专利名称：含有用于治疗和控制骨髓发育不良综合征的免疫调节化合物的组合物和使用方法
1.发明领域本发明涉及治疗、预防和/或控制骨髓发育不良和相关综合征的方法，该方法包括单独给予或与已知的治疗组合给予免疫调节化合物。本发明还涉及药物组合物和剂量方案。具体地，本发明包括将免疫调节化合物与移植治疗和/或用于骨髓发育不良综合征的其它标准治疗法联合使用。
2.发明背景2.1 MDS的病理学骨髓发育不良综合征(MDS)是指各种类型的造血干细胞疾病。MDS的特征是细胞髓的形态学和成熟受到损害(骨髓发育不良)、外周血血细胞减少和具有发展为急性白血病的可变危险，这是因为血细胞生成失效。The MerckManual 953(第17版，1999)和List等人，1990，J.Clin.Oncol.81424。
最初的造血干细胞损害可能来自如下原因，例如但不限于细胞毒素化疗、辐射、病毒、化学暴露和遗传偏好。克隆突变控制骨髓，抑制健康干细胞。在MDS的早期阶段，血细胞减少的主要原因是程序性细胞死亡(凋亡)增加。当疾病发展并转化为白血病时，很少发生基因突变，白血病细胞的增殖控制健康骨髓。疾病的过程是不同的，其中一些病例表现为慢性疾病，而其它病例侵入性地表现为以非常短期的、会转变成急性白血病形式的临床过程。
MDS在美国的实际发生率是未知的。最初在1976年认为MDS是不同的疾病，估计发生率为每年1500个新病例。在当时，只有少于百分之五母细胞的患者被认为患有这种疾病。据1999年的统计，估计每年有13,000个新病例，在儿童中每年约1000个病例，超过慢性淋巴细胞白血病成为西半球最普遍的白血病形式。认识到发病率增加可能是因为识别和诊断标准得到改进。该疾病在世界范围内都有发现。
国际性血液学家组，即法国-美国-英国(FAB)合作组将MDS疾病分成五个亚组，将它们与急性髓细胞白血病相区别。The Merck Manual 954(第17版，1999)；Bennett J.M.等人，Ann.Intern.Med.1985年10月，103(4)620-5；和Besa E.C.，Med.Clin.North Am.1992年5月，76(3)599-617。在所有亚类的患者中都发现了潜在的骨髓细胞三系发育不良变化。
有两个难治性贫血亚组，其特征是骨髓含有百分之五或更少的成髓细胞，这两个是(1)难治性贫血(RA)；和(2)伴有环状成高铁红细胞的RA(RARS)，形态学定义为15％的红细胞系伴有异常的环状成高铁红细胞，这反应了线粒体中异常的铁积累。这两者都具有延长的临床过程和发展为急性白血病的低发病率。Besa E.C.，Med.Clin.North Am.1992年5月，76(3)599-617。
有两个具有大于百分之五成髓细胞的难治性贫血亚组(1)具有过多母细胞的RA(RAEB)，定义为6-20％成髓细胞；和(2)转变中的RAEB(RAEB-T)，具有21-30％成髓细胞。成髓细胞的百分比越高，临床过程就更短且疾病更接近急性髓细胞白血病。患者从早期转变至更高级的阶段表明这些亚组仅仅是疾病的阶段而不是不同的实体。具有三系发育不良和大于30％成髓细胞的老年MDS患者会发展为急性白血病，通常认为他们具有差的预后，因为他们对化疗的响应速率低于新的急性髓细胞白血病患者。世界卫生组织(WHO)分类(1999)提出将所有的RAEB-T病例，或具有大于20％成髓细胞的患者都包括到急性白血病类别中，因为这些患者具有相似的预兆结果。但是，他们对治疗的响应比新的或更典型的急性髓细胞白血病或急性非淋巴细胞白血病(ANLL)的患者要差。出处同上。
第五种MDS最难以分类，被称为慢性髓单核细胞白血病(CMML)。这种亚类可以具有任何百分比的成髓细胞，但单核细胞增多1000/dL或更高。它可以伴有脾大。这种亚类与骨髓增生性疾病相交迭，可以具有中间的临床过程。它与典型的慢性髓细胞白血病(CML)不同，后者的特征为负Ph染色体。近期WHO分类(1999)提出将早幼型和和增生型CMML从FAB中单独列到MDS/骨髓增生性疾病(MPD)中，它们具有脾大和大于13,000的总WBC。CMML限于单核细胞增多，总白细胞小于13,000/mm3，需要三系发育不良。Harris N.L.等人，J.Clin.Oncol.1999年12月，17(12)3835-49。最终，一些其它国际性组织，包括WHO提出了第六类MDS患者，特征为del(5q)异常。
MDS最初是老年人疾病，中值发生点为生命的第七个十年。这些患者的中值年龄为65岁，其中年龄范围为生命早期的三十岁至80岁或更老。该综合征可以在任何年龄组中发生，包括小儿科人群。用烷化试剂、使用或不使用辐射治疗治疗恶性肿瘤而生还的患者具有发展为MDS或继发急性白血病的高发生率。约60-70％的患者没有明显的引起患MDS的暴露或患MDS的原因，被归类为原发性MDS患者。
最常见的MDS病例是原发性的或突发性的。但是，在疾病发作前10-15年，约50％的患者存在暴露于不确定化学物品或辐射的非特定历史。这种与发病机理的关系未得到证实。化合物，例如但不限于苯、杀虫剂、除草剂、和杀真菌剂是可能的MDS病因。Goldberg H.等人，Cancer Res.1990年11月1日；50(21)6876-81。继发性MDS表现了在向能引起骨髓损害的化疗药品进行已知暴露后，MDS或急性白血病的发展。在暴露后，在MDS或急性白血病诊断时，这些药物与染色体异常的高发生率相关。
此外，MDS伴有与严重血细胞减少有关的并发症。其它并发症为发生骨髓纤维化，它能加速降低血细胞计数，增加输血的需要。转化为急性白血病会加速发生并发症如贫血、出血和感染。
近期，世界MDS危险分析(IMRA)工作组建议用国际预兆计分体系(IPSS)来减少在预测MDS患者的存活和AML危险中的不准确性。该IPSS基于血细胞减少的数量、BM母细胞的百分比、和细胞遗传学异常的类型(表1)。Greenberg等人，Blood 1997，892079-88。后者被分成良好亚组(正常，-Y，del(5q)，del(20q))、中等亚组、和差亚组(复合体或染色体7异常)。
2.2.MDS治疗目前对MDS的治疗是基于该疾病的阶段和控制该疾病过程的具体阶段的机理。骨髓移植被用于具有差预后的患者或晚期MDS患者。Epstein和Slease，1985，Surg.Ann.17125。但是，因为使用了侵入式程序，这种治疗类型对捐献者和受体而言都是痛苦的，会引起受体发生严重甚至致命的并发症，尤其是异源移植和相关的移植物抗宿主病(GVHD)。因此，GVHD危险限制了骨骼移植在患有其它致命疾病的患者中的用途。此外，因为大多数患者是老年人且仅有少数年青MDS患者会有匹配的捐献者，骨髓移植的使用受到限制。
治疗MDS的可选方法是使用造血生长因子或细胞因子来刺激受体中的血细胞生长。Dexter，1987，J.Cell Sci.881；Moore，1991，Annu.Rev.Immunol.9159；和Besa E.C.，Med.Clin.North Am.1992年5月，76(3)599-617。已经表明，血细胞形成过程至少部分地受特定激素调节，通过该血细胞形成过程，少数自动更新的干细胞产生谱系特异性祖细胞，该祖细胞随后进行增殖和分化而产生成熟的循环血细胞。这些激素被统称为造血生长因子。Metcalf，1985，Science 22916；Dexter，1987，J.Cell Sci.881；Golde和Gasson，1988，Scientific American，7月62；Tabbara和Robinson，1991，Anti-Cancer Res.1181；Ogawa，1989，Environ.Health Presp.80199；和Dexter，1989，Br.Med.Bull.45337。得到最好表征的生长因子包括红细胞生成素(EPO)、粒细胞-巨大噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、和粒细胞集落刺激因子(G-CSF)。除了诱导造血祖细胞增殖和分化，还显示这些细胞因子能激活成熟血细胞的许多功能，包括影响成熟造血细胞的迁移。Stanley等人，1976，J.Exp.Med.143631；Schrader等人，1981，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.78323；Moore等人，1980，J.Immunol.1251302；Kurland等人，1979，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.762326；Handman和BuRgess，1979，J.Immunol.1221134；Vadas等人，1983，Blood 611232；Vadas等人，1983，J.Immunol.130795；和Weibart等人，1986，J.Immunol.1373584。
不幸的是，在许多临床环境中并没有得到证明造血生长因子有效。用重组的人GM-CSF和G-CSF治疗MDS患者的临床试验显示，尽管这些细胞因子能在被治疗患者体内恢复粒细胞生成，但它们的效果仅限于粒细胞或单核细胞谱系，在血红蛋白或血小板计数方面具有很少的改善或没有改善。Schuster等人，1990，Blood 76(Suppl.1)318a。当用重组的人EPO治疗这些患者时，仅在少于25％的患者中获得了持续改善的血红蛋白或减少的输血需求。Besa等人，1990，76(Suppl.1)133a；Hellstrom等人，1990，76(Suppl.1)279a；Bowen等人，1991，Br.J.Haematol.77419。因此，仍然需要安全有效的方法来治疗和控制MDS。
2.3.用于治疗疾病的沙利度胺和其它化合物沙利度胺是以商品名Thalomid出售的外消旋化合物，化学名为α-(N-苯二酰亚氨基)戊二酰胺或2-(2，6-二硫代-3-哌啶基)-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮。沙利度胺最初在20世纪50年代开发用于治疗孕吐，但由于其致畸作用而不再使用。在美国，沙利度胺已被批准用于麻风病麻风性结节性红斑的皮肤症状的急性治疗，Physicians’Desk Reference，1154-1158(第56版，2002)。由于将其给予怀孕妇女会导致出生缺陷，因此沙利度胺的销售受到严格控制。出处同上。已经研究了沙利度胺在其它疾病的治疗中的作用，例如慢性移植物抗宿主病、风湿性关节炎、肉状瘤病、一些皮肤炎性疾病和炎性肠疾病。一般地参见Koch，H.P.，Prog.Med.Chem.22165-242(1985)。还可参见Moller，D.R.等，J.Immunol.1595157-5161(1997)；Vasiliauskas，E.A.等，Gastroenterology 1171278-1287(1999)；Ehrenpreis，E.D.等，Gastroenterology 1171271-1277(1999)。进一步地，认为沙利度胺可以与其它药物组合以治疗与冠状阻塞和脑阻塞有关的缺血/反射(repercussion)。参见美国专利5,643,915，该专利在此引为参考。
更近期，发现沙利度胺在各种疾病状态、AIDS中的恶病质和AIDS中的机会感染中具有免疫调节作用和抗炎作用。在确定沙利度胺的生理学靶标的研究中，发现该药物除了具有镇痛作用外还具有广泛的生物学活性，包括神经毒性、致畸性、抑制单核细胞/巨噬细胞的TNF-α产生和与高水平TNF-α有关的并发性炎性毒性、和抑制血管新生和新血管化。
此外，在各种皮肤病、溃疡性结肠炎、克罗恩病、白塞综合征(Behcets′sSyndrome)、系统性红斑狼疮、阿弗他溃疡和狼疮中观察到了有益的效果。沙利度胺在体内模型中的抗血管形成属性已有报道。D′Amato等人，Thalidomide Is An Inhibitor Of Angiogenesis，1994，PNAS，USA 914082-4085。
沙利度胺一个最重要的有意义的潜在用途是治疗癌症。在各种类型的癌症治疗中研究了该化合物，例如难治性多发性骨髓瘤、脑癌、乳腺癌、结肠癌、前列腺癌、黑素瘤、间皮瘤和肾细胞癌。参见例如Singhal，S.等人，New Eragland J.Med.341(21)1565-1571(1999)和Marx，G.M.等人，Proc.Am.Soc.Clin.Oncology 18454a(1999)。据报道沙利度胺在大鼠中还能用于预防由阿霉素引起的慢性心肌病的发生。Costa，P.T.等人，Blood92(10suppl.1)235b(1998)。涉及在治疗特定癌症时使用沙利度胺的其它报道包括它与卡铂组合用于治疗多形性成胶质细胞瘤。McCann，J.，Drug Topics 41-42(1999年6月21)。据报道，将沙利度胺与地塞米松组合来治疗患有多发性骨髓瘤的患者是有效的，作为支持性护理，该患者还接受人粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、环丙沙星和不能吸收的抗真菌药。Kropff，M.H.，Blood 96(11，部分1)168a(2000)；还参见Munshi，N.等人，Blood 94(10，部分1)578a(1999)。包括沙利度胺的其它化疗组合在R.Govindarjan和A.Zeitlan的国际申请PCT/US01/15326、以及J.B.Zeldis等人的国际申请PCT/US01/15327中有公开。
在努力提供比沙利度胺具有更大治疗安全性和功效的化合物时，研究者开始研究大量的其它化合物，其中一些是沙利度胺的衍生物。参见例如Marriott，J.B.等人，Expert Opin.Biol.Ther.1(4)1-8；G.W.Muller等人，Journal of Medicinal Chemistry 39(17)3238-3240(1996)；和G.W.Muller等人，Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 82669-2674(1998)。例子包括但不限于G.W.Muller等人的美国专利6,281,230和6,316,471公开的取代的2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)邻苯二甲酰亚胺和取代的2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚。
对根据其强效抑制由LPS刺激的PBMC产生TNF-α的能力选择的一类化合物进行研究。L.G.Corral等人，Ann.Rheum.Dis.58(SupplI)1107-1113(1999)。这些化合物被称为IMiDsTM或免疫调节药，显示出不仅能有效抑制TNF-α生成，还能显著抑制LPS诱导的单核细胞IL1β和IL12生成。IMiDsTM也抑制LPS诱导的IL6，虽然是部分抑制。这些化合物是LPS诱导的IL10的有效刺激物，能将IL10水平增加200％至300％。出处同上。
虽然显示许多这些化合物是有希望的治疗药，但仍然在研究它们的作用机理和有效性。而且，仍然需要治疗MDS及其相关的疾病的治疗性试剂。
3.发明概述本发明包括治疗或预防骨髓发育不良综合征(“MDS”)的方法，该方法包括向有此需要的患者给予治疗或预防有效量的本发明的免疫调节化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物、或前药。本发明还包括控制MDS(例如延长处于缓解状态的时间)的方法，该方法包括向需要这种控制的患者给予治疗或预防有效量的本发明免疫调节化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物、或前药。
本发明的一个实施方案包括将一种或多种免疫调节化合物与目前用于治疗、预防或控制MDS的常规治疗组合使用，该常规治疗例如造血生长因子、细胞因子、癌症化疗药、干细胞移植和其它移植。
本发明还包括适用于治疗、预防和/或控制MDS的药物组合物、单一单位剂型和试剂盒，它们包括本发明的免疫调节化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物、或前药。
4.本发明的详细描述本发明的第一实施方案包括治疗或预防MDS的方法，该方法包括向需要这种治疗或预防的患者给予治疗或预防有效量的免疫调节化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物、或前药。该实施方案包括治疗、预防或控制MDS的特定亚类如难治性贫血、伴有环状成高铁红细胞的难治性贫血、伴有过剩母细胞的难治性贫血、转变中的伴有过剩母细胞的难治性贫血和慢性髓单核细胞白血病。
本文所用的术语“骨髓发育不良综合征”或“MDS”是指具有下列一种或多种特征的造血干细胞疾病无效的血细胞生成、进行性血细胞减少、具有发展为急性白血病风险或细胞髓的形态学和成熟受到损害(脊髓发育不良)的危险。除非另有说明，术语“骨髓发育不良综合征”或“MDS”包括难治性贫血、伴有环状成高铁红细胞的难治性贫血、伴有过剩母细胞的难治性贫血、转变中的伴有过剩母细胞的难治性贫血和慢性髓单核细胞白血病。
本发明的另一个实施方案包括控制MDS的方法，该方法包括向需要这种控制的患者给予预防有效量的免疫调节化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物、或前药。
本发明的另一个实施方案包括药物组合物，该组合物包括免疫调节化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物、或前药。
本发明还包括单一单位剂型，其包括免疫调节化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物、或前药。
本发明的另一个实施方案包括试剂盒，试剂盒包括药物组合物，该药物组合物包括免疫调节化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物、或前药，和第二活性成分或地塞米松或供使用的装置。本发明还包括含有单一单位剂型的试剂盒。
本发明的一个实施方案包括治疗、预防和/或控制MDS的方法，该方法包括向需要这种治疗、预防和/或控制的患者施用治疗或预防有效量的免疫调节化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物、或前药，和治疗或预防有效量的第二活性试剂。
第二活性试剂优选为造血生长因子、细胞因子、抗癌试剂、抗生素、抗真菌药、抗炎药、免疫抑制剂如cyclosporin、用于MDS的常规治疗剂、或例如在Physician′s Desk Reference 2002中公开的其它化疗试剂。优选的抗癌试剂或癌症化疗药为凋亡诱导剂、拓扑异构酶抑制剂、抗血管生成化合物、微管稳定剂、烷化剂和其它已知的常规癌症化疗剂。最优选的第二活性试剂是那些能够影响或提高血液生成的试剂。第二活性试剂可以是大分子(例如蛋白质)或小分子(例如合成的无机金属、有机金属、或有机分子)。具体的第二活性试剂的例子包括但不限于依那西普(Enbrel)、伊马替尼(Glivec)、抗TNF-α抗体、英夫利昔单抗(Remicade)、G-CSF、GM-CSF、EPO、托泊替康、伊立替康、己酮可可碱、环丙沙星、地塞米松、IL2、IL8、IL18、Ara-C、长春瑞滨、长春碱、异维A酸、和13-顺式-维A酸。本发明还包括使用自有蛋白质、天然蛋白质、和重组蛋白质。本发明还包括天然蛋白质的变体和衍生物(例如修饰形式)，它们在体内具有至少一些基于该蛋白质的药理活性。变体的例子包括但不限于具有一个或多个与所述蛋白质的天然形式中的相应残基不同的氨基酸残基的蛋白质。术语“变体”还包括缺少其天然形式中通常存在的糖部分的蛋白质(例如未糖基化形式)。衍生物的例子包括但不限于聚乙二醇化衍生物和融合蛋白，例如通过将IgG1或IgG3与目标蛋白质融合或与目标蛋白质的活性部分融合而形成的蛋白质。参见例如Penichet，M.L.和Morrison，S.L.，J.Immunol.Methods 24891-101(2001)。本发明还包括引起本文公开的蛋白质及其药理活性变体、衍生物、和融合物分泌的疫苗。
不受理论的限制，相信某些免疫调节化合物和蛋白质在治疗或控制MDS中可以以互补或协同的方式发挥作用。还相信某些蛋白质可以减少或消除与一些免疫调节化合物有关的特定不利副作用，从而允许向患者给予更大量的免疫调节化合物和/或提高患者的依从性。还相信一些免疫调节化合物能减少或消除与一些基于蛋白质的MDS治疗有关的特定不利副作用，从而允许向患者给予更大量的蛋白质和/或提高患者的依从性。
本发明的另一个实施方案包括在MDS患者中逆转、减少或避免与给予用于治疗癌症或MDS的化疗或治疗有关的不利副作用的方法，该方法包括向有此需要的患者给予治疗或预防有效量的免疫调节化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物、或前药。
当在MDS的某些阶段发生不可避免的白血病转变时，必需移植外周血干细胞、造血干细胞制剂或骨髓。相信在患有MDS的患者体内组合使用免疫调节化合物和移植干细胞能提供独特和意想不到的协同效果。具体地，不受理论的限制，相信免疫调节化合物具有免疫调节活性，当与移植治疗同时使用时能提供加成或协同的效果。免疫调节化合物能与移植治疗组合作用，以减少与侵入性移植程序有关的并发症和有关的移植物抗宿主病(GVHD)的危险。因此，本发明包括治疗、预防和/或控制MDS的方法，该方法包括在移植治疗之前、过程中、或之后向患者(例如人)给予免疫调节化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物、或前药。
本发明还包括药物组合物、单一单位剂型、和药剂盒，它们包括一种或多种免疫调节化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物、或前药，第二活性成分，和/或用于移植治疗的血或细胞。例如，该试剂盒可以包含一种或多种本发明的化合物、用于移植的干细胞和免疫抑制剂、抗生素或其它药物，它们分别被用于治疗MDS患者。
4.1.免疫调节化合物本发明的化合物可以商购获得，也可以根据本文所公开的专利或专利出版物中描述的方法制备获得。此外，可以不对称合成或使用已知的拆分剂或手性柱以及其它标准的有机化学合成技术拆分光学纯的化合物。在本发明中使用的化合物包括免疫调节化合物，其是外消旋的、立体异构富集的或立体异构纯的，以及其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体和前药。
除非另有说明，本文所用的术语“溶剂化物”包括本发明化合物的水合物。
本发明所用的优选化合物是分子量小于约1,000g/mol的小有机分子，它们不是蛋白质、肽、寡核苷酸、低聚糖或其它大分子。
除非另有说明，本文所用的术语“免疫调节化合物”和“IMiDsTM”(Celgene Corporation)包括显著抑制TNF-α、LPS诱导的单核细胞IL1β和IL12和部分地抑制IL6产生的有机小分子。具体的免疫调节化合物如下文所述。
TNF-α是一种在急性炎症过程中由巨噬细胞和单核细胞产生的炎性细胞因子。TNF-α导致细胞内不同范围的信号发生事件。TNF-α在癌症中可能具有病理作用。不受理论局限，本发明的免疫调节化合物的一种生物学作用是减少TNF-α的合成。本发明的免疫调节化合物可增强TNF-αmRNA的降解。
此外，不受理论限制，本发明所使用的免疫调节化合物还可以是有效的T细胞共刺激因子并且能够以剂量依赖性方式显著提高细胞增殖。与CD4+T细胞亚群相比，本发明的免疫调节化合物对于CD8+T细胞亚群具有更大的共刺激作用。另外，本发明化合物优选具有抗炎特性，并有效共刺激T细胞。
免疫调节化合物的具体实例包括但不限于取代的苯乙烯的氰基衍生物和羧基衍生物，例如在美国专利5,929,117中公开的衍生物；1-氧代-2-(2，6-二氧代-3-氟代哌啶-3-基)异吲哚啉和1，3-二氧代-2-(2，6-二氧代-3-氟代哌啶-3-基)异吲哚啉，例如在美国专利5,874,448和5,955,476中描述的那些；四取代的2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉，其描述于美国专利5,798,368中；1-氧代和1，3-二氧代-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉(例如沙利度胺的4-甲基衍生物)，包括但不限于，在美国专利5,635,517、6,476,052、6,555,554和6,403,613中公开的那些；在吲哚啉环4-或5-位取代的1-氧代和1，3-二氧代异吲哚啉(如4-(4-氨基-1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)-4-氨基甲酰丁酸)，其描述于美国专利6,380,239中；在2-位由2，6-二氧-3-羟基哌啶-5-基取代的异吲哚啉-1-酮和异吲哚啉-1，3-二酮(例如2-(2，6-二氧代-3-羟基-5-氟代哌啶-5-基)-4-氨基异吲哚啉-1-酮)，其描述于美国专利6,458,810中；在美国专利5,698,579和5,877,200中公开的一类非多肽环状酰胺；氨基沙利度胺以及氨基沙利度胺的类似物、水解产物、代谢物、衍生物和前体，以及取代的2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)酞酰亚胺和取代的2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚，例如美国专利6,281,230和6,316,471中描述的那些；和异吲哚-酰亚胺化合物，例如美国专利申请09/972,487(于2001年10月5日提交)、美国专利申请10/032,286(于2001年11月21日提交)和国际申请PCT/US01/50401(国际公开号WO 02/059106)中描述的那些。本文列出的每个专利和专利申请在此整体引入本文作为参考。免疫调节化合物不包括沙利度胺。
本发明的其它具体免疫调节化合物包括但不限于苯并环上被氨基取代的1-氧代-和1，3-二氧代-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉，如美国专利5,635,517中所述，该专利被纳入本文作为参考。这些化合物具有结构式I 其中X和Y之一是C＝O，X和Y的另一个是C＝O或CH2，R2是氢或低级烷基，特别是甲基。具体的免疫调节化合物包括但不限于1-氧代-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-4-氨基异吲哚啉；1-氧代-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-5-氨基异吲哚啉；1-氧代-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-6-氨基异吲哚啉；1-氧代-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-7-氨基异吲哚啉；1，3-二氧代-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-4-氨基异吲哚啉；和1，3-二氧代-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-5-氨基异吲哚啉。
本发明的其它具体免疫调节化合物属于一类取代的2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)酞酰亚胺和取代的2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚，例如美国专利6,281,230、6,316,471、6,335,349和6,476,052，和国际专利申请PCT/US97/13375(国际公开号WO 98/03502)中描述的那些，它们分别被纳入本文作为参考。代表性的化合物具有下式
其中X和Y之一是C＝O，X和Y的另一个是C＝O或CH2；(i)R1、R2、R3、R4各自独立地是卤素、1～4个碳原子的烷基或1～4个碳原子的烷氧基，或(ii)R1、R2、R3、R4之一是-NHR5，和R1、R2、R3、R4中剩余的是氢；R5是氢或1～8个碳原子的烷基；R6是氢、1～8个碳原子的烷基、苄基或卤素；前提是如果X和Y是C＝O并且(i)R1、R2、R3、R4都是氟或(ii)R1、R2、R3、R4之一是氨基，则R6不是氢。
代表性的这类化合物具有下式
其中，R1是氢或甲基。在单独的实施方案中，本发明包括使用这些化合物的对映异构体纯的形式(例如光学纯的(R)或(S)对映异构体)。
本发明的其它具体免疫调节化合物属于异吲哚-酰亚胺类，公开于美国专利申请公开号2003/0096841和2003/0045552以及国际专利申请PCT/US01/50401(国际公开号WO 02/059106)中，它们分别被纳入本文作为参考。代表性的化合物具有式II 和其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、包合物、对映异构体、非对映异构体、外消旋体及其立体异构体的混合物，其中X和Y之一是C＝O，另一个是CH2或C＝O；R1是H、(C1-C8)烷基、(C3-C7)环烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、苄基、芳基、(C0-C4)烷基-(C1-C6)杂环烷基、(C0-C4)烷基-(C2-C5)杂芳基、C(O)R3、C(S)R3、C(O)OR4、(C1-C8)烷基-N(R6)2、(C1-C8)烷基-OR5、(C1-C8)烷基-C(O)OR5、C(O)NHR3、C(S)NHR3、C(O)NR3R3′、C(S)NR3R3′或(C1-C8)烷基-O(CO)R5；R2是H、F、苄基、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基或(C2-C8)炔基；R3和R3′独立地为(C1-C8)烷基、(C3-C7)环烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、苄基、芳基、(C0-C4)烷基-(C1-C6)杂环烷基、(C0-C4)烷基-(C2-C5)杂芳基、(C0-C8)烷基-N(R6)2、(C1-C8)烷基-OR5、(C1-C8)烷基-C(O)OR5、(C1-C8)烷基-O(CO)R5或C(O)OR5；R4是(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C1-C4)烷基-OR5、苄基、芳基、(C0-C4)烷基-(C1-C6)杂环烷基或(C0-C4)烷基-(C2-C5)杂芳基；R5是(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、苄基、芳基或(C2-C5)杂芳基；R6每次出现时独立地为H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、苄基、芳基、(C2-C5)杂芳基或(C0-C8)烷基-C(O)O-R5，或R6基团可结合在一起形成杂环烷基；n是0或1；和*表示手性碳中心。
在式II的具体化合物中，当n是0时R1是(C3-C7)环烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、苄基、芳基、(C0-C4)烷基-(C1-C6)杂环烷基、(C0-C4)烷基-(C2-C5)杂芳基、C(O)R3、C(O)OR4、(C1-C8)烷基-N(R6)2、(C1-C8)烷基-OR5、(C1-C8)烷基-C(O)OR5、C(S)NHR3或(C1-C8)烷基-O(CO)R5；R2是H或(C1-C8)烷基；和R3是(C1-C8)烷基、(C3-C7)环烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、苄基、芳基、(C0-C4)烷基-(C1-C6)杂环烷基、(C0-C4)烷基-(C2-C5)杂芳基、(C5-C8)烷基-N(R6)2；(C0-C8)烷基-NH-C(O)O-R5；(C1-C8)烷基-OR5、(C1-C8)烷基-C(O)OR5、(C1-C8)烷基-O(CO)R5或C(O)OR5；以及具有相同定义的其它变化形式。
在其它具体的式II的化合物中，R2是H或(C1-C4)烷基。
在其它具体的式II的化合物中，R1是(C1-C8)烷基或苄基。
在其它具体的式II的化合物中，R1是H、(C1-C8)烷基、苄基、CH2OCH3、CH2CH2OCH3，或 在式II的化合物的其它实施方案中，R1是 其中，Q是O或S，R7每次出现独立地为H、(C1-C8)烷基、(C3-C7)环烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、苄基、芳基、卤素、(C0-C4)烷基-(C1-C6)杂环烷基、(C0-C4)烷基-(C2-C5)杂芳基、(C0-C8)烷基-N(R6)2、(C1-C8)烷基-OR5、(C1-C8)烷基-C(O)OR5、(C1-C8)烷基-O(CO)R5或C(O)OR5，或邻近的R7可一起形成双环烷基或芳基环。
在其它具体的式II的化合物中，R1是C(O)R3。
在其它具体的式II的化合物中，R3是(C0-C4)烷基-(C2-C5)杂芳基、(C1-C8)烷基、芳基或(C0-C4)烷基-OR5。
在其它具体的式II的化合物中，杂芳基是吡啶基、呋喃基或噻吩基。
在其它具体的式II的化合物中，R1是C(O)OR4。
在其它具体的式II的化合物中，C(O)NHC(O)的H可被(C1-C4)烷基、芳基或苄基替代。
该类化合物的其它例子包括但不限于[2-(2，6-二氧代-哌啶-3-基)-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-4-基甲基]-酰胺；(2-(2，6-二氧代-哌啶-3-基)-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-4-基甲基)-氨基甲酸叔-丁酯；4-(氨基甲基)-2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-异吲哚啉-1，3-二酮；N-(2-(2，6-二氧代-哌啶-3-基)-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-4-基甲基)-乙酰胺；N-{(2-(2，6-二氧代(3-哌啶基)-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)甲基)环丙基-羧酰胺；2-氯-N-{(2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)甲基}乙酰胺；N-(2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)-3-吡啶基羧酰胺；3-{1-氧代-4-(苄基氨基)异吲哚啉-2-基}哌啶-2，6-二酮；2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-4-(苄基氨基)异吲哚啉-1，3-二酮；N-{(2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)甲基}丙酰胺；N-{(2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)甲基}-3-吡啶基羧酰胺；N-{(2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)甲基}庚酰胺；N-{(2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)甲基}-2-呋喃基羧酰胺；{N-(2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨甲酰基}乙酸甲酯；N-(2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)戊酰胺；N-(2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)-2-噻吩基羧酰胺；N-{[2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基]甲基}(丁基氨基)羧酰胺；N-{[2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基]甲基}(辛基氨基)羧酰胺；和N-{[2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基]甲基}(苄基氨基)羧酰胺。
本发明的其它具体免疫调节化合物属于异吲哚-酰亚胺类，公开于美国专利申请2002/0045643，国际公开号WO 98/54170，和美国专利6,395,754中，它们都被纳入本文作为参考。代表性的化合物具有式III 和其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、包合物、对映异构体、非对映异构体、外消旋体及其立体异构体的混合物，其中X和Y其中一个是C＝O，另一个是CH2或C＝O；R是H或CH2OCOR′；(i)R1、R2、R3或R4各自独立地为卤素、含有1-4个碳原子的烷基或含有1-4个碳原子的烷氧基，或(ii)R1、R2、R3或R4之一是硝基或-NHR5，而R1、R2、R3和R4中其余的是氢；R5是氢或含有1-8个碳原子的烷基；R6是氢、含有1-8个碳原子的烷基、苯并、氯或氟；R′是R7-CHR10-N(R8R9)；R7是间亚苯基或对亚苯基或-(CnH2n)-，其中n为0-4；R8和R9相互独立地为氢或含有1-8个碳原子的烷基，或R8和R9一起为四亚甲基、五亚甲基、六亚甲基或-CH2CH2X1CH2CH2-，其中X1是-O-、-S-或-NH-；R10是氢、8个碳原子的烷基或苯基；和*表示手性碳中心。
其它代表性的化合物具有下式
其中X和Y其中一个是C＝O，X和Y中另一个是C＝O或CH2；(i)R1、R2、R3或R4各自独立地为卤素、含有1-4个碳原子的烷基或含有1-4个碳原子的烷氧基，或(ii)R1、R2、R3或R4之一是-NHR5，而R1、R2、R3和R4中其余的是氢；R5是氢或含有1-8个碳原子的烷基；R6是氢、含有1-8个碳原子的烷基、苯并、氯或氟；R7是间亚苯基或对亚苯基或-(CnH2n)-，其中n为0-4；R8和R9相互独立地为氢或含有1-8个碳原子的烷基，或R8和R9一起为四亚甲基、五亚甲基、六亚甲基或-CH2CH2X1CH2CH2-，其中X1是-O-、-S-或-NH-；R10是氢、8个碳原子的烷基或苯基。
其它代表性的化合物具有下式 其中X和Y其中一个是C＝O，X和Y中另一个是C＝O或CH2；R1、R2、R3和R4各自独立地为卤素、含有1-4个碳原子的烷基或含有1-4个碳原子的烷氧基，或(ii)R1、R2、R3和R4之一是硝基或保护的氨基，而R1、R2、R3和R4中其余的是氢；和R6是氢、含有1-8个碳原子的烷基、苯并、氯或氟；其它代表性的化合物具有下式 其中X和Y其中一个是C＝O，X和Y中另一个是C＝O或CH2；(i)R1、R2、R3或R4各自独立地为卤素、含有1-4个碳原子的烷基或含有1-4个碳原子的烷氧基，或(ii)R1、R2、R3或R4之一是-NHR5，而R1、R2、R3和R4中其余的是氢；R5是氢、含有1-8个碳原子的烷基或CO-R7-CH(R10)NR8R9，其中R7、R8、R9和R10分别如上文所定义；和R6是含有1-8个碳原子的烷基、苯并、氯或氟；所述化合物的具体例子具有下式 其中X和Y其中一个是C＝O，X和Y中另一个是C＝O或CH2；R6是氢、含有1-8个碳原子的烷基、苄基、氯或氟；R7是间亚苯基或对亚苯基或-(CnH2n)-，其中n为0-4；
R8和R9相互独立地为氢或含有1-8个碳原子的烷基，或R8和R9一起为四亚甲基、五亚甲基、六亚甲基或-CH2CH2X1CH2CH2-，其中X1是-O-、-S-或-NH-；和R10是氢、1-8个碳原子的烷基或苯基。
本发明最优选的免疫调节化合物是4-(氨基)-2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-异吲哚啉-1，3-二酮和3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮。所述化合物可通过标准合成法获得(参见例如美国专利申请5,635,517，其纳入本文作为参考)。该化合物可获自Celgene公司(WarreN，NJ)。4-(氨基)-2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-异吲哚啉-1，3-二酮具有以下化学结构 化合物3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮具有以下化学结构 本发明的其它具体免疫调节化合物包括但不限于1-氧代-2-(2，6-二氧代-3-氟哌啶-3-基)异吲哚啉和1，3-二氧代-2-(2，6-二氧代-3-氟哌啶-3-基)异吲哚啉，如在美国专利5,874,448和5,955,476中描述的那些，这两个专利被纳入本文作为参考。代表性的化合物具有下式
其中，Y是氧或H2，和R1、R2、R3和R4各自独立地是氢、卤素、含有1-4个碳原子的烷基、含有1-4个碳原子的烷氧基，或氨基。
本发明的其它具体免疫调节化合物包括但不限于四取代的2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉，其描述于美国专利5,798,368中，该专利被纳入本文作为参考。代表性的化合物具有下式 其中，R1、R2、R3和R4各自独立地为卤素、含有1-4个碳原子的烷基或含有1-4个碳原子的烷氧基。
本发明的其它具体免疫调节化合物包括但不限于1-氧代和1，3-二氧代-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉，其公开于美国专利6,403,613中，该专利在此引入本文作为参考。代表性的化合物具有下式 其中
Y是氧或H2，R1和R2中的一个为卤素、烷基、烷氧基、烷氨基、二烷基氨基、氰基或氨甲酰基，R1和R2中另一个独立地为氢、卤素、烷基、烷氧基、烷氨基、二烷基氨基、氰基或氨甲酰基，和R3是氢、烷基或苄基。
该化合物的具体例子具有下式 其中，R1和R2中的一个为卤素、含有1-4个碳原子的烷基、含有1-4个碳原子的烷氧基、二烷基氨基(其中每个烷基含有1-4个碳原子)、氰基或氨甲酰基，R1和R2中另一个独立地为氢、卤素、含有1-4个碳原子的烷基、含有1-4个碳原子的烷氧基、烷氨基(其中所述烷基含有1-4个碳原子)、二烷基氨基(其中每个烷基含有1-4个碳原子)、氰基或氨甲酰基，和R3是氢、含有1-4个碳原子的烷基或苄基。其它代表性的化合物具有下式 其中，R1和R2中的一个为卤素、含有1-4个碳原子的烷基、含有1-4个碳原子的烷氧基、二烷基氨基(其中每个烷基含有1-4个碳原子)、氰基或氨甲酰基，R1和R2中另一个独立地为氢、卤素、含有1-4个碳原子的烷基、含有1-4个碳原子的烷氧基、烷氨基(其中所述烷基含有1-4个碳原子)、二烷基氨基(其中每个烷基含有1-4个碳原子)、氰基或氨甲酰基，和R3是氢、含有1-4个碳原子的烷基或苄基。
本发明的其它具体免疫调节化合物包括但不限于在吲哚啉环4-位或5-位取代的1-氧代和1，3-二氧代异吲哚啉，其描述于美国专利6,380,239中，该专利在此引入本文作为参考。代表性的化合物具有下式 其中，表示为C*的碳原子构成了手性中心(当n不是0且R1与R2不相同时)；X1和X2之一是氨基、硝基、含有1-6个碳原子的烷基或NH-Z，而X1或X2中另一个是氢；R1和R2各自独立地为羟基或NH-Z；R3是氢、含有1-6个碳原子的烷基、卤素或卤代烷基；Z是氢、芳基、含有1-6个碳原子的烷基、甲酰基或含有1-6个碳原子的酰基；且n的值为0、1或2；条件是，如果X1是氨基且n是1或2，则R1和R2都不是羟基；以及其盐。
其它代表性的化合物具有下式 其中，当n不是0且R1与R2不相同时，表示为C*的碳原子构成手性中心；X1和X2之一是氨基、硝基、含有1-6个碳原子的烷基或NH-Z，而X1或X2中另一个是氢；R1和R2各自独立地为羟基或NH-Z；R3是含有1-6个碳原子的烷基、卤素或氢；Z是氢、芳基或含有1-6个碳原子的烷基或酰基；且n的值为0、1或2。
其它代表性的化合物具有下式 其中，当n不是0且R1与R2不相同时，表示为C*的碳原子构成手性中心；X1和X2之一是氨基、硝基、含有1-6个碳原子的烷基或NH-Z，而X1或X2中另一个是氢；R1和R2各自独立地为羟基或NH-Z；R3是含有1-6个碳原子的烷基、卤素或氢；Z是氢、芳基或含有1-6个碳原子的烷基或酰基；且n的值为0、1或2；以及其盐。该化合物的其它具体例子具有下式 其中，X1和X2之一是硝基或NH-Z，而X1或X2中的另一个是氢；R1和R2各自独立地为羟基或NH-Z；R3是含有1-6个碳原子的烷基、卤素或氢；Z是氢、苯基、含有1-6个碳原子的酰基或含有1-6个碳原子的烷基；和n的值为0、1或2；
条件是，如果X1和X2之一是硝基且n是1或2，则R1和R2不是羟基；和如果-COR1和-(CH2)nCOR2不相同，则表示为C*的碳原子构成手性中心。其它代表性的化合物具有下式 其中，X1和X2之一是含有1-6个碳原子的烷基；R1和R2各自独立地为羟基或NH-Z；R3是含有1-6个碳原子的烷基、卤素或氢；Z是氢、苯基、含有1-6个碳原子的酰基或含有1-6个碳原子的烷基；和n的值为0、1或2；和如果-COR1和-(CH2)nCOR2不相同，则表示为C*的碳原子构成手性中心。
本发明的其它具体免疫调节化合物包括但不限于在2-位用2，6-二氧代-3-羟基哌啶-5-基取代的异吲哚啉-1-酮和异吲哚啉-1，3-二酮，其描述于美国专利6,458,810中，该专利被纳入本文作为参考。代表性的化合物具有下式
其中用*表示的碳原子构成手性中心；X是-C(O)-或-CH2-；R1是含有1-8个碳原子的烷基或-NHR3；R2是氢、含有1-8个碳原子的烷基或卤素；和R3是氢；含有1-8个碳原子的烷基，未取代或被含有1-8个碳原子的烷氧基、卤素、氨基或含有1-4个碳原子的烷氨基取代；含有3-18个碳原子的环烷基；苯基，未取代或被含有1-8个碳原子的烷基、含有1-8个碳原子的烷氧基、卤素、氨基或含有1-4个碳原子的烷氨基取代；苄基，未取代或被含有1-8个碳原子的烷基、含有1-8个碳原子的烷氧基、卤素、氨基或含有1-4个碳原子的烷氨基取代，或-COR4，其中R4是氢；含有1-8个碳原子的烷基，未取代或被含有1-8个碳原子的烷氧基、卤素、氨基或含有1-4个碳原子的烷氨基取代；含有3-18个碳原子的环烷基；苯基，未取代或被含有1-8个碳原子的烷基、含有1-8个碳原子的烷氧基、卤素、氨基或含有1-4个碳原子的烷氨基取代；或苄基，未取代或被含有1-8个碳原子的烷基、含有1-8个碳原子的烷氧基、卤素、氨基或含有1-4个碳原子的烷氨基取代。
本发明的化合物可通过商业购得或按照本说明书所公开的专利或专利申请中所描述的方法来制备。此外，可以不对称合成或用已知的拆分剂或手性柱以及其它标准有机化学合成技术拆分光学纯的化合物。
除非另有说明，本发明所使用的术语″药学上可接受的盐″包括该术语所涉及的化合物的无毒酸和碱加成盐。可接受的无毒酸加成盐包括衍生自本领域已知的有机和无机酸或碱的那些盐、包括如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、甲磺酸、乙酸、酒石酸、乳酸、琥珀酸、柠檬酸、苹果酸、马来酸、山梨酸、乌头酸、水杨酸、邻苯二甲酸、栓塞酸(embolic acid)、庚酸等。
天然呈酸性的化合物能够和各种的药学上可接受的碱形成盐。可用于制备药学上可接受的这种酸性化合物的碱加成盐的碱是形成无毒碱加成盐的那些碱，也就是形成含有药理学上可接受的阳离子的盐的碱，这些盐例如但不限于碱金属或碱土金属盐，尤其是钙、镁、钠、钾盐。适宜的有机碱包括但不限于N，N-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲基葡糖胺)、赖氨酸和普鲁卡因。
除非另有说明，本所明书所使用的术语“前药”指的是化合物的衍生物，其可以在生物学条件(体外或体内)下水解、氧化或发生其它反应而提供该化合物。前药的实例包括但不限于含有可生物水解部分如可生物水解的酰胺、可生物水解的酯、可生物水解的氨基甲酸酯、可生物水解的碳酸酯、可生物水解的酰脲和可生物水解的磷酸酯类似物的本发明的免疫调节化合物的衍生物。前药的其它实例包括含有-NO、-NO2、-ONO或-ONO2部分的本发明的免疫调节化合物的衍生物。前药一般可以用公知的方法来进行制备，例如在Burger’s Medicinal Chemistry and DrugDiscovery，172-178，949-982(Manfred E.Wolff编，第5版.1995)和Design of Prodrugs(H.Bundgaafd编，Elselvier，New York 1985)中描述的方法。
除非另有说明，本发明所使用的术语″可生物水解的酰胺″、″可生物水解的酯″、″可生物水解的氨基甲酸酯″、″可生物水解的碳酸酯″、″可生物水解的酰脲″、″可生物水解的磷酸酯″分别表示具有以下性质的化合物的酰胺、酯、氨基甲酸酯、碳酸酯、酰脲或磷酸酯1)不干扰该化合物的生物活性，但是在体内可赋予该化合物有利属性，例如吸收、作用持续时间或作用起始；或2)没有生物活性，但是在体内转化成生物活性化合物。可生物水解的酯的实例包括但不限于低级烷基酯、低级酰氧基烷基酯(例如乙酰氧基甲基、乙酰氧基乙基、氨基羰氧基甲基、新戊酰氧基甲基和新戊酰氧基乙基酯)，内酯基酯(例如酞基和硫代酞基酯)、低级烷氧基酰氧基烷基酯(例如甲氧基羰氧基甲基、乙氧基羰氧基乙基和异丙氧基羰氧基乙基酯)、烷氧基烷基酯、胆碱酯和酰基氨基烷基酯(例如乙酰氨基甲基酯)。可生物水解的酰胺的实例包括但不限于低级烷基酰胺、α-氨基酸酰胺、烷氧基酰基酰胺和烷氨基烷基羰基酰胺。可生物水解的氨基甲酸酯的实例包括但不限于低级烷基胺、取代的乙二胺、氨基酸、羟烷基胺、杂环和杂芳族胺以及聚醚胺。
本发明的各种免疫调节化合物包含一个或多个手性中心，可以作为对映异构体的外消旋混合物或非对映异构体的混合物存在。本发明包括使用这些化合物的立体异构体纯的形式和使用这些形式的混合物。例如，可以将包含本发明具体免疫调节化合物的等量或不等量对映异构体的混合物用于本发明的方法和组合物中。这些异构体可以不对称合成或使用标准技术如手性柱或拆分试剂进行拆分。参见例如Jacques，J.等人，Enantiomers，Racemates and Resolutions(Wiley-Interscienee，New York，1981)；Wilen，S.H.等人，Tetrahedron 332725(1977)；Eliel，E.L.，Stereocfiemistiyof CarbonCompounds(McGraw-Hill，NY，1962)；和Wilen，S.H.，Tables of ResolvingAgents and Optical Resolutions p.268(E.L.Eliel，Ed.，Univ.of Notre DamePress，Notre Dame，IN，1972)。
除非另有说明，本文所用的术语“立体异构体纯的”是指组合物包含化合物的一种立体异构体，而基本上不含该化合物的其它立体异构体。例如，具有一个手性中心的化合物的立体异构体纯的组合物基本上不含该化合物的相反对映异构体。具有两个手性中心的化合物的立体异构体纯的组合物基本上不含该化合物的其它非对映异构体。典型的立体异构体纯的化合物包括大于约80％重量的该化合物的一种立体异构体和小于约20％重量的该化合物的其它立体异构体，更优选大于约90％重量的该化合物的一种立体异构体和小于约10％重量的该化合物的其它立体异构体，更优选大于约95％重量的该化合物的一种立体异构体和小于约5％重量的该化合物的其它立体异构体，更优选大于约97％重量的该化合物的一种立体异构体和小于约3％重量的该化合物的其它立体异构体。除非另有说明，本文所用的术语“立体异构体富集的”是指组合物包括大于约60％重量的该化合物的一种立体异构体，优选大于约70％重量的，更优选大于约80％重量的该化合物的一种立体异构体。除非另有说明，本文所用的术语“对映异构体纯的”是指具有一个手性中心的化合物的立体异构体纯的组合物。相似地，术语“对映异构体富集的”是指具有一个手性中心的化合物的立体异构体富集的组合物。
需要注意的是，如果所示结构和该结构的名称之间有差异，应以所示结构为准。此外，如果没有用例如粗线或虚线指出结构或结构部分的立体化学，则应当理解为该结构或结构部分包括其所有立体异构体。
4.2.第二活性试剂可以将一种或多种第二活性成分与本发明的免疫调节化合物一起用于本发明的方法和组合物中。在优选的实施方案中，第二活性试剂能够影响或改善血细胞生成过程。特定的第二活性试剂还在细胞中体外或体内刺激定型红祖细胞的分裂和分化。
第二活性试剂可以是大分子(例如蛋白质)或小分子(例如合成的无机金属、有机金属、或有机分子)。第二活性试剂包括但不限于造血生长因子、细胞因子、抗癌试剂、抗生素、蛋白酶抑制剂、免疫抑制剂和本文所述的其它治疗剂。具体的试剂包括但不限于G-CSF、GM-CSF、EPO、地塞米松、托洎替康、己酮可可碱、伊立替康、环丙沙星、长春瑞滨、IL2、IL8、IL18、Ara-C、异维A酸、13-顺式-维A酸、12-O-十四烷酰佛波醇-13-乙酸酯(TPA)、5-AZA2′-脱氧胞苷、9-硝基喜树碱、反式视黄酸、氨磷汀、两性霉素B和两性霉素B脂质体、抗CD-20单克隆抗体、抗胸腺细胞球蛋白(ATG)、三氧化二砷、氮杂胞苷、贝伐单抗、铋单克隆抗体、苔藓抑素、白消安、醋酸卡泊芬净、celocoxib、克拉屈滨、环磷酰胺、环孢霉素、阿糖胞苷、胞嘧啶、柔红霉素、多柔比星、缩肽、依托泊苷、farresy转移酶抑制剂、flavopiridol、Flt3配体、氟拉达滨、gentuzumab ozogomicin(mylotarg)、依那西普(Enbrel)、伊马替尼(Glivec)、抗TNF-α抗体、英夫利昔单抗(Remicade)、人的单克隆抗VEGF抗体、伊达比星、亚叶酸、美法仑、米托蒽醌、单克隆抗体ABX-CBL、单克隆抗体CD52、麦考酚酸玛乙酯、oblimersen、ω-3脂肪酸、喷司他丁、丁酸苯酯、PR1白血病缩氨酸疫苗、montanide、蛋白酶体抑制剂、丁酸苯酯钠、水杨酸钠、替莫唑胺、即复宁、曲沙他滨、肿瘤坏死因子受体IgG嵌合体、钇Y90人单克隆抗体M195。在本发明的特定实施方案中，本发明的化合物与己酮可可碱、环丙沙星、和/或地塞米松一起使用。
本发明还包括使用自有蛋白质、天然蛋白质和重组蛋白质。本发明还包括天然蛋白质的变体和衍生物(例如修饰形式)，它们在体内具有其基础蛋白质的至少一些药理学活性。变体的例子包括但不限于具有一个或多个与所述蛋白质的天然形式中的相应残基不同的氨基酸残基的蛋白质。术语“变体”还包括缺少其天然形式中通常存在的糖部分的蛋白质(例如未糖基化形式)。衍生物的例子包括但不限于聚乙二醇化衍生物和融合蛋白，例如通过将IgG1或IgG3与目标蛋白质融合或与目标蛋白质的活性部分融合而形成的蛋白质。参见例如Penichet，M.L.和Morrison，S.L.，J.Immunol.Methods24891-101(2001)。
可以如美国专利4,810,643、4,999,291、5,528,823和5,580,755所述制备G-CSF的重组和变体形式，所有这些文献被纳入本文作为参考。可以如美国专利5,391,485、5,393,870和5,229,496所述制备GM-CSF的重组和变体形式，所有这些文献被纳入本文作为参考。事实上，在美国，G-CSF和GM-CSF的重组形式正出售用于治疗与特定化疗有关的症状。名为filgrastim的GM-CSF的重组形式在美国以商品名NEUPOGEN出售。已知NEUPOGEN在MDS患者中能刺激粒细胞，主要是嗜中性粒细胞的分化和成熟，并与EPO组合增强红血球反应。Physicians′Desk Reference，587-592(第56版，2002)。名为沙格司亭的GM-CSF的重组形式在美国也以商品名LEUKINE出售。已知LEUKINE能刺激早期骨髓和巨噬细胞前体细胞的分化和成熟，据报道能增加粒细胞。Physicians′Desk Reference，1755-1760(第56版，2002)。名为阿法依泊汀的EPO的重组形式在美国以商品名EPOGEN出售。通过刺激定向红细胞前体细胞的分化和成熟，EPOGEN被用于刺激红细胞生成。据报道当仅施用EPOGEN时，它在20-26％的MDS患者中有效，当与G-CSF或GM-CSF组合施用时，它在多至48％的患者中有效。Physicians′Desk Reference，582-587(第56版，2002)。
也可以以疫苗的形式给予生长因子或细胞因子如G-CSF、GM-CSF和EPO。例如，可以在本发明的方法、药物组合物、和试剂盒中使用分泌细胞因子如G-CSF和GM-CSF，或引起其分泌的疫苗。参见例如Emens，L.A.等人，Curr.Opinion Mol.Ther.3(1)77-84(2001)。
可以与本发明的免疫调节化合物组合给予或使用的其它化合物包括2002年5月17日提交的美国临时专利申请60/380,842和2002年5月17日提交的美国临时专利申请60/380,843中公开的化合物，这两个文献都被纳入本文作为参考。
4.3.治疗和控制方法本发明的方法包括预防、治疗和/或控制各种类型的MDS的方法。除非另有说明，本文所用的术语“预防”包括但不限于抑制或避免与MDS有关的症状。与MDS有关的症状包括但不限于贫血、血栓血细胞减少、嗜中性白细胞减少、血细胞减少、双血细胞减少(双缺陷细胞系)和全血细胞减少(三缺陷细胞系)。除非另有说明，本文所用的术语“治疗”是指在MDS症状发生后给予组合物，而“预防”是指在症状发生前给予患者，尤其是给予具有MDS危险的患者。除非另有说明，本文所用的术语“控制”包括在曾患有MDS的患者中防止MDS的复发，延长曾患有MDS的患者处于缓解状态的时间，和/或在有患MDS的危险的患者中防止发生MDS。
本发明包括治疗或预防患有原发性和继发性MDS的患者的方法。本发明还包括治疗以前曾接受过MDS治疗的患者、以及以前没有接受过MDS治疗的患者的方法。因为MDS患者具有不同的临床指征和不同的临床结果，所以明显，必需根据患者的预后将他们分级并根据严重程度和阶段安排治疗。事实上，本发明的方法和组合物可以用于患有一种或多种MDS类型的患者的各种治疗阶段，MDS类型包括但不限于难治性贫血(RA)、伴有环状成高铁红细胞的RA(RARS)、伴有过多母细胞的RA(RAEB)、转化中的RAEB(RAEB-T)、或慢性髓单核细胞白血病(CMML)。还预期本发明能治疗用上述MDS的IPSS诊断过的患者。Greenberg等人，Blood 1997(89)2079-88。
本发明的方法包括向患有、或可能患有、可能患有MDS的患者(例如人)给予本发明的免疫调节化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物、或前药。具体的患者群包括老年人，即60岁或60岁以上的人以及年龄超过35岁的人。具有MDS或白血病家族史的患者也是预防性方案的优选候选人。
在本发明的一个实施方案中，以约0.10mg/天至约150mg/天的量给予本发明的免疫调节化合物，每天一次或多次。在具体的实施方案中，以每天约0.1mg至约1mg的量或者以每隔一天约5mg的量给予4-(氨基)-2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-异吲哚-1，3-二酮(ActimidTM)。优选以每天约5mg至25mg或者以每隔一天约25mg至约50mg的量给予3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮(RevimidTM)。
4.3.1与第二活性试剂的组合治疗本发明的具体方法包括给予1)本发明的免疫调节化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物、或前药，和2)第二活性试剂或活性成分。本文公开了本发明的免疫调节化合物的例子(参见例如部分4.1)；本文还公开了第二活性试剂的例子(参见例如部分4.2)。
向患者给予免疫调节化合物和第二活性试剂可以通过相同或不同的给药途径同时进行或相继进行。用于特定活性试剂的特定给药途径的适宜性将取决于该活性试剂本身(例如其是否可以口服给药而在进入到血液之前不分解)和被治疗的疾病。免疫调节化合物的优选给药途径是口服。本发明第二活性试剂或成分的优选给药途径对本领域普通技术人员是已知的。参见例如Physicians′Desk Reference，1755-1760(第56版，2002)。
在一个实施方案中，上述第二活性试剂以约1mg至约1000mg、约5mg至约500mg、约10mg至约350mg、或约50mg至约200mg的量，每天一次或两次通过静脉内或皮下给予。该第二活性试剂的具体量将取决于所用的特定试剂、被治疗或控制的MDS类型、MDS的严重程度和阶段、和本发明免疫调节化合物和同时向患者给予的任何任选的其它活性试剂的量。在具体实施方案中，该第二活性试剂为G-CSF、GM-CSF、EPO、反式视黄酸、地塞米松、托洎替康、己酮可可碱、环丙沙星、地塞米松、IL2、IL8、IL18、Ara-C、长春瑞滨或其组合。GM-CSF以约60mcg/m2至约500mcg/m2的量在2小时内静脉内给予、或以约5mcg/m2/天至约12mcg/m2/天的量皮下给予。G-CSF最初以约1mcg/kg/天的量皮下给予，并可以根据总粒细胞计数的增长进行调节。维持剂量为通过皮下给予的300mcg(较小的患者)或480mcg。EPO以10,000单位的量皮下给予，每周3次。
4.3.2与移植治疗一起使用在又一个实施方案中，本发明包括治疗、预防和/或控制DMS的方法，该方法包括将本发明的免疫调节化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物、或前药与移植治疗联合施用。如本文别处所述，MDS的治疗基于该疾病的阶段和机理。因为在MDS的某些阶段不可避免地发展转化为白血病，因此移植外周血干细胞、造血干细胞制剂、或骨髓可能是必需的。将本发明的免疫调节化合物与移植治疗组合使用能提供独特和意想不到的协同效果。具体地，本发明的免疫调节化合物具有免疫调节活性，当在MDS患者中与移植治疗同时使用时可以提供加成或协同作用。本发明的免疫调节化合物与移植治疗组合发挥作用，从而减少与侵入性移植程序有关的并发症和有关的移植物抗宿主病(GVHD)危险。本发明包括治疗、预防和/或控制MDS的方法，该方法包括在移植脐带血、胎盘血、外周干细胞、造血干细胞制剂或骨髓之前、过程中、或之后，向患者(如人)给予本发明的免疫调节化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物、或前药。适用于本发明方法的干细胞例子在2002年4月12日R.Hariri等人提交的美国临时专利申请60/372,348中有公开，该文献被全文纳入本文作为参考。
4.3.3.循环治疗在某些实施方案中，本发明的预防或治疗试剂对患者循环给药。循环治疗包括施用一段时间的第一试剂，然后施用一段时间的该试剂和/或第二试剂，并重复该顺序给药。循环治疗可降低对一种或多种治疗试剂形成的耐药性，避免或减轻一种治疗的副作用，和/或提高治疗的效力。
在具体的实施方案中，预防或治疗性试剂以约16周的循环给药，每天给药约1或2次。一个循环可包括给予治疗或预防性试剂和至少一(1)或三(3)周的停药期。给予的循环数可以为约1-约12个循环，更典型地约2-约10个循环，或更典型地约2-约8个循环。
4.4.药物组合物和单一单位剂型药物组合物可用于制备单独的单一单位剂型。本发明药物组合物和剂型包含本发明的免疫调节化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药。本发明药物组合物和剂型还可以包含一种或多种赋形剂。
本发明药物组合物和剂型还可以包含一种或多种其它的活性成分。因此，本发明药物组合物和剂型包含本文所公开的活性成分(例如本发明的免疫调节化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药，和第二活性成分)。本文公开了任选的其它活性成分(参见例如4.2节)。
本发明的单一单位剂型适于通过口服、粘膜(例如鼻、舌下、阴道、颊或直肠)、或肠胃外(例如皮下、静脉内、弹丸注射、肌内内或动脉内)、透皮或经皮向患者给药。剂型的实例包括但不限于片剂；囊片；胶囊，如弹性软明胶胶囊；扁囊剂；含片；锭剂；分散剂；栓剂；粉末剂；气雾剂(例如鼻喷雾剂或吸入剂)；凝胶剂；适于对患者口服或经粘膜给药的液体剂型，包括悬浮液(例如水性或非水性液体悬浮液、水包油乳剂或油包水液体乳剂)、溶液和酏剂；适于对患者肠胃外给药的液体剂型；和可以重新配制以提供适于肠胃外给药给患者的液体剂型的无菌固体(例如结晶形或无定形固体)。
本发明的剂型的组成、形状和类型一般根据其应用而变化。例如，与用于相同疾病的慢性治疗的剂型相比，用于疾病急性治疗的剂型可含有更多量的一种或多种活性成分。类似地，与用于治疗相同疾病的口服剂型相比，肠胃外剂型可含有更少量的一种或多种活性成分。本发明的特定剂型从一种改变为另一种的这些和其它方法对于本领域技术人员来说是显而易见的。参见例如Remington’s Pharmaceutical Sciences，第18版，Mack Publishing，Easton PA(1990)。
典型的药物组合物和剂型含有一种或多种赋形剂。合适的赋形剂是药学领域的普通技术人员所熟知的，合适的赋形剂的非限制性例子在本文中有提供。具体赋形剂是否适于掺入药物组合物或剂型，这取决于本领域众所周知的多种因素，包括但不限于将该剂型给予患者的方式。例如，口服剂型(如片剂)可含有不适合用于肠胃外剂型的赋形剂。具体赋形剂的适用性可取决于剂型中的特定活性成分。例如，一些赋形剂(如乳糖)，或当暴露于水时可加速一些活性成分的分解。含有伯胺或仲胺的活性成分对这种加速分解特别敏感。因此，本发明包括含有极少(若有的话)乳糖其它单糖或二糖的药物组合物和剂型。在本发明中，所使用的术语″无乳糖″表示乳糖的含量(若有的话)不足以在实质上加快活性成分的降解速度。
本发明的无乳糖组合物可含有本领域熟知的赋形剂，这些赋形剂列在，例如，《美国药典》(USP)25-NF20(2002)中。通常，无乳糖组合物含有药学上可相容的且药学上可接受量的活性成分、粘合剂/填料和润滑剂。优选无乳糖剂型含有活性成分、微晶纤维素、预胶凝淀粉和硬脂酸镁。
本发明还包括含有活性成分的无水药物组合物和剂型，因为水可能会促进某些化合物的降解。例如，为了测定制剂随时间变化的性质，如保存期或稳定性，加入水(例如5％)作为一种模拟长期储存的方式在制药领域是被广泛接受的。参见例如，Jens T.Carstensen，Drug StabilityPrinciples& Practice，第二版，Marcel Dekker，NY，NY，1995，第379-80页。实际上，水和热将加速一些化合物的分解。因此，水对于制剂的作用非常显著，因为水分和/或湿气在制剂的制造、处理、包装、储存、装运和使用过程中经常遇到。
本发明的无水的药物组合物和剂型可用无水或水分含量低的成分并在低湿度条件下制造。如果预计在生产、包装和/或储存期间会与水分和/或湿气发生实质性接触，那么包含乳糖和至少一种含有伯胺或仲胺的活性成分的药物组合物和剂型优选是无水的。
无水药物组合物应以保持其无水特性的方式制备和储存。因此，无水组合物优选用已知可防止暴露于水的材料来包装，因此可将它们装在合适的制剂盒中。合适的包装的例子包括但不限于密封的薄膜、塑料、单位剂量容器(如药瓶)、水泡包装和窄条包装。
本发明还包括含有一种或多种可降低活性成分分解速度的化合物的药物组合物和剂型。这种化合物在本文称为“稳定剂”，其包括但不限于抗氧化剂(如抗坏血酸)、pH缓冲剂或盐缓冲剂。
如同赋形剂的量和类型一样，剂型中活性成分的特定类型和量可根据各种因素而改变，这些因素包括但不限于向患者给药的途径。然而，本发明的典型剂型包含约0.1mg-约150mg本发明的免疫调节化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药。典型的剂型包含约0.1、1、2、5、7.5、10、12.5、15、17.5、20、25、50、100、150或200mg的免疫调节化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药。在具体的实施方案中，优选的剂型包含约1、2、5、10、25或50mg的4-(氨基)-2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-异吲哚啉-1，3-二酮(ActimidTM)。在具体的实施方案中，优选的剂量形式包括约5、10、25或50mg的3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮(RevimidTM)。典型的剂型包含约1mg-约1000mg、约5mg-约500mg、约10mg-约350mg、约50mg-约200mg第二活性成分。当然，第二活性成分的具体量将取决于所用的具体试剂、所治疗或控制的MDS类型以及本发明的免疫调节化合物和同时给予患者的任何任选的其它活性试剂的量。
4.4.1口服剂型适合口服给药的本发明的药物组合物可制成分散剂型，例如但不限于片剂(例如咀嚼片)、囊片、胶囊和液体(例如风味糖浆)。这种剂型含有预定量的活性成分，并可用本领域的普通技术人员所熟知的制药方法来制备。通常可参见Remington′s Pharmaceutical Sciences，第18版，Mack Publishing，Easton PA(1990)。
典型的口服剂型是按照常规药物化合技术通过将活性成分与至少一种赋形剂充分混合而制得的。根据给药所需的制剂形式，赋形剂可呈多种不同的形式。例如，适用于口服液体或气雾剂剂型的赋形剂包括但不限于水、二醇、油、醇、风味剂、防腐剂和着色剂。适用于固体口服剂型(例如粉剂、片剂、胶囊和胶囊形片剂)的赋形剂的实例包括但不限于淀粉、糖、微晶纤维素、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘合剂和崩解剂。
由于其易于给药，使用固体赋形剂的片剂和胶囊代表最有利的口服单位剂型。如果需要，可通过标准的水或非水化技术将片剂包衣。这种剂型可通过任何制药方法制得。药物组合物和剂型一般这样制得将活性成分与液体载体、良好分散的固体载体或二者均匀充分混合，然后如果需要的话将产物制成所需的形状。
例如，片剂可通过压缩或压模来制得。压缩片可通过在合适的机器中压缩自由流动形式，例如粉末或颗粒形式的活性成分来制得，任选地与赋形剂混合。压模片可通过在合适的机器中压模粉末状化合物的混合物来制备，该粉末状化合物用惰性液体稀释剂润湿。
可用于本发明的口服剂型的赋形剂的实例包括但不限于粘合剂、填充剂、崩解剂和润滑剂。适用于药物组合物和剂型的粘合剂包括但不限于玉米淀粉、马铃薯淀粉或其它淀粉，明胶，天然与合成树胶例如阿拉伯胶、藻酸钠、藻酸、其它藻酸盐，黄蓍胶粉末、瓜尔胶，纤维素及其衍生物(例如乙基纤维素、醋酸纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠)、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、预凝胶化淀粉、羟基丙基甲基纤维素(例如2208、2906、2910号)、微晶纤维素及其混合物。
微晶纤维素的适当形式包括但不限于以AVICEL-PH-101、AVICEL-PH-103、AVICEL RC-581、AVICEL-PH-105销售的材料(得自FMC Corporation，American Viscose Division，Avicel Sales，Marcus Hook，PA)及其混合物。一种具体的粘合剂是以AVICELRC-581销售的微晶纤维素与羧甲基纤维素钠的混合物。合适的无水或低水分含量的赋形剂或添加剂包括AVICEL-PH-103TM和Starch 1500LM。
适用于本发明药物组合物和剂型的填充剂的实例包括但不限于滑石粉、碳酸钙(例如颗粒或粉末)、微晶纤维素、纤维素粉末、葡萄糖结合剂(dextrates)、高岭土、甘露醇、硅酸、山梨醇、淀粉、预凝胶化淀粉及其混合物。本发明药物组合物中粘合剂或填充剂以占药物组合物或剂型重量的约50％到约99％的量存在。
在本发明组合物中使用崩解剂以提供在暴露于水环境时发生崩解的片剂。含有太多崩解剂的片剂在储存时可能会崩解，而含有太少崩解剂的片剂可能不会以所需速度崩解或者在所需条件下不崩解。因此，应当使用既不太多也不太少的决定性地改变活性成分的释放的足量崩解剂以形成本发明的固体口服剂型。所用崩解剂的量随着制剂的类型而改变，并且易于由本领域技术人员来决定。典型的药物组合物包含约0.5％到约15％重量的崩解剂，优选约1％到约5％重量的崩解剂。
可用于本发明药的物组合物和剂型的崩解剂包括但不限于琼脂、海藻酸、碳酸钙、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、聚克立林钾、羟乙酸淀粉钠、马铃薯或甘薯淀粉、其它淀粉、预凝胶化淀粉、其它淀粉、粘土、其它藻酸盐、其它纤维素、树胶及其混合物。
可用于本发明的药物组合物和剂型的润滑剂包括但不限于硬脂酸钙、硬脂酸镁、矿物油、轻矿物油、甘油、山梨醇、甘露醇、聚乙二醇、其它二醇、硬脂酸、十二烷基硫酸钠、滑石粉、氢化植物油(例如花生油、棉籽油、向日葵油、芝麻油、橄榄油、玉米油和豆油)、硬脂酸锌、油酸乙酯、月桂酸乙酯、琼脂及其混合物。其它的润滑剂包括例如syloid硅胶(AEROSIL200，由W.R.Grace Co.of Baltimore，MD生产)、合成二氧化硅的凝固气雾胶(由Degussa Co.of Plano，TX销售)、CAB-O-SIL(CabotCo.of Boston，MA销售的烧结二氧化硅产品)及其混合物。如果完全使用，润滑剂通常以小于其所掺入的药物组合物或剂型重量的约1％的量使用。
优选的固体口服剂型包含免疫调节化合物、无水乳糖、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸、胶态无水二氧化硅和明胶。
4.4.2缓择剂型本发明活性成分可以通过控释装置或本领域技术人员公知的递送装置给药。实例包括但不限于在以下专利中描述的那些美国专利3,845,770、3,916,899、3,536,809、3,598,123、4,008,719、5,674,533、5,059,595、5,591,767、5,120,548、5,073,543、5,639,476、5,354,556和5,733,566，其各自引入本文作为参考。通过使用例如羟丙基甲基纤维素、其它聚合物基质、凝胶、可渗透性膜、等渗系统、多层包衣、微颗粒、脂质体、微球或其组合来产生不同比例的理想释放效果，这种剂型可用来缓释或控释一种或多种活性成分。合适的控释制剂包括本文所述的那些，其是本领域技术人员公知的，且易于选择以与本发明的活性成分一起使用。因此，本发明包括适于控释并适于口服给药的单一单位剂型，包括但不限于片剂、胶囊、凝胶胶囊和胶囊形片剂。
所有控释药物产品都具有以下共同目标提高药物疗果以超过其非受控产品所达到的疗效。理想地，在医疗中使用最优设计的控释制剂的特征在于采用最少药物，在最短的时间内治愈或控制病症。控释制剂的优点包括延长药物活性、降低给药频率和提高患者依从性。此外，控释制剂可用于影响作用开始的时间或其它特征，例如药物的血液水平，以及由此影响副作用(例如不利副作用)的发生率。
大部分控释制剂被设计成在开始时释放出能够立即产生所需治疗效果的药物(活性成分)量，并且逐渐和连续释放其它药物量以在延长的时间内维持该水平的治疗或预防效果。为了在体内保持恒定的药物水平，该药物必须以一定的速率从剂型中释放，该速率将弥补代谢掉的和从体内排泄出的药物量。活性成分的控释可通过各种条件来刺激，包括但不限于pH、温度、酶、水或其它生理条件或化合物。
4.4.3胃肠外剂型肠胃外剂型可通过各种途径，包括但不限于皮下、静脉内(包括弹丸注射)、肌内内和动脉内途径来对患者给药。由于其给药一般绕过了患者对污染物的天然防御，所以肠胃外剂型优选是无菌的，或者能够在对患者给药之前灭菌。肠胃外剂型的实例包括但不限于注射溶液、可溶解或悬浮在药学上可接受的载体中以用于注射的干燥产品、注射悬浮液和乳剂。
可用于提供本发明的肠胃外剂型的合适的载体是本领域技术人员公知的。实例包括但不限于USP注射用水；水性载体，例如但不限于氯化钠注射液、林格注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖和氯化钠注射液和乳酸化林格注射液；可与水混溶的载体，例如但不限于乙醇、聚乙二醇和聚丙二醇；以及非水性载体，例如但不限于玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯和苯甲酸苄酯。
还可以将能够提高本文所公开的一种或多种活性成分的溶解度的化合物掺入本发明胃肠外剂型中。例如，可使用环糊精及其衍生物来提高本发明的免疫调节化合物及其衍生物的溶解度。参见例如美国专利5,134,127，该文献被纳入本文作为参考。
4.4.4局部和经粘膜给药剂型本发明的局部和经粘膜给药剂型包括但不限于喷雾剂、气雾剂、溶液、乳剂、悬浮液或本领域技术人员已知的其它剂型。参见例如Remington′s Pharmaceutical Sciences，第16和18版，Mack Publishing，Easton PA(1980 & 1990)；和Introduction to Pharmaceutical DosageForms，第4版，Lea & Febiger，Philadelphia(1985)。适于治疗口腔内粘膜组织的剂型可以配制成漱口剂或口腔用凝胶剂。
可用于制备本发明的局部和经粘膜给药剂型的合适的赋形剂(例如载体和稀释剂)以及其它材料是制药领域技术人员公知的，且取决于给定药物组合物或剂型所施用到的具体组织。事实上，典型的赋形剂包括但不限于水、丙酮、乙醇、乙二醇、丙二醇、丁烷-1，3-二醇、肉豆蔻酸异丙酯、棕桐酸异丙酯、矿物油及其混合物，以形成无毒且药学上可接受的溶液、乳剂或凝胶剂。如果需要的话，还可以将增湿剂或湿润剂加到药物组合物和剂型中。这种其它成分的实例是本领域公知的。参见例如Remington’s Pharmaceutical Sciences，第16和18版，Mack Publishing，Easton PA(1980 & 1990)。
还可以调节药物组合物或剂型的pH来提高一种或多种活性成分的递送。类似地，可以调节溶剂载体的极性、其离子强度或张力来提高递送。还可以将化合物例如硬脂酸酯加到药物组合物或剂型中以有利地改变一种或多种活性成分的亲水性或亲脂性来提高递送。在这方面，硬脂酸酯可以用作制剂的脂质载体、乳化剂或表面活性剂以及递送促进剂或渗透促进剂。还可以使用活性成分的不同盐、水合物或溶剂化物来调节所得组合物的性质。
4.4.5试剂盒本发明的活性成分一般优选不在同一时间或通过相同的给药途径给药。因此，本发明包括试剂盒，在由医务人员使用时，该试剂盒可简化向患者给予适量的活性成分的给药过程。
本发明的典型试剂盒包括本发明的免疫调节化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、前药、或包合物的剂型。本发明的试剂盒还包括其它活性成分，例如G-CSF、GM-CSF、EPO、托泊替康、己酮可可碱、环丙沙星、地塞米松、IL2、IL8、IL18、Ara-C、长春瑞滨、异维A酸、和13-顺式-维A酸、或药理学活性的变体或衍生物、或其组合。其它活性成分的例子包括但不限于本文所公开的那些活性成分(参见例如4.2部分)。
本发明的试剂盒还可以包含用于施用所述活性成分的装置。这种装置的实例包括但不限于注射器、滴液袋、贴片和吸入剂。
发明的试剂盒还包括用于移植的细胞或血以及能用于施用一种或多种活性成分的药学上可接受的载体。例如，如果活性成分是固体形式，且必须配制成以进行肠胃外给药，那么该试剂盒可以包含含有适当载体的密封容器，该活性成分可溶解在该载体中而形成适于肠胃外给药的不含颗粒的无菌溶液。药学上可接受的载体的实例包括但不限于USP注射用水；水性载体，例如但不限于氯化钠注射液、林格注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖和氯化钠注射液和乳酸化林格注射液；可与水混溶的载体，例如但不限于乙醇、聚乙二醇和聚丙二醇；以及非水性载体，例如但不限于玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯和苯甲酸苄酯。
5.实施例以下实施例是为了举例说明本发明，不对其范围产生任何限制。
生长抑制细胞因子TNF-α在MDS患者的骨髓血浆中过度生成已得到证明，这说明了TNF-α在该疾病中是红细胞系祖细胞存活的关键负调节剂。因此，对本发明的免疫调节化合物进行研究。
5.1.药理学和毒理学研究进行一系列非临床药理学和毒理学研究来支持对本发明的免疫调节化合物在人个体中的临床评价。除非另有说明，这些研究根据国际公认的研究设计指导原则进行，且符合Good Laboratory Practice(GLP)的要求。
在体外研究中对3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮的药理学属性进行表征，包括与沙利度胺进行活性比较。研究检测了3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮或沙利度胺对各种细胞因子生成的作用。在所有研究中，3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮比沙利度胺的效果强至少50倍。此外，在犬体内进行了3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮的安全性药理学研究，并进一步检测了3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮对ECG参数的效果，以作为在灵长类中三次重复剂量毒性研究的一部分。这些研究的结果如下文所述。
5.2.调节细胞因子的生成在体外研究3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮或沙利度胺对LPS刺激后的人PBMC和人全血产生TNF-α的抑制作用(Muller等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.91625-1630，1999)。3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮对LPS刺激后的人PBMC和人全血产生TNF-α的抑制的IC50分别为～100nM(25.9ng/mL)和～480nM(103.6ng/mL)。相反，沙利度胺对LPS刺激后的PBMC产生TNF-α的抑制的IC50为～194μM(50.2μg/mL)。
体外研究表明3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮的药理学活性曲线与沙利度胺相似，但比后者强50至2000倍。3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮的药理效果来源于它作为受体引发的营养信号(例如IGF-1、VEGF、环加氧酶-2)的细胞响应抑制剂的作用和其它活性。因此，3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮抑制了炎性细胞因子的产生，下调了粘接分子和凋亡抑制蛋白质(例如cFLIP、CLAP)，促进了对死亡受体引发的程序性细胞死亡的敏感性，抑制了血管源响应。该研究显示在临床前模型中，3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮在AML细胞中通过熄灭配体诱导的Akt-磷酸化消除了对VEGF的有丝分裂响应，并相对于正常骨髓祖细胞形成选择性抑制了MDS。
5.3.MDS患者的临床研究方案以约0.1mg/天至约25mg/天的量向MDS患者施用本发明的免疫调节化合物，如4-(氨基)-2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-异吲哚啉-1，3-二酮和3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮，持续16周，然后评价患者的血液学响应。根据国际预兆计分体系(IPSS)定义的危险群(即IPSS低和中间I，与IPSS中间II和高相对)，按MDS亚类转化为白血病的可能性分类，评价分类的组的响应速率。
例如，将15名患者分入第一组，接受25mg/天的3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮治疗。评价随后到第16周为止出现过红细胞系响应(主要或次要响应)的患者人数。如果没有观察到响应，则因为没有效果而终止该研究。但是如果有四个或更多的患者响应，则因为希望的临床活性而终止该研究。在中间情况下(例如1、2或3名患者有响应)，加入第二组的10名患者。如果在第二组完成治疗后，在25名被治疗的患者中有4名或更多患者响应，则结论是3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮显示出有希望的临床活性。
临床研究在具有红细胞输血依赖性(＞4单位/8周)或症状性贫血(Hgb＜10g/dl)的MDS患者中临床研究3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮的缓解潜能。患者以每天25mg的口服剂量接受3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮的连续治疗。在治疗16周后，根据IWG评价响应。在接受治疗的15名患者中，对11名评价了毒性，对9名评价了响应(＞8周治疗)，3名患者因为胆囊炎、自身免疫性溶血性贫血、或患者拒绝而过早地中断了治疗(＜2周)。患者的年龄范围为51至82岁，中值年龄为78岁。MDS患者的FAB类型包括RA[4名患者]、RARS[4名患者]、RAEB[6名患者]、和RAEB-T[1名患者]，相应的IPSS分类为11名低/中-1患者，4名中-2/高患者。骨髓抑制的特征为高于3级的普通毒性标准、或者白细胞和血小板计数降低50％[9名患者]、和3级疲劳[1名患者]，它使得必须将最初10名患者的剂量减至10mg。所有后来的患者都以每天10mg开始口服给药。药物相关的1、2级不利副作用限于25mg剂量，包括瘙痒感或头皮发痒[6名患者]和肌痛[1名患者]。9名可评价的患者中有6名(66％)出现了血液学益处(双系，1名患者)，包括6/7(86％)的患者具有IPSS低/中-1。血液学响应包括RBC输血独立[4名患者]、RBC输血减少大于50％[1名患者]、Hgb增加大于1.5g[1名患者]、和一个很小的血小板响应(增加大于30,000/μL)。在可评价细胞生成响应的5名患者中，3名患者获得完全或部分(超过50％的异常中期获得降低)缓解。响应伴随着母细胞百分比正常化[1名患者]、BMC细胞发育不良的级别降低、BM多效祖细胞(CFU-GEMM)和红细胞系爆发(BFU-E)形成改善50％至大于40倍。与调亡系数、血管源性特征(细胞/血浆VEGF、微血管密度)、细胞因子生成、和增殖性片断(Ki67)方面的改变的相关性正在研究。该研究的结果显示，在具有低/中-1危险的MDS患者中3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮具有显著的红细胞生成和细胞遗传缓解活性。在具有低/中-1疾病或5q-综合征的患者中出现最大的临床益处，这与细胞学发育不良的解决有关。调亡系数的增加、CFC的恢复、和抑制核型异常显示该化合物能加速骨骼发育不良克隆的消除。基于这些数据，将研究扩展到治疗其他患者。用10mg作为连续口服日剂量进行治疗是良好耐受的，具有最小的骨髓抑制。
扩展研究对其他16名MDS患者进行至少8周的扩展临床研究。根据IPSS，将这些患者中13名分为低-或中-1-危险患者，将3名患者分为中-2-或高-危险患者。根据FAB分类，有11名患者患有难治性贫血(RA)或伴有环状成高铁红细胞的RA(RARS)，5名患者患有伴有过剩母细胞的难治性贫血(RAEB)、转变中的RAEB(RAEB-T)。3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮对于第一批13名患者的起始剂量为每天25mg，对剩余3名患者为每天10mg。到完成8周治疗后，所有接受25mg起始剂量的患者需要降低剂量。在完成至少8周监测的这16名患者中，通过国际MDS工作组标准评价，有9名患者获得红细胞系响应。该红细胞系响应包括以前输血依赖的7名患者出现输血独立、1名输血独立性贫血患者的血色素浓度升高＞2g/dL、和1名输血依赖患者的RBC输血需要减少＞50％。因此，在16名患者中有8名发生了主要的红细胞系响应，在1名患者中观察到了次级红细胞系响应。显示红细胞系响应的所有9名患者都是低-或中-1-危险患者。1名患者还具有次级血小板响应。此外，在8名具有异常基线核型的患者中，有5名发生了完全的遗传响应。这5名具有完全遗传响应的患者全都具有Del5q31-33异常，这被发现是MDS的良好预兆因素。事实上，参与这项研究的所有5名具有5q-综合征的患者都获得了完全的遗传响应和主要的红细胞系响应。该研究还显示这种治疗伴有骨髓发育不良祖细胞的凋亡系数增加和正常造血祖细胞恢复。
5.4.MDS患者的循环治疗如上所述，可以向MDS患者循环给予本发明的免疫调节化合物。循环治疗包括在一段时间内施用第一药剂，然后在一段时间内施用该药剂和/或第二药剂，并重复这种顺序给药。循环治疗能减少对一种或多种治疗产生抗性，避免或减少某一种治疗的副作用，和/或改善治疗的功效。
实施例1在特定的实施方案中，在约16周的循环中，每天约一次或两次给予预防或治疗性试剂。一个循环包括给予治疗或预防性试剂和至少一周(1)、两周(2)、或三周(3)的中断。所给予的循环数为约1至约12个循环，更典型地为约2至约10个循环，更典型地为约2至约8个循环。
实施例2本研究的目的是评价向MDS患者经口给予3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮的功效和安全性。在4周的循环中，在每28天的第21天以10mg/天或15mg/天的量给予患者化合物，持续16周(4个循环)或24周(6个循环)。受试人群包括具有低等-或中等-1-危险MDS(国际预兆计分体系)的患者，他们患有红细胞输血依赖性贫血，在8周的基线(研究治疗的第一天)内已接受了至少两单位的RBC。除了血液学实验室监测外，在基线处、在完成3个循环后和完成6个循环后，获得骨髓抽吸物/活组织进行细胞生成分析。总结骨髓数据、安全性数据和功效数据来评估整个研究中的风险-效益比。根据世界MDS工作组的标准，该研究总结了红细胞输血独立性和主要的红细胞系响应。此外，该研究在具有5q删除细胞生成异常的患者亚组中观察了红细胞输血独立性，观察了血小板、嗜中性粒细胞、骨髓和细胞生成响应和次级的红细胞系响应，即在8周内红细胞输血需要减少≥50％但＜100％。该研究还监测了不利事件、血液学测试、血清化学、TSH、尿液分析、尿或血清妊娠试验、生命体征、ECG和物理检查。
实施例3该研究的目标是在MDS患者中比较口服给予3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮与安慰剂加标准护理的功效和安全性。患者在4周的循环中接受该治疗，持续16周(4个循环)或24周(6个循环)。该受试人群包括具有低-或中等-1危险MDS(国际预兆计分体系)的患者，他们具有红细胞输血依赖性贫血，在8周的基线(研究治疗的第一天)内已接受了至少两单位的RBC。该研究评价每4周发生的安全性和功效，每2周进行血液学实验室监测。在基线处、在完成3个循环和完成6个循环后，获得骨髓抽吸物/活组织进行细胞生成分析。总结骨髓发现、安全性和功效数据以评价整个研究中的风险利益比。对从6个循环治疗中获得临床利益的患者给予化合物进行连续治疗的扩展研究，并为随机分至安慰剂组直至治疗结束的受试者提供机会。
本文所述的本发明实施方案仅仅是本发明范围的例子。参考所附权利要求书可以更好地理解本发明的全部范围。
权利要求
1.治疗或预防骨髓发育不良综合征的方法，该方法包括向需要这种治疗或预防的患者给予治疗或预防有效量的免疫调节化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物、或前药。
2.控制骨髓发育不良综合征的方法，该方法包括向需要这种控制的患者给予预防有效量的免疫调节化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物、或前药。
3.治疗、预防或控制骨髓发育不良综合征的方法，该方法包括向需要这种治疗、预防或控制的患者给予治疗或预防有效量的免疫调节化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物、或前药，和治疗或预防有效量的至少一种第二活性成分。
4.如权利要求1至3任一项所述的方法，其中所述患者具有Del5q31-33异常。
5.如权利要求3所述的方法，其中所述第二活性成分能够改善血细胞生成。
6.如权利要求3所述的方法，其中所述第二活性成分为细胞因子、造血生长因子、抗癌试剂、抗生素、蛋白酶抑制剂、或免疫抑制剂。
7.如权利要求3所述的方法，其中所述第二活性成分为依那西普、伊马替尼、抗TNF-α抗体、英夫利昔单抗、G-CSF、GM-CSF、EPO、托泊替康、己酮可可碱、环丙沙星、伊立替康、长春瑞滨、地塞米松、IL2、IL8、IL18、Ara-C、长春碱、异维A酸、13-顺式-维A酸、或其药理学活性变体或衍生物。
8.如权利要求1至3任一项所述的方法，其中所述骨髓发育不良综合征为难治性贫血、伴有环状成高铁红细胞的难治性贫血、伴有过剩母细胞的难治性贫血、转化中的伴有过剩母细胞的难治性贫血、或慢性髓单核细胞白血病。
9.如权利要求1至3任一项所述的方法，其中所述骨髓发育不良综合征是原发性的或继发性的。
10.如权利要求1至3任一项所述的方法，其中所述免疫调节化合物的立体异构体为对映异构体。
11.如权利要求1至3任一项所述的方法，其中所述免疫调节化合物为4-(氨基)-2-(2，6-二氧代(3-哌啶基))-异吲哚啉-1，3-二酮。
12.如权利要求11所述的方法，其中所述免疫调节化合物是对映异构体纯的。
13.如权利要求1至3任一项所述的方法，其中所述免疫调节化合物为3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮。
14.如权利要求13所述的方法，其中所述免疫调节化合物是对映异构体纯的。
15.如权利要求1至3任一项所述的方法，其中所述免疫调节化合物具有结构式(I) 其中，X和Y中的一个为C＝O，X和Y中的另一个为C＝O或CH2，且R2为氢或低级烷基。
16.如权利要求15所述的方法，其中所述免疫调节化合物是对映异构体纯的。
17.如权利要求1至3任一项所述的方法，其中所述免疫调节化合物具有式(II) 其中X和Y之一是C＝O，另一个是CH2或C＝O；R1是H、(C1-C8)烷基、(C3-C7)环烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、苄基、芳基、(C0-C4)烷基-(C1-C6)杂环烷基、(C0-C4)烷基-(C2-C5)杂芳基、C(O)R3、C(S)R3、C(O)OR4、(C1-C8)烷基-N(R6)2、(C1-C8)烷基-OR5、(C1-C8)烷基-C(O)OR5、C(O)NHR3、C(S)NHR3、C(O)NR3R3′、C(S)NR3R3′或(C1-C8)烷基-O(CO)R5；R2是H、F、苄基、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基或(C2-C8)炔基；R3和R3′独立地为(C1-C8)烷基、(C3-C7)环烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、苄基、芳基、(C0-C4)烷基-(C1-C6)杂环烷基、(C0-C4)烷基-(C2-C5)杂芳基、(C0-C8)烷基-N(R6)2、(C1-C8)烷基-OR5、(C1-C8)烷基-C(O)OR5、(C1-C8)烷基-O(CO)R5或C(O)OR5；R4是(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C1-C4)烷基-OR5、苄基、芳基、(C0-C4)烷基-(C1-C6)杂环烷基或(C0-C4)烷基-(C2-C5)杂芳基；R5是(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、苄基、芳基或(C2-C5)杂芳基；R6每次出现时独立地为H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、苄基、芳基、(C2-C5)杂芳基或(C0-C8)烷基-C(O)O-R5，或R6基团可结合在一起形成杂环烷基；n是0或1；和*表示手性碳中心。
18.如权利要求17所述的方法，其中所述免疫调节化合物是对映异构体纯的。
19.如权利要求1至3任一项所述的方法，其中所述免疫调节化合物为取代的苯乙烯的氰基或羧基衍生物、1-氧代-2-(2，6-二氧代-3-氟哌啶-3-基)异吲哚啉、1，3-二氧代-2-(2，6-二氧代-3-氟哌啶-3-基)异吲哚啉、和四取代的2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉。
20.如权利要求19所述的方法，其中所述免疫调节化合物是对映异构体纯的。
21.治疗、预防或控制骨髓发育不良综合征的方法，该方法包括在向需要这种治疗、预防或控制的患者移植脐带血、胎盘血、外周血干细胞、造血干细胞制剂或骨髓之前、过程中或之后，给予该患者治疗或预防有效量的免疫调节化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物、或前药。
22.在骨髓发育不良综合征患者中减少或避免与给予第二活性成分有关的不利副作用的方法，该方法包括向需要这种减少或避免的患者给予一定量的第二活性成分和治疗或预防有效量的免疫调节化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物、或前药。
23.如权利要求22所述的方法，其中所述第二活性成分能够改善血细胞生成。
24.如权利要求22所述的方法，其中所述第二活性成分为细胞因子、造血生长因子、抗癌试剂、抗生素、蛋白酶抑制剂、或免疫抑制剂。
25.如权利要求22所述的方法，其中所述第二活性成分为依那西普、伊马替尼、抗TNF-α抗体、英夫利昔单抗、G-CSF、GM-CSF、EPO、托泊替康、己酮可可碱、环丙沙星、伊立替康、长春碱、地塞米松、IL2、IL8、IL18、Ara-C、长春瑞滨、异维A酸、13-顺式-维A酸、或其药理学活性变体或衍生物、或其组合。
26.药物组合物，该药物组合物包括治疗、预防或控制骨髓发育不良综合征有效量的免疫调节化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物、或前药，和载体。
27.药物组合物，该药物组合物包括免疫调节化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物、或前药，和第二活性成分。
28.如权利要求27所述的药物组合物，其中所述第二活性成分能够改善血细胞生成。
29.如权利要求27所述的药物组合物，其中所述第二活性成分为细胞因子、造血生长因子、抗癌试剂、抗生素、蛋白酶抑制剂、或免疫抑制剂。
30.如权利要求27所述的药物组合物，其中所述第二活性成分为依那西普、伊马替尼、抗TNF-α抗体、英夫利昔单抗、G-CSF、GM-CSF、EPO、托泊替康、己酮可可碱、环丙沙星、伊立替康、长春碱、地塞米松、IL2、IL8、IL18、Ara-C、长春瑞滨、异维A酸、13-顺式-维A酸、或其药理学活性变体或衍生物、或其组合。
31.单一单位剂型，该单一单位剂型包括免疫调节化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物、或前药，和能改善血细胞生成的第二活性成分。
32.单一单位剂型，该单一单位剂型包括免疫调节化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物、或前药，和第二活性成分，其中该第二活性成分为细胞因子、造血生长因子、抗癌试剂、抗生素、蛋白酶抑制剂、或免疫抑制剂。
33.单一单位剂型，该单一单位剂型包括免疫调节化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物、或前药，和依那西普、伊马替尼、抗TNF-α抗体、英夫利昔单抗、G-CSF、GM-CSF、EPO、托泊替康、己酮可可碱、环丙沙星、伊立替康、长春碱、地塞米松、IL2、IL8、IL18、Ara-C、长春瑞滨、异维A酸、13-顺式-维A酸、或其药理活性变体或衍生物、或其组合。
34.如权利要求31、32或33所述的单一单位剂型，其中所述剂型适于向患者静脉内或皮下给药。
35.试剂盒，该试剂盒包括药物组合物，其包含免疫调节化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物、或前药；和脐带血、胎盘血、外周血干细胞、造血干细胞制剂或骨髓。
36.试剂盒，该试剂盒包括药物组合物，其包含免疫调节化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物、或前药；药物组合物，其包含选自下列的第二活性成分细胞因子、造血生长因子、抗癌试剂、抗生素、蛋白酶抑制剂、和免疫抑制剂；和脐带血、胎盘血、外周血干细胞、造血干细胞制剂或骨髓。
37.如权利要求35或36所述的试剂盒，其还包括用于给予所述药物组合物或单一单位剂型的装置。
38.治疗、预防或控制患者中的骨髓发育不良综合征的方法，该方法包括(a)确定患者是否具有Del5q31-33异常；和(b)向患者给予治疗或预防有效量的本发明的免疫调节化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物、或前药。
全文摘要
本发明公开了治疗、预防和/或控制骨髓发育不良综合征的方法。具体方法包括单独给予或与第二活性成分，和/或用于移植治疗的血或细胞联合给予免疫调节化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物、或前药。特定的第二活性成分能够影响或改善血细胞生成。本发明还公开了适用于本发明方法的药物组合物、单一单位剂型、和试剂盒。
文档编号A61K38/19GK1968695SQ200480043341
公开日2007年5月23日 申请日期2004年4月14日 优先权日2004年4月14日
发明者杰罗米·B·杰奥迪斯 申请人:细胞基因公司