使用选择性细胞因子抑制药治疗和控制骨髓增生性疾病的方法和组合物的利记博彩app

专利名称：使用选择性细胞因子抑制药治疗和控制骨髓增生性疾病的方法和组合物的利记博彩app
1.发明领域本发明涉及治疗、预防和/或控制骨髓增生性疾病和相关综合征的方法，该方法包括单独或者与其它治疗方法联合给予选择性细胞因子抑制药。
2.发明背景2.1MPD的病理学骨髓增生性疾病(MPD)是指一类具有造血干细胞系异常的病症。参见例如Current Medical Diagnosis & Treatment，页499(第37版，Tierney等人编，Appleton & Lange，1998)。因为造血干细胞产生脊髓、红细胞和血小板细胞，因此，定性和定量的变化可以见于所有这些细胞系中。出处同上。
根据主要增生的骨髓细胞类型，MPD被进一步分为各亚类。红血球过量被称为“真性红细胞增多症(PRV)”或“真性红细胞增多”类型，血小板过量被称为“原发性(或特发性)血小板增多症(血小板增多症)(PT)”类型，粒细胞过量被称为“慢性骨髓性白血病(CML)”类型。MPD的第四亚类是“特发性骨髓化生(AMM)”，其特征在于骨髓纤维化和髓外造血。Cecil Textbook of Medicine，第922页(第20版，Bennett和Plum编，W.B.Saunders Company，1996)。这些病症被归在一起是因为所述疾病可以从一种形式转化为另一种形式，并且常见混合病症。Tierney等人，出处同上，第499页。所有的脊髓增生性疾病都可能自然或者因突变治疗而发展成急性白血病。出处同上。
大部分具有PRV的患者都存在与血容量扩大以及血液粘度增加有关的症状。出处同上，第500页。常见的症状包括头痛、眩晕、耳鸣、视力模糊以及疲劳。出处同上。在75％的病例中，有可触知的脾增大，但是当用影像学观察时，几乎都存在脾增大的情况。出处同上。血栓症是最常见的PRV并发症，并且是该病发病和死亡的主要病因。血栓症似乎与血粘度增加和血小板功能异常有关。出处同上。60％PRV患者都是男性，并且目前中值年龄是60岁。在40岁以下的成年人中很少发生。出处同上。
血栓症还是PT患者常见的并发症。Cecil Textbook of Medicine，第922页(第20版，Bennett和Plum编，W.B.Saunders Company，1996)。每微升血小板计数≥6×105被诊断为PT。Tefferi等人，Mayo Clin Proc 69651(1994)。大部分患者在被诊断为PT时是无症状的，通常是偶然发现外周血液血小板计数增加而被诊断出来的。Bennett和Plum，出处同上，第922页。但是，大约四分之一的患者发生血栓形成或者出血。出处同上。PT很少转变成急性白血病或AMM，且大部分患者具有正常的预期寿命。出处同上，第923页。然而，PT患者中至少有三分之一最终会发生严重的血栓出血并发症。出处同上。
在CML患者中，通常在早期时保持正常的骨髓功能。Tierney等人，出处同上，第503页。这种病通常保持稳定数年，之后转变成更明显的恶性疾病。出处同上。CML最终会发展成母细胞危象(blast crisis)，这很难与急性白血病区分开来。出处同上。CML通常发生在中年人(目前的中值年龄是42岁)。出处同上。在没有感染、骨骼疼痛和脾增大的情况下，疾病的加速往往与发烧有关。出处同上。CML实验结果的标志之一是白细胞计数增加诊断时，中值白细胞计数是150,000/μL。出处同上。CML的中值存活率是3-4年。出处同上，第505页。一旦该疾病发展加速或者发展到母细胞程度，存活率通常就要按月来计。出处同上。
AMM的特征在于骨髓纤维化、脾增大和具有泪滴状红细胞异形的成白红细胞增多的外周血像。Tierney等人，出处同上，第502页。AMM在超过50岁的成年人中发病，并且在发病时通常是隐伏的。出处同上。在该疾病的随后过程中，当骨髓逐渐变得更加纤维化时，发生骨髓衰竭。出处同上。贫血变得很严重。出处同上。可能发生痛苦的脾梗塞急性发作。在AMM晚期还会发生严重的骨骼疼痛和肝功能衰竭。出处同上。从诊断时间到中值存活率大约是5年时间。出处同上，第503页。
对于MPD的确切病因还不清楚。新近资料提出，其涉及到某些生长因子。例如，在PRV和PT中，与正常的红系祖细胞相反，在没有促红细胞生成素的情况下，由于对类胰岛素生长因子I的超敏性，真性红细胞增多症的红系祖细胞可以在体外生长。Harrison′s Principles of InternalMedicine，页701(第15版，Braunwald等人编，McGraw-Hill，2001)。在AMM中，已经认为血小板衍生的生长因子或转化生长因子β(TGF-β)是III型胶原蛋白过量生成的原因。出处同上，第703页；也可参见Martyr_，LeukLymphoma 61(1991)。
在某些MPD形式中，可以看到特定的染色体变化。比如，有文献表明，有很小百分比的未经治疗的PRV患者中有非随机的染色体异常，如20q-、三体性8或9，而20q-、13q-、三体性1q在AMM患者中常见。Harrison′sPrinciples of Internal Medicine，页701-3(第15版，Braunwald等人编，McGraw-Hill，2001)。90％以上典型CML的患者以及某些PRV患者的骨髓细胞中存在费城染色体。参见例如，Kurzrock等人，N Engl J Med319990(1988)。费城染色体是由染色体9和22的长臂之间物质的平衡易位产生的。在染色体9的长臂谱带q34上发生断裂时，细胞癌基因C-ABL易位到被称作断点簇区域(bcr)的染色体22的位置上。这两种遗传序列的并置产生新的混合基因(BCR/ABL)，其编码一种分子量为210,000kD的新型蛋白质(P210)。P210蛋白质是一种酪氨酸激酶，可能在引起CML细胞的失控增殖中起作用。参见例如Daley等人，Science 247824(1990)。
当暴露于电离辐射下时，MPD的CML类型的危险性也会增加。1945年日本原子弹爆炸中的幸存者已经具有增加的CML发病率，峰值发生在爆炸5-12年之后，并且看来与剂量有关。Cecil Textbook of Medicine，第925-926页(第20版，Bennett和Plum编，W.B.Saunders Company，1996)。强直性脊柱炎和子宫颈癌的辐射治疗已经增加了CML的发病率。出处同上。
MPD发病率的变化取决于疾病的形式。CML构成美国所有白血病病例的1/5。出处同上，第920页。在美国，每年大约诊断出4300例新的CML病例，占MPD病例的一大半(eMedicine网址，骨髓增生性疾病)。每年，每1,000,000人中就诊断出5-17名PRV。出处同上。因为对这种病症的流行病学研究不充分，因此PT和AMM的准确发病率还不曾知晓。出处同上。国际上，CML看起来以近似相等的频率影响着所有的种族。据报道说，PRV在日本较低，即，每年第1,000,000人有2例。出处同上。
2.2MPD的治疗PRV的治疗选择是放血。Current Medical Diagnosis & Treatment，页501(第37版，Tierney等人编，Appleton&Lange，1998)。每周除去一单元血液(大约500毫升)，直到血细胞比容低于45％。出处同上。因为反复放血会引起缺铁症，因此，对放血的应用逐步降低。出处同上。重要的是要避免使用医学补铁手段，因为这可能会妨碍放血计划的目标。出处同上。
在更严重的PRV病例中，使用骨髓抑制疗法。出处同上。一种广泛使用的骨髓抑制剂是羟基脲。出处同上。羟基脲是抑制核糖核苷酸还原酶的口服制剂。Bennett和Plum，出处同上，第924页。常用量是口服500-1500mg/天，在不降低嗜中性粒细胞计数到＜2000/μL的情况下，调节剂量使得血小板保持＜500,000/μL。Tierney等人，出处同上，第501页。羟基脲的副作用包括轻微的胃肠不适、可逆的嗜中性白血球减少症，和粘膜皮肤损害。Bennett和Plum，出处同上，第924页。也可以使用白消安，剂量为4-6mg/天，使用4-8周。Tierney等人，出处同上，第501页。α-干扰素已被证明具有一定的控制该疾病的能力。常用量是2-5百万单位，每周皮下注射3次。出处同上。阿那格雷也已经被许可用于治疗血小板增多症。出处同上。一些骨髓抑制剂，如烷基化剂和放射性磷(32p)，已被证明有增加PRV转化成急性白血病的危险。出处同上。长期使用骨髓抑制剂可能会导致延长的严重骨髓抑制。
大部分权威机构都同意，PT的治疗应该旨在降低具有血栓症病史以及具有心血管危险因素的患者的血小板水平。Bennett和Plum，出处同上，第923页。但是，还没有看到具体疗法的优点，有顾虑现有的治疗剂可能会引起白血病。出处同上。当治疗方法确定时，起始药物是羟基脲或阿那格雷。出处同上，第924页。阿那格雷是一种可能抑制巨核细胞成熟的口服制剂。出处同上。起始剂量是0.5mg，每天施用4次。出处同上。这一制剂在患有心脏病的老年患者中相对禁用。出处同上。α-干扰素也可以用于治疗PT。出处同上。
目前，对于AMM没有特别的疗法。Tierney等人，出处同上，第502页。对AMM的控制是针对症状的。贫血患者在输血中输以红细胞。出处同上。在1/3的病例中，雄激素如康复龙(每天口服200mg)或睾酮会有助于降低输血需求，但是女性对此容忍性差。出处同上。脾切除术适用于脾肿大症的治疗，脾肿大导致反复发作的疼痛、严重的血小板减少、或不能接受高的红细胞输血需求。出处同上。α-干扰素(皮下注射2-5百万单位，每周3次)在某些病例中会产生好转。出处同上。
CML不需要马上治疗，除非白细胞(WBC)计数超过200,000/微升，或者有白细胞淤滞的迹象(阴茎异常勃起；静脉血栓形成；精神混乱；或者呼吸困难)，或者出现脾梗塞。出处同上，页504。标准的CML疗法包括服用羟基脲。出处同上。羟基脲必须不间断地施用，因为中断药物后几天的时间内白细胞计数就会升高。出处同上。重组α-干扰素已经在很大程度上代替了羟基脲作为初步治疗的选择，并且既可以延长慢性期的持续时间，又可以延长总的存活率.出处同上。不象其它的缓和药剂，干扰素可以抑制费城染色体并可以出现细胞遗传学正常的细胞。出处同上。
尽管对CML慢性期的骨髓抑制疗法的反应很让人满意，但是，治疗仅仅起缓和作用，疾病终究是致命的。出处同上。唯一可利用的可治愈疗法是外源性骨髓移植。出处同上。这一治疗对于具有HLA-匹配同胞的60岁以下的成年人是有效的。出处同上。大约60％的成年人在骨髓移植后能长期健康地生活。出处同上。但是，这种治疗受到供体源和患者年龄的限制。对于移植后复发的CML患者，输入来自骨髓供体的T淋巴细胞的免疫疗法可以持久缓解症状。出处同上，第504-5页。CML的母细胞危象可以用柔红霉素、cincristine和强的松治疗(用于治疗急性淋巴母细胞性白血病)，不过症状缓解的时间通常很短。出处同上，第505页。
为了找到新的治疗CML的方法，已经进行了坚持不懈的努力。比如，合成的BCR/ABL激酶抑制剂ST1571、诱导具有t(9；22)的肿瘤细胞体外生长的选择性抑制，以及患者的某些反应。参见例如Buchdunger等人，Proc.Natl.Acad Sci.USA 922558-2562(1995)；和Buchdunger等人，CancerRes.，56100-104(1996)。还可参见Harrison′s Principles of Internal Medicine，第714页(第15版，Braunwald等人编，McGraw-Hill，2001)。根据早期的临床试验，使用阻断RAS插入膜中的法尼基转移酶抑制剂来抑制RAS可能会在CML治疗中具有抗癌活性。参见Braunwald等人，出处同上，第714页。使用BCR/ABL肽作为肿瘤疫苗的前临床努力似乎看来很有希望。出处同上。人们正在研究在再输注之前使用BCR/ABL反义寡核苷酸从自体造血祖细胞中清除残余的白血病细胞，以及在最少残余疾病(缓解期，白血病细胞计数低于可以通过传统技术检测的值，通常≤1010恶性细胞)且不诱导出GVHD(移植-对宿主疾病)的前提下诱导GVL的方法(移植-对抗白血病)。出处同上。
因为大多数用于治疗MPD的疗法只针对症状，并且所使用的大部分药剂具有严重的副作用，有导致严重骨髓抑制或者使病症转化成急性白血病的危险，因此，非常需要找到新的MPD治疗方法，从而针对根本病因或者能提高当前治疗方法的有效性和安全性。
2.3选择性细胞因子抑制药已经合成和测试了称为SelCIDsTM(Celgene Corporation)或选择性细胞因子抑制药的化合物。这些化合物能强效地抑制TNF-α生成，并且表现出对于LPS诱导的IL1β和IL12的中等抑制作用，即使在高药物浓度也不抑制IL6。此外，SelCIDxTM能够对IL10产生适度的刺激。L.G.Corral等人，Ann.Rheum.Dis.58(Suppl I)1107-1113(1999)。
选择性细胞因子抑制药的其它特性表明它们是强效的PDE4抑制剂。PDE4是在人髓样和淋巴系细胞中发现的一种重要的磷酸二酯酶同工酶。该酶通过降解普遍存在的第二信使cAMP并将其维持在低细胞内水平从而在细胞活动中起关键作用。出处同上。PDE4活性的抑制导致cAMP水平增高，从而调节LPS诱导的细胞因子，包括抑制单核细胞以及淋巴细胞中TNF-α的生成。
3.发明概述本发明包括治疗和预防骨髓增生性疾病(“MPD”)的方法，该方法包括给予有此需要的患者以治疗或预防有效量的本发明选择性细胞因子抑制药或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药。本发明还包括控制MPD(例如，延长症状缓解时间)的方法，该方法包括给予有此需要的患者以治疗或预防有效量的选择性细胞因子抑制药或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药。
本发明的一个实施方案包括将一种或多种选择性细胞因子抑制药与目前用于治疗、预防或控制MPD的通用治疗方法结合使用，后者例如但不限于羟基脲、阿那格雷、干扰素、激酶抑制剂、癌症化学疗法、干细胞移植及其它移植。
本发明的另一个实施方案包括一种降低或预防与MPD治疗方法有关的副作用的方法，该方法包括给予需要这种治疗或预防的患者以本发明选择性细胞因子抑制药或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药，其用量足以降低与MPD治疗方法有关的副作用。该实施方案包括使用本发明选择性细胞因子抑制药来预防或治疗与使用MPD治疗方法有关的副作用。该实施方案包括提高患者对于MPD疗法的耐受性。
本发明的另一个实施方案包括一种增加MPD治疗效果的方法，该方法包括给予需要这种增强疗效的患者以本发明的选择性细胞因子抑制药或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药，其用量足以增加MPD治疗的疗效。
本发明还包括适用于治疗、预防和/或控制MPD的药物组合物、单一单位剂型和试剂盒，它们含有本发明的选择性细胞因子抑制药或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药。
4.发明详述本发明的第一实施方案包括治疗和预防MPD的方法，该方法包括给予需要这种治疗或预防的患者以治疗或预防有效量的本发明的选择性细胞因子抑制药物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药。该实施方案包括治疗、预防或控制特定的MPD亚型，例如但不限于，真性红细胞增多症(PRV)、原发性血小板增多症(PT)、慢性骨髓性白血病(CML)和特发性骨髓化生(AMM)。
本文所用术语“骨髓增生性疾病”或“MPD”指具有以下一种或多种病征的造血干细胞病症多潜能造血祖细胞的克隆性增生伴过量生成一种或多种血液成份(例如，红细胞计数增加、白血细胞计数增加和/或血小板计数增加)、费城染色体或bcr-abl基因的存在、外周血涂片中出现泪滴状红细胞异形、成白红细胞增多的血象、巨大异形血小板、网状或胶原蛋白纤维化且细胞增多的骨髓、前髓细胞和母细胞百分比低的髓系显著左移、脾肿大、血栓症、发展到急性白血病的危险或具有形态学损害的细胞性髓。除非另有说明，术语“骨髓增生性疾病”或“MPD”包括真性红细胞增多症(PRV)、原发性血小板增多症(PT)、慢性髓性白血病(CML)、和特发性骨髓化生(AMM)。在具体实施方案中，术语“骨髓增生性疾病”或“MPD”不包括白血病。特定的MPD类型是PRV、PT、CML和AMM。
本发明的另一个实施方案包括控制MPD的方法，该方法包括给予有这种控制需要的患者以预防有效量的选择性细胞因子抑制药或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药。
本发明的另一个实施方案包括药物组合物，该组合物包含选择性细胞因子抑制药或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药。
本发明还包括单一单位剂型，该剂型包含选择性细胞因子抑制药或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体，包合物或前药。
本发明的另一个实施方案包括治疗、预防和/或控制MPD的方法，该方法包括给予需要这种治疗、预防和/或控制的患者以治疗或预防有效量的本发明选择性细胞因子抑制药或其药学上可接受的盐，溶剂化物、水合物，立体异构体、包合物或前药，和治疗或预防有效量的第二活性试剂。
第二活性试剂的实例包括但不限于细胞因子、皮质类固醇、核糖核苷酸还原酶抑制剂、血小板抑制剂、全反式视黄酸、激酶抑制剂、拓扑异构酶抑制剂、法尼基转移酶抑制剂、反义寡核苷酸、疫苗、抗癌药、抗真菌药、抗炎药、免疫抑制或骨髓抑制剂，和常规的MPD治疗方法。
尽管不受限于理论，但人们相信某些选择性细胞因予抑制药物可以与常规的或其它MPD治疗或控制方法以互补或协同的方式发挥作用。也相信，在治疗或控制MPD的过程中，某些选择性细胞因子抑制药的作用机理与常规及其它治疗方法的机理不同。另外，相信当将某些选择性细胞因子抑制药给予那些对骨髓增殖疾病常规治疗方法以及沙利度胺疗法难治的患者时是有效的。本文所用术语“难治的”指，用临床标准检验，患者对于MPD治疗的响应不能令人满意，例如，没有显示或者只显示有很轻微的症状或实验结果的好转。
也相信，某些疗法可能会降低或消除与本发明某些选择性细胞因予抑制药物有关的特定的副作用，从而可以给予患者更大剂量的选择性细胞因子抑制药和/或增加患者的顺应性。此外，还相信，某些选择性细胞因子抑制药可能会降低或消除与其它MPD疗法有关的特定的副作用，从而可以给患者给以更大量的该种治疗方法和/或增加患者的顺应性。
本发明的另一个实施方案包括一种试剂盒，该试剂盒包含含有选择性细胞因子抑制药或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物，立体异构体、包合物或前药的药物组合物，第二活性试剂和/或使用说明书。本发明还包括包含单一单位剂型的试剂盒。
本发明的另一个实施方案包括逆转、减少或消除在MPD患者中发生的与治疗MPD的活性试剂有关的副作用的方法，该方法包括给予有此需要的患者以治疗或预防有效量的选择性细胞因子抑制药或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药。活性试剂的实例包括但是不局限于所述的第二活性试剂(参见4.2.节)。
与用于治疗MPD的活性试剂有关的副作用包括但不限于转化成急性白血病；严重的骨髓抑制；胃肠毒性，例如不限于早期和晚期形成的腹泻和胃肠气胀；胃肠出血；恶心；呕吐；厌食症；嗜中性白血球白细胞减少症；贫血；嗜中性白血球减少症；乏力；腹部痛性痉挛；发烧；疼痛；体重减轻；脱水；脱发；呼吸困难；失眠；眩晕，粘膜炎，口干症，粘膜与皮肤损害，和肾衰竭。
因为MPD在一定阶段会向白血病转化发展，所以可能需要进行外周血液干细胞、造血干细胞制剂或骨髓移植。尽管不受限于理论，但相信在MPD患者中联合使用选择性细胞因子抑制药和干细胞移植，会提供独特且出乎意外的协同作用。尤其是，选择性细胞因子抑制药显示出免疫调节活性，当同时与移植疗法一起使用时，可以提供额外或协同的效应。本发明的选择性细胞因子抑制药可以与移植疗法结合使用，以降低与移植植入方法有关的并发症和相关的移植物抗宿主疾病(GVHD)的危险。因此，本发明包括一种治疗、预防和/或控制MPD的方法，该方法包括在移植疗法之前、过程中或之后，给予患者(例如人)选择性细胞因子抑制药或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药。
本发明还包括药物组合物、单一单位剂型和试剂盒，它们包含一种或多种本发明的选择性细胞因子抑制药或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药，第二活性成分和/或用于移植疗法的血液或细胞。例如，试剂盒可以包含一种或多种本发明的化合物、用于移植的干细胞和免疫抑制剂以及抗生素或其它药物。
4.1选择性细胞因子抑制药本发明使用的化合物包括外消旋、立体异构体纯和立体异构富集的选择性细胞因子抑制药，具有选择性细胞因子抑制活性的立体异构体纯和对映异构体纯化合物，和其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物和其前体药物。本发明优选使用的化合物是CelgeneCorporation，NJ的已知的选择性细胞因子抑制药(SelCIDsTM)。
除非特别声明，本文所用术语“选择性细胞因子抑制药”和“SelCIDsTM”包括小分子药物，例如非肽类、蛋白质、核酸、寡糖或其它大分子的有机小分子。优选的化合物能抑制TNF-α的生成。该化合物还可能对LPS诱导的IL1β和IL12具有适度的抑制作用。更优选地，本发明的化合物是PDE4强效抑制剂。
选择性细胞因子抑制药的具体例子包括但不限于美国专利5,605,914和5,463,063中公开的环状亚胺；美国专利5,728,844、5,728,845、5,968,945、6,180,644和6,518,281中公开的环烷酰胺和环烷腈；美国专利5,801,195、5,736,570、6,046,221和6,284,780中公开的芳香酰胺(例如，一个实施方案是N-苯甲酰基-3-氨基-3-(3’，4’-二甲氧基苯基)-丙酰胺)；美国专利5,703,098中公开的酰亚胺/酰胺醚和醇(例如3-邻苯二甲酰亚胺基-3-(3’，4’-二甲氧基苯基)-丙-1-醇)；美国专利5,658,940中公开的琥珀酰亚胺和马来酰亚胺(例如甲基3-(3’，4’，5’，6’-五氢苯二酰亚氨基)-3-(3″，4″-二甲氧基苯基)丙酸酯)；美国专利6,214,857和WO99/06041中公开的亚氨基和酰氨基取代的链烷异羟肟酸；美国专利6,011,050和6,020,358中公开的取代的苯乙基砜化合物；2003年12月29日提交的美国专利申请10/748,085中公开的氟烷氧基-取代的1，3-二氢-异吲哚基化合物；美国专利6,429,221中公开的取代的酰亚胺(例如2-苯二酰亚氨基-3-(3’，4’-二甲氧基苯基)丙烷)；美国专利6,326,388中公开的取代的1，3，4-二唑(例如2-[1-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-2-(1，3，4-二唑-2-基)乙基]-5-甲基异吲哚啉-1，3-二酮)；在美国专利5,929,117、6,130,226、6,262,101和6,479,554中公开的取代的苯乙烯的氰基和羧基衍生物(例如3，3-二-(3，4-二甲氧基苯基)丙烯腈)；WO01/34606和美国专利6,667,316中公开的在2-位被α-(3，4-二取代的苯基)烷基取代，并且在4-和/或5-位被含氮基团取代的异吲哚啉-1-酮和异吲哚啉-1，3-二酮化合物；在WO01/45702和美国专利6,699,899中公开的亚氨基和酰氨基取代的酰基异羟肟酸(例如(3-(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)丙酰基氨基)丙酸酯。其它选择性细胞因子抑制药包括在2003年3月5日提交的美国临时专利申请60/452,460中公开的二苯基乙烯化合物，其全部内容纳入本文作为参考。本文所提及的每一专利和专利申请均全文被纳入本文作为参考。
其它的选择性细胞因子抑制药属于合成的化合物，其典型实施方案包括3-(1，3-二氧代苯并-[f]异吲哚-2-基)-3-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)丙酰胺和3-(1，3-二氧代-4-氮杂异吲哚-2-基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-丙酰胺。
其它具体的选择性细胞因子抑制药属于在美国专利5,698,579、5,877,200、6,075,041和6,200,987以及WO95/01348中公开的非多肽环状酰胺，这些专利均被纳入本文作为参考。代表性环状酰胺包括具有下式的化合物 式中n的值为1、2或3；R5是未取代或由1～4个取代基取代的邻亚苯基，所述取代基各自独立地地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰基氨基、1-10个碳原子的烷基、1-10个碳原子的烷基和卤素；R7是(i)苯基或被一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基各自独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、1-10个碳原子的烷基、1-10个碳原子的烷氧基和卤素，(ii)未取代的或被1-3个取代基取代的苄基，所述取代基选自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、1-10个碳原子的烷基、1-10个碳原子的烷氧基和卤素，(iii)萘基，和(iv)苄氧基；R12是-OH、1～12个碳原子的烷氧基，或
R8是氢或1～10个碳原子的烷基；和R9是氢、1～10个碳原子的烷基、-COR10或-SO2R10，其中R10是氢、1～10个碳原子的烷基或苯基。
这类的具体化合物包括但不限于3-苯基-2-(1-氧代异吲哚啉-2-基)丙酸；3-苯基-2-(1-氧代异吲哚啉-2-基)丙酰胺；3-苯基-3-(1-氧代异吲哚啉-2-基)丙酸；3-苯基-3-(1-氧代异吲哚啉-2-基)丙酰胺；3-(4-甲氧基苯基)-3-(1-氧代异吲哚啉-基)丙酸；3-(4-甲氧基苯基)-3-(1-氧代异吲哚啉-基)丙酰胺；3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(1-氧代异吲哚啉-2-基)丙酸；3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢异吲哚-2-基)丙酰胺；3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(1-氧代异吲哚啉-2-基)丙酰胺；3-(3，4-二乙氧基苯基)3-(1-氧代异吲哚啉-基)丙酸；3-(1-氧代异吲哚啉-2-基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)丙酸甲酯；3-(1-氧代异吲哚啉-2-基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)丙酸3-(1-氧代异吲哚啉-2-基)-3-(3-丙氧基-4-甲氧基苯基)丙酸3-(1-氧代异吲哚啉-2-基)-3-(3-丁氧基-4-甲氧基苯基)丙酸；3-(1-氧代异吲哚啉-2-基)-3-(3-丙氧基-4-甲氧基苯基)丙酰胺；3-(1-氧代异吲哚啉-2-基)-3-(3-丁氧基-4-甲氧基苯基)丙酰胺；3-(1-氧代异吲哚啉-2-基)-3-(3-丁氧基-4-甲氧基苯基)丙酸甲酯；和
3-(1-氧代异吲哚啉-2-基)-3-(3-丙氧基-4-甲氧基苯基)丙酸甲酯。
其它代表性的环酰胺包括具有下述结构式的化合物 式中Z是 或 式中R1是以下基团的二价残基(i)3，4-吡啶，(ii)吡咯烷，(iii)咪唑，(iv)萘，(v)噻吩，或(vi)未取代的、或被苯基、或被取代的苯基取代的含有2-6个碳原子的直链或支链烷烃，所述取代苯基的基团是硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、1-10个碳原子的烷基、1-10个碳原子的烷氧基或卤素，其中所述残基的二价键在邻位环碳原子上；R2是-CO-或-SO2-；R3是(i)被1-3个取代基取代的苯基，所述取代基各自独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、1-10个碳原子的烷基、1-10个碳原子的烷氧基或卤素，(ii)吡啶基，(iii)吡咯基，(iv)咪唑基，(iv)萘基，(vi)噻吩基，(vii)喹啉基，(viii)呋喃基或(ix)吲哚基；R4是丙氨酰基、精氨酰基、甘氨酰基、苯基甘氨酰基、组氨酰基、亮氨酰基、异亮氨酰基、赖氨酰基、甲硫氨酰基、脯氨酰基、肌氨酰基、丝氨酰基、高丝氨酰基、苏氨酰基、甲状腺原氨酰基、酪氨酰基、缬氨酰基、苯并咪唑-2-基、苯并唑-2-基、苯磺酰基、甲基苯磺酰基或苯氨羰基；和n的值为1、2或3。其它代表性的环酰胺包括具有下式的化合物 式中R5是(i)未取代的或被1-4个取代基取代的邻亚苯基，所述取代基各自独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰基氨基、1-10个碳原子的烷基、1-10个碳原子的烷氧基或卤素，或(ii)吡啶、吡咯烷、咪唑、萘或噻吩的二价残基，其中二价键在邻位环碳原子上；R6是-CO-、-CH2-或-SO2-；R7是(i)当R6是-SO2-时为氢，(ii)含有1-12个碳原子的直链、支链或环状烷基，(iii)吡啶基，(iv)苯基或被一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基各自独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、1-10个碳原子的烷基、1-10个碳原子的烷氧基或卤素，(v)1-10个碳原子的烷基，(vi)未取代的或被1-3个取代基取代的苄基，所述取代基选自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、1-10个碳原子的烷基、1-10个碳原子的烷氧基或卤素，(vii)萘基，(viii)苄氧基，或(ix)咪唑-4-基甲基；R12是-OH、1～12个碳原子的烷氧基，或
n的值为0、1、2或3；R8’是氢或1～10个碳原子的烷基；和R9’是氢、1～10个碳原子的烷基、-COR10或-SO2R10，其中R10是氢、1～10个碳原子的烷基，或苯基。
其它代表性的酰亚胺包括具有下述结构式的化合物 式中R7是(i)含有1-12个碳原子的直链、支链或环状烷基，(ii)吡啶基，(iii)苯基或被一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基各自独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、1-10个碳原子的烷基、1-10个碳原子的烷氧基、或卤素，(iv)未取代的或被1-3个取代基取代的苄基，所述取代基选自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、1-4个碳原子的烷基、1-4个碳原子的烷氧基或卤素，(v)萘基，(vi)苄氧基，或(vii)咪唑-4-基甲基；R12是-OH、1～12个碳原子的烷氧基、-O-CH2-吡啶基，-O-苄基，或 式中n的值为0、1、2或3；R8’是氢或1～10个碳原予的烷基；和R9’是氢、1-10个碳原子的烷基、-CH2-吡啶基、苄基、-COR10或-SO2R10，其中R10是氢、1-4个碳原子的烷基或苯基。
其它具体的选择性细胞因子抑制药包括WO99/06041和美国专利6,214,857中公开的亚氨基和酰氨基取代的链烷异羟肟酸，这些专利和专利申请被纳入本文作为参考。这些化合物的例子包括但不限于 其中R1和R2各自独立地是氢、低级烷基，或R1和R2与它们各自结合的碳原子一起形成未取代的或被1-4个取代基取代的邻亚苯基、邻亚萘基或环己烯-1，2-二基，所述取代基各自独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰基氨基、1-10个碳原子的烷基、1-10个碳原子的烷氧基和卤素；R3是被1-4个取代基取代的苯基，所述取代基选自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、1-10个碳原子的烷基、1-10个碳原子的烷氧基、1-10个碳原子的烷硫基、苄氧基、3-6个碳原子的环烷氧基、C4-C6-环亚烷基甲基、C3-C10-亚烷基甲基、茚满基氧(indanyloxy)和卤素；R4是氢、1～6个碳原子的烷基、苯基，或苄基；R4’是氢或1～6个碳原子的烷基；R5是-CH2-、-CH2-CO-、-SO2-、-S-或-NHCO-；n的值为0、1或2；和含有能被质子化的氮原子的所述化合物的酸加成盐。
本发明中使用的其它具体选择性细胞因子抑制药包括但不限于
3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-羟基-3-(1-氧代异吲哚啉基)丙酰胺；3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-甲氧基-3-(1-氧代异吲哚啉基)丙酰胺；N-苄氧基-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-苯二酰亚氨基丙酰胺；N-苄氧基-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-(3-硝基苯二酰亚氨基)丙酰胺；N-苄氧基-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-(1-氧代异吲哚啉基)丙酰胺；3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-羟基-3-苯二酰亚氨基丙酰胺；N-羟基-3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-苯二酰亚氨基丙酰胺；3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-羟基-3-(3-硝基苯二酰亚氨基)丙酰胺；N-羟基-3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(1-氧代异吲哚啉基)丙酰胺；3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-羟基-3-(4-甲基-苯二酰亚氨基)丙酰胺；3-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-N-羟基-3-苯二酰亚氨基丙酰胺；3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-羟基-3-(1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-苯并[f]异吲哚-2-基)丙酰胺；N-羟基-3-{3-(2-丙氧基)-4-甲氧基苯基)-3-苯二酰亚氨基丙酰胺；3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-(3，6-二氟苯二酰亚氨基)-N-羟基丙酰胺；3-(4-氨基苯二酰亚氨基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-羟基丙酰胺；3-(3-氨基苯二酰亚氨基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-羟基丙酰胺；N-羟基-3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(1-氧代异吲哚啉基)丙酰胺；3-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-N-羟基-3-(1-氧代异吲哚啉基)丙酰胺；和N-苄氧基-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-(3-硝基苯二酰亚氨基)丙酰胺。
本发明使用的其它选择性细胞因子抑制药包括在苯基上用氧代异吲啶(oxoisoindine)基取代的苯乙基砜。这些化合物的例子包括但不限于在美国专利6,020,358中公开的化合物，该专利被纳入本文作为参考，其中包括 式中用*标注的碳原子构成手性中心；Y是C＝O、CH2、SO2或CH2C＝O；R1、R2、R3和R4各自独立地为氢、卤素、1-4个碳原子的烷基、1-4个碳原子的烷氧基、硝基、氰基、羟基或-NR8R9；或者R1、R2、R3和R4中任意两个与相邻的碳原子以及所述亚苯基环一起形成亚萘基；R5和R6各自独立地为氢、1-4个碳原子的烷基、1-4个碳原子的烷氧基、氰基或最多18个碳原子的环烷氧基；R7是羟基、1～8个碳原子的烷基、苯基、苄基或NR8’R9’；R8和R9各自独立地为氢、1-8个碳原子的烷基、苯基或苄基，或者R8和R9中的一个是氢，另一个是-COR10或-SO2R10，或者R8和R9一起形成四亚甲基、五亚甲基、六亚甲基或-CH2CH2X1CH2CH2-，其中X1是-O-、-S-或-NH-；和R8’和R9’各自独立地为氢、1-8个碳原子的烷基、苯基或苄基，或者R8’和R9’中的一个是氢，另一个是-COR10’或-SO2R10’，或者R8’和R9’一起形成四亚甲基、五亚甲基、六亚甲基或-CH2CH2X2CH2CH2-，其中X2是-O-、-S-或-NH-。
应当理解，尽管为方便起见，上述化合物被定义为苯乙基砜，但是当R7是NR8’R9’时，它们包括磺酰胺类化合物。
所述化合物的具体组是，其中Y是C＝O或CH2的化合物。
这种化合物的另一种具体组是，其中R1、R2、R3和R4各自独立地为氢、卤素、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、硝基、氰基、羟基或-NR8R9，其中R8和R9各自独立地为是氢或甲基，或者R8和R9中的一个是氢，另一个是-COCH3的化合物。
具体的化合物是，其中R1、R2、R3和R4之一是-NH2，其余的是氢的化合物。
具体的化合物是，其中R1、R2、R3和R4之一是-NHCOCH3，其余的是氢的化合物。
具体的化合物是，其中R1、R2、R3和R4之一是-N(CH3)2，其余的是氢的化合物。
所述化合物进一步优选的组是，其中R1、R2、R3和R4之一是甲基，其余的是氢的化合物。
具体的化合物是，其中R1、R2、R3和R4之一是氟，其余的是氢的化合物。
具体的化合物是，其中R5和R6各自独立地为氢、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、环戊氧基或环己氧基的化合物。
具体的化合物是，其中R5是甲氧基，R6是单环烷氧基、多环烷氧基和苯并环烷氧基的化合物。
具体化合物是，其中R5是甲氧基，R6是乙氧基的化合物。
具体的化合物是，其中R7是羟基、甲基、乙基、苯基、苄基或NR8’R9’，其中，R8’和R9’各自独立地为氢或甲基的化合物。
具体化合物是，其中R7是甲基、乙基、苯基、苄基或NR8’R9’，其中R8’和R9’各自独立地是氢或甲基的化合物。
具体化合物是，其中R7是甲基的化合物。
具体化合物是，其中R7是NR8’R9’，每个R8’和R9’各自独立地是氢或甲基的化合物。
其它选择性细胞因子抑制药包括于2003年12月29日提交的美国专利申请10/748,085中公开的氟烷氧基取代的1，3-二氢-异吲哚基化合物，该申请全文被纳入本文作为参考。代表性的化合物具有下式 式中Y是-C(O)-、-CH2、-CH2C(O)-、-C(O)CH2-或SO2；Z是-H、-C(O)R3、-(C0-1-烷基)-SO2-(C1-4-烷基)、-C1-8-烷基，-CH2OH，CH2(O)(C1-8-烷基)或-CN；R1和R2分别独立地是-CHF2、-C1-8-烷基、-C3-18-环烷基或-(C1-10-烷基)(C3-18-环烷基)，并且R1和R2中至少有一个是CHF2；R3是-NR4R5、-烷基、-OH、-O-烷基、苯基、苄基、取代的苯基或取代的苄基；R4和R5各自独立地为-H、-C1-8-烷基、-OH、-OC(O)R6；
R6是-C1-8-烷基、-氨基(C1-8-烷基)、-苯基、-苄基或-芳基；X1、X2、X3和X4各自独立地为-H、-卤素、-硝基、-NH2、-CF3、-C1-6-烷基、-(C0-4-烷基)-(C3-6-环烷基)、(C0-4-烷基)-NR7R8、(C0-4-烷基)-N(H)C(O)-(R8)、(C0-4-烷基)-N(H)C(O)N(R7R8)、(C0-4-烷基)-N(H)C(O)O(R7R8)、(C0-4-烷基)-OR8、(C0-4-烷基)-咪唑基、(C0-4-烷基)-吡咯基、(C0-4-烷基)-二唑基、(C0-4-烷基)-三唑基，或者X1、X2、X3和X4中的两个可以连接在一起形成环烷基或杂环烷基环(例如X1和X2、X2和X3、X3和X4、X1和X3、X2和X4或者X1和X4形成可以是芳族的3、4、5、6或7元环，由此形成具有异吲哚基环的双环系统)；和R7和R8各自独立地为H、C1-9-烷基、C3-6环烷基、(C1-6-烷基)-(C3-6-环烷基)、(C1-6-烷基)-N(R7R8)、(C1-6-烷基)-OR8、苯基、苄基或芳基；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药。
其它选择性细胞因子抑制药包括以下文献中公开的对映异构体纯的化合物2003年3月9日提交的美国专利申请10/392,195、2003年3月20日提交的国际专利申请PCT/US03/08737和PCT/US03/08738；2003年1月7日G.Muller等提交的美国临时专利申请60/438,450和60/438,448；2003年3月5日G.Muller等提交的美国临时专利申请60/452,460；以及2003年11月17日提交的美国专利申请10/715,184，所有这些专利申请均被纳入本文作为参考。优选的化合物包括2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰乙基]-4-乙酰氨基异吲哚啉-1，3-二酮的对映异构体和3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺的对映异构体。
本发明优选使用的选择性细胞因子抑制药是可以从Celgene Corp.Warren，NJ购得的3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺和环丙烷甲酸{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-2-甲磺酰基-乙基]-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-4-基)}-酰胺。3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺的化学结构式如下 其它具体的选择性细胞因子抑制药包括但不限于美国专利5,728,844、5,728,845、5,968,945、6,180,644和6,518,281，以及WO97/08143和WO97/23457中公开的环烷酰胺和环烷腈，每项专利文献均被纳入本文作为参考。代表性化合物具有下式 式中R1和R2之一是R3-X-，另一个是氢、硝基、氰基、三氟甲基、(低级)烷氧羰基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、低级烷基、低级烷氧基、卤素或R3-X-；R3是单环烷基、二环烷基或最多18个碳原子的苯并环烷基；X是碳-碳键、-CH2-或-O-；R5是(i)未取代或由1～3个取代基取代的邻亚苯基，所述取代基各自独立地选自硝基、氰基、卤素、三氟甲基、(低级)烷氧羰基、乙酰基或氨甲酰基，未取代或由低级烷基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、低级烷氨基、低级酰基氨基或低级烷氧基取代；(ii)吡啶、吡咯烷、咪唑、萘或噻吩的邻位二价残基，其中二价键在邻位环碳原子上；(iii)含有4-10个碳原子的未取代的或被1-3个取代基取代的邻位二价环烷基或环烯基，所述取代基各自独立地选自硝基、氰基、卤素、三氟甲基、烷氧(低级)羰基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、低级烷基氨基、低级烷基，低级烷氧基或苯基；(iv)由低级烷基二取代的亚乙烯基；或(v)未取代或由低级烷基单取代或二取代的乙烯；R6是-CO-、-CH2-或-CH2CO-；Y是COZ、-C≡N、-OR8、低级烷基，或芳基；Z是-NH2-、-OH、-NHR、-R9或-OR9；R8是氢或低级烷基；R9是低级烷基或苄基；和n的值为0、1、2或3。
在另一个实施方案中，R1和R2之一是R3-X-，另外一个是氢、硝基、氰基、三氟甲基、(低级)烷氧羰基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、低级烷基、低级烷氧基、卤素或R3-X-；R3是最多10个碳原子的单环烷基、最多10个碳原子的多环烷基，或最多10个碳原子的苯并环烷基；X是-CH2-或-O-；R5是(i)吡啶，吡咯烷，咪唑，萘，或噻吩的相邻二价残基，其中二价键在邻位环碳原子上；(ii)未取代的或被1-3个取代基取代的4-10个碳原子的邻位二价环烷基，所述取代基各自独立地选自硝基、氰基、卤素、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、取代的氨基、1-10个碳原子的烷基、1-10个碳原子的烷氧基或苯基；(iii)二取代的亚乙烯基，由硝基、氰基、三氟甲基、乙氧羰基、甲氧羰基、丙氧羰基、乙酰基、氨甲酰基、由1～3个碳原子的烷基取代的氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、由1～3个碳原子的烷基取代的氨基、1～4个碳原子的烷基、1～4个碳原子的烷氧基，或卤素；(iv)未取代的或被1-2个取代基取代的亚乙基，所述取代基各自独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、被1-3个碳原子的烷基取代的氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、被1-3个碳原子的烷基取代的氨基、1-4个碳原子的烷基、1-4个碳原子的烷氧基或卤素；R6是-CO-、-CH2-或-CH2CO-；Y是COX、-C≡N、-OR8、1～5个碳原子的烷基或芳基；X是-NH2-、-OH、-NHR、-R9、-OR9或1～5个碳原子的烷基；R8是氢或低级烷基；R9是烷基或苄基；和n的值为0、1、2或3。
在另一个实施方案中，R1和R2之一是R3-X-，另外一个是氢、硝基、氰基、三氟甲基、(低级)烷氧羰基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、低级烷基、低级烷氧基、卤素、HF2CO、F3CO或R3-X-；R3是单环烷基、二环烷基、最多18个碳原子的苯并环烷基、四氢吡喃或四氢呋喃；
X是碳-碳键、-CH2-、-O-，或-N＝；R5是(i)未取代的或被1-3个取代基取代的邻亚苯基，所述取代基各自独立地选自硝基、氰基、卤素、三氟甲基、(低级)烷氧羰基、乙酰基、未取代的或被低级烷基取代的氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、低级烷基氨基、低级酰基氨基或低级烷氧基；(ii)吡啶、吡咯烷、咪唑、萘或噻吩的邻位二价残基，其中，二价键在邻位环碳原子上；(iii)含有4-10个碳原子的未取代的或被一个或多个取代基取代的邻位二价环烷基或环烯基，所述取代基各自独立地选自硝基、氰基、卤素、三氟甲基、碳(低级)烷氧基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、低级烷基氨基、低级烷基、低级烷氧基或苯基；(iv)被低级烷基二取代的亚乙烯基；或(v)未取代的或被低级烷基单取代或二取代的亚乙基；R6是-CO-、-CH2-或-CH2CO-；Y是COX、-C≡N、-OR8、1～5个碳原子的烷基或芳基；X是-NH2-、-OH、-NHR、-R9、-OR9或1～5个碳原子的烷基；R8是氢或低级烷基；R9是烷基或苄基；和n的值为0、1、2或3。
其它代表性化合物具有下式 式中Y是-C≡N或CO(CH2)mCH3；
m是0、1、2或3；R5是(i)未取代的或被1-3个取代基取代的邻亚苯基，所述取代基各自独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、被1-3个碳原子的烷基取代的氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、被1-3个碳原子的烷基取代的氨基、1-4个碳原子的烷基、1-4个碳原子的烷氧基或卤素；(ii)吡啶、吡咯烷、咪唑、萘或噻吩的二价残基，其中，二价键在邻位环碳原子上；(iii)未取代的或被一个或多个取代基取代的4-10个碳原子的二价环烷基，所述取代基各自独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、取代的氨基、1-10个碳原子的烷基、1-10个碳原子的烷氧基、苯基或卤素；(iv)二取代的亚乙烯基，所述取代基选自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、被1-3个碳原子的烷基取代的氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、被1-3个碳原子的烷基取代的氨基、1-4个碳原子的烷基、1-4个碳原子的烷氧基、或卤素；或(v)未取代或由1～2个取代基取代的亚乙基，所述取代基各自独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙氧羰基、甲氧羰基、丙氧羰基、乙酰基、氨甲酰基、由1～3个碳原子的烷基取代的氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、由1～3个碳原子的烷基取代的氨基、1～4个碳原子的烷基、1～4个碳原子的烷氧基或卤素；R6是-CO-、-CH2-、-CH2CO-或-SO2-；R7是(i)含有1-12碳原子的直链或支链烷基；(ii)含有1～12个碳原子的环烷基或二环烷基；(iii)吡啶基；(iv)由一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基各自独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙氧羰基、甲氧羰基、丙氧羰基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基，1～10个碳原子的直链烷基、支链烷基、环烷基或二环烷基，1～10个碳原子的直链烷氧基、支链烷氧基、环烷氧基或二环烷氧基、CH2R(其中R是1～10个碳原子的环烷基或二环烷基)，或卤素；(v)由1～3个取代基取代的苄基，每个取代基独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙氧羰基、甲氧羰基、丙氧羰基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、1～4个碳原子的烷基、1～10个碳原子的烷氧基，或卤素；(vi)萘基；或(vii)苄氧基；和n的值为0、1、2或3。
在另一个实施方案中，具体的选择性细胞因子抑制药具有下式 式中R5是(i)吡啶、吡咯烷、咪唑、萘或噻吩的二价残基，其中，二价键在邻位环碳原子上；(ii)未取代的或被一个或多个取代基取代的4-10个碳原子的二价环烷基，所述取代基各自独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、取代的氨基、1-10个碳原子的烷基、1-10个碳原予的烷氧基、苯基或卤素；(iii)二取代的亚乙烯基，所述取代基选自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、被1-3个碳原子的烷基取代的氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、被1-3个碳原子的烷基取代的氨基、1-4个碳原子的烷基、1-4个碳原子的烷氧基、或卤素；或(iv)未取代的或被1-2个取代基取代的亚乙基，所述取代基各自独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、被1-3个碳原子的烷基取代的氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、被1-3个碳原子的烷基取代的氨基、1-4个碳原子的烷基、1-4个碳原子的烷氧基、或卤素；R6是-CO-、-CH2-、-CH2CO-或-SO2-；R7是(i)含有4-12个碳原子的环或二环烷基；(ii)吡啶基；(iii)被一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基各自独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基，1-10个碳原子的直链、支链、环或二环烷基，1-10个碳原子的直链、支链、环或二环烷氧基，CH2R(其中R是1-10个碳原子的环或二环烷基)，或卤素；(iv)被1-3个取代基取代的苄基，所述取代基各自独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、1-4个碳原子的烷基、1-10个碳原子的烷氧基或卤素；(v)萘基；或(vi)苄氧基；和Y是COX、-C≡N、-OR8、1～5个碳原子的烷基或芳基；X是-NH2-、-OH、-NHR、-R9、-OR9或1～5个碳原子的烷基；R8是氢或低级烷基；R9是烷基或苄基；和n的值为0、1、2或3。
其它具体的选择性细胞因子抑制药包括但不限于美国专利5,801,195、5,736,570、6,046,221和6,284,780中公开的芳基酰胺(例如，一个实施方案是N-苯甲酰基-3-氨基-3-(3’，4’-二甲氧基苯基)-丙酰胺)，各项专利均被纳入本文作为参考。代表性的化合物具有下式
式中Ar是(i)直链、支链或环状的未取代的1-12个碳原子的烷基；(ii)直链、支链或环状的取代的1-12个碳原子的烷基；(iii)苯基；(iv)被一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基各自独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、取代的氨基、1-10个碳原子的烷基、1-10个碳原子的烷氧基或卤素；(v)杂环；或(vi)被一个或多个取代基取代的杂环，所述取代基各自独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、1-10个碳原子的烷基、1-10个碳原子的烷氧基或卤素；R是-H、1-10个碳原子的烷基、CH2OH、CH2CH2OH或CH2COZ，其中Z是1-10个碳原子的烷氧基、苄氧基或NHR1，其中R1是H或1-10个碳原子的烷基；和Y是i)未取代的或被一个或多个取代基取代的苯环或杂环，所述取代基各自独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、1-10个碳原子的烷基、1-10个碳原子的烷氧基或卤素，或ii)萘基。这种化合物的具体例子具有下述结构式 式中Ar是3，4-二取代的苯基，其中各取代基独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、1-10个碳原子的烷基、1-10个碳原子的烷氧基和卤素；Z是1～10个碳原子的烷氧基、苄氧基、氨基，或1～10个碳原子的烷氨基；和Y是(i)未取代的或被一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基各自独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、1-10个碳原子的烷基、1-10个碳原子的烷氧基、和卤素，或(ii)萘基。
其它具体的选择性细胞因子抑制药包括但不限于美国专利5,703,098中公开的亚胺/酰胺醚和醇(例如，3-苯二酰亚氨基-3-(3’，4’-二甲氧基苯基)丙-1-醇)，该专利本纳入本文作为参考。代表性的化合物具有下式 式中R1是(i)直链、支链或环状的未取代的1-12个碳原子的烷基；(ii)直链、支链或环状的取代的1-12个碳原子的烷基；(iii)苯基；或(iv)被一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基各自独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、酰基氨基、烷基氨基、二(烷基)氨基、1-10个碳原予的烷基、3-10个碳原子的环烷基、5-12个碳原子的二环烷基、1-10个碳原子的烷氧基、3-10个碳原子的环烷氧基、5-12个碳原子的二环烷氧基，和卤素；R2是氢，1～8个碳原子的烷基，苄基，吡啶基甲基，或烷氧基甲基；
R3是(i)亚乙基，(ii)亚乙烯基，(iii)3-10个碳原子的支链亚烷基，(iv)3-10个碳原子的支链亚烯基，(v)未取代的或被一个或多个取代基取代的4-9个碳原子的环亚烷基，所述取代基各自独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、被1-6个碳原子的烷基取代的氨基、被1-6个碳原子的酰基取代的氨基、1-10个碳原子的烷基、1-12个碳原子的烷氧基，和卤素，(vi)未取代的或被一个或多个取代基取代的4-9个碳原子的环亚烯基，所述取代基各自独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、被1-6个碳原子的烷基取代的氨基、被1-6个碳原子的酰基取代的氨基、1-10个碳原子的烷基、1-12个碳原子的烷氧基，和卤素，(vii)未取代的或被一个或多个取代基取代的邻亚苯基，所述取代基各自独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、被1-6个碳原子的烷基取代的氨基、被1-6个碳原子的酰基取代的氨基、1-10个碳原子的烷基、1-12个碳原子的烷氧基，和卤素，(viii)萘基，或(ix)吡啶基；R4是-CX-、-CH2-或-CH2CX-；X是O或S；和n的值为0、1、2或3。
其它具体的选择性细胞因子抑制药包括但不限于美国专利5,658,940中公开的琥珀酰亚胺和马来酰亚胺(例如3-(3’，4’，5’，6’-四氢苯二酰亚氨基)-3-(3″，4″-二甲氧基苯基)丙酸甲酯)，该专利被纳入本文作为参考。代表性的化合物的具有下式
式中R1是是-CH2-、-CH2CO-或-CO-；R2和R3一起构成(i)未取代的或被1-10个碳原子的烷基或苯基取代的亚乙基，(ii)被两个取代基取代的亚乙烯基，所述取代基各自独立地选自1-10个碳原子的烷基和苯基，或(iii)未取代的或被一个或多个取代基取代的5-10个碳原子的二价环烷基，所述取代基各自独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、未取代的或被1-3个碳原子的烷基取代的氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、取代的氨基、1-10个碳原子的烷基、1-10个碳原子的烷氧基、冰片基(norbornyl)、苯基或卤素；R4是(i)4-8个碳原子的未取代的直链或支链烷基；(ii)未取代的或被一个或多个取代基取代的5-10个碳原子的环烷基或二环烷基，所述取代基各自独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、取代的氨基，1-10个碳原子的支链、直链或环状烷基，1-10个碳原子的烷氧基、苯基或卤素；(iii)被一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基各自独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、取代的氨基、1-10个碳原子的烷基、1-10个碳原子的烷氧基，3-10个碳原子的环烷基或二环烷基、3-10个碳原子的环烷氧基或二环烷氧基、苯基或卤素；(iv)未取代的或被一个或多个取代基取代的吡啶或吡咯烷，所述取代基各自独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、取代的氨基、1-10个碳原子的烷基、1-10个碳原子的烷氧基、苯基或卤素；和R5是-COX、-CN、-CH2COX、1-5个碳原子的烷基、芳基、-CH2OR、-CH2芳基或-CH2OH，其中X是NH2、OH、NHR或OR6，其中R是低级烷基；和其中R6是烷基或苄基。
其它具体的选择性细胞因子抑制药包括但不限于美国专利6,429,221中公开的取代的酰(例如，2-苯二酰亚氨基-3-(3’，4’-二甲氧基苯基)丙烷)，该专利被纳入本文作为参考。代表性的化合物具有下式 式中R1是(i)1-12个碳原子的直链、支链或环状烷基；(ii)苯基，或被一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基各自独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、1-10个碳原子的直链或支链烷基、1-10个碳原子的烷氧基，或卤素；(iii)苄基或被一个或多个取代基取代的苄基，所述取代基各自独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、1-10个碳原子的烷基、1-10个碳原子的烷氧基，或卤素；或(iv)-Y-Ph，其中Y是1-12个碳原子的直链、支链或环状烷基，Ph是苯基或被一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基各自独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、1-10个碳原子的烷基、1-10个碳原子的烷氧基，或卤素；R2是-H、1-10个碳原子的支链或直链烷基、苯基、吡啶基、杂环、-CH2-芳基或-CH2-杂环；R3是i)亚乙基，ii)亚乙烯基；iii)3-10个碳原子的支链亚烷基；iv)3-10个碳原子的支链亚烯基；v)未取代的或被1-2个取代基取代的4-9个碳原子的环亚烷基，所述取代基各自独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、取代的氨基、1-4个碳原子的烷基、1-4个碳原子的烷氧基，或卤素，vi)未取代的或被1-2个取代基取代的4-9个碳原子的环亚烯基，所述取代基各自独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、取代的氨基、1-4个碳原子的烷基、1-4个碳原子的烷氧基，或卤素；或vii)未取代的或被1-2个取代基取代的邻亚苯基，所述取代基各自独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、取代的氨基、1-4个碳原子的烷基、1-4个碳原子的烷氧基，或卤素；和R4是-CX-或-CH2-；X是O或S。
其它具体的选择性细胞因子抑制药包括但不限于美国专利6,326,388中公开的取代的1，3，4-二唑(例如，2-[1-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-(1，3，4-二唑-2-基)乙基]-5-甲基异吲哚啉-1，3-二酮)，该专利被纳入本文作为参考。代表性的化合物具有下式
式中用*表示的碳原子构成手性中心；Y是C＝O、CH2、SO2或CH2C＝O；X是氢或1～4个碳原子的烷基；R1、R2、R3和R4各自独立地为氢、卤素、三氟甲基、乙酰基、1-8个碳原子的烷基、1-4个碳原子的烷氧基、硝基、氰基、羟基、-CH2NR8R9、-(CH2)2NR8R9或-NR8R9，或相邻碳原子上R1、R2、R3和R4中的任意两个与所述苯环一起形成亚萘基、喹啉、喹喔啉、苯并咪唑、苯并间二氧杂环戊烯或2-羟基苯并咪唑；R5和R6各自独立地为氢、1-4个碳原子的烷基、1-6个碳原子的烷氧基、氰基、苯并环烷氧基、最多18个碳原子的环烷氧基、最多18个碳原子的二环烷氧基、最多18个碳原子的三环烷氧基、或最多18个碳原子的环烷基烷氧基；R8和R8各自独立地为氢、1-8个碳原子的直链或支链烷基、苯基、苄基、吡啶基、吡啶基甲基，或者R8和R9中的一个是氢，另一个是-COR10或-8O2R10，或者R8和R9一起形成四亚甲基、五亚甲基、六亚甲基、-CH＝NCH＝CH-或-CH2CH2X1CH2CH2-，其中X1是-O-、-S-或-NH-；R10是氢、1-8个碳原子的烷基、环烷基、最多6个碳原子的环烷基甲基、苯基、吡啶基、苄基、咪唑基甲基，吡啶基甲基、NR11R12、CH2R14R15或NR11R12；
其中R14和R15各自独立地是氢、甲基、乙基或丙基，和其中R11和R12各自独立地是氢、1～8个碳原子的烷基、苯基或苄基；知含有能被质子化的氮原子的所述化合物的酸加成盐。
该化合物的具体实例具有下式 式中用*表示的碳原子构成手性中心；Y是C＝O、CH2、SO2或CH2C＝O；X是氢或1～4个碳原子的烷基；(i)R1、R2、R3和R4各自独立地为氢、卤素、三氟甲基、乙酰基、1-8个碳原子的烷基、1-4个碳原子的烷氧基、硝基、氰基、羟基、-CH2NR8R9、-(CH2)2NR8R9或-NR8R9，或者(ii)相邻碳原子上R1、R2、R3和R4中的任意两个以及所述苯环一起形成亚萘基、喹啉、喹喔啉、苯并咪唑、苯并间二氧杂环戊烯或2-羟基苯并咪唑；R5和R6各自独立地为氢、1-4个碳原子的烷基、1-6个碳原子的烷氧基、氰基、苯并环烷氧基、最多18个碳原子的环烷氧基、最多18个碳原子的二环烷氧基、最多18个碳原子的三环烷氧基或最多18个碳原子的环烷基烷氧基；
(i)R8和R9各自独立地为氢、1-8个碳原子的烷基、苯基、苄基、吡啶基、吡啶基甲基，或者(ii)R8和R9中的一个是氢，另一个是-COR10或-SO2R10，其中R10是氢、1-8个碳原子的烷基、环烷基、最多6个碳原子的环烷基甲基、苯基、吡啶基、苄基、咪唑基甲基，吡啶基甲基、NR11R12或CH2NR14R15，其中R11和R12各自独立地为氢、1-8个碳原子的烷基、苯基或苄基，R14和R15各自独立地为氢、甲基、乙基或丙基；或者(iii)R8和R9一起形成四亚甲基、五亚甲基、六亚甲基、-CH＝NCH＝CH-或-CH2CH2X1CH2CH2-，其中X1是-O-、-S-或-NH-。
其它具体的选择性细胞因子抑制药包括但不限于美国专利5,929,117、6,130,226、6,262,101和6,479,554中公开的取代的苯乙烯的氰基和羧基衍生物(例如，3，3-二-(3，4-二甲氧基苯基)丙烯腈)，各专利被纳入本文作为参考。代表性的化合物具有下式 式中(a)X是-O-或-(CnH2n)-，其中，n的值为0、1、2或3，R1是1-10个碳原子的烷基、最多10个碳原子的单环烷基、最多10个碳原子的多环烷基或最多10个碳原子的苯并环烷基，或者(b)X是-CH＝，R1是最多10个碳原子的亚烷基、最多10个碳原子的单环亚烷基或最多10个碳原子的二环亚烷基；R2是氢、硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、低级烷基、低级亚烷基甲基、低级烷氧基、或卤素；R3是(i)未取代的或被一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基各自独立地选自硝基、氰基、卤素、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、被1-3个碳原子的烷基取代的氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、被1-5个碳原子的烷基取代的氨基、最多10个碳原子的烷基、最多10个碳原子的环烷基、最多10个碳原子的烷氧基、最多10个碳原子的环烷氧基、最多10个碳原子的亚烷基甲基、最多10个碳原子的环亚烷基甲基、苯基或亚甲二氧基；(ii)吡啶、取代的吡啶、吡咯烷、咪唑、萘或噻吩；(iii)未取代的或被一个或多个取代基取代的4-10个碳原子的环烷基，所述取代基各自独立地选自硝基、氰基、卤素、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、取代的氨基、1-10个碳原子的烷基、1-10个碳原子的烷氧基、苯基；R4和R5各自独立地是氢，或者R4和R5一起形成碳-碳键；Y是-COZ、-C≡N或1-5个碳原子的低级烷基；Z是-OH、-NR6R6、-R7或-OR7；R6是氢或低级烷基；R7是烷基或苄基。该化合物的具体例子具有下式 式中(a)X是-O-或-(CnH2n)-，其中，n的值为0、1、2或3，R1是1-10个碳原子的烷基、最多10个碳原子的单环烷基、最多10个碳原子的多环烷基或最多10个碳原子的苯并环烷基，或者(b)X是-CH＝，R1是最多10个碳原子的亚烷基、最多10个碳原子的单环亚烷基或最多10个碳原子的二环亚烷基；R2是氢、硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、低级烷基、低级亚烷基甲基、低级烷氧基或卤素；R3是未取代的或被一个或多个取代基取代的吡咯烷、咪唑或噻吩，所述取代基各自独立地选自硝基、氰基、卤素、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、取代的氨基、1-10个碳原子的烷基、1-10个碳原子的烷氧基、或苯基；R4和R5各自独立地为氢，或者R4和R5一起形成碳碳键；Y是-COZ、-C≡N或1-5个碳原子的低级烷基；Z是-OH、-NR6R6、-R7或-OR7；R6是氢或低级烷基；R7是烷基或苄基。
特别优选的腈是具有下式的化合物 式中(a)X是-O-或-(CnH2n)-，其中，n的值为0、1、2或3，R1是最多10个碳原子的烷基、最多10个碳原子的单环烷基、最多10个碳原子的多环烷基或最多10个碳原子的苯并环烷基，或者
(b)X是-CH＝，R1是最多10个碳原子的亚烷基、最多10个碳原子的单环亚烷基；R2是氢、硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、低级烷基，低级烷氧基或卤素；知R3是(i)未取代的或被一个或多个取代基取代的苯基或萘基，所述取代基各自独立地选自硝基、氰基、卤素、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、被1-3个碳原子的烷基取代的氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、被1-5个碳原子的烷基取代的氨基、烷氧基或1-10个碳原子的环烷氧基；或(ii)未取代的或被一个或多个取代基取代的4-10个碳原子的环烷基，所述取代基各自独立地选自硝基、氰基、卤素、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、取代的氨基、1-10个碳原子的烷基、1-10个碳原子的烷氧基或苯基。
特别优选的腈的具有下式 其它具体的选择性细胞因子抑制药包括但不限于WO01/34606和美国专利6,667,316中公开的在2-位被α-(3，4-二取代的苯基)烷基基团以及在4-位和/或5-位被含氮基团取代的异吲哚啉-1-酮和异吲哚啉-1，3-二酮，各申请和专利均被纳入本文作为参考。代表性的化合物具有下式
并包括其药学上可接受的盐和立体异构体，式中X和X’之一是＝C＝O或＝SO2，X和X’中的另一个是＝C＝O、＝CH2、＝SO2或＝CH2C＝O；n是1、2或3；R1和R2各自独立地为(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、氰基、(C3-C18)环烷基、(C3-C18)环烷氧基或(C3-C18)环烷基-甲氧基；R3是SO2-Y、COZ、CN或(C1-C6)羟基烷基，其中Y是(C1-C6)烷基，苄基或苯基；Z是-NR6R7、(C1-C6)烷基、苄基或苯基；R6是H、(C1-C4)烷基、(C3-C18)环烷基、(C2-C5)烷酰基、苄基或苯基，它们各自任选地被卤素、氨基或(C1-C4)烷基-氨基取代；R7是H或(C1-C4)烷基；R4和R5一起形成-NH-CH2-R8-、NH-CO-R8-或-N＝CH-R8-，其中R8是CH2、O、NH、CH＝CH、CH＝N或N＝CH；或R4和R5中的一个是H，另一个是咪唑基、吡咯基、二唑基、三唑基或式(A)的结构
式中z是0或1；R9是H；(C1-C4)烷基、(C3-C18)环烷基、(C2-C5)烷酰基或(C4-C6)环烷酰基，这些基团任选被卤素、氨基、(C1-C4)烷基-氨基或(C1-C4)二烷基-氨基取代；苯基；苄基；苯甲酰基；(C2-C5)烷氧基羰基；(C3-C5)烷氧基烷基羰基；N-吗啉代羰基；氨甲酰基；被(C1-C4)烷基取代的N-取代的氨甲酰基；或甲磺酰基；和R10是H、(C1-C4)烷基、甲磺酰基或(C3-C5)烷氧基烷基羰基；或R9和R10一起形成-CH＝CH-CH＝CH-、-CH＝CH-N＝CH-或(C1-C2)亚烷基，任选地被氨基、(C1-C4)烷基-氨基或(C1-C4)二烷基-氨基取代；或R4和R5都是具有式(A)的结构。
在一实施方案中，当(i)R3是-SO2-Y、-COZ或-CN，且(ii)R4或R5之一是氢时，Z不是0。在其它实施方案中，R9和R10一起形成-CH＝CH-CH＝CH-、-CH＝CH-N＝CH-、或被氨基取代的(C1-C2)亚烷基、(C1-C4)烷基-氨基或(C1-C4)二烷基-氨基。在其它实施方案中，R4和R5具有式(A)的结构。
具体的化合物具有下式
及其对映异构体。其它具体的化合物具有下式 进一步的实例包括但不限于2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-4，5-二硝基异吲哚啉-1，3-二酮；2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-4，5-二氨基异吲哚啉-1，3-二酮；7-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-3-吡咯啉并[3，4-e]苯并咪唑-6，8-二酮；7-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]氢-3-吡咯啉并[3，4-e]苯并咪唑-2，6，8-三酮；2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-3-吡咯啉并[3，4-f]喹喔啉-1，3-二酮；环丙基-N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基}羧酰胺；2-氯-N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基}乙酰胺；2-氨基-N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基}乙酰胺；2-N，N-二甲基氨基-N-{2-[-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基}乙酰胺；N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基}-2，2，2-三氟乙酰胺；N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基}-甲氧基羧酰胺；4-[1-氮杂-2-(二甲基氨基)乙烯基]-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]异吲哚啉-1，3-二酮；4-[1-氮杂-2-(二甲基氨基)丙-1-烯基]-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]异吲哚啉-1，3-二酮；2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-4-(5-甲基-1，3，4-二唑-2-基)异吲哚啉-1，3-二酮；2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-4-吡咯基异吲哚啉-1，3-二酮；4-(氨基甲基)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]异吲哚啉-1，3-二酮；2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-4-(吡咯基甲基)异吲哚啉-1，3-二酮；N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-羟基丁基]-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基}乙酰胺；N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-氧代丁基]-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基}乙酰胺；N-{2-[1R-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-羟基丁基]-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基}乙酰胺；N-{2-[1R-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-氧代丁基]-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基}乙酰胺；N-{2-[1S-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-羟基丁基]-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基}乙酰胺；N-{2-[1S-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-氧代丁基]-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基}乙酰胺；4-氨基-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-羟基丁基]异吲哚啉-1，3-二酮；4-氨基-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-氧代丁基]异吲哚啉-1，3-二酮；2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-氧代丁基]-4-吡咯基异吲哚啉-1，3-二酮；2-氯-N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-氧代丁基]-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基}乙酰胺；2-(二甲基氨基)-N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-氧代丁基]-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基}乙酰胺；4-氨基-2-[1R-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-羟基丁基]异吲哚啉-1，3-二酮；4-氨基-2-[1R-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-氧代丁基]异吲哚啉-1，3-二酮；2-[1R-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-氧代丁基]-4-吡咯基异吲哚啉-1，3-二酮；2-(二甲基氨基)-N-{2-[1R-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-氧代丁基]-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基}乙酰胺；环戊基-N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基}羧酰胺；3-(二甲基氨基)-N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基}丙酰胺；2-(二甲基氨基)-N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基}丙酰胺；N-{2-[(1R)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基}-2-(二甲基氨基)乙酰胺；N-{2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基}-2-(二甲基氨基)乙酰胺；4-{3-[(二甲基氨基)甲基]吡咯基}-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]异吲哚啉-1，3-二酮；环丙基-N-{2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基}羧酰胺；2-[1-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]-4-吡咯基异吲哚啉-1，3-二酮；N-{2-[1-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基}-2-(二甲基氨基)乙酰胺；环丙基-N-{2-[1-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基}羧酰胺；环丙基-N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]-3-氧代异吲哚啉-4-基}羧酰胺；2-(二甲基氨基)-N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]-3-氧代异吲哚啉-4-基}乙酰胺；环丙基-N-{2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]-3-氧代异吲哚啉-4-基}羧酰胺；环丙基-N-{2-[(1R)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]-3-氧代异吲哚啉-4-基}羧酰胺；(3R)-3-[7-(乙酰氨基)-1-氧代异吲哚啉-2-基]-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N，N-二甲基丙酰胺；(3R)-3-[7-(环丙基羰基氨基)-1-氧代异吲哚啉-2-基]-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N，N-二甲基丙酰胺；3-{4-[2-(二甲基氨基)乙酰氨基]-1，3-二氧代异吲哚啉-2-基}-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N，N-二甲基丙酰胺；(3R)-3-[7-(2-氯乙酰氨基)-1-氧代异吲哚啉-2-基]-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N，N-二甲基丙酰胺；(3R)-3-{4-[2-(二甲基氨基)乙酰氨基]-1，3-二氧代异吲哚啉-2-基}-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N，N-二甲基丙酰胺；3-(1，3-二氧代-4-吡咯基异吲哚啉-2-基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N，N-二甲基丙酰胺；2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]-4-(咪唑基-甲基)异吲哚啉-1，3-二酮；N-({2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基}甲基)乙酰胺；2-氯-N-({2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基}甲基)乙酰胺；2-(二甲基氨基)-N-({2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基}甲基)乙酰胺；4-[双(甲磺酰基)氨基]-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]异吲哚啉-1，3-二酮；2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]-4-[(甲磺酰基)氨基]异吲哚啉-1，3-二酮；N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-羟基戊基]-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基}乙酰胺；N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-氧代戊基]-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基}乙酰胺；2-[(1 R)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-羟基丁基]-4-(吡咯基甲基)异吲哚啉-1，3-二酮；2-[(1R)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-氧代丁基]-4-(吡咯基甲基)异吲哚啉-1，3-二酮；N-{2-[1-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-3-羟基丁基]-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基}乙酰胺；N-{2-[1-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-3-氧代丁基]-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基}乙酰胺；2-[1-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-3-氧代丁基]-4-吡咯基异吲哚啉-1，3-二酮；2-[1-(3，4-二甲氧基苯基)-3-氧代丁基]-4-[双(甲磺酰基)氨基]异吲哚啉-1，3-二酮；及其药学上可接受的盐、溶剂化物和立体异构体。
其它具体的选择性细胞因子抑制药包括但不限于WO01/45702和美国专利6,699,899中公开的亚氨基和氨基取代的酰基异羟肟酸(例如，(3-(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)丙醇基氨基)丙酸酯，该申请及专利被纳入本文作为参考。代表性化合物具有下式 式中用*标注的碳原子构成手性中心，R4是氢或-(C＝O)-R12，R1和R12各自独立地是1～6个碳原子的烷基、苯基、苄基、吡啶基甲基、吡啶基、咪唑基、咪唑基甲基，或CHR*(CH2)nNR*R0，其中R*和R0彼此独立地是氢、1-6个碳原子的烷基、苯基、苄基、吡啶基甲基、吡啶基、咪唑基或咪唑基甲基，并且n＝0、1或2；R5是C＝O、CH2、CH2-CO-或SO2；R6和R7各自独立地为硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的烷氧基，3-8个碳原子的环烷氧基、卤素、最多18个碳原子的二环烷基、最多18个碳原子的三环烷氧基、1-茚满基氧、2-茚满基氧(indanyloxy)、C4-C8-环亚烷基甲基或C3-C10-亚烷基甲基；R8、R9、R10和R11各自独立地为(i)氢、硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰基氨基、1-10个碳原子的烷基、1-10个碳原子的烷氧基、卤素，或者(ii)R8、R9、R10和R11中的一个是含有低级烷基的酰胺基，R8、R9、R10和R11中其余的是氢，或者(iii)氢，如果R8和R9一起是苯并、喹啉、喹喔啉、苯并咪唑、苯并间二氧杂环戊烯、2-羟基苯并咪唑、亚甲二氧基、二烷氧基或二烷基，或者(iv)氢，如果R10和R11一起是苯并、喹啉、喹喔啉、苯并咪唑、苯并间二氧杂环戊烯、2-羟基苯并咪唑、亚甲二氧基、二烷氧基或二烷基，或者(v)氢，如果R9和R10一起是苯并。
具体的选择性细胞因子抑制药包括但不限于2004年3月12日提交的美国专利申请10/798,317中公开的7-氨基-异吲哚基化合物，该申请被纳入本文作为参考。代表性的化合物具有下式 式中Y是-C(O)-、-CH2、-CH2C(O)-或SO2；X是H；Z是(C0-4-烷基)-C(O)R3、C1-4-烷基、(C0-4-烷基)-OH、(C1-4-烷基)-O(C1-4-烷基)、(C1-4-烷基)-SO2-(C1-4-烷基)、(C0-4-烷基)-SO(C1-4-烷基)、(C0-4-烷基)-NH2、(C0-4-烷基)-N(C1-8-烷基)2、(C0-4-烷基)-N(H)(OH)或CH2NSO2(C1-4-烷基)；R1和R2各自独立地是C1-8-烷基、环烷基或(C1-4-烷基)环烷基；R3是NR4R5、OH或O-(C1-8-烷基)；R4是H；R5是-OH或-OC(O)R6；R6是C1-8-烷基、氨基-(C1-8-烷基)、(C1-8-烷基)-(C3-6-环烷基)、C3-6环烷基、苯基、苄基或芳基；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药，或具有下式的化合物
式中Y是-C(O)-、-CH2、-CH2C(O)-或SO2；X是卤素、-CN、-N R7R8、-NO2或-CF3，Z是(C0-4烷基)-SO2(C1-4-烷基)、-(C0-4-烷基)-CN、-(C0-4-烷基)-C(O)R3、C1-4烷基、(C0-4-烷基)OH、，(C0-4-烷基)O(C1-4-烷基)、(C0-4-烷基)SO(C1-4-烷基)、(C0-4-烷基)NH2、(C0-4-烷基)N(C1-8-烷基)2、(C0-4-烷基)N(H)(OH)、(C0-4-烷基)二氯吡啶或(C0-4-烷基)NSO2(C1-4-烷基)；W是-C3-6-环烷基、-(C1-8-烷基)-(C3-6-环烷基)、-(C0-8-烷基)-(C3-6-环烷基)-N R7R8、(C0-8-烷基)-N R7R8、(C0-4-烷基)-CHR9-(C0-4-烷基)-N R7R8；R1和R2独立地是C1-8-烷基、环烷基或(C1-4-烷基)环烷基；R3是C1-8-烷基、NR4R5、OH或O-(C1-8-烷基)；R4和R5各自独立地为H、C1-8-烷基、(C0-8-烷基)-(C3-6-环烷基)、OH或-OC(O)R6；R6是C1-8-烷基、(C0-8-烷基)-(C3-6-环烷基)、氨基-(C1-8-烷基)、苯基、苄基或芳基；R7和R8各自独立地为H、C1-8-烷基、(C0-8烷基)-(C3-6-环烷基)、苯基、苄基、芳基，或者可以和连接它们的原子一起形成3-7元杂环烷基或杂芳基环；R9是C1-4-烷基、(C0-4烷基)芳基、(C0-4烷基)-(C3-6环烷基)、(C0-4烷基)-杂环；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药。在另一个实施方案中，W是 或 在另一个实施方案中，代表性化合物具有下式 式中R1、R2和R3独立地是H或C1-8烷基，前提是R1、R2和R3中至少一个不是H；和其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物，或前药。
具体的选择性细胞因子抑制药包括但不限于2003年3月12日提交美国临时申请60/454,149和Man等人于2004年3月12日提交题为“N-烷基-异羟肟酸-异吲哚基化合物及其药物用途(N-alkyl-hydroxamicacid-isoindolyl compounds and their pharmaceutical uses)”的该临时申请的美国非临时申请(中请序号待定)中公开的N-烷基-异羟肟酸-异吲哚基化合物，该申请全文被纳入本文作为参考。代表性化合物具有下式 式中Y是-C(O)-、-CH2、-CH2C(O)-或SO2；R1和R2独立地是C1-8-烷基、CF2H、CF3，CH2CHF2、环烷基或(C1-8烷基)环烷基；Z1是H、C1-6-烷基、-NH2-NR3R4或OR5；Z2是H或C(O)R5；X1、X2、X3和X4分别独立地为H、卤素、NO2、OR3、CF3、C1-6-烷基、(C0-4-烷基)-(C3-6-环烷基)、(C0-4-烷基)-N-(R8R9)、(C0-4-烷基)-NHC(O)-(R8)、(C0-4-烷基)-NHC(O)CH(R8)(R9)、(C0-4-烷基)-NHC(O)N(R8R9)、(C0-4-烷基)-NHC(O)O(R8)、(C0-4-烷基)-O-R8、(C0-4烷基)-咪唑基、(C0-4-烷基)-吡咯基、(C0-4-烷基)噁二唑基、(C0-4-烷基)-三唑基或(C0-4-烷基)-杂环；R3、R4和R5分别独立地为H、C1-6-烷基、O-C1-6-烷基、苯基、苄基或芳基；R6和R7独立地为H或C1-6-烷基；R8和R9各自独立地为H、C1-9-烷基、C3-6-环烷基、(C1-6-烷基)-(C3-6-环烷基)、(C0-6-烷基)-N(R4R5)、(C1-6-烷基)-OR5、苯基、苄基、芳基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、吗啉代或C3-7杂环烷基；
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药。
具体的选择性细胞因子抑制药包括但不限于2004年3月5日提交的美国专利申请10/794,931中公开的二苯基亚乙基化合物，该申请被纳入本文作为参考。代表性化合物具有下式 和其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，式中R1是-CN、低级烷基、-COOH、-C(O)-N(R9)2、-C(O)-低级烷基、-C(O)-苄基、-C(O)O-低级烷基、-C(O)O-苄基；R4是-H、-NO2、氰基、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的烷氧基、卤素、-OH、-C(O)(R10)2、-COOH、-NH2、-OC(O)-N(R10)2；R5是取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的烷氧基，或取代或未取代的烯基；X是取代或未取代的苯基、取代或未取代的吡啶、取代或未取代的吡咯烷、取代或未取代的咪唑、取代或未取代的萘、取代或未取代的噻吩，或取代或未取代的环烷基；R9每次出现时独立地是-H或取代或未取代的低级烷基；和R10每次出现时独立地是-H或取代或未取代的低级烷基。在另一个实施方案中，代表性化合物具有下式
和其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，式中R1和R2独立地为-H、-CN、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、-COOH、-C(O)-低级烷基、-C(O)O-低级烷基、-C(O)-N(R9)2、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂环；Ra、Rb、Rc和Rd每次出现时独立地为-H、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烷氧基、卤素、氰基、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、-C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、-NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、-NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)或-NHC(O)-R10-NH2；R3是-H、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烷氧基、卤素、氰基、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、-C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、-NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、-NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)或-NHC(O)-R10-NH2，或者R3和Ra或和R4一起形成-O-C(R16R17)-O-或-O-(C(R16R17))2-O-；R4是-H、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烷氧基、卤素、氰基、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、-C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、-NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、-NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)或-NHC(O)-R10-NH2；R5是-H、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烷氧基、卤素、氰基、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9))2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、-C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、-NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、-NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)或-NHC(O)-R10-NH2；R6是-H、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烷氧基、卤素、氰基、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、-C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、-NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、-NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)或-NHC(O)-R10-NH2；R7是-H、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烷氧基、卤素、氰基、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、-C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、-NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、-NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)或-NHC(O)-R10-NH2；
R8是-H、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烷氧基、卤素、氰基、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、-C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、-NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、-NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)或-NHC(O)-R10-NH2，或者R8和Rc或和R7一起形成-O-C(R16R17)-O-或-O-(C(R16R17))2-O-；R9每次出现时独立地为-H、取代或未取代的低级烷基，或者取代或未取代的环烷基；R10每次出现时独立地为或取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的低级羟烷基，或者R10与它连接的氮一起形成取代或未取代的杂环，或者当合适时R10是-H；和R16和R17每次出现时独立地为-H或卤素。
本发明的化合物可通过商业购得，也可以按照本说明书公开那些专利或专利申请中所描述的方法来制备。此外，可以不对称合成或用已知的拆分剂或手性柱以及其它标准有机化学合成技术拆分光学纯的化合物。
除非另外说明，本发明所用术语“药学上可接受的盐”包括该术语所涉及的化合物的无毒酸和碱加成盐。可接受的无毒酸加成盐包括那些衍生于本领域已知有机酸和无机酸或碱的盐，包括如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、甲磺酸、乙酸、酒石酸、乳酸、琥珀酸、柠檬酸、苹果酸、马来酸、山梨酸、乌头酸、水杨酸、邻苯二甲酸、检塞酸(embolic acid)，庚酸等。
天然呈酸性的化合物能够和不同的药学上可接受的碱形成盐。可用于制备药学上可接受的这种酸性化合物碱加成盐的碱是形成无毒碱加成盐的那些碱，所谓无毒碱加成盐就是含有药理学上可接受的阳离子的盐，例如但不限于碱金属或碱土金属盐，尤其是钙、镁、钠、钾盐。适宜的有机碱包括但不限于N，N-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲基葡糖胺)、赖氨酸和普鲁卡因。
除非另外说明，本发明所使用的术语“前药”指的是可以在生物学条件(体外或体内)下进行水解、氧化或其它反应从而提供该化合物的化合物衍生物。前药的实例包括但不限于含有可生物水解部分的选择性细胞因子抑制药的衍生物，例如可生物水解的酰胺、可生物水解的酯、可生物水解的氨基甲酸酯、可生物水解的碳酸酯、可生物水解的酰脲和可生物水解的磷酸酯类似物。前药的其它实例包括含有-NO、-NO2、-ONO或-ONO2部分的选择性细胞因子抑制药的衍生物。前药一般可以用公知的方法来制备，例如在Burger’s Medicinal Chemistry and Drug Discovery，172-178，949-982(Manfred E.Wolff编，第5版1995)和Design of Prodrugs(H.Bundgaafd编，Elselvier，New York 1985)中描述的方法。
除非另外说明，本发明术语“可生物水解的酰胺”、“可生物水解的酯”、“可生物水解的氨基甲酸酯”、“可生物水解的碳酸酯”、“可生物水解的酰脲”和“可生物水解的磷酸酯”分别指具有以下性质的化合物的酰胺、酯、氨基甲酸酯、碳酸酯、酰脲或磷酸酯1)不干扰化合物的生物活性，但是在体内可赋予化合物有利的性质，例如摄取、作用持续时间或作用起始；或2)没有生物活性，但是在体内转化成生物活性化合物。可生物水解的酯的实例包括但不限于低级烷基酯、低级酰氧基烷基酯(例如乙酰氧基甲基酯、乙酰氧基乙基酯、氨基羰氧基甲基酯、新戊酰氧基甲基酯和新戊酰氧基乙基酯)、内酯基酯(例如酞基酯和硫代酞基酯)、低级烷氧基酰氧基烷基酯(例如甲氧基羰氧基甲基酯、乙氧基羰氧基乙基酯和异丙氧基羰氧基乙基酯)、烷氧基烷基酯、胆碱酯和酰基氨基烷基酯(例如乙酰氨基甲基酯)。可生物水解的酰胺的实例包括但不限于低级烷基酰胺、α-氨基酸酰胺、烷氧基酰基酰胺和烷氨基烷基羰基酰胺。可生物水解的氨基甲酸酯的实例包括但不限于低级烷基胺、取代的乙二胺、氨基酸、羟烷基胺、杂环和杂芳族胺以及聚醚胺。
本发明的各种选择性细胞因子抑制药含有一个或多个手性中心，可以以对映异构体的外消旋混合物或非对映异构体混合物存在。本发明包括使用这种化合物的立体异构体纯的形式以及使用这些形式的混合物。例如，可以在本发明的方法和组合物中使用含有等量或不等量的选择性细胞因子抑制药的对映异构体的混合物。在此公开的特定化合物的纯(R)或(S)对映异构体在使用时可以在基本不含其它对映异构体。
除非另外说明，本发明所用术语“立体异构体纯”指含有化合物的一种立体异构体并且基本上不含有该化合物的其它立体异构体的组合物。例如，具有一个手性中心的化合物的立体异构体纯组合物基本上不合有该化合物的相反对映异构体。具有两个手性中心的化合物的立体异构体纯组合物基本上不含该化合物其它非对映异构体。典型的立体异构体纯化合物包括超过约80％重量的该化合物的一种立体异构体和少于约20％重量的该化合物的其它立体异构体，更优选超过约90％重量的该化合物的一种立体异构体和少于约10％重量的该化合物其它立体异构体，更优选超过约95％重量的该化合物的一种立体异构体和少于约5％重量的该化合物其它立体异构体，最优选超过约97％重量的该化合物的一种立体异构体和少于约3％重量的该化合物其它立体异构体。
除非另有说明，本发明所使用的术语“立体异构体富集”指组合物含有超过约60％重量的化合物的一种立体异构体，优选超过约70％重量、更优选超过约80％重量的化合物的一种立体异构体。
除非另有说明，本发明所使用的术语“对映异构体纯”指具有一个手性中心的化合物的立体异构体纯组合物。类似地，术语“对映异构体富集”指具有一个手性中心的化合物立体异构体富集的组合物。
应当注意，如果在所述结构与所给该结构的名称之间有差异，以所述的结构为准。此外，如果没有用例如粗线或虚线指出结构或结构一部分的立体化学，则应当理解为该结构或结构的一部分包括其所有立体异构体。
4.2第二活性成分一种或多种第二活性成分可以与本发明的选择性细胞因子抑制药物一起使用。优选地，第二活性成分或试剂能够抑制造血干细胞过量生成或者改善一种或多种MPD症状。
第二活性试剂可以是但不限于小分子(例如，合成的无机、有机金属、或有机分子)、大分子、合成药物、肽、多肽、蛋白质、核酸、抗体等。公知的可用于或已经用于或目前正在用于预防、治疗或改善一种或多种MPD症状的任何试剂都可以与本发明结合使用。具体的试剂包括但不限于抗癌剂(例如，抗代谢物、抗生素、烷基化剂、微管抑制剂、类固醇激素、DNA-修复酶抑制剂、激酶抑制剂、法尼基转移酶抑制剂、反义寡核苷酸、免疫调节剂、抗体、疫苗和腺苷脱氨酶抑制剂)、全反式视黄酸(如，三氧化二砷)、血小板抑制剂(例如，阿斯匹林、潘生丁、噻氯匹定、阿那格雷)、抗凝血剂(例如，依诺肝素、肝素、杀鼠灵)、血栓溶解剂(例如，阿克伐司(tPA)、阿尼普酶、链激酶、尿激酶)，抗纤维化剂(例如，青霉胺、苏拉明，秋水仙碱)、用于治疗出血的试剂(例如，氨基己酸、硫酸鱼精蛋白、维生素K)，以及用于治疗贫血的试剂(例如，维生素K、叶酸)。
本发明包括使用天然的、自然存在的以及重组的蛋白质。本发明进一步包括自然存在蛋白质的突变体和衍生物(例如修饰形式)，所述突变体和衍生物在体内表现出其所基于的蛋白的至少某些药理学活性。突变体的实例包括但不限于具有一个或多个与该蛋白质天然形式中相应氨基酸残基不同的残基的蛋白质。术语“突变体”还包括缺少其天然形式中通常存在的糖基部分的蛋白质(例如非糖基化形式)。衍生物的实例包括但不限于聚乙二醇化的衍生物和融合蛋白，例如通过融合IgG1或IgG3到该蛋白质或相关蛋白质的活性部分形成的蛋白质。参见如Penichet，M.I.和Morrison，S.L.，J.Immunol.Methods 24891-101(2001)。
本发明进一步包括使用免疫细胞或血液以及骨髓干细胞移植。例如，对CML患者可以通过输给抑制白血病细胞生长的供体白血球而进行治疗。Slavin等人，Transfus Apheresis Sci 27(2)159-66(2002)。
可用于本发明各种实施方案(包括本发明的方法、给药方案、鸡尾酒疗法、药物组合物和剂型以及试剂盒)的抗癌药物的实例，包括但不限于阿西维辛；阿柔比星；盐酸阿考达唑；阿克罗宁；阿多来新；阿地白介素；六甲蜜胺；安波霉素；醋酸阿美蒽醌；本发明的免疫调节性化合物aminoglutethan；安吖啶；阿那曲唑；安曲霉素；天门冬酰胺酶；曲林菌素；阿扎胞苷；阿扎替派；阿佐霉素；巴马司他；苯佐替派；比卡鲁胺；盐酸比生群；二甲磺酸双奈法德；比折来新；硫酸博来霉素；布喹那钠；溴匹立明；白消安；放线菌素C；卡普睾酮；卡醋胺；卡贝替姆；卡铂；卡莫斯汀；盐酸卡柔比星；卡折来新；西地芬戈；塞来昔布(COX-2抑制剂)；苯丁酸氮芥；西罗霉素；顺铂；克拉屈滨；甲磺酸克雷斯托；环磷酰胺；阿糖胞苷；达卡巴嗪；放线菌素D；盐酸柔红霉素；达卡巴嗪；地西他滨；右奥马铂；地扎胍宁；甲磺酸地扎胍宁；地吖醌；多西他赛；多柔比星；盐酸多柔比星；屈洛昔芬；柠檬酸屈洛昔芬；丙酸屈他雄酮；偶氮霉素；依达曲沙；盐酸依氟鸟氨酸；依沙芦星；恩洛铂；恩普氨酯；依匹哌啶；盐酸表柔比星；厄布洛唑；盐酸依索比星；雌莫司汀；磷酸雌莫司汀钠；依他硝唑；依托泊苷；磷酸依托泊苷；etoprine；盐酸法倔唑；法扎拉滨；芬维A胺；氟尿苷；磷酸氟达拉滨；氟尿嘧啶；氟西他滨；磷喹酮；福司曲星钠；吉西他滨；盐酸吉西他滨；羟基脲；盐酸伊达比星；异环磷酰胺；伊莫福新；白介素II(包括重组体白介素II，或rIL2)，干扰素α-2a；干扰素α-2b；干扰素α-n1；干扰素α-n3；干扰素β-Ia；干扰素γ-Ib；异丙铂；依立替康；盐酸依立替康；醋酸兰瑞肽；来曲唑；醋酸亮丙瑞林；盐酸利阿唑；洛美曲索钠；洛莫司汀；盐酸洛索蒽醌；马索罗酚；美登素；盐酸氮芥；醋酸甲地孕酮；醋酸甲烯雌醇；苯丙酸氮芥；美诺立尔；巯嘌呤；甲氨蝶呤；甲氨蝶呤钠；metoprine；美妥替哌；米丁度胺；mitocarcin；丝裂红素；米托洁林；丝裂马菌素；丝裂霉素；米托司培；米托坦；盐酸米托蒽醌；麦考酚酸；诺考达唑；诺加霉素；oblimersen；奥沙利铂；奥昔舒仑；紫杉醇；培门冬酶；佩里霉素；奈莫司汀；硫酸派来霉素；培磷酰胺；哌泊溴烷；哌泊舒凡；盐酸吡罗蒽醌；普卡霉素；普洛美坦；卟非姆钠；紫菜霉素；泼尼莫司汀；盐酸丙卡巴肼；嘌呤霉素；盐酸嘌呤霉素；吡唑呋喃菌素；利波腺苷；本发明的免疫调节性化合物roletan；沙芬戈；盐酸沙芬戈；司莫司汀；辛曲秦；磷乙酰天冬氨酸钠(Sparfosate sodium)；司帕霉素；盐酸锗螺胺；螺莫司汀；螺铂；链黑菌素；链佐星；磺氯苯脲；他利霉素；替可加兰钠(tecogalanSodium)；多西他赛；替加氟；盐酸替洛蒽醌；替莫泊芬；替尼泊苷；替罗昔隆；睾内酪；硫咪嘌呤；硫鸟嘌呤；塞替派；噻唑呋啉；替拉扎明；柠檬酸托瑞米芬；醋酸曲托龙；磷酸曲西立滨；三甲曲沙；葡糖醛酸三甲曲沙；曲普瑞林；盐酸妥布氯唑；乌拉莫司汀；乌瑞替派；伐普肽；维替泊芬；硫酸长春碱；硫酸长春新碱；长春地辛；硫酸长春地辛；硫酸长春匹定；硫酸长春甘酯；硫酸长春罗新；酒石酸长春瑞滨；硫酸长春罗定；硫酸长春利定；伏氯唑；折尼铂；净司他丁；盐酸佐柔比星。其它抗癌症药物包括但不限于20-epi-1，25二羟基维生素D3；5-乙炔基尿嘧啶；阿比特龙；阿柔比星；酰基富烯；adecypenol；阿多来新；阿地白介素；ALL-TK拮抗剂；六甲蜜胺；阿雌莫司汀；amidox；阿米福汀；氨基乙酰丙酸酸；氨柔比星；安吖啶；阿那格雷；阿那曲唑；穿心莲内酯；血管生成抑制剂；拮抗剂D；拮抗剂G；安雷利克斯；抗背部化形态发生蛋白-1；抗雄激素物质，前列腺癌；抗雌激素；抗瘤酮类；反义寡核苷酸；阿非迪霉素甘氨酸盐(aphidicolin glycinate)；细胞凋亡基因调控剂；细胞凋亡调节剂；无瞟呤核酸；ara-CDP-DL-PTBA；精氨酸脱氨基酶；asulacrine；阿他美坦；阿莫司汀；axinastatin1；axinastatin2；axinastatin3；阿扎司琼；阿扎霉素；氮胸腺嘧啶；浆果赤霉素III衍生物；balanol；巴马司他；BCR/ABL拮抗剂；苯并二氢扑酚；苯甲酰基星型包菌素；β内酰胺衍生物；β-alethine；β-clamycin B；桦木酸；bFGF抑制剂；比卡鲁胺；比生群；双氮丙啶基精胺；双奈法德；bistratene A；比折来新；breflate；溴匹立明；布度钛；丁硫氨酸亚砜胺(buthionine sulfoximine)；卡泊三醇；钙磷酸蛋白C；喜树碱衍生物；金丝雀(canarypox)IL-2；卡培他滨；甲酰胺-氨基-三唑；羧酰胺三唑；CaRest M3；CARN 700；软骨源抑制因子；卡折来新；干酪素激酶抑制剂(ICOS)；粟树精胺；天蚕抗菌肽B；西曲瑞克；chlorlns；氯喹喔啉磺胺药物；西卡前列素；顺式卟啉；克拉屈滨；克罗米芬类似物；克霉唑；collismycin A；collismycin B；康布瑞塔卡汀A4；康布瑞塔卡汀类似物；conagenin；crambescidin 816；克立那托；自念珠藻环肽8；自念珠藻环肽A衍生物；curacin A；环戊蒽醌；cycloplatam；cypemycin；阿糖胞苷ocfosfate；细胞溶解因子；cytostatin；达昔单抗；地西他滨；脱氢膜海鞘素B；地洛瑞林；地塞米松；右异环磷酰胺；右雷佐生；右维拉帕米；地吖醌；代代宁B；didox；二乙基去甲精胺；二氢-5-氮杂胞啶；二氢紫杉醇，9-；dioxamycin；二苯基螺莫司汀；多西他赛；二十二烷醇；多拉司琼；去氧氟尿苷；屈洛昔芬；屈大麻酚；duocarmycinSA；依布硒啉；依考莫司汀；依地福新；依决洛单抗；依氟鸟氨酸；榄香烯；乙嘧替氟；表柔比星；依立雄胺；雌莫司汀类似物；雌激素激动剂；雌激素拮抗剂；依他硝唑；依托泊苷磷酸酯；依西美坦；法倔唑；法扎拉滨；芬维A胺；非格司亭；非那雄胺；flavopiridol；氟卓斯汀；fluasterone；氟达拉滨；盐酸氟代柔红霉素；福酚美克；福美斯坦；福司曲星；福莫司汀；gadolinium texaphyrin；硝酸镓；加洛他滨；加尼瑞克；白明胶酶抑制剂；吉西他滨；谷胱甘肽抑制剂；hepsulfam；heregulin；六甲撑二乙酰胺；金丝桃素；伊班膦酸；伊达比星；艾多昔芬；伊决孟酮；伊莫福新；伊洛马司他；本发明的免疫调节性化合物azoacridone；咪喹莫特；免疫刺激肽；胰岛素样生长因子-1受体抑制剂；干扰素激动剂；干扰素；白介素；碘苄胍；碘代多柔比星；4-甘薯醇；伊罗普拉；伊索拉定；isobengazole；isohomohalicondrin B；伊他司琼；jasplakinolide；kahalalide F；三醋酸片螺素-N酯；兰瑞肽；leinamycin；来格司亭；硫酸蘑菇多糖；leptolstatin；来曲唑；白血病抑制因子；白细胞α干扰素；亮丙瑞林+雌激素+黄体酮；亮丙瑞林；左旋咪唑；利阿唑；线性多胺类似物；亲脂性二糖肽；亲脂性铂化合物；lissoclinamide 7；洛铂；蚯蚓氨酸；洛美曲索；氯尼达明；洛索蒽醌；洛伐他丁；洛索立宾；勒托替康；德卟啉镥；lysofylline；溶解肽；美坦辛；mannostatin A；马立马司他；马索罗酚；maspin；基质分解素抑制剂；基质金属蛋白酶抑制剂；美诺立尔；麦尔巴隆；美替瑞林；甲硫氨酸酶；甲氧氯普胺；MIF抑制剂；米非司酮；米替福新；米立司亭；错配的双链RNA；米托胍腙；二溴卫矛醇；丝裂霉素类似物；米托萘胺；mitotoxin纤维母细胞生长因子-皂草素(saporin)；米托蒽醌；莫法罗汀；莫拉司亭；单克隆抗体，人绒毛促性腺激素；单磷酰脂质A+乳酸分支杆菌细胞壁sk；莫哌达醇；多重耐药性基因抑制剂；基于多重肿瘤抑制因子1-的疗法；氮芥抗癌剂；印度洋海绵B；分枝杆菌细胞壁提取物；myriaporone；N-乙酰基地那林；N-取代的苯甲脒；那法瑞林；nagrestip；纳洛酮+戊唑辛；napavin；naphterpin；那托司亭；奈达铂；奈莫柔比星；奈立膦酸；中性肽链内切酶；里奴内酰胺；nisamycin；一氧化氮调节剂；氮氧抗氧化物；nitrullyn；O6-苄基鸟嘌呤；奥曲肽；okicenone；寡核苷酸；奥纳司酮；恩丹西酮；恩丹西酮；oracin；口服细胞因子诱导剂；奥沙利铂；奥沙特隆；奥沙利铂；oxaunomycin；紫杉醇；紫杉醇类似物；紫杉醇衍生物；palauamine；棕榈酰根霉素；帕米膦酸；人参三醇；帕诺米芬；副菌铁素(parabactin)；帕折普汀；培门冬酶；培得星(peldesine)；戊聚糖聚硫酸钠；喷司他丁；pentrozole；全氟溴烷；培磷酰胺；芥子醇；phenazinomycin；乙酸苯酯；磷酸酶抑制剂；溶链菌素；盐酸匹鲁卡品；吡柔比星；吡曲克辛；placetin A；placetin B；血浆酶原活化因子抑制剂；铂配合物；铂化合物；铂-三胺配合物；卟非姆钠；泊非霉素；强的松；丙基二-吖啶酮；前列腺素J2；蛋白酶体抑制剂；基于蛋白A的免疫调节剂；蛋白激酶C抑制剂；蛋白激酶C抑制剂；微藻；蛋白酪氨酸磷酸酶抑制剂；嘌呤核苷磷酸化酶抑制剂；红紫素；吡唑并吖啶；吡醇羟乙酯血色素聚氧化乙烯共轭物；raf拮抗剂；雷替曲塞；雷莫司琼；ras法尼基蛋白转移酶抑制剂；ras抑制剂；ras-GAP抑制剂；去甲基瑞替普汀；依替膦酸钠铼Re 186(rhenium Re 186 etidronate)；根霉素；核酶；RII视黄酰胺；本发明的免疫调节性化合物rogletan；罗希吐碱；罗莫肽；罗喹美克；rubiginone B1；ruboxyl；沙芬戈；saintopin；SarCNU；sarcophytol A；沙格司亭；Sdi1模拟药；司莫司汀；衰老细胞来源的抑制剂1；正义寡核苷酸；信号转导抑制剂；信号转导调节剂；单链抗原结合蛋白；西佐喃；索布佐生；硼卡钠；苯基乙酸钠；solverol；生长调节素结合蛋白；索纳明；斯帕福斯酸；spicamycin D；螺莫司汀；splenopentin；海绵素1；角鲨胺；干细胞抑制剂；干细胞分裂抑制剂；stipiamide；基质分解素抑制剂；sulfinosine；超活性血管活性肠肽拮抗剂；suradista；苏拉明；苦马豆素；合成的氨基葡糖多糖；他莫司汀；它莫西芬甲碘化物；牛磺莫司汀；他扎罗汀；替可加兰钠；替加氟；tellurapyrylium；端粒酶抑制剂；替莫泊芬；替尼泊苷；四氯癸烷氧化物；tetrazomine；thaliblastine；thiocoraline；血小板生成素；血小板生成素模拟物；胸腺法新；促胸腺生成素受体激动剂；胸腺曲南；甲状腺刺激激素；初乙基卟啉锡；替拉扎明；二氯钛烯；topsentin；托瑞米芬；全能性干细胞生长因子；转录抑制剂；维A酸；三乙酰基尿苷；曲西立滨；三甲曲沙；曲普瑞林；托烷司琼；妥罗雄脲；酪氨酸激酶抑制剂；tyrphostins；UBC抑制剂；乌苯美司；尿生殖窦来源的生长抑制性因子；尿激酶受体拮抗剂；伐普肽；variolin B；载体体系，红细胞基因疗法；维拉雷琐；藜芦胺(veramine)；verdins；维替泊芬；长春瑞宾；vinxaltine；vitaxin；伏氯唑；扎诺特隆；折尼铂；亚苄维C；及净司他丁斯酯。优选的抗癌药是已经表明对MPD患者具有治疗效果的那些药物，例如，干扰素-α、羟基脲、白消安、阿那格雷、柔红霉素、cincristine、皮质类固醇激素(例如，强的松、倍氯米松、可的松、地塞米松、氢可的松、氢化可的松、甲基强的松龙)、激酶抑制剂、拓扑异构酶抑制剂、法尼基转移酶抑制剂、疫苗和反义核苷酸。
激酶抑制剂的例子包括但不限于化合物ST1571、甲磺酸伊马替尼(Kantarjian等人，Clin Cancer Res.8(7)2167-76(2002))，和以下美国专利中公开的那些化合物6,245,759、6,399,633、6,383,790、6,335,156、6,271,242、6,242,196、6,218,410、6,218,372、6,057,300、6,034,053、5,985,877、5,958,769、5,925,376、5,922,844、5,911,995、5,872,223、5,863,904、5,840,745、5,728,868、5,648,239、5,587,459，这些专利的全部内容被纳入本文作为参考。优选的激酶抑制剂包括但不限于将BCR/ADL激酶或其它与MPD病理生理学有关的激酶作为直接靶点的那些抑制剂，例如，ST1571，和甲磺酸伊马替尼。
拓扑异构酶抑制剂的实例包括但不限于喜树碱；依立替康；SN-38；topotecan；9-氨基喜树碱；GG-211(GI147211)；DX-8951f；IST-622；鲁比替康(rubitecan)；9-甲氧基吡唑啉吖啶(pyrazoloacridine)；XR-5000；saintopin；UCE6；UCE1022；TAN-1518A；TAN-1518B；KT6006；KT6528；ED-110；NB-506；ED-110；NB-506；和rebeccaiycin；bulgarein；DNA小沟粘合剂，如Hoescht dye 33342和Hoechst dye 33258；两面针碱；花椒路宁；表小檗碱；coralyne；β-lapachone；BC-4-1；以及其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物和前药。参见，例如，Rothenberg，M.L.，Annals of Oncology8837-855(1997)，和Moreau，P.等人，J.Med.Chem.411631-1640(1998)。可用于本发明方法和组合物的喜树碱衍生物的实例在例如以下美国专利中公开6,043,367；6,040,313；5,932,588；5,916,896；5,889,017；5,801,167；5,674,874；5,658,920；5,646,159；5,633,260；5,604,233；5,597,829；5,552,154；5,541,327；5,525,731；5,468,754；5,447,936；5,446,047；5,401,747；5,391,745；5,364,858；5,340,817；5,244,903；5,227,380；5,225,404；5,180,722；5,122,606；5,122,526；5,106,742；5,061,800；5,053,512；5,049,668；5,004,758；4,981,968；4,943,579；4,939,255；4,894,456；和4,604,463，这些专利均在此被纳入本文作为参考。优选的拓扑异构酶抑制剂包括但不限于DX-8951f、依立替康、SN-38和其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物和前药。
法尼基转移酶抑制剂的实例包括但不限于R115777、BMS-214662(综述参见Caponigro，Anticancer Drugs 13(8)891-897(2002))，以及在例如以下美国专利中公开的那些6,458,935、6,451,812、6,440,974、6,436,960、6,432,959、6,420,387、6,414,145、6,410,541、6,410,539、6,403,581、6,399,615、6,387,905、6,372,747、6,369,034、6,362,188、6,342,765、6,342,487、6,300,501、6,268,363、6,265,422、6,248,756、6,239,140、6,232,338、6,228,865、6,228,856、6,225,322、6,218,406、6,211,193、6,187,786、6,169,096、6,159,984、6,143,766、6,133,303、6,127,366、6,124,465、6,124,295、6,103,723、6,093,737、6,090,948、6,080,870、6,077,853、6,071,935、6,066,738、6,063,930、6,054,466、6,051,582、6,051,574、6,040,305，所有这些专利均被纳入本文作为参考。
在本发明的一个实施方案中，第二活性试剂是用于MPD基因疗法的药剂。例如，反义寡核苷酸可以阻断肿瘤基因的编码指令，从而使它不能指示形成相应的导致细胞恶变的肿瘤蛋白质。反义寡核苷酸的实例包括但不限于以下美国专利中公开的那些6,277,832、5,998,596、5,885,834、5,734,033和5,618,709，所有这些专利均被纳入本文作为参考。
在本发明的另一个实施方案中，第二活性试剂是一种蛋白质、其融合蛋白，或分泌该蛋白质的疫苗，其中所述蛋白质是IL-2、IL-10、IL-12、IL18、G-CSF、GM-CSF、EPO或其具有药理学活性的突变体或衍生物。在某些对本领域所属技术人员显而易见的情况下，不优选使用G-CSF、GM-CSF和EPO。例如，在不使用干细胞移植的方法中，不优选使用G-CSF、GM-CSF和EPO。在优选实施方案中，所述蛋白质是抗体或连接到化学毒素或放射性同位素上的抗体，这些抗体靶向并杀死MPD患者中具体的过度生成的细胞。这类抗体包括但不限于包括但不限于rituximab(Rituxan)、刺孢霉素(calicheamycin)(Mylotarg)、ibritumomabtiuxetan(Zevalin)和tositumomab(Bexxar)。
在本发明的具体实施方案中，第二活性试剂是可以在MPD患者中诱导抗原特异性抗恶性细胞免疫应答的疫苗。这种疫苗的非限制性实例在美国专利6,432,925中公开，该专利被纳入本文作为参考。
在本发明的另一个实施方案中，第二活性试剂是一种能够逆转MPD患者对多种药物耐受的试剂。在MPD患者中过度生成的细胞具有能够逃逸化学疗法之杀伤作用的机理。人们正在研究新的试剂，以降低对已经用于治疗白血病的重要化疗药物的耐药性。这种试剂的非限定性实例在美国专利6,225,325中公开，该专利被纳入本文作为参考。
可以与本发明联合使用的其它试剂包括但不限于以下美国专利中公开的那些6,096,300、6,420,391、6,326,205、5,866,332、6,458,349、6,420,378、6,399,664、6,395,771、6,346,246、6,333,309、6,331,642、6,329,497、6,326,378、6,313,129、6,306,393、6,303,646、6,265,427、6,262,053、6,258,779、6,251,882、6,231,893、6,225,323、6,221,873、6,218,412、6,204,364、6,187,287、6,183,988、6,183,744、6,172,112、6,156,733、6,143,738、6,127,406、6,121,320、6,107,520、6,107,457、6,075,015和6,063,814，这些专利均被纳入本文作为参考。
4.3治疗和控制方法本发明的方法包括预防、治疗和/或控制各种类型MPD的方法。除非另作说明，本文所用术语“治疗”和“预防”包括抑制或减轻一种或多种与MPD有关的症状或实验结果的严重程度或数值大小。与MPD有关的症状包括但不限于头痛、眩晕、耳鸣、视力模糊、疲劳、盗汗、低烧、全身瘙痒、鼻出血、视力模糊、脾肿大、腹部胀满、血栓症、出血增加、贫血、脾梗塞、严重的骨骼疼痛、肝脏造血、腹水、食道静脉曲张、肝功能衰竭、呼吸窘迫和阴茎异常勃起。与MPD有关的实验结果包括但不限于多潜能造血干细胞的克隆性扩增并伴随过量生成一种或多种有形血液元素(例如，红细胞计数增加、白细胞计数增加和/或血小板计数增加)、费城染色体或bcr-abl基因的存在、外周血显微镜涂片中出现泪滴状异形红细胞、成白红细胞增多的血像、巨大的异常血小板、网状或胶原蛋白纤维化的细胞增多的骨髓，以及前髓细胞和母细胞百分比低的髓系显著左移。除非另作说明，本文所用术语“治疗”是指在MPD症状出现之后给予组合物，而“预防”是指在症状出现之前施用，尤其对具有MPD患病风险的患者施用。除非另有说明，本文所用术语“控制”包括在曾患有MPD的患者中预防MPD的复发，延长患有MPD的患者处于症状缓解状态的时间，和/或预防MPD高危患者发生MPD。
本发明包括治疗或预防患有原发性和继发性MPD的患者的方法。本发明还包括治疗以前曾接受过MPD治疗的患者，以及以前没有接受过MPD治疗的患者。因为MPD的患者具有不同的临床表现和不同的临床结果，因此很显然，必需根据患者的预后将他们分级并根据严重程度和阶段进行治疗。实际上，本发明的方法和组合物可用于患有一种或多种MPD类型的患者的各阶段治疗，所述MPD类型包括但不限于真性红细胞增多症(PRV)、原发性血小板增多(PT)、慢性骨髓性白血病(CML)，以及特发性骨髓化生(AMM)。
本发明的方法包括对患有或可能患有MPD的患者(例如人)给予本发明的选择性细胞因子抑制药或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药。具体的患者群包括年长的人即年龄为60岁和60岁以上以及超过35岁的人。具有MPD家族史或白血病史的患者也是优选的预防治疗的候选者。
在本发明的一个实施方案中，用于本文所述病症的选择性细胞因子抑制药的推荐日剂量范围为每天约1mg至约10,000mg，一天一次以单剂量给药，或优选一天多次以分开剂量给药。更具体地，该日剂量以相等的分剂量每日给予两次。具体地，日剂量范围应为每日约1mg至约5,000mg，更具体地，为每日约10mg至约2,500mg、每日约100mg至约800mg、每日约100mg至约1,200mg，或每日约25mg至约2,500mg。在控制患者疾病时，治疗应以较低剂量开始，也可以每日约1mg至约2,500mg，如果需要，增加到每日约200mg至约5,000mg，以单剂量或分剂量给予，这取决于患者的整体反应。在具体的实施方案中，优选以每天约400mg、800mg、1,200mg、2,500mg、5,000mg或10,000mg的量分两次给予3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺。
4.3.1与第二活性试剂的联合治疗本发明具体的方法包括给予1)本发明的选择性细胞因子抑制药或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药，和2)第二活性试剂或活性成分。本发明的选择性细胞因子抑制药的实例在本文中公开(参见例如4.1节)，第二活性试剂的实例也在本文中公开(参见例如4.2节)。
在具体实施方案中，一种或多种选择性细胞因子抑制药与一种或多种用于治疗、控制或预防骨髓增生性疾病的治疗方法联合施用。非限制性的实例是将本发明的选择性细胞因子抑制药与抗癌鸡尾酒疗法联合施用，后者例如但不限于含有阿糖胞苷和蒽环霉素(例如，柔红霉素或伊达比星)的治疗方案。
可以通过相同或不同的给药途径同时或顺序给予患者选择性细胞因子抑制药和第二活性试剂。对于具体的活性试剂来说，所用具体给药途径是否适宜取决于活性试剂自身(例如是否能口服给药而在进入血液之前没有分解)和所治疗的疾病。选择性细胞因子抑制药的优选给药途径是口服。本发明第二活性试剂或活性成分的优选给药途径对本领域技术人员来说是已知的，例如参见Physicians’Desk Reference，1755-1760(第56版，2002)。
在一个实施方案中，第二活性试剂以约1～约1000mg、约5～约500mg、约10～约350mg或约50～约200mg的剂量，每天一或两次经静脉内或皮下施用。第二活性试剂的具体用量取决于所用具体药剂、需要治疗或控制的MPD类型、MPD的严重程度和所处阶段，以及本发明选择性细胞因子抑制药物的量以及同时给予患者的任何任选的其它活性试剂的量。在一个具体实施方案中，第二活性试剂是干扰素-α、羟基脲、阿那格雷、三氧化二砷、ST1571、甲磺酸伊马替尼、DX-8951f、R115777、长春新碱、柔红霉素、强的松或者其组合。干扰素-α的施用量为每周3次皮下施用2-5百万单位。羟基脲的施用量为口服给药约500～约1500mg/天，调节给药量使血小板保持低于500,000/μL并且中性粒细胞计数不低于＜2000/μL。
4.3.2和移植疗法一起使用在另一个实施方案中，本发明包括一种治疗、预防和/或控制MPD的方法，其包括与移植疗法结合，给予本发明的选择性细胞因子抑制药或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药。如本文所提及的，对MPD的治疗基于疾病的阶段和机理。因为在一定阶段MPD会不可避免地向白血病转化发展，所以可能需要进行外周血液干细胞、造血干细胞制剂或骨髓移植。本发明的选择性细胞因于抑制药物和移植疗法的联合使用会提供独特且出乎意外的协同作用。尤其是，本发明选择性细胞因子抑制药具有免疫调节活性，当同时与移植疗法一起用于MPD患者时，可以提供额外或协同效应。本发明选择性细胞因子抑制药可以与移植疗法联合使用，以减少与移植植入过程有关的并发症和相关移植物抗宿主疾病(GVHD)的危险。因此，本发明包括一种治疗、预防和/或控制MPD的方法，该方法包括在脐带血、胎盘血、外周血液干细胞、造血干细胞制剂或者骨髓移植之前、过程中或之后，给予患者(例如人)本发明的选择性细胞因子抑制药或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药。适用于本发明方法的干细胞的实例被公开在R.Hariri等人于2002年4月12日提交的美国临时专利申请60/372,348中，其全部内容被纳入本文作为参考。
4.3.3循环治疗在某些方案中，本发明的预防剂或治疗剂被循环性地给予患者。循环治疗包括给予患者活性试剂一段时间，然后停止一段时间，再重复这个顺序给药。循环治疗可以减少对一种或多种治疗的产生抗性，避免或减少治疗的副作用，和/或提高治疗效果。
在本发明的一个具体实施方案中，每天以单剂量或分剂量给予选择性细胞因子抑制药，四至六周为一周期，然后停药一至两周。本发明进一步允许增加给药周期的频率、数量以及长度。因此本发明的另一个具体实施方案包括，与单独施用选择性细胞因子抑制药时的通常周期相比，施用选择性细胞因子抑制药更多的周期。在本发明另一个具体实施方案中，本发明的选择性细胞因子抑制药以若不给予第二活性成分则通常可引起患者剂量限制性毒性的更多次的周期给药。
在一个实施方案中，本发明的选择性细胞因子抑制药以约0.1～约150mg/天的量连续施用3或4周，然后停止用药一周或二周。
在本发明的一个实施方案中，在4-6周的用药周期中，口服施用本发明的选择性细胞因子抑制药和第二活性成分，其中在给予第二活性成分之前30-60分钟，施用本发明的选择性细胞因子抑制性药物。在本发明另一个实施方案中，在每次循环中，本发明的选择性细胞因子抑制药和第二活性成分的组合通过静脉输注给药约90分钟。通常，给予患者联合疗法的循环数目为约1至约24个周期，更通常为约2至约16个周期，更通常为约4至约8个周期。
4.4药物组合物和单一单位剂型药物组合物可用于制备单独的单一单位剂型。本发明的药物组合物和剂型包括本发明的选择性细胞因子抑制药或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药。本发明的药物组合物和剂型还可以包含一种或多种赋形剂。
本发明的药物组合物和剂型也可以包含一种或多种其它活性成分。因此，本发明药物组合物和剂型包含本文公开的活性成分(例如，本发明的选择性细胞因子抑制药或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药，和第二活性成分)。任选的其它活性成分的实例在本文中也有公开(参见例如4.2节)。
本发明的单一单位剂型适合于口服、粘膜(例如鼻、舌下、阴道、颊或直肠)或胃肠外(例如皮下、静脉内、弹丸注射、肌内或动脉内)、透皮或经皮施用给患者。剂型的实例包括但是不局限于片剂；囊片；胶囊，例如弹性软明胶胶囊；扁囊剂；含片；锭剂；分散剂；栓剂；粉末剂；气雾剂(例如，鼻喷雾剂或吸入剂)；凝胶剂；适合口服或粘膜施用于患者的液体剂型，包括悬浮剂(例如，水或非水性液体悬浮剂、水包油乳剂，或油包水液体乳剂)、溶液和酏剂；适于对患者胃肠外给药的液体剂型；和可以重新配制以提供适合于给患者肠胃外施用的液体剂型的无菌固体(如，晶体或无定形固体)。
本发明剂型的组成、形状和类型一般根据其应用而变化。例如，与用于相同疾病的长期治疗的剂型相比，用于疾病急性治疗的剂型可含有更多量的一种或多种活性成分。类似地，与用于治疗相同疾病的口服剂型相比，胃肠外剂型可含有更少量的一种或多种活性成分。本发明的特定剂型从一种改变为另一种的这些和其它方法对于本领域技术人员来说是显而易见的。参见例如《雷明顿药物科学》(Remington’s PharmaceuticalSciences)，18th ed.，Mack Publishing，Easton PA(1990)。
典型的药物组合物和剂型包含一种或多种赋形剂。合适的赋形剂为药物学领域普通技术人员熟知，本文提供了合适的赋形剂的非限制性实例。具体的赋形剂是否适于掺入药物组合物或剂型，取决于本领域众所周知的多种因素，包括但不限于该剂型的给药途径。例如，口服剂型如片剂可含有不适于胃肠外剂型的赋形剂。具体赋形剂的适用性还可以取决于剂型中的特定活性成分。例如，一些赋形剂(如乳糖)或当暴露于水时可加速一些活性成分的分解。含伯胺或仲胺的活性成分对这种加速分解特别敏感。因此，本发明包括极少(如果有的话)乳糖和其它单糖或二糖的药物组合物和剂型。本文所用术语“不含乳糖”指乳糖(如果有的话)的含量不足以实质地加快活性试剂的降解速度。
本发明不含乳糖的组合物可含本领域众所周知并且列在例如《美国药典》(USP)25-NF20(2002)中的赋形剂。不合乳糖的组合物一般包含药学上相容并且药学上可接受量的活性成分、粘合剂/填充剂以及润滑剂。优选不含乳糖的剂型含活性成分、微晶纤维素、预糊化淀粉和硬脂酸镁。
本发明还包括含有活性成分的无水药物组合物和剂型，因为水可能会加速某些化合物的降解。例如为了测定制剂长期储存随时间的性质变化例如保存期或稳定性，作为一种模拟长期储存的方法，加入水(例如5％)在制药领域是广泛接受的。参见例如Jens T.Carstensen，Drug StabilityPrinciples & Practice，第二版，Marcel Dekker，NY，NY，1995，第379-80页。实际上，水和热会加速某些化合物的降解。因此，水对制剂的影响可能很严重，因为水分和/或湿度在生产、处理、包装、储存、运输和制剂使用期间会经常遇到。
本发明的无水药物组合物和剂型可以使用无水或水分含量低的组分并在低水分或低湿度条件下制造。如果预计在生产、包装和/或储存期间会与水分和/或湿气发生实质性接触，那么含有乳糖和至少一种含伯胺或仲胺的活性成分的药物组合物和剂型优选是无水的。
无水药物组合物应当在保持其无水性质的情况下制备和储存。因此，优选使用已知能防止暴露于水的材料来包装无水组合物，可将它们装在合适的制剂盒中。合适的包装实例包括但不限于气密箔、塑料、单位剂量容器(例如小瓶)、泡罩包装和条形包装。
本发明还包括含有能减缓活性试剂降解速度的一种或多种化合物的药物组合物和剂型。在本文中被称为“稳定剂”的这样的化合物包括但不限于抗氧化剂如抗坏血酸、pH缓冲剂或缓冲盐。
如同赋形剂的量和类型一样，剂型中活性成分的量和具体类型可随各种因素而改变，例如但不限于对患者给药的途径。然而，本发明典型的剂型包含约1mg～约1,200mg的选择性细胞因子抑制药或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药。典型的剂型包含约1、2、5、10、25、50、100、200、400、800、1,200、2,500、5,000或10,000mg的选择性细胞因子抑制药或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药。在一个具体的实施方案中，优选的剂型包含约400、800或1,200mg的3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺。典型的剂型包含约1mg-约1000mg、约5mg-约500mg、约10mg-约350mg、约50mg-约200mg第二活性成分。当然，第二活性成分的具体量将取决于所用的具体活性试剂、所治疗或控制的MPD类型以及对患者联合施用的本发明选择性细胞因子抑制药和任何任选的其它活性成分的量。
4.4.1口服剂型适于口服给药的本发明药物组合物可以被制成分散剂型，例如但不限于片剂(例如咀嚼片)、囊片剂、胶囊剂和液体(例如风味糖浆剂)。这样的剂型含有预定量的活性成分，并且可以通过本领域技术人员熟知的制药方法制得。参见《雷明顿药物科学》(Remington’s Pharmaceutical Sciences)，第18版，Mack Publishing，Easton PA(1990)。
典型的口服剂型是根据常规药物混合技术将活性成分与至少一种赋形剂充分混合来制备。根据给药所需的制剂形式，赋形剂可呈多种不同形式。例如，适用于口服液体或气雾剂剂型的赋形剂包括但不限于水、二醇、油、醇、风味剂、防腐剂和着色剂。适用于固体口服剂型(例如粉剂、片剂、胶囊和囊片剂)的赋形剂的实例包括但不限于淀粉、糖、微晶纤维素、稀释剂、制粒剂、润滑剂、粘合剂和崩解剂。
由于其易于给药，片剂和胶囊是使用固体赋形剂的最有利的口服单位剂型代表。如果需要，可通过标准的水化或非水化技术将片剂包衣。这样的剂型可通过任何制药方法制得。药物组合物和剂型一般这样制得将活性成分与液体载体、细分散的固体载体或二者充分均匀混合，然后如果需要将产物制成所需形状。
例如，片剂可通过压缩或压模来制备。压缩片可通过在合适的机器中将自由流动形式(例如粉末或颗粒形式)的活性成分任选地与赋形剂混合压缩来制得。压模片可通过在合适的机器中对用惰性液体稀释剂润湿的粉末状化合物的混合物压模来制备。
可用于本发明口服剂型的赋形剂的实例包括但不限于粘合剂、填充剂、崩解剂和润滑剂。适用于药物组合物和剂型的粘合剂包括但不限于玉米淀粉、马铃薯淀粉或其它淀粉，明胶、天然与合成树胶例如阿拉伯胶、藻酸钠、藻酸、其它藻酸盐、黄蓍胶粉末、瓜尔胶、纤维素及其衍生物(例如乙基纤维素、醋酸纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠)、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、预凝胶化淀粉、羟基丙基甲基纤维素(例如2208，2906，2910号)、微晶纤维素及其混合物。
微晶纤维素的适当形式包括但不限于以AVICEL-PH-101、AVICEL-PH-103、AVICEL RC-581、AVICEL-PH-105销售的材料(得自FMCCorporation，American Viscose Division，Avicel Sales，Marcus Hook，PA)及其混合物。一种具体的粘合剂是作为AVICELRC-581销售的微晶纤维素与羧甲基纤维素钠的混合物。合适的无水或低水分含量的赋形剂或添加剂包括AVICEL-PH-103TM和Starch 1500 LM。
适用于本发明药物组合物和剂型的填充剂的实例包括但不限于滑石粉、碳酸钙(例如颗粒或粉末)、微晶纤维素、纤维素粉末、葡萄糖结合剂(dextrates)、高岭土、甘露醇、硅酸、山梨醇、淀粉、预凝胶化淀粉及其混合物。本发明药物组合物中粘合剂或填充剂以占药物组合物或剂型重量的约50-约99％的量存在。
在本发明组合物中使用崩解剂以提供在暴露于水环境时发生崩解的片剂。含有太多崩解剂的片剂在储存时可能会崩解，而含有太少崩解剂的片剂可能不会以所需速度崩解或者在所需条件下不崩解。因此，应当使用既不太多也不太少以至于会决定性地改变活性成分释放的足量崩解剂来形成本发明的固体口服剂型。所用崩解剂的量随着制剂的类型而改变，并且易于由本领域技术人员来决定。典型的药物组合物包含约0.5％-约15％重量的崩解剂，优选约1％-约5％重量的崩解剂。
可用于本发明药物组合物和剂型的崩解剂包括但不限于琼脂、海藻酸、碳酸钙、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、聚克立林钾、羟乙酸淀粉钠、马铃薯或甘薯淀粉、其它淀粉、预糊化淀粉、粘土、其它藻酸盐、其它纤维素、树胶及其混合物。
可用于本发明药物组合物和剂型的润滑剂包括但不限于硬脂酸钙、硬脂酸镁、矿物油、轻矿物油、甘油、山梨醇、甘露醇、聚乙二醇、其它二醇、硬脂酸、十二烷基硫酸钠、滑石粉、氢化植物油(例如花生油、棉籽油、向日葵油、蓖麻油、橄榄油、棉籽油和豆油)、硬脂酸锌、油酸锌、油酸乙酯、月桂酸乙酯、琼脂及其混合物。其它润滑剂包括例如syloid硅胶(AEROSIL200，由W.R.Grace Co.of Baltimore，MD生产)、合成二氧化硅的凝固气雾胶(由Degussa Co.of Plano，TX销售)、CAB-O-SIL(CabotCo.of Boston，MA销售的烧结二氧化硅产品)及其混合物。如果使用，润滑剂的量通常以小于其所掺入的药物组合物或剂型重量的约1％。
本发明优选的固体口服剂型包含选择性细胞因子抑制药、无水乳糖、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸、胶态无水二氧化硅和明胶。
4.4.2缓释剂型本发明的活性成分可以通过控释或本领域技术人员众所周知的递送装置给药。实例包括但不限于在以下专利中公开的那些美国专利3,845,770；3,916,899；3,536,809；3,598,123；和4,008,719、5,674,533、5,059,595、5,591,767、5,120,548、5,073,543、5,639,476、5,354,556和5,733,566，这些专利被纳入本文作为参考。通过使用例如羟丙基甲基纤维素、其它聚合物基质、凝胶、可渗透性膜、等渗系统、多层包衣、微颗粒、脂质体、微球或其组合来产生不同比例的理想释放效果，这种剂型可用来缓释或控释一种或多种活性成分。合适的控释制剂包括本文所述的那些，是本领域技术人员公知的，且易于选择与本发明的活性成分一起使用。因此，本发明包括适于控释并适于口服给药的单一单位剂型，包括但不限于片剂、胶囊剂、凝胶胶囊剂和胶囊形片剂。
所有控释药物产品都具有以下共同目标提高药物疗效以超过其非受控产品所达到的效果。理想地，在医疗中使用最优设计的控释制剂的特征在于，采用最少药物在最短时间内来治愈或控制病症。控释制剂的优点包括延长药物活性、降低给药频率和提高患者的顺应性。此外，控释制剂可用于影响药物作用开始的时间或其它特征，例如药物的血液水平，以及由此影响药物副作用(例如不利副作用)的发生率。
大部分控释制剂被设计成在开始时释放的药物(活性成分)量能立即产生所需疗效，并且逐渐并连续释放药物的剩余量以在延长的时间内维持该水平的治疗或预防效果。为了在体内保持恒定的药物水平，药物必须以这样的速度从剂型中释放，即能够弥补代谢掉的和从体内排泄出的药物量。活性成分的控释可通过各种条件来刺激，包括但不限于pH、温度、酶、水或其它生理条件或化合物。
4.4.3胃肠外剂型肠胃外剂型可通过各种途径，包括但不限于皮下、静脉内(包括弹丸注射)、肌内内和动脉内途径对患者给药。由于其给药一般绕过了患者对污染物的天然防御，所以肠胃外剂型优选是无菌的，或者能够在对患者给药之前灭菌。肠胃外剂型的实例包括但不限于注射溶液、可溶解或悬浮在药学上可接受的载体中以用于注射的干燥产品、注射悬浮液和乳剂。
可用于提供本发明胃肠外剂型的合适载体是本领域技术人员公知的。实例包括但不限于USP注射用水；水性载体，例如但不限于氯化钠注射液、林格注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖和氯化钠注射液和乳酸化林格注射液；可与水混溶的载体，例如但不限于乙醇、聚乙二醇和聚丙二醇；以及非水性载体，例如但不限于玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯和苯甲酸苄酯。
还可以将能够增加本文所公开的一种或多种活性成分的溶解度的化合物掺入本发明胃肠外剂型中。例如，可使用环糊精及其衍生物来提高本发明的选择性细胞因子抑制药及其衍生物的溶解度。参见例如美国专利5,134,127，该专利被纳入本文作为参考。
4.4.4局部和经粘膜剂型本发明的局部和经粘膜剂型包括但不限于喷雾剂、气雾剂、溶液、乳剂、悬浮液或本领域技术人员已知的其它剂型。参见例如《雷明顿药物科学》(Remington’s Pharmaceutical Sciences)，第16和18版，MackPublishing，Easton PA(1980 & 1990)；和Introduction to PharmaceuticalDosage Forms，第4版，Lea&Febiger，Philadelphia(1985)。适于治疗口腔内粘膜组织的剂型可以被配制成漱口剂或口腔用凝胶剂。
可用于制备本发明的局部和经粘膜给药剂型的合适赋形剂(例如载体和稀释剂)以及其它材料是制药领域技术人员公知的，且取决于药物组合物或剂型所施用到的具体组织。事实上，典型的赋形剂包括但不限于水、丙酮、乙醇、乙二醇、丙二醇、丁烷-1，3-二醇、肉豆蔻酸异丙酯、棕桐酸异丙酯、矿物油及其混合物，以形成无毒且药学上可接受的溶液、乳剂或凝胶剂。如果需要的话，还可以将增湿剂或湿润剂加到药物组合物和剂型中。这种其它成分的实例是本领域公知的。参见例如《雷明顿药物科学》(Remington’s Pharmaceutical Sciences)，第16和18版，MackPublishing，Easton PA(1980 & 1990)。
还可以调节药物组合物或剂型的pH来促进一种或多种活性成分的递送。类似地，可以调节溶剂载体的极性、其离子强度或张力来促进递送。还可以将化合物例如硬脂酸酯加到药物组合物或剂型中以有利地改变一种或多种活性成分的亲水性或亲脂性来促进递送。在这方面，硬脂酸酯可以用作制剂的脂质载体、乳化剂或表面活性剂以及递送促进剂或渗透促进剂。还可以使用活性成分的不同盐、水合物或溶剂化物来调节所得组合物的性质。
4.4.5试剂盒本发明的活性成分一般优选不在同一时间或不通过相同的给药途径给药。因此，本发明包括试剂盒，在由医务人员使用时，该试剂盒可简化向患者给予适量活性成分的给药过程。
本发明的典型试剂盒包括本发明选择性细胞因子抑制药、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、前药、或包合物的剂型。本发明的试剂盒还包括其它活性成分，例如但不限于干扰素-α、羟基脲、阿那格雷、三氧化二砷、ST1571、甲磺酸伊马替尼、DX-8951f、R115777、长春新碱、柔红霉素、强的松，或其具有药理学活性的突变体或衍生物或其组合。其它活性成分的例子包括但不限于本文所公开的那些活性成分(参见例如4.2节)。
本发明的试剂盒还可以包括用于施用所述活性成分的装置。这种装置的实例包括但不限于注射器、滴袋、贴片和吸入剂。
发明的试剂盒还进一步包括用于移植的细胞或血液以及可用于施用一种或多种活性成分的药学上可接受的载体。例如，如果活性成分是固体形式，且必须重新配制以进行肠胃外给药，那么该试剂盒可以包括装有适当载体的密封容器，该活性成分可溶解在该载体中形成适于肠胃外给药的无颗粒的无菌溶液。药学上可接受的载体的实例包括但不限于USP注射用水；水性载体，例如但不限于氯化钠注射液、林格注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖和氯化钠注射液和乳酸化林格注射液；可与水混溶的载体，例如但不限于乙醇、聚乙二醇和聚丙二醇；以及非水性载体，例如但不限于玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯和苯甲酸苄酯。
5.实施例下列研究用于进一步说明本发明而非限定其范围。
5.1.药理学和毒理学研究进行了一系列非临床药理学和毒理学研究来支持本发明选择性细胞因子抑制药在人个体中的临床评价。除非另有说明，这些研究根据国际公认的研究设计指导原则进行，且符合Good Laboratory Practice(GLP)的要求。
在体外研究中对3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺的药理学属性进行表征，包括与沙利度胺进行活性比较。研究检测了3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺对各种细胞因子生成的影响。此外，在犬体内进行了3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺的安全性药理学研究，并进一步检测了3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺对ECG参数的影响，以作为在灵长类中三次重复剂量毒性研究的一部分。
5.2调节细胞因子的生成在体外研究3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺对LPS刺激后的人PBMC和人全血产生TNF-α的抑制作用(Muller等人，Bioorg Med. Chem.Lett.91625-1630，1999)。检测了3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺对LPS刺激后的PBMC和人全血产生TNF-α的抑制的C50。
5.3毒理学研究用麻醉的犬研究了3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺对心血管功能及呼吸功能的作用。使用了两组Beagle犬(2/性别/组)。一组仅接受三个剂量的载体而另一组接受三个递增剂量的3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺(400、800及1,200mg/kg/天)。在所有的情况中，3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺的各剂量或载体的各剂量以间隔至少30分钟、通过颈静脉经连续输注给药。
与载体对照组相比，由3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺引起的心血管及呼吸变化在所有剂量下均最小。
本文所引用的所有专利均全文被纳入作为参考。本文所述的本发明实施方案仅是本发明范围的举例说明。结合所附的权利要求可以更好地理解本发明的全部范围。
权利要求
1.一种治疗或预防骨髓增生性疾病的方法，其包括给予需要这种治疗或预防的患者治疗或预防有效量的选择性细胞因子抑制药或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药。
2.一种控制骨髓增生性疾病的方法，其包括给予有这种控制需要的患者预防有效量的选择性细胞因子抑制药物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药。
3.一种治疗或预防骨髓增生性疾病的方法，其包括给予需要这种治疗或预防的患者治疗或预防有效量的选择性细胞因子抑制药或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药，和治疗或预防有效量的至少一种第二活性试剂。
4.一种控制骨髓增生性疾病的方法，其包括给予有这种控制需要的患者预防有效量的选择性细胞因子抑制药或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药，和治疗或预防有效量的至少一种第二活性试剂。
5.如权利要求1～4中任一项所述的方法，其中所述患者难以用常规骨髓增生性疾病治疗方法治疗。
6.如权利要求1～4中任一项所述的方法，其中所述患者难以用包括沙利度胺的骨髓增生性疾病治疗方法治疗。
7.如权利要求3或4所述的方法，其中第二活性试剂能够抑制造血干细胞过量生成或者改善骨髓增生性疾病的一种或多种症状。
8.如权利要求3或4所述的方法，其中第二活性试剂是细胞因子、皮质类固醇、糖核苷酸还原酶抑制剂、血小板抑制剂、抗凝血剂、血栓溶解剂、抗纤维化试剂、全反式视黄酸、激酶抑制剂、拓扑异构酶抑制剂、法尼基转移酶抑制剂、反义寡核苷酸、抗体、用于逆转多药耐药性的试剂、疫苗、骨髓抑制剂或抗癌药。
9.如权利要求8所述的方法，其中第二活性试剂是干扰素-α、羟基脲、阿那格雷、白消安、三氧化二砷、ST1571、甲磺酸伊马替尼、DX-8951f、R115777、长春新碱、柔红霉素、强的松，或其具有药理学活性的突变体或衍生物，或者其组合。
10.如权利要求1～4中任一项所述的方法，其中所述骨髓增生性疾病是真性红细胞增多症、原发性血小板增多症、慢性骨髓性白血病或特发性骨髓化生。
11.如权利要求1～4中任一项所述的方法，其中所述骨髓增生性疾病是原发性或继发性的。
12.如权利要求1～4中任一项所述的方法，其中选择性细胞因子抑制药是3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺。
13.如权利要求12所述的方法，其中选择性细胞因子抑制药是对映异构体纯的。
14.如权利要求1～4中任一项所述的方法，其中选择性细胞因子抑制药是环丙烷羧酸{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-2-甲磺酰基-乙基]-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-4-基}-酰胺。
15.如权利要求14所述的方法，其中选择性细胞因子抑制药是对映异构体纯的。
16.如权利要求1～4中任一项所述的方法，其中选择性细胞因子抑制药具有式(I)的结构 式中n的值为1，2，或3；R5是未取代或由1～4个取代基取代的邻亚苯基，每个取代基独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰基氨基、1-10个碳原子的烷基、1-10个碳原子的烷基和卤素；R7是(i)苯基或由1个或多个取代基取代的苯基，每个取代基独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、1-10个碳原子的烷基、1-10个碳原子的烷氧基和卤素，(ii)未取代的或被1-3个取代基取代的苄基，所述取代基选自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、1-10个碳原子的烷基、1-10个碳原子的烷氧基和卤素，(iii)萘基，和(iv)苄氧基；R12是-OH、1-12个碳原子的烷氧基，或 R8是氢或1～10个碳原子的烷基；和R9是氢、1～10个碳原子的烷基、-COR10或-SO2R10，其中R10是氢、1～10个碳原子的烷基，或苯基。
17.如权利要求16所述的方法，其中选择性细胞因子抑制药是对映异构体纯的。
18.如权利要求1～4中任一项所述的方法，其中选择性细胞因子抑制药具有式(II)的结构 式中R1和R2各自独立地是氢、低级烷基，或者R1和R2与它们各自结合的碳原子一起形成未取代的或被1-4个取代基取代的邻亚苯基、邻亚萘基或环己烯-1，2-二基，所述取代基各自独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰基氨基、1-10个碳原子的烷基、1-10个碳原子的烷氧基和卤素；R3是被1-4个取代基取代的苯基，所述取代基选自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、1-10个碳原子的烷基、1-10个碳原子的烷氧基、1-10个碳原子的烷硫基、苄氧基、3-6个碳原子的环烷氧基、C4-C6-环亚烷基甲基、C3-C10-亚烷基甲基、茚满基氧(indanyloxy)和卤素；R4是氢、1～6个碳原子的烷基、苯基或苄基；R4’是氢或1～6个碳原子的烷基；R5是-CH2-、-CH2-CO-、-SO2-、-S-，或-NHCO-；和n的值为0、1或2。
19.如权利要求18所述的方法，其中选择性细胞因子抑制药是对映异构体纯的。
20.如权利要求1～4中任一项所述的方法，其中选择性细胞因子抑制药具有式(III)的结构 式中用*标注的碳原子构成手性中心；Y是C＝O、CH2、SO2或CH2C＝O；R1、R2、R3和R4各自独立地为氢、卤素、1-4个碳原子的烷基、1-4个碳原子的烷氧基、硝基、氰基、羟基或-NR8R9；或者R1、R2、R3和R4中任意两个与相邻的碳原予以及所述亚苯基环一起形成亚萘基；R5和R6各自独立地为氢、1-4个碳原子的烷基、1-4个碳原子的烷氧基、氰基或最多18个碳原子的环烷氧基；R7是羟基、1～8个碳原子的烷基、苯基、苄基或NR8’R9’；R8和R9各自独立地为氢、1-8个碳原子的烷基、苯基或苄基，或者R8和R9中的一个是氢，另一个是-COR10或-SO2R10，或者R8和R9一起形成四亚甲基、五亚甲基、六亚甲基或-CH2CH2X1CH2CH2-，其中X1是-O-、-S-或-NH-；和R8’和R9’各自独立地为氢、1-8个碳原子的烷基、苯基或苄基，或者R8’和R9’中的一个是氢，另一个是-COR10’或-SO2R10’，或者R8’和R9’一起形成四亚甲基、五亚甲基、六亚甲基或-CH2CH2X2CH2CH2-，其中X2是-O-、-S-或-NH-。
21.如权利要求20所述的方法，其中选择性细胞因子抑制药是对映异构体纯的。
22.一种治疗、预防或控制骨髓增生性疾病的方法，该方法包括在进行脐带血、胎盘血、外周血液干细胞、造血干细胞制剂或者骨髓移植之前、过程中或之后，给予需要这种治疗、预防或控制的患者以治疗或预防有效量的选择性细胞因子抑制药或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药。
23.一种减少或避免骨髓增生性疾病患者使用第二活性试剂的副作用的方法，该方法包括给予需要这种减少或避免副作用的患者以治疗或预防有效量的选择性细胞因予抑制药或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药。
24.如权利要求23所述的方法，其中第二活性试剂能够抑制造血干细胞过量生成或者改善骨髓增生性疾病的一种或多种症状。
25.如权利要求23所述的方法，其中第二活性试剂是细胞因子、皮质类固醇、核糖核苷酸还原酶抑制剂、血小板抑制剂、抗凝血剂、血栓溶解剂、抗纤维化试剂、全反式视黄酸、激酶抑制剂、拓扑异构酶抑制剂、法尼基转移酶抑制剂、反义寡核苷酸、抗体、用于逆转多药耐药性的药剂、疫苗、骨髓抑制剂或抗癌药。
26.如权利要求25所述的方法，其中第二活性试剂是干扰素-α、羟基脲、阿那格雷、白消安、三氧化二砷、ST1571、甲磺酸伊马替尼、DX-8951f、R115777、长春新碱、柔红霉素、强的松，或其药理学上活性的突变体或衍生物。
27.如权利要求23所述的方法，其中所述副作用是转化成急性白血病；严重的骨髓抑制；胃肠毒性；胃肠出血；恶心；呕吐；厌食症；嗜白细胞减少症；贫血；嗜中性白血球减少症；乏力；腹部痛性痉挛；发烧；疼痛；体重减轻；脱水；脱发；呼吸困难；失眠；眩晕；粘膜炎；口干症；粘膜与皮肤损害；或肾衰竭。
28.一种增强骨髓增生性疾病治疗疗效的方法，该方法包括给予需要增强疗效的患者治疗有效量的选择性细胞因子抑制药或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药，和治疗或预防有效量的第二活性试剂。
29.如权利要求28所述的方法，其中在向患者给予第二活性试剂之前，给予患者治疗有效量的选择性细胞因子抑制药或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药。
30.如权利要求28所述的方法，其中在向患者给予第二活性试剂的过程中，给予患者治疗有效量的选择性细胞因子抑制药或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药。
31.如权利要求28所述的方法，其中在向患者给予第二活性试剂之后，给予患者治疗有效量的选择性细胞因子抑制药或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药。
32.一种药物组合物，包含治疗、预防或控制骨髓增生性疾病的有效量的选择性细胞因子抑制药或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药，以及载体。
33.一种药物组合物，其含有选择性细胞因子抑制药或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药和第二活性试剂。
34.如权利要求33的药物组合物，其中第二活性试剂能够抑制造血干细胞的过量生成或者改善骨髓增生性疾病的一种或多种症状。
35.如权利要求33的药物组合物，其中第二活性试剂是细胞因子、皮质类固醇、核糖核苷酸还原酶抑制剂、血小板抑制剂、抗凝血剂、血栓溶解剂、抗纤维化试剂、全反式视黄酸、激酶抑制剂、拓扑异构酶抑制剂、法尼基转移酶抑制剂、反义寡核苷酸、抗体、用于逆转多药耐药性的药剂、疫苗，骨髓抑制剂或抗癌药。
36.如权利要求35的药物组合物，其中第二活性试剂是是干扰素-α、羟基脲、阿那格雷、白消安、三氧化二砷、ST1571、甲磺酸伊马替尼、DX-8951f、R115777、长春新碱、柔红霉素、强的松，或其具有药理学活性的突变体或衍生物，或者其组合。
37.一种试剂盒，该试剂盒包括含有选择性细胞因子抑制药或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药的药物组合物；和含有能够逆转抑制造血干细胞过量生成的第二活性试剂的药物组合物。
38.一种试剂盒，该试剂盒包括含有选择性细胞因子抑制药或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药的药物组合物；和脐带血、胎盘血、外周血液干细胞、造血干细胞制剂或骨髓。
39.一种试剂盒，该试剂盒包括含有选择性细胞因子抑制药或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药的药物组合物；含有第二活性试剂的药物组合物，其中第二活性试剂是细胞因子、皮质类固醇、核糖核苷酸还原酶抑制剂、血小板抑制剂、抗凝血剂、血栓溶解剂、抗纤维化试剂、全反式视黄酸、激酶抑制剂、拓扑异构酶抑制剂、法尼基转移酶抑制剂、反义寡核苷酸、抗体、用于逆转多药耐药性的药剂、疫苗、骨髓抑制剂或抗癌药；和脐带血、胎盘血、外周血液干细胞、造血干细胞制剂或骨髓。
40.如权利要求37-39中任一项的试剂盒，该试剂盒还包括用于施用药物组合物或单一单位剂型的装置。
全文摘要
公开了治疗、预防和/或控制骨髓增生性疾病的方法。具体的方法包括单独给予或与第二活性试剂和/或与血液或细胞的移植相结合，给予选择性细胞因子抑制药或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药。特定的第二活试性试剂能够抑制造血干细胞过量生成或者改善一种或多种MPD症状。还公开了适用于本发明方法的药物组合物、单一单位剂型和试剂盒。
文档编号A61K31/405GK1984652SQ200480043536
公开日2007年6月20日 申请日期2004年5月5日 优先权日2004年5月5日
发明者杰罗米·B·杰奥迪斯 申请人:细胞基因公司