型或支链型的C1-C4醇、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、二氯甲烷或乙腈。任选有机溶剂包括水。优选有机溶剂包括但不限于至少是醋酸乙酯、四氢呋喃、碳酸二甲酯、乙腈、甲苯、甲醇、二甲基亚砜或二甲基甲酰胺中的一种。典型地，制备温度可以是任何适合发生转化的温度，优选的温度约为25-30℃，更优选的温度约为室温。
表2总结了左旋沙丁胺醇多晶型A在一定温度范围内的干燥失重(LOD)的重量百分数和水含量。
表3总结了100％为多晶型A的左旋沙丁胺醇HCl样品在不同的湿度水平下暴露1周后的吸湿性和晶体结构。在每个样品暴露后，用热重分析(TGA)来测定水含量，并以干燥失重(LOD)重量百分数的形式给出结果。用X-射线衍射(XRD)测定晶体结构。根据观察，当每个样品在相对湿度高达80％的环境下暴露后，测得的多晶型A的水含量大约只有0.23-0.97％。当每个样品在相对湿度大约100％的环境下暴露1周后，测得的多晶型A的水含量大约为34％。
a暴露于第一栏中不同的相对湿度(RH％)水平后每个单独多晶型A样品的水含量，用热重分析进行平衡和分析。
b暴露于第一栏中不同的相对湿度(RH％)水平后每个单独多晶型A样品的晶体结构，用X-射线衍射进行平衡和分析。
虽然本发明采用特定的实施例和优选的实施方案来描述本发明，但并不能理解为本发明只限于这些实施例和实施方案。因此，正如权利要求所声称的，本发明包括对此处描述的特定实施例和优选实施方案所作出的、对本领域技术人员来说显而易见的改变。
实施例X-射线衍射(XRD)分析在ARL X-射线粉末衍射仪(型号为X‘TRA-030)上进行，该衍射仪配有一个Peltier检测器、带圆形零背景的圆形标准铝制样品支架以及石英板。参数2θ的扫描范围约为2-40°(±0.2°)，连续扫描速率约为3°/min。本领域一般技术人员都知道，仪器、样品制备或其它一些因素的差异能引起实验结果的差别。
用PerkinElmer Spectrum 1000 Spectrometer进行傅里叶变换红外光谱(FT-IR)分析，分辨率约为4cm-1，在4000-400cm-1范围内扫描16次。将样品制成KBr圆片后进行分析，用空样品池为背景进行仪器标定。
用Mettler Toledo DSC 822e/700进行差示扫描量热法(DSC)分析，样品重量约3-5mg，加热速率约为10℃/min，用3孔坩锅，测定在流率约为40ml/min的氮气流下进行。以大约10℃/min的加热速率在大约30-250℃的范围内对样品进行扫描。
用Mettler Toledo TGA/SDTA 851e进行热重分析(TGA)，样品重量约7-15mg，加热速率约为10℃/min，测定在流率约为50ml/min的氮气流下进行。在大约30-250℃的范围内对样品进行扫描。
采用一根POLARIS C8-A 250mm×4.6mm×5.0mm(cat n.2002-250046)色谱柱和流动相来进行HPLC分析。流动相包括pH 3.00的按梯度变化的磷酸盐缓冲液和乙腈。洗提液流速为1.0ml/min。HPLCHewlett Packard VWD detector HP1100检测器的波长设定为约230nm。
实施例1
在室温和氮气保护下，向配有冷凝器、温度计和机械搅拌的500ml反应器中加入湿的纯(R)-SLB.(D)-DBTA(30g湿产品，100％时为25.4g；0.0425摩尔)和乙腈(300ml)形成悬浮液。将悬浮液冷却到0℃±2℃，保持该温度，并在大约5分钟内将HCl(37％，5.0g，0.051摩尔，1.2当量)加入其中。悬浮液在0℃±2℃搅拌1小时；过滤收集固体，并用乙腈(3 16ml)洗涤。将湿固体(15.1g)悬浮于醋酸乙酯和甲醇的混合物(75ml，90∶10v/v)中，并将该悬浮液在20-25℃搅拌4小时。过滤收集固体，并用醋酸乙酯洗涤得到左旋沙丁胺醇HCl多晶型A(干重11g，95％)。
实施例2在室温和氮气保护下，在配有冷凝器、温度计和机械搅拌的1000ml反应器中，加入湿的纯(R)-SLB.(D)-DBTA(93.96g，100％时为70g，0.117摩尔)，在醋酸乙酯(729ml)和甲醇(84ml)中形成悬浮液。将悬浮液冷却到0℃±2℃，保持该温度，并在大约2分钟内将HCl(37.3％，13.73g，0.14摩尔，1.2当量)加入其中。悬浮液在0℃±2℃搅拌1小时，然后过滤收集固体，并用醋酸乙酯(2 55ml)洗涤。固体在真空下(40-45mmHg)于22℃±2℃干燥20小时得到左旋沙丁胺醇HCl多晶型A(干重32g)。
实施例3在室温和氮气保护下，在配有冷凝器、温度计和机械搅拌的500ml反应器中，加入湿的纯(R)-SLB.(D)-DBTA(26.5g湿产品，100％时为20g，0.033摩尔)，在醋酸乙酯(233ml)中形成悬浮液。将悬浮液冷却到0℃±2℃，保持该温度，并在大约2分钟内将HCl溶液(37.3％，3.93g，0.04摩尔，1.2当量)加入其中。悬浮液在0℃±2℃搅拌1小时；过滤收集固体，并用醋酸乙酯(2 17.5ml)洗涤。湿产品(9.3g)在真空下(40-45mmHg)于22℃±2℃干燥20小时得到左旋沙丁胺醇HCl多晶型A(Levalbuterol Polymorph A)(干重9g)。
实施例4在室温和氮气保护下，在配有冷凝器、温度计和机械搅拌的500ml反应器中，加入湿的纯(R)-SLB.(D)-DBTA(30g湿产品，100％时为25.4g，0.0425摩尔)，在醋酸乙酯(243ml)和DMF(26.9ml)中形成悬浮液。将悬浮液冷却到0℃±2℃，保持该温度，并在大约5分钟内将HCl(37％，4.54g，0.046摩尔，1.1当量)加入其中。悬浮液在0℃±2℃搅拌1小时；过滤收集固体，并用醋酸乙酯-DMF(90∶10)洗涤。
将湿固体(15.5g)悬浮于醋酸乙酯和甲醇的混合物(75ml，90∶10v/v)中。将该悬浮液在20-25℃搅拌4小时并过滤收集固体。用醋酸乙酯洗涤固体，并在真空下(40-45mmHg)于22℃±2℃干燥20小时得到左旋沙丁胺醇HCl多晶型A(干重11g，收率93.9％)。
实施例5在室温和氮气保护下，在配有冷凝器、温度计和机械搅拌的500ml反应器中，加入湿的纯(R)-SLB.(D)-DBTA(39.73g湿产品，100％时为30g，0.05摩尔)，在醋酸乙酯(331ml)和MeOH(18ml)中形成悬浮液。将悬浮液冷却到0℃±2℃，保持该温度，并在大约5分钟内将HCl(37％，5.89g，0.06摩尔，1.2当量)加入其中。悬浮液在0℃±2℃搅拌1小时；过滤收集固体，并用醋酸乙酯(3 16ml)洗涤。将湿固体(18.1g)悬浮于醋酸乙酯和甲醇的混合物(90ml，90∶10v/v)中，并将该悬浮液在20-25℃搅拌4小时。过滤收集固体并用醋酸乙酯洗涤，得到纯度(HPLC测定)为99.9％(任何杂质＜0.1％)的左旋沙丁胺醇HCl多晶型A(干重12.9g，94％)。
实施例6在室温和氮气保护下，在配有冷凝器、温度计和机械搅拌的500ml反应器中，加入湿的纯(R)-SLB.(D)-DBTA(30g，100％时为25.4g，0.0425摩尔)，在乙腈(300ml)中形成悬浮液。将悬浮液冷却到0℃±2℃，保持该温度，并在大约5分钟内将HCl(37％，5.0g，0.051摩尔，1.2当量)加入其中。悬浮液在0℃±2℃搅拌1小时，然后过滤收集固体，并用乙腈(3 16ml)洗涤。将湿固体(15.1g)悬浮于醋酸乙酯和甲醇的混合物(75ml，90∶10v/v)中，并将该悬浮液在20-25℃搅拌4小时。过滤收集固体并用醋酸乙酯洗涤，得到纯度(HPLC测定)为99.8％(任何杂质＜0.1％)的左旋沙丁胺醇HCl多晶型A(干重11g，95％)。
实施例7在室温和氮气保护下，在配有冷凝器、温度计和机械搅拌的100ml反应器中，加入湿的纯(R)-SLB.(D)-DBTA(8g，0.013摩尔，1当量)和异丙醇(40ml)的悬浮液。将该悬浮液冷却到15-20℃并加入HCl的甲醇溶液(31.2％，1.82g，0.016摩尔，1.16当量)。悬浮液在室温下搅拌，在0-2℃下冷却1小时；过滤收集固体，并先用异丙醇(5ml)再用醋酸乙酯(25ml)洗涤。干燥后收集左旋沙丁胺醇HCl多晶型A(3g)。
实施例8在室温和氮气保护下，在配有冷凝器、温度计和机械搅拌的50ml反应器中，加入湿的纯(R)-LVL.HCl多晶型B(8g)、醋酸乙酯(36ml)和甲醇(4ml)形成悬浮液。将该悬浮液在23-24℃下搅拌，并隔4、8、20、24小时取一次样。将取到的每个样品在0-2℃下冷却1小时，过滤，收集到的固体先用异丙醇(5ml)洗，再用醋酸乙酯(2 5ml)洗涤。干燥样品并用FT-IR光谱和X-射线衍射分析以查明左旋沙丁胺醇HCl多晶型A的存在。
实施例9在室温和氮气保护下，在配有冷凝器、温度计和机械搅拌的500ml反应器中，加入湿的纯(R)-SLB.(D)-DBTA(30g湿产品，100％时为25.4g，0.0425摩尔)、醋酸乙酯(243ml)和DMF(26.9ml)的悬浮液。将悬浮液冷却到0℃±2℃，保持该温度，并在大约5分钟内将HCl(37％，4.54g，0.046摩尔，1.1当量)加入其中。悬浮液在0℃±2℃搅拌1小时，过滤收集固体，先用醋酸乙酯-DMF(90∶10)洗涤，再用醋酸乙酯洗涤。将湿固体(15.5g)悬浮于醋酸乙酯和甲醇的混合物(75ml，90∶10v/v)中。将该悬浮液在20-25℃搅拌4小时，过滤收集固体并用醋酸乙酯洗涤。收集得到纯度(HPLC测定)为99.7％(任何杂质＜0.1％)的左旋沙丁胺醇HCl多晶型A(干重11g，93.9％)。
实施例10重复现有技术的实施例，结果总结于表4。特别是重复了中国专利1273966的实施例18和WO 95/32178的实施例7。
a起始原料是左旋沙丁胺醇碱的粗样品。
b起始原料是现有技术实施例中左旋沙丁胺醇HCl的提纯样品。
实施例11重复CN1273966的实施例18在室温下，向配有冷凝器、温度计和机械搅拌的50ml反应器中，加入左旋沙丁胺醇碱(free base)(3.2g湿产品，100％时为3g)和无水乙醇(12.5ml)。将溶液冷却到0℃-5℃，加入1.0N的HCl乙醚溶液(12ml)。将悬浮液加热到室温，30分钟后加入MTBE(12.5ml)。在室温下再过30分钟后，将悬浮液冷却到0℃-5℃，2小时后过滤收集固体，用MTBE(3ml)洗涤，得到左旋沙丁胺醇HCl多晶型A(1.75g)，其中左旋沙丁胺醇HCl多晶型B的重量占5％以上。
实施例12实施例11产品的重结晶在室温下，向配有冷凝器、温度计和机械搅拌的25ml反应器中，加入左旋沙丁胺醇HCl(1g)和无水乙醇(19ml)。将溶液加热到45-50℃得到溶液。将溶液冷却到室温，然后加入MTBE(9.5ml)。溶液在室温下搅拌1小时得到悬浮液。过滤收集固体并用MTBE(3ml)洗涤，得到左旋沙丁胺醇HCl多晶型A(0.6g)，其中左旋沙丁胺醇HCl多晶型B的重量占5％以上。
实施例13重复CN1273966的实施例18在室温和氮气保护下，向配有冷凝器、温度计和机械搅拌的100ml反应器中，加入湿的纯(R)-SLB.(D)-DBTA(5g)和丙酮(50ml)的悬浮液。将悬浮液冷却到30℃，加入1.56N的HCl乙醚溶液(14ml)和乙醚(50ml)。悬浮液在室温下搅拌15分钟，过滤收集固体并用乙醚(5ml)洗涤，得到左旋沙丁胺醇HCl多晶型A＞多晶型B的混合物(1.9g)，其中左旋沙丁胺醇HCl多晶型B的重量占5％以上。
实施例14实施例13产品的重结晶在室温下，向配有冷凝器、温度计和机械搅拌的25ml反应器中，加入左旋沙丁胺醇HCl(1.2g)和无水乙醇(15ml)。将溶液加热到45℃-50℃得到溶液。将溶液冷却到室温，然后加入MTBE(8.75ml)。溶液在15℃下搅拌2小时得到悬浮液。过滤收集固体并用MTBE(3ml)洗涤，得到左旋沙丁胺醇HCl多晶型A(0.8g)，其中左旋沙丁胺醇HCl多晶型B的重量占5％以上。
实施例15重复CN1273966的实施例18在室温下，向带有机械搅拌的500ml反应器中加入左旋沙丁胺醇HCl(35g)、K2CO3(15％，200ml)和醋酸乙酯(200ml)得到两相溶液。溶液在室温下搅拌，相分离，用醋酸乙酯(4 100ml)萃取水相。收集有机层，干燥，并用活性炭(1g)处理。蒸馏脱除溶剂得到无碱的左旋沙丁胺醇固体(8.7g)。固体经电位分析测得收率为94.5％。其中左旋沙丁胺醇HCl多晶型B占9％以上(重量)。
实施例16标准反应在室温和氮气保护下，在配有冷凝器、温度计和机械搅拌的2000ml反应器中，加入湿的纯(R)-SLB.D-DBTA(112g湿产品，100％时为100g，0.1673摩尔)、醋酸乙酯(1127ml)和甲醇(60ml)形成悬浮液。将悬浮液冷却到0℃±2℃，保持该温度，并在大约12分钟内将HCl(37％，19.8g，0.2007摩尔，1.2当量)加入其中。悬浮液在0℃±2℃搅拌1小时；过滤收集固体，先用醋酸乙酯-甲醇(95∶5，50ml)洗涤，再单独用醋酸乙酯(2 50ml)洗涤。
将湿固体(59.6g)悬浮于醋酸乙酯和甲醇的混合物(99ml，90∶10v/v)中。将该悬浮液在10℃搅拌4小时，过滤收集固体并先用醋酸乙酯和甲醇混合物(90∶10)洗涤，再用醋酸乙酯(2 20ml)洗涤。收集得到纯度(HPLC测定)为99.73％的左旋沙丁胺醇HCl多晶型A(干重14.67g)。
权利要求
1.一种制备左旋沙丁胺醇HCl多晶型A的方法，包括在至少一种第一种有机溶剂中悬浮或形成(R)-SLB(D)-DBTA的第一种浆液；向固体(R)-SLB.D-DBTA的悬浮液或浆液中加入HCl直至(R)-SLB.D-DBTA形成纯左旋沙丁胺醇HCl多晶型A；和分离纯左旋沙丁胺醇HCl多晶型A。
2.根据权利要求1的方法，其中第一种有机溶剂至少是一种线型或支链型的C3-C10酯、线型或支链型的C3-C10酮、线型或支链型的C3-C10醚、芳烃、线型或支链型的C1-C4醇、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、二氯甲烷或乙腈。
3.根据权利要求1的方法，其中第一种溶剂至少是醋酸乙酯、四氢呋喃、碳酸二甲酯、乙腈、甲苯、甲醇、二甲基亚砜或二甲基甲酰胺中的一种。
4.根据权利要求2的方法，其中芳烃是C6-C10芳烃。
5.根据权利要求1的方法，其中第一种溶剂包括两种溶剂。
6.根据权利要求5的方法，其中一种溶剂大约占体积的70％，第二种溶剂大约占30％。
7.根据权利要求5的方法，其中第一种溶剂包括大约占体积70-100％的醋酸乙酯和大约1-30％的甲醇。
8.根据权利要求7的方法，其中第一种溶剂包括大约占体积95％的醋酸乙酯和大约5％的甲醇。
9.根据权利要求1的方法，其中HCl至少是HCl水溶液37％、HCl气体、HCl的DMF溶液或HCl乙醚溶液中的一种。
10.根据权利要求1的方法，进一步包括在第二种溶剂中悬浮或形成纯左旋沙丁胺醇HCl多晶型A的第二种浆液；并分离纯左旋沙丁胺醇HCl多晶型A。
11.根据权利要求10的方法，其中第二种溶剂至少是一种C3-C5酯、C6-C7芳烃、C1-C2醇、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、二氯甲烷或乙腈。
12.根据权利要求11的方法，其中第一种溶剂至少是醋酸乙酯、碳酸二甲酯、乙腈、甲苯、甲醇、二甲基亚砜或二甲基甲酰胺中的一种。
13.由左旋沙丁胺醇HCl多晶型B转化形成纯左旋沙丁胺醇HCl多晶型A来制备纯左旋沙丁胺醇HCl多晶型A的方法，包括将左旋沙丁胺醇HCl多晶型B与一种有机溶剂混合物一起制成浆液或悬浮液；并从浆液或悬浮液中分离出纯左旋沙丁胺醇HCl多晶型A。
14.根据权利要求13的方法，其中有机溶剂至少是一种线型或支链型的C3-C10酯、线型或支链型的C3-C10酮、线型或支链型的C3-C10醚、C6-C10芳烃、线型或支链型的C1-C4醇、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、二氯甲烷或乙腈。
15.根据权利要求13的方法，其中有机溶剂(first solvent)至少是醋酸乙酯、四氢呋喃、碳酸二甲酯、乙腈、甲苯、甲醇、二甲基亚砜或二甲基甲酰胺中的一种。
16.左旋沙丁胺醇HCl多晶型B的含量不超过5％(重量)的左旋沙丁胺醇HCl多晶型A。
17.根据权利要求16的左旋沙丁胺醇HCl多晶型A，其中左旋沙丁胺醇HCl多晶型B的含量不超过3％(重量)。
18.根据权利要求16的左旋沙丁胺醇HCl多晶型A，其中左旋沙丁胺醇HCl多晶型B的含量不超过1％(重量)。
全文摘要
本发明涉及制备左旋沙丁胺醇HCl多晶型A的方法，包括在至少一种第一种有机溶剂中悬浮或形成(R)－SLB(D)－DBTA的第一种浆液，向固体(R)－SLB.D－DBTA的悬浮液或浆液中加入HCl直至(R)－SLB.D－DBTA形成左旋沙丁胺醇HCl多晶型A，并分离左旋沙丁胺醇HCl多晶型A。
文档编号A61K31/135GK1934068SQ200580004737
公开日2007年3月21日 申请日期2005年5月20日 优先权日2004年5月20日
发明者V·默利, S·曼托瓦尼, S·比安基, P·达韦里奥, A·斯普里费科, J·阿伦希姆, A·科瓦奇尼－梅泽 申请人:特瓦药物精化学品股份有限公司