专利名称：用于治疗视器的神经变性疾病及糖尿病的氟吡汀制剂的利记博彩app
现有技术中已知含有氟吡汀成分的制剂。这种制剂用于例如治疗耳鸣(WO02/15907)、巴滕病(WO01/39760)、纤维肌痛(WO00/59487)，抵抗由细胞凋亡与坏死引起的细胞破坏(WO97/49398)、造血细胞系统损伤(WO97/17072)，作为镇痛药(WO97/14415)，抵抗神经变性疾病(WO95/05175)，抵抗克-雅病(Molecule of the Month，May 2001)，或者作为消炎药(DE 1795858)。DE 3133519一般性地提到氟吡汀药物。
DE 19625582A1公开了氟吡汀或其盐在生产药物中的用途，所述药物用于预防与治疗涉及非生理性高细胞死亡率的疾病。在一方面，这些疾病是与局部组织死亡有关的疾病，局部组织死亡是诸如机械、热、毒素或照射损伤后的局部代谢紊乱的最严重后果。体内细胞死亡可以多种方式发生。而细胞凋亡(程序性细胞死亡)构成细胞破坏的活跃过程，坏死是细胞膜非特异性损伤的结果。DE 19625582A1还提到，程序性细胞死亡可被Bcl-2所抑制，Bcl-2是约240个氨基酸的25kDa的膜基蛋白。在实施例中，研究了氟吡汀对Bcl-2表达的影响，观察到经氟吡汀处理的细胞表现出明显更强的Bcl-2抗体染色模式。DE19625582A1的发明人据此得出氟吡汀诱导Bcl-2表达的结论。
DE 19625582A1没有揭示细胞凋亡可能对视器(visual apparatus)有作用。
DE 4327516A1描述了氟吡汀在神经变性疾病、脑缺血与癫痫发作中的用途。
作者Nash及同事们进行了一些研究以调查氟吡汀是否能够防止局部缺血后大鼠视网膜神经节细胞的损伤。在Nash等人采用的模型中，眼压的大幅升高(1小时内120mmHg)导致机体补给被完全阻断，引起氧与营养物的绝对缺乏。此状态称为缺血。除了狭角型青光眼中所谓的青光眼发作以外，在人中没有这种大幅眼压升高。在狭角型青光眼中，含水液流的排出通道被阻断，此时眼压值通常为50-80mmHg。如果人的这种少见的缺血不治疗，在24-48小时内导致失明。Nash等人的发现，即氟吡汀可能减轻大鼠视网膜神经节细胞死亡，不能转到人上，因为选择了极端试验条件。因此，Nash等人根本没有思考在人中的使用(Nash等人，Brain Research 856(2000)，236-239)。
令人惊奇地，现已发现含有氟吡汀成分的制剂也能用于治疗视器的神经变性疾病，如青光眼(在青光眼的情况下是细胞死亡机制)或糖尿病与黄斑病变，尤其是老年性(age related)黄斑病变，以及遗传性(genetically related)黄斑病变、视网膜色素变性与视器细胞凋亡。
因此，本发明的实施方案涉及抵抗视器的神经变性疾病的药物制剂，其特征在于含有氟吡汀成分。
本发明的药物制剂可用于抵抗黄斑病变、糖尿病和/或糖尿病性视网膜病变。
本发明的另一实施方案涉及一种药物制剂，其抵抗黄斑病变，尤其是老年性黄斑病变、糖尿病性黄斑病变以及遗传性黄斑病变，其特征在于含有氟吡汀成分。
本发明的另一实施方案涉及抵抗视网膜色素变性的药物制剂，其特征在于含有氟吡汀成分。
本发明的另一实施方案涉及抵抗视器细胞凋亡的药物制剂，其特征在于含有氟吡汀成分。
本发明的药物制剂可以含有至少一种常规载体和/或至少一种常规赋形剂成分。
本发明的药物制剂的特征可以在于为口服给药形式。
此外，本发明的制剂的特征可以在于其为片剂或胶囊剂形式。
此外，本发明的制剂的特征可以在于其为缓释给药形式。
此外，本发明的制剂的特征可以在于其为具有耐受胃液的包衣的片剂或胶囊剂形式。
此外，本发明的制剂的特征可以在于其为可饮用溶液形式。
此外，本发明的制剂的特征可以在于其为泡腾片剂形式。
此外，本发明的制剂的特征可以在于其为经皮治疗系统形式，尤其是药贴。
此外，本发明的制剂的特征可以在于其为以液滴形式使用的溶液，尤其是滴眼剂。
此外，本发明的制剂的特征可以在于其为软膏剂形式，尤其是眼用软膏剂。
此外，本发明的制剂的特征可以在于其为输注溶液形式。
此外，本发明的制剂的特征可以在于其为栓剂形式。
此外，本发明的制剂的特征可以在于其为凝胶剂形式。
本发明的另一实施方案涉及氟吡汀或制剂在治疗视器的神经变性疾病中的用途。
因此，氟吡汀或本发明的制剂可用于治疗青光眼、糖尿病和/或糖尿病性视网膜病变。
此外，本发明的另一实施方案涉及氟吡汀或本发明的制剂在治疗黄斑病变，尤其是老年性黄斑病变、糖尿病性黄斑病变以及遗传性黄斑病变中的用途。
本发明的另一实施方案涉及抵抗视网膜色素变性的药物制剂，其特征在于含有氟吡汀成分。
最后，本发明涉及氟吡汀或本发明的制剂在治疗视器细胞凋亡中的用途。
本发明的另一目的是提出氟吡汀和氟吡汀与至少一种用于治疗和/或预防的其它活性成分的复合制剂的新用途。
根据本发明，该问题通过本文以下所述的本发明的具体实施方案解决。
因此，在一个实施方案中，本发明涉及氟吡汀在生产药物制剂中的用途，所述药物制剂用于治疗和/或预防糖尿病、糖尿病性视网膜病变、糖尿病性黄斑病变、遗传性黄斑病变、视器细胞凋亡和/或人青光眼。
已发现在预防和/或治疗糖尿病与糖尿病相关疾病中使用氟吡汀特别有利。
人青光眼可以是高眼压性(high-pressure)或低眼压性(lowOpressure)青光眼，尤其是开角型青光眼。
迄今为止，还没有开发出被普遍接受的开角型青光眼动物模型。Nash等人描述的所谓“缺血模型”不适于比较研究，因此不能转到人上，在该模型中，所有通往眼结构的血液供应都被阻断。在该模型中，施加120mmHg一小时，也就是说高于平均动脉压120mmHg，这是极为非生理的压力。其立即导致缺血，因此在最短的时间内由于氧与营养物的绝对缺乏，导致眼内很多细胞破坏。例如，角膜内皮、小梁网、虹膜、睫状体、视网膜、视网膜色素上皮与脉络膜均受其影响。
相比而言，治疗前开角型青光眼的眼内压通常小于30mmHg。在同样可以根据本发明使用氟吡汀预防或治疗的常压青光眼的情况下，其甚至低于仅21mmHg的值，该值在10-21mmHg的正常值范围内。青光眼，特别是开角型青光眼，不被认为是视网膜疾病，而被认为是视神经或视神经盘的疾病，因此治疗和/或预防针对保持视神经，则视网膜细胞也随之得到保持。
已发现用氟吡汀治疗高眼压性与低眼压性青光眼，尤其是开角型青光眼特别有利。当将氟吡汀与其它药物在复合制剂中一起给药时，可能在那些青光眼的治疗中得到特别令人惊奇的效果。在这种情况下，已发现降血压药、血流促进药、维生素制剂、微量元素、矿物质和自由基捕获剂特别有利。与狭角型青光眼相比，在开角型青光眼(治疗前眼内压通常低于30mmHg，常压青光眼低于21mmHg，在治疗时至少低于初始值30％)的情况下，含水液流的排出没有被阻断，因此血液供应没有减少，甚至完全阻止血液供应。因此，开角型青光眼的病程长达数年。
在糖尿病、糖尿病性视网膜病变联合(in the case of)视网膜色素变性以及黄斑变性的情况下，眼内压通常是正常的(低于21mmHg)，因此这些疾病不是由于眼内压大幅升高造成的。相反，糖和/或胰岛素代谢紊乱是发生糖尿病和糖尿病性视网膜病变的基础。黄斑变性是视网膜色素上皮的功能性损伤，在某些情况下还形成新血管(新血管化)，而在视网膜色素变性和黄斑变性联合视网膜色素变性的情况下，病因通常是视网膜色素上皮的遗传性破坏。这些疾病的病程也长达数年。
此外，在本发明的用途中的药物制剂包含至少一种常规载体和/或至少一种常规赋形剂。
特别地，该药物制剂可以口服给药。通过该手段可以有效避免对患者而言不舒服的给药形式，如注射或直接眼部治疗。
在优选的实施方案中，该药物制剂以片剂或胶囊剂形式存在。
此外，优选该药物制剂为缓释给药形式。缓释给药形式具有特别的优点，即活性成分在患者体内长时间连续释放。因此，可能有效地避免初始的“药量过多”，但是然后药量显著降低。
此外，该片剂或胶囊剂具有耐胃液的包衣。
该药物制剂还可以以可饮用溶液形式存在。
此外，该药物制剂可以以泡腾片剂形式存在。
此外，优选该药物制剂以经皮治疗系统形式存在，所述经皮治疗系统尤其是药贴、以液滴形式使用的溶液、软膏剂尤其是眼用软膏剂、输注溶液、栓剂、凝胶剂和/或药物载体尤其是ocusert。
已发现药物载体(ocusert)在实践中颇有价值，药物载体直接放置在结膜上，然后稳定释放氟吡汀，并且视具体情况还稳定释放另一活性成分。
本发明还涉及一种复合制剂，其包含氟吡汀与至少一种用于治疗和/或预防糖尿病、糖尿病性视网膜病变、糖尿病性黄斑病变、遗传性黄斑病变、视器细胞凋亡和/或人青光眼的其它活性成分。
最后，氟吡汀与至少一种其它活性成分可用于生产复合制剂，所述复合制剂用于治疗和/或预防糖尿病、糖尿病性视网膜病变、糖尿病性黄斑病变、遗传性黄斑病变、视器细胞凋亡和/或人青光眼。
下面通过实施例更详细地解释本发明。
实施例1(青光眼)使用Katadolon胶囊。
组分马来酸氟吡汀磷酸氢钙共聚维酮(Copovidone)硬脂酸镁高分散二氧化硅明胶色素E171，E172十二烷基硫酸钠治疗对象为一男性患者，该患者患进行性青光眼超过13年，其接受保守治疗并接受了滤过手术。
在继续进行保守治疗的情况下，用所述制剂治疗该患者6年。在此期间，检察结果没有出现恶化。因此，该治疗针对青光眼的发展有保护作用。
实施例2(青光眼)使用上述的胶囊。
治疗对象为一女性患者，该患者患进行性青光眼超过15年，其接受保守治疗。
在继续进行保守治疗的情况下，用所述制剂治疗该患者5年。在此期间，检察结果没有出现恶化。因此，该治疗针对青光眼的发展有保护作用。
实施例3(合并进行性糖尿病性视网膜病变的进行性糖尿病)使用上述的胶囊。
治疗对象为一男性患者，该患者患合并进行性糖尿病性视网膜病变的进行性糖尿病超过26年，其接受保守治疗并接受了反复的视网膜激光治疗。
在继续进行保守治疗的情况下，用所述制剂治疗该患者4年。在此期间，检察结果基本上稳定。因此，该治疗针对糖尿病与糖尿病性视网膜病变的发展有保护作用。
然后，在继续进行保守治疗的情况下，用包含氟吡汀与维生素C的复合制剂治疗该患者两年。在此期间，检查结果出现明显改善。因此，该复合制剂治疗不仅针对糖尿病与糖尿病性视网膜病变的发展有保护作用，而且甚至能明显改善它们。
实施例4(合并进行性糖尿病性视网膜病变的进行性糖尿病)使用上述的胶囊。
治疗对象为一男性患者，该患者患合并进行性糖尿病性视网膜病变的进行性糖尿病超过22年，其接受保守治疗并接受了反复的中央与周边视网膜激光治疗。
在继续进行保守治疗的情况下，用所述制剂治疗该患者7年。在此期间，检察结果基本上稳定。因此，该治疗针对糖尿病与糖尿病性视网膜病变的发展有保护作用。
然后，在继续进行保守治疗的情况下，用包含氟吡汀与维生素C的复合制剂治疗该患者两年。在此期间，检查结果出现明显改善。因此，该复合制剂治疗不仅针对糖尿病与糖尿病性视网膜病变的发展有保护作用，而且甚至能明显改善它们。
实施例5(老年性黄斑病变)使用上述的胶囊。
治疗对象为一女性患者，该患者患进行性老年性黄斑病变超过6年并接受了黄斑激光治疗。
用所述制剂治疗该患者6年半。在此期间，检察结果基本上稳定。因此，该治疗针对老年性黄斑病变的发展有保护作用。
实施例6(老年性黄斑病变)使用上述的胶囊。
治疗对象为一女性患者，该患者患进行性老年性黄斑病变超过8年。用所述制剂治疗该患者4年。在此期间，检察结果基本上稳定。因此，该治疗针对老年性黄斑病变的发展有保护作用。
实施例7(合并进行性黄斑病变的视网膜色素变性)使用上述的胶囊。
治疗对象为一女性患者，该患者患合并进行性黄斑病变的视网膜色素变性超过14年。
用所述制剂治疗该患者4年。在此期间，检察结果基本上稳定。因此，该治疗针对视网膜色素变性和视网膜色素变性相关黄斑病变的发展有保护作用。
实施例8(视网膜色素变性)使用上述的胶囊。
治疗对象为一男性患者，该患者患视网膜色素变性超过19年。
用所述制剂治疗该患者7年。在此期间，检察结果基本上稳定。因此，该治疗针对视网膜色素变性的发展有保护作用。
权利要求
1.氟吡汀在生产药物制剂中的用途，所述药物制剂用于治疗和/或预防糖尿病、糖尿病性视网膜病变、糖尿病性黄斑病变、遗传性黄斑病变、视器细胞凋亡和/或人青光眼。
2.权利要求1的用途，其中所述人青光眼是高眼压性或低眼压性青光眼，尤其是开角型青光眼。
3.权利要求1或2的用途，其中所述药物制剂含有至少一种常规载体和/或至少一种常规赋形剂。
4.前述权利要求之一的用途，其中所述药物制剂口服给药。
5.前述权利要求之一的用途，其中所述药物制剂以片剂或胶囊剂形式存在。
6.前述权利要求之一的用途，其中所述药物制剂为缓释给药形式。
7.权利要求5或6的用途，其中所述片剂或胶囊剂具有耐受胃液的包衣。
8.权利要求1至4之一的用途，其中所述药物制剂以可饮用溶液形式存在。
9.权利要求8的用途，其中所述药物制剂以泡腾片剂形式存在。
10.权利要求1至3之一的用途，其中所述药物制剂为以下形式经皮治疗系统形式尤其是药贴、以液滴形式使用的溶液尤其是滴眼剂、软膏剂尤其是眼用软膏剂、输注溶液、栓剂、凝胶剂和/或药物载体尤其是ocusert。
11.一种复合制剂，其包含氟吡汀与至少一种用于治疗和/或预防糖尿病、糖尿病性视网膜病变、糖尿病性黄斑病变、遗传性黄斑病变、视器细胞凋亡和/或人青光眼的其它活性成分。
12.氟吡汀与至少一种其它活性成分在生产复合制剂中的用途，所述复合制剂用于治疗和/或预防糖尿病、糖尿病性视网膜病变、糖尿病性黄斑病变、遗传性黄斑病变、视器细胞凋亡和/或人青光眼。
全文摘要
本发明涉及氟吡汀用于制备药物制剂的用途，所述药物制剂用于治疗和/或预防糖尿病、糖尿病性视网膜病变、糖尿病性黄斑病变、遗传性黄斑病变、视器细胞凋亡和/或人青光眼。本发明还涉及含有氟吡汀与至少一种用于治疗和/或预防上述疾病的其他活性成分的复合制剂。
文档编号A61P27/06GK1838955SQ200480024127
公开日2006年9月27日 申请日期2004年6月22日 优先权日2003年6月23日
发明者卡尔－格奥尔格·施密特 申请人:卡尔－格奥尔格·施密特