(－)－羟基柠檬酸的肠送递的利记博彩app

专利名称：(－)－羟基柠檬酸的肠送递的利记博彩app
技术领域：
本发明涉及胶囊化的(-)-羟基柠檬酸(以下称为“HCA”)剂量单位形式，其用途及其制备方法。具体地通过肠溶性和包有肠溶衣的胶囊、软胶囊(softgel)及片剂使HCA、其盐、酯和酰胺不与酸发生反应。
背景技术：
(-)-羟基柠檬酸(HCA)是一种天然存在于藤黄属(Garcinia)植物成员果实中的酸。游离HCA、HCA的钙、镁及钾盐(即羟基柠檬酸盐，也称为HCA)，以及两种或更多种这些材料的表征不足的混合物已在美国市场上出售。早在1993年就开始出售HCA钙盐以及同时含有HCA钙盐和HCA钠盐(即钙/钠盐)的HCA双金属盐组合物。至今大部分出售的HCA商品制剂是由不同纯度的钙盐，或最近出现的表征不足的HCA钙盐和HCA钾盐的混合物组成的。
HCA能够影响哺乳动物(包括人类)的代谢功能。HCA以及若干柠檬酸的合成衍生物，能够抑制从碳水化合物生成脂肪酸、抑制食欲并抑制体重增加(Sullivan等人，Am.J.Clin.Nutr.1977；30767)。其他很多利益也归因于HCA的使用，包括，但不限于，代谢脂肪贮存产能的增加以及产热的增加(在另外的无用循环中代谢能量来源产生身体热量)。
然而，HCA盐吸收不佳及在酸性pH中的化学不稳定性(如HCA盐在暴露于哺乳动物消化道的酸性环境后通过内酯化作用而失活)限制了其治疗用途。HCA的优选形式如HCA钾盐及其次优选形式如HCA钠盐都极其吸湿。因此，HCA的更具生物学活性形式通常只能以粉末形式不经特殊加工在受控条件下保存。
以往处理HCA盐的方法未能解决其酸不稳定性和吸湿特性。不采取特殊的防范措施，HCA的游离酸形式、钾盐以及钠盐形式可以与多种其他化合物结合。HCA与其他化合物的结合会影响它在受试者中的生物利用率，例如造成受试者对HCA的同化减少。
需要HCA组合物剂量形式(如片剂、胶囊以及软胶囊)，其避免对受试者口服施用的HCA发生快速降解及螯合作用。
发明概述本发明涉及胶囊化的含HCA组合物及其制备方法。具体地通过肠溶性和包有肠溶衣的胶囊、软胶囊(softgel)、片剂以及在冲压片剂前含HCA材料的微囊化，使HCA、其盐、酯和酰胺不与酸发生反应。本发明克服了HCA钾盐、钠盐及其他盐、酯和酰胺使用中的问题。具体而言，当口服摄食时，本发明含HCA的组合物在送递中得到保护，以避免如当HCA暴露于酸性环境或其他挑战性环境时发生酸降解、内酯化作用及非期望的配体结合。
在一个实施方案中，本发明提供了含HCA的肠溶性剂量单位形式，其包括HCA以及一种或多种抗酸疏水聚合物，其中抗酸疏水聚合物存在于肠溶衣中。在另一实施方案中，本发明提供了含HCA的肠溶性剂量单位形式，其包括HCA、一种或多种抗酸疏水聚合物以及一种或多种增塑剂，其中抗酸疏水聚合物和增塑剂存在于肠溶衣中。本发明含HCA的肠溶性剂量单位形式中的增塑剂可以为乙酰化甘油酯、邻苯二甲酸二乙酯、柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯以及三醋精。含HCA的肠溶性剂量单位形式中含有的HCA可以为HCA游离酸、HCA盐、HCA酰胺、HCA酯或其任意组合。在一个实施方案中，本发明含HCA的肠溶性剂量单位形式中含有HCA钾盐和HCA镁盐的混合物。在一个实施方案中，本发明含HCA的肠溶性剂量单位形式中HCA钾盐和HCA镁盐的量使钾与镁阳离子比为约20比1。在一个实施方案中，本发明含HCA的肠溶性剂量单位形式中HCA钾盐和HCA镁盐的量使钾与镁阳离子比为约10比1。在一个实施方案中，本发明含HCA的肠溶性剂量单位形式中HCA钾盐和HCA镁盐的量使钾与镁阳离子比为约5比1。在一个实施方案中，本发明含HCA的肠溶性剂量单位形式中HCA钾盐和HCA镁盐的量使钾与镁阳离子比为约3比1。在一个实施方案中，HCA包含于含HCA的肠溶性剂量单位形式内的液体中。此类液体可包括油、聚乙二醇、聚乙二醇、泊洛沙姆、乙二醇酯，以及多种分子量的乙酰化单甘油酯。含HCA的肠溶性剂量单位形式可含有乙酸邻苯二甲酸纤维素(cellulose acetate phthalate)、乙基纤维素、玉米醇溶蛋白、丙烯酸类聚合物、邻苯二甲酸二乙酯、乙酰化甘油酯、纤维素邻苯二甲酸羟甲基丙基甲基酯、聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯(polyvinyl acetate phthalate)、cellulose acetatetrimalleate、丙烯酸类聚合物增塑剂、聚乳酸聚合物、乙醇酸聚合物、Eudragit甲基丙烯酸及甲基丙烯酸酯、ResomerRG肠溶性聚合物、虫胶及其混合物。本发明含HCA的肠溶性剂量单位形式可为片剂、胶囊和软胶囊的形式。在一个实施方案中，应用于本发明含HCA的肠溶性剂量单位形式中的肠溶衣量为该含HCA的肠溶性剂量单位形式药物核心重量的约1％至约25％。在一个实施方案中，应用于本发明含HCA的肠溶性剂量单位形式中的肠溶衣量为该含HCA的肠溶性剂量单位形式药物核心重量的约1％至约10％。在一个实施方案中，应用于本发明含HCA的肠溶性剂量单位形式中的肠溶衣量为该含HCA的肠溶性剂量单位形式药物核心重量的约2％至约8％。在一个实施方案中，本发明含HCA的肠溶性剂量单位形式胶囊壳中含有的抗酸疏水聚合物量为该含HCA的肠溶性剂量单位形式胶囊中药物核心重量的约1％至约25％。在一个实施方案中，本发明含HCA的肠溶性剂量单位形式胶囊壳中含有的抗酸疏水聚合物量为该含HCA的肠溶性剂量单位形式胶囊中药物核心重量的约1％至约10％。在一个实施方案中，本发明含HCA的肠溶性剂量单位形式胶囊壳中含有的抗酸疏水聚合物量为该含HCA的肠溶性剂量单位形式胶囊中药物核心重量的约2％至约8％。
在一个实施方案中，含(-)-羟基柠檬酸盐的肠溶性剂量单位形式含有(-)-羟基柠檬酸盐以及一种或多种环糊精。所述一种或多种环糊精可包括如，α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精，及羟丙基β-环糊精，或其任意组合。在一个实施方案中，环糊精以含(-)-羟基柠檬酸盐的肠溶性剂量单位形式总重量的约0.1％至约25％的量存在。在另一个实施方案中，环糊精以含(-)-羟基柠檬酸盐的肠溶性剂量单位形式总重量的约0.5％至约10％的量存在。在另一个实施方案中，环糊精以含(-)-羟基柠檬酸盐的肠溶性剂量单位形式总重量的约1％至约8％的量存在。
在一个实施方案中，本发明提供了含有含HCA的肠溶性剂量单位形式及可药用载体的药物组合物。
在一个实施方案中，本发明提供了抑制受试者食欲的方法，所述方法包括对需要抑制食欲的受试者施用一定量的本发明含HCA的肠溶性组合物，所述量足以抑制受试者食欲。
在一个实施方案中，本发明提供了降低受试者内细胞质中柠檬酸裂合酶活性的方法，所述方法包括对需要降低细胞质柠檬酸裂合酶活性的受试者施用一定量的本发明含HCA的肠溶性剂量单位形式，所述量足以降低柠檬酸裂合酶的活性。
在一个实施方案中，本发明提供了增加受试者脂肪代谢的方法，所述方法包括对需要增加脂肪代谢的受试者施用一定量的本发明含HCA的肠溶性剂量单位形式，所述量足以增加脂肪代谢。
在一个实施方案中，本发明提供了促使受试者体重减轻的方法，所述方法包括对需要减轻体重的受试者施用一定量的本发明含HCA的肠溶性剂量单位形式，所述量足以促使体重减轻。
在一个实施方案中，本发明提供了降低受试者血脂和餐后脂血症的方法，所述方法包括对需要降低血脂和餐后脂血症的受试者施用一定量的本发明含HCA的肠溶性剂量单位形式，所述量足以降低血脂和餐后脂血症。
详述I定义此处所用的“受试者”，优选为哺乳动物，如人类，但也可为动物，例如家养动物(如狗、猫等)、农场动物(如牛、羊、猪、马等)以及实验室动物(如大鼠、小鼠、豚鼠等)。
此处所用的本发明含HCA化合物的“有效量”，是指能达到期望的治疗和/或预防效果的量，例如能够预防或减轻与所治疗的疾病、病症或状况(如肥胖、体重增加、饥饿、高脂血症、餐后脂血症)相关的症状的量。对受试者施用的本发明含HCA组合物的量取决于疾病、病症或状况的类型及严重度，以及如整体健康、年龄、性别、体重及药物耐受性等个体特点。这还取决于疾病的程度、严重度以及类型。技术人员能够根据这些及其他因素确定合适的剂量。一般而言，能达到治疗或预防效果的本发明含HCA化合物的有效量为每天每kg体重约0.000001mg至每天每kg体重约1,000mg。优选剂量为每天每kg体重约0.0001mg至每天每kg体重约100mg。本发明含HCA的化合物可单独施用，或与一种或多种附加治疗性化合物或多种胶囊化试剂联合施用。
将口服组合物制成剂量单位形式有利于施用的便利及剂量一致性。此处所用的“剂量单位形式”是指适合用作要治疗的受试者的单一剂量的物理上不连续的单位；每一单位含有经计算能与必需药用载体联合产生预期治疗效果的预定量的活性化合物。本发明的剂量单位形式规格受控于并直接取决于HCA的独特性质和所需达到的特定治疗效果以及配合此类用于治疗个体的活性化合物领域中的本身限制。药物组合物可与施用说明书一道含于容器、包装或分配器中。一般每天服用一至四次口服剂量，直至出现明显的症状缓解。本发明的化合物也可相互、或与一种或多种附加治疗性化合物联合施用。本发明的化合物可用作饮食添加物。
本申请中引用的参考文献均在此处整体引用作为参考。
一般情况Clouatre等人所有的美国专利号6,447,807涉及将HCA化合物包衣和包装于抗酸疏水聚合物中以产生能对抗环境湿度、内酯化作用及非预期结合的HCA颗粒的方法。本发明的目的之一是通过掺合抗酸疏水聚合物使其能抵抗胃中的降解或螯合，从而避免将肠溶衣直接应用于HCA化合物。这些方法有利于避免剂量载体中抗酸聚合物与HCA化合物的过分接触，尤其是当这些接触会导致HCA的过度螯合，从而阻碍需要HCA的受试者组织对其有效吸收或与其接触时。
因此，本发明教导以下将肠溶衣应用，如外部施用或掺入胶囊壳中、将选择的肠溶性化合物(如抗酸聚合物)外部施用或掺入HCA剂量形式，如片剂、胶囊和软胶囊(即含HCA的剂量单位形式)中。将这些选择的肠溶衣应用于含HCA钾盐或其他盐和HCA盐的混合物以及HCA衍生物(如酰胺和酯)的剂量形式中，可以产生比无包衣的HCA化合物吸收具有更佳送递特征的剂量送递形式，例如HCA送递到受试者的组织部位以及受试者吸收的生物可利用的HCA化合物的水平。也即本发明提供了如下方法使另外吸湿的化学形式的HCA变得不吸湿且稳定，如不易发生内酯化作用、酸催化下降解，或与抑制其吸收或导致其分泌的试剂螯合。这些化学形式包括但不限于如HCA、其盐及其他衍生物。这样，当口服摄食时，剂量形式(如片剂、胶囊和软胶囊)中所含的HCA能够抵抗上消化道如胃内的降解和其他非预期改变，从而可以到达肠腔内以有利于吸收。
在本发明的一个实施方案中，本发明含HCA的剂量单位形式配制为含有一种或多种HCA盐、酯、酰胺或其组合的包有肠溶衣的片剂。在本发明的另一个实施方案中，本发明含HCA的剂量单位形式配制为含有一种或多种HCA盐、酯、酰胺或其组合的包有肠溶衣的胶囊。在本发明的另一个实施方案中，本发明含HCA的剂量单位形式配制为含有一种或多种HCA盐、酯、酰胺或其组合的包有肠溶衣的软胶囊。本发明的HCA盐可以为HCA双金属盐，即含有多于一种类型的与HCA配位的金属的HCA盐，如钙/钾盐。在本发明的另一个实施方案中，将一种或多种肠溶性化合物(如抗酸聚合物)应用于含HCA片剂、胶囊或软胶囊(即softgel)的外表面。在本发明的另一个实施方案中，将一种或多种肠溶性化合物(如抗酸聚合物)掺入明胶壳中。在本发明的另一个实施方案中，将一种或多种肠溶性化合物(如抗酸聚合物)同时掺入明胶壳中及应用于含HCA胶囊或软胶囊的外表面。在本发明的另一个实施方案中，将一种或多种肠溶性化合物(如抗酸聚合物)顺序应用为含HCA片剂、胶囊或软胶囊外表面的层。
HCA及HCA盐的特征早期研究将体重减轻归因于HCA、其盐及内酯形式。主要见JohnM.Lowenstein所有的美国专利号3,764,692。通常对HCA的生物学及治疗效果的一种解释是抑制细胞质(细胞溶胶)ATP-柠檬酸裂合酶(D.Clouatre和M.E.Rosenbaum，The Diet and Health Benefitsof HCA(Hydroxicitric Acid)，1994)。后续研究表明，HCA的内酯形式在减轻体重方面远不如HCA的钠盐形式有效，部分原因是内酯形式对已知为HCA作用靶的ATP-柠檬酸裂合酶缺乏合适的亲和力(Lowenstein和Brunengraber，Methods Enzymol.1981；72486-97)。然而，HCA的钠盐形式极吸湿，且不太适于配制成稳定的口服剂量单位形式。在促进内酯化作用的条件下(如酸性条件)，游离HCA会迅速失活。实际上，将目前可得的HCA矿物盐置入制备的酸性pH饮料中，随时间推移导致产生HCA内酯。
游离HCA浓缩物在食品中的应用已经描述于美国专利号5,536,516中，但其并没有教导HCA用于减轻体重或其他医疗目的的任何特别优势。即使是将HCA钾盐和钠盐短暂暴露于酸性条件或加香饮料中，也会造成这些HCA盐发生化学改变。在某些情况下，加入HCA钾盐或HCA钠盐后饮料实际上会改变颜色。HCA钙盐及双金属盐在暴露于低pH环境中后不能免于发生这些非预期的改变。
游离HCA极度离子化，且不易穿过消化道膜。HCA的游离酸形式可通过结合可溶性或不溶性纤维及许多其他化合物发生螯合，从而使HCA为生物学不可利用。有证据表明若规律大量消费，游离的HCA及HCA内酯对胃肠组织均有刺激作用。
一般而言，HCA钙盐和HCA镁盐，不论是单独或以多种混合物的形式，或与HCA钾盐及HCA钠盐联合使用，均不是HCA优选送递形式。由于其难溶于水性基质，所以HCA钙盐和HCA镁盐也不易经胃肠道吸收。这些HCA盐也可与消化道内的胆汁酸及脂肪发生反应，和/或通过结合饮食的或消化时分泌的可溶性和不溶性纤维或其他物质发生螯合(Heymsfield，Steven B等人，J AMA 1998；280(18)1596-1600；Letters，JAMA 1999；282235)。例如，胃酸的作用可能游离HCA钙盐或HCA镁盐两个化合价之一，与脂肪、胆汁酸、树胶、纤维、果胶等附着，这是非预期的后果。然而，向HCA钾盐中加入少量HCA镁盐能够改善HCA钾盐跨过细胞膜的转运。相反，钙盐则会阻止HCA钾盐跨过细胞膜转运。
HCA钙/钾盐(Super CitriMax)吸收不佳，因为通过气相色谱/质谱技术仅能在血中检测到禁食受试者摄食的20％剂量(Loe等人，Anal Biochem.2001，1；292(1)148-54)。Loe及其同事报道称HCA钙/钾盐(Super CitriMax)的吸收在施用后2小时达峰值，且该化合物在摄食后在血中停留超过9小时(Loe等人，FASEB Journal，154632，Abs.501.1，2001)。在服用Super CitriMax后短时间内进食减少其吸收约60％。此外，动物试验(见美国专利号6,476,071)进一步证实了为使钾盐达到最大效力，必须使该阳离子与HCA完全结合而仅含微量污染物(包括大多数其他矿物质或纤维或糖)。
HCA钙盐还具有可能限制其治疗应用的其他缺点。从消化道摄取的钙受到高度调节，且在通常情况下不会超过食物或添加物中所见的钙的约35％。随着钙剂量的增加，对钙的摄取会下降。这可能会限制需要大剂量摄食时HCA钙盐的应用。例如，为减轻体重及其他目的，从其钙盐来源的HCA最小有效量需施用12g至15g 50％的材料。除了施用难度外，这一量的HCA钙盐可能导致发生结合及分泌的水平非期望地增加，或干扰对其他饮食矿物质如锌的吸收。阳离子之一为钙的HCA双金属盐也具有同样的缺点。
HCA钠盐不利于长期施用于受试者。首先，HCA钠盐缺乏对肥胖的正代谢作用。其次，HCA钠盐具有潜在的升高血压的作用。事实上，一些早期印度出品的“钾”盐实际上是(-)-羟基柠檬酸钙盐、钾盐及钠盐的混合物。尽管添加钠是任何现代饮食的不明智之举，但这些HCA制剂中的钠量还是超过了低钠饮食的允许量。相反，HCA钾盐则不具有HCA钠盐的这些缺点。
优选药用的HCA盐为HCA钾盐。矿物钾与其HCA盐一样完全可溶，且已知具有100倍于钠盐的细胞膜通透性。然而，HCA钾盐和其钠盐一样极度吸湿，因此不适于在普通条件下产生干燥的送递形式。在吸收水分时，HCA钾盐也容易与其紧邻环境中的化合物的可结合位点发生结合，且所述作用随后经常显著阻碍消化道对HCA钾盐的同化。HCA钾盐也不适用于大多数液体送递形式，因为溶液中的HCA钾盐(如在制备的饮料中)会发生缓慢的内酯化作用直至达到依赖于pH的平衡。
选择含HCA化合物及其送递若干国际专利申请和美国专利公开了含HCA化合物及其作为钙盐、镁盐和盐混合物的送递。提交于1999年1月28日的国际专利申请WO99/03464涉及用于饮食添加物和食品中的含HCA化合物，所述含HCA的化合物含有14-26wt％HCA钙盐、约24-40wt％HCA钾盐或约14-24wt％HCA钠盐或其混合物，其中每一成分均以组合物的总HCA含量百分比计算。评价此组合物的研究表明，即使在空腹服用的情况下其同化也非常差(Loe等人，Anal Biochem.2001 May1；292(1)148-54)，且服药后短期内进食减少其吸收约60％(Loe等人，Time Course of Hydroxycitrate Clearance in Fasting andFed Humans，FASEB Journal，15，4632，Abs.501.1，2001)。此外，在大鼠肥胖模型中比较多种含HCA化合物对体重和摄食的作用的研究表明，与WO99/03464所述一致的HCA钙/钾盐的试验组合物在喂饲30％脂肪饮食的中年大鼠减少体重增加中不如HCA钾盐(见美国专利号6,476,071 B1)。特别地，在30％脂肪饮食上实验性使用的摄食水平上，HCA钾盐增加了蛋白质(以体重百分比计)而减少了脂肪(以体重百分比计)。相反，HCA钙/钾盐试验组合物则提高了脂肪而降低了蛋白质(以体重百分比计)。
国际专利申请WO00/15051涉及通过不充分反应材料(即，在终产品中保留大量的HCA内酯)增加HCA钙盐可溶性的方法。然而该方法对HCA的摄食改善极少。关于HCA内酯的问题已在前文讨论，且已知大量的HCA内酯具有刺激性(Ishihara等人，J Nutr.2000 Dec；130(12)2990-5)。使钙盐可溶仍然不能阻止其与消化道内化合物如胆盐发生反应或改善HCA钙盐同化的一般速率。值得注意的是，在WO00/15051中公开的方法曾经由其他人以日文公开于1997年(Sawada等人，Journal of Japan Oil and Chemicals/NihonYukagaku Kaishi 1997年12月；46，121467-1474)以及多个月前。
国际专利申请WO02/014477涉及含有HCA与garcinol和花色素苷之一或两者组合的组合物。garcinol是HCA产品的常见污染物，因此它一般也存在于用于其他临床研究的盐中，即提取物而不是合成的纯HCA盐。尚不清楚如果摄食任一成分的较高剂量，WO02/014477中显示的加性作用是否会超过报道的轻微反应。然而，对藤黄果(Garcinia cambogia)来源的类黄酮作用的研究揭示有剂量依赖性的双相活性反应(Koshy和Vijayalakshmi Phytother.Res.2001Aug；15(5)395-400)。即，较高剂量的类黄酮对试验受试者无毒，但它们在减少试验受试者血清及组织中脂质水平上不如较低浓度的类黄酮有效(Koshy和Vijayalakshmi Phytother.Res.2001Aug；15(5)395-400)。
美国专利号6,221,901涉及HCA镁盐的制备及用途。然而，为达到指定结果所需的HCA镁盐高剂量可能限制了该组合物的治疗效用。例如，为达到降低血压的作用，发明者喂饲其动物500mg/kg HCA镁盐。使用大鼠到人数据的标准5∶1的系数，Shrivastava等人使用羟基柠檬酸镁的剂量等同于人每天摄食100mg/kg或平均身材的人受试者摄食7g。所述量中45％为元素镁；因此等同于一个人服用约3.15g镁。Recommended Dietary Allowances第10版(National ResearchCouncil，1989)中指出，大多数人在大于350mg/天时开始发生腹泻。也就是说，Shrivastava等人所用的试验剂量几乎为正常情况下预期出现副作用的剂量的10倍。而诱发的腹泻本身就会迅速降低血压。
美国专利号5,783,603涉及生产HCA钾盐的技术。通过该方法制备的HCA钾盐需要在氮气气氛中进行HCA钾盐的研磨、筛分、掺合及包装，因为否则HCA钾盐制剂就会吸湿。也就是说，如果留在湿度控制环境以外的开放空气中，根据该专利方法生产的HCA钾盐在几分钟内就会开始吸收水分。这一性质会限制该材料作为药物或营养药制剂组分的用途。
完全反应的HCA钾盐pH值大于9。已知存在低pH值(即pH在7-8间)形式的HCA钾盐，然而这些HCA钾盐形式反应不完全、混有HCA内酯，或具有相似的缺点，这使其与完全反应的HCA产品的生物潜能相比生物学效力低。
HCA送递HCA向有需要受试者的有效送递受到生产HCA控释形式(不论所用的盐如何)的少数方法的限制。为建立HCA抑制食欲作用而进行的试验证实，单次大剂量口服或分两次口服达到四分之一单剂的大小，导致减少饲喂高糖饮食的实验动物食物消费的10％或更多。这一结果在长期摄食HCA期间可持续多周。至少需要两次分次剂量的HCA以达到其效力是至今唯一完全明确的方法。
和其他任何药物一样，以多剂给予HCA既不方便也得不到很好的患者依从性的支持。由于任何送递入体内高于获益所需基线或阈值的材料只是被排泄的多余量，所以以任何目前的盐形式进行多剂给予也是一种浪费。HCA的控释一方面避免了多余和浪费，另一方面也避免了覆盖度的缺口。控释使剂量时间表可以简化为每日一次施用。
如上所述，HCA钾盐是可用于人减少体重及其他药物和/或营养药目的的HCA最有效形式，对于这些目的其次是钠盐。此外，正如已指出的，恰当制备及表征的HCA钾/镁盐有助于改善HCA跨过细胞膜的转运。
在一个实施方案中，本发明含HCA的剂量单位形式含有HCA钾盐和HCA镁盐的混合物(即HCA钾/镁盐)。本发明含HCA的剂量单位形式中HCA盐的钾与镁阳离子比可为钾与镁比20∶1至3∶1。在一个实施方案中，含HCA的剂量单位形式中HCA钾/镁盐混合物的阳离子比为钾与镁约20比约1，即钾∶镁阳离子比20∶1。在一个实施方案中，含HCA的剂量单位形式中HCA钾/镁盐混合物的阳离子比为钾与镁约10比约1，即钾∶镁阳离子比10∶1。在一个实施方案中，含HCA的剂量单位形式中HCA钾/镁盐混合物的阳离子比为钾与镁约5比约1，即钾∶镁阳离子比5∶1。在一个实施方案中，含HCA的剂量单位形式中HCA钾/镁盐混合物的阳离子比为钾与镁约3比约1，即钾∶镁阳离子比3∶1。
HCA钾盐及钠盐有处理和操作上的难度。HCA钾盐极度吸湿，且易于与开放空气中的水结合形成不适口的糊状物而不适用于片剂、胶囊或粉末。这一材料可以与橙汁或水混合，但需要在湿度控制的气氛下真空冲压密封且不便于患者使用。HCA钾盐可与大量化合物(鞣酸类、树胶、纤维、果胶等)发生反应，因而其药理可用性有很大损失。制备本发明含HCA化合物的方法通过此处公开的教导，可将HCA酸式盐及衍生物制备为胶囊、软胶囊(softgel)及片剂。随后可将这些形式用抗酸疏水聚合物进行包衣，所述聚合物包括但不限于如虫胶、乙酸邻苯二甲酸纤维素、纤维素邻苯二甲酸羟丙基甲基酯、聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯、celluloseacetate trimalleate、ResomerRG肠溶性聚合物、Eudragit L55及其他甲基丙烯酸和甲基丙烯酸酯、玉米醇溶蛋白以及其他已知的肠溶性产品或其混合物，这取决于终产品所需的特性。也可以直接将这些包衣掺入硬和软胶囊壳中。这些肠溶衣材料可与或不与增塑剂同时应用。也可能利用此处的教导胶囊化HCA的游离酸及内酯形式。(-)-羟基柠檬酸及其内酯为液体，且可通过先将其置于合适的干燥剂上(如Clouatre等人在美国专利申请10/303,117中教导的热解法二氧化硅)而适用于本发明，其实例包括液体HCA钾盐。
增塑剂是用来给予否则会坚硬或易碎聚合物材料柔韧性的不挥发的高沸点液体。一般必须向聚合物薄膜系统中添加增塑剂以形成没有皱纹和其他缺陷的光滑薄膜。增塑剂通过减弱聚合物链间分子间吸引力而发挥作用。已显示这些添加剂会影响多种聚合物性质，包括其机械、粘合及药物释放特征。制备本发明包有肠溶衣的含HCA组合物可用的增塑剂包括但不限于如，乙酰化甘油酯、邻苯二甲酸二乙酯、柠檬酸三乙酯(TEC)、柠檬酸三丁酯(TBC)、三醋精(GTA或甘油三乙酸酯)。
另一种方法是将明胶混合物与肠溶性材料熔化于明胶溶液中，并在使该熔化物配合模子后制成胶囊，随后向该胶囊内填充HCA及其他材料。在放入胶囊、软胶囊(softgel)及片剂之前可以通过多种方式处理HCA粉末和颗粒，例如置入微型胶囊(beadlet)或小球体、包有肠溶衣的小球体等。在软胶囊的情况下，则可能先将HCA置于油或其他合适的载体中。
本发明的一个实施方案中，用于未包衣的含HCA剂量形式的肠溶衣百分比为该剂量单位形式药物核心重量的约1％至约25％。本发明的一个实施方案中，用于未包衣的含HCA剂量形式的肠溶衣百分比为该剂量单位形式药物核心重量的约1％至约10％。本发明的优选实施方案中，用于未包衣的含HCA剂量形式的肠溶衣百分比为该剂量单位形式药物核心重量的约2％至约8％。
本发明的一个实施方案中，掺入含HCA胶囊壳中的肠溶衣百分比为该剂量单位形式药物核心重量的约1％至约25％。本发明的另一个实施方案中，掺入含HCA胶囊壳中的肠溶衣百分比为该剂量单位形式药物核心重量的约1％至约10％。本发明的优选实施方案中，掺入含HCA胶囊壳中的肠溶衣百分比为该剂量单位形式药物核心重量的约2％至约8％。
肠溶衣的总厚度/重量基于该剂量单位形式的药物核心。剂量单位形式的药物核心是指没有肠溶衣的含HCA的剂量单位形式。对于HCA钾盐和HCA钠盐，则需要在低湿度的环境中处理。
除非另有说明，本发明使用本领域技术人员通常掌握的药物制剂、药物化学、生物学检测等常规技术。文献中对这些技术有详细描述。
将本发明含HCA的口服组合物制成剂量单位形式以便于施用和剂量一致性特别有利。此处所用的“剂量单位形式”是指适合用作要治疗的受试者的单一剂量的物理上不连续的单位；每一单位含有经计算能与必需药用载体联合产生预期治疗效果的预定量的活性化合物。本发明的剂量单位形式规格受控于并直接取决于含HCA化合物的独特性质和所需达到的特定治疗效果以及配合此类用于治疗个体的活性化合物领域中的本身限制。
在本发明的一个实施方案中，含HCA的组合物与至少一种环糊精组合。环糊精(CD)为一般由六个、七个或八个α-D-葡萄糖单位(分别为α、β和γ)组成的环状寡糖，其总体形状类似于截断的锥体。由于其内部相对疏水，所以CD能够与很多种物质在水溶液中形成包合配合物。CD的这一性质使其可以应用于如酶模拟、催化以及药物胶囊化等多个领域(一般见Chem Rev.，98第5期(1998)；Connors，K.A.The Stability of Cyclodextrin Complexes inSolution.Chem.Rev.97，1325(1997)；Wenz.，G.Angew.Chem.IEE，33，803(1994))。环糊精有助于本发明组合物的制备和胶囊化(见实施例3)。
药物组合物可与施用说明书一道含于容器、包装或分配器中。
本发明含HCA剂量单位形式的用途I.本发明含HCA剂量单位形式的预防及治疗性用途本发明含HCA剂量单位形式可用于涉及受试者中多种病症、疾病及状况的潜在预防及治疗应用，所述病症、疾病及状况包括但不限于肥胖、超重、饥饿、脂肪代谢缺陷、高脂血症以及餐后脂血症。通过非限制性实例说明，本发明组合物能够有效治疗患有下文“疾病、病症及状况”中所述病症的受试者。
I.确定本发明含HCA剂量单位形式的药物代谢动力学或生物学效应可以利用气相色谱/质谱技术(Loe等人，Anal Biochem.2001，1；292(1)148-54)测量施用含HCA剂量单位形式的受试者血液中HCA水平，来确定含HCA剂量单位形式的药物代谢动力学，包括吸收，更详细的描述见Loe等人(FASEB Journal，2001，154632，Abs.501.1)。对试验剂量单位形式的药物代谢动力学的评价和比较为本领域所公知。
可以利用如Houston和Nimmo所详述(Biochim.Biophys.Acta.1985年2月21日；844(2)233-9)的ATP-柠檬酸裂合酶测定方法，测量含HCA剂量单位形式对ATP-柠檬酸裂合酶活性的作用。相对于无含HCA剂量单位形式存在时观测到的ATP-柠檬酸裂合酶活性，含HCA的剂量单位形式存在时ATP-柠檬酸裂合酶活性有所下降，提示含HCA的剂量单位形式抑制了ATP-柠檬酸裂合酶活性。
在本发明的多个实施方案中进行了适当的体外或体内测定以确定具体基于HCA的治疗的效果，以及对受试者受累组织的治疗是否建议所述施用。
在多个具体的实施方案中，可以对患者病症所涉及类型的代表细胞进行体外测定，以确定给定的基于HCA的治疗是否能够对该细胞类型产生预期的效果。在进行人类受试者检验之前，可以于适当的动物模型系统中(包括但不限于，大鼠、小鼠、鸡、牛、猴、兔等)检测用于治疗的含HCA的剂量单位形式。与之类似，可以在施用到人类受试者之前使用本领域已知的任何动物模型系统进行体内检测。
I.疾病、病症及状况本发明提供了治疗受试者的预防和治疗性方法，所述受试者处于患某种疾病的风险中(或对其易感)，或具有与下述相关的病症，例如但不限于肥胖、超重、脂质代谢缺陷、高脂血症、餐后脂血症、抑制细胞质柠檬酸裂合酶有益的病症或如饥饿的身体状况。
本发明含HCA的剂量单位形式有助于预防或治疗那些抑制胞质ATP-柠檬酸裂合酶有益(如降低胆固醇水平)的疾病、病症或状况。Berkhout等人(Biochem.J.1990年11月15日；272(1)181-6)研究了(-)-羟基柠檬酸盐对于人体肝细胞瘤细胞系Hep G2内低密度脂蛋白受体活性以及3-羟基-3-甲基戊二酰CoA还原酶水平的作用。与0.5mM或更高浓度下的HCA温育2.5小时及18小时后，〔1，5-14C〕柠檬酸盐掺入脂肪酸及胆固醇受到强的抑制。结论认为这一减少反映了对ATP-柠檬酸裂合酶的有效抑制。如通过3H2O掺合所测量的，胆固醇的生物合成减少至对照值的27％，提示胆固醇合成途径中碳单位的流量减少。
本发明含HCA的剂量单位形式有助于预防或治疗与下述相关的疾病或病症，例如但不限于肥胖、超重、高脂血症、餐后脂血症以及如胰岛素抗性的脂质代谢缺陷。(Ishihara等人，J Nutr.2000 Dec；130(12)2990-5)研究了长期施用HCA对碳水化合物利用以及脂质氧化的作用。HCA组中的试验受试者在休息和运动情况下的呼吸互换率均显著降低。这些结果提示长期施用HCA能促进试验受试者在休息和跑步时的脂质氧化并阻碍其碳水化合物的利用。
在那些会促进人类中从头脂肪生成的条件下，HCA减少脂肪的合成并能增加能量消耗(Kovacs和Westerp-Plantenga，Society forthe Study of Ingestive Behavior，Annual Meeting，2001，摘要第27页)。因此，本发明含HCA的剂量单位形式可用于与脂质代谢相关的疾病或病症。
由于有报道称向受试者施用HCA可以促进食欲抑制和过饱(Westerterp-Plantenga和Kovacs，Int.J.Obes.Relat.Metab.Disord.，2002，26(6)870-2)，所以本发明含HCA的剂量单位形式有助于预防或治疗受试者的饥饿，并能促进其过饱。
实施例以下实施例旨在作为本发明某些实施方案的非限制性说明。
实施例1软明胶胶囊化用于液体形式药物的口服施用。为此，通过将HCA悬浮于油、聚乙二醇-400、其他聚乙二醇、泊洛沙姆、乙二醇酯以及多种分子量的乙酰化单甘油酯中提供液体形式的HCA，从而确保该胶囊内容物的整批均质性及在胶囊包装过程中具有良好的流动特征。配制用于胶囊化HCA悬浮液的软明胶壳以赋予胶囊肠溶特性，从而确保不会在到达小肠之前分解。壳的基本成分为明胶、一种或多种上文列举的肠溶性材料、增塑剂和水。注意在softgel情况中使用较不吸湿的盐及HCA形式或预处理更吸湿的盐以削弱该特性。根据所用的HCA盐、酯或酰胺调整其载体，从而避免成分与载体发生结合。
增塑剂能够影响肠溶衣的可塑性，如揉曲性及柔韧性，并防止壳由于剂量形式老化、暴露于极低湿度或面临其他挑战时变得过于易碎并破裂。在本发明的一些实施方案中，肠溶衣中含有一种或多种增塑剂，其量足以使肠溶衣在产品预期保存期内在室温下不破裂。一般而言，在规定的标识潜能及释放特性方面，产品保存期基准为约12个月至约24个月。
实施例2许多肠溶衣被用于制药工业中。尽管基于水送递可以用于不吸湿的盐如HCA钙盐，但处理吸湿的HCA盐如HCA钾盐或钠盐时优选通过有机溶剂送递的包衣。当使用不吸湿的HCA盐时也可用氨合水代替有机溶剂。可用于制备本发明含HCA化合物的肠溶衣的配方详述于表1至表4。这些包衣配方可以用于所有HCA形式和硬壳胶囊、软胶囊以及合适制备的片剂。
例如，在硬壳胶囊中填充500mg HCA钾-钙盐，随后根据标准方法使用这些配方之一进行包衣。对于硬壳胶囊和软胶囊而言，先将HCA盐、载体(如有必要)和任选附加成分混合以制备内部制剂。随后胶囊化该制剂并利用肠溶衣组分的分散体对胶囊进行包衣。对于片剂则通过本领域公知的方法压制材料。使用的包衣占胶囊或片剂总重量的约1％至约10％。在优选实施方案中，使用的包衣占胶囊或片剂总重量的约2％至约10％。在极度延迟释放或含有某些附加成分的不常见情况下，使用的包衣可以占胶囊或片剂总重量的约1％至约25％。应用肠溶衣的标准技术为本领域所公知。任何合适的技术都可以用于向含HCA的硬壳胶囊、软胶囊以及合适制备的片剂上应用肠溶衣。
表1
表2
表3
表4
实施例3有多种经酶修饰的淀粉能够改变有机及其他化合物的吸收。环糊精为由六个、七个或八个吡喃型葡萄糖组成的结晶的、可溶于水的、环状、非还原寡糖。自然存在的三种环糊精为α-环糊精、β-环糊精以及γ-环糊精。其中最常用的是β-环糊精。另一常用形式为羟丙基β-环糊精。它们具有相对的疏水性中心腔和亲水性外表面。
可以通过环糊精分子胶囊化将溶解性差的药物分子、迅速变质的食用香料物质、挥发性的香料等胶囊化并然后释放。环糊精也可以防止发生药物-药物或药物-添加剂的相互作用。环糊精作用如一个俘获化合物并保持其悬浮状态的化学篮。在如HCA的高离子物质的情况下，环糊精结构腔会保持其有效负载直至其达到消化道内合适的释放部位。可能将环糊精与HCA的包有肠溶衣的颗粒联合使用(美国专利号6,447,807)。然而，用环糊精直接对HCA进行包衣，并在需要时将该环糊精包衣的HCA颗粒装入肠溶性胶囊或制成片剂再包上肠溶衣，可能更为花费低且方便。如表5总结及下文详述，本实施例使用流化床干燥器将～3％β-环糊精应用于HCA粉末。
表5
将β-环糊精溶于水，并用于在流化床干燥器中以10-12％的喷雾速率对HCA进行包衣；出口温度36.3℃；入口温度61.6℃；自动气压55psi；拍打(flap)20％；干燥至45℃〔出口温度〕。大批量可能需要调整。一旦完成对HCA的包衣，就可以用于填充肠溶性胶囊、压制成片(必要时加入赋形剂)，并然后包上肠溶衣等。
实施例4在大鼠模型中检测含HCA化合物OM大鼠模型可以用于检测本发明含HCA剂量单位形式的生物学性质。简言之，在标准条件下喂饲10周龄的雄性OM大鼠如下饮食，在所述饮食中30％的热量获自脂肪。5-10只大鼠的试验组每日插管法提供两次含HCA剂量单位形式(如0.01mmoles/kg体重至1mole/kg体重当量)或安慰剂，共计60日。每天从鼠尾静脉抽血一次或多次。通过利用气相色谱/质谱技术(Loe等人，Anal Biochem.2001，1；292(1)148-54)测量施用含HCA剂量单位形式的受试者血液中HCA水平，来确定含HCA剂量单位形式的药物代谢动力学，包括吸收，且更详细的描述见Loe等人(FASEB Journal，2001，154632，Abs.501.1)。测定试验受试者的体重，以及血中脂质、激素和代谢调节物水平，如但并不限于LDL和HDL、糖皮质激素、苗条蛋白、胰岛素以及皮质酮水平(一般见2002年11月19日授权的美国专利号6,482,858)。在60天试验阶段结束时处死动物。测量试验受试者的试验参数，如体重，以及血中脂质、激素和代谢调节物水平，例如但不限于接受含HCA剂量单位形式的试验受试者中的LDL和HDL、糖皮质激素、苗条蛋白、胰岛素以及皮质酮水平，并利用斯氏t检验(单尾或双尾P值)或ANOVA，通过统计学分析将其与接受安慰剂的受试者试验参数进行比较。认为P值小于或等于约0.05有统计学显著意义。相对于接受安慰剂的受试者，在接受含HCA剂量单位形式的试验受试者中某一试验参数发生了统计学显著性改变(如增加或减少)，提示含HCA的剂量单位形式是能够预防或治疗疾病或状况的形式，所述疾病或状况的特征即在于这些参数的改变。
等同方案根据以上对本发明的详细描述，所述的独特含HCA的剂量单位形式及其方法显然对适用于治疗用途的含HCA制剂有所改善。尽管此处已详细公开了本发明的具体实施方案，但这仅是为说明目的而举例说明的，其意并不在于限制下面所附权利要求的范围。发明人尤其预期在不背离由权利要求所限定的本发明精神和范围的前提下对本发明进行替换、改动和修饰。例如，对于HCA盐、胶囊化试剂的选择或基于此对合适患者治疗的选择，对于了解此处描述的本发明实施方案的本领域技术人员而言都是常规的。
权利要求
1.含(-)-羟基柠檬酸盐的肠溶性剂量单位形式，其包括(a)(-)-羟基柠檬酸盐；及(b)一种或多种抗酸疏水聚合物；其中抗酸疏水聚合物存在于肠溶衣中。
2.如权利要求1的含(-)-羟基柠檬酸盐的肠溶性剂量单位形式，其中所述的(-)-羟基柠檬酸盐选自游离(-)-羟基柠檬酸、(-)-羟基柠檬酸盐、(-)-羟基柠檬酸酰胺、(-)-羟基柠檬酸酯或其任意组合。
3.如权利要求2的含(-)-羟基柠檬酸盐的肠溶性剂量单位形式，其中所述的(-)-羟基柠檬酸盐为(-)-羟基柠檬酸钾和(-)-羟基柠檬酸镁的混合物。
4.如权利要求3的含(-)-羟基柠檬酸盐的肠溶性剂量单位形式，其中所述的(-)-羟基柠檬酸钾和(-)-羟基柠檬酸镁的钾与镁阳离子比为约20∶1。
5.如权利要求3的含(-)-羟基柠檬酸盐的肠溶性剂量单位形式，其中所述的(-)-羟基柠檬酸钾和(-)-羟基柠檬酸镁的钾与镁阳离子比为约10∶1。
6.如权利要求3的含(-)-羟基柠檬酸盐的肠溶性剂量单位形式，其中所述的(-)-羟基柠檬酸钾和(-)-羟基柠檬酸镁的钾与镁阳离子比为约5∶1。
7.如权利要求3的含(-)-羟基柠檬酸盐的肠溶性剂量单位形式，其中所述的(-)-羟基柠檬酸钾和(-)-羟基柠檬酸镁的钾与镁阳离子比为约3∶1。
8.如权利要求1的含(-)-羟基柠檬酸盐的肠溶性剂量单位形式，其中所述的(-)-羟基柠檬酸盐包含于液体中。
9.如权利要求8的含(-)-羟基柠檬酸盐的肠溶性剂量单位形式，其中所述的液体选自油、聚乙二醇、聚乙二醇、泊洛沙姆、乙二醇酯以及多种分子量的乙酰化单甘油酯。
10.如权利要求1的含(-)-羟基柠檬酸盐的肠溶性剂量单位形式，其中所述的抗酸疏水聚合物选自乙酸邻苯二甲酸纤维素、乙基纤维素、玉米醇溶蛋白、丙烯酸类聚合物、邻苯二甲酸二乙酯、乙酰化甘油酯、纤维素邻苯二甲酸羟甲基丙基甲基酯、聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯、cellulose acetate trimalleate、丙烯酸类聚合物增塑剂、聚乳酸聚合物、乙醇酸聚合物、Eudragit甲基丙烯酸及甲基丙烯酸酯、ResomerRG肠溶性聚合物、虫胶及其混合物。
11.如权利要求1的含(-)-羟基柠檬酸盐的肠溶性剂量单位形式，其中所述的含(-)-羟基柠檬酸盐的肠溶性剂量单位形式为选自片剂、胶囊和软胶囊的形式。
12.如权利要求11的含(-)-羟基柠檬酸盐的肠溶性剂量单位形式，其中使用的肠溶衣量为该含(-)-羟基柠檬酸盐的肠溶性剂量单位形式药物核心重量的约1％至约25％。
13.如权利要求11的含(-)-羟基柠檬酸盐的肠溶性剂量单位形式，其中使用的肠溶衣量为该含(-)-羟基柠檬酸盐的肠溶性剂量单位形式药物核心重量的约1％至约10％。
14.如权利要求11的含(-)-羟基柠檬酸盐的肠溶性剂量单位形式，其中使用的肠溶衣量为该含(-)-羟基柠檬酸盐的肠溶性剂量单位形式药物核心重量的约2％至约8％。
15.如权利要求11的含(-)-羟基柠檬酸盐的肠溶性剂量单位形式，其中胶囊壳中抗酸疏水聚合物量为该含(-)-羟基柠檬酸盐的肠溶性剂量单位形式药物核心重量的约1％至约25％。
16.如权利要求11的含(-)-羟基柠檬酸盐的肠溶性剂量单位形式，其中胶囊壳中抗酸疏水聚合物量为该含(-)-羟基柠檬酸盐的肠溶性剂量单位形式药物核心重量的约1％至约10％。
17.如权利要求11的含(-)-羟基柠檬酸盐的肠溶性剂量单位形式，其中胶囊壳中抗酸疏水聚合物量为该含(-)-羟基柠檬酸盐的肠溶性剂量单位形式药物核心重量的约2％至约8％。
18.含(-)-羟基柠檬酸盐的肠溶性剂量单位形式，其包括(a)(-)-羟基柠檬酸盐；及(b)一种或多种抗酸疏水聚合物；(c)一种或多种增塑剂；其中抗酸疏水聚合物和增塑剂存在于肠溶衣中。
19.如权利要求18的含(-)-羟基柠檬酸盐的肠溶性剂量单位形式，其中所述的增塑剂选自乙酰化甘油酯、邻苯二甲酸二乙酯、柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯以及三醋精。
20.如权利要求18的含(-)-羟基柠檬酸盐的肠溶性剂量单位形式，其中所述的(-)-羟基柠檬酸盐选自游离(-)-羟基柠檬酸、(-)-羟基柠檬酸盐、(-)-羟基柠檬酸酰胺、(-)-羟基柠檬酸酯或其任意组合。
21.如权利要求20的含(-)-羟基柠檬酸盐的肠溶性剂量单位形式，其中所述的(-)-羟基柠檬酸盐为(-)-羟基柠檬酸钾和(-)-羟基柠檬酸镁的混合物。
22.如权利要求21的含(-)-羟基柠檬酸盐的肠溶性剂量单位形式，其中所述的(-)-羟基柠檬酸钾和(-)-羟基柠檬酸镁的钾与镁阳离子比为约20∶1。
23.如权利要求21的含(-)-羟基柠檬酸盐的肠溶性剂量单位形式，其中所述的(-)-羟基柠檬酸钾和(-)-羟基柠檬酸镁的钾与镁阳离子比为约10∶1。
24.如权利要求21的含(-)-羟基柠檬酸盐的肠溶性剂量单位形式，其中所述的(-)-羟基柠檬酸钾和(-)-羟基柠檬酸镁的钾与镁阳离子比为约5∶1。
25.如权利要求21的含(-)-羟基柠檬酸盐的肠溶性剂量单位形式，其中所述的(-)-羟基柠檬酸钾和(-)-羟基柠檬酸镁的钾与镁阳离子比为约3∶1。
26.如权利要求18的含(-)-羟基柠檬酸盐的肠溶性剂量单位形式，其中所述的(-)-羟基柠檬酸盐为液体形式。
27.如权利要求18的含(-)-羟基柠檬酸盐的肠溶性剂量单位形式，其中所述的(-)-羟基柠檬酸盐的液体形式包括选自油、聚乙二醇、聚乙二醇、泊洛沙姆、乙二醇酯以及多种分子量的乙酰化单甘油酯的液化试剂。
28.如权利要求18的含(-)-羟基柠檬酸盐的肠溶性剂量单位形式，其中所述的抗酸疏水聚合物选自乙酸邻苯二甲酸纤维素、乙基纤维素、玉米醇溶蛋白、丙烯酸类聚合物、邻苯二甲酸二乙酯、乙酰化甘油酯、纤维素邻苯二甲酸羟甲基丙基甲基酯、聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯、cellulose acetate trimalleate、丙烯酸类聚合物增塑剂、聚乳酸聚合物、乙醇酸聚合物、Eudragit甲基丙烯酸及甲基丙烯酸酯、ResomerRG肠溶性聚合物、虫胶及其混合物。
29.如权利要求18的含(-)-羟基柠檬酸盐的肠溶性剂量单位形式，其中所述的含(-)-羟基柠檬酸盐的肠溶性剂量单位形式为选自片剂、胶囊和软胶囊的形式。
30.如权利要求29的含(-)-羟基柠檬酸盐的肠溶性剂量单位形式，其中使用的肠溶衣量为该含(-)-羟基柠檬酸盐的肠溶性剂量单位形式药物核心重量的约1％至约25％。
31.如权利要求29的含(-)-羟基柠檬酸盐的肠溶性剂量单位形式，其中使用的肠溶衣量为该含(-)-羟基柠檬酸盐的肠溶性剂量单位形式药物核心重量的约1％至约10％。
32.如权利要求29的含(-)-羟基柠檬酸盐的肠溶性剂量单位形式，其中使用的肠溶衣量为该含(-)-羟基柠檬酸盐的肠溶性剂量单位形式药物核心重量的约2％至约8％。
33.如权利要求29的含(-)-羟基柠檬酸盐的肠溶性剂量单位形式，其中胶囊壳中抗酸疏水聚合物量为该含(-)-羟基柠檬酸盐的肠溶性剂量单位形式药物核心重量的约1％至约25％。
34.如权利要求29的含(-)-羟基柠檬酸盐的肠溶性剂量单位形式，其中胶囊壳中抗酸疏水聚合物量为该含(-)-羟基柠檬酸盐的肠溶性剂量单位形式药物核心重量的约1％至约10％。
35.如权利要求29的含(-)-羟基柠檬酸盐的肠溶性剂量单位形式，其中胶囊壳中抗酸疏水聚合物量为该含(-)-羟基柠檬酸盐的肠溶性剂量单位形式药物核心重量的约2％至约8％。
36.含(-)-羟基柠檬酸盐的肠溶性剂量单位形式，其包括(-)-羟基柠檬酸盐和一种或多种环糊精。
37.如权利要求36的含(-)-羟基柠檬酸盐的肠溶性剂量单位形式，其中所述的一种或多种环糊精选自α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精，及羟丙基β-环糊精或其任意组合。
38.如权利要求36的含(-)-羟基柠檬酸盐的肠溶性剂量单位形式，其中所述的(-)-羟基柠檬酸盐选自游离(-)-羟基柠檬酸、(-)-羟基柠檬酸盐、(-)-羟基柠檬酸酰胺、(-)-羟基柠檬酸酯或其任意组合。
39.如权利要求38的含(-)-羟基柠檬酸盐的肠溶性剂量单位形式，其中所述的(-)-羟基柠檬酸盐为(-)-羟基柠檬酸钾和(-)-羟基柠檬酸镁的混合物。
40.如权利要求39的含(-)-羟基柠檬酸盐的肠溶性剂量单位形式，其中所述的(-)-羟基柠檬酸钾和(-)-羟基柠檬酸镁的钾与镁阳离子比为约20∶1。
41.如权利要求39的含(-)-羟基柠檬酸盐的肠溶性剂量单位形式，其中所述的(-)-羟基柠檬酸钾和(-)-羟基柠檬酸镁的钾与镁阳离子比为约10∶1。
42.如权利要求39的含(-)-羟基柠檬酸盐的肠溶性剂量单位形式，其中所述的(-)-羟基柠檬酸钾和(-)-羟基柠檬酸镁的钾与镁阳离子比为约5∶1。
43.如权利要求39的含(-)-羟基柠檬酸盐的肠溶性剂量单位形式，其中所述的(-)-羟基柠檬酸钾和(-)-羟基柠檬酸镁的钾与镁阳离子比为约3∶1。
44.如权利要求36的含(-)-羟基柠檬酸盐的肠溶性剂量单位形式，其中所述的含(-)-羟基柠檬酸盐的肠溶性剂量单位形式为选自片剂、胶囊和软胶囊的形式。
45.如权利要求36的含(-)-羟基柠檬酸盐的肠溶性剂量单位形式，其中所述的环糊精量为该含(-)-羟基柠檬酸盐的肠溶性剂量单位形式总重量的约0.1％至约25％。
46.如权利要求36的含(-)-羟基柠檬酸盐的肠溶性剂量单位形式，其中所述的环糊精量为该含(-)-羟基柠檬酸盐的肠溶性剂量单位形式总重量的约0.5％至约10％。
47.如权利要求36的含(-)-羟基柠檬酸盐的肠溶性剂量单位形式，其中所述的环糊精量为该含(-)-羟基柠檬酸盐的肠溶性剂量单位形式总重量的约1％至约8％。
48.包括权利要求1的含(-)-羟基柠檬酸盐的肠溶性剂量单位形式以及可药用载体的药物组合物。
49.包括权利要求18的含(-)-羟基柠檬酸盐的肠溶性剂量单位形式以及可药用载体的药物组合物。
50.包括权利要求36的含(-)-羟基柠檬酸盐的肠溶性剂量单位形式以及可药用载体的药物组合物。
51.抑制受试者食欲的方法，所述方法包括对需要抑制食欲的受试者施用一定量权利要求1的含HCA肠溶性剂量单位形式，所述量足以抑制该受试者食欲。
52.抑制受试者食欲的方法，所述方法包括对需要抑制食欲的受试者施用一定量权利要求18的含(-)-羟基柠檬酸盐的肠溶性剂量单位形式，所述量足以抑制该受试者食欲。
53.抑制受试者食欲的方法，所述方法包括对需要抑制食欲的受试者施用一定量权利要求36的含(-)-羟基柠檬酸盐的肠溶性剂量单位形式，所述量足以抑制该受试者食欲。
54.降低受试者内细胞质中柠檬酸裂合酶活性的方法，所述方法包括对需要降低细胞质柠檬酸裂合酶活性的受试者施用一定量权利要求1的含(-)-羟基柠檬酸盐的肠溶性剂量单位形式，所述量足以降低柠檬酸裂合酶的活性。
55.降低受试者内细胞质中柠檬酸裂合酶活性的方法，所述方法包括对需要降低细胞质柠檬酸裂合酶活性的受试者施用一定量权利要求18的含(-)-羟基柠檬酸盐的肠溶性剂量单位形式，所述量足以降低柠檬酸裂合酶的活性。
56.降低受试者内细胞质中柠檬酸裂合酶活性的方法，所述方法包括对需要降低细胞质柠檬酸裂合酶活性的受试者施用一定量权利要求36的含(-)-羟基柠檬酸盐的肠溶性剂量单位形式，所述量足以降低柠檬酸裂合酶的活性。
57.增加受试者脂肪代谢的方法，所述方法包括对需要增加脂肪代谢的受试者施用一定量权利要求1的含(-)-羟基柠檬酸盐的肠溶性剂量单位形式，所述量足以增加脂肪代谢。
58.增加受试者脂肪代谢的方法，所述方法包括对需要增加脂肪代谢的受试者施用一定量权利要求18的含(-)-羟基柠檬酸盐的肠溶性剂量单位形式，所述量足以增加脂肪代谢。
59.增加受试者脂肪代谢的方法，所述方法包括对需要增加脂肪代谢的受试者施用一定量权利要求36的含(-)-羟基柠檬酸盐的肠溶性剂量单位形式，所述量足以增加脂肪代谢。
60.促使受试者体重减轻的方法，所述方法包括对需要减轻体重的受试者施用一定量权利要求1的含(-)-羟基柠檬酸盐的肠溶性剂量单位形式，所述量足以促使体重减轻。
61.促使受试者体重减轻的方法，所述方法包括对需要减轻体重的受试者施用一定量权利要求18的含(-)-羟基柠檬酸盐的肠溶性剂量单位形式，所述量足以促使体重减轻。
62.促使受试者体重减轻的方法，所述方法包括对需要减轻体重的受试者施用一定量权利要求36的含(-)-羟基柠檬酸盐的肠溶性剂量单位形式，所述量足以促使体重减轻。
63.降低受试者血脂和餐后脂血症的方法，所述方法包括对需要降低血脂和餐后脂血症的受试者施用一定量权利要求1的含(-)-羟基柠檬酸盐的肠溶性剂量单位形式，所述量足以降低血脂和餐后脂血症。
64.降低受试者血脂和餐后脂血症的方法，所述方法包括对需要降低血脂和餐后脂血症的受试者施用一定量权利要求18的含(-)-羟基柠檬酸盐的肠溶性剂量单位形式，所述量足以降低血脂和餐后脂血症。
65.降低受试者血脂和餐后脂血症的方法，所述方法包括对需要降低血脂和餐后脂血症的受试者施用一定量权利要求36的含(-)-羟基柠檬酸盐的肠溶性剂量单位形式，所述量足以降低血脂和餐后脂血症。
全文摘要
本发明提供了合适的胶囊化的(－)－羟基柠檬酸(“HCA”)剂量单位形式，其用途及其制备方法。具体地通过肠溶性的载体，例如包有肠溶衣的片剂，且也通过肠溶性的和包有肠溶衣的胶囊和软胶囊(softgel)送递根据本发明的HCA，以及HCA的盐、酯和酰胺。肠溶衣可以外部应用于含HCA的剂量单位形式，或者，在胶囊和软胶囊的情形中，肠溶性化合物也可掺入到明胶壳，以产生本发明含HCA的剂量单位形式。含HCA的组合物在选择的环境中被保护免受酸降解、内酯化作用和不希望的配体结合。本发明提供了用于预防或减轻与诸如肥胖、体重增加、饥饿、高脂血症和餐后脂血症的疾病、病症或状况相关的症状的含HCA的剂量单位形式。
文档编号A61K9/66GK1878543SQ200480033238
公开日2006年12月13日 申请日期2004年9月10日 优先权日2003年9月11日
发明者D·L·克罗亚特尔, J·M·邓 申请人:格利康科技集团有限责任公司