专利名称：五氟硫基苯甲酰基胍、它们的制备方法、它们作为药物或诊断剂的用途和含有它们的药物的利记博彩app
其中R1至R4具有权利要求书中所示含义的式I的五氟硫基苯甲酰基胍 和其药学上可接受的盐是取代的酰基胍，抑制细胞钠-质子反向转运蛋白(Na+/H+交换蛋白，NHE)。由于其NHE-抑制性质，式I化合物和其药学上可接受的盐适合用于预防和治疗由NHE活化或活化的NHE所导致的疾病以及由NHE-相关性损伤所继发的疾病。
与已知化合物相比，本发明的化合物的突出之处在于抑制Na+/H+交换的活性极高和具有提高的ADMET性质。异生结构(特别是相当“非自然/人造的”SF5取代基的引入)有利地影响组织分布。这尤其导致体内暴露增加。这对吸收特征不产生显著影响，并且保留了酰基胍的高生物利用度。
与文献中所描述的有些酰基胍不同，本文所述的式I化合物和它们药学上可接受的盐不显示不希望的和不利的saliduretic性质。
本发明涉及式I的五氟硫基苯甲酰基胍
其中R1是氢、具有1，2，3或4个碳原子的烷基、具有1，2，3或4个碳原子的烷氧基、F、Cl、Br、I、-CN、NR5R6、-Op-(CH2)n-(CF2)o-CF3或-(SOm)q-(CH2)r-(CF2)s-CF3；R5和R6彼此独立地是氢、具有1，2，3或4个碳原子的烷基或-CH2-CF3；m是0、1或2；n，o，p，q，r和s彼此独立地是0或1；R2是氢、具有1，2，3或4个碳原子的烷基、具有1，2，3或4个碳原子的烷氧基、F、Cl、Br、I、-CN、NR7R8、-Ot-(CH2)u-(CF2)v-CF3或-(SOw)x-(CH2)y-(CF2)z-CF3；R7和R8彼此独立地是氢、具有1，2，3或4个碳原子的烷基或-CH2-CF3；w是0、1或2；t，u，v，x，y和z彼此独立地是0或1；R3是Cl、Br、I、-CN、-SO2CH3、具有1，2，3或4个碳原子的烷氧基、NR9R10、-Oa-(CH2)b-(CF2)c-CF3、-(SOd)e-(CH2)f-(CF2)g-CF3、具有1，2，3，4，5或6个碳原子的烷基或者具有3，4，5，6，7或8个碳原子的环烷基，其中1、2、3或4个氢原子可以被氟原子代替；R9和R10彼此独立地是氢、具有1，2，3或4个碳原子的烷基或-CH2-CF3；a，b和c彼此独立地是0或1；d是0、1或2；e是0或1；f是0、1、2、3或4；g是0或1；或者R3是-(CH2)h-苯基或-O-苯基，其中各苯基是未取代的或者被1、2或3个原子团取代，所述原子团选自F、Cl、Br、I、-Oj-(CH2)k-CF3、具有1，2，3或4个碳原子的烷氧基、具有1，2，3或4个碳原子的烷基和-SO2CH3；j是0或1；k是0、1、2或3；h是0、1、2、3或4；或者R3是-(CH2)aa-杂芳基，其是未取代的或者被1、2或3个原子团取代，所述原子团选自F、Cl、Br、I、-Obb-(CH2)cc-CF3、具有1，2，3或4个碳原子的烷氧基、具有1，2，3或4个碳原子的烷基和-SO2CH3；bb是0或1；cc是0、1、2或3；aa是0、1、2、3或4；R4是氢、F、Cl、Br、I、-CN、-SO2CH3、具有1，2，3或4个碳原子的烷氧基、NR11R12、-Odd-(CH2)ee-(CF2)ff-CF3、-(SOgg)hh-(CH2)jj-(CF2)kk-CF3、具有1，2，3，4，5或6个碳原子的烷基或者具有3，4，5，6，7或8个碳原子的环烷基，其中1、2、3或4个氢原子可以被氟原子代替；R11和R12彼此独立地是氢、具有1，2，3或4个碳原子的烷基或-CH2-CF3；dd，ee和ff彼此独立地是0或1；gg是0、1或2；hh是0或1；jj是0、1、2、3或4；kk是0或1；或者R4是-(CH2)ll-苯基或-O-苯基，其中各苯基是未取代的或者被1、2或3个原子团取代，所述原子团选自F、Cl、Br、I、-Omm-(CH2)nn-CF3、具有1，2，3或4个碳原子的烷氧基、具有1，2，3或4个碳原子的烷基和-SO2CH3；mm是0或1；nn是0、1、2或3；ll是0、1、2、3或4；或者R4是-(CH2)oo-杂芳基，其是未取代的或者被1、2或3个原子团取代，所述原子团选自F、Cl、Br、I、-Opp-(CH2)rr-CF3、具有1，2，3或4个碳原子的烷氧基、具有1，2，3或4个碳原子的烷基和-SO2CH3；pp是0或1；rr是0、1、2或3；oo是0、1、2、3或4；
和其药学上可接受的盐。
优选这样的式I化合物，其中各含义为R1是氢、具有1，2，3或4个碳原子的烷基、具有1，2，3或4个碳原子的烷氧基、F、Cl、Br、I、-CN、NR5R6、-Op-(CH2)n-(CF2)o-CF3或-(SOm)q-(CH2)r-(CF2)s-CF3；R5和R6彼此独立地是氢、具有1，2，3或4个碳原子的烷基或-CH2-CF3；m是0、1或2；n，o，p，q，r和s彼此独立地是0或1；R2是氢或F；R3是Cl、Br、I、-CN、-SO2CH3、具有1，2，3或4个碳原子的烷氧基、NR9R10、-Oa-(CH2)b-(CF2)c-CF3、-(SOd)e-(CH2)f-(CF2)g-CF3、具有1，2，3，4，5或6个碳原子的烷基或者具有3，4，5，6，7或8个碳原子的环烷基，其中1、2、3或4个氢原子可以被氟原子代替；R9和R10彼此独立地是氢、具有1，2，3或4个碳原子的烷基或-CH2-CF3；a，b和c彼此独立地是0或1；d是0、1或2；e是0或1；f是0、1、2、3或4；g是0或1；或者R3是-(CH2)h-苯基或-O-苯基，其中各苯基是未取代的或者被1、2或3个原子团取代，所述原子团选自F、Cl、Br、I、-Oj-(CH2)k-CF3、具有1，2，3或4个碳原子的烷氧基、具有1，2，3或4个碳原子的烷基和-SO2CH3；j是0或1；k是0、1、2或3；h是0、1、2、3或4；或者R3是-(CH2)aa-杂芳基，其是未取代的或者被1、2或3个原子团取代，所述原子团选自F、Cl、Br、I、-Obb-(CH2)cc-CF3、具有1，2，3或4个碳原子的烷氧基、具有1，2，3或4个碳原子的烷基和-SO2CH3；bb是0或1；cc是0、1、2或3；aa是0、1、2、3或4；R4是氢或F；和其药学上可接受的盐。
特别优选这样的式I化合物，其中各含义为R1是氢、具有1，2，3或4个碳原子的烷基、具有1，2，3或4个碳原子的烷氧基、F、Cl、Br、I、-CN、NR5R6、-O-CH2-CF3或-(SOm)q-(CH2)r-CF3；R5和R6彼此独立地是氢、具有1，2，3或4个碳原子的烷基或-CH2-CF3；m是0、1或2；q和r彼此独立地是0或1；R2是氢或F；R3是Cl、Br、I、-CN、-SO2CH3、具有1，2，3或4个碳原子的烷氧基、NR9R10、-O-CH2-CF3、-(SOd)e-CF3、具有1，2，3，4，5或6个碳原子烷基或者具有3，4，5，6，7或8个碳原子的环烷基，其中1、2、3或4个氢原子可以被氟原子代替；R9和R10彼此独立地是氢、具有1，2，3或4个碳原子的烷基或-CH2-CF3；d是0、1或2；e是0或1；或者R3是苯基，其是未取代的或者被1、2或3个原子团取代，所述原子团选自F、Cl、Br、I、-Oj-(CH2)k-CF3、具有1，2，3或4个碳原子的烷氧基、具有1，2，3或4个碳原子的烷基和-SO2CH3；j是0或1；k是0、1、2或3；或者R3是杂芳基，其是未取代的或者被1、2或3个原子团取代，所述原子团选自F、Cl、Br、I、-Obb-(CH2)cc-CF3、具有1，2，3或4个碳原子的烷氧基、具有1，2，3或4个碳原子的烷基和-SO2CH3；bb是0或1；cc是0、1、2或3；R4是氢或F；和其药学上可接受的盐。
非常特别优选这样的式I化合物，其中各含义为R1是氢、具有1，2，3或4个碳原子的烷基、甲氧基、乙氧基、F、Cl、NR5R6、-O-CH2-CF3或-(SOm)q-(CH2)r-CF3；R5和R6彼此独立地是氢、具有1，2，3或4个碳原子的烷基或-CH2-CF3；m是0、1或2；q和r彼此独立地是0或1；R2是氢或F；R3是Cl、-CN、-SO2CH3、甲氧基、乙氧基、NR9R10、-O-CH2-CF3、-(SOd)e-CF3、具有1，2，3，4，5或6个碳原子的烷基或者具有3，4，5，6或7个碳原子的环烷基，其中1、2、3或4个氢原子可以被氟原子代替；R9和R10彼此独立地是氢、甲基、乙基或-CH2-CF3；d是0、1或2；e是0或1；或者R3是苯基，其是未取代的或者被1或2个原子团取代，所述原子团选自F、Cl、-Oj-(CH2)k-CF3、甲氧基、乙氧基、具有1，2，3或4个碳原子的烷基和-SO2CH3；j和k彼此独立地是0或1；或者R3是杂芳基，其是未取代的或者被1或2个原子团取代，所述原子团选自F、Cl、-Obb-(CH2)cc-CF3、甲氧基、乙氧基、具有1，2，3或4个碳原子的烷基和-SO2CH3；bb和cc彼此独立地是0或1；R4是氢或F；
和其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，在此方面优选这样的式I化合物，其中R1是氢、具有1，2，3或4个碳原子的烷基、具有1，2，3或4个碳原子的烷氧基、F、Cl、Br、I、-CN、NR5R6(其中R5和R6彼此独立地是氢、具有1，2，3或4个碳原子的烷基或-CH2-CF3)、-O-CH2-CF3或-(SOm)q-(CH2)r-CF3(其中m是0、1或2，q和r彼此独立地是0或1)；特别优选这样的式I化合物，其中R1是氢、具有1，2，3或4个碳原子的烷基、甲氧基、乙氧基、F、Cl、NR5R6(其中R5和R6彼此独立地是氢、具有1，2，3或4个碳原子的烷基或-CH2-CF3)、-O-CH2-CF3或-(SOm)q-(CH2)r-CF3(其中m是0、1或2，q和r彼此独立地是0或1)；非常特别优选这样的式I化合物，其中R1是氢、甲基、乙基、CF3-CH2-O-、F、Cl或CF3。在另一个实施方案中，优选这样的化合物，其中R1是氢、甲基或乙基，特别是甲基或乙基。
在另一个实施方案中，优选这样的式I化合物，其中R2是氢或F；特别优选这样的化合物，其中R2是氢。
在另一个实施方案中，优选这样的式I化合物，其中R3是Cl、-CN、-SO2CH3、甲氧基、乙氧基、NR9R10(其中R9和R10彼此独立地是氢、甲基、乙基或-CH2-CF3)、-O-CH2-CF3、-(SOd)e-CF3(其中d是0、1或2，e是0或1)、具有1，2，3，4，5或6个碳原子的烷基或者具有3，4，5，6或7个碳原子的环烷基(其中1、2、3或4个氢原子可以被氟原子代替)、苯基(其是未取代的或者被1、2或3个原子团取代，所述原子团选自F、Cl、Br、I、-Oj-(CH2)k-CF3(其中j是0或1，k是0、1、2或3)、具有1，2，3或4个碳原子的烷氧基、具有1，2，3或4个碳原子的烷基和-SO2CH3)或杂芳基(其是未取代的或者被1、2或3个原子团取代，所述原子团选自F、Cl、Br、I、-Obb-(CH2)cc-CF3(其中bb是0或1，cc是0、1、2或3)、具有1，2，3或4个碳原子的烷氧基、具有1，2，3或4个碳原子的烷基和-SO2CH3)；特别优选这样的化合物，其中R3是Cl、-CN、-SO2CH3、甲氧基、乙氧基、NR9R10(其中R9和R10彼此独立地是氢、甲基、乙基或-CH2-CF3)、-O-CH2-CF3、-(SOd)e-CF3(其中d是0、1或2，e是0或1)、具有1，2，3，4，5或6个碳原子的烷基或者具有3，4，5，6或7个碳原子的环烷基(其中1、2、3或4个氢原子可以被氟原子代替)、苯基(其是未取代的或者被1-2个原子团取代，所述原子团选自F、Cl、-Oj-(CH2)k-CF3(其中j和k彼此独立地是0或1)、甲氧基、乙氧基、具有1，2，3或4个碳原子的烷基和-SO2CH3)或杂芳基(其是未取代的或者被1-2个原子团取代，所述原子团选自F、Cl、-Obb-(CH2)cc-CF3(其中bb和cc彼此独立地是0或1)、甲氧基、乙氧基、具有1，2，3或4个碳原子的烷基和-SO2CH3)；非常特别优选这样的化合物，其中R3是Cl、-CN或-SO2CH3。
在另一个实施方案中，优选这样的式I化合物，其中R4是氢和F，特别优选这样的化合物，其中R4是氢。
在另一个实施方案中，优选这样的式I化合物，其中p、t、a和dd彼此独立地是1。
如果取代基R1至R4含有一个或一个以上的不对称中心，它们可以彼此独立地具有S和R构型。化合物可以是旋光异构体、非对映体、外消旋物或其混合物的形式。
本发明包括式I化合物的所有互变异构形式。
烷基可以是直链或支链的。这也适用于它们携带取代基或者作为其它原子团的取代基出现时，例如在氟代烷基原子团或烷氧基原子团中。烷基的实例有甲基、乙基、正丙基、异丙基(＝1-甲基乙基)、正丁基、异丁基(＝2-甲基丙基)、仲丁基(＝1-甲基丙基)、叔丁基(＝1，1-二甲基乙基)、正戊基、异戊基、叔戊基、新戊基和己基。优选的烷基是甲基、乙基、正丙基和异丙基。烷基中的一个或一个以上、例如1、2、3、4或5个氢原子可以被氟原子代替。这类氟代烷基的实例有三氟甲基、2，2，2-三氟乙基和五氟乙基。取代的烷基可以在任意位置上被取代。环烷基的实例有环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基。环烷基中的一个或一个以上、例如1、2、3或4个氢原子可以被氟原子代替。取代的环烷基可以在任意位置上被取代。
苯基可以是未取代的或者被相同或不同的原子团取代一次或一次以上，例如一次、两次或三次。如果苯基是被取代的，它优选地具有一个或两个相同或不同的取代基。这同样适用于苯基烷基或苯氧基等基团中的被取代的苯基。单取代的苯基中的取代基可以位于2-位、3-位或4-位。二取代的苯基可以在2，3-位、2，4-位、2，5-位、2，6-位、3，4-位或3，5-位被取代。三取代的苯基中的取代基可以位于2，3，4-位、2，3，5-位、2，4，5-位、2，4，6-位、2，3，6-位或3，4，5-位。
杂芳基是这样的芳族环化合物，其中一个或一个以上环原子是氧原子、硫原子或氮原子，例如1，2或3个氮原子、1或2个氧原子、1或2个硫原子或者不同杂原子的组合。杂芳基可以通过所有位置连接，例如1-位、2-位、3-位、4-位、5-位、6-位、7-位或8-位。杂芳基可以是未取代的或者被相同或不同的原子团取代一次或一次以上，例如一次、两次或三次。这同样适用于杂芳基烷基等原子团中的杂芳基。杂芳基的实例有呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、唑基、异唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚基、吲唑基、喹啉基、异喹啉基、酞嗪基、喹喔啉基、喹唑啉基和噌啉基。
杂芳基特别是2-或3-噻吩基、2-或3-呋喃基、1-，2-或3-吡咯基、1-，2-，4-或5-咪唑基、1-，3-，4-或5-吡唑基、1，2，3-三唑-1-，-4-或-5-基、1，2，4-三唑-1-，-3-或-5-基、1-或5-四唑基、2-，4-或5-唑基、3-，4-或5-异唑基、1，2，3-二唑-4-或-5-基、1，2，4-二唑-3-或-5-基、1，3，4-二唑-2-或-5-基、2-，4-或5-噻唑基、3-，4-或5-异噻唑基、1，3，4-噻二唑-2-或-5-基、1，2，4-噻二唑-3-或-5-基、1，2，3-噻二唑-4-或-5-基、2-，3-或4-吡啶基、2-，4-，5-或6-嘧啶基、3-或4-哒嗪基、吡嗪基、1-，2-，3-，4-，5-，6-或7-吲哚基、1-，2-，4-或5-苯并咪唑基、1-，3-，4-，5-，6-或7-吲唑基、2-，3-，4-，5-，6-，7-或8-喹啉基、1-，3-，4-，5-，6-，7-或8-异喹啉基、2-，4-，5-，6-，7-或8-喹唑啉基、3-，4-，5-，6-，7-或8-噌啉基、2-，3-，5-，6-，7-或8-喹喔啉基、1-，4-，5-，6-，7-或8-酞嗪基。还包括这些化合物的相应N-氧化物，即，例如1-氧基-2-，3-或4-吡啶基。
特别优选的杂芳族原子团是2-或3-噻吩基、2-或3-呋喃基、1-，2-或3-吡咯基、1-，2-，4-或5-咪唑基、2-，3-，4-，5-，6-，7-或8-喹啉基、1-，3-，4-或5-吡唑基、2-，3-或4-吡啶基、2-或3-吡嗪基、2-，4-，5-或6-嘧啶基和3-或4-哒嗪基。
本发明还涉及制备式I化合物的方法，该方法包括使式II化合物与胍反应，所述的式II化合物是 其中R1至R4具有所述的含义，L是能够经受亲核取代的离去基团。
其中L是烷氧基(优选甲氧基)、苯氧基、苯硫基、甲硫基、2-吡啶硫基、氮杂环(优选1-咪唑基)的式II的活化酸衍生物有利地是以本领域技术人员已知的方式从基础碳酰氯(式II；L＝Cl)得到的，而所述的基础碳酰氯本身可以以已知方式从基础羧酸(式II；L＝OH)来制备，例如使用亚硫酰氯制备。
除了式II的碳酰氯(L＝Cl)以外，也有可能以已知方式直接从基础苯甲酸类化合物(式II；L＝OH)制备其它式II的活化酸衍生物，例如通过在甲醇中用气态HCl处理来制备L＝OCH3的式II的甲基酯，通过用羰基二咪唑处理来制备式II的N-酰基咪唑(imidazolides)，通过于三乙胺存在下在惰性溶剂中用Cl-COOC2H5或甲苯磺酰氯处理来制备式II的混合酸酐，用二环己基碳二亚胺(DCC)或用O-[(氰基(乙氧基羰基)亚甲基)氨基]-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸盐(“TOTU”)活化苯甲酸类化合物。许多用于制备式II的活化羧酸衍生物的适宜方法请参见J.March，Advanced OrganicChemistry，第3版(John Wiley & Sons，1985，350页)，其给出了源文献。
式II的活化羧酸衍生物与胍的反应优选以已知方式、在质子或非质子惰性极性有机溶剂中进行。已被证实适合用于苯甲酸甲酯类化合物(式II；L＝OCH3)与胍反应的条件有甲醇、异丙醇或THF，反应温度为20℃至这些溶剂的沸点。式II化合物与无盐胍的大多数反应例如是在非质子惰性溶剂如THF、二甲氧基乙烷、二烷中进行的。但是，也有可能在碱如NaOH存在下用水作为式II化合物与胍反应的溶剂。
如果L是Cl，则加入酸清除剂、例如过量胍形式的酸清除剂是有利的，以便结合氢卤酸。
式II化合物可以如下制备， a)将式III的4-硝基苯基五氟化硫衍生物还原为式IV的胺，b)用卤化剂在氨基的邻位卤化式IV化合物，得到式V化合物，c)利用适宜的亲核试剂或有机元素化合物(organoelement compound)、例如烷基硼化合物用取代基R1置换式V化合物中的卤素取代基，如果合适，利用催化作用，d)用卤素取代基置换式VI化合物中的氨基官能团，e)用腈官能团置换式VII化合物中的卤素取代基，f)将式VIII化合物中的腈官能团水解为羧酸，g)在五氟硫基的邻位硝化式IX化合物，得到式X化合物，h)将式X的硝基化合物还原为苯胺，i)利用适宜的亲核试剂用R3置换式XI化合物中的氨基官能团，和k)将式XII化合物转化为式II化合物，其中在式II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI和XII化合物中，R1至R4如式I中所定义，L如式II中所定义，且X和Y彼此独立地是F、Cl、Br或I。
制备式II化合物的工艺开始于步骤a，通过原则上可用于将芳族硝基化合物还原为芳族胺的已知方法将式III化合物转化为式IV化合物。这类方法例如在R.C.Larock，Comprehensive Organic TransformationsAGuide to Functional Group Preparations，VCH Publishers，New York，Weinheim，1999，821-828和其中所引用的文献中有描述。
随后(步骤b)，将式IV化合物溶于有机溶剂A并与卤化剂例如溴化剂反应。在这种情况下反应温度一般为-30℃至+150℃，优选0℃至40℃。反应时间一般为10min至20h，这取决于混合物的组成和所选择的温度范围。所得反应混合物可以如下进行后处理随后通过一层硅胶过滤，用有机溶剂A洗涤，在真空中除去溶剂后用常规纯化方法如重结晶、蒸馏或色谱法对产物进行纯化。
例如，将0.1至10mol式IV化合物溶于1000ml有机溶剂A。例如，对于1mol待卤化的式IV化合物而言，使用0.8至1.2当量卤化剂。
术语“卤化剂”例如意指卤族元素、卤素-胺复合物、环状和非环状的N-卤化酰胺与酰亚胺和脲，例如R.C.Larock，Comprehensive OrganicTransformationsA Guide to Functional Group Preparations，VCHPublishers，New York，Weinheim，1999，619-628和其中所引用的文献或者M.B.Smith和J.March，March’s Advanced Organic ChemistryReactions，Mechanisms，and Structure，Wiley，New York，2001，704-707和其中所引用的文献中所述的那些，如例如N-溴琥珀酰亚胺、N-氯琥珀酰亚胺、HBr的H2SO4溶液或1，3-二溴-5，5-二甲基咪唑烷-2，4-二酮。术语“溴化剂”例如意指溴元素、溴-胺复合物、环状和非环状的N-溴化酰胺与酰亚胺和脲，例如R.C.Larock，Comprehensive Organic TransformationsA Guide toFunctional Group Preparations，VCH Publishers，New York，Weinheim，1999，622-624和其中所引用的文献或者M.B.Smith和J.March，March’sAdvanced Organic ChemistryReactions，Mechanisms，and Structure，Wiley，New York，2001，704-707和其中所引用的文献中所述的那些，如例如N-溴琥珀酰亚胺、HBr的H2SO4溶液或1，3-二溴-5，5-二甲基咪唑烷-2，4-二酮，后者能够每分子转移2个溴原子。
术语“有机溶剂A”优选意指非质子性溶剂，如例如二氯甲烷、氯仿、四氯甲烷、戊烷、己烷、庚烷、辛烷、苯、甲苯、二甲苯、氯苯、1，2-二氯乙烷、三氯乙烯或乙腈。
反应中生成的任何HX可以被有机或无机碱捕捉。
在步骤c中，随后将式V化合物溶于有机溶剂B并与亲核试剂R1-或包含取代基R1的元素化合物反应，得到式VI化合物。在这种情况下有可能加入碱A和加入催化性金属盐A。
在这种情况下反应温度一般为-20℃至+150℃，优选30℃至100℃。反应时间一般为0.5h至20h，这取决于混合物的组成和所选择的温度范围。所得反应混合物可以如下进行后处理随后通过一层硅胶过滤，用有机溶剂B洗涤，在真空中除去溶剂后用常规纯化方法如重结晶、色谱法(例如硅胶色谱法)、蒸馏或水蒸汽蒸馏对产物进行纯化。
例如，将0.1至10mol式V化合物溶于1000ml有机溶剂B。例如，对于1mol起始的式V化合物而言，使用0.8至3当量亲核试剂R1-或包含取代基R1的元素化合物。
术语“亲核试剂R1-”意指用强碱导致化合物R1-H去质子化所产生的化合物，所述强碱例如烷基-或芳基-锂化合物、有机镁化合物、醇化物或二异丙基氨基锂。
“包含取代基R1的有机元素化合物”例如意指有机锂化合物R1-Li、有机镁化合物R1-Mg-Hal(Hal＝Cl，Br，I)、有机硼化合物如R1-B(OH)2、R1-硼酸酯例如 R1-硼酸酐例如 或有机锌化合物R1-Zn-Z(Z＝Cl，Br，I)。
术语“碱A”意指在交叉偶联反应中用作辅助性碱的那些碱和例如A.Suzuki等，Chem.Rev.1995，95，2457-2483或M.Lamaire等，Chem.Rev.2002，102，1359-1469或S.P.Stanforth，Tetrahedron 1998，54，263-303和其中各自引用的文献中所提及的那些碱，例如Na2CO3、Cs2CO3、KOH、NaOH、K3PO4、N(乙基)3。
术语“有机溶剂B”意指质子或非质子性溶剂，例如乙醚、二甲氧基乙烷、THF、醇、水或其混合物。在一个实施方案中，与水的混合物是优选的。
术语“催化性金属盐A”尤其意指Pd和Ni催化剂，如Suzuki和Negishi反应中所用的那些和例如A.Suzuki等，Chem.Rev.1995，95，2457-2483或M.Lamaire等，Chem.Rev.2002，102，1359-1469或S.P.Stanforth，Tetrahedron 1998，54，263或G.C.Fu等，J.Am.Chem.Soc.2001，123，10099或G.C.Fu等，J.Am.Chem.Soc.2002，124，13662和其中各自引用的文献中所述的那些，包括所加入的配体，如Pd(OAc)2、PdCl2(dppf)或Pd2(dba)3。
在步骤d中，随后通过重氮化-卤化方法将式VI化合物转化为式VII化合物，使用重氮化-卤化剂，例如使用重氮化-溴化剂，如关于其它芳族胺所述的用卤素官能团置换胺官能团的那些，例如参见M.B.Smith和J.March，March’s Advanced Organic ChemistryReactions，Mechanisms，and Structure，Wiley，New York，2001，935-936或R.C.Larock，Comprehensive Organic TransformationsA Guide to Functional GroupPreparations，VCH Publishers，New York，Weinheim，1999，678-679和其中所引用的文献，例如通过Sandmeyer或Gattermann反应来进行该转化。M.Doyle等，J.Org.Chem.1977，42，2426或S.Oae等，Bull.Chem.Soc.Jpn.1980，53，1065的方法是优选的。
在步骤e中，使式VII化合物在溶剂C中与氰化剂反应，例如加入催化性金属盐B来进行反应。反应温度一般为20℃至200℃，优选80℃至150℃。反应时间一般为1h至20h，这取决于混合物的组成和所选择的温度范围。所得反应混合物可以通过一层硅胶或硅藻土抽滤，滤液可以用水萃取进行处理。在真空中蒸发溶剂后，用常规纯化方法如重结晶、硅胶色谱法、蒸馏或水蒸汽蒸馏对式VIII化合物进行纯化。
例如，将0.1至10mol式VII化合物溶于1000ml有机溶剂C。例如，对于1mol待反应的式VII化合物而言，使用1至10当量氰化剂。
术语“氰化剂”例如意指碱金属氰化物或Zn(CN)2，单独使用或与金属锌、优选锌粉形式的金属锌混合使用。
术语“有机溶剂C”优选意指非质子极性溶剂，如例如DMF、二甲基乙酰胺、NMP、DMSO。
术语“催化性金属盐B”尤其意指Pd和Ni催化剂，如Suzuki反应中所用的那些和例如A.Suzuki等，Chem.Rev.1995，95，2457-2483或M.Lamaire等，Chem.Rev.2002，102，1359-1469或S.P.Stanforth，Tetrahedron 1998，54，263和其中所引用的文献中所述的那些，例如PdCl2(dppf)、Pd(OAc)2、Pd2(dba)3。
所得的式VIII化合物随后在步骤f中被水解为式IX的羧酸，例如在碱存在下水解。这可通过技术人员已知的用于水解芳族腈的方法来进行，例如R.C.Larock，Comprehensive Organic TransformationsA Guide toFunctional Group Preparations，VCH Publishers，New York，Weinheim，1999，1986-1987或M.B.Smith和J.March，March’s Advanced OrganicChemistryReactions，Mechanisms，and Structure，Wiley，New York，2001，1179-1180和其中所引用的文献中所述的那些。
在步骤g中，将式IX化合物用硝化剂进行硝化，所述的硝化剂例如在Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie第4版，Organo-Stickstoff-Verbindungen IV，part 1，Georg Thieme VerlagStuttgart 1992，262-341页中有描述。
在步骤h中，通过原则上可用于将芳族硝基化合物还原为芳族胺的已知方法将式X的硝基化合物转化为式XI化合物。这类方法例如在R.C.Larock，Comprehensive Organic Transformationsa Guide to FunctionalGroup Preparations，VCH Publishers，New York，Weinheim，1999，821-828和其中所引用的文献中有描述。
在步骤i中，通过重氮化-置换途径用R3置换胺基团而将式XI的苯胺转化为式XII化合物。这类方法是技术人员已知的，并且例如在Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie第4版，Organo-Stickstoff-Verbindungen I，part 2，Georg Thieme Verlag Stuttgart1990，1087-1136页和其中所引用的参考文献中有描述。
例如，通过重氮化-置换途径可以将式XI的苯胺转化为式XII的磺酰氯(R3＝SO2Cl)，例如如Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie第4版，Organo-Schwefel-Verbindungen，part 2，Georg Thieme VerlagStuttgart 1985，1069-1070页中所述。
在步骤k中，通过技术人员已知的方法和如上所述的方法将式XII化合物衍生化为式II化合物。
例如，在本步骤中有可能首先将式XII的磺酰氯(R3＝SO2Cl)转化为相应的亚磺酸(例如如Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie第4版，Organo-Schwefel-Verbindungen，part 1，Georg Thieme VerlagStuttgart 1985，620-621页和Houben-Weyl，Methoden der organischenChemie，Schwefel-，Selen-，Tellur-Verbindungen，Georg Thieme VerlagStuttgart 1955，304-309页中所述)，随后进行烷基化，得到甲基砜，例如如Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie第4版，Organo-Schwefel-Verbindungen，part 2，Georg Thieme Verlag Stuttgart1985，1145-1149页中所述。同时发生羧酸酯化为甲基酯。
通过进行没有步骤b和c的合成，制备得到其中R1是氢的式I化合物。
通过进行没有步骤i的合成，制备得到其中R3是NR9R10的式I化合物。
起始化合物中的官能团也可以以被保护的形式或以前体形式存在，然后可以将其转化为通过上述方法制备的式II化合物中的所需基团。相应的保护基技术是技术人员已知的。
同样可能通过技术人员已知的方法将适当的官能团进行衍生化。例如，其中R3是NH2的化合物可以通过与适当的烷基卤化物或2，2，2-三氟乙基卤化物例如甲基碘、乙基碘或2，2，2-三氟乙基碘反应而转化为其中R3是NR9R10的化合物，其中R9和R10彼此独立地是氢、具有1，2，3或4个碳原子的烷基或-CH2-CF3，并且不同时都是氢。
式I的五氟硫基苯甲酰基胍一般是弱碱，能够结合酸生成盐。适宜的酸加成盐是所有药学上可接受的酸的盐，例如卤化物(特别是盐酸盐)、乳酸盐、硫酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、乙酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、对-甲苯磺酸盐。
式I化合物是取代的酰基胍，抑制细胞钠-质子反向转运蛋白(Na+/H+交换蛋白，NHE)，特别是NHE-1亚型。
由于其NHE-抑制性质，式I化合物和/或其药学上可接受的盐适合用于预防和治疗由NHE活化或活化的NHE所导致的疾病以及由NHE-相关性损伤所继发导致的疾病。
式I化合物也可以通过NHE仅被部分抑制、例如通过使用低剂量而用于治疗和预防疾病。
由于NHE抑制剂主要经由它们对细胞pH调节的影响来发挥作用，所以它们一般能有利地与其它调节细胞内pH的化合物组合使用，适宜的组合伴侣有碳酸酐酶族抑制剂、转运碳酸氢根离子的系统的抑制剂如碳酸氢钠协同转运蛋白(NBC)或钠-依赖性氯离子-碳酸氢根离子交换蛋白(chloride-bicarbonate exchanger，NCBE)的抑制剂以及对其它NHE亚型具有抑制作用的NHE抑制剂，因为通过它们增强或调控本文所述的NHE抑制剂的药理学相关性pH-调节作用是可能的。
本发明的化合物的用途涉及兽医和人类医学中急性和慢性疾病的预防和治疗。
因此，本发明的NHE抑制剂适合用于治疗由缺血和由再灌注所导致的疾病。
由于它们的药理性质，本文所述的化合物适合作为抗心律失常药。由于它们的心脏保护作用，NHE抑制剂非常适合用于梗塞预防和梗塞治疗以及用于心绞痛的治疗，在这种情况下它们也预防性地抑制或者大大减少与缺血-诱发的损伤形成有关的病理生理学过程，特别是在缺血-诱发的心律失常的触发中。由于它们对病理性缺氧和缺血情形的保护作用，按照本发明所用的式I化合物和/或其药学上可接受的盐作为抑制细胞Na+/H+交换机理的结果可以用作治疗所有急性或慢性缺血-诱发的损伤或者由此原发性或继发性诱发的疾病的药物。
这也涉及它们作为手术干预用药的用途。因此，这些化合物可以在器官移植期间使用，可能用这些化合物在移取前和移取期间保护供体器官、保护移取的器官，例如在用生理浴液对其进行处理或贮存期间和在转移至受体生物体期间保护移取的器官。
当进行血管成形手术干预时，例如对心脏以及外周器官和血管进行血管成形手术干预时，本发明的化合物同样是具有保护作用的有价值的药物。
当进行旁路手术时，例如对冠状血管进行旁路手术和冠状动脉旁路移植(CABG)时，也可以使用本发明的化合物。
根据它们针对缺血-诱发的损伤的活性，本发明的化合物可以类似地用在心脏停博后的复苏中。
本发明的化合物对于致命性心律失常的用药而言是值得关注的。其可终止心室纤维性颤动并恢复心脏的生理窦性心律。
由于人组织和器官、尤其心脏的NHE1抑制剂不仅可有效地对抗由缺血和再灌注所导致的损伤，而且可有效地对抗药物、特别是诸如癌症治疗和自身免疫性疾病治疗中所用的那些药物的细胞毒性作用，因此与式I化合物和/或其药学上可接受的盐组合施用适合用于抑制所述化合物的细胞毒性、尤其是心脏毒性副作用。降低与NHE1抑制剂合并用药所导致的细胞毒性、尤其是心脏毒性还使得增加细胞毒性治疗剂的剂量和/或延长这类药物的用药时间称为可能。这类细胞毒性治疗的治疗益处可通过与NHE抑制剂组合使用而被大大提高。
另外，当存在对心脏有损伤的甲状腺激素超量产生、甲状腺毒症或甲状腺激素的外部供应时，可以使用本发明式I的NHE1抑制剂和/或其药学上可接受的盐。因此，式I化合物和/或其药学上可接受的盐适合用于改善心脏毒性药物的治疗。
根据它们针对缺血-诱发的损伤的保护作用，本发明的化合物还适合用作治疗神经系统、尤其是中枢神经系统缺血的药物，适合用于例如治疗中风或脑水肿。
式I化合物和/或其药学上可接受的盐还适合用于治疗和预防由中枢神经系统过度兴奋所诱发的疾病和病症，特别是用于治疗癫痫性病症、中枢诱发的阵挛性和强直性痉挛、心理性抑郁状态、焦虑症和精神病。在这些情况下，可能单独使用本文所述的NHE抑制剂或者可能将其与其它具有抗癫痫活性的物质或抗精神病活性成分或碳酸酐酶抑制剂例如乙酰唑胺组合使用以及与其它NHE抑制剂或钠-依赖性氯离子-碳酸氢根离子交换蛋白(NCBE)抑制剂组合使用。
按照本发明所用的式I化合物和/或其药学上可接受的盐另外还适合用于治疗各种类型的休克，如例如变应性休克、心源性休克、低血容量性休克和细菌性休克。
式I化合物和/或其药学上可接受的盐还可以用于预防和治疗血栓形成性病症，因为它们作为NHE抑制剂能抑制血小板自身聚集。它们还能抑制或防止缺血和再灌注后发生的炎症介质和凝血介质、尤其是冯·威尔布兰德因子和血栓形成选择蛋白的过量释放。因此，减轻和消除重要血栓形成因子的致病作用是可能的。因此，本发明的NHE抑制剂可以与其它抗凝和/或血栓溶解活性成分、如例如重组或天然的组织纤溶酶原激活物、链激酶、尿激酶、乙酰水杨酸、凝血酶拮抗剂、Xa因子拮抗剂、具有纤维蛋白溶解活性的药用物质、血栓烷受体拮抗剂、磷酸二酯酶抑制剂、VIIa因子拮抗剂、氯吡格雷、噻氯匹定等组合使用。将本发明的NHE抑制剂与NCBE抑制剂和/或与碳酸酐酶抑制剂如例如乙酰唑胺组合使用是特别有益的。
另外，NHE1抑制剂的突出之处还在于对细胞增殖、例如成纤维细胞增殖和血管平滑肌细胞增殖的强抑制作用。因此，式I化合物和/或其药学上可接受的盐适合用作其中细胞增殖是原发性或继发性原因的疾病的有价值的治疗剂，因此可用作抗动脉粥样硬化药、抗慢性肾衰竭药、抗癌药。
可以证明NHE抑制剂抑制细胞迁移。因此，式I化合物和/或其药学上可接受的盐适合用作其中细胞迁移是原发性或继发性原因的疾病、如例如具有明显转移趋势的癌症的有价值的治疗剂。
NHE1抑制剂的另一突出之处是可延迟或防止纤维化病症。因此，式I化合物和/或其药学上可接受的盐适合用作治疗心脏纤维化、肺纤维化、肝纤维化、肾纤维化和其它纤维化病症的药物。因此它们可用于治疗器官肥大和增生，例如心脏和前列腺肥大和增生。因此它们适合用于预防和治疗心力衰竭(充血性心力衰竭＝CHF)以及用于治疗和预防前列腺增生或前列腺肥大。
由于在原发性高血压中NHE显著升高，因此式I化合物和/或其药学上可接受的盐适合用于预防和治疗高血压和治疗心血管病症。在这些情况下，它们可以单独使用或者与适宜的组合和制剂伴侣一起使用，用于治疗高血压和心血管病症。因此，例如可以与以下药物组合一种或多种具有噻嗪样作用的利尿剂、袢利尿剂、醛固酮和伪醛固酮拮抗剂，如氢氯噻嗪、吲达帕胺、泊利噻嗪、呋塞米、吡咯他尼、托拉塞米、布美他尼、阿米洛利、氨苯蝶啶、螺内酯或eplerone。本发明的NHE抑制剂还可以与钙通道阻滞剂如维拉帕米、地尔硫、氨氯地平或硝苯地平组合使用，以及与ACE抑制剂如例如雷米普利、依那普利、赖诺普利、福辛普利或卡托普利组合使用。其它有益的组合伴侣还有β-阻滞剂如美托洛尔、沙丁胺醇等、血管紧张素受体及其受体亚型拮抗剂如氯沙坦、依贝沙坦、缬沙坦、奥马曲拉、gemopatrilat、内皮素拮抗剂、肾素抑制剂、腺苷受体激动剂、钾通道抑制剂和活化剂如格列本脲、格列美脲、二氮嗪、克罗卡林、米诺地尔及其衍生物、线粒体ATP-敏感性钾通道(mitoK(ATP)通道)活化剂、Kv1.5抑制剂等。
已经表明NHE1抑制剂具有显著的抗炎作用，因此可用作抗炎药。在这一方面值得注意的是抑制炎症介质的释放。因此这些化合物可以单独使用或者与抗炎药组合使用，用于预防或治疗慢性和急性炎性病症。可有利地使用的组合伴侣有甾族和非甾族抗炎药。本发明的化合物还可用于预防或治疗由原生动物引起的病症如疟疾和家禽球虫病。
另外已经发现NHE1抑制剂对血清脂蛋白具有有益作用。一般认为，过高的血脂水平、即所谓的高脂蛋白血症是发生动脉硬化性血管损伤、尤其是冠心病的重要危险因素。因此，降低升高的血清脂蛋白对于动脉粥样硬化性损伤的预防和消退而言非常重要。除了降低总血清胆固醇外，降低该总胆固醇中特定的致动脉粥样化脂类部分的比例、特别是低密度脂蛋白(LDL)和极低密度脂蛋白(VLDL)的比例是特别重要的，因为这些脂类部分是致动脉粥样化的危险因素。相反，针对冠心病的保护作用归因于高密度脂蛋白。因此，降血脂药应当不仅能降低总胆固醇，而且应当特别能降低VLDL和LDL血清胆固醇分数。现已发现NHE1抑制剂在影响血清脂类水平方面表现出有价值的治疗上可利用的性质。因此，它们显著降低升高的LDL和VLDL血清浓度，例如由于富含胆固醇和脂类食物的饮食摄入增加或病理性代谢改变、例如遗传相关性高脂血症造成的观察到的LDL和VLDL血清浓度升高。因此，它们可用于通过消除致病危险因素来预防和消退动脉粥样硬化性损伤。本文不仅包括原发性高脂血症，而且还包括某些继发性高脂血症，例如与糖尿病相关的继发性高脂血症。另外，NHE1抑制剂显著减轻由代谢异常诱发的梗塞，特别是显著减轻所诱发的梗塞面积和其严重程度。因此，式I化合物和/或其药学上可接受的盐可有利地用于制备治疗高胆固醇血症的药物；用于制备预防动脉粥样化形成的药物；用于制备预防和治疗动脉粥样硬化的药物；用于制备预防和治疗由胆固醇水平升高诱发的疾病的药物；用于制备预防和治疗由内皮功能障碍诱发的疾病的药物；用于制备预防和治疗动脉粥样硬化诱发的高血压的药物；用于制备预防和治疗动脉粥样硬化诱发的血栓形成的药物；用于制备预防和治疗高胆固醇血症诱发的和内皮功能障碍诱发的缺血性损伤和缺血后再灌注损伤的药物；用于制备预防和治疗高胆固醇血症诱发的和内皮功能障碍诱发的心脏肥大和心肌病以及预防和治疗充血性心力衰竭(CHF)的药物；用于制备预防和治疗高胆固醇血症诱发的和内皮功能障碍诱发的冠状动脉痉挛和心肌梗塞的药物；用于与降压物质、优选与血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂和血管紧张素受体拮抗剂组合制备治疗所述病症的药物。式I的NHE抑制剂和/或其药学上可接受的盐与降低血脂水平的活性成分、优选与HMG-CoA还原酶抑制剂(例如洛伐他汀或普伐他汀)的组合被证明是具有增强的效果且活性成分用量减少的有利组合，其中后者可产生降血脂作用，因此可增强式I的NHE抑制剂和/或其药学上可接受的盐的降血脂性质。
因此，式I化合物和/或其药学上可接受的盐针对各种原因引起的内皮损伤产生有效保护作用。这种针对内皮功能障碍综合征的血管保护作用意味着式I化合物和/或其药学上可接受的盐是预防和治疗冠状动脉痉挛、外周血管疾病、特别是间歇性跛行、动脉粥样化形成和动脉粥样硬化、左心室肥大和扩张型心肌病以及血栓形成性病症的有价值的药物。
另外还已经发现NHE1抑制剂适合用于治疗非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)，其中抗胰岛素性被抑制。在这一方面，可能有益的是增强本发明化合物的抗糖尿病活性和作用质量、将它们与双胍如二甲双胍、与抗糖尿病的磺酰脲如格列本脲、格列美脲、甲苯磺丁脲等、与葡糖苷酶抑制剂、与PPAR激动剂如罗格列酮、吡格列酮等、与不同施用形式的胰岛素产品、与DB4抑制剂、与胰岛素增敏剂或与氯茴苯酸组合使用。
除了急性抗糖尿病作用外，式I化合物和/或其药学上可接受的盐还阻碍糖尿病后期并发症的发生，因此可用作预防和治疗糖尿病引起的后期损伤如糖尿病肾病、糖尿病性视网膜病变、糖尿病性心肌病和由糖尿病引起的其它病症的药物。在这一方面，它们可有利地与NIDDM治疗中所述的抗糖尿病药组合使用。在该方面，与胰岛素的有益剂型的组合应当是特别重要的。
除了针对急性缺血事件和之后的同等急性应激性再灌注事件的保护作用外，NHE1抑制剂还对整个哺乳动物机体的疾病和病症表现出直接的治疗上可利用的作用，所述的疾病和病症与慢性进行性衰老过程的表现有关，并且独立于急性低灌流状态、在正常、非缺血条件下发生。这些在长期衰老中诱发的病理性、年龄相关性表现如疾患、伤残和死亡是主要由重要器官及其功能的年龄相关性改变引起的疾病和病症，并且在衰老机体中变得日益重要，它们现在可以用NHE抑制剂进行治疗。
与年龄相关性功能减退或年龄相关性器官老化表现有关的病症有例如血管对收缩和舒张反应的响应性和反应性不充分。血管对收缩和舒张刺激的这种年龄相关性反应性下降可被NHE抑制剂显著地消除或减少，所述的血管对收缩和舒张刺激的反应性是心血管系统中的重要过程，并且因此是生命和健康的重要过程。维持血管反应性的一种重要功能和措施是阻滞或延迟内皮功能障碍的年龄相关性进展，其可被NHE抑制剂非常显著地消除。因此，式I化合物和/或其药学上可接受的盐非常适合用于治疗和预防内皮功能障碍、尤其是间歇性跛行的年龄相关性进展。
另一个表征衰老过程的变量的实例是心脏收缩力下降和心脏对所需心泵出量的适应性下降。在大多数情况下，这种由衰老过程导致的心脏效率降低与心脏功能障碍有关，这种功能障碍尤其是由结缔组织在心肌组织中的沉积所导致的。这种结缔组织沉积以心脏重量增加、心脏变大和心脏功能受限为特征。令人惊奇的是，几乎完全可能抑制心脏器官的这种衰老。因此，式I化合物和/或其药学上可接受的盐非常适合用于治疗和预防心力衰竭、充血性心力衰竭(CHF)。
利用NHE抑制剂，不仅有可能通过抑制增殖来治愈已经存在的癌症，而且还可减少和非常显著地延迟癌症的年龄相关性发病。特别值得注意的发现是，不仅某些类型的癌症、而且所有器官的由于衰老而发生的病症均被抑制或者非常显著地被延迟发生。因此，式I化合物和/或其药学上可接受的盐适合用于治疗、特别是预防年龄相关性类型的癌症。
发现用NHE抑制剂可使包括心脏、血管、肝脏等在内的所有所研究的器官的年龄相关性病症的发生时间被非常显著地延迟，并且老年人的癌症也被非常显著地延迟。相反，令人惊奇的是寿命也被延长，其寿命延长程度是迄今尚无其它类药物或任何天然产物可达到的。除了对人和动物单独使用该活性成分以外，NHE抑制剂的这种独特作用还使得将这些NHE抑制剂与老年病学中所用的和基于不同作用机理的其它活性成分、措施、物质和天然产物组合使用成为可能。老年病学治疗中所用的这类活性成分特别是维生素和具有抗氧化活性的物质。由于在热量负荷或食物摄入与衰老过程之间存在相互关系，所以与饮食措施的组合可以例如采用食欲抑制剂来进行。也可能考虑与降压药的组合，例如与ACE抑制剂、血管紧张素受体拮抗剂、利尿剂、Ca+2拮抗剂等或者与代谢正常化药物如降胆固醇药的组合。
因此，式I化合物和/或其药学上可接受的盐非常适合用于预防年龄相关性组织改变和用于延长寿命，同时保持高的生活质量。
本发明的化合物是细胞钠-质子反向转运蛋白(Na/H交换蛋白)的有效抑制剂，在多种病症(原发性高血压、动脉粥样硬化、糖尿病等)中，钠-质子反向转运蛋白在易于检测的细胞内如例如在红细胞、血小板或白细胞内也增加。因此，按照本发明所用的化合物适合用作极佳的且简单的科学工具，例如作为诊断剂用于确定和区分不同类型的高血压以及动脉粥样硬化、糖尿病和糖尿病的晚期并发症、增殖性病症等。
还要求保护用于人、兽医学或植物保护用途的药物，所述药物包含单独的或与其它药理学活性成分或药物组合的有效量的式I化合物和/或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体和添加剂。
在这一方面，包含式I化合物和/或其药学上可接受的盐的药物可以例如通过口服、胃肠外、静脉内、直肠、透皮或通过吸入施用，优选的施用方式取决于病症的具体特征。式I化合物还可以单独或与药用赋形剂一起用于兽医学和人类医学中。一般而言，所述药物每个剂量单位包含0.01mg至1g的式I的活性成分和/或其药学上可接受的盐。
技术人员根据其专业知识可熟知适于所需药物制剂的赋形剂。除了溶剂、胶凝剂、栓剂基质、片剂赋形剂和其它活性成分载体外，还可以使用例如抗氧化剂、分散剂、乳化剂、消泡剂、矫味剂、防腐剂、增溶剂或着色剂。
对于口服使用形式，可将活性化合物与适于该目的的添加剂如载体、稳定剂或惰性稀释剂混合，并通过常规方法制成适宜剂型如片剂、包衣片剂、硬明胶胶囊剂、水性、醇性或油性溶液剂。可使用的惰性载体的实例有阿拉伯胶、氧化镁、碳酸镁、磷酸钾、乳糖、葡萄糖或淀粉，尤其是玉米淀粉。还可能使用干颗粒和湿颗粒进行制备。适宜的油性载体或溶剂的实例有植物油或动物油，如葵花子油或鱼肝油。
对于皮下、肌内或静脉内施用而言，可将活性化合物配制成溶液剂、混悬剂或乳剂，如果需要可加入常规用于此目的的物质，如增溶剂、乳化剂或其它赋形剂。适宜溶剂的实例有水、生理盐水或醇，例如乙醇、丙醇、甘油，以及糖溶液如葡萄糖或甘露醇溶液，或所提及的各种溶剂的混合物。
适于以气雾剂或喷雾剂形式施用的药物制剂有例如式I的活性成分和/或其药学上可接受的盐在药学上可接受的溶剂如特别是乙醇或水或这类溶剂的混合物中的溶液剂、混悬剂或乳剂。如果需要，制剂还可以含有其它药用赋形剂如表面活性剂、乳化剂和稳定剂以及抛射气体。这类制剂通常含有浓度为以重量计约0.1至10％、特别是约0.3至3％的活性成分。
式I的活性成分的施用剂量和施用频率取决于所用化合物的效力和作用持续时间；还取决于待治疗的病症的性质和严重程度，以及待治疗的哺乳动物的性别、年龄、体重和个体响应性。
平均而言，对于体重约75kg的患者，式I化合物和/或其药学上可接受的盐的日剂量为至少0.001mg/kg体重、优选0.01mg/kg体重至最多10mg/kg体重、优选1mg/kg体重。对于病症的急性发作，例如在经历心肌梗塞后的即刻，也可能需要更高和特别是更频繁的剂量，例如多达每天4个单剂量。每天高达700mg的剂量可能是必要的，特别是对于静脉内施用，例如对于重症监护病房中的梗塞患者而言，并且本发明的化合物可以通过输注施用。
缩写列表ADMET 吸收-分布-代谢-排泄-毒理学CDI二咪唑-1-基甲酮dba二亚苄基丙酮DIP二异丙醚DIPEA 二异丙基乙基胺DME1，2-二甲氧基乙烷DMFN，N-二甲基甲酰胺DMSO 二甲基亚砜EA 乙酸乙酯eq.当量HOAc 乙酸KOtBu 2-甲基丙-2-醇钾
MeOH 甲醇mp 熔点MTB叔丁基甲基醚NMPN-甲基-2-吡咯烷酮OAc乙酸根dppf 1，1’-双(二苯膦基)二茂铁RT 室温THF四氢呋喃TMEDA N，N，N′，N′-四甲基乙烷-1，2-二胺实验部分实施例1N-(5-甲磺酰基-2-甲基-4-五氟硫基苯甲酰基)胍 a)4-氨基苯基五氟化硫 将氯化锡(II)(1465g，7.73mol)在浓(32％)HCl水溶液中的溶液在搅拌下加热至80℃，然后在冰冷却下，历经1h分8份引入4-硝基苯基五氟化硫(584g，2.344mol)。在此期间保持内部温度低于100℃。随后，将混合物在85℃的内部温度下搅拌1.5h，然后历经另外1小时冷却至45℃。制备冰(12kg)、NaOH(2kg)和二氯甲烷(1.5L)的混合物，在剧烈搅拌下加入反应混合物。分离各相，将水相用二氯甲烷萃取3次，每次1L，合并有机相，用Na2SO4干燥，在真空中蒸发。得到510g 4-氨基苯基五氟化硫，为淡黄色结晶性粉末，m.p.63-65℃。
b)4-氨基-3-溴苯基五氟化硫 将4-氨基苯基五氟化硫(510g，2.327mol)溶于二氯甲烷(7L)，将该溶液冷却至5℃，在搅拌的同时，分若干份引入1，3-二溴-5，5-二甲基咪唑烷-2，4-二酮(326g，1.14mol)，同时用冰冷却以便使内部温度保持在3-8℃(约1h)。然后在不存在外部冷却的条件下将混合物进行搅拌并使其升温至室温达1h。将混合物通过硅胶床(体积约1L)过滤，用二氯甲烷(5.5L)洗涤，在真空中蒸发滤液。得到约700g红-棕色结晶性物质，在60℃下将其溶于正庚烷(600ml)，然后于4℃下在冰箱中结晶。抽滤，得到590g(85％)4-氨基-3-溴苯基五氟化硫，为微棕色晶体，m.p.59-59.5℃。
c)4-氨基-3-甲基苯基五氟化硫 将Cs2CO3(794g，2.7mol)、二甲氧基乙烷(2L)、水(300ml)与三甲基硼氧杂环己烯(boroxine)(50％ THF溶液，225g，0.9mol)的混合物加热至70℃，加入PdCl2(dPPf)×CH2Cl2(37g，45mmol)，历经2h滴加4-氨基-3-溴苯基五氟化硫(270g，0.9mol)在二甲氧基乙烷(400ml)中的溶液，同时将反应混合物加热至回流。随后在回流下再加热3h，然后冷却至室温，用MTB醚(500ml)稀释，通过硅胶柱(14×7cm，70-200μm)过滤，用MTB醚(2500ml)洗涤。在真空中蒸发滤液。得到490g黑色半结晶性物质，将其进行水蒸汽蒸馏。收集到总计5.5L冷凝液，从中分离出产物的晶体。将冷凝液用MTB醚萃取3次，合并有机相，用Na2SO4干燥，在真空中蒸发。得到4-氨基-3-甲基苯基五氟化硫(181g，76％)，为无色晶体，m.p.65-66℃。
d)4-溴-3-甲基苯基五氟化硫 将亚硝酸叔丁酯(90％纯，37ml，280mmol)与CuBr2(35.8g，160mmol)在乙腈(260ml)中的混合物冷却至5℃，在搅拌和用冰冷却的同时，历经1h在5-8℃下滴加4-氨基-3-甲基苯基五氟化硫(30.9g，132.5mmol)在MTB醚(140ml)中的溶液。约2min后开始有氮放出。然后在搅拌下使混合物历经1h升温至室温，加入冰(250g)、26％NH3水溶液(50ml)与MTB醚(250ml)的混合物，将混合物搅拌10min。分离各相，将水相用MTB醚萃取3次(每次150ml)，合并有机相，用400ml水振摇一次。用Na2SO4干燥，蒸发有机相，得到39g 4-溴-3-甲基苯基五氟化硫，为红-棕色油状物，其被8mol％4，5-二溴-3-甲基苯基五氟化硫污染，但是无需进一步纯化即可使用。基于90％纯度，收率为89％。
e)4-氰基-3-甲基苯基五氟化硫 在搅拌和氮遮蔽下，将4-溴-3-甲基苯基五氟化硫(136.4g，纯度80％，0.367mol)、Zn(CN)2(72.8g，0.62mol)与Zn粉(7.2g，0.11mol)在二甲基乙酰胺(900ml)与水(40ml)中的混合物加热至125℃，加入PdCl2(dppf)×CH2Cl2(32.7g，40mmol)。在125℃下搅拌1小时后，再次加入PdCl2(dppf)×CH2Cl2(16.3g，20mmol)和Zn粉(3.6g，55mmol)，继续在125℃下搅拌2h。然后将混合物冷却至室温，用正庚烷(400ml)稀释，加入5N NH4Cl水溶液(250ml)和水(450ml)，同时剧烈搅拌15min。将混合物通过硅藻土层抽滤，分离各相，将水相用正庚烷萃取2次(200ml)。合并有机相，用水(450ml)振摇，用MgSO4干燥，在真空中蒸发。将所得黑色残余物溶于200ml正庚烷，过滤，再次在真空中蒸发。得到78g深棕色液体，通过硅胶柱色谱纯化(7×55cm，60-200μm，正庚烷/二氯甲烷4∶1至3∶2)。所得第一个级分为6.5g 4-溴-3-甲基苯基五氟化硫(前体)，为微黄色液体，然后得到71.1g(80％)4-氰基-3-甲基苯基五氟化硫，为淡黄色油状物。
f)2-甲基-4-五氟硫基苯甲酸 将4-氰基-3-甲基苯基五氟化硫(41.2g，169.4mmol)、NaOH(20.4g，510mmol)与水(60ml)在乙二醇(160ml)中的混合物加热至130℃，在该温度下搅拌4h。然后冷却至室温，用MTB醚(150ml)和水(250ml)稀释，抽滤混合物。分离滤液各相，将水相用浓HCl水溶液酸化，抽滤出所沉淀的固体。得到41.1g(93％)2-甲基-4-五氟硫基苯甲酸，为无色晶体，m.p.138-139℃。
g)2-甲基-5-硝基-4-五氟硫基苯甲酸 将6.0g 2-甲基-4-五氟硫基苯甲酸溶于60ml 90％HNO3水溶液，在RT下，滴加6ml 96％H2SO4。将混合物在RT下放置28h，然后倒入300g冰中，加入300ml水，搅拌1h后，滤出产物。风干，得到6.5g淡黄色固体，mp.218-220℃。
Rf(DIP/2％HOAc)＝0.27 MS(ES-)306h)5-氨基-2-甲基-4-五氟硫基苯甲酸 将6.5g 2-甲基-5-硝基-4-五氟硫基苯甲酸溶于100ml MeOH和20mlHOAc，加入500mg 10％Pd/C。在大气压和RT下，在氢下氢化20h。反应不完全，因此继续在6巴氢压和RT下氢化48h。然后滤出催化剂，在真空中除去溶剂。得到5.7g淡灰色固体，mp.187-189℃。
Rf(DIP/2％HOAc)＝0.23 MS(ES-)276i)5-氯磺酰基-2-甲基-4-五氟硫基苯甲酸 将1.0g 5-氨基-2-甲基-4-五氟硫基苯甲酸溶于30ml HOAc，加入30g冰和30ml饱和HCl水溶液。然后在0℃下，历经1分钟滴加274mg NaNO2在1ml水中的溶液。将混合物在0℃下搅拌15分钟。然后将所得混悬液逐份加入到冷却至0℃的、6.1mg CuCl与61.5mg CuCl2×2H2O在30ml饱和SO2的HOAc溶液中的混悬液中。将混合物在0℃下搅拌1h，然后在RT下搅拌1h。随后将反应混合物用乙醚萃取3次，每次200ml。用MgSO4干燥，在真空中除去挥发性成分。得到1.3g产物，立即进一步反应。
k)2-甲基-5-亚磺基-4-五氟硫基苯甲酸 将1.2g 5-氯磺酰基-2-甲基-4-五氟硫基苯甲酸逐份加入到加热至70℃的、4.2g Na2SO3在50ml水中的溶液中，在此期间用2N NaOH水溶液保持溶液的pH在pH＝9与pH＝11之间。将混合物在70℃下搅拌20分钟，冷却至RT，用HCl水溶液调节至pH＝1-2。将混合物在RT下放置16h，然后滤出产物，在真空中干燥。得到1.0g白色固体，mp.288-290℃(伴有分解)。
Rf(EA/MeOH 1∶1)＝0.52
l)5-甲磺酰基-2-甲基-4-五氟硫基苯甲酸甲酯 将1.0g 2-甲基-5-亚磺基-4-五氟硫基苯甲酸混悬在10ml水中，加入3.1ml 2N NaOH水溶液(酚酞碱性)。在真空中除去水，然后用甲苯共蒸发两次，每次20ml。然后将二钠盐溶于40ml无水DMF，加入0.69ml甲基碘后，首先在60℃下搅拌4h，然后在RT下搅拌15h。将反应混合物倒入100ml水中，抽滤出第一份产物(500mg)。将滤液用HCl水溶液调节至pH＝2，用EA萃取3次，每次30ml。用MgSO4干燥，在真空中除去溶剂。用硅胶色谱处理，用DIP洗脱，得到另外460mg白色晶体，mp.127℃。Rf(DIP)＝0.36m)N-(5-甲磺酰基-2-甲基-4-五氟硫基苯甲酰基)胍在RT下，将0.70g氯化胍和0.68g KOtBu在20ml无水DMF中搅拌30分钟。然后将该混悬液加入0.43g 5-甲磺酰基-2-甲基-4-五氟硫基苯甲酸甲酯中，在RT下搅拌16h。然后将反应混合物倒入200ml水中，用HCl水溶液调节至pH＝8，用EA萃取3次，每次100ml。用MgSO4干燥，在真空中除去溶剂。将残余物混悬在5ml CH2Cl2中，滤出产物。得到190mg无色晶体，mp.254-256℃。
Rf(EA)＝0.22 MS(ES+)382实施例2N-(5-甲磺酰基-2-甲基-4-五氟硫基苯甲酰基)-胍甲磺酸盐
将9.3g实施例1的标题化合物混悬在100ml水中，加入2.3g甲磺酸在10ml水中的溶液。随后将混合物在RT下搅拌30分钟，然后在减压下除去水，得到11.7g甲磺酸盐，随后使其从110ml水中重结晶，得到10.0gN-(5-甲磺酰基-2-甲基-4-五氟硫基苯甲酰基)胍甲磺酸盐，为白色晶体，m.p.230℃。
实施例3N-(5-甲磺酰基-2-甲基-4-五氟硫基苯甲酰基)-胍盐酸盐 将300mg实施例2的标题化合物混悬在50ml饱和Na2CO3水溶液中，用EA萃取2次，每次40ml。随后将EA相用MgSO4干燥，在减压下除去溶剂。将残余物溶于10ml MeOH，与2ml 10％HCl水溶液混合。在减压下除去挥发物，残余230mg白色晶体，m.p.276-278℃。
NHE抑制作用的测定如下测定NHE-1抑制作用的抑制浓度IC50在FLIPR测定法中，通过测量表达人NHE-1的转染细胞系中的pHi恢复来测定NHE-1抑制作用的IC50。
使用具有透明底的黑壁96-孔微量滴定板在FLIPR(荧光成像读板仪)中进行测定。在前一天以～25,000个细胞/孔的密度接种表达各种NHE亚型的转染细胞系(作为诱变和之后进行选择的结果，亲代细胞系LAP-1不具有内源性NHE活性)。
转染细胞的生长培养基(Iscove+10％胎牛血清)还含有G418作为选择抗生素以确保存在转染序列。
真正的测定以除去生长培养基并在每孔中加入100μl加样缓冲液(5μM在20mM NH4Cl、115mM氯化胆碱、1mM MgCl2、1mM CaCl2、5mM KCl、20mM HEPES、5mM葡萄糖；pH 7.4[用KOH调节]中的BCECF-AM[2’，7’-双(羧乙基)-5-(和-6)-羧基荧光素，乙酰氧基甲基酯])开始。然后将细胞于37℃下孵育20分钟。该孵育使细胞加载有荧光强度取决于pHi的荧光染料和使细胞略呈碱性的NH4Cl。
酯形式的非荧光染料前体BCECF-AM是膜可渗透性的。真正的染料BCECF不是膜可渗透性的，并且在细胞内被酯酶所释放。
孵育20分钟后，通过在细胞清洗机(Tecan Columbus)中每次用400μl洗涤缓冲液(133.8mM氯化胆碱盐酸盐、4.7mM KCl、1.25mM MgCl2、1.25mM CaCl2、0.97mM K2HPO4、0.23mM KH2PO4、5mM HEPES、5mM葡萄糖；pH 7.4[用KOH调节])洗涤三次除去含NH4Cl和游离BCECF-AM的加样缓冲液。剩余在孔中的残余体积为90μl(可能50-125μl)。该洗涤步骤除去了游离的BCECF-AM，并且由于除去了外部的NH4+离子而导致细胞内酸化(～pHi 6.3-6.4)。
由于细胞内NH4+与NH3和H+之间的平衡因除去细胞外NH4+和之后NH3瞬间通过细胞膜而被破坏，所以洗涤过程使得H+保留在细胞内，这就是细胞内酸化的原因。如果维持足够长时间，这可最终导致细胞死亡。
在这一点上，重要的是洗涤缓冲液不含钠(＜1mM)，因为细胞外钠离子可通过克隆的NHE同工型活性使pHi瞬间恢复。同样重要的是所用的所有缓冲液(加样缓冲液、洗涤缓冲液、恢复缓冲液)均不含任何HCO3-离子，因为存在碳酸氢根会使亲代LAP-1细胞系中存在的干预性碳酸氢盐依赖性pHi调节系统活化。
然后(酸化后不超过20分钟)将含有酸化细胞的微量滴定板转移至FLIPR中。在FLIPR中，用氩激光器产生的波长为488nm的光激发细胞内的荧光染料，选择测定参数(激光器功率、照射时间以及FLIPR中装配的CCD照相机的孔隙)以便每个孔的平均荧光信号为30,000至35,000个相对荧光单位。
FLIPR中的真正测定以CCD照相机在软件控制下每两秒拍摄照片开始。10秒钟后，通过用FLIPR中装配的96-孔吸移管加入90μl恢复缓冲液(133.8mM NaCl、4.7mM KCl、1.25mM MgCl2、1.25mM CaCl2、0.97mMK2HPO4、0.23mM KH2PO4、10mM HEPES、5mM葡萄糖；pH 7.4[用NaOH调节])引发细胞内pH恢复。
阳性对照孔(100％NHE活性)是加入纯恢复缓冲液的那些孔，而阴性对照孔(0％NHE活性)中加入洗涤缓冲液。向所有其它孔中加入含两倍浓度的供试物质的恢复缓冲液。在测定60次(两分钟)后停止在FLIPR中的测定。
将原始数据输入ActivityBase程序。该程序首先计算每个供试物质浓度的NHE活性，并由此计算所述物质的IC50值。由于在整个实验过程中pHi恢复过程不呈线性，而在末端时下降，原因是NHE活性在较高pHi值时降低，因此选择其中阳性对照的荧光增加呈线性的部分用于测定评价是很重要的。
体内药动学-用“一种方法中的n”描述如下测定暴露数据和分布容积，作为特征性药动学数据将本发明实施例1的NHE-1抑制剂和作为参比物质的下式的已知NHE-1抑制剂卡立泊来德
溶于水性、微酸性介质(水，pH 4，用1M盐酸调节)。以该方式制备的水性制剂的浓度为约1.5mg每种物质/1g溶液。通过导管向禁食雄性beagle犬的颈静脉中以单次推注形式施用10ml该制剂(剂量为约1mg所施用的每种物质/kg犬体重)。5min、15min、30min、1h、2h、4h、8h和24h后通过第二根导管采集血样，在适当的血浆试管中于1000G下离心，制备肝素化血浆。
将血浆样品进行后处理，进行HPLC分离后，用MS/MS定量。这种方法的特异性高，可以同时测定多种物质。利用WinNonlin计算机程序，可以从浓度-时间图(见
图1)计算暴露，将其与已知NHE-1参比物质的暴露进行比较。由于在同一时间在同一动物中测量不同的物质，所以结果是这些化合物的精确比较，分布容积的排列是可能的。
从图1的浓度-时间图明显看出，本发明的化合物在血液中停留更长时间，因而暴露比参比物质卡立泊来德高约2-3倍。24小时后在血浆中不再能检测到卡立泊来德。
图中的说明和符号如下图1分别施用约1mg/kg实施例1的化合物和卡立泊来德后犬血浆浓度-时间图y轴所测定的化合物在血浆中的浓度，以μg/ml计x轴时间，以h计
权利要求
1.式I化合物 其中R1是氢、具有1，2，3或4个碳原子的烷基、具有1，2，3或4个碳原子的烷氧基、F、Cl、Br、I、-CN、NR5R6、-Op-(CH2)n-(CF2)o-CF3或-(SOm)q-(CH2)r-(CF2)s-CF3；R5和R6彼此独立地是氢、具有1，2，3或4个碳原子的烷基或-CH2-CF3；m是0、1或2；n，o，p，q，r和s彼此独立地是0或1；R2是氢、具有1，2，3或4个碳原子的烷基、具有1，2，3或4个碳原子的烷氧基、F、Cl、Br、I、-CN、NR7R8、-Ot-(CH2)u-(CF2)v-CF3或-(SOw)x-(CH2)y-(CF2)z-CF3；R7和R8彼此独立地是氢、具有1，2，3或4个碳原子的烷基或-CH2-CF3；w是0、1或2；t，u，v，x，y和z彼此独立地是0或1；R3是Cl、Br、I、-CN、-SO2CH3、具有1，2，3或4个碳原子的烷氧基、NR9R10、-Oa-(CH2)b-(CF2)c-CF3、-(SOd)e-(CH2)f-(CF2)g-CF3、具有1，2，3，4，5或6个碳原子的烷基或者具有3，4，5，6，7或8个碳原子的环烷基，其中1、2、3或4个氢原子可以被氟原子代替；R9和R10彼此独立地是氢、具有1，2，3或4个碳原子的烷基或-CH2-CF3；a，b和c彼此独立地是0或1；d是0、1或2；e是0或1；f是0、1、2、3或4；g是0或1；或者R3是-(CH2)h-苯基或-O-苯基，其中各苯基是未取代的或者被1、2或3个原子团取代，所述原子团选自F、Cl、Br、I、-Oj-(CH2)k-CF3、具有1，2，3或4个碳原子的烷氧基、具有1，2，3或4个碳原子的烷基和-SO2CH3；j是0或1；k是0、1、2或3；h是0、1、2、3或4；或者R3是-(CH2)aa-杂芳基，其是未取代的或者被1、2或3个原子团取代，所述原子团选自F、Cl、Br、I、-Obb-(CH2)cc-CF3、具有1，2，3或4个碳原子的烷氧基、具有1，2，3或4个碳原子的烷基和-SO2CH3；bb是0或1；cc是0、1、2或3；aa是0、1、2、3或4；R4是氢、F、Cl、Br、I、-CN、-SO2CH3、具有1，2，3或4个碳原子的烷氧基、NR11R12、-Odd-(CH2)ee-(CF2)ff-CF3、-(SOgg)hh-(CH2)jj-(CF2)kk-CF3、具有1，2，3，4，5或6个碳原子的烷基或者具有3，4，5，6，7或8个碳原子的环烷基，其中1、2、3或4个氢原子可以被氟原子代替；R11和R12彼此独立地是氢、具有1，2，3或4个碳原子的烷基或-CH2-CF3；dd，ee和ff彼此独立地是0或1；gg是0、1或2；hh是0或1；jj是0、1、2、3或4；kk是0或1；或者R4是-(CH2)ll-苯基或-O-苯基，其中各苯基是未取代的或者被1、2或3个原子团取代，所述原子团选自F、Cl、Br、I、-Omm-(CH2)nn-CF3、具有1，2，3或4个碳原子的烷氧基、具有1，2，3或4个碳原子的烷基和-SO2CH3；mm是0或1；nn是0、1、2或3；ll是0、1、2、3或4；或者R4是-(CH2)oo-杂芳基，其是未取代的或者被1、2或3个原子团取代，所述原子团选自F、Cl、Br、I、-Opp-(CH2)rr-CF3、具有1，2，3或4个碳原子的烷氧基、具有1，2，3或4个碳原子的烷基和-SO2CH3；pp是0或1；rr是0、1、2或3；oo是0、1、2、3或4；和其药学上可接受的盐。
2.根据权利要求1所述的式I化合物，其中各含义为R1是氢、具有1，2，3或4个碳原子的烷基、具有1，2，3或4个碳原子的烷氧基、F、Cl、Br、I、-CN、NR5R6、-Op-(CH2)n-(CF2)o-CF3或-(SOm)q-(CH2)r-(CF2)s-CF3；R5和R6彼此独立地是氢、具有1，2，3或4个碳原子的烷基或-CH2-CF3；m是0、1或2；n，o，p，q，r和s彼此独立地是0或1；R2是氢或F；R3是Cl、Br、I、-CN、-SO2CH3、具有1，2，3或4个碳原子的烷氧基、NR9R10、-Oa-(CH2)b-(CF2)c-CF3、-(SOd)e-(CH2)f-(CF2)g-CF3、具有1，2，3，4，5或6个碳原子的烷基或者具有3，4，5，6，7或8个碳原子的环烷基，其中1、2、3或4个氢原子可以被氟原子代替；R9和R10彼此独立地是氢、具有1，2，3或4个碳原子的烷基或-CH2-CF3；a，b和c彼此独立地是0或1；d是0、1或2；e是0或1；f是0、1、2、3或4；g是0或1；或者R3是-(CH2)h-苯基或-O-苯基，其中各苯基是未取代的或者被1、2或3个原子团取代，所述原子团选自F、Cl、Br、I、-Oj-(CH2)k-CF3、具有1，2，3或4个碳原子的烷氧基、具有1，2，3或4个碳原子的烷基和-SO2CH3；j是0或1；k是0、1、2或3；h是0、1、2、3或4；或者R3是-(CH2)aa-杂芳基，其是未取代的或者被1、2或3个原子团取代，所述原子团选自F、Cl、Br、I、-Obb-(CH2)cc-CF3、具有1，2，3或4个碳原子的烷氧基、具有1，2，3或4个碳原子的烷基和-SO2CH3；bb是0或1；cc是0、1、2或3；aa是0、1、2、3或4；R4是氢或F；和其药学上可接受的盐。
3.根据权利要求1或2所述的式I化合物，其中各含义为R1是氢、具有1，2，3或4个碳原子的烷基、具有1，2，3或4个碳原子的烷氧基、F、Cl、Br、I、-CN、NR5R6、-O-CH2-CF3或-(SOm)q-(CH2)r-CF3；R5和R6彼此独立地是氢、具有1，2，3或4个碳原子的烷基或-CH2-CF3；m是0、1或2；q和r彼此独立地是0或1；R2是氢或F；R3是Cl、Br、I、-CN、-SO2CH3、具有1，2，3或4个碳原子的烷氧基、NR9R10、-O-CH2-CF3、-(SOd)e-CF3、具有1，2，3，4，5或6个碳原子的烷基或者具有3，4，5，6，7或8个碳原子的环烷基，其中1、2、3或4个氢原子可以被氟原子代替；R9和R10彼此独立地是氢、具有1，2，3或4个碳原子的烷基或-CH2-CF3；d是0、1或2；e是0或1；或者R3是苯基，其是未取代的或者被1、2或3个原子团取代，所述原子团选自F、Cl、Br、I、-Oj-(CH2)k-CF3、具有1，2，3或4个碳原子的烷氧基、具有1，2，3或4个碳原子的烷基和-SO2CH3；j是0或1；k是0、1、2或3；或者R3是杂芳基，其是未取代的或者被1、2或3个原子团取代，所述原子团选自F、Cl、Br、I、-Obb-(CH2)cc-CF3、具有1，2，3或4个碳原子的烷氧基、具有1，2，3或4个碳原子的烷基和-SO2CH3；bb是0或1；cc是0、1、2或3；R4是氢或F；和其药学上可接受的盐。
4.根据权利要求1、2和3中一项或多项所述的式I化合物，其中各含义为R1是氢、具有1，2，3或4个碳原子的烷基、甲氧基、乙氧基、F、Cl、NR5R6、-O-CH2-CF3或-(SOm)q-(CH2)r-CF3；R5和R6彼此独立地是氢、具有1，2，3或4个碳原子的烷基或-CH2-CF3；m是0、1或2；q和r彼此独立地是0或1；R2是氢或F；R3是Cl、-CN、-SO2CH3、甲氧基、乙氧基、NR9R10、-O-CH2-CF3、-(SOd)e-CF3、具有1，2，3，4，5或6个碳原子的烷基或者具有3，4，5，6或7个碳原子的环烷基，其中1、2、3或4个氢原子可以被氟原子代替；R9和R10彼此独立地是氢、甲基、乙基或-CH2-CF3；d是0、1或2；e是0或1；或者R3是苯基，其是未取代的或者被1或2个原子团取代，所述原子团选自F、Cl、-Oj-(CH2)k-CF3、甲氧基、乙氧基、具有1，2，3或4个碳原子的烷基和-SO2CH3；j和k彼此独立地是0或1；或者R3是杂芳基，其是未取代的或者被1或2个原子团取代，所述原子团选自F、Cl、-Obb-(CH2)cc-CF3、甲氧基、乙氧基、具有1，2，3或4个碳原子的烷基和-SO2CH3；bb和cc彼此独立地是0或1；R4是氢或F；和其药学上可接受的盐。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的式I化合物，其选自N-(5-甲磺酰基-2-甲基-4-五氟硫基苯甲酰基)胍，和其药学上可接受的盐。
6.制备权利要求1、2、3、4和5中一项或多项所述的式I化合物和/或其药学上可接受的盐的方法，该方法包括使式II化合物与胍反应，其中所述的式II化合物是 其中R1至R4具有权利要求1至4中所述的含义，L是能经受亲核取代的离去基团。
7.用作药物的权利要求1至5中一项或多项所述的式I化合物和/或其药学上可接受的盐。
8.权利要求1至5中一项或多项所述的式I化合物和/或其药学上可接受的盐在制备药物或制备诊断助剂中的用途，所述药物用于治疗或预防由缺血或再灌注事件导致的器官和组织的急性或慢性损伤、病症或间接后遗症；用于治疗或预防心律失常、致命性心室纤维性颤动、心肌梗塞、心绞痛；用于治疗或预防心脏的缺血状态、外周和中枢神经系统的缺血状态、中风或外周器官和组织的缺血状态；用于治疗或预防休克状态、其中细胞增殖是原发性或继发性原因的疾病、癌症、转移、前列腺肥大或前列腺增生、动脉粥样硬化或脂类代谢紊乱、高血压、原发性高血压、中枢神经系统病症、由CNS过度兴奋引起的病症、癫痫或中枢诱发的惊厥、中枢神经系统病症、尤其是焦虑状态、抑郁症或精神病；用于治疗或预防非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)或糖尿病引起的晚期损伤、血栓形成、内皮功能障碍引起的病症、间歇性跛行；用于治疗或预防内脏器官的纤维化病症、肝纤维化病症、肾纤维化病症、血管纤维化病症和心脏纤维化病症；用于治疗或预防心力衰竭或充血性心力衰竭、急性或慢性炎性病症、由原生动物引起的病症、疟疾和家禽球虫病；用于手术和器官移植；用于保存和贮存手术用移植物；用于旁路手术；用于心脏停搏后的复苏；用于预防年龄相关性组织改变；用于对抗衰老或用于延长寿命；用于治疗和减轻甲状腺毒症的心脏毒性作用。
9.权利要求1至5中一项或多项所述的式I化合物和/或其药学上可接受的盐与其它药物或活性成分组合在制备药物或制备诊断助剂中的用途，所述药物用于治疗或预防由缺血或再灌注事件导致的器官和组织的急性或慢性损伤、病症或间接后遗症；用于治疗或预防心律失常、致命性心室纤维性颤动、心肌梗塞、心绞痛；用于治疗或预防心脏的缺血状态、外周和中枢神经系统的缺血状态、中风或外周器官和组织的缺血状态；用于治疗或预防休克状态、其中细胞增殖是原发性或继发性原因的疾病、癌症、转移、前列腺肥大或前列腺增生、动脉粥样硬化或脂类代谢紊乱、高血压、原发性高血压、中枢神经系统病症、由CNS过度兴奋引起的病症、癫痫或中枢诱发的惊厥、中枢神经系统病症、尤其是焦虑状态、抑郁症或精神病；用于治疗或预防非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)或糖尿病引起的晚期损伤、血栓形成、内皮功能障碍引起的病症、间歇性跛行；用于治疗或预防内脏器官的纤维化病症、肝纤维化病症、肾纤维化病症、血管纤维化病症和心脏纤维化病症；用于治疗或预防心力衰竭或充血性心力衰竭、急性或慢性炎性病症、由原生动物引起的病症、疟疾和家禽球虫病；用于手术和器官移植；用于保存和贮存手术用移植物；用于旁路手术；用于心脏停搏后的复苏；用于预防年龄相关性组织改变；用于对抗衰老或用于延长寿命；用于治疗和减轻甲状腺毒症的心脏毒性作用。
10.根据权利要求9所述的式I化合物和/或其药学上可接受的盐与心脏毒性和细胞毒性药物或活性成分组合在制备药物中的用途，所述药物具有降低的心脏毒性和细胞毒性。
11.根据权利要求8和/或9所述的式I化合物和/或其药学上可接受的盐单独或者与其它药物或活性成分组合在制备药物中的用途，所述药物用于治疗或预防由缺血或再灌注事件导致的器官和组织的急性或慢性损伤、病症或间接后遗症。
12.根据权利要求8和/或9所述的式I化合物和/或其药学上可接受的盐单独或者与其它药物或活性成分组合在制备药物中的用途，所述药物用于治疗致命性心室纤维性颤动。
13.根据权利要求8和/或9所述的式I化合物和/或其药学上可接受的盐单独或者与其它药物或活性成分组合在制备药物中的用途，所述药物用于治疗或预防转移。
14.根据权利要求8和/或9所述的式I化合物和/或其药学上可接受的盐单独或者与其它药物或活性成分组合在制备药物中的用途，所述药物用于治疗或预防心脏的纤维化病症、心力衰竭或充血性心力衰竭。
15.用于人、兽医学和/或植物保护用途的药物，其包含有效量的权利要求1至5中一项或多项所述的式I化合物和/或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体和添加剂。
16.用于人、兽医学和/或植物保护用途的药物，其包含有效量的权利要求1至5中一项或多项所述的式I化合物和/或其药学上可接受的盐、药学上可接受的载体和添加剂以及与之组合的其它药理学活性成分或药物。
全文摘要
本发明涉及式(I)的五氟硫基苯甲酰基胍，其中R1至R4如权利要求书中所定义。所述物质适合用作抗心律失常药物，其具有心脏保护性质，除了可治疗心绞痛以外，还可用于预防和治疗梗塞。它们还预防性地抑制缺血诱发的创伤过程中出现的病理生理事件，特别是在缺血诱发的心律失常的触发过程中。
文档编号A61P9/06GK1878755SQ200480033483
公开日2006年12月13日 申请日期2004年11月3日 优先权日2003年11月13日
发明者H-W·克勒曼 申请人:塞诺菲-安万特德国有限公司