专利名称：一种用红曲制成的滴丸及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种药物组合物，特别涉及一种用红曲制成的治疗高血脂的滴丸及其制备方法。
背景技术：
由于制备技术等原因，大多数药物的口服制剂，尤其是中药的口服制剂，服用后均存在着溶散时限长、溶出度低、吸收较差、肝肠首过效应和生物利用度较低等问题，从而影响药效的发挥，也直接影响着治疗效果。另外，常规的口服剂型，如片剂、胶囊、颗粒剂(冲剂)等，在制备过程中由于有制粒的工艺，因此会产生较大的粉尘污染，一定程度上会对工作人员的身体造成危害，同时也会给环境造成一定污染。再者，常规口服制剂的生产工艺复杂，生产成本较高，从而使患者的用药成本也随之提高，不利于提高广大患者的就医能力，也不利于提高社会的总体健康水平。
采用固体分散技术制备而成的滴丸，从药物的结构方式上就彻底改变了常规的药物组合物口服制剂所存在的缺陷。由于预先使药物的活性成分与基质熔融为一体并形成液态，使得药物活性成分充分溶解并均匀的分散在基质熔融液的化学晶格中，从而使得药物分子(团)的有效表面积大大增加，提高了药物活性成分溶解后与胃肠道黏膜的接触面积；同时由于基质的易溶性，使得滴丸在服用后能够迅速溶解，并被胃肠道黏膜所吸收，起到了高速、高效的优良作用。另外，由于滴丸的药物含量高，体积小，溶解速度快，溶解后口感好，还可采用舌下给药的方式，能使药物有效成分不经胃肠道和肝脏而通过舌下黏膜直接吸收并进入循环系统，有效地避免了常规口服制剂的首过效应，也避免了某些药物对胃肠道产生刺激的副作用。申请号为03135632.X的中国发明专利《以洛伐他汀盐为主要活性成分的中药红曲及其制剂》的公开文献中，公开了一种利用红曲制成的滴丸制剂。
利用固体分散技术制备滴丸时，药物的性质、基质的种类及其与药物混合的比例、冷凝剂及其温度、滴制速度等许多因素都影响着滴丸的成型和质量，按照上述现有技术中公开的制备方法所制备而成的滴丸制剂，在试验中其圆整率的合格品仅在60％左右，而丸重差异的合格率仅达到50％～58％，同时硬度也较差，与国家药品标准中所规定的有关滴丸制剂的质量指标相差较大，这样的产品在使用中严重影响着用药量的准确性，在生产中也使得产品的合格率大大降低，从而增加了生产成本，也直接增加了患者的用药成本，况且这样的合格率也因达不到国家药品管理局有关滴丸制剂的质量标准而难以获得新药证书和生产批件，因而使得其实用性也随之大大降低。
发明内容
本发明目的在于提供一种治疗高血脂的滴丸及其制备方法。
本发明目的是通过如下技术方案实现的。
本发明滴丸是以如下重量份的原料制成红曲提取物∶聚乙二醇＝1∶1～3。
所述滴丸原料的优选重量份为红曲提取物∶聚乙二醇＝1∶1.5、1∶2或1∶2.5。
所述聚乙二醇可以是聚乙二醇2000～20000，包括聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇10000或聚乙二醇20000等，优选聚乙二醇4000。
所述红曲提取物可按专利号zl97103970.4或zl97116744.3专利技术中公开的方法制备，也可按常规工艺制备或在市场上购买获得，也可由如下方法制备得到取红曲，用75％乙醇提取1～3次，每次加2～3倍量乙醇，每次提取2～3小时，滤过，合并滤液，回收乙醇，浓缩至55～60℃温度测定相对密度为0.9～1.1的浓缩液；另取为前述红曲1/10～1/6重量(优选1/7、1/8或1/9)的红曲，粉碎成细粉，将浓缩液不断喷入红曲细粉中，沸腾干燥，得干燥提取物；将干燥提取物，粉碎成细粉，即得红曲提取物。
上述沸腾干燥的条件为物料温度优选为60～80℃、喷液速度优选为25～35升/小时。
本发明滴丸的制备方法为将聚乙二醇加热熔化后，加入红曲提取物，混合均匀，75±2℃保温；用滴丸机滴入冷却剂中，其中冷却剂的温度为20±2℃，成型后将滴丸取出，除去表面的冷却剂，包装即得。规格可为75mg/丸(小丸)或375mg/丸(大丸)。
所述冷却剂可选自于二甲硅油、液体石蜡或植物油中的任意一种。
本发明滴丸是红曲提取物和聚乙二醇经融化滴制而成的滴丸，为紫红色滴丸，气味酸，味淡。每1g滴丸中含洛伐他汀(C24H36O5)计不得低于3.3mg。
本发明利用固体分散技术原理制备滴丸，针对不同的适用人群和适应症，可设计成两种规格，第一种规格为75mg/丸的滴丸(或称小丸)，第二种规格为375mg/丸的滴丸(或称大丸)。经反复多次成型摸索性试验证实，两种规格均用聚乙二醇尤其是聚乙二醇4000(PEG4000)为基质，滴制效果最好。PEG4000以恰当比例与药物混合后，最易熔融或混溶形成均匀的分散体系，也最易滴制成型并可提高药物的溶解度和溶解速度。
在对两种规格的滴丸原料筛选基础上，经对红曲提取物与基质聚乙二醇比例(A)、药液温度(B)、冷凝剂温度(C)3因素进行考察，每个因素取3个水平，按L9(3)4正交试验表设计实验方案。小滴丸试验结果显示ABC三个因素对结果均有一定影响，其主次顺序为A＞B＞C，最佳工艺条件为A3B2C3。即红曲提取物∶PEG4000＝1∶1.5，药液温度应为75±2℃；冷却剂温度为20±2℃。大滴丸试验结果显示A因素对结果均有显著影响，而BC因素对结果无明显影响。最佳工艺条件为A1B2C3。即红曲提取物∶PEG4000＝1∶1.5，药液温度为75±2℃；冷却剂温度为20±2℃。
试验研究表明，本发明滴丸与现有技术相比具有生物利用度高，快速释药，快速显效，药物含量高，计量准确、服用方便，价格低廉且在生产中无污染等特点。
1.本发明滴丸圆整率高、丸重差异小，完全能够满足国家药品标准中规定的关于滴丸制剂的质量标准，因此使得临床上用药量的准确性大为提高，生产成本降低，因此也具备了工业实用性。
2.本发明滴丸以表面活性剂为基质，与含有红曲活性药物成分的提取物一起制成固体分散剂，使药物呈分子、胶体或微晶状态分散于基质中，药物的总表面积增大，且基质为亲水性，对药物具有润湿作用，能使药物迅速溶散成微粒或溶液，因而使药物的溶解和吸收加快，从而提高了生物利用度，发挥高效、速效作用等。
3.本发明滴丸与唾液接触即迅速溶化，并由口腔黏膜吸收，不仅起效快，而且不受进食的影响，即饭前饭后均可含化服用，也不会在胃内产生任何残留的有害物质，从而使得患者用药更为安全；同时还具有用药方便、准确的特点。
4.本发明把含有药物活性成分的提取物与熔融的基质相混合，滴入不相混溶的冷凝液中制成。因此，药物的稳定性高，不易水解、氧化，且操作是在液态下进行，无粉尘污染，不易受晶型的影响，从而保证了药品的质量，增加了稳定性。
5.本发明滴丸的生产工艺、设备简单，操作方便，自动化程度高，劳动强度低，生产效率高；同时生产车间无粉尘，也有利于劳动保护和环保。
实验例1 红曲提取工艺沸腾干燥条件研究用75％乙醇提取红曲后，按物料温度为40～60℃、60～80℃、80～100℃，喷液速度20～25升/小时、25～35升/小时、35～40升/小时进行筛选，结果物料温度为40～60℃时，物料温度过低，粉粒不易干燥，易结块。喷液速度为20～25升/小时，喷液速度低，流量小，影响效率。喷液速度为35～40升/小时，喷液速度快，粉粒不易干燥完全，易结块。物料温度为80～100℃时，物料温度过高，可能会引起红曲中有效成分的分解。故选择物料温度为60～80℃、喷液速度25～35升/小时的条件作为沸腾干燥条件进行沸腾干燥。
实验例2 本发明滴丸原料筛选实验对筛选结果，以硬度、圆整度、溶散时限、收率、7日稳定性为指标进行评价，同时对试验滴丸原料进行筛选。根据不同的适用人群及其服药的顺应性，设计两种规格的制剂，第一种规格为75mg/丸的滴丸(或称小丸)，第二种规格为375mg/丸的滴丸(或称大丸)，结果见下表。
表1 血脂康小滴丸(本发明小滴丸)(75mg)研制中基质与冷却剂筛选结果表
表2 血脂康大滴丸(本发明大滴丸)研制中基质与冷却剂筛选结果表
结果显示，分别单独使用PEG10000和PEG6000及S＿40做基质时，无论主∶辅＝1∶1.0、1∶1.5还是1∶2.0，其滴丸成型性都相对较差(积分较低)，尤其在液体石蜡中更差。成型效果最好的是单独用PEG4000做基质，药-辅配比在1∶1.5时，积分最高(23)。本品在滴制大丸时，其所用基质亦以PEG4000为佳，且药-辅配比和冷凝剂选择范围与滴制小丸时相似。
实验例3 最佳工艺条件筛选实验用正交试验法分别对本发明小滴丸和大滴丸研制中的药物与基质的比例、药液温度、冷却剂温度等三种因素进行考察，每因素取三个水平；以硬度、圆整度、溶散时限、收率作为本品基本性能的评价指标，设定评分标准进行测评，并做统计学分析，找出最佳工艺条件，见下表表3 血脂康滴丸(本发明小丸)因素水平表
表4 血脂康滴丸(本发明小丸)L9(3)4正交试验方案与结果
表5 血脂康滴丸(本发明小丸)正交试验方差分析表
F0.05(2.2)＝19.0F0.01(2.2)＝99.0表6 血脂康滴丸(本发明大丸)因素水平表
表7 血脂康滴丸(本发明大丸)L9(3)4正交试验方案与结果
表8 血脂康滴丸(本发明大丸)正交试验方差分析表
正交试验结果评价正交试验所设A、B、C三种因素对本发明小滴丸成型质量均有一定影响。其中A因素极差最大(5.667)，证明A因素是影响试验的最主要因素；其次是B因素(极差为1.667)；再次是C因素(极差为1.000)；即A＞B＞C。在A因素中A3(即AK3)值最大(18.667)，证明A3为最佳药辅配比；在B因素中B2(即BK2)值最大(16.667)，证明B2为最适药液温度；在C因素中C2和C3(即CK2和CK3)值较大(16.000)，证明C2或C3为最适冷凝剂温度。A因素确为影响试验的最主要因素，且具显著性差异(P＜0.05＝，B因素对试验也有很明显影响，C因素对试验结果也有一定影响。
大滴丸正交试验所设A、B、C三种因素对本发明大滴丸成型质量也都有一定影响。其中A因素极差最大(6.000)，证明A因素是影响试验的最主要因素；B因素次之(极差为1.667)，C因素对实验的影响最小(极差为1.000)，即A＞B＞C。其余结果与小滴丸情形相似。A因素确为影响试验的最主要因素，且具显著性差异(P＜0.05＝，B因素和C因素对试验也有一定影响。
结果表明，本次关于大、小滴丸的原料配比和工艺研究的最佳条件均为A3B2C3。即滴丸原料为红曲提取物∶PEG4000＝1∶1.5，药液温度应为75±2℃；冷却剂温度为20±2℃。
下述实施例均能实现上述实验例所述的效果。
实施例1本发明滴丸(小丸)按常规工艺制备红曲提取物，取20.0g，将PEG600030.0g加热熔化后，加入红曲提取物，混合均匀，75℃保温；选择适宜滴头，滴入冷却的液体石蜡中，其中冷却剂液体石蜡的温度为20℃，成型后将滴丸取出，除去表面液体石蜡，包装即得。75mg/丸。
实施例2本发明滴丸(大丸)
按常规工艺制备红曲提取物，取200.0g，将PEG10000400.0g加热熔化后，加入红曲提取物，混合均匀，74℃保温；选择适宜滴头，滴入冷却的植物油中，其中冷却剂植物油的温度为21℃，成型后将滴丸取出，除去表面植物油，包装即得。375mg/丸。
实施例3本发明滴丸(大丸)取红曲提取物200.0g，将PEG20000500.0g加热熔化后，加入红曲提取物，混合均匀，76℃保温；选择适宜滴头，滴入冷却的植物油中，其中冷却剂植物油的温度为19℃，成型后将滴丸取出，除去表面植物油，包装即得。375mg/丸。
实施例4本发明滴丸(小丸)红曲提取物 30.0g聚乙二醇400045.0g制成1000丸取红曲112.5g，用75％乙醇提取二次，第一次加三倍量3小时，滤过，第二次加二倍量2小时，滤过，合并滤液，回收乙醇，浓缩至相对密度0.9～1.1(55～60℃)的浓缩液；另将16.5g红曲粉碎成细粉，将浓缩液不断喷入红曲细粉中，沸腾干燥，其中物料温度为70℃、喷液速度30升/小时，得干燥提取物；将干燥提取物，粉碎成细粉，得红曲提取物30.0g，备用；将PEG4000(聚乙二醇4000)加热熔化后，加入上述红曲提取物，混合均匀，75℃保温；选择适宜滴头，滴入冷却的二甲硅油中，其中冷却剂二甲硅油的温度为20℃，成型后将滴丸取出，除去表面二甲硅油，包装即得。75mg/丸。
实施例5本发明滴丸(大丸)红曲提取物 150.0g聚乙二醇2000150.0g制成 1000丸取红曲562.5g，用75％乙醇提取三次，第一次加三倍量3小时，滤过，第二次加二倍量2小时，滤过，第三次加二倍量2小时，滤过，合并滤液，回收乙醇，浓缩至相对密度0.9～1.1(55～60℃)的浓缩液；另将82.5g红曲粉碎成细粉，将浓缩液不断喷入红曲细粉中，沸腾干燥，其中物料温度为78℃、喷液速度为27升/小时，得干燥提取物。将干燥提取物，粉碎成细粉，得红曲提取物150.0g，备用。将PEG2000加热熔化后，加入上述红曲提取物，混合均匀，77℃保温。选择适宜滴头，滴入冷却的二甲硅油中，其中冷却剂二甲硅油的温度为18℃，成型后将滴丸取出，除去表面二甲硅油，包装即得。375mg/丸。
实施例6本发明滴丸(小丸)红曲提取物 60.0g聚乙二醇6000120.0g制成 2000丸取红曲225g，用75％乙醇提取三次，第一次加二倍量3小时，滤过，后两次加三倍量3小时，滤过，合并滤液，回收乙醇，浓缩至相对密度0.9～1.1(55～60℃)的浓缩液；另将25g红曲粉碎成细粉，将浓缩液不断喷入红曲细粉中，沸腾干燥，其中物料温度为66℃、喷液速度为33升/小时，得干燥提取物；将干燥提取物，粉碎成细粉，得红曲提取物60.0g，备用；将PEG6000(聚乙二醇6000)加热熔化后，加入上述红曲提取物，混合均匀，73℃保温；选择适宜滴头，滴入冷却的液体石蜡中，其中冷却剂液体石蜡的温度为22℃，成型后将滴丸取出，除去表面液体石蜡，包装即得。75mg/丸。
权利要求
1.一种用红曲制成的滴丸，其特征在于该滴丸是以如下重量份的原料制成红曲提取物∶聚乙二醇＝1∶1～3。
2.如权利要求1所述的滴丸，其特征在于该滴丸是以如下重量份的原料制成红曲提取物∶聚乙二醇＝1∶1.5、1∶2或1∶2.5。
3.如权利要求1或2所述的滴丸，其特征在于聚乙二醇是聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇10000或聚乙二醇20000。
4.如权利要求1或2所述的滴丸，其特征在于该红曲提取物是由如下方法制备的取红曲，用75％乙醇提取1～3次，每次加2～3倍量乙醇，每次提取2～3小时，滤过，合并滤液，回收乙醇，浓缩至55～60℃温度测定相对密度为0.9～1.1的浓缩液；另取为前述红曲1/10-1/6重量的红曲，粉碎成细粉；将浓缩液不断喷入红曲细粉中，沸腾干燥，得干燥提取物；将干燥提取物，粉碎成细粉，即得红曲提取物。
5.如权利要求4所述的滴丸，其特征在于该红曲提取物是由如下方法制备的取红曲，用75％乙醇提取二次，第一次加三倍量3小时，滤过，第二次加二倍量2小时，滤过，合并滤液，回收乙醇，浓缩至55～60℃温度测定相对密度为0.9～1.1的浓缩液；另取为前述红曲1/7、1/8或1/9重量的红曲粉碎成细粉；将浓缩液不断喷入红曲细粉中，沸腾干燥，得干燥提取物；将干燥提取物，粉碎成细粉，即得红曲提取物。
6.如权利要求4所述的滴丸，其特征在于所述沸腾干燥的条件为物料温度为60～80℃，喷液速度25～35升/小时。
7.如权利要求5所述的滴丸，其特征在于所述沸腾干燥的条件为物料温度为60～80℃，喷液速度25～35升/小时。
8.如权利要求1、2、5、6或7所述的滴丸的制备方法，其特征在于该方法为将聚乙二醇加热熔化后，加入红曲提取物，混合均匀，75±2℃保温；用滴丸机滴入冷却剂中，其中冷却剂的温度为20±2℃，成型后将滴丸取出，除去表面的冷却剂，包装即得。
9.如权利要求3所述的滴丸的制备方法，其特征在于该方法为将聚乙二醇加热熔化后，加入红曲提取物，混合均匀，75±2℃保温；用滴丸机滴入冷却剂中，其中冷却剂的温度为20±2℃，成型后将滴丸取出，除去表面的冷却剂，包装即得。
10.如权利要求4所述的滴丸的制备方法，其特征在于该方法为将聚乙二醇加热熔化后，加入红曲提取物，混合均匀，75±2℃保温；用滴丸机滴入冷却剂中，其中冷却剂的温度为20±2℃，成型后将滴丸取出，除去表面的冷却剂，包装即得。
全文摘要
本发明涉及一种治疗高血脂的滴丸及其制备方法，该滴丸是以红曲提取物和聚乙二醇为原料按1∶1～3的重量比制备而成；所述红曲提取的制备方法为取红曲，75％乙醇提取1～3次，滤过，合并滤液，回收乙醇，浓缩至相对密度为0.9～1.1的浓缩液；另取少量红曲，粉碎成细粉；将浓缩液不断喷入红曲细粉中，沸腾干燥，得干燥提取物；将干燥提取物，粉碎成细粉，即得红曲提取物。本发明所涉及的滴丸同时还具有生物利用度高，快速释药，快速显效，药物含量高，计量准确、服用方便，价格低廉且在生产中无污染的特点。
文档编号A61P3/06GK1899317SQ200510123460
公开日2007年1月24日 申请日期2005年11月21日 优先权日2005年7月22日
发明者段震文, 曲韵智 申请人:北京北大维信生物科技有限公司