专利名称：用于治疗和控制骨髓增生性疾病的包含免疫调节化合物的组合物和使用方法
1.发明领域本发明涉及治疗、预防和/或控制骨髓增生性疾病和相关综合症的方法，其包括单独给予或者与其它治疗联合给予免疫调节化合物。
2.发明背景2.1MPD的病理学骨髓增生性疾病(MPD)是指一类以造血干细胞克隆异常为特征的病症。参见例如Current Medical Diagnosis & Treatment，第499页(第37版，Tierney等人编，Appleton & Lange，1998)。由于干细胞产生成髓细胞、红细胞和血小板细胞，因此，在所有这些细胞系中都可以看到性质上和数量上的变化(出处同上)。
根据主要增生的骨髓细胞类型，将MPD进一步细分。将红血球过量归类为“真性红细胞增多症(polycythemia rubra vera)(PRV)”或“奥斯勒氏病(polycythemia vera)”，血小板过量归为“原发性(或自发性)血小板增多(PT)”，粒细胞过量归为“慢性骨髓性白血病(CML)”。MPD的第四种子类是“原因不明的骨髓组织异生(AMM)”，其特征为骨髓纤维化和骨髓外血细胞生成。Cecil Textbook of Medicine，pp.922(第20版，Bennett和Plum编，W.B.Saunders Company，1996)。因为该疾病可以从一种形式转化为另一种形式，且通常看到的是混合病症，因此将这些病症归为一类。Tierney等人(出处同上，pp.499)。所有的脊髓增生病都可能自然地或者由于致突变的治疗而发展成为急性白血病(出处同上)。
大多数患有PRV的患者都呈现出与血容量扩大和血液粘度增加有关的症状(出处同上，pp.500)。常见的症状包括头痛、眩晕、耳鸣、视力模糊和疲劳(出处同上)。在75％的病例中，脾具有可触知性的增大，但当造影时，几乎总是呈现出脾肿大(出处同上)。血栓症是PRV最常见的并发症，并且在这种病症中是发病和死亡的主要原因。血栓症似乎与血粘度增加和血小板功能异常有关(出处同上)。60％患有PRV的患者是男性，目前中值年龄是60岁。40岁以下的成年人很少发病(出处同上)。
血栓症在PT患者中也是一种常见的并发症。Cecil Textbook ofMedicine，pp.922(第20版，Bennett和Plum编，W.B.Saunders Company，1996)。已确定血小板计数≥6×105每微升，可诊断为PT。Tefferi等人，Mayo Clin Proc，69651(1994)。在诊断出PT时，大多数患者是无症状的，一般是因为偶然发现外周血液血小板计数增加而确诊。Bennett和Plum(出处同上，pp.922)。然而，大约四分之一的患者具有血栓形成或出血的现象(出处同上)。PT很少转变成急性白血病或AMM，且大多数患者具有正常的预期寿命(出处同上，pp.923)。然而，至少三分之一的PT患者最终发生严重的血栓性出血并发症(出处同上)。
AMM的特征为骨髓纤维化、脾肿大和具有泪状红细胞异形、成白红细胞增多的外周血象(出处同上，pp.502)。AMM在年龄超过50岁的成年人中形成，并且在开始时通常是隐伏的(出处同上)。在该疾病的后期，因为骨髓逐渐变得更加纤维化，因而发生骨髓衰竭(出处同上)。贫血变得严重(出处同上)。可能出现痛苦的脾梗塞急性发作。AMM晚期还会出现严重的骨骼疼痛和肝功能衰竭(出处同上)。从诊断的时间开始，存活时间中值存大约是5年(出处同上，pp.503)。
MPD的准确病因还不清楚。目前的资料提示某些生长因子参与其中。例如，在PRV和PT二者中，与正常的红色祖细胞相反，由于对胰岛素样生长因子I的高敏感性，在缺少红细胞生成素的情况下，真性红细胞增多症的红色祖细胞可以在体外生长。Harrison′s Principles ofInternal Medicine，pp.701(第15版，Braunwald等人编，Mc Graw-Hill，2001)。在AMM中，已经将III型胶原蛋白的过量生成归因于血小板衍生生长因子或转变生长因子β(TGF-β)(出处同上，pp.703)。也可参见Martyr，Leuk Lymphoma，61(1991)。
在一些MPD形式中，可以看到特定染色体的改变。比如，已有文献记载了在小部分未经治疗的PRV患者中存在非随机的染色体异常，如20q-、三体性8或9，且在AMM患者中20q-、13q-、三体性1q是常见的。Harrison′s Principles of Internal Medicine，pp.701-3(第15版，Braunwald等人编，McGraw-Hill，2001)。超过90％的患有典型CML的患者和一些患有PRV的患者的骨髓细胞中存在费城染色体。参见例如，Kurzrock等人，N Engl J Med，319990(1988)。费城染色体是由染色体9和22的长臂之间物质的平衡易位产生的。在染色体9长臂的染色带q34处发生断裂，其使得细胞癌基因C-ABL易位到称作断点簇区域(bcr)的染色体22的位置上。这两个遗传序列的并列产生新的杂交基因(BCR/ABL)，其编码一种新型的分子量为210,000kD的蛋白质(P210)。P210蛋白质是一种酪氨酸激酶，可以在引起CML细胞的不受控增殖中起一定的作用。参见例如Daley等人，Science，247824(1990)。
MPD发病率的变化取决于疾病的形式。每年确诊的PRV在每1,000,000人中有5-17名。Cecil Textbook of Medicine，pp.920-926(第20版，Bennett和Plum编，W.B.Saunders Company，1996)。因为在这些病症方面的流行病学研究不充分，因此PT和AMM的真实发病率还不太清楚(出处同上)。国际上，据报道PRV在日本较低，即每年第1,000,000人中有2人(出处同上)。
2.2MPD的治疗PRV的治疗选择是静脉切开术。Current Medical Diagnosis &Treatment，pp.501(第37版，Tierney等人编，Appleton&Lange，1998)。每周除去一单位的血液(大约500毫升)，直到血细胞比容低于45％(出处同上)。因为重复的静脉切开术会产生缺铁症，因此要求静脉切开术必须逐渐地降低(出处同上)。重要的是要避免医学的铁补充，因为这可以使静脉切开术实施计划的目标受阻(出处同上)。
在更严重的PRV病例中，使用骨髓抑制疗法(出处同上)。一种广泛使用的骨髓抑制剂是羟基脲(出处同上)。羟基脲是一种抑制核糖核苷酸还原酶的口服制剂。Bennett和Plum(出处同上，pp.924)。常用量是口服500-1500mg/d，调节保持血小板＜500,000/μL，而不会降低嗜中性粒细胞计数到＜2000/μL。Tierney等人(出处同上，pp.501)。羟基脲的副作用包括轻微的胃肠不适，可逆的嗜中性白细胞减少和皮肤粘膜损伤。Bennett和Plum(出处同上，pp.924)。也可以使用白消安，剂量为4-6mg/d，使用4-8周。Tierney等人(出处同上，pp.501)。α-干扰素已经表明具有一定的控制该疾病的能力。常用量是2-5百万单位，每周皮下注射3次(出处同上)。阿那格雷也已经被批准用于治疗血小板增多症(出处同上)。一些骨髓抑制剂，如烷基化试剂和放射性磷(32p)，已经表明能够增加PRV转化成急性白血病的危险(出处同上)。长期使用骨髓抑制剂可能会使严重的骨髓抑制期延长。
大多数权威人士都认为PT的治疗应该针对于降低在具有血栓症历史、以及具有心血管危险因子的患者中的血小板水平。Bennett和Plum(出处同上，pp.923)。但是，该特定疗法的好处还没有得到证实，人们还存在对于现有的治疗剂引起白血病的可能性的担忧(出处同上)。当决定治疗时，起始药物是羟基脲或阿那格雷(出处同上，pp.924)。阿那格雷是一种可能涉及到抑制巨核细胞成熟的口服制剂(出处同上)。起始剂量是0.5mg，每天施用4次(出处同上)。其在患有心脏病的年长患者中相对地存在禁忌(出处同上)。还可以使用α-干扰素来治疗PT(出处同上)。
目前，对于AMM没有特效疗法。Tierney等人(出处同上，pp.502)。AMM的控制是针对症状的。贫血患者在输血中用红细胞来维持(出处同上)。在1/3的病例中，雄激素如康复龙(每天口服200mg)，或睾酮会有助于降低输血需求，但是女性对此耐受性差(出处同上)。对于引起周期性疼痛状况、严重的血小板减少、或无法接受的高红细胞输血要求的脾肿大，建议使用脾切除术(出处同上)。α-干扰素(皮下注射2-5百万单位，每周3次)在某些病例中会导致好转(出处同上)。
由于大多数用于治疗MPD的疗法仅以症状为靶，并且使用的大多数试剂具有严重的副作用，具有导致严重的骨髓抑制或者使病症转化成急性白血病的危险，因此，非常需要找到新的MPD治疗方法，该方法能够针对病症的根本原因，或能提高现行治疗方法的有效性和安全性。
2.3用于治疗疾病的免疫调节化合物和其它化合物沙利度胺是以商标名Thalomid销售的外消旋化合物，其化学名为α-(N-苯二酰亚氨)戊二酰亚胺或2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮。沙利度胺最初在20世纪50年代开发用于治疗孕吐，但由于其致畸作用而不再使用。在美国沙利度胺已被批准用于麻风病麻风性结节性红斑的皮肤症状的急性治疗，Physicians’Desk Reference，1154-1158(第56版，2002)。由于将其给予怀孕妇女会导致出生缺陷，因此沙利度胺的销售受到严格控制(出处同上)。已经研究了沙利度胺在其它疾病的治疗中的作用，例如慢性移植物抗宿主病、风湿性关节炎、肉状瘤病、一些皮肤炎性疾病和肠炎疾病。一般地参见Koch，H.P.，Prog.Med. Chem.22165-242(1985)。还可参见Moller，D.R.等，J.Immunol.1595157-5161(1997)；Vasiliauskas，E.A.等，Gastroenterology 1171278-1287(1999)；Ehrenpreis，E.D.等，Gastroenterology 1171271-1277(1999)。进一步地，认为沙利度胺可以与其它药物组合以治疗与冠状阻塞和脑阻塞有关的缺血/再灌注。参见美国专利号5,643,915，该专利在此引为参考。
最近，发现沙利度胺在多种疾病状态、AIDS精神委顿和AIDS机会感染中具有免疫调节性和抗炎性作用。在鉴定沙利度胺的生理学靶点的研究中，发现该药物除了镇静作用之外，还具有广泛的生物学活性，包括神经毒性、致畸性、抑制单核细胞/巨噬细胞产生TNF-α并抑制伴随的与高水平TNF-α有关的炎性毒性，以及抑制血管新生和新血管生成。
此外，在各种皮肤病、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病(Crohn’s disease)、Bechets’s综合症、系统性红斑狼疮、口腔溃疡、癌症和狼疮中发现有益作用。沙利度胺在体内模型中的抗血管新生的性质已有报道。D’Amato等，Thalidomide Is An Inhibitor Of Angiogenesis，1994，PNAS，USA 914082-4085。
沙利度胺的一种治疗学最重要的可能用途是治疗癌症。已经在治疗各种形式的癌症中研究了该化合物，如难以治疗的多发性骨髓癌、脑癌、乳腺癌、结肠癌、前列腺癌、黑色素癌、间皮瘤和肾细胞癌。例如，参见Singhal，S.等人，New England J.Med. 341(21)，1565-1571(1999)；和Marx，G.M.等人，Proc.Am.Soc.Clin.Oncology 18454a(1999)。据报道，沙利度胺还可以用来在大鼠中预防由阿霉素引起的慢性心肌病发生。Costa，P.T.等人，Blood，92(10suppl.1)235b(1998)。其它关于沙利度胺在治疗特定癌症中的用途的报道包括与卡铂联合治疗多形性胶质母细胞瘤。McCann，J.，Drug Topics，41-42(1999年6月21日)。据报道，将沙利度胺与地塞米松联合联用，可有效治疗患有多发性骨髓瘤的患者，作为支持疗法，这些患者还接受了人类的粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、环丙沙星和不可吸收的抗真菌药。Kropff，M.H.，Blood，96(11part 1)168a(2000)；还参见，Munshi，N.等人，Blood，94(部分1的第11节)578a(1999)。包含沙利度胺的其它化疗组合公开在国际中请PCT/US01/15326(R.Govindarjan和A.Zeitlan)和国际申请PCT/US01/15327(J.B.Zeldis等人)中。
在努力提供比沙利度胺具有更好治疗安全性和效果的过程中，研究人员已经开始研究大量的其它化合物，其中一些是沙利度胺的衍生物。参见，例如，Marriott，J.B.等人，Expert Opin.Biol.Ther.1(4)1-8(2001)；G.W.Muller等人，Journal of Medicinal Chemistry，39(17)3238-3240(1996)；和G.W.Muller等人，Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters，82669-2674(1998)。例子包括但不限于取代的2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)邻苯二甲酰亚胺和取代的2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚，其在美国专利6,281,230和6,316,471(G.W.Muller等人)中作出了描述。
已经研究了一组预选化合物有效抑制LPS刺激后的PBMC产生TNF-α的能力。L.G.Corral等人，Ann.Rheum.Dis.58(SupplI)1107-1113(1999)。称作IMiDsTM或免疫调节药物的这些化合物，不仅对TNF-α表现出有效的抑制作用，还对LPS诱导的单核细胞IL1β和IL12产生表现出明显的抑制作用。IMiDsTM还抑制LPS诱导的IL6生成，虽然是部分抑制。这些化合物是LPS诱导的IL10的强刺激剂，增加IL10水平200至300％(出处同上)。
尽管许多这样的化合物已经有希望作为治疗剂，但是它们的作用机理和效果还在研究中。此外，还有治疗MPD及其相关病症的治疗剂的需求。
3.发明概述本发明包括治疗和预防骨髓增生性疾病(“MPD”)的方法，其包括给予有此需要的患者治疗或预防有效量的本发明的免疫调节化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药。本发明还包括控制MPD(例如，增长处于症状缓解状态的时间)的方法，其包括给予有此需要的患者治疗或预防有效量的本发明的免疫调节化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药。
本发明的一个实施方案包括将一种或多种免疫调节化合物与目前用于治疗、预防或控制MPD的常规疗法联合使用，这些常规疗法例如但不限于羟基脲、阿那格雷、干扰素、激酶抑制剂、癌症化学疗法、干细胞移植及其它移植。
本发明的另一个实施方案包括一种降低或预防与MPD疗法有关的副作用的方法，其包括给予需要这种治疗或预防的患者一定量的本发明的免疫调节化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药，其用量足以降低与MPD疗法有关的副作用。该实施方案包括使用本发明的免疫调节化合物来预防或治疗与使用MPD疗法有关的副作用。该实施方案包括提高患者对MPD疗法的耐受性。
本发明的另一个实施方案包括提高MPD治疗的疗效的方法，其包括给予需要这种提高的疗效的患者一定量的本发明的免疫调节化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药，其用量足以增加MPD治疗的疗效。
本发明还包括适用于治疗、预防和/或控制MPD的药物组合物、单一单位剂型和试剂盒，其包括本发明的免疫调节化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药。
4.发明详述本发明的第一实施方案包括治疗和预防MPD的方法，其包括给予需要这种治疗或预防的患者治疗或预防有效量的免疫调节化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药。该实施方案包括治疗、预防或控制特定的MPD亚型，例如但不限于真性红细胞增多症(PRV)、原发性血小板增多症(PT)、和原因不明的骨髓组织异生(AMM)。
本文中，术语“骨髓增生性疾病”或“MPD”意思是指具有以下一种或多种特征的造血干细胞病症伴有一种或多种血液形成成分的过量生产(例如，红血细胞数升高，白血细胞数升高，和/或血小板计数升高)的多效造血祖细胞的克隆扩充，出现费城染色体或bcr-abl基因，在外周血液涂片上的泪状红细胞异形，成白红细胞增多的血象，巨型的异常血小板，网状或胶原蛋白纤维化的细胞过多性骨髓，具有低百分比前髓细胞和母细胞的明显左移的脊髓系列，脾肿大，血栓症，发展至急性白血病的危险或具有损害形态的细胞性骨髓。除非另有说明，术语“骨髓增生性疾病”或“MPD”包括真性红细胞增多症(PRV)、原发性血小板增多症(PT)、和原因不明的骨髓组织异生(AMM)。在具体实施方案中，术语“骨髓增生性疾病”或“MPD”不包括白血病。特定的MPD类型是PRV、PT和AMM。
本发明的另一个实施方案包括控制MPD的方法，其包括给予有这种控制需要的患者预防有效量的免疫调节化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药。
本发明的另一个实施方案包括药物组合物，其包含免疫调节化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药。
本发明还包括单一单位剂型，其包含免疫调节化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体，包合物或前药。
本发明的另一个实施方案包括治疗、预防和/或控制MPD的方法，其包含给予需要这种治疗、预防和/或控制的患者治疗或预防有效量的免疫调节化合物或其药学上可接受的盐，溶剂化物、水合物，立体异构体、包合物或前药，和治疗或预防有效量的第二活性试剂。
第二活性试剂的实例包括但不限于细胞因子、皮质甾类、核糖核苷酸还原酶抑制剂、血小板抑制剂、全反式视黄酸、激酶抑制剂、拓扑异构酶抑制剂、法尼基转移酶抑制剂、反义寡核苷酸、疫苗、抗癌试剂、抗真菌药、抗炎试剂、免疫抑制剂或骨髓抑制剂和常规MPD治疗剂。
不受理论限制，相信本发明的某些免疫调节化合物与常规疗法或其它疗法在MPD治疗或控制中可以以互补或协同的方式发挥作用。还相信，本发明的某些免疫调节化合物以与常规疗法及其它疗法不同的机理在治疗或控制MPD的过程中发挥作用。此外，相信本发明的某些免疫调节化合物在向用常规疗法以及沙利度胺治疗骨髓增生性疾病而难以治疗的患者进行给药时是有效的。在本文中，术语“难以治疗的”意思是指该患者对于MPD治疗的应答根据临床标准不令人满意，例如，表现为症状或实验结果没有或只有一点改进。
还相信某些治疗可以减少或消除与一些免疫调节化合物有关的特定不利副作用，从而允许向患者给予更大量的免疫调节化合物和/或提高患者的依从性。还相信一些免疫调节化合物能减少或消除与其它MPD治疗有关的特定不利副作用，从而允许向患者给予更大量的这种治疗和/或提高患者的依从性。
本发明的另一个实施方案包括包含药物组合物和第二活性试剂和/或使用说明书的试剂盒，该药物组合物包含本发明的免疫调节化合物或其药学上可接受的盐，溶剂化物、水合物，立体异构体、包合物或前药。本发明还包括包含单一单位剂型的试剂盒。
本发明的另一个实施方案包括在MPD患者中逆转、减少或避免与给予用于治疗MPD的活性试剂有关的不利副作用的方法，该方法包括向有此需要的患者给予治疗或预防有效量的免疫调节化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物、或前药。活性试剂的实例包括但是不局限于本文所述的第二活性试剂(参见部分4.2.)。
与用于治疗MPD的活性试剂有关的副作用的实例包括但不限于转化为急性白血病；严重骨髓抑制；胃肠毒性，例如不限于早期和后期形成的腹泻和胃肠气胀；胃肠出血；恶心；呕吐；厌食；白细胞减少症；贫血；嗜中性白细胞减少；衰弱；腹部痉挛；发烧；疼痛；体重减轻；脱水；脱发；呼吸困难；失眠；眩晕；粘膜炎；口干症；皮肤粘膜损伤；和肾衰竭。
当在MPD的某些阶段发生不可避免的白血病转变时，必需移植外周血液干细胞、造血干细胞制剂或骨髓。不受理论限制，相信在患有MPD的患者体内组合使用免疫调节化合物和移植干细胞能提供独特和意想不到的协同效果。具体地，不受理论的限制，相信本发明的免疫调节化合物具有免疫调节活性，当与移植治疗同时使用时能提供加成或协同的效果。免疫调节化合物能与移植治疗组合作用，以减少与侵入性移植程序有关的并发症和有关的移植物抗宿主病(GVHD)的危险。因此，本发明包括治疗、预防和/或控制MPD的方法，该方法包括在移植治疗之前、过程中、或之后向患者(例如人)给予免疫调节化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物、或前药。
本发明还包括药物组合物、单一单位剂型和试剂盒，其包含一种或多种免疫调节化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体，包合物或前药，第二活性试剂，和/或用于移植治疗的血液或细胞。例如，试剂盒可以包含一种或多种本发明的化合物，用于移植的干细胞和免疫抑制剂，和抗生素或其它药物。
4.1.免疫调节化合物本发明的化合物可以商购获得，也可以根据本文所公开的专利或专利公开中描述的方法制备获得。此外，可以不对称合成或使用已知的拆分剂或手性柱以及其它标准的有机化学合成技术拆分光学纯的化合物。在本发明中使用的化合物包括免疫调节化合物，其是外消旋的、立体异构富集的或立体异构纯的，以及其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、包合物和前药。
除非另有说明，本文所用的术语“溶剂化物”包括本发明化合物的水合物。
本发明所用的优选化合物是分子量小于约1,000g/mol的小有机分子，它们不是蛋白质、肽、寡核苷酸、低聚糖或其它大分子。
除非另有说明，本文所用的术语“免疫调节化合物”和“IMiDsTM”(Celgene Corporation)包括显著抑制TNF-α、LPS诱导的单核细胞IL1β和IL12和部分地抑制IL6产生的有机小分子。具体的免疫调节化合物如下文所述。
TNF-α是一种在急性炎症过程中由巨噬细胞和单核细胞产生的炎性细胞因子。TNF-α导致细胞内不同范围的信号发生事件。TNF-α在癌症中可能具有病理作用。不受理论局限，本发明的免疫调节化合物的一种生物学作用是减少TNF-α的合成。本发明的免疫调节化合物可增强TNF-αmRNA的降解。
此外，不受理论限制，本发明所使用的免疫调节化合物还可以是有效的T细胞共刺激因子并且能够以剂量依赖性方式显著提高细胞增殖。与CD4+T细胞亚群相比，本发明的免疫调节化合物对于CD8+T细胞亚群具有更大的共刺激作用。另外，本发明化合物优选具有抗炎特性，并有效共刺激T细胞。
免疫调节化合物的具体实例包括但不限于取代的苯乙烯的氰基衍生物和羧基衍生物，例如在美国专利5,929,117中公开的衍生物；1-氧代-2-(2，6-二氧代-3-氟代哌啶-3-基)异吲哚啉和1，3-二氧代-2-(2，6-二氧代-3-氟代哌啶-3-基)异吲哚啉，例如在美国专利5,874,448和5,955,476中描述的那些；四取代的2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉，其描述于美国专利5,798,368中；1-氧代和1，3-二氧代-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉(例如沙利度胺的4-甲基衍生物)，包括但不限于，在美国专利5,635,517、6,476,052、6,555,554和6,403,613中公开的那些；在吲哚啉环4-或5-位取代的1-氧代和1，3-二氧代异吲哚啉(如4-(4-氨基-1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)-4-氨基甲酰丁酸)，其描述于美国专利6,380,239中；在2-位由2，6-二氧-3-羟基哌啶-5-基取代的异吲哚啉-1-酮和异吲哚啉-1，3-二酮(例如2-(2，6-二氧代-3-羟基-5-氟代哌啶-5-基)-4-氨基异吲哚啉-1-酮)，其描述于美国专利6,458,810中；在美国专利5,698,579和5,877,200中公开的一类非多肽环状酰胺；氨基沙利度胺以及氨基沙利度胺的类似物、水解产物、代谢物、衍生物和前体，以及取代的2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)酞酰亚胺和取代的2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚，例如美国专利6,281,230和6,316,471中描述的那些；和异吲哚-酰亚胺化合物，例如美国专利申请09/972,487(于2001年10月5日提交)、美国专利申请10/032,286(于2001年11月21日提交)和国际申请PCT/US01/50401(国际公开号WO 02/059106)中描述的那些。本文列出的每个专利和专利申请在此整体引入本文作为参考。免疫调节化合物不包括沙利度胺。
本发明的其它具体免疫调节化合物包括但不限于苯并环上被氨基取代的1-氧代-和1，3-二氧代-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉，如美国专利5,635,517中所述，该专利被纳入本文作为参考。这些化合物具有结构式I 其中X和Y之一是C＝O，X和Y的另一个是C＝O或CH2，R2是氢或低级烷基，特别是甲基。具体的免疫调节化合物包括但不限于1-氧代-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-4-氨基异吲哚啉；1-氧代-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-5-氨基异吲哚啉；1-氧代-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-6-氨基异吲哚啉；1-氧代-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-7-氨基异吲哚啉；1，3-二氧代-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-4-氨基异吲哚啉；和1，3-二氧代-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-5-氨基异吲哚啉。
本发明的其它具体免疫调节化合物属于一类取代的2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)酞酰亚胺和取代的2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚，例如美国专利6,281,230、6,316,471、6,335,349和6,476,052，和国际专利申请PCT/US97/13375(国际公开WO 98/03502)中描述的那些，它们分别被纳入本文作为参考。代表性的化合物具有下式
其中X和Y之一是C＝0，X和Y的另一个是C＝O或CH2；(i)R1、R2、R3、R4各自独立地是卤素、1～4个碳原予的烷基或1～4个碳原子的烷氧基，或(ii)R1、R2、R3、R4之一是-NHR5，和R1、R2、R3、R4中剩余的是氢；R5是氢或1～8个碳原子的烷基；R6是氢、1～8个碳原子的烷基、苄基或卤素；前提是如果X和Y是C＝O并且(i)R1、R2、R3、R4都是氟或(ii)R1、R2、R3、R4之一是氨基，则R6不是氢。
代表性的这类化合物具有下式
其中，R1是氢或甲基。在单独的实施方案中，本发明包括使用这些化合物的对映异构体纯的形式(例如光学纯的(R)或(S)对映异构体)。
本发明的其它具体免疫调节化合物属于异吲哚-酰亚胺类，公开于美国专利申请公开号2003/0096841和2003/0045552以及国际专利申请PCT/US01/50401(国际公开WO 02/059106)中，它们分别被纳入本文作为参考。代表性的化合物具有式II 和其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、包合物、对映异构体、非对映异构体、外消旋体及其立体异构体的混合物，其中X和Y之一是C＝O，另一个是CH2或C＝O；R1是H、(C1-C8)烷基、(C3-C7)环烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、苄基、芳基、(C0-C4)烷基-(C1-C6)杂环烷基、(C0-C4)烷基-(C2-C5)杂芳基、C(O)R3、C(S)R3、C(O)OR4、(C1-C8)烷基-N(R6)2、(C1-C8)烷基-OR5、(C1-C8)烷基-C(O)OR5、C(O)NHR3、C(S)NHR3、C(O)NR3R3′、C(S)NR3R3′或(C1-C8)烷基-O(CO)R5；R2是H、F、苄基、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基或(C2-C8)炔基；R3和R3′独立地为(C1-C8)烷基、(C3-C7)环烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、苄基、芳基、(C0-C4)烷基-(C1-C6)杂环烷基、(C0-C4)烷基-(C2-C5)杂芳基、(C0-C8)烷基-N(R6)2、(C1-C8)烷基-OR5、(C1-C8)烷基-C(O)OR5、(C1-C8)烷基-O(CO)R5或C(O)OR5；R4是(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C1-C4)烷基-OR5、苄基、芳基、(C0-C4)烷基-(C1-C6)杂环烷基或(C0-C4)烷基-(C2-C5)杂芳基；R5是(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、苄基、芳基或(C2-C5)杂芳基；R6每次出现时独立地为H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、苄基、芳基、(C2-C5)杂芳基或(C0-C8)烷基-C(O)O-R5，或R6基团可结合在一起形成杂环烷基；n是0或1；和*表示手性碳中心。
在式II的具体化合物中，当n是0时R1是(C3-C7)环烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、苄基、芳基、(C0-C4)烷基-(C1-C6)杂环烷基、(C0-C4)烷基-(C2-C5)杂芳基、C(O)R3、C(O)OR4、(C1-C8)烷基-N(R6)2、(C1-C8)烷基-OR5、(C1-C8)烷基-C(O)OR5、C(S)NHR3或(C1-C8)烷基-O(CO)R5；R2是H或(C1-C8)烷基；和R3是(C1-C8)烷基、(C3-C7)环烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、苄基、芳基、(C0-C4)烷基-(C1-C6)杂环烷基、(C0-C4)烷基-(C2-C5)杂芳基、(C5-C8)烷基-N(R6)2；(C0-C8)烷基-NH-C(O)O-R5；(C1-C8)烷基-OR5、(C1-C8)烷基-C(O)OR5、(C1-C8)烷基-O(CO)R5或C(O)OR5；以及具有相同定义的其它变化形式。
在其它具体的式II的化合物中，R2是H或(C1-C4)烷基。
在其它具体的式II的化合物中，R1是(C1-C8)烷基或苄基。
在其它具体的式II的化合物中，R1是H、(C1-C8)烷基、苄基、CH2OCH3、CH2CH2OCH3，或 在式II的化合物的其它实施方案中，R1是 或 其中，Q是O或S，R7每次出现独立地为H、(C1-C8)烷基、(C3-C7)环烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、苄基、芳基、卤素、(C0-C4)烷基-(C1-C6)杂环烷基、(C0-C4)烷基-(C2-C5)杂芳基、(C0-C8)烷基-N(R6)2、(C1-C8)烷基-OR5、(C1-C8)烷基-C(O)OR5、(C1-C8)烷基-O(CO)R5或C(O)OR5，或邻近的R7可一起形成双环烷基或芳基环。
在其它具体的式II的化合物中，R1是C(O)R3。
在其它具体的式II的化合物中，R3是(C0-C4)烷基-(C2-C5)杂芳基、(C1-C8)烷基、芳基或(C0-C4)烷基-OR5。
在其它具体的式II的化合物中，杂芳基是吡啶基、呋喃基或噻吩基。
在其它具体的式II的化合物中，R1是C(O)OR4。
在其它具体的式II的化合物中，C(O)NHC(O)的H可被(C1-C4)烷基、芳基或苄基替代。
该类化合物的其它例子包括但不限于[2-(2，6-二氧代-哌啶-3-基)-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-4-基甲基]-酰胺；(2-(2，6-二氧代-哌啶-3-基)-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-4-基甲基)-氨基甲酸叔-丁酯；4-(氨基甲基)-2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-异吲哚啉-1，3-二酮；N-(2-(2，6-二氧代-哌啶-3-基)-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-4-基甲基)-乙酰胺；N-{(2-(2，6-二氧代(3-哌啶基)-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)甲基)环丙基-羧酰胺；2-氯-N-{(2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)甲基}乙酰胺；N-(2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)-3-吡啶基羧酰胺；3-{1-氧代-4-(苄基氨基)异吲哚啉-2-基}哌啶-2，6-二酮；2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-4-(苄基氨基)异吲哚啉-1，3-二酮；N-{(2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)甲基}丙酰胺；N-{(2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)甲基}-3-吡啶基羧酰胺；N-{(2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)甲基}庚酰胺；N-{(2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)甲基}-2-呋喃基羧酰胺；{N-(2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨甲酰基}乙酸甲酯；N-(2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)戊酰胺；N-(2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)-2-噻吩基羧酰胺；N-{[2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基]甲基}(丁基氨基)羧酰胺；N-{[2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基]甲基}(辛基氨基)羧酰胺；和N-{[2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基]甲基}(苄基氨基)羧酰胺。
本发明的其它具体免疫调节化合物属于异吲哚-酰亚胺类，公开于美国专利申请2002/0045643，国际公开WO 98/54170，和美国专利6,395,754中，它们都被纳入本文作为参考。代表性的化合物具有式III 和其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、包合物、对映异构体、非对映异构体、外消旋体及其立体异构体的混合物，其中X和Y其中一个是C＝O，另一个是CH2或C＝O；R是H或CH2OCOR′；(i)R1、R2、R3或R4各自独立地为卤素、含有1-4个碳原子的烷基或含有1-4个碳原子的烷氧基，或(ii)R1、R2、R3或R4之一是硝基或-NHR5，而R1、R2、R3和R4中其余的是氢；R5是氢或含有1-8个碳原子的烷基；R6是氢、含有1-8个碳原子的烷基、苯并、氯或氟；R′是R7-CHR10-N(R8R9)；R7是间亚苯基或对亚苯基或-(CnH2n)-，其中n为0-4；R8和R9相互独立地为氢或含有1-8个碳原子的烷基，或R8和R9一起为四亚甲基、五亚甲基、六亚甲基或-CH2CH2X1CH2CH2-，其中X1是-O-、-S-或-NH-；R10是氢、8个碳原子的烷基或苯基；和*表示手性碳中心。
其它代表性的化合物具有下式
其中X和Y其中一个是C＝O，X和Y中另一个是C＝O或CH2；(i)R1、R2、R3或R4各自独立地为卤素、含有1-4个碳原子的烷基或含有1-4个碳原子的烷氧基，或(ii)R1、R2、R3或R4之一是-NHR5，而R1、R2、R3和R4中其余的是氢；R5是氢或含有1-8个碳原子的烷基；R6是氢、含有1-8个碳原子的烷基、苯并、氯或氟；R7是间亚苯基或对亚苯基或-(CnH2n)-，其中n为0-4；R8和R9相互独立地为氢或含有1-8个碳原子的烷基，或R8和R9一起为四亚甲基、五亚甲基、六亚甲基或-CH2CH2X1CH2CH2-，其中X1是-O-、-S-或-NH-；R10是氢、8个碳原子的烷基或苯基。
其它代表性的化合物具有下式 其中X和Y其中一个是C＝O，X和Y中另一个是C＝O或CH2；R1、R2、R3和R4各自独立地为卤素、含有1-4个碳原子的烷基或含有1-4个碳原子的烷氧基，或(ii)R1、R2、R3和R4之一是硝基或保护的氨基，而R1、R2、R3和R4中其余的是氢；和R6是氢、含有1-8个碳原子的烷基、苯并、氯或氟；其它代表性的化合物具有下式 其中X和Y其中一个是C＝O，X和Y中另一个是C＝O或CH2；(i)R1、R2、R3或R4各自独立地为卤素、含有1-4个碳原子的烷基或含有1-4个碳原子的烷氧基，或(ii)R1、R2、R3或R4之一是-NHR5，而R1、R2、R3和R4中其余的是氢；R5是氢、含有1-8个碳原子的烷基或CO-R7-CH(R10)NR8R9，其中R7、R8、R9和R10分别如上文所定义；和R6是含有1-8个碳原子的烷基、苯并、氯或氟；所述化合物的具体例子具有下式 其中X和Y其中一个是C＝O，X和Y中另一个是C＝O或CH2；R6是氢、含有1-8个碳原子的烷基、苄基、氯或氟；R7是间亚苯基或对亚苯基或-(CnH2n)-，其中n为0-4；R8和R9相互独立地为氢或含有1-8个碳原子的烷基，或R8和R9一起为四亚甲基、五亚甲基、六亚甲基或-CH2CH2X1CH2CH2-，其中X1是-O-、-S-或-NH-；和R10是氢、1-8个碳原子的烷基或苯基。
本发明最优选的免疫调节化合物是4-(氨基)-2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-异吲哚啉-1，3-二酮和3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮。所述化合物可通过标准合成法获得(参见例如美国专利申请5,635,517，其纳入本文作为参考)。该化合物可获自Celgene公司(WarreN，NJ)。4-(氨基)-2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-异吲哚啉-1，3-二酮具有以下化学结构 化合物3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮具有以下化学结构 在另一个实施方案中，本发明具体的免疫调节化合物包括3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮的多晶型形式，例如公开在2003年9月4日提交的美国临时申请60/499,723中的形式A、B、C、D、E、F、G和H，在此引入该专利申请作用参考。例如，3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮的形式A是非溶剂化的结晶物，其可以从非水性溶剂体系中得到。形式A的X-射线粉末衍射图在约8、14.5、16、17.5、20.5、24和26度2θ处包含明显峰，其差示扫描量热法最大熔融温度约270℃。
3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮的形式B是半水合结晶物，其可以从各种溶剂体系中得到，包括但不限于己烷、甲苯和水。形式B的X-射线粉末衍射图在约16、18、22和27度2θ处包含明显峰，其差示扫描量热法最大熔融温度约268℃。
3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮的形式C是半溶剂化结晶物，其可以从溶剂例如但不限于丙酮中得到。形式C的X-射线粉末衍射图在约15.5和25度2θ处包含明显峰，其差示扫描量热法最大熔融温度约269℃。
3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮的形式D是结晶的溶剂化多晶型物，其从乙腈和水的混合物中制备。形式D的X-射线粉末衍射图在约27和28度2θ处包含明显峰，其差示扫描量热法最大熔融温度约270℃。
3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮的形式E是二水合的结晶物，其可通过使3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮在水中形成浆料，并在约9∶1的丙酮∶水的溶剂体系中缓慢蒸发3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮来获得。形式E其X-射线粉末衍射图在约20、24.5和29度2θ处包含明显峰，其差示扫描量热法最大熔融温度约269℃。
3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮的形式F是非溶剂化的结晶物，其可通过使形式E脱水得到。形式F的X-射线粉末衍射图在约19、19.5和25度2θ处包含明显峰，其差示扫描量热法最大熔融温度约269℃。
3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮的形式G是非溶剂化的结晶物，其可以从形式B和E在溶剂例如但不限于四氢呋喃(THF)中的浆料中得到。形式G的X-射线粉末衍射图在约21、23和24.5度2θ处包含明显峰，其差示扫描量热法最大熔融温度约267℃。
3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮的形式H是部分水合的结晶物，其可通过使形式E暴露在0％相对湿度中得到。形式H的X-射线粉末衍射图在约15、26和31度2θ处包含明显峰，其差示扫描量热法最大熔融温度约269℃。
本发明的其它具体免疫调节化合物包括但不限于1-氧代-2-(2，6-二氧代-3-氟哌啶-3-基)异吲哚啉和1，3-二氧代-2-(2，6-二氧代-3-氟哌啶-3-基)异吲哚啉，如在美国专利5,874,448和5,955,476中描述的那些，这两个专利被纳入本文作为参考。代表性的化合物具有下式 其中，Y是氧或H2，和R1、R2、R3和R4各自独立地是氢、卤素、含有1-4个碳原子的烷基、含有1-4个碳原子的烷氧基，或氨基。
本发明的其它具体免疫调节化合物包括但不限于四取代的2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉，其描述于美国专利5,798,368中，该专利被纳入本文作为参考。代表性的化合物具有下式
其中，R1、R2、R3和R4各自独立地为卤素、含有1-4个碳原子的烷基或含有1-4个碳原子的烷氧基。
本发明的其它具体免疫调节化合物包括但不限于1-氧代和1，3-二氧代-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉，其公开于美国专利6,403,613中，该专利在此引入本文作为参考。代表性的化合物具有下式 其中Y是氧或H2，R1和R2中的一个为卤素、烷基、烷氧基、烷氨基、二烷基氨基、氰基或氨甲酰基，R1和R2中另一个独立地为氢、卤素、烷基、烷氧基、烷氨基、二烷基氨基、氰基或氨甲酰基，和R3是氢、烷基或苄基。
该化合物的具体例子具有下式
其中，R1和R2中的一个为卤素、含有1-4个碳原子的烷基、含有1-4个碳原子的烷氧基、二烷基氨基(其中每个烷基含有1-4个碳原子)、氰基或氨甲酰基，R1和R2中另一个独立地为氢、卤素、含有1-4个碳原子的烷基、含有1-4个碳原子的烷氧基、烷氨基(其中所述烷基含有1-4个碳原子)、二烷基氨基(其中每个烷基含有1-4个碳原子)、氰基或氨甲酰基，和R3是氢、含有1-4个碳原子的烷基或苄基。其它代表性的化合物具有下式 其中，R1和R2中的一个为卤素、含有1-4个碳原子的烷基、含有1-4个碳原子的烷氧基、二烷基氨基(其中每个烷基含有1-4个碳原子)、氰基或氨甲酰基，R1和R2中另一个独立地为氢、卤素、含有1-4个碳原子的烷基、含有1-4个碳原子的烷氧基、烷氨基(其中所述烷基含有1-4个碳原子)、二烷基氨基(其中每个烷基含有1-4个碳原子)、氰基或氨甲酰基，和R3是氢、含有1-4个碳原子的烷基或苄基。
本发明的其它具体免疫调节化合物包括但不限于在吲哚啉环4-位或5-位取代的1-氧代和1，3-二氧代异吲哚啉，其描述于美国专利6,380,239中，该专利在此引入本文作为参考。代表性的化合物具有下式
其中，表示为C*的碳原子构成了手性中心(当n不是0且R1与R2不相同时)；X1和X2之一是氨基、硝基、含有1-6个碳原子的烷基或NH-Z，而X1或X2中另一个是氢；R1和R2各自独立地为羟基或NH-Z；R3是氢、含有1-6个碳原子的烷基、卤素或卤代烷基；Z是氢、芳基、含有1-6个碳原子的烷基、甲酰基或含有1-6个碳原子的酰基；且n的值为0、1或2；条件是，如果X1是氨基且n是1或2，则R1和R2都不是羟基；以及其盐。其它代表性的化合物具有下式 其中，当n不是0且R1与R2不相同时，表示为C*的碳原子构成手性中心；X1和X2之一是氨基、硝基、含有1-6个碳原子的烷基或NH-Z，而X1或X2中另一个是氢；R1和R2各自独立地为羟基或NH-Z；R3是含有1-6个碳原子的烷基、卤素或氢；Z是氢、芳基或含有1-6个碳原子的烷基或酰基；且n的值为0、1或2。
其它代表性的化合物具有下式
其中，当n不是0且R1与R2不相同时，表示为C*的碳原子构成手性中心；X1和X2之一是氨基、硝基、含有1-6个碳原子的烷基或NH-Z，而X1或X2中另一个是氢；R1和R2各自独立地为羟基或NH-Z；R3是含有1-6个碳原子的烷基、卤素或氢；Z是氢、芳基或含有1-6个碳原子的烷基或酰基；且n的值为0、1或2；以及其盐。该化合物的其它具体例子具有下式 其中，X1和X2之一是硝基或NH-Z，而X1或X2中的另一个是氢；R1和R2各自独立地为羟基或NH-Z；R3是含有1-6个碳原子的烷基、卤素或氢；Z是氢、苯基、含有1-6个碳原子的酰基或含有1-6个碳原子的烷基；和n的值为0、1或2；条件是，如果X1和X2之一是硝基且n是1或2，则R1和R2不是羟基；和如果-COR1和-(CH2)nCOR2不相同，则表示为C*的碳原子构成手性中心。其它代表性的化合物具有下式
其中，X1和X2之一是含有1-6个碳原子的烷基；R1和R2各自独立地为羟基或NH-Z；R3是含有1-6个碳原子的烷基、卤素或氢；Z是氢、苯基、含有1-6个碳原子的酰基或含有1-6个碳原子的烷基；和n的值为0、1或2；和如果-COR1和-(CH2)nCOR2不相同，则表示为C*的碳原子构成手性中心。
本发明的其它具体免疫调节化合物包括但不限于在2-位用2，6-二氧代-3-羟基哌啶-5-基取代的异吲哚啉-1-酮和异吲哚啉-1，3-二酮，其描述于美国专利6,458,810中，该专利被纳入本文作为参考。代表性的化合物具有下式 其中用*表示的碳原子构成手性中心；X是-C(O)-或-CH2-；R1是含有1-8个碳原子的烷基或-NHR3；
R2是氢、含有1-8个碳原子的烷基或卤素；和R3是氢；含有1-8个碳原子的烷基，未取代或被含有1-8个碳原子的烷氧基、卤素、氨基或含有1-4个碳原子的烷氨基取代；含有3-18个碳原子的环烷基；苯基，未取代或被含有1-8个碳原子的烷基、含有1-8个碳原子的烷氧基、卤素、氨基或含有1-4个碳原子的烷氨基取代；苄基，未取代或被含有1-8个碳原子的烷基、含有1-8个碳原子的烷氧基、卤素、氨基或含有1-4个碳原子的烷氨基取代，或-COR4，其中R4是氢；含有1-8个碳原子的烷基，未取代或被含有1-8个碳原子的烷氧基、卤素、氨基或含有1-4个碳原子的烷氨基取代；含有3-18个碳原子的环烷基；苯基，未取代或被含有1-8个碳原子的烷基、含有1-8个碳原子的烷氧基、卤素、氨基或含有1-4个碳原子的烷氨基取代；或苄基，未取代或被含有1-8个碳原子的烷基、含有1-8个碳原子的烷氧基、卤素、氨基或含有1-4个碳原子的烷氨基取代。
本发明的化合物可通过商业购得或按照本说明书所公开的专利或专利申请中所描述的方法来制备。此外，可以不对称合成或用已知的拆分剂或手性柱以及其它标准有机化学合成技术拆分光学纯的化合物。
除非另有说明，本发明所使用的术语″药学上可接受的盐″包括该术语所涉及的化合物的无毒酸和碱加成盐。可接受的无毒酸加成盐包括衍生自本领域已知的有机和无机酸或碱的那些盐、包括如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、甲磺酸、乙酸、酒石酸、乳酸、琥珀酸、柠檬酸、苹果酸、马来酸、山梨酸、乌头酸、水杨酸、邻苯二甲酸、栓塞酸(embolic acid)、庚酸等。
天然呈酸性的化合物能够和各种的药学上可接受的碱形成盐。可用于制备药学上可接受的这种酸性化合物的碱加成盐的碱是形成无毒碱加成盐的那些碱，也就是形成含有药理学上可接受的阳离子的盐的碱，这些盐例如但不限于碱金属或碱土金属盐，尤其是钙、镁、钠、钾盐。适宜的有机碱包括但不限于N，N-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲基葡糖胺)、赖氨酸和普鲁卡因。
除非另有说明，本所明书所使用的术语“前药”指的是化合物的衍生物，其可以在生物学条件(体外或体内)下水解、氧化或发生其它反应而提供该化合物。前药的实例包括但不限于含有可生物水解部分如可生物水解的酰胺、可生物水解的酯、可生物水解的氨基甲酸酯、可生物水解的碳酸酯、可生物水解的酰脲和可生物水解的磷酸酯类似物的本发明的免疫调节化合物的衍生物。前药的其它实例包括含有-NO、-NO2、-ONO或-ONO2部分的本发明的免疫调节化合物的衍生物。前药一般可以用公知的方法来进行制备，例如在Burger’s Medicinal Chemistry and DrugDiscovery，172-178，949-982(Manfred E.Wolff编，第5版.1995)和Design of Prodrugs(H.Bundgaafd编，Elselvier，New York 1985)中描述的方法。
除非另有说明，本发明所使用的术语″可生物水解的酰胺″、″可生物水解的酯″、″可生物水解的氨基甲酸酯″、″可生物水解的碳酸酯″、″可生物水解的酰脲″、″可生物水解的磷酸酯″分别表示具有以下性质的化合物的酰胺、酯、氨基甲酸酯、碳酸酯、酰脲或磷酸酯1)不干扰该化合物的生物活性，但是在体内可赋予该化合物有利属性，例如吸收、作用持续时间或作用起始；或2)没有生物活性，但是在体内转化成生物活性化合物。可生物水解的酯的实例包括但不限于低级烷基酯、低级酰氧基烷基酯(例如乙酰氧基甲基、乙酰氧基乙基、氨基羰氧基甲基、新戊酰氧基甲基和新戊酰氧基乙基酯)，内酯基酯(例如酞基和硫代酞基酯)、低级烷氧基酰氧基烷基酯(例如甲氧基羰氧基甲基、乙氧基羰氧基乙基和异丙氧基羰氧基乙基酯)、烷氧基烷基酯、胆碱酯和酰基氨基烷基酯(例如乙酰氨基甲基酯)。可生物水解的酰胺的实例包括但不限于低级烷基酰胺、α-氨基酸酰胺、烷氧基酰基酰胺和烷氨基烷基羰基酰胺。可生物水解的氨基甲酸酯的实例包括但不限于低级烷基胺、取代的乙二胺、氨基酸、羟烷基胺、杂环和杂芳族胺以及聚醚胺。
本发明的各种免疫调节化合物包含一个或多个手性中心，可以作为对映异构体的外消旋混合物或非对映异构体的混合物存在。本发明包括使用这些化合物的立体异构体纯的形式和使用这些形式的混合物。例如，可以将包含本发明具体免疫调节化合物的等量或不等量对映异构体的混合物用于本发明的方法和组合物中。这些异构体可以不对称合成或使用标准技术如手性柱或拆分试剂进行拆分。参见例如Jacques，J.等人，Enantiomers，Racemates and Resolutions(Wiley-Interscience，New York，1981)；Wilen，S.H.等人，Tetrahedron 332725(1977)；Eliel，E.L，Stereocfiemistiyof CarbonCompounds(McGraw-Hill，NY，1962)；和Wilen，S.H.，Tables of ResolvingAgents and Optical Resolutions p.268(E.L.Eliel，Ed.，Univ.of Notre DamePress，Notre Dame，IN，1972)。
除非另有说明，本文所用的术语“立体异构体纯的”是指组合物包含化合物的一种立体异构体，而基本上不含该化合物的其它立体异构体。例如，具有一个手性中心的化合物的立体异构体纯的组合物基本上不含该化合物的相反对映异构体。具有两个手性中心的化合物的立体异构体纯的组合物基本上不合该化合物的其它非对映异构体。典型的立体异构体纯的化合物包括大于约80％重量的该化合物的一种立体异构体和小于约20％重量的该化合物的其它立体异构体，更优选大于约90％重量的该化合物的一种立体异构体和小于约10％重量的该化合物的其它立体异构体，更优选大于约95％重量的该化合物的一种立体异构体和小于约5％重量的该化合物的其它立体异构体，更优选大于约97％重量的该化合物的一种立体异构体和小于约3％重量的该化合物的其它立体异构体。除非另有说明，本文所用的术语“立体异构体富集的”是指组合物包括大于约60％重量的该化合物的一种立体异构体，优选大于约70％重量的，更优选大于约80％重量的该化合物的一种立体异构体。除非另有说明，本文所用的术语“对映异构体纯的”是指具有一个手性中心的化合物的立体异构体纯的组合物。相似地，术语“对映异构体富集的”是指具有一个手性中心的化合物的立体异构体富集的组合物。
需要注意的是，如果所示结构和该结构的名称之间有差异，应以所示结构为准。此外，如果没有用例如粗线或虚线指出结构或结构部分的立体化学，则应当理解为该结构或结构部分包括其所有立体异构体。
4.2第二活性试剂可以将一种或多种活性成分与本发明的免疫调节化合物联合使用。优选地，该第二活性成分或试剂能够抑制造血干细胞的过量生成或者使MPD的一种或多种症状得到改善。
第二活性试剂可以是但不限于小分子(例如，合成的无机、有机金属、或有机分子)、大分子、合成药物、肽、多肽、蛋白质、核酸、抗体等。公知的可用于或已经用于或目前正在用于预防、治疗或改善MPD的一种或多种症状的任何试剂都可以与本发明联合使用。具体的试剂包括但不限于抗癌剂(例如，抗代谢物、抗生素、烷基化试剂、微管抑制剂、甾体激素、DNA-修复酶抑制剂、激酶抑制剂、法尼基转移酶抑制剂、反义寡核苷酸、免疫调节剂、抗体、疫苗、和adnosine脱氨酶抑制剂)，全反式视黄酸(如，三氧化二砷)，血小板抑制剂(例如，阿斯匹林、双嘧达莫、噻氯匹定、阿那格雷)，抗凝血剂(例如，依诺肝素、肝素、杀鼠灵)，血栓溶解剂(例如，阿克伐司(tPA)、阿尼普酶、链激酶、尿激酶)，抗纤维化试剂(例如，青霉胺、苏拉明，clochicine)，用于治疗出血的试剂(例如，氨基己酸、硫酸鱼精蛋白、维生素K)，以及用于治疗贫血的试剂(例如，维生素K、叶酸)。
本发明还包括使用自有蛋白质、天然蛋白质和重组蛋白质。本发明还包括天然蛋白质的变体和衍生物(例如修饰形式)，它们在体内具有其基础蛋白质的至少一些药理学活性。变体的例子包括但不限于具有一个或多个与所述蛋白质的天然形式中的相应残基不同的氨基酸残基的蛋白质。术语“变体”还包括缺少其天然形式中通常存在的糖部分的蛋白质(例如未糖基化形式)。衍生物的例子包括但不限于聚乙二醇化衍生物和融合蛋白，例如通过将IgG1或IgG3与目标蛋白质融合或与目标蛋白质的活性部分融合而形成的蛋白质。参见例如Penichet，M.L.和Morrison，S.L.，J.Immunol.Methods24891-101(2001)。
本发明还包括使用免疫细胞或血液和骨髓干细胞移植。例如，可以通过灌输抑制白血病细胞生长的供体白细胞来治疗CML患者。Slavin等人，Transfus Apheresis Sci 27(2)159-66(2002)。
可用于本发明的各种实施方案(包括本发明的方法、剂量方案、鸡尾酒疗法、药物组合物和剂型以及试剂盒)的抗癌药物的实例包括但不限于阿西维辛；阿柔比星；盐酸阿考达唑；阿克罗宁；阿多来新；阿地白介素；六甲蜜胺；安波霉素；醋酸阿美蒽醌；本发明的aminoglutethan免疫调节化合物；安吖啶；阿那曲唑；安曲霉素；天门冬酰胺酶；曲林菌素；阿扎胞苷；阿扎替派；阿佐霉素；巴马司他；苯佐替派；比卡鲁胺；盐酸比生群；二甲磺酸双奈法德；比折来新；硫酸博来霉素；布喹那钠；溴匹立明；白消安；放线菌素C；卡普睾酮；卡醋胺；卡贝替姆；卡铂；卡莫斯汀；盐酸卡柔比星；卡折来新；西地芬戈；塞来昔布(COX-2抑制剂)；苯丁酸氮芥；西罗霉素；顺铂；克拉屈滨；甲磺酸克雷斯托；环磷酰胺；阿糖胞苷；达卡巴嗪；放线菌素D；盐酸柔红霉素；地西他滨；右奥马铂；地扎胍宁；甲磺酸地扎胍宁；地吖醌；达卡巴嗪；多西他赛；多柔比星；盐酸多柔比星；屈洛昔芬；柠檬酸屈洛昔芬；丙酸屈他雄酮；偶氮霉素；依达曲沙；盐酸依氟鸟氨酸；依沙芦星；恩洛铂；恩普氨酯；依匹哌啶；盐酸表柔比星；厄布洛唑；盐酸依索比星；雌莫司汀；雌莫司汀磷酸钠；依他硝唑；依托泊苷；磷酸依托泊苷；氯苯乙嘧胺；盐酸法倔唑；法扎拉滨；芬维A胺；氟尿苷；磷酸氟达拉滨；氟尿嘧啶；氟西他滨；磷喹酮；福司曲星钠；吉西他滨；盐酸吉西他滨；羟基脲；盐酸伊达比星；异环磷酰胺；伊莫福新；白介素II(包括重组体白介素II、或rIL2)，干扰素α-2a；干扰素α-2b；干扰素α-n1；干扰素α-n3；干扰素β-Ia；干扰素γ-Ib；异丙铂；依立替康；盐酸依立替康；醋酸兰瑞肽；来曲唑；醋酸亮丙瑞林；盐酸利阿唑；洛美曲索钠；洛莫司汀；盐酸洛索蒽醌；马索罗酚；美登素；盐酸氮芥；醋酸甲地孕酮；醋酸甲烯雌醇；苯丙酸氮芥；美诺立尔；巯嘌呤；甲氨蝶呤；甲氨蝶呤钠；metoprine；美妥替哌；米丁度胺；mitocarcin；丝裂红素；米托洁林；丝裂马菌素；丝裂霉素；米托司培；米托坦；盐酸米托蒽醌；麦考酚酸；诺考达唑；诺加霉素；奥沙利铂；奥昔舒仑；紫杉醇；培门冬酶；佩里霉素；奈莫司汀；硫酸派来霉素；培磷酰胺；哌泊溴烷；哌泊舒凡；盐酸吡罗蒽醌；普卡霉素；普洛美坦；卟非姆钠；紫菜霉素；泼尼莫司汀；盐酸丙卡巴肼；嘌呤霉素；盐酸嘌呤霉素；吡唑呋喃菌素；利波腺苷；本发明的rogletan免疫调节化合物；沙芬戈；盐酸沙芬戈；司莫司汀；辛曲秦；磷乙酰天冬氨酸钠(Sparfosate sodinm)；司帕霉素；盐酸锗螺胺；螺莫司汀；螺铂；链黑菌素；链佐星；磺氯苯脲；他利霉素；替可加兰钠(tecogalan Sodium)；多西他赛；替加氟；盐酸替洛蒽醌；替莫泊芬；替尼泊苷；替罗昔隆；睾内酪；硫咪嘌呤；硫鸟嘌呤；塞替派；噻唑呋啉；替拉扎明；柠檬酸托瑞米芬；醋酸曲托龙；磷酸曲西立滨；三甲曲沙；葡糖醛酸三甲曲沙；曲普瑞林；盐酸妥布氯唑；乌拉莫司汀；乌瑞替派；伐普肽；维替泊芬；硫酸长春碱；硫酸长春新碱；长春地辛；硫酸长春地辛；硫酸长春匹定；硫酸长春甘酯；硫酸环氧长春碱；酒石酸长春瑞滨；硫酸长春罗定；硫酸长春利定；伏氯唑；折尼铂；净司他丁；盐酸佐柔比星。其它抗癌药包括但不限于20-epi-1，25二羟基维生素D3；5-乙炔基尿嘧啶；阿比特龙；阿柔比星；酰基富烯；adecypenol；阿多来新；阿地白介素；ALL-TK拮抗剂；六甲蜜胺；阿雌莫司汀；amidox；阿米福汀；氨基乙酰丙酸酸；氨柔比星；安吖啶；阿那格雷；阿那曲唑；穿心莲内酯；血管生成抑制剂；拮抗剂D；拮抗剂G；安雷利克斯；抗背部化形态发生蛋白-1；抗雄激素，前列腺癌；抗雌激素；抗瘤酮类；反义寡核苷酸；阿非迪霉素甘氨酸盐；细胞凋亡基因调节剂；细胞凋亡调整剂；无瞟呤核酸；ara-CDP-DL-PTBA；精氨酸脱氨基酶；asulacrine；阿他美坦；阿莫司汀；axinastatin 1；axinastatin 2；axinastatin 3；阿扎司琼；阿扎霉素；氮胸腺嘧啶；浆果赤霉素III衍生物；balanol；巴马司他；BCR/ABL拮抗剂；苯并二氢扑酚；苯甲酰基星型包菌素；β内酰胺衍生物；β-alethine；β-clamycin B；桦木酸；bFGF抑制剂；比卡鲁胺；比生群；双氮丙啶基精胺；双奈法德；bistratene A；比折来新；breflate；溴匹立明；布度钛；丁基亚矾胺；卡泊三醇；钙磷酸蛋白C；喜树碱衍生物；金丝雀(canarypox)IL-2；卡培他滨；甲酰胺-氨基-三唑；羧酰胺三唑；CaRest M3；CARN 700；源自软骨的抑制剂；卡折来新；干酪素激酶抑制剂(ICOS)；栗树精胺；天蚕抗菌肽B；西曲瑞克；chlorlns；氯喹喔啉磺胺；西卡前列素；顺式卟啉；克拉屈滨；克罗米芬类似物；克霉唑；collismycin A；collismycinB；康布瑞塔卡汀A4；康布瑞塔卡汀类似物；conagenin；crambescidin 816；克立那托；自念珠藻环肽8；自念珠藻环肽A衍生物；curacin A；环戊蒽醌；cycloplatam；cypemycin；阿糖胞苷ocfosfate；细胞溶解因子；cytostatin；达昔单抗；地西他滨；脱氢膜海鞘素B；地洛瑞林；地塞米松；右异环磷酰胺；右雷佐生；右维拉帕米；地吖醌；代代宁B；didox；二乙基去甲精胺；二氢-5-氮杂胞啶；二氢紫杉醇，9-；dioxamycin；二苯基螺莫司汀；多西他赛；二十二烷醇；多拉司琼；去氧氟尿苷；屈洛昔芬；屈大麻酚；duocarmycin SA；依布硒啉；依考莫司汀；依地福新；依决洛单抗；依氟鸟氨酸；榄香烯；乙嘧替氟；表柔比星；依立雄胺；雌莫司汀类似物；雌激素激动剂；雌激素拮抗剂；依他硝唑；依托泊苷磷酸盐；依西美坦；法倔唑；法扎拉滨；芬维A胺；非格司亭；非那雄胺；flavopiridol；氟卓斯汀；fluasterone；氟达拉滨；盐酸氟代柔红霉素；福酚美克；福美斯坦；福司曲星；福莫司汀；德卟啉钆；硝酸镓；加洛他滨；加尼瑞克；白明胶酶抑制剂；吉西他滨；谷胱甘肽抑制剂；hepsulfam；heregulin；六甲撑二乙酰胺；金丝桃素；伊班膦酸；伊达比星；艾多昔芬；伊决孟酮；伊莫福新；伊洛马司他；本发明的azoacridone的免疫调节化合物；咪喹莫特；免疫刺激肽；类胰岛素生长因子-1受体抑制剂；干扰素激动剂；干扰素；白介素；碘苄胍；碘代多柔比星；药薯，4-；伊罗普拉；伊索拉定；isobengazole；isohomohalicondrin B；伊他司琼；jasplakinolide；kahalalide F；层状素-N三醋酸基的；兰瑞肽；leinamycin；来格司亭；硫酸蘑菇多糖；leptolstatin；来曲唑；白血病抑制因子；白细胞α干扰素；亮丙瑞林+雌激素+黄体酮；亮丙瑞林；左旋咪唑；利阿唑；线性多胺类似物；亲脂性二糖肽；亲脂性铂化合物；lissoclinamide 7；洛铂；蚯蚓磷脂；洛美曲索；氯尼达明；洛索蒽醌；洛伐他丁；洛索立宾；勒托替康；德卟啉镥；lysofylline；溶解肽；美坦辛；mannostatin A；马立马司他；马索罗酚；maspin；基因溶解因子抑制剂；基质金属蛋白酶抑制剂；美诺立尔；麦尔巴隆；美替瑞林；甲硫氨酸酶；甲氧氯普胺；MIF抑制剂；米非司酮；米替福新；米立司亭；错配的双链RNA；米托胍腙；二溴卫矛醇；丝裂霉素类似物；米托萘胺；mitotoxin纤维原细胞生长因子-皂草素(saporin)；米托蒽醌；莫法罗汀；莫拉司亭；单克隆抗体，人绒毛促性腺激素；单磷酰基油脂A+乳酸分支杆菌细胞壁sk；莫哌达醇；多重耐药性基因抑制剂；基于多重肿瘤抑制因子1-的疗法；氮芥抗癌剂；印度洋海绵B；分枝杆菌细胞壁提取物；myriaporone；N-乙酰基地那林；N-替代苯甲脒；那法瑞林；nagrestip；纳洛酮+戊唑辛；napavin；naphterpin；那托司亭；奈达铂；奈莫柔比星；奈立膦酸；中性肽链内切酶；里奴内酰胺；nisamycin；氮氧化物调节剂；硝基氧抗氧化物；nitrullyn；O6-苄基鸟嘌呤；oblimersen；奥曲肽；okicenone；寡核苷酸；奥纳司酮；恩丹西酮；恩丹西酮；oracin；口服细胞因子诱导剂；奥马铂；奥沙特隆；奥沙利铂；oxaunomycin；紫杉醇；紫杉醇类似物；紫杉醇衍生物；palauamine；棕榈酰根霉素；帕米膦酸；人参三醇；帕诺米芬；副细菌素(parabactin)；帕折普汀；培门冬酶；培得星(peldesine)；戊聚糖聚硫酸钠；喷司他丁；pentrozole；全氟溴烷；培磷酰胺；芥子醇；phenazinomycin；乙酸苯酯；磷酸酶抑制剂；溶链菌素；盐酸匹鲁卡品；吡柔比星；吡曲克辛；placetin A；placetin B；血浆酶原活化抑制剂；铂复合物；铂化合物；铂-三胺复合物；卟非姆钠；泊非霉素；强的松；丙基二-吖啶酮；前列腺素J2；蛋白解体抑制剂；蛋白A基免疫调节剂；蛋白激酶C抑制剂；蛋白激酶C抑制剂；微藻；蛋白酪氨酸磷酸酶抑制剂；嘌呤核苷磷酸化酶抑制剂；红紫素；吡唑并吖啶；吡醇羟乙酯血色素聚氧化乙烯共轭物；raf拮抗剂；雷替曲塞；雷莫司琼；ras法尼基蛋白转移酶抑制剂；ras抑制剂；ras-GAP抑制剂；去甲基瑞替普汀；依替膦酸钠铼Re 186；根霉素；核酶；RII视黄酰胺；本发明的rogletan免疫调节化合物；rohitukine；罗莫肽；罗喹美克；rubiginone B1；ruboxyl；沙芬戈；saintopin；Sar CNU；sarcophytol A；沙格司亭；Sdi1模拟药；司莫司汀；老化衍生的抑制剂1；正义寡核苷酸；信号转导抑制剂；信号转导调节剂；单链抗原结合蛋白；西佐喃；索布佐生；硼卡钠；苯基乙酸钠；solverol；生长调节素结合蛋白；索纳明；斯帕福斯酸；spicamycin D；螺莫司汀；splenopentin；天然物质海绵素1；角鲨胺；干细胞抑制剂；干细胞分裂抑制剂；stipiamide；基质溶解酶抑制剂；sulfinosine；超活性血管活性的肠肽拮抗剂；suradista；苏拉明；苦马豆素；合成氨基葡糖多糖；他莫司汀；它莫西芬甲碘化物；牛磺莫司汀；他扎罗汀；替可加兰钠；替加氟；tellurapyrylium；端粒酶抑制剂；替莫泊芬；替尼泊苷；四氯癸烷氧化物；tetrazomine；thaliblastine；thiocoraline；血小板生成素；血小板生成素模拟物；胸腺法新；促胸腺生成素受体激动剂；胸腺曲南；甲状腺刺激性激素；初乙基卟啉锡；替拉扎明；二茂钛二氧化物；topsentin；托瑞米芬；全能性干细胞生长因子；翻译抑制剂；维A酸；三乙酰基尿苷；曲西立滨；三甲曲沙；曲普瑞林；托烷司琼；妥罗雄脲；酪氨酸激酶抑制剂；tyrphostins；UBC抑制剂；乌苯美司；尿生殖窦性的生长抑制性因子；尿激酶受体拮抗剂；伐普肽；variolin B；载体系统，红血球基因疗法；维拉雷琐；veramine；verdins；维替泊芬；长春瑞宾；vinxaltine；vitaxin；伏氯唑；扎诺特隆；折尼铂；亚苄维C；及净司他丁斯酯。优选的抗癌药是已经表明在MPD患者中具有治疗效果的那些药物，例如，干扰素-α、羟基脲、白消安、阿那格雷、柔红霉素、cincristine、皮质甾类激素(例如强的松、倍氯米松、可的松、地塞米松、氟氢可的松、氢化可的松、甲基强的松龙)、激酶抑制剂、拓扑异构酶抑制剂、法尼基转移酶抑制剂、疫苗和反义核苷酸。
激酶抑制剂的例子包括但不限于化合物ST1571，甲磺酸伊马替尼(imatinib mesylate)(Kantarjian等人，Clin Cancer Res.8(7)2167-76(2002))，和以下美国专利中公开的那些化合物6,245,759，6,399,633，6,383,790，6,335,156，6,271,242，6,242,196，6,218,410，6,218,372，6,057,300，6,034,053，5,985,877，5,958,769，5,925,376，5,922,844，5,911,995，5,872,223，5,863,904，5,840,745，5,728,868，5,648,239，5,587,459，在本文引入这些专利的全部内容作为参考。优选的激酶抑制剂包括但不限于直接以BCR/ADL激酶或其它参与MPD病理生理学的激酶为靶点的那些抑制剂，例如，ST1571和甲磺酸伊马替尼。
拓扑异构酶抑制剂的实例包括但不限于喜树碱；依立替康；SN-38；拓扑替康；9-氨基喜树碱；GG-211(GI 147211)；DX-8951f；IST-622；鲁比替康；吡唑啉吖啶；XR-5000；saintopin；UCE6；UCE1022；TAN-1518A；TAN-1518B；KT6006；KT6528；ED-110；NB-506；ED-110；NB-506；和rebeccaiycin；bulgarein；DNA窄沟结合剂，如Hoescht dye33342和Hoechst dye 33258；两面针碱；花椒路宁；表小檗碱；coralyne；β-拉帕酮；BC-4-1；以及其药学上可接受的盐，溶剂化物，包合物和前药。参见，例如，Rothenberg，M.L，Annals of Oncology 8837-855(1997)；和Moreau，P.等人，J.Med.Chem.411631-1640(1998)。可用于本发明方法和组合物中的喜树碱衍生物的实例参见例如以下美国专利6,043,367；6,040,313；5,932,588；5,916,896；5,889,017；5,801,167；5,674,874；5,658,920；5,646,159；5,633,260；5,604,233；5,597,829；5,552,154；5,541,327；5,525,731；5,468,754；5,447,936；5,446,047；5,401,747；5,391,745；5,364,858；5,340,817；5,244,903；5,227,380；5,225,404；5,180,722；5,122,606；5,122,526；5,106,742；5,061,800；5,053,512；5,049,668；5,004,758；4,981,968；4,943,579；4,939,255；4,894,456；和4,604,463，每一个均在此引入作为参考。优选的拓扑异构酶抑制剂包括但不限于DX-8951f，依立替康，SN-38和其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物和前药。
法尼基转移酶抑制剂的实例包括但不限于R115777，BMS-214662，(综述参见Caponigro，Anticancer Drugs 13(8)891-897(2002))，以及例如以下美国专利公开的那些6,458,935，6,451,812，6,440,974，6,436,960，6,432,959，6,420,387，6,414,145，6,410,541，6,410,539，6,403,581，6,399,615，6,387,905，6,372,747，6,369,034，6,362,188，6,342,765，6,342,487，6,300,501，6,268,363，6,265,422，6,248,756，6,239,140，6,232,338，6,228,865，6,228,856，6,225,322，6,218,406，6,211,193，6,187,786，6,169,096，6,159,984，6,143,766，6,133,303，6,127,366，6,124,465，6,124,295，6,103,723，6,093,737，6,090,948，6,080,870，6,077,853，6,071,935，6,066,738，6,063,930，6,054,466，6,051,582，6,051,574，6,040,305，所有这些均全文在此引入作为参考。
在本发明的一个实施方案中，第二活性试剂是用于MPD基因疗法的试剂。例如，反义寡核苷酸可以阻断致癌基因的编码指令，从而使它不能指导形成相应的导致细胞转变成恶性细胞的癌蛋白质。反义寡核苷酸的实例包括但不限于以下美国专利公开的那些6,277,832，5,998,596，5,885,834，5,734,033，和5,618,709，所有这些均全文在此引入作为参考。
在本发明的另一个实施方案中，所述第二活性试剂是蛋白质，其融合蛋白，或分泌该蛋白质的疫苗，其中所述蛋白质是IL-2、IL-10、IL-12、IL18、G-CSF、GM-CSF、EPO、或其药理学活性突变体或衍生物。在一些情况下，对本领域所属技术人员来说显而易见地不优选G-CSF、GM-CSF和EPO。例如，在不使用干细胞移植的方法中，不优选使用G-CSF、GM-CSF和EPO。在优选实施方案中，所述蛋白质是抗体或连接到化学毒素或放射性同位素上的抗体，它们在MPD患者中靶定并杀死特定的过度生成细胞。这种抗体包括但不限于利妥昔单抗(Rituxan)，刺孢霉素(calicheamycin)(Mylotarg)，替伊莫单抗(ibritumomabtiuxetan)(Zevalin)，和托西莫单抗(Bexxar)。
在本发明的具体实施方案中，所述第二活性试剂是可以在MPD患者中诱导抗原特异性抗恶性细胞免疫应答的疫苗。这种疫苗的非限制性实例参见美国专利6,432,925，其在此引入作为参考。
在本发明的又一个实施方案中，所述第二活性试剂是一种能够在MPD患者中逆转多药物抗性的试剂。在MPD患者中过度生成的细胞具有允许它们逃避化学疗法的杀伤作用的机理。人们正在研究新的试剂来降低对白血病治疗中使用的重要化学治疗药物的抗药性。这种试剂的非限定性实例参见美国专利6,225,325，其在此引入作为参考。
可以与本发明联合使用的其它试剂包括但不限于以下美国专利公开的那些6,096,300，6,420,391，6,326,205，5,866,332，6,458,349，6,420,378，6,399,664，6,395,771，6,346,246，6,333,309，6,331,642，6,329,497，6,326,378，6,313,129，6,306,393，6,303,646，6,265,427，6,262,053，6,258,779，6,251,882，6,231,893，6,225,323，6,221,873，6,218,412，6,204,364，6,187,287，6,183,988，6,183,744，6,172,112，6,156,733，6,143,738，6,127,406，6,121,320，6,107,520，6,107,457，6,075,015，和6,063,814，所有这些均全文在此引入作为参考。
4.3治疗和控制方法本发明的方法包括预防、治疗和/或控制各种类型MPD的方法。除非另作说明，本文中术语“治疗”和“预防”包括抑制或降低与MPD有关的一种或多种症状或实验结果的严重程度或数值大小。与MPD有关的症状包括但不限于头痛、眩晕、耳鸣、视力模糊、疲劳、盗汗、低烧、全身瘙痒、鼻出血、视力模糊、脾肿大、腹部胀满、血栓症、出血增加、贫血、脾梗塞、严重的骨骼疼痛、肝脏血细胞生成、腹水、食道静脉曲张、肝功能衰竭、呼吸窘迫、和阴茎异常勃起。与MPD有关的实验结果包括但不限于血液的一种或多种形成成分过量生成的多潜能造血祖细胞的克隆扩张(例如，红细胞计数增加，白细胞计数增加和/或血小板计数增加)，存在费城染色体或bcr-abl基因，在外周血液的显微镜涂片上有泪状异形红细胞，白血球红细胞血像，巨大的异常血小板，具有网状或胶原蛋白纤维化的高细胞性骨髓，以及具有低百分比前髓细胞和胚细胞的显著左移性脊髓系列。除非另作说明，本文中术语“治疗”是指在MPD症状出现之后给予组合物，而“预防”是指在症状出现之前给予，特别是给予具有MPD患病风险的患者。除非另有说明，本文中术语“控制”包括防止患过MPD的患者的MPD复发，延长患过MPD的患者处于症状缓解状态的时间，和/或预防具有MPD患病风险的患者发生MPD。
本发明包括治疗或预防患者患原发性和继发性MPD的方法。它还包括治疗那些之前已经接受过MPD治疗，以及那些之前没有接受过MPD治疗的患者的方法。因为具有MPD患者具有不同的临床指征和不同的临床结果，所以很明显，必需根据患者的预后将他们分级并根据严重程度和阶段安排治疗。事实上，本发明的方法和组合物可以用于患有一种或多种MPD类型的患者的各种治疗阶段，所述MPD类型包括但不限于真性红细胞增多症(PRV)，原发性血小板增多(PT)，以及原因不明的骨髓组织异生(AMM)。
本发明的方法包括向患有或可能患有MPD的患者(例如人)给予本发明的免疫调节化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药。特定的患者群包括老年人即年龄为60岁和60岁以上以及超过35岁的人。具有家族MPD或白血病史的患者也是优选的预防疗法的候选者。
在本发明的一个实施方案中，本发明的免疫调节化合物是口服给予的，并以约0.10～约150mg/天的量以单一或分开的日剂量给予。在一个具体的实施方案中，以约0.1～约5mg/天的量给予4-(氨基)-2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-异吲哚啉-1，3-二酮。或以约0.1～约1mg/天，或每隔一天约1～约10mg，或每隔一天约5mg给予。
优选以约2.5～约25mg/天的量给予3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮。或以约5mg～约10mg/天，或每隔一天约5～约50mg，或每隔一天约10～约20mg给予。该化合物的其它给药方案对本领域所属技术人员是显而易见的，并可以包含本领域已知的其它给药方案，例如但不限于用本发明的化合物每日治疗，持续一周，而后中止一周。
4.3.1与第二活性试剂的联合治疗本发明的具体方法包括给予1)免疫调节化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物、或前药，和2)第二活性试剂或活性成分。本文公开了本发明的免疫调节化合物的例子(参见例如部分4.1)；本文还公开了第二活性试剂的例子(参见例如部分4.2)。
在特定的实施方案中，将一种或多种免疫调节化合物与一种或多种用来治疗、控制或预防骨髓增生性疾病的治疗联合使用。非限制性的实例是将本发明的免疫调节化合物与给予抗癌鸡尾酒疗法，例如但不限于包含阿糖胞苷和蒽环霉素(例如，柔红霉素或伊达比星)的疗法联合使用。
向患者给予免疫调节化合物和第二活性试剂可以通过相同或不同的给药途径同时进行或相继进行。用于特定活性试剂的特定给药途径的适宜性将取决于该活性试剂本身(例如其是否可以口服给药而在进入到血液之前不分解)和被治疗的疾病。免疫调节化合物的优选给药途径是口服。本发明第二活性试剂或成分的优选给药途径对本领域普通技术人员是已知的。参见例如Physicians′Desk Reference，1755-1760(第56版，2002)。
在一个实施方案中，上述第二活性试剂以约1mg至约1000mg、约5mg至约500mg、约10mg至约350mg、或约50mg至约200mg的量，每天一次或两次通过静脉内或皮下给予。该第二活性试剂的具体量将取决于所用的特定试剂、被治疗或控制的MPD类型、MPD的严重程度和阶段、和本发明免疫调节化合物和同时向患者给予的任何任选的其它活性试剂的量。在一个特定的实施方案中，该第二活性试剂是干扰素-α、羟基脲、阿那格雷、三氧化二砷、ST1571、甲磺酸伊马替尼、DX-8951f、R115777、长春新碱、柔红霉素、强的松或者其组合。干扰素-α以2-5百万单位的量皮下给予，每周3次。羟基脲以约500～约1500mg/天的量口服给予，调节使得血小板保持＜500,000/μL，而不会使中性粒细胞计数降低到＜2000/μL。
4.3.2和移植疗法一起使用在又一个实施方案中，本发明包括治疗、预防和/或控制DMS的方法，该方法包括将本发明的免疫调节化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物、或前药与移植治疗联合施用。如本文别处所述，MPD的治疗基于该疾病的阶段和机理。因为在MPD的某些阶段不可避免地发展转化为白血病，因此移植外周血干细胞、造血干细胞制剂、或骨髓可能是必需的。将本发明的免疫调节化合物与移植治疗组合使用能提供独特和意想不到的协同效果。具体地，本发明的免疫调节化合物具有免疫调节活性，当在MPD患者中与移植治疗同时使用时可以提供加成或协同作用。本发明的免疫调节化合物与移植治疗组合发挥作用，从而减少与侵入性移植程序有关的并发症和有关的移植物抗宿主病(GVHD)危险。本发明包括治疗、预防和/或控制MPD的方法，该方法包括在移植脐带血、胎盘血、外周干细胞、造血干细胞制剂或骨髓之前、过程中、或之后，向患者(如人)给予本发明的免疫调节化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物、或前药。适用于本发明方法的干细胞例子在2002年4月12日R.Hariri等人提交的美国临时专利申请60/372,348中有公开，该文献被全文纳入本文作为参考。
4.3.3循环治疗在某些实施方案中，本发明的预防性或治疗性试剂对患者循环给药。循环治疗包括给予一段时间的活性试剂，然后休息一段时间，并重复该顺序给药。循环治疗可降低对一种或多种治疗形成的耐药性，避免或减轻一种治疗的副作用，和/或提高治疗的效力。
因此，在本发明的一个具体实施方案中，在4到6周的循环中，每天以单一剂量或分开剂量给予免疫调节化合物，休息1至2周。本发明还可以增加给药循环的频率、数量以及长度。因此本发明的另一个具体实施方案包括与单独给予免疫调节化合物时的通常循环相比，给予免疫调节化合物更多的循环。在本发明另一个具体实施方案中，免疫调节化合物以通常引起患者剂量-限制毒性的更多循环给药，且该患者没有给予第二活性试剂。
在一个实施方案中，本发明的免疫调节化合物以0.1～约150mg/天的量每天给予，持续3或4周，然后停止1周或2周。4-(氨基)-2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-异吲哚啉-1，3-二酮优选每天持续给药，初始剂量为0.1～5mg/天，以1～10mg/天的增量(每周)上升至最大剂量为50mg/天，只要该治疗能被耐受。在一个特定的实施方案中，3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮在4或6周的循环中，以约5、10或25mg/天，优选约10mg/天的剂量给药3-4周，然后停止1周或2周。
在本发明的一个实施方案中，在4-6周的循环中，口服给予本发明的免疫调节化合物和第二活性试剂，其中在给予第二活性试剂之前30-60分钟给予本发明的免疫调节化合物。在本发明另一个实施方案中，本发明的免疫调节化合物和第二活性试剂的联合在每次循环中通过静脉灌输在约90分钟内给予。在具体实施方案中，一个循环包括每天给予约10～约25mg/天的3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮和约50～约200mg/m2/天的第二活性试剂，持续3-4周，然后停止1或2周。在另一个具体实施方案中，每个循环包括给予约5～约10mg/天的4-(氨基)-2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-异吲哚啉-1，3-二酮和约50～约200mg/m2/天的第二活性试剂，持续3-4周，然后停止2周或2周。通常，给予患者联合疗法的循环数量为约1至约24个循环，更通常为约2至约16个循环，更通常为约4至约8个循环。
4.4药物组合物和单一单位剂型药物组合物可用于制备单独的单一单位剂型。本发明药物组合物和剂型包含本发明的免疫调节化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药。本发明药物组合物和剂型还可以包含一种或多种赋形剂。
本发明药物组合物和剂型还可以包含一种或多种其它的活性成分。因此，本发明药物组合物和剂型包含本文所公开的活性成分(例如本发明的免疫调节化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药，和第二活性成分)。本文公开了任选的其它活性成分(参见例如4.2节)。
本发明的单一单位剂型适于通过口服、粘膜(例如鼻、舌下、阴道、颊或直肠)、或肠胃外(例如皮下、静脉内、弹丸注射、肌内内或动脉内)、透皮或经皮向患者给药。剂型的实例包括但不限于片剂；囊片；胶囊，如弹性软明胶胶囊；扁囊剂；含片；锭剂；分散剂；栓剂；粉末剂；气雾剂(例如鼻喷雾剂或吸入剂)；凝胶剂；适于对患者口服或经粘膜给药的液体剂型，包括悬浮液(例如水性或非水性液体悬浮液、水包油乳剂或油包水液体乳剂)、溶液和酏剂；适于对患者肠胃外给药的液体剂型；和可以重新配制以提供适于肠胃外给药给患者的液体剂型的无菌固体(例如结晶形或无定形固体)。
本发明的剂型的组成、形状和类型一般根据其应用而变化。例如，与用于相同疾病的慢性治疗的剂型相比，用于疾病急性治疗的剂型可含有更多量的一种或多种活性成分。类似地，与用于治疗相同疾病的口服剂型相比，肠胃外剂型可含有更少量的一种或多种活性成分。本发明的特定剂型从一种改变为另一种的这些和其它方法对于本领域技术人员来说是显而易见的。参见例如Remington’s Pharmaceutical Sciences，第18版，Mack Publishing，Easton PA(1990)。
典型的药物组合物和剂型含有一种或多种赋形剂。合适的赋形剂是药学领域的普通技术人员所熟知的，合适的赋形剂的非限制性例子在本文中有提供。具体赋形剂是否适于掺入药物组合物或剂型，这取决于本领域众所周知的多种因素，包括但不限于将该剂型给予患者的方式。例如，口服剂型(如片剂)可含有不适合用于肠胃外剂型的赋形剂。具体赋形剂的适用性可取决于剂型中的特定活性成分。例如，一些赋形剂(如乳糖)，或当暴露于水时可加速一些活性成分的分解。含有伯胺或仲胺的活性成分对这种加速分解特别敏感。因此，本发明包括含有极少(若有的话)乳糖其它单糖或二糖的药物组合物和剂型。在本发明中，所使用的术语″无乳糖″表示乳糖的含量(若有的话)不足以在实质上加快活性成分的降解速度。
本发明的无乳糖组合物可含有本领域熟知的赋形剂，这些赋形剂列在，例如，《美国药典》(USP)25-NF20(2002)中。通常，无乳糖组合物含有药学上可相容的且药学上可接受量的活性成分、粘合剂/填料和润滑剂。优选无乳糖剂型含有活性成分、微晶纤维素、预胶凝淀粉和硬脂酸镁。
本发明还包括含有活性成分的无水药物组合物和剂型，因为水可能会促进某些化合物的降解。例如，为了测定制剂随时间变化的性质，如保存期或稳定性，加入水(例如5％)作为一种模拟长期储存的方式在制药领域是被广泛接受的。参见例如，Jens T.Carstensen，Drug StabilityPrinciples& Practice，第二版，Marcel Dekker，NY，NY，1995，第379-80页。实际上，水和热将加速一些化合物的分解。因此，水对于制剂的作用非常显著，因为水分和/或湿气在制剂的制造、处理、包装、储存、装运和使用过程中经常遇到。
本发明的无水的药物组合物和剂型可用无水或水分含量低的成分并在低湿度条件下制造。如果预计在生产、包装和/或储存期间会与水分和/或湿气发生实质性接触，那么包含乳糖和至少一种含有伯胺或仲胺的活性成分的药物组合物和剂型优选是无水的。
无水药物组合物应以保持其无水特性的方式制备和储存。因此，无水组合物优选用已知可防止暴露于水的材料来包装，因此可将它们装在合适的制剂盒中。合适的包装的例子包括但不限于密封的薄膜、塑料、单位剂量容器(如药瓶)、水泡包装和窄条包装。
本发明还包括含有一种或多种可降低活性成分分解速度的化合物的药物组合物和剂型。这种化合物在本文称为“稳定剂”，其包括但不限于抗氧化剂(如抗坏血酸)、pH缓冲剂或盐缓冲剂。
如同赋形剂的量和类型一样，剂型中活性成分的特定类型和量可根据各种因素而改变，这些因素包括但不限于向患者给药的途径。然而，本发明的典型剂型包含约0.1mg-约150mg本发明的免疫调节化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药。典型的剂型包含约0.1、1、2、5、7.5、10、12.5、15、17.5、20、25、50、100、150或200mg的免疫调节化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药。在具体的实施方案中，优选的剂型包含约1、2、5、10、25或50mg的4-(氨基)-2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-异吲哚啉-1，3-二酮。在具体的实施方案中，优选的剂量形式包括约5、10、25或50mg的3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮。典型的剂型包含约1mg-约1000mg、约5mg-约500mg、约10mg-约350mg、约50mg-约200mg第二活性成分。当然，第二活性成分的具体量将取决于所用的具体试剂、所治疗或控制的MPD类型以及本发明的免疫调节化合物和同时给予患者的任何任选的其它活性试剂的量。
4.4.1口服剂型适合口服给药的本发明的药物组合物可制成分散剂型，例如但不限于片剂(例如咀嚼片)、囊片、胶囊和液体(例如风味糖浆)。这种剂型含有预定量的活性成分，并可用本领域的普通技术人员所熟知的制药方法来制备。通常可参见Remington’s Pharmaceutical Sciences，第18版，Mack Publishing，Eaton PA(1990)。
典型的口服剂型是按照常规药物化合技术通过将活性成分与至少一种赋形剂充分混合而制得的。根据给药所需的制剂形式，赋形剂可呈多种不同的形式。例如，适用于口服液体或气雾剂剂型的赋形剂包括但不限于水、二醇、油、醇、风味剂、防腐剂和着色剂。适用于固体口服剂型(例如粉剂、片剂、胶囊和胶囊形片剂)的赋形剂的实例包括但不限于淀粉、糖、微晶纤维素、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘合剂和崩解剂。
由于其易于给药，使用固体赋形剂的片剂和胶囊代表最有利的口服单位剂型。如果需要，可通过标准的水化或非水化技术将片剂包衣。这种剂型可通过任何制药方法制得。药物组合物和剂型一般这样制得将活性成分与液体载体、良好分散的固体载体或二者均匀充分混合，然后如果需要的话将产物制成所需的形状。
例如，片剂可通过压缩或压模来制得。压缩片可通过在合适的机器中压缩自由流动形式，例如粉末或颗粒形式的活性成分来制得，任选地与赋形剂混合。压模片可通过在合适的机器中压模粉末状化合物的混合物来制备，该粉末状化合物用惰性液体稀释剂润湿。
可用于本发明的口服剂型的赋形剂的实例包括但不限于粘合剂、填充剂、崩解剂和润滑剂。适用于药物组合物和剂型的粘合剂包括但不限于玉米淀粉、马铃薯淀粉或其它淀粉，明胶，天然与合成树胶例如阿拉伯胶、藻酸钠、藻酸、其它藻酸盐，黄蓍胶粉末、瓜尔胶，纤维素及其衍生物(例如乙基纤维素、醋酸纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠)、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、预凝胶化淀粉、羟基丙基甲基纤维素(例如2208、2906、2910号)、微晶纤维素及其混合物。
微晶纤维素的适当形式包括但不限于以AVICEL-PH-101、AVICEL-PH-103、AVICEL RC-581、AVICEL-PH-105销售的材料(得自FMC Corporation，American Viscose Division，Avicel Sales，Marcus Hook，PA)及其混合物。一种具体的粘合剂是以AVICELRC-581销售的微晶纤维素与羧甲基纤维素钠的混合物。合适的无水或低水分含量的赋形剂或添加剂包括AVICEL-PH-103TM和Starch 1500LM。
适用于本发明药物组合物和剂型的填充剂的实例包括但不限于滑石粉、碳酸钙(例如颗粒或粉末)、微晶纤维素、纤维素粉末、葡萄糖结合剂(dextrates)、高岭土、甘露醇、硅酸、山梨醇、淀粉、预凝胶化淀粉及其混合物。本发明药物组合物中粘合剂或填充剂以占药物组合物或剂型重量的约50％到约99％的量存在。
在本发明组合物中使用崩解剂以提供在暴露于水环境时发生崩解的片剂。含有太多崩解剂的片剂在储存时可能会崩解，而含有太少崩解剂的片剂可能不会以所需速度崩解或者在所需条件下不崩解。因此，应当使用既不太多也不太少的决定性地改变活性成分的释放的足量崩解剂以形成本发明的固体口服剂型。所用崩解剂的量随着制剂的类型而改变，并且易于由本领域技术人员来决定。典型的药物组合物包含约0.5％到约15％重量的崩解剂，优选约1％到约5％重量的崩解剂。
可用于本发明药的物组合物和剂型的崩解剂包括但不限于琼脂、海藻酸、碳酸钙、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、聚克立林钾、羟乙酸淀粉钠、马铃薯或甘薯淀粉、其它淀粉、预凝胶化淀粉、其它淀粉、粘土、其它藻酸盐、其它纤维素、树胶及其混合物。
可用于本发明的药物组合物和剂型的润滑剂包括但不限于硬脂酸钙、硬脂酸镁、矿物油、轻矿物油、甘油、山梨醇、甘露醇、聚乙二醇、其它二醇、硬脂酸、十二烷基硫酸钠、滑石粉、氢化植物油(例如花生油、棉籽油、向日葵油、芝麻油、橄榄油、玉米油和豆油)、硬脂酸锌、油酸乙酯、月桂酸乙酯、琼脂及其混合物。其它的润滑剂包括例如syloid硅胶(AEROSIL200，由W.R.Grace Co.of Baltimore，MD生产)、合成二氧化硅的凝固气雾胶(由Degussa Co.of Plano，TX销售)、CAB-O-SIL(Cabot Co.of Boston，MA销售的烧结二氧化硅产品)及其混合物。如果完全使用，润滑剂通常以小于其所掺入的药物组合物或剂型重量的约1％的量使用。
本发明优选的固体口服剂型包含本发明的免疫调节化合物、无水乳糖、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸、胶态无水二氧化硅和明胶。
4.4.2缓释剂型本发明活性成分可以通过控释装置或本领域技术人员公知的递送装置给药。实例包括但不限于在以下专利中描述的那些美国专利3,845,770、3,916,899、3,536,809、3,598,123、4,008,719、5,674,533、5,059,595、5,591,767、5,120,548、5,073,543、5,639,476、5,354,556和5,733,566，其各自引入本文作为参考。通过使用例如羟丙基甲基纤维素、其它聚合物基质、凝胶、可渗透性膜、等渗系统、多层包衣、微颗粒、脂质体、微球或其组合来产生不同比例的理想释放效果，这种剂型可用来缓释或控释一种或多种活性成分。合适的控释制剂包括本文所述的那些，其是本领域技术人员公知的，且易于选择以与本发明的活性成分一起使用。因此，本发明包括适于控释并适于口服给药的单一单位剂型，包括但不限于片剂、胶囊、凝胶胶囊和胶囊形片剂。
所有控释药物产品都具有以下共同目标提高药物疗果以超过其非受控产品所达到的疗效。理想地，在医疗中使用最优设计的控释制剂的特征在于采用最少药物，在最短的时间内治愈或控制病症。控释制剂的优点包括延长药物活性、降低给药频率和提高患者依从性。此外，控释制剂可用于影响作用开始的时间或其它特征，例如药物的血液水平，以及由此影响副作用(例如不利副作用)的发生率。
大部分控释制剂被设计成在开始时释放出能够立即产生所需治疗效果的药物(活性成分)量，并且逐渐和连续释放其它药物量以在延长的时间内维持该水平的治疗或预防效果。为了在体内保持恒定的药物水平，该药物必须以一定的速率从剂型中释放，该速率将弥补代谢掉的和从体内排泄出的药物量。活性成分的控释可通过各种条件来刺激，包括但不限于pH、温度、酶、水或其它生理条件或化合物。
4.4.3胃肠外剂型肠胃外剂型可通过各种途径，包括但不限于皮下、静脉内(包括弹丸注射)、肌内内和动脉内途径来对患者给药。由于其给药一般绕过了患者对污染物的天然防御，所以肠胃外剂型优选是无菌的，或者能够在对患者给药之前灭菌。肠胃外剂型的实例包括但不限于注射溶液、可溶解或悬浮在药学上可接受的载体中以用于注射的干燥产品、注射悬浮液和乳剂。
可用于提供本发明的肠胃外剂型的合适的载体是本领域技术人员公知的。实例包括但不限于USP注射用水；水性载体，例如但不限于氯化钠注射液、林格注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖和氯化钠注射液和乳酸化林格注射液；可与水混溶的载体，例如但不限于乙醇、聚乙二醇和聚丙二醇；以及非水性载体，例如但不限于玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯和苯甲酸苄酯。
还可以将能够提高本文所公开的一种或多种活性成分的溶解度的化合物掺入本发明胃肠外剂型中。例如，可使用环糊精及其衍生物来提高本发明的免疫调节化合物及其衍生物的溶解度。参见例如美国专利5,134,127，该文献被纳入本文作为参考。
4.4.4局部和经粘膜给药剂型本发明的局部和经粘膜给药剂型包括但不限于喷雾剂、气雾剂、溶液、乳剂、悬浮液或本领域技术人员已知的其它剂型。参见例如Remington’s Pharmaceutical Sciences，第16和18版，Mack Publishing，Easton PA(1980&1990)；和Introduction to Pharmaceutical DosageForms，第4版，Lea & Febiger，Philadelphia(1985)。适于治疗口腔内粘膜组织的剂型可以配制成漱口剂或口腔用凝胶剂。
可用于制备本发明的局部和经粘膜给药剂型的合适的赋形剂(例如载体和稀释剂)以及其它材料是制药领域技术人员公知的，且取决于给定药物组合物或剂型所施用到的具体组织。事实上，典型的赋形剂包括但不限于水、丙酮、乙醇、乙二醇、丙二醇、丁烷-1，3-二醇、肉豆蔻酸异丙酯、棕桐酸异丙酯、矿物油及其混合物，以形成无毒且药学上可接受的溶液、乳剂或凝胶剂。如果需要的话，还可以将增湿剂或湿润剂加到药物组合物和剂型中。这种其它成分的实例是本领域公知的。参见例如Remington’s Pharmaceutical Sciences，第16和18版，Mack Publishing，Easton PA(1980 & 1990)。
还可以调节药物组合物或剂型的pH来提高一种或多种活性成分的递送。类似地，可以调节溶剂载体的极性、其离子强度或张力来提高递送。还可以将化合物例如硬脂酸酯加到药物组合物或剂型中以有利地改变一种或多种活性成分的亲水性或亲脂性来提高递送。在这方面，硬脂酸酯可以用作制剂的脂质载体、乳化剂或表面活性剂以及递送促进剂或渗透促进剂。还可以使用活性成分的不同盐、水合物或溶剂化物来调节所得组合物的性质。
4.4.5试剂盒本发明的活性成分一般优选不在同一时间或通过相同的给药途径给药。因此，本发明包括试剂盒，在由医务人员使用时，该试剂盒可简化向患者给予适量的活性成分的给药过程。
本发明的典型试剂盒包括本发明的免疫调节化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、前药、或包合物的剂型。本发明的试剂盒还包括其它活性成分，例如但不限于干扰素-α、羟基脲、阿那格雷、三氧化二砷、ST1571、甲磺酸伊马替尼、DX-8951f、R115777、长春新碱、柔红霉素、强的松、或其药理学活性突变体或衍生物、或其组合。另外的活性成分的例子包括但不限于本文所述的那些(参见例如部分4.2)。
本发明的试剂盒还可以包含用于施用所述活性成分的装置。这种装置的实例包括但不限于注射器、滴液袋、贴片和吸入剂。
发明的试剂盒还包括用于移植的细胞或血以及能用于施用一种或多种活性成分的药学上可接受的载体。例如，如果活性成分是固体形式，且必须配制成以进行肠胃外给药，那么该试剂盒可以包含含有适当载体的密封容器，该活性成分可溶解在该载体中而形成适于肠胃外给药的不含颗粒的无菌溶液。药学上可接受的载体的实例包括但不限于USP注射用水；水性载体，例如但不限于氯化钠注射液、林格注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖和氯化钠注射液和乳酸化林格注射液；可与水混溶的载体，例如但不限于乙醇、聚乙二醇和聚丙二醇；以及非水性载体，例如但不限于玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯和苯甲酸苄酯。
5.实施例以下研究是为了举例说明本发明，不对其范围产生任何限制。
5.1.药理学和毒理学研究进行一系列非临床药理学和毒理学研究来支持对本发明的免疫调节化合物在人个体中的临床评价。除非另有说明，这些研究根据国际公认的研究设计指导原则进行，且良好实验室规范(GLP)的要求。
在体外研究中对3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮的药理学属性进行表征，包括与沙利度胺进行活性比较。研究检测了3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮或沙利度胺对各种细胞因子生成的作用。在所有研究中，3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮比沙利度胺的效果强至少50倍。此外，在犬体内进行了3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮的安全性药理学研究，并进一步检测了3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮对ECG参数的效果，以作为在灵长类中三次重复剂量毒性研究的一部分。这些研究的结果如下文所述。
5.2调节细胞因子的生成在体外研究3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮或沙利度胺对LPS刺激后的人PBMC和人全血产生TNF-α的抑制作用(Muller等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.91625-1630，1999)。3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮对LPS刺激后的人PBMC和人全血产生TNF-α的抑制的IC50分别为～100nM(25.9ng/mL)和～480nM(103.6ng/mL)。相反，沙利度胺对LPS刺激后的PBMC产生TNF-α的抑制的IC50为～194μM(50.2μg/mL)。
5.3毒理学研究用麻醉的犬研究了3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮对心血管功能及呼吸功能的作用。使用了两组Beagle犬(2/性别/组)。一组仅接受三个剂量的载体，而另一组接受三个递增剂量的3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮(2、10和20mg/kg)。在所有的情况中，3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮或载体的剂量先后通过颈静脉以至少30分钟的间隔灌输给予。
在此研究中没有动物死亡。当与载体对照组相比时，由3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮引起的心血管和呼吸的改变在所有剂量中都最小。在给予小剂量的3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮后，在载体和试验组之间唯一的统计上显著的差别是动脉血压少量增加(由94mmHg至101mmHg)。该作用持续大约15分钟，且在较高剂量下未观察到。大腿血流、呼吸参数和QTc间隔方面的偏差在对照组和治疗组中普遍存在，且认为是不与治疗相关。
本文所述的所有专利均全文引入作为参考。本文所述的本发明实施方案仅是举例说明本发明的范围。结合所附的权利要求可以更好地理解本发明的全部范围。
权利要求
1.治疗或预防骨髓增生性疾病的方法，其包括给予需要这种治疗或预防的患者治疗或预防有效量的免疫调节化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药。
2.控制骨髓增生性疾病的方法，其包括给予需要这种控制的患者预防有效量的免疫调节化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药。
3.治疗或预防骨髓增生性疾病的方法，其包括给予需要这种治疗或预防的患者治疗或预防有效量的免疫调节化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药，和治疗或预防有效量的至少一种第二活性试剂。
4.控制骨髓增生性疾病的方法，其包括给予需要这种控制的患者预防有效量的免疫调节化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药，和治疗或预防有效量的至少一种第二活性试剂。
5.如权利要求1～4中任一项所述的方法，其中所述患者是用常规骨髓增生性疾病治疗难以治疗的。
6.如权利要求1～4中任一项所述的方法，其中所述患者是用包括沙利度胺的骨髓增生性疾病治疗难以治疗的。
7.如权利要求3或4所述的方法，其中所述第二活性试剂能够抑制造血干细胞过量生成或者使骨髓增生性疾病的一种或多种症状得到改善。
8.如权利要求3或4所述的方法，其中所述第二活性试剂是细胞因子、皮质甾类、核糖核苷酸还原酶抑制剂、血小板抑制剂、抗凝血剂、血栓溶解剂、抗纤维化试剂、全反式视黄酸、激酶抑制剂、拓扑异构酶抑制剂、法尼基转移酶抑制剂、反义寡核苷酸、抗体、用于逆转多药耐药性的试剂、疫苗、骨髓抑制剂或抗癌试剂。
9.如权利要求8所述的方法，其中所述第二活性试剂是干扰素-α、羟基脲、阿那格雷、白消安、三氧化二砷、ST1571、甲磺酸伊马替尼(imatinib mesylate)、DX-8951f、R115777、长春新碱、柔红霉素、强的松、或其药理学活性突变体或衍生物、或者其组合。
10.如权利要求1～4中任一项所述的方法，其中所述骨髓增生性疾病是真性红细胞增多症、原发性血小板增多症、或原因不明的骨髓组织异生。
11.如权利要求1～4中任一项所述的方法，其中所述骨髓增生性疾病是原发性的或继发性的。
12.如权利要求1～4中任一项所述的方法，其中所述免疫调节化合物是4-(氨基)-2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-异吲哚啉-1，3-二酮。
13.如权利要求12所述的方法，其中所述免疫调节化合物是对映异构体纯的。
14.如权利要求1～4中任一项所述的方法，其中所述免疫调节化合物是3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮。
15.如权利要求14所述的方法，其中所述免疫调节化合物是对映异构体纯的。
16.如权利要求1～4中任一项所述的方法，其中所述免疫调节化合物具有式(I) 其中，X和Y中的一个为C＝O，X和Y中的另一个为C＝O或CH2，且R2为氢或低级烷基。
17.如权利要求16所述的方法，其中所述免疫调节化合物是对映异构体纯的。
18.如权利要求1～4中任一项所述的方法，其中所述免疫调节化合物具有式(II) 其中X和Y之一是C＝O，另一个是CH2或C＝O；R1是H、(C1-C8)烷基、(C3-C7)环烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、苄基、芳基、(C0-C4)烷基-(C1-C6)杂环烷基、(C0-C4)烷基-(C2-C5)杂芳基、C(O)R3、C(S)R3、C(O)OR4、(C1-C8)烷基-N(R6)2、(C1-C8)烷基-OR5、(C1-C8)烷基-C(O)OR5、C(O)NHR3、C(S)NHR3、C(O)NR3R3′、C(S)NR3R3′或(C1-C8)烷基-O(CO)R5；R2是H、F、苄基、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基或(C2-C8)炔基；R3和R3′独立地为(C1-C8)烷基、(C3-C7)-环烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、苄基、芳基、(C0-C4)烷基-(C1-C6)杂环烷基、(C0-C4)烷基-(C2-C5)杂芳基、(C0-C8)烷基-N(R6)2、(C1-C8)烷基-OR5、(C1-C8)烷基-C(O)OR5、(C1-C8)烷基-O(CO)R5或C(O)OR5；R4是(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C1-C4)烷基-OR5、苄基、芳基、(C0-C4)烷基-(C1-C6)杂环烷基或(C0-C4)烷基-(C2-C5)杂芳基；R5是(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、苄基、芳基或(C2-C5)杂芳基；R6每次出现时独立地为H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、苄基、芳基、(C2-C5)杂芳基或(C0-C8)烷基-C(O)O-R5，或R6基团可结合在一起形成杂环烷基；n是0或1；和*表示手性碳中心。
19.如权利要求18所述的方法，其中所述免疫调节化合物是对映异构体纯的。
20.如权利要求1～4中任一项所述的方法，其中所述免疫调节化合物是取代的苯乙烯的氰基或羧基衍生物、1-氧代-2-(2，6-二氧代-3-氟哌啶-3-基)异吲哚啉、1，3-二氧代-2-(2，6-二氧代-3-氟哌啶-3-基)异吲哚啉或四取代的2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉。
21.如权利要求20所述的方法，其中所述免疫调节化合物是对映异构体纯的。
22.治疗、预防或控制骨髓增生性疾病的方法，其包括在向需要这种治疗、预防或控制的患者移植脐带血、胎盘血、外周血干细胞、造血干细胞制剂或骨髓之前、过程中或之后，给予该患者治疗或预防有效量的免疫调节化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物、或前药。
23.在患有骨髓增生性疾病的患者中减少或避免与给予第二活性成分有关的不利副作用的方法，该方法包括向需要这种减少或避免的患者给予治疗或预防有效量的免疫调节化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物、或前药。
24.如权利要求23所述的方法，其中所述第二活性试剂能够抑制造血干细胞过量生成或者使骨髓增生性疾病的一种或多种症状得到改善。
25.如权利要求23所述的方法，其中所述第二活性试剂是细胞因子、皮质甾类、核糖核苷酸还原酶抑制剂、血小板抑制剂、抗凝血剂、血栓溶解剂、抗纤维化试剂、全反式视黄酸、激酶抑制剂、拓扑异构酶抑制剂、法尼基转移酶抑制剂、反义寡核苷酸、抗体、用于逆转多药耐药性的试剂、疫苗、骨髓抑制剂或抗癌试剂。
26.如权利要求25所述的方法，其中所述第二活性试剂是干扰素-α、羟基脲、阿那格雷、白消安、三氧化二砷、ST1571、甲磺酸伊马替尼(imatinib mesylate)、DX-8951f、R115777、长春新碱、柔红霉素、强的松、或其药理学活性突变体或衍生物。
27.如权利要求23所述的方法，其中所述不利副作用是转化成急性白血病、严重的骨髓抑制、胃肠毒性、胃肠出血、恶心、呕吐、厌食症、白血球减少、贫血、嗜中性白血球减少、乏力、腹部痛性痉挛、发烧、疼痛、体重减轻、脱水、脱发、呼吸困难、失眠、眩晕、粘膜炎、口干、皮肤粘膜损害、或肾衰竭。
28.提高骨髓增生性疾病治疗的疗效的方法，其包括给予需要这种疗效增加的患者治疗有效量的免疫调节化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药，和治疗或预防有效量的第二活性试剂。
29.如权利要求28所述的方法，其中在向患者给予第二活性试剂之前，给予治疗有效量的免疫调节化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药。
30.如权利要求28所述的方法，其中在向患者给予第二活性试剂的过程中，给予治疗有效量的免疫调节化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药。
31.如权利要求28所述的方法，其中在向患者给予第二活性试剂之后，给予治疗有效量的免疫调节化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药。
32.药物组合物，其包含治疗、预防或控制骨髓增生性疾病有效量的免疫调节化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药，和载体。
33.药物组合物，其包含免疫调节化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药，和第二活性试剂。
34.如权利要求33所述的药物组合物，其中所述第二活性试剂能够抑制造血干细胞过量生成或者使骨髓增生性疾病的一种或多种症状得到改善。
35.如权利要求33所述的药物组合物，其中所述第二活性试剂是细胞因子、皮质甾类、核糖核苷酸还原酶抑制剂、血小板抑制剂、抗凝血剂、血栓溶解剂、抗纤维化试剂、全反式视黄酸、激酶抑制剂、拓扑异构酶抑制剂、法尼基转移酶抑制剂、反义寡核苷酸、抗体、用于逆转多药耐药性的试剂、疫苗、骨髓抑制剂或抗癌试剂。
36.如权利要求35的药物组合物，其中所述第二活性试剂是干扰素-α、羟基脲、阿那格雷、白消安、三氧化二砷、ST1571、甲磺酸伊马替尼(imatinib mesylate)、DX-8951f、R115777、长春新碱、柔红霉素、强的松、其药理学活性突变体或衍生物，或其组合。
37.试剂盒，其包含包含免疫调节化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药的药物组合物；和包括能够抑制造血干细胞过量生成的第二活性试剂的药物组合物。
38.试剂盒，其包含包含免疫调节化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药的药物组合物；和脐带血、胎盘血、外周血液干细胞、造血干细胞制剂或骨髓。
39.试剂盒，其包含包含免疫调节化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药的药物组合物；包含第二活性试剂的药物组合物，其中该第二活性试剂是细胞因子、皮质甾类、核糖核苷酸还原酶抑制剂、血小板抑制剂、抗凝血剂、血栓溶解剂、抗纤维化试剂、全反式视黄酸、激酶抑制剂、拓扑异构酶抑制剂、法尼基转移酶抑制剂、反义寡核苷酸、抗体、用于逆转多药耐药性的试剂、疫苗、骨髓抑制剂或抗癌试剂；和脐带血、胎盘血、外周血液干细胞、造血干细胞制剂或骨髓。
40.如权利要求37～39中任一项所述的试剂盒，其还包含用于施用药物组合物或单一单位剂型的装置。
全文摘要
公开了治疗、预防和/或控制骨髓增生性疾病的方法。具体地方法包括单独给予或与第二活性试剂和/或血液或细胞的移植联合给予免疫调节化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药。特定的第二活性试剂能够抑制造血干细胞过量生成或者使骨髓增殖性疾病的一种或多种症状得到改善。还公开了适用于本发明方法中的药物组合物、单一单位剂型和试剂盒。
文档编号A61K31/455GK1984657SQ200480043535
公开日2007年6月20日 申请日期2004年5月5日 优先权日2004年5月5日
发明者杰罗米·B·杰奥迪斯 申请人:细胞基因公司