专利名称：一种稳定的含有匹伐他汀钙的药物组合物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及药物组合物，具体的说是提供一种使HMG-CoA还原酶抑制剂匹伐他汀钙稳定的药物组合物及其制备方法。
背景技术：
HMG-CoA还原酶抑制剂是治疗高血脂症中的一类药物，已有各种制剂在市场上出售。其中匹伐他汀钙(如下图)是日本兴和株式会社的原研药物，用于治疗高胆固醇血症。在其分子结构中，含有3，5-二羟基-6-庚烯酸的有机基团。由于它的制剂在储存稳定性方面不一定能满足药学上的要求，需要具备有优良储存稳定性的药物组合物。
过去已有人提出将HMG-CoA还原酶抑制剂氟伐他汀钠与一种碱性稳定介质，通过湿法制粒压片工艺或冷冻干燥法制成胶囊或片剂(US 5356896)，所制得的颗粒为淡黄色，制成的薄膜衣片或胶囊的崩解时间为10~30分钟；肠溶片或胶囊的崩解时间通常为30~60分钟；薄膜衣片或胶囊的溶出度在30分钟达到75％(USP桨法)；薄膜衣片或胶囊在防潮避光条件下贮存18个月达99％。
还有人将HMG-CoA还原酶抑制剂的活性成分与制剂辅料配合(US 6911472)，用湿法制粒工艺制备，再用氨基糖来调节pH至7.0~8.7，制成片剂，该片剂在正常湿度条件下可保存1月或更长。
由于HMG-CoA还原酶抑制剂中含有3，5-二羟基-6-庚烯酸的结构，具有不稳定性，易被水解和氧化，需要一些特殊方法将其制成制剂。日本专利5-246844(未审公开)提出将它们与一种碱性介质如碳酸钠或碳酸钙配制成pH为8或更高的制剂；而日本专利2-6406(未审公开)提出将它们与碱性试剂氧化镁或氢氧化钠pH为9或pH更高的制剂；在日本专利5-354654(未审公开)中提出用pH为7至8的碱性试剂来达到稳定。在这些专利中，都是用湿法制粒工艺压片或包衣。
所有的这些研究中，无一例外地采用了湿法制粒工艺来进行压片或填充胶囊。由于湿法制粒工艺的局限性，这样制备的药物组合物尚不能完全达到药学上的稳定的效果。在这种情况下，本发明者对匹伐他汀钙的药物组合物及生产工艺进行了长期深入的研究，结果通过在制剂中加入药理学上可接受的碱性介质，同时采用不含有黏合剂的干法制粒压片工艺，发现了在储存期稳定性等方面具有优良稳定性的药物组合物，从而完成了本发明。
本发明提供含有匹伐他汀钙的稳定药物组合物及其制备方法。
发明内容
本发明的目的是提供一种含匹伐他汀钙的稳定药物组合物及其制备方法，在制剂工艺中不含有任何黏合剂，采用干法制粒压片工艺的同时，加入碱性辅料使该药物组合物达到稳定状态。解决湿法制粒获得的药物组合物存在黏合剂和干燥温度对主药稳定性有影响的技术问题。
作为本发明的发明人，为了得到稳定的含有匹伐他汀钙的药物组合物，进行了各种研究。结果意外地发现在制剂工艺中加入合适的药理学上可接受的碱性介质，同时采用不含有任何黏合剂的干法制粒压片，可以制得稳定的含有匹伐他汀钙的稳定药物组合物，从而完成了本发明。所述的不含有黏合剂，是指不含有药学上的黏合剂，包括润湿剂，黏合剂如淀粉、糊精、明胶、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、甲基纤维素、羟丙甲纤维素、聚乙烯吡咯烷酮，润湿剂如水和不同浓度的乙醇溶液。
作为本发明的有效组分的HMG-CoA还原酶抑制剂匹伐他汀钙是已知的，或者可以通过公知的方法进行制备。
在本药物组合物吸附了微量水或者本药物组合物中存在少量水的时候，作为本发明组分的药理学可接受的碱性辅料可以使药物组合物颗粒的周围形成带碱性的“微-pH”。
干法压片技术包括粉末直接压片和干法制粒压片。粉末直接压片是指将药物的粉末与适宜的辅料混合后，不经过制粒而直接压片的方法；干法制粒压片是指将药物和辅料混匀后用适宜的设备压成大片，然后再破碎成大小适宜的颗粒，或直接将药物和辅料混合干挤压成颗粒，再加润滑剂等混匀后压片的方法。与湿法制粒压片工艺比较，它具有以下特点1、处方中不加入黏合剂，避免了水分以及有机溶剂等黏合剂对主药的影响；2、避免潮湿颗粒在干燥时温度对主药的影响；3、排除黏合剂及温度的干扰，有利于3，5-二羟基的稳定；4、简化了制粒、干燥(冻干)工序，工艺简单，有利于自动化连续生产，缩短工作时间，节约成本；5、处方中不含黏合剂，直接降低生产成本。
本发明的技术方案为在通过于法制粒压片或填充胶囊的工艺制备这些药物组合物时，本发明的药物组合物由匹伐他汀钙、填充剂、崩解剂、润滑剂以及碱性辅料组成。
其中匹伐他汀钙重量百分含量为0.01～10％。
填充剂包括但不限于乳糖、甘露醇、糖粉、淀粉、微晶纤维素、山梨醇、硫酸钙、磷酸氢钙等，可以单用，也可以合用。用量的重量百分比通常为10～93％，优选用量为15～80％。
崩解剂包括淀粉、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠(钙)等，它们可以单用，亦可合用。用量的重量百分比通常为1-30％，优选用量2～25％。
润滑剂包括滑石粉、硬脂酸镁和微粉硅胶等，它们可以单用，亦可合用，用量的重量百分比通常为0.01～5％，优选0.1～3％。
加入的碱性辅料是磷酸钙、磷酸钾、磷酸氢钙、硅酸钠、硅酸钾、硅酸镁，氯化钙、乙二胺四乙酸的钠盐、铁盐及钙盐，柠檬酸钙、琥珀酸钙以及各种氨基酸的钠盐及钙盐等。用量的重量百分比通常为0.1～80％，优选用量5～70％。
如果有需要，还可以在本发明的药物组合物中加入某些药学上的适宜成分，如矫味剂、着色剂等。
在采用干法制粒时，可以采用粉末直接压片或填充胶囊或干法制粒压片，优选干法制粒压片或填充胶囊。
通过于法制粒压片或填充胶囊的工艺，可以使本药物组合物被配制成各种形式的固体制剂，如片剂、胶囊剂、颗粒剂、咀嚼片剂等。优先采用薄膜衣片或糖衣片，更优选薄膜衣片。
本发明的药物组合物中更优选的固体制剂薄膜衣片，可以采用埋管式喷雾包衣锅、空气悬浮流床和高效包衣机进行薄膜包衣，优选高效包衣机包薄膜衣片。
薄膜包衣材料(溶液)包括聚合物成膜材料、增塑剂和溶剂以及为了防止片面薄膜上产生气泡的消泡剂。等。聚合物成膜材料可选用羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮以及(胃溶型)聚丙烯酸树脂类等，优选羟丙基纤维素水分散体。增塑剂包括甘油、聚乙二醇等；溶剂只选用纯化水。如有必要，还可以在包衣材料中加入着色剂、掩蔽剂等。
在包衣材料中的溶剂采用纯化水的目的是，确保有机溶剂对3，5-二羟基-6-庚烯酸不构成破坏，同时具有生产车间无须防爆，生产安全，方便操作，降低成本等优势。
这样的方法使该药物组合物的制备过程中，避免了高温、湿度以及有机溶剂等因素对HMG-CoA还原酶抑制剂匹伐他汀钙的影响，改善了药学上必要的一般性质，如稳定性、崩解时间、溶出度以及有关物质等，同时减少了工艺操作步骤，简化设备，降低生产成本，有利于工业连续大生产。
下面通过给出的实施例对本发明进行详细的说明，但是本发明并不限于这些实施例。实施例中所用到的辅料均为药用级。
具体实施例方式实施例一组分配比一匹伐他汀钙 1mg乳糖15mg微晶纤维素 10mg磷酸钙 50mg羧甲基淀粉钠5mg硬脂酸镁1mg合计82mg湿法制粒工艺按处方将乳糖、微晶纤维素、磷酸钙和羧甲基淀粉钠混合均匀，再把处方量的匹伐他汀钙与混合粉按等量递加稀释法充分混合均匀；加入5％浓度羟丙甲纤维素溶液适量，搅拌制成湿颗粒；将湿粒放置在50℃的通风干燥烘箱中干燥后，取出，加入硬脂酸镁，混合均匀(干颗粒水分0.73％)。在压片机上压成片径适宜的片剂。
不含黏合剂的干法直接压片工艺按处方将乳糖、微晶纤维素、磷酸钙、羧甲基淀粉钠和硬脂酸镁混合均匀，再把1mg的匹伐他汀钙与混合粉按等量递加稀释法充分混合均匀后(干粉水分0.51％)，即在压片机上压成片径适宜的片剂。
结果分别用中国药典2000年版附录中的HPLC法检查两种制法的内酯含量和崩解时限测定法检查崩解时间
实施例二先将下列组分配比二中的的辅料混合均匀，得混合粉；再把1mg的匹伐他汀钙与混合粉按等量递加稀释法充分混合均匀，或通过高速搅拌混合机混合均匀，即得匹伐他汀钙混合粉。
再将混合粉置入干压机，压制成适宜硬度的薄片；然后将薄片通过摇摆式颗粒机，粉碎制成颗粒；同时加入润滑剂，用高效混合机充分混匀，即得匹伐他汀钙的药物组合物颗粒。
然后将药物组合物颗粒通过压片机压片，即在压片机上压成片径适宜的片剂。
最后将欧巴代制成薄膜包衣液水分散体，通过高效包衣机将素片包上薄膜衣，即得匹伐他汀钙薄膜衣片，增重3％左右。
组分配比二匹伐他汀钙 1mg乳糖15mg微晶纤维素 10mg磷酸钙 50mg羧甲基淀粉钠5mg硬脂酸镁2mg欧巴代 3mg合计86mg结果将包衣片置于温度40℃，湿度75％条件下进行加速实验，结果如下表
以上考察实验设计以及考察项目的检测均照中国药典2000年版要求进行。
实施例三匹伐他汀钙薄膜衣片的制备按组分配比三比例将乳糖、微晶纤维素和磷酸氢钙混合后，按匹伐他汀钙的比例采用等量递加稀释法混合均匀，把混合粉置入干压机中，制成薄片；然后再把薄片放入摇摆式颗粒机中粉碎成颗粒，同时加入润滑剂，在混合机中混合均匀，即得匹伐他汀钙的药物组合物颗粒。
然后将药物组合物颗粒通过压片机压片，即在压片机上压成片径适宜的片剂。
最后将欧巴代制成薄膜包衣液水分散体，通过高效包衣机将素片包上薄膜衣，即得匹伐他汀钙薄膜衣片，增重3％左右。
匹伐他汀胶囊剂的制备按组分配比三比例将乳糖、微晶纤维素和磷酸氢钙混合后，按匹伐他汀钙的比例采用等量递加稀释法混合均匀，把混合粉置入干压机中，制成薄片；然后再把薄片放入摇摆式颗粒机中粉碎成颗粒，同时加入润滑剂，在混合机中混合均匀，即得匹伐他汀钙的药物组合物颗粒。然后将药物组合物颗粒通过胶囊填充机，将颗粒填充入适宜的明胶胶囊内，即得匹伐他汀钙胶囊。
组分配比三匹伐他汀钙 1mg乳糖 18mg微晶纤维素 30mg磷酸氢钙 60mg低取代羟丙基纤维素 10mg硬脂酸镁 1mg欧巴代 3mg合计 123mg
该薄膜片在加速实验(温度40℃，湿度75％)三个月，含量99.65％，溶出度93.27％，有关物质0.85％，崩解时间5分钟，含量均匀度合格。
该胶囊剂在加速实验(温度40℃，湿度75％)三个月，含量98.41％，溶出度97.13％，有关物质1.02％，崩解时限6分钟，含量均匀度合格。
实施例四按组分配比四比例将微晶纤维素、硫酸钙、羧甲基淀粉钠和乙二胺四乙酸钠混合后，按匹伐他汀钙的比例采用等量递加稀释法混合均匀，把混合粉置入干压机中，制成薄片；然后再把薄片放入摇摆式颗粒机中粉碎成颗粒，同时加入低取代羟丙基纤维素和润滑剂硬脂酸镁及滑石粉，在混合机中混合均匀，即得匹伐他汀钙的药物组合物颗粒。
然后将药物组合物颗粒通过压片机压片，即在压片机上压成片径适宜的片剂。
最后将欧巴代制成薄膜包衣液水分散体，通过高效包衣机将素片包上薄膜衣，即得匹伐他汀钙薄膜衣片，增重3％左右。
组分配比四匹伐他汀钙 1mg微晶纤维素 18mg硫酸钙 20mg羧甲基淀粉钠 8mg低取代羟丙基纤维素 6mg乙二胺四乙酸钠 15mg硬脂酸镁 1mg滑石粉 1mg欧巴代 3mg合计 73mg该制剂在加速实验(温度40℃，湿度75％)三个月，含量98.92％，溶出度94.33％，有关物质0.76％，崩解时间4分钟，含量均匀度合格。
实施例五匹伐他汀钙钙薄膜片得制备按组分配比五比例将微晶纤维素、磷酸钙和交联聚乙烯吡咯烷酮混合后，按匹伐他汀钙的比例采用等量递加稀释法混合均匀，再加入润滑剂微粉硅胶，在混合机中混合均匀，即得匹伐他汀钙的药物组合物颗粒。
然后将药物组合物颗粒通过压片机压片，即在压片机上压成片径适宜的片剂。
最后将欧巴代制成薄膜包衣液水分散体，通过高效包衣机将素片包上薄膜衣，即得匹伐他汀钙薄膜衣片，增重3％左右。
匹伐他汀钙胶囊剂得制备按组分配比五比例将微晶纤维素、磷酸钙和交联聚乙烯吡咯烷酮混合后，按匹伐他汀钙的比例采用等量递加稀释法混合均匀，再加入润滑剂微粉硅胶，在混合机中混合均匀，即得匹伐他汀钙的药物组合物颗粒。
然后将药物组合物颗粒通过胶囊填充机，将颗粒填充入合适的明胶胶囊内，即得匹伐他汀钙胶囊。
组分配比五匹伐他汀钙1mg微晶纤维素10mg磷酸钙50mg交联聚乙烯吡咯烷酮3mg微粉硅胶 1mg欧巴代2mg合计 67mg该薄膜衣片在加速实验(温度40℃，湿度75％)三个月，含量99.32％，溶出度92.31％，有关物质0.82％，崩解时间2分钟，含量均匀度合格。
该胶囊剂在加速实验(温度40℃，湿度75％)三个月，含量97.88％，溶出度93.57％，有关物质1.11％，崩解时间6分钟，含量均匀度合格。
实施例六按组分配比六比例将微晶纤维素、磷酸钙和交联聚乙烯吡咯烷酮混合后，按匹伐他汀钙的比例采用等量递加稀释法混合均匀，再加入润滑剂微粉硅胶，在混合机中混合均匀，即得匹伐他汀钙的药物组合物颗粒。
然后将药物组合物颗粒通过压片机压片，即在压片机上压成片径适宜的片剂。
最后将欧巴代制成薄膜包衣液水分散体，通过高效包衣机将素片包上薄膜衣，即得匹伐他汀钙薄膜衣片，增重3％左右。
组分配比六
匹伐他汀钙 1mg微晶纤维素 60mg乳糖50mg磷酸氢钙60mg磷酸钙 40mg低取代羟丙基纤维素 15mg羧甲基淀粉钠10mg硬脂酸镁2mg微粉硅胶2mg欧巴代 6mg合计246mg该制剂在加速实验(温度40℃，湿度75％)三个月，含量99.32％，溶出度92.31％，有关物质0.82％，崩解时间2分钟，含量均匀度合格。
比较例一用湿法制粒干燥压片工艺按组分配比七将预胶化淀粉、乳糖、微晶纤维素和羧甲基淀粉钠混合均匀，再配比量把的匹伐他汀钙与混合粉按等量递加稀释法充分混合均匀；加入5％的羟丙甲纤维素乙醇溶液，搅拌制成湿颗粒；将湿粒放置在50℃的通风干燥烘箱中干燥后，取出，加入硬脂酸镁，混合均匀，即得匹伐他汀钙的药物颗粒。
然后将药物组合物颗粒通过压片机压片，即在压片机上压成片径适宜的片剂。
最后将欧巴代制成薄膜包衣液水分散体，通过高效包衣机将素片包上薄膜衣，即得匹伐他汀钙薄膜衣片，增重3％左右。
组分配比七匹伐他汀钙 1mg预胶化淀粉 18mg乳糖 34mg微晶纤维素 20羧甲基淀粉钠 5mg5％羟丙甲纤维素乙醇溶液 适量硬脂酸镁2mg欧巴代 3mg
合计83mg结果按照2000年版中国药典进行24个月的长期稳定性考察。
结果见下表。
结果表明，用湿法制粒工艺制备的匹伐他汀钙薄膜衣片，经过24个月的长期放置，虽然含量测定、崩解时限、溶出度和含量均匀度等指标均符合药典要求，但在关键项目有关物质的检查中严重超标，说明这样的工艺处方不能达到药学上的要求。
产业上的可利用性本发明的药物组合物是通过在制剂工艺中不含有任何黏合剂，采用干法制粒压片工艺的同时，加入碱性辅料使该药物组合物达到稳定状态的组合物，具有优良的贮存稳定性，即使在药学上所要求的长期稳定性也能达到，而且显示出良好的药学特性，崩解时间缩短，溶出加快，快速的肠道吸收性以及安全性，可以作为药物制剂很好地用于医药用途。
权利要求
1.一种稳定的含有匹伐他汀钙的药物组合物，包括主药匹伐他汀钙和药用辅料，所述的药用辅料包括填充剂、崩解剂、润滑剂，其特征在于药用辅料还包含有碱性辅料，药用辅料不含有黏合剂。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于所述的不含有黏合剂，是指不含有药学上的黏合剂，包括润湿剂，黏合剂如淀粉、糊精、明胶、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、甲基纤维素、羟丙甲纤维素、聚乙烯吡咯烷酮，润湿剂如水和不同浓度的乙醇溶液。
3.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于所述的药物组合物各组分的重量配比为匹伐他汀钙0.01～10％，填充剂10～93％，崩解剂1～30％，润滑剂0.01～5％，碱性辅料0.1～80％。
4.根据权利要求3所述的药物组合物，其特征在于所述的填充剂选自乳糖、甘露醇、糖粉、淀粉、微晶纤维素、山梨醇、硫酸钙和磷酸氢钙中的一种或多种。
5.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于填充剂用量为15％～80％。
6.根据权利要求3所述的药物组合物，其特征在于所述的崩解剂选自淀粉、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钙中的一种或多种。
7.根据权利要求6所述的药物组合物，其特征在于崩解剂的用量为2～25％。
8.根据权利要求3所述的药物组合物，其特征在于所述的润滑剂选自滑石粉、硬脂酸镁和微粉硅胶中的一种或多种。
9.根据权利要求8所述的药物组合物，其特征在于润滑剂用量为0.1～3％。
10.根据权利要求1或3所述的药物组合物，其特征在于所述的碱性辅料选自磷酸钙、磷酸钾、磷酸氢钙、硅酸钠、硅酸钾、硅酸镁、氯化钙、乙二胺四乙酸的钠盐、铁盐及钙盐，柠檬酸钙、琥珀酸钙以及各种氨基酸的钠盐及钙盐一种或多种。
11.根据权利要求10所述的药物组合物，其特征在于碱性辅料用量为5～70％。
12.权利要求1所述的药物组合物的制备方法，其特征在于药用辅料不含有黏合剂，采用粉末直接压片、干法制粒压片或填充胶囊中的一种，粉末直接压片是指将主药的粉末与药用辅料混合后，不经过制粒而直接压片的方法；干法制粒压片是指将主药和药用辅料混匀后压成大片，然后再破碎成的颗粒，或直接将主药和药用辅料混合干挤压成颗粒，再加润滑剂混匀后压片，填充胶囊是指将粉末直接压片中配制的粉末或是干法制粒后的颗粒装填入胶囊。
13.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于该药物组合物的剂型为口服固体制剂。
14.根据权利要求13所述的药物组合物，其特征在于所述的口服固体制剂为片剂。
15.根据权利要求13所述的药物组合物，其特征在于所述的口服固体制剂为胶囊剂。
16.根据权利要求14所述的药物组合物，其特征在于所述的片剂为薄膜衣片或糖衣片。
全文摘要
本发明涉及药物组合物，具体的说是提供一种使HMG－CoA还原酶抑制剂匹伐他汀钙稳定的药物组合物及其制备方法。主要解决湿法制粒获得的药物组合物存在黏合剂和干燥温度对主药稳定性有影响的技术问题。本发明的技术方案为一种稳定的含有匹伐他汀钙的药物组合物及其制备方法，在制剂工艺中不含有任何黏合剂，采用干法制粒压片工艺的同时，加入碱性辅料使该药物组合物达到稳定状态。药物组合物各组分的重量配比为匹伐他汀钙0.01～10％，填充剂10～93％，崩解剂1～30％，润滑剂0.01～5％，碱性辅料0.1～80％。本发明可以增加含有匹伐他汀钙药物组合物的稳定性。
文档编号A61K9/16GK1969849SQ20051011067
公开日2007年5月30日 申请日期2005年11月24日 优先权日2005年11月24日
发明者吴晓明, 刘翔力, 张朝晖, 李革 申请人:上海药明康德新药开发有限公司