专利名称：罗匹尼罗的新颖制剂的利记博彩app
技术领域：
本发明涉及用于口服的罗匹尼罗的新颖制剂和其在能阻止或干扰睡眠，尤其多动腿综合症(Restless Legs Syndrome)(RLS)疾病治疗中的用途。
盐酸罗匹尼罗(4-(2-二-正-丙基氨基乙基)-2(3H)-吲哚酮盐酸盐)在大多数用于治疗帕金森氏症的领域中以商品名ReQuip被批准并且也已经作为多种的其他的病症的治疗的潜在应用被公开，其他的病症如多动腿综合症(RLS；EkbomNewsletter，1997年7月)，纤维肌痛(US 6,277,875)，急性的CNS损伤(Medico，M.等，(2002)，European Neuropsychopharmacology 12，187-194)，多种睡眠相关病症如呼吸暂停、呼吸不足和打鼾事件(Saletu，M.等，(2000)，Neuropsychobiology 41，190-199)和慢性疲劳综合症(US 6,300,365)。
本发明尤其涉及用于治疗能阻止或干扰睡眠的疾病的症状的罗平尼罗的口服剂型，如多动腿综合症(RLS)、呼吸暂停、呼吸不足、打鼾事件、纤维肌痛和慢性疲劳综合症，尤其RLS。
盐酸罗匹尼罗以前仅仅作为即释制剂或者24小时的控释制剂(WO01/78688)公开。因为罗匹尼罗的半衰期大约是5～6小时，当症状存在时，较高的剂量将被要求以整夜保持治疗效应。另外，24小时控释制剂可在症状不太可能发生的白天期间提供罗匹尼罗的治疗的浓度。
因此，为治疗RLS症状，强烈需要有如此释放曲线的罗匹尼罗制剂，以便对在傍晚接受罗匹尼罗的RLS患者提供最初症状的相对迅速缓解来使其开始睡眠(如通过短期达到罗匹尼罗的半峰值血浆浓度(1/2Cmax)表明的)，继之以持续期，其中血浆浓度保持超过1/2Cmax以阻止干扰睡眠的RLS症状。理想地，在症状不太可能发生的白天期间的罗匹尼罗的浓度应该是可忽略的。
因此，根据本发明的第一方面，我们提供控释的口服剂型包括治疗有效量的罗匹尼罗或其盐，其特征在于该口服剂型给药后，达到体内罗匹尼罗的半峰值血浆浓度(1/2Cmax)所需的平均持续时间少于3小时；以及体内超过罗匹尼罗的半峰值血浆浓度(1/2Cmax)的平均持续时间是7～13小时。
“达到体内罗匹尼罗的半峰值血浆浓度所需的平均持续时间”指达到等于罗匹尼罗最大血浆浓度(Cmax)50％的血浆浓度的平均时间，其至少在8名患者中测定。因此，达到半峰值血浆浓度(1/2Cmax)的平均持续时间提供症状可能开始缓解的指示。
优选，口服剂型给药后，达到体内罗匹尼罗半峰值血浆浓度(1/2Cmax)所需的平均持续时间少于2小时，更优选在1和2小时之间。
“超过体内罗匹尼罗的半峰值血浆浓度(1/2Cmax)的平均持续时间”指其中罗匹尼罗的血浆浓度保持超过罗匹尼罗的半峰值血浆浓度(1/2Cmax)的平均时间，其至少在8名患者中测定。因此，该值可能用作作用的持续时间的指示。
优选，超过罗匹尼罗的半峰值血浆浓度(1/2Cmax)的平均持续时间是7～12小时。
罗匹尼罗，其化学结构，用于其制备的方法及其治疗用途，更充分地描述在EP-A-0113964(见实施例2)，EP-A-0299602，EP-A-0300614，WO 91/16306，WO 92/00735和WO 93/23035中，并且其内容作为参考在此引入。文中提到的“罗匹尼罗”限定为包括其可药用的盐。最优选，用于该剂型的罗匹尼罗以盐酸盐的形式。罗匹尼罗能通过WO 91/16306中描述的有利的方法合成。
因此，根据本发明的第二方面我们提供包括基质中的治疗有效量的罗匹尼罗或其盐的控释的、口服剂型，其中当根据美国药典桨法(USP PaddleMethod)在50rpm在500ml缓冲水溶液(生理性的pH范围介于1和7之间)中在37℃测定时，该剂型的体外溶出速率是经过1小时释放20％～55％(重量)的罗匹尼罗；经过2小时释放30％～65％(重量)的罗匹尼罗；经过6小时释放70％～95％(重量)的罗匹尼罗；和经过10小时释放大于80％(重量)的罗匹尼罗；体外释放速率不依赖于pH 1～7的pH。
美国药典桨法是在美国药典26(2003)中描述的桨法，使用适合的沉锤(sinkers)保证剂型不粘附到器皿上。
在任何情况下，释放的量是至少3个实验的均值。
优选，溶出速率是
经过1小时释放25％～50％(重量)罗匹尼罗；经过2小时释放45％～65％(重量)的罗匹尼罗；经过6小时释放75％～95％(重量)的罗匹尼罗；以及经过10小时释放大于85％(重量)的罗匹尼罗。
更优选地，溶出速率是经过1小时释放40％～50％(重量)的罗匹尼罗；经过2小时释放60％～70％(重量)的罗匹尼罗；经过6小时释放85％～95％(重量)的罗匹尼罗；和经过10小时释放大于95％(重量)的罗匹尼罗。
优选，盐酸罗匹尼罗以0.05～10％(剂型的重量)的浓度在口服剂型中存在，更优选0.1～5％。
根据本发明的口服剂型优选为片剂、颗粒剂、球形剂(spheroid)、珠粒剂(bead)、丸剂或胶囊剂，更优选片剂。
根据本发明的口服剂型包括提供本文描述的范围内的体外溶出速率的而且其以不依赖pH方式释放罗匹罗尼的任何剂型。具体叙述见美国专利号5,342,627(通过活性物质溶出中心的几何学(及其表面积)的处理具体地控制体药物释放速率)，其内容作为参考在此引入。
应当理解本发明的口服剂型可包括整体剂型(monolith)(例如包括所有组分的均匀混合物的片剂)或各组分有不同的释放速率的多组分体系(如多层片剂(例如双层片)或多元的颗粒体系)。
优选，该口服剂型是控释基质，包括与制备最终口服剂型需要的一种或多种可药用的赋形剂组合的一种或多种溶出速率的控制聚合物。
例如，当口服剂型为片剂时，这些赋形剂可包括一种或多种稀释剂、粘合剂、润滑剂、助流剂及/或崩解剂。
溶出速率控制聚合物用于控制药物的释放速率。适合的溶出速率控制聚合物包括但不限于纤维素醚类(例如羟丙基甲基纤维素(HPMC)、乙基纤维素、羟丙基纤维素(HPC)、羟乙基纤维素和羧甲基纤维素钠)；多糖(例如角叉菜胶、瓜尔胶、黄原胶、黄蓍胶和ceratonia)；聚甲基丙烯酸酯(例如丙烯酸和含有季铵基团的甲基丙烯酸酯的共聚物)；纤维素酯(例如醋酸纤维素)；丙烯酸聚合物(例如卡波姆)；蜡(例如氢化蓖麻油、氢化植物油、巴西棕榈蜡和微晶蜡)；海藻酸盐(例如藻酸和海藻酸钠)；和脂肪酸衍生物(例如甘油单硬脂酸酯和棕榈酰硬脂酸甘油酯)。
优选，溶出速率控制聚合物选自纤维素醚，例如HPMC USP置换型(substitution type)1828，2208，2906和2910；乙基纤维素；HPC，重量平均分子量80,000-1,150,000，和黄原胶，更优选乙基纤维素和HPC或HPMC USP置换型2208和2910，尤其HPMC USP置换型2208和2910。
当存在时，优选一种或多种溶出速率控制聚合物被包含在剂型中使得溶出速率控制聚合物的总浓度范围为剂型重量的1～90％，更优选5～80％，尤其30～40％。
稀释剂可能存在于口服剂型内以增加片剂重量到工艺可接受的大小。适合的稀释剂包括，但不限于碳酸钙，磷酸氢钙(无水和二水合物)和磷酸钙，微晶纤维素，硅化微晶纤维素，乳糖(无水和一水合物)，碳酸镁，麦芽糖醇，麦芽糖糊精，麦芽糖，甘露醇，山梨糖醇和淀粉(例如预胶化的淀粉)。
优选，稀释剂选自微晶纤维素，乳糖和甘露醇，更优选，微晶纤维素和乳糖(例如乳糖一水合物)。
当存在时，优选稀释剂以该剂型的重量的10％～95％被包含在剂型内，更优选为50～70％。
粘合剂可存在口服剂型内以辅助颗粒剂的形成和保持颗粒剂的完整性。适合的粘合剂包括，但不限于阿拉伯胶、藻酸、聚丙烯酸(例如卡波姆)、羧甲基纤维素钠、ceratonia、糊精、乙基纤维素、HPMC、HPC、麦芽糖糊精、聚葡萄糖、聚甲基丙烯酸甲酯和聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)。
优选，粘合剂选自PVP(重量平均分子量44,000-58,000)、HPMC(USP置换型2910)和HPC(重量平均分子量80,000)，更优选HPMC(USP置换型2910)和HPC(重量平均分子量80,000)，尤其HPC(重量平均分子量80,000)。
当存在时，优选粘合剂以该剂型的重量的0.5％～10％被包含在剂型内，更优选为0.5％～5％。
润滑剂可存在口服剂型内以阻止在压缩期间粉末粘附到片剂冲上。适合的润滑剂包括，但不限于硬脂酸钙，山嵛酸甘油酯，单硬脂酸甘油酯，棕榈酰硬脂酸甘油酯，硬脂酸镁，苯甲酸钠，硬脂酰延胡索酸钠，硬脂酸，滑石和硬脂酸锌。
优选，润滑剂选自硬脂酸镁、钙和锌，更优选硬脂酸镁。
当存在时，优选润滑剂以该剂型的重量的0.05～5％被包含在剂型内，更优选0.1～1.5％，尤其为0.5～1％。
助流剂可能存在口服剂型内以改善压缩期间的粉末流。适合的助流剂包括，但不限于磷酸钙，粉末纤维素，胶体二氧化硅，硅酸镁，三硅酸镁和滑石。
优选，助流剂是胶体二氧化硅。
当存在时，优选助流剂以该剂型的重量的0.1～5％被包含在剂型内，更优选0.2～1.5％，尤其为0.5％。
崩解剂可包括在所有或部分口服剂型内以保证给药后剂型或剂型的部分(例如，双层片剂中的一层)迅速的崩解。适合的崩解剂包括，但不限于藻酸，羧甲基纤维素钙，羧甲基纤维素钠，交联羧甲基纤维素钠，交聚维酮，瓜尔胶，硅酸铝镁，海藻酸钠，羟乙酸淀粉钠和淀粉。
优选，崩解剂选自羟乙酸淀粉钠和交联羧甲基纤维素钠，更优选羟乙酸淀粉钠。
当存在时，优选崩解剂以该剂型的重量的0.1～15％被包含在剂型内，更优选为0.25～5％。
除上述的赋形剂外，着色物质(colour imparting substances)也可存在于口服剂型内以区别制剂内的组分(例如在多组分体系中的不同的组分)。适合的着色物质能是人造染料和色淀(lakes)，或源于天然来源的颜料(或天然来源物的人造相似物)，其已经批准用于药物产品。这样的材料包括，但不限于，β-胡萝卜素，亮蓝FCF(Food，Drug and Cosmetic(FD &C)Blue No.1)，焦糖，胭红提取物(胭脂红/胭脂红酸)，靛蓝(FD &C Blue No.2，靛蓝胭脂红)，氧化铁，合成物(黄色氧化铁，红氧化铁和黑色铁的/亚铁的氧化物)，日落黄(FD&CYellow No.6)，和酒石黄(FD &C Yellow No.5)。
优选，着色物质是氧化铁，更优选黄色氧化铁。
当存在时，优选着色物质以该剂型的重量的0.01～0.5％被包含在剂型内，更优选0.02％～0.2％，尤其为0.025％。
当本发明口服剂型包括整体剂型时，优选剂型包括与一种或多种稀释剂、一种或多种润滑剂，任选地与一种或多种粘合剂及/或一种或多种助流剂组合的一种或多种溶出速率控制聚合物。
当本发明口服剂型包括双层片剂时，优选剂型包括与一种或多种稀释剂、一种或多种润滑剂、一种或多种助流剂和一种或多种着色物质组合的一种或多种溶出速率控制聚合物。
优选，口服剂型是整体剂型，其包括盐酸罗匹尼罗、羟丙基甲基纤维素、乳糖一水合物和硬脂酸镁。
优选，口服剂型是双层片剂，其包括盐酸罗匹尼罗、羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素、羟乙酸淀粉钠、硬脂酸镁、胶体二氧化硅和黄色氧化铁。
优选，口服剂型是包括盐酸罗匹尼罗、羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素、胶体二氧化硅和硬脂酸镁的整体剂型。
优选，口服剂型是整体剂型，其包括盐酸罗匹尼罗、黄原胶、乳糖一水合物和硬脂酸镁。
优选，口服剂型是整体剂型，其包括盐酸罗匹尼罗、羟丙基甲基纤维素、黄原胶、微晶纤维素、乳糖一水合物和硬脂酸镁。
优选，口服剂型是整体剂型，其包括盐酸罗匹尼罗、乙基纤维素、羟丙基纤维素、乳糖一水合物和硬脂酸镁。
优选，口服剂型是双层片剂，其包括盐酸罗匹尼罗、羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素、乳糖一水合物、胶体二氧化硅、硬脂酸镁和黄色氧化铁。
优选，口服剂型是整体剂型，其包括盐酸罗匹尼罗、羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素、乳糖一水合物、胶体二氧化硅和硬脂酸镁。
最优选，口服剂型是双层的片剂，其包括盐酸罗匹尼罗、羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素、乳糖一水合物、胶体二氧化硅、硬脂酸镁和黄色氧化铁。
尤其优选，口服剂型是双层的片剂，其包括第一层0.143mg盐酸罗匹尼罗、20.756mg微晶纤维素、10.376mg乳糖一水合物和5.625mg HPMC；和第二层0.428mg盐酸罗匹尼罗、45mg HPMC、43.594mg微晶纤维素和21.791mg乳糖一水合物。
尤其最优选，口服剂型是双层的片剂，其包括第一层0.143mg盐酸罗匹尼罗、20.756mg微晶纤维素、10.376mg乳糖一水合物和5.625mg HPMC，0.375mg硬脂酸镁和0.188mg胶体二氧化硅；和第二层0.428mg盐酸罗匹尼罗、45mg HPMC、43.594mg微晶纤维素，21.791mg乳糖一水合物，1.125mg硬脂酸镁和0.563mg胶体二氧化硅。
优选，口服剂型是实施例1～9任一个最优选实施例8中限定的制剂。
本发明的剂型能优选由压缩粉末或粒状的混合物制备，例如通过混和然后干法压缩或湿法造粒后压缩，并且优选地在1000和5000kg/cm2之间加工，采用本领域技术人员已知的方法。
此外覆盖物可通过包衣工艺及/或任何其他的本领域技术人员已知的工艺施加于所述完成的片剂上。
薄膜包衣可适当地包括聚合物。适合的聚合物是本领域的技术人员熟知的，并且非限定性列出的实例包括纤维素醚，例如羟丙基甲基纤维素，羟基丙基纤维素或甲基纤维素，和甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯的共聚物。优选，薄膜包衣将包括羟丙基甲基纤维素。
总薄膜包衣固体通常施加于固体剂型例如片剂芯上，，以基于剂型干重的0.5～10％重量的量，优选大约1～大约5％，更优选大约2～大约4％。例如，大约6mg的包衣被用于大约150mg重量的片芯以及大约9mg的包衣被用于大约300mg重量的片芯。
薄膜包衣可另外包括任何可药用的着色剂或遮光剂包括水溶性的染料、水溶性染料的铝色淀和无机颜料如二氧化钛以及氧化铁。
薄膜包衣也可含有通常用于聚合物的薄膜包衣的一种或多种增塑剂，例如，聚乙二醇、丙二醇、癸二酸二丁酯(dibutyl sebecate)、矿物油、芝麻油、邻苯二甲酸二乙酯和三醋汀。可使用专利的薄膜包衣材料如从Colorcon Ltd.，UK可获得的Opadry。
功能性的包衣也可以被用于片芯以改变活性药物成份的释放速率。例如，含有在低pH不溶解的聚合物(例如丙烯酸和甲基丙烯酸酯的共聚物)的包衣的施用将阻止药物在胃的酸性环境中释放。含有低水溶性聚合物(例如乙基纤维素)的包衣的施用可用来改变药物释放的总速率。
应当理解根据本发明剂型中使用的罗匹尼罗的量将是这样的以导致RLS症状的临床可测定的改善或抑制。然而，可理解用于任何具体患者的具体剂量水平将取决于多种的因素包括年龄、体重、一般性健康、性别、饮食、给药的时间、给药途径、排泄速率、药物组合和RLS的严重性。根据本发明用于口服的罗匹尼罗适合的剂量单位可包括0.1～15mg的罗匹尼罗，优选0.25～10mg。为了保证药物可接受的耐受性，剂量应该边增加边观察(使用一种或多种剂量单位，每个能含有不同的处方量的罗匹尼罗)以达到最大的治疗的作用。
本发明也提供本文中限定的剂型在制备用于治疗能阻止或干扰睡眠的疾病(尤其多动腿综合症)的药物中的用途。
本发明还提供能阻止或干扰睡眠(尤其多动腿综合症)的疾病的治疗方法，包括给药本文中限定的口服剂型。
下列非限定实施例说明本发明实施例1(E1)将盐酸罗匹尼罗(26.6g)高剪切力与乳糖一水合物(934g)混合。然后将混合物低剪切力与乳糖一水合物(10069g)和HPMC Methocel K4M(2791g)混合。然后将硬脂酸镁(139.6g)过1.0mm筛并混入混合物中。
旋转压片机用来压缩混合物成46,667片片芯(目标批大小)，各含有
实施例2(E2)混合物“A”将盐酸罗匹尼罗(6.40g)高剪切力与微晶纤维素(596.0g)和黄色氧化铁(4.00g)混合。然后将混合物低剪切力与微晶纤维素(3221g)和羟乙酸淀粉钠(79.7g)混合。然后将硬脂酸镁(39.84g)和胶体二氧化硅(39.84g)过1.0mm筛并混入混合物中。
混合物“B”将盐酸罗匹尼罗(16.4g)高剪切力与微晶纤维素(800.0g)混合。然后将混合物低剪切力与微晶纤维素(8128g)和HPMC MethocelK4M(2662g)混合。然后将硬脂酸镁(118.4g)和胶体二氧化硅(118.4g)过1.0mm筛并混入混合物中。
旋转双层压片机用来压缩混合物A和B成40,000片双层片芯(目标批大小)，各含有
压缩后，将片芯用Opadry White OY-S-28876包衣成目标3％w/w增重(gain)，用于美观目的。
实施例3(E3)将微晶纤维素(136.749g)和HPMC Methocel K15M(60.014g)通过使用低剪切力混合工艺混合。然后将盐酸罗匹尼罗(0.765g)通过研制(trimration)的方法低剪切力与该混合物混合。然后将胶体二氧化硅(1.510g)和硬脂酸镁(1.002g)过425微米筛并混入混合物中。
单冲冲(single station)压片机用来压缩混合物成1,333片片芯(目标批大小)，各含有
实施例4(E4)将盐酸罗匹尼罗(0.57g)，乳糖一水合物(280.29g)和黄原胶Xantural(15.0g)合并并低剪切力混合5分钟。然后将硬脂酸镁(3.01g)加入并将混合物再混合1分钟。
单冲冲压片机用来压缩混合物成1000片片芯(目标批大小)，各含有
实施例5(E5)将微晶纤维素(91.567g)；乳糖一水合物(45.78g)；HPMC MethocelK100LV(56.005g)和黄原胶Xantural(3.997g)使用低剪切混合工艺一起混合。然后将盐酸罗匹尼罗(0.671g)通过研制的方法低剪切力与该混合物混合。然后将硬脂酸镁(2.006g)过425微米筛并混入混合物中。
单冲压片机用来压缩混合物成1,333片片芯(目标批大小)，各含有
实施例6(E6)将盐酸罗匹尼罗(28.990g)高剪切力与乳糖一水合物(4271.1g)混合。然后将混合物用HPC Klucel EF(150g)在纯水(550.309g)中的水溶液粒化。然后将颗粒在60℃在流化床干燥器中干燥并随后过0.045英寸筛。然后将碾磨(milled)的颗粒(3828.8g)低剪切力与HPC Klucel LF，450微米(4510g)和硬脂酸镁(41.057g)混合。
使用配备有专门设计的片剂工具如在美国专利号5,342,627中描述的那些的单冲压片机将混合物压成50,000片芯(目标批大小)。然后将片芯表面的专门设计的裂缝充满乙基纤维素(批量13,750g)并使用旋转压片机将该单位压缩以形成片剂。
实施例7(E7)在使用之前将所有成份过900微米筛。
混合物“A”将盐酸罗匹尼罗(61g)高剪切力与微晶纤维素(2133g)和黄色氧化铁(16.2g)混合。然后将混合物低剪切力与微晶纤维素(4968g)、HPMCPharmacoat 603(4655g)、乳糖一水合物(3518g)和胶体二氧化硅(77.8g)混合。然后将硬脂酸镁(155.2g)混入混合物中。
混合物“B”盐酸罗匹尼罗(60.9g)高剪切力与微晶纤维素(2133g)混合。然后将混合物低剪切力与HPMC Methocel K15M(6207g)、微晶纤维素(3944g)、乳糖一水合物(3006g)和胶体二氧化硅(77.7g)混合。然后将硬脂酸镁(155.2g)混入混合物中。
旋转双层压片机用来压缩混合物A和B成142,200片双层片芯(目标批大小)，各含有
压缩后，将片芯用Opadry White OY-S-28876包衣成目标4％w/w增重(gain)，用于美观(cosmetic)目的。
实施例8(E8)在使用之前将所有成份过900微米筛。
混合物“A”将盐酸罗匹尼罗(61g)高剪切力与微晶纤维素(2133g)和黄色氧化铁(16.2g)混合。然后将混合物低剪切力与微晶纤维素(6520g)、乳糖一水合物(4294g)、HPMC Pharmacoat 603(2328g)和胶体二氧化硅(77.8g)混合。然后将硬脂酸镁(155.2g)混入混合物中。
混合物“B”盐酸罗匹尼罗(60.9g)高剪切力与微晶纤维素(2133g)混合。然后将混合物低剪切力与HPMC Methocel K4M(6207g)、微晶纤维素(3944g)、乳糖一水合物(3006g)和胶体二氧化硅(77.7g)混合。然后将硬脂酸镁(155.2g)混入混合物中。
旋转双层压片机用来压缩混合物A和B成142,200片双层片芯(目标批大小)，各含有
压缩后，片芯用Opadry White OY-S-28876包衣成目标4％w/w增重，用于美观的目的。
实施例9(E9)在使用之前将所有成份过900微米筛。
将盐酸罗匹尼罗(60.8g)高剪切力与微晶纤维素(2133g)混合。然后将混合物低剪切力与微晶纤维素(4978g)、HPMC Methocel K4M(4655g)、乳糖一水合物(3524g)和胶体二氧化硅(77.6g)混合。然后将硬脂酸镁(155.2g)混入混合物中。
旋转压片机用来压缩混合物成106,667片片芯(目标批大小)，各含有
压缩后，片芯用Opadry White OY-S-28876包衣成目标4％w/w增重，用于美观的目的。
实施例10用实施例1～9(E1～9)进行的体外溶出研究对在实施例1～9中制备的片剂实施了体外溶出研究。该溶出法是在美国药典26(2003)中描述的美国药典桨法。所有研究在500ml的缓冲水溶液(pH 4柠檬酸盐缓冲液)中使用50rpm的桨速在37℃下进行的。
实施例11实施例1、2和6(E1、E2和E6)的药动学数据实施例1、2和6(E1、E2、和E6)的药动学数据是在公开标记的采用四交叉(4-way)、不完全区组设计(incomplete block design)的研究中在健康志愿者中产生的。将制剂在早上在控制的和标准化的饮食和饮水的空腹状态下单剂量给药。各给药期通过4～14天的洗净期被间隔开。
注n＝给药该制剂的志愿者的数目实施例12实施例7～9(E7～E9)的药动学数据实施例7～9(E7～E9)的药动学数据在公开标记的交叉研究中在健康志愿者中产生。将制剂在晚上作为单剂量在进食状态下给药。各给药期通过4～14天的洗净期被间隔开。
注n＝给药该制剂的志愿者的数目商品名限定
权利要求
1.一种包括治疗有效量的罗匹尼罗或其盐的控释口服剂型，其特征在于该口服剂型给药后，达到体内罗匹尼罗的半峰值血浆浓度(1/2Cmax)所需的平均持续时间少于3小时；以及体内超过罗匹尼罗半峰值血浆浓度(1/2Cmax)的平均持续时间是7～13小时。
2.如权利要求1限定的剂型，其中该口服剂型给药后达到体内罗匹尼罗半峰值血浆浓度(1/2Cmax)所需的平均持续时间少于2小时。
3.如权利要求1或权利要求2中限定的剂型，其中超过罗匹尼罗半峰值血浆浓度(1/2Cmax)的平均持续时间是7～12小时。
4.一种控释的口服剂型，包括在基质中的治疗有效量的罗匹尼罗或其盐，其中当根据美国药典桨法在50rpm在500ml缓冲水溶液(生理性的pH范围介于1和7之间)中在37℃测定时，该剂型的体外溶出速率是经过1小时释放20％～55％(重量)的罗匹尼罗；经过2小时释放30％～65％(重量)的罗匹尼罗；经过6小时释放70％～95％(重量)的罗匹尼罗；和经过10小时释放大于80％(重量)的罗匹尼罗；体外释放速率不依赖于pH 1～7的pH。
5.如权利要求4限定的剂型，其中所述溶出速率是经过1小时释放25％～50％(重量)的罗匹尼罗；经过2小时释放45％～65％(重量)的罗匹尼罗；经过6小时释放75％～95％(重量)的罗匹尼罗；和经过10小时释放大于85％(重量)的罗匹尼罗。
6.如权利要求4或权利要求5限定的剂型，其中所述溶出速率是经过1小时释放40％～50％(重量)的罗匹尼罗；经过2小时释放60％～70％(重量)的罗匹尼罗；经过6小时释放85％～95％(重量)的罗匹尼罗；和经过10小时释放大于95％(重量)的罗匹尼罗。
7.如权利要求1～6中任一项限定的剂型，其中盐酸罗匹尼罗以剂型重量的0.05～10％的浓度在口服剂型中存在。
8.如权利要求1～7中任一项限定的剂型，其作为片剂、颗粒剂、球形剂、珠粒剂、丸剂或胶囊剂存在。
9.如权利要求8限定的剂型，其作为片剂存在。
10.如权利要求1～9中任一项限定的剂型，其是整体剂型或双层片剂。
11.如权利要求1～10中任一项限定的剂型，其是控释基质，包括与一种或多种可药用赋形剂组合的一种或多种溶出速率控制聚合物。
12.如权利要求11中限定的剂型，其中所述赋形剂包括一种或多种稀释剂、粘合剂、润滑剂、助流剂及/或崩解剂。
13.如权利要求11中限定的剂型，其中所述溶出速率控制聚合物选自纤维素醚、多糖、聚甲基丙烯酸酯、纤维素酯、丙烯酸聚合物、蜡、海藻酸盐和脂肪酸衍生物。
14.如权利要求12中限定的剂型，其中所述稀释剂选自碳酸钙、磷酸氢钙和磷酸钙、微晶纤维素、硅化微晶纤维素、乳糖、碳酸镁、麦芽糖醇、麦芽糖糊精、麦芽糖、甘露醇、山梨糖醇和淀粉。
15.如在权利要求12中限定的剂型，其中所述粘合剂选自阿拉伯胶、藻酸、聚丙烯酸、羧甲基纤维素钠、ceratonia、糊精、乙基纤维素、HPMC、HPC、麦芽糖糊精、聚葡萄糖、聚甲基丙烯酸甲酯和聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)。
16.如在权利要求12中限定的剂型，其中所述润滑剂选自硬脂酸钙、山嵛酸甘油酯、甘油单硬脂酸酯、棕榈酰硬脂酸甘油酯、硬脂酸镁、苯甲酸钠、硬脂酰延胡索酸钠、硬脂酸、滑石和硬脂酸锌。
17.如权利要求12中限定的剂型，其中所述助流剂选自磷酸钙、粉末纤维素、胶体二氧化硅、硅酸镁、三硅酸镁和滑石。
18.如权利要求12中限定剂型，其中所述崩解剂选自藻酸、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮、瓜尔胶、硅酸铝镁、海藻酸钠、羟乙酸淀粉钠和淀粉。
19.如权利要求1～18中任一项限定的剂型，其是包括盐酸罗匹尼罗、羟丙基甲基纤维素、乳糖一水合物和硬脂酸镁的整体剂型。
20.如权利要求1～18中任一项限定的剂型，其是包括盐酸罗匹尼罗、羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素、羟乙酸淀粉钠、硬脂酸镁、胶体二氧化硅和黄色氧化铁的双层片剂。
21.如权利要求1～18中任一项限定的剂型，其是包括盐酸罗匹尼罗、羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素、胶体二氧化硅和硬脂酸镁的整体剂型。
22.如权利要求1～18中任一项限定的剂型，其是包括盐酸罗匹尼罗、黄原胶、乳糖一水合物和硬脂酸镁的整体剂型。
23.如权利要求1～18中任一项限定的剂型，其是包括盐酸罗匹尼罗、羟丙基甲基纤维素、黄原胶、微晶纤维素、乳糖一水合物和硬脂酸镁的整体剂型。
24.如权利要求1～18中任一项限定的剂型，其是包括盐酸罗匹尼罗、乙基纤维素、羟丙基纤维素、乳糖一水合物和硬脂酸镁的整体剂型。
25.如权利要求1～18中任一项限定的剂型，其是包括盐酸罗匹尼罗、羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素、乳糖一水合物、胶体二氧化硅和硬脂酸镁的双层的片剂。
26.如权利要求1～18中任一项限定的剂型，其是包括盐酸罗匹尼罗、羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素、乳糖一水合物、胶体二氧化硅和硬脂酸镁的整体剂型。
27.如权利要求1～18中任一项限定的剂型，其是包括盐酸罗匹尼罗、羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素、乳糖一水合物、胶体二氧化硅和硬脂酸镁的双层的片剂。
28.如权利要求1～18中任一项限定的剂型，其是双层的片剂，该片剂包括第一层0.143mg盐酸罗匹尼罗、20.756mg微晶纤维素、10.376mg乳糖一水合物和5.625mg HPMC；和第二层0.428mg盐酸罗匹尼罗、45mgHPMC、43.594mg微晶纤维素和21.791mg乳糖一水合物。
29.如权利要求28中限定的剂型，其是双层的片剂，该片剂包括第一层0.143mg盐酸罗匹尼罗、20.756mg微晶纤维素、10.376mg乳糖一水合物和5.625mg HPMC，0.375mg硬脂酸镁和0.188mg胶体二氧化硅；和第二层0.428mg盐酸罗匹尼罗、45mg HPMC、43.594mg微晶纤维素，21.791mg乳糖一水合物，1.125mg硬脂酸镁和0.563mg胶体二氧化硅。
30.如权利要求28或权利要求29限定的口服剂型，其为如实施例8限定的制剂。
31.如权利要求1～30中任一项限定的剂型在制备用于治疗多动腿综合症的药物中的用途。
32.一种治疗多动腿综合症的方法，该方法包括将如权利要求1～30中任一项限定的口服剂型以有效量给药于需要其的主体。
33.一种用于治疗多动腿综合症的药物组合物，其包括如权利要求1～30中任一项限定的口服剂型。
全文摘要
本发明涉及罗匹尼罗用于口服给药的新的制剂和其在能阻止或干扰睡眠，尤其多动腿综合症(RLS)的疾病的治疗中的用途。
文档编号A61K31/4045GK1838945SQ200480024133
公开日2006年9月27日 申请日期2004年8月19日 优先权日2003年8月22日
发明者朱利安·韦斯特鲁普, 佩塔·E·波洛克, 戴维·J·亚蒂斯 申请人:史密斯克莱·比奇曼(科克)有限公司