专利名称：神经性疼痛、纤维肌痛或类风湿关节炎的治疗的利记博彩app
技术领域：
本发明涉及加波沙朵(Gaboxadol)用于制备用于治疗神经性疼痛、纤维肌痛或类风湿关节炎的药物的用途。
背景技术：
神经性疼痛在临床上是指慢性疼痛综合症候群。它们具有共同的特征即它们都由初始神经损伤所引起，该损伤随后在中枢及外周神经系统中导致异常感觉加工。神经性疼痛病况是多种疾病的后果，例如，糖尿病、AIDS、多发性硬症、截肢及癌症。可获得的止痛药常常产生不充分的疼痛缓解。三环抗抑郁药及一些抗癫痫药物，例如，加巴喷丁、拉莫三嗪及卡马西平在一些患者中是有效的。但是，仍然存在着对于治疗这些病况的有效药物的广泛而未满足的需要。
持久性、慢性非恶性疼痛的绝大多数类型(包括纤维肌痛及关节炎的疼痛在内)的特征在于促炎性细胞因子的血液水平提高以及疼痛严重度与睡眠质量之间的交互关系即疼痛防碍睡眠且这接着增强疼痛感觉。这类疼痛的特征在于显著干扰睡眠EEG中的α节律而导致受损的慢波睡眠。因此，如果可以抑制由所述细胞因子调节的效果或，相反地，正常化所述睡眠模式，那么，既可以获得改善的止痛活性又可以获得改善的睡眠质量以及因此，这两种机理之间的协同作用将能够改善这些特定患者群的生活质量。
现在已意外地发现在EP专利0840601 Bl中所描述的加波沙朵(THTP)在福尔马林疼痛模型中以剂量依赖性方式有效地抑制阶段2中的疼痛反应。认为此疼痛反应的第二阶段，其由若干促炎介体调节，是模拟一些神经性疼痛、纤维肌痛以及类风湿关节炎的关键性特征，在其它延长了的疼痛(prolonged pain)及对于强鸦片样镇痛药的降低了的敏感性之中。
发明描述根据本发明，提供了一种用于治疗神经性疼痛、纤维肌痛或类风湿关节炎的药物。
更具体地，本发明涉及加波沙朵或其药学上可接受的盐用于制备用于治疗神经性疼痛、纤维肌痛或类风湿关节炎的药物的用途，所述加波沙朵具有通式 在一个实施方案中，本发明涉及加波沙朵或其药学上可接受的盐用于制备用于治疗神经性疼痛的药物的用途。
在另一个实施方案中，本发明涉及加波沙朵或其药学上可接受的盐用于制备用于治疗纤维肌痛的药物的用途。
在进一步的实施方案中，本发明涉及加波沙朵或其药学上可接受的盐用于制备用于治疗类风湿关节炎的药物的用途。
在进一步的实施方案中，加波沙朵或其药学上可接受的盐选自所述两性离子(zwitter ion)，典型地是其水合物，尽管脱水物也是适宜的。一种典型的实施方案是所述两性离子一水合物。
在一个进一步的实施方案中，加波沙朵或其药学上可接受的盐选自酸加成盐，典型地是药学上可接受的酸加成盐。一个典型的实施方案为有机酸加成盐，例如马来酸加成盐、富马酸加成盐、苯甲酸加成盐、抗坏血酸加成盐、琥珀酸加成盐、草酸加成盐、双-亚甲基水杨酸加成盐、甲磺酸加成盐、乙烷二磺酸加成盐、乙酸加成盐、丙酸加成盐、酒石酸加成盐、水杨酸加成盐、柠檬酸加成盐、葡糖酸加成盐、乳酸加成盐、苹果酸加成盐、扁桃酸加成盐、肉桂酸加成盐、柠康酸加成盐、天冬氨酸加成盐、硬脂酸加成盐、棕榈酸加成盐、衣康酸加成盐、羟基乙酸加成盐、对氨基-苯甲酸加成盐、谷氨酸加成盐、苯磺酸加成盐或茶碱乙酸酸加成盐中的任一种。另一种典型的实施方案为无机酸加成盐，例如盐酸加成盐、氢溴酸加成盐、硫酸加成盐、氨基磺酸加成盐、磷酸加成盐或硝酸加成盐的任一种。
典型地，加波沙朵或其药学上可接受的盐以盐酸盐、氢溴酸盐或所述两性离子一水合物的形式存在。
在进一步的实施方案中，加波沙朵或其药学上可接受的盐为晶体，例如盐酸盐晶体、氢溴酸盐晶体或所述两性离子一水合物晶体。
在进一步的方面中，本发明涉及一种治疗神经性疼痛、纤维肌痛或类风湿关节炎治疗的方法，其包括对需要的个体给予药学上可接受量的加波沙朵或其药学上可接受的盐。
加波沙朵或其药学上可接受的盐以口服剂量形式给药，例如以固体口服剂量形式，典型地是片剂或胶囊，或以液体口服剂量形式给药。加波沙朵以单位剂量形式例如片剂或胶囊最方便地口服给药，所述单位剂量形式含有所述活性成分的量为大约0.1到150mg/天，例如大约0.1到大约100mg/天、大约0.5到大约50mg/天、大约5到大约50mg/天或者大约1到大约5mg/天。典型地，所述药物组合物含有2.5mg到20mg，例如5mg到15毫克的加波沙朵或其药学上可接受的盐。所述加波沙朵的量是基于所述游离碱形式计算的。
将采用加波沙朵进行治疗的个体，例如人类患者，事实上可以是人类群体的任何对象，男性或女性，其可以划分为儿童、成人或老年人。这些患者群的任一均涉及本发明的实施方案。
根据本发明，加波沙朵可以以所述碱(所述两性离子)或其药学上可接受的酸加成盐或这种盐或碱的脱水物或水合物形式使用。在本发明中使用的化合物的盐是与无毒的有机或无机酸形成的盐。这样的有机盐的例子为与马来酸、富马酸、苯甲酸、抗坏血酸、琥珀酸、草酸、双-亚甲基水杨酸、甲磺酸、乙烷-二磺酸、乙酸、丙酸、酒石酸、水杨酸、柠檬酸、葡糖酸、乳酸、苹果酸、扁桃酸、肉桂酸、柠康酸、天冬氨酸、硬脂酸、棕榈酸、衣康酸、羟基乙酸、对氨基-苯甲酸、谷氨酸、苯磺酸及茶碱乙酸，以及8-卤代茶碱，例如8-溴-茶碱的那些盐。这种无机盐的例子为与盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸以及硝酸的那些盐。加波沙朵也可以以所述两性离子使用，例如，以其单水合物形式使用。
根据本发明的酸加成盐可以通过以下方法获得在惰性溶剂中用所述酸处理加波沙朵，接着沉淀，分离以及任选地通过已知方法重结晶以及如果需要，通过湿法或干法研磨或者另外的适宜方法将所述晶体产物微粉化(micronisation)，或者从溶剂-乳化过程制备颗粒。适宜的方法描述在欧洲专利0000338中。
所述盐的沉淀典型地在惰性溶剂中进行，例如，在惰性极性溶剂例如醇(例如，乙醇、2-丙醇及正丙醇)进行，但也可以使用水或水与惰性溶剂的混合物。
根据本发明，加波沙朵或其药学上可接受的盐可以以任何适宜的方式给药，例如，口服或肠胃外给药，并且其可以以用于这种给药方式的任何适宜形式存在，例如，以片剂、胶囊、粉剂、糖浆剂或用于注射的溶液或悬浮液的形式存在。优选地，以及根据本发明的目的，加波沙朵以固体药物实体的形式给药，适宜地以片剂或胶囊的形式或者以用于注射的混悬液、溶液或分散液的形式给药。
制备固体药物制剂的方法在本领域中为大家所熟知。可以如此制备片剂将所述活性成分与常规的助剂和/或稀释剂混合以及接着在适当的制片机中压制所述混合物.助剂或稀释剂的例子包括玉米淀粉、乳糖、滑石粉、硬脂酸镁、明胶、乳糖、树胶，等等。也可以使用任何其他辅料或添加剂例如着色剂、芳香剂、防腐剂等等，条件是它们与所述活性成分是相容的。
加波沙朵的适宜制剂描述在2002年5月17日提交的WO02/094225中。不以任何方式限制本发明，而是指本专利申请的任一方面或实施方案在此是所述药物或药物组合物的适宜实施方案。
药理学实验所述福尔马林疼痛模型是公认的持久性身体疼痛动物模型(Dubuisson，D.与Dennis，S.G.Pain 4，1977，161-174)。已经将它描述为临床炎性疼痛模型(Tjolsen，A.与Hole，K.，在1997年Dickenson，A.H.与Besson，J-M.R.编辑的The Pharmacology of Pain，Springer-Verlag，Berlin，1-20中)。皮下注射于后爪的福尔马林最初产生所述伤害感受器的局部刺激，这称为阶段1。此后接着为炎性过程和神经敏化(阶段2)。该后一阶段模拟所述神经性疼痛病况。在该模型中许多药物是有活性的，例如吗啡以及特别是抗癫痫药物(例如加巴喷丁、拉莫三嗪和卡马西平)，其在临床神经性状况中已经显示出有益效果。但是，这些治疗伴随着棘手的副作用。所述用于组织中炎性过程治疗的并且对神经性疼痛病况具有相对弱的效果的非甾类消炎药物(NSAIDs)在所述福尔马林模型中具有弱的活性。实验过程将50微升2.5％福尔马林皮下(s.c.)给药入所述右后爪的足底区。注射后，将该动物放入观察小室中，并观察其后续的疼痛行为。在所述观察小室后面的镜子允许实验者无阻挡观察该注射了的爪。从福尔马林注射后0-5min(阶段1)以及20-30min(阶段2)进行对该动物行为的观察。记录该动物舔舐、咀嚼或摇动该注射了的爪所花费的总时间。在所述福尔马林实验之前30min或2h，所有动物(n＝6-10)接受福尔马林注射以及运载体或实验药物的皮下(s.c.)注射。
结果加波沙朵在所述福尔马林疼痛模型中的实验表明该化合物以剂量依赖性方式有效地抑制阶段2中的疼痛反应。
加波沙朵也显示出对阶段1中疼痛反应的有效且剂量依赖性抑制。
权利要求
1.加波沙朵或其药学上可接受的盐用于制备用于治疗神经性疼痛、纤维肌痛或类风湿关节炎的药物的用途。
2.权利要求1的用途，其中所述药物组合物用于治疗神经性疼痛。
3.权利要求1的用途，其中所述药物组合物用于治疗纤维肌痛。
4.权利要求1的用途，其中所述药物组合物用于治疗类风湿关节炎。
5.权利要求1-4中任一项的用途，其中加波沙朵以酸加成盐或两性离子水合物或两性离子脱水物的形式，例如盐酸盐或氢溴酸盐，或以所述两性离子一水合物的形式存在。
6.权利要求1-5中任一项的用途，其中加波沙朵以口服剂量形式，例如固体口服剂量形式，例如片剂或胶囊，或液体口服剂量形式存在。
7.权利要求1-6中任一项的用途，其中所述加波沙朵是晶体。
8.权利要求1-7中任一项的用途，其中所述药物组合物用于治疗人类。
9.一种治疗神经性疼痛、纤维肌痛或类风湿关节炎的方法，其包括对需要这种治疗的个体给予药学上可接受量的加波沙朵或其药学上可接受的盐。
10.权利要求9的方法，其中加波沙朵或其药学上可接受的盐以酸加成盐或两性离子水合物或两性离子脱水物的形式，例如盐酸盐或氢溴酸盐，或以所述两性离子一水合物的形式存在。
11.权利要求9-10中任一项的方法，其中加波沙朵或其药学上可接受的盐以口服剂量形式，例如固体口服剂量形式，例如片剂或胶囊，或液体口服剂量形式存在。
12.权利要求9-11中任一项的方法，其中所述加波沙朵或其药学上可接受的盐是晶体。
13.权利要求9-12中任一项的方法，其中所述个体为人类。
14.权利要求9-13中任一项的方法，其中加波沙朵或其药学上可接受的盐的药学上可接受的量是大约0.1到大约50mg/天。
全文摘要
本发明涉及加波沙朵(Gaboxadol)用于制备用于治疗神经性疼痛、纤维肌痛或类风湿关节炎的药物的用途。
文档编号A61P29/00GK1976700SQ200480043472
公开日2007年6月6日 申请日期2004年6月29日 优先权日2004年6月29日
发明者B·埃伯特, C·桑彻茨 申请人:H.隆德贝克有限公司