专利名称：抑制趋化因子的哌嗪衍生物及其治疗心肌炎的用途的利记博彩app
技术领域：
本发明涉及哌嗪衍生物用于治疗心肌炎的用途。
背景技术：
心肌炎是涉及心脏的炎性过程，其通常由传染性物质引起。在北美洲和欧洲，病毒是最常见的致病因素，而在中美和南美洲，寄生原生动物克氏锥虫更为常见且是世界范围内引起心肌炎的主要原因。实际上任何传染性物质都可以引起心肌炎。其它致病因素包括药物、毒素、过敏反应物以及与血管炎有关的某些系统性疾病。尽管心肌炎是一个隐匿的过程而且通常没有症状，但是它能够导致心力衰竭，死后的研究表明在年轻成人中导致突然意外死亡的病例中心肌炎占达到20％。最近的数据也进一步加强了猜测的病毒性心肌炎与后来发展为特发性扩张型心肌病之间的因果关系。
目前对于心肌炎基本机制的理解主要得自用亲心性病毒感染小鼠的实验模型。认为心肌炎中心脏损伤的主要机制是对与病原物质本身有关的抗原或者对该物质引起的肌细胞表面的变化的细胞介导的免疫反应。也证明与体液自身免疫性有关。最初的细胞反应的特征是自然杀伤细胞和巨嗜细胞的浸润，随后释放包括白介素1和2、肿瘤坏死因子和干扰素γ在内的前炎症细胞因子。在实验性心肌炎的后期，还可以发现细胞毒性T淋巴细胞和B淋巴细胞和抗心肌抗体的产生。
在心肌炎患者中的发现进一步支持关于观察到的心脏损伤以及随后心力衰竭的发生的免疫学机制。这些发现包括细胞毒性T细胞与辅助T细胞之间的失衡；在活检标本中主要组织相容性抗原的心肌表达增加；心肌上细胞粘附分子过度表达；针对心肌蛋白的循环自体抗体，这些抗体中的一些与病毒抗原交叉反应(分子模拟)。该免疫反应在心脏中的作用将取决于该反应是被自身限制导致有效地清除病原物质并修复心脏损伤，还是该反应被迁延和扩大导致进行性肌细胞坏死、纤维化以及病理性重塑。
心肌炎的临床特征变化很大。有局灶性炎症的大多数患者相对无症状，可能表现轻微的心电图异常。炎症范围更广泛的其它患者可能出现心室扩张和轻度至中度心力衰竭。一小部分患者表现快速进行性扩张性心肌病和重度暴发性心力衰竭。还有些其它患者将表现为房性或室性心律失常或房室性心脏传导阻滞。
心肌炎的治疗大多是针对该疾病的系统性表现进行支持性治疗。怀疑有心肌炎以及心力衰竭迹象和症状的所有患者应该住院并在配备有连续心电图监护的单元中进行治疗。对心力衰竭的治疗方法包括使用利尿药、血管紧张素转化酶抑制剂或受体拮抗剂以及患者初步稳定后使用β受体阻滞药。对于中度至重度心力衰竭患者，支持性治疗可以包括使用肠胃外正性肌力(inotropic)和血管扩张药物以及可以植入暂时性心室机械辅助装置。可能需要抗心律失常药物以遏止严重的房性或室性心律失常，在完全性心脏传导阻滞的情况下可能需要起博器。由于心肌炎的长期后果是由扩大的细胞和体液免疫反应引起的，免疫抑制药和抗炎药可能有益。尽管免疫抑制剂的非对照性临床研究支持这种方法，但是迄今为止，泼尼松单独和与环孢菌素组合的安慰剂对照试验以及静脉内给予免疫球蛋白的安慰剂对照试验都没能证明其对心室功能的益处。希望近期对心肌炎的病原物质和免疫反应的更深入理解会产生更高选择性的药理学方法，以预防进行性心力衰竭和扩张性心肌病的发生。
美国专利6,207,665和WO 98/56771(这些文献每篇的全部内容引入本文作为参考)公开了式Ia、Ib、Ic和Id的哌嗪衍生物及其对映体、非对映体和药学可接受的盐，鉴于它们的抑制趋化因子MIP-1α和RANTES的能力，它们用作抗炎活性剂， 其中R1a是一个或多个独立地选自以下的取代基氧代、卤素、烷基、环烷基、环烷基烷基、环烷基氨基烷基、(环烷基烷基)氨基烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、芳烯基、甲酰基、甲酰基烷基、羟基烷基、羟基烯基、羟基炔基、(羟基)芳烷基、(羟基)环烷基烷基、巯基烷基、氰基烷基、卤代烷基羰基氨基烷基、(烷氧基)芳烷基、烷氧基烷基、芳氧基烷基、芳烷氧基烷基、烷硫基烷基、烷基亚磺酰基烷基、烷基磺酰基烷基、羟基烷硫基烷基、氨基烷基、一烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、一芳基氨基烷基、一芳烷基氨基烷基、烷基羰基氨基烷基、(烷基羰基)(烷基)氨基烷基、叠氮基烷基、脲基烷基、一烷基脲基烷基、二烷基脲基烷基、(烷氧羰基烷基)脲基烷基、烷氧羰基氨基烷基、羟基烷基氨基烷基、芳氧基烷基羰氧基烷基、烷氧基烷基羰氧基烷基、芳烷氧基烷基羰氧基烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基、羧基、烷氧羰基、芳烷氧羰基、芳烷基羰基、氨基羰基、一烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、一芳基氨基羰基、一芳烷基氨基羰基、羧基烷基、烷氧羰基烷基、芳烷氧羰基烷基、氨基羰基烷基、一烷基氨基羰基烷基、二烷基氨基羰基烷基、一芳基氨基羰基烷基、一芳烷基氨基羰基烷基、芳基磺酰基、杂环基和杂环基烷基；R2是一个或多个独立地选自以下的取代基氢、羟基、羟基磺酰基、卤素、烷基、巯基、巯基烷基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷硫基烷基、烷基亚磺酰基烷基、烷基磺酰基烷基、烷氧基、芳氧基、卤代烷基、甲酰基、甲酰基烷基、硝基、亚硝基、氰基、芳烷氧基、卤代烷氧基、环烷基、环烷基烷基、(羟基)环烷基烷基、环烷基氨基、环烷基氨基烷基、(环烷基烷基)氨基、(环烷基烷基)氨基烷基、氰基烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、芳烯基、羟基烷基、(羟基)芳烷基、羟基烷硫基烷基、羟基烯基、羟基炔基、烷氧基烷基、(烷氧基)芳烷基、芳氧基烷基、芳烷氧基烷基、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、一芳基氨基、一芳烷基氨基、氨基烷基、一烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羟基烷基氨基烷基、一芳基氨基烷基、一芳烷基氨基烷基、烷基羰基氨基、(烷基羰基)(烷基)氨基、烷基羰基氨基烷基、(烷基羰基)(烷基)氨基烷基、烷氧羰基氨基、(烷氧羰基)(烷基)氨基、烷氧羰基氨基烷基、(烷氧羰基)(烷基)氨基烷基、羧基、烷氧羰基、芳烷氧羰基、烷基羰基、烷基羰基烷基、芳基羰基、芳基羰基烷基、芳烷基羰基、芳烷基羰基烷基、羧基烷基、烷氧羰基烷基、芳烷氧羰基烷基、烷氧基烷基羰氧基烷基、氨基羰基、一烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、一芳基氨基羰基、一芳烷基氨基羰基、氨基羰基烷基、一烷基氨基羰基烷基、二烷基氨基羰基烷基、一芳基氨基羰基烷基、一芳烷基氨基羰基烷基、脒基、胍基、脲基、一烷基脲基、二烷基脲基、脲基烷基、一烷基脲基烷基、二烷基脲基烷基、杂环基和杂环基烷基；R3被一个或多个独立地选自以下的取代基取代的碳环系统氢、羟基、羟基磺酰基、卤素、烷基、巯基、巯基烷基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷硫基烷基、烷基亚磺酰基烷基、烷基磺酰基烷基、烷氧基、羟基烷氧基、芳氧基、卤代烷基、甲酰基、甲酰基烷基、硝基、亚硝基、氰基、芳烷氧基、卤代烷氧基、氨基烷氧基、环烷基、环烷基烷基、(羟基)环烷基烷基、环烷基氨基、环烷基氨基烷基、氰基烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、芳烯基、羟基烷基、(羟基)芳烷基、(一烷基氨基)芳烷基、(羟基烷基)硫代烷基(hydroxyalkyl)hioalkyl)、羟基烯基、羟基炔基、烷氧基烷基、(烷氧基)芳烷基、芳氧基烷基、芳烷氧基烷基、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、一芳基氨基、一芳烷基氨基、氨基烷基氨基、杂环基氨基、(环烷基烷基)氨基、烷基羰基氨基、烷氧羰基氨基、烯基羰基氨基、环烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、杂环基羰基氨基、卤代烷基羰基氨基、烷氧基烷基羰基氨基、烷氧羰基烷基羰基氨基、(烷基羰基)(烷基)氨基、(烷氧羰基)(烷基)氨基、烷基磺酰氨基、氨基烷基、一烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羟基烷基氨基烷基、一芳基氨基烷基、一芳烷基氨基烷基、烷基羰基氨基烷基、芳基羰基氨基烷基、(烷基羰基)(烷基)氨基烷基、(环烷基烷基)氨基烷基、烷氧羰基氨基烷基、烷氧羰基烷基羰基氨基烷基、(烷氧羰基)(烷基)氨基烷基、烷基磺酰氨基烷基、(烷基磺酰基)(烷基)氨基烷基、芳基磺酰氨基烷基、(芳基磺酰基)(烷基)氨基烷基、杂环基氨基烷基、羧基、烷氧羰基、芳烷氧羰基、烷基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、(羟基烷氧基)羰基、羧基烷基、烷氧羰基烷基、芳烷氧羰基烷基、烷氧基烷基羰氧基烷基、二烷基氨基羰氧基烷基、烷基羰基烷基、芳基羰基烷基、芳烷基羰基烷基、氨基羰基、一烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、一芳基氨基羰基、一芳烷基氨基羰基、(氨基羰基烷基)氨基羰基、(一烷基氨基羰基烷基)氨基羰基、(羧基烷基)氨基羰基、(烷氧羰基烷基)氨基羰基、(氨基烷基)氨基羰基、(羟基烷基)氨基羰基、氨基羰基烷基、一烷基氨基羰基烷基、二烷基氨基羰基烷基、一芳基氨基羰基烷基、一芳烷基氨基羰基烷基、脒基、羟基脒基、胍基、脲基、一烷基脲基、一芳基脲基、一芳烷基脲基、一卤代烷基脲基、(一烷基)(一芳基)脲基、二烷基脲基、二芳基脲基、(卤代烷基羰基)脲基、脲基烷基、一烷基脲基烷基、二烷基脲基烷基、一芳基脲基烷基、一芳烷基脲基烷基、一卤代烷基脲基烷基、(卤代烷基)(烷基)脲基烷基、(烷氧羰基烷基)脲基烷基、甘氨酰氨基、一烷基甘氨酰氨基、氨基羰基甘氨酰氨基、(烷氧基烷基羰基)甘氨酰氨基、(氨基羰基)(烷基)甘氨酰氨基、(烷氧羰基烷基羰基)(烷基)甘氨酰氨基、(烷氧羰基氨基烷基羰基)甘氨酰氨基、芳基羰基甘氨酰氨基、(芳基羰基)(烷基)甘氨酰氨基、(一芳烷基氨基羰基)甘氨酰氨基、(一芳烷基氨基羰基)(烷基)甘氨酰氨基、(一芳基氨基羰基)甘氨酰氨基、(一芳基氨基羰基)(烷基)甘氨酰氨基、甘氨酰氨基烷基、丙氨酰氨基、一烷基丙氨酰氨基、丙氨酰氨基烷基、杂环基和杂环基烷基；或者R3是被一个或多个独立地选自以下的取代基取代的杂环系统氢、羟基、卤素、烷基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷氧基、羟基烷氧基、卤代烷基、甲酰基、硝基、氰基、卤代烷氧基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、一芳基氨基、一芳烷基氨基、烷基羰基氨基、烷氧羰基氨基、烯基羰基氨基、环烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、卤代烷基羰基氨基、烷氧基烷基羰基氨基、烷氧羰基烷基羰基氨基、(烷基羰基)(烷基)氨基、(烷氧羰基)(烷基)氨基、烷基磺酰氨基、氨基烷基、一烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、烷基羰基氨基烷基、芳基羰基氨基烷基、(烷基羰基)(烷基)氨基烷基、烷氧羰基氨基烷基、羧基、烷氧羰基、芳烷氧羰基、烷基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、氨基羰基、一烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、一芳基氨基羰基、氨基羰基烷基、一烷基氨基羰基烷基、二烷基氨基羰基烷基、一芳基氨基羰基烷基、胍基、脲基、一烷基脲基、脲基烷基、一烷基脲基烷基和甘氨酰氨基；R4是-O-、-N(R7)-、-C(R8)2-或键；R5是亚烷基链或烷叉链，或者如果R4是键，则R5是任选被芳基或-N(R7)2取代的烷叉链；R6是-C(O)-、-C(S)-、-CH2-或键；每个R7独立地选自氢、烷基、芳基、芳烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基、芳烷基羰基、芳烷基羰基烷基、氨基羰基、一烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基和烷氧羰基；且每个R8独立地选自氢、烷基、芳基、芳烷基、羟基、烷氧基、羟基烷基、烷氧基烷基、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、烷基羰基氨基、环烷基羰基氨基、环烷基烷基羰基氨基、烷氧羰基氨基、烷基磺酰氨基、芳基羰基氨基、烷氧羰基烷基羰基氨基、(烷基羰基)(烷基)氨基、芳烷基羰基氨基、(芳烷基羰基)(烷基)氨基、烷基羰基氨基烷基、环烷基羰基氨基烷基、烷氧羰基氨基烷基、(烷基羰基)(烷基)氨基烷基、芳烷基羰基氨基烷基、杂环基羰基氨基烷基、(芳烷基羰基)(烷基)氨基烷基、芳基磺酰氨基、烷基磺酰氨基烷基、脲基、一烷基脲基、一卤代烷基脲基、二烷基脲基、脲基烷基、一烷基脲基烷基、二烷基脲基烷基、一卤代烷基脲基烷基、氨基烷基、一烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羧基烷基、烷氧羰基烷基、氨基羰基烷基、一烷基氨基羰基烷基和二烷基氨基羰基烷基；Y是药学可接受的抗衡离子；R1b是一个或多个独立地选自以下的取代基氢、氧代、卤素、烷基、环烷基、环烷基烷基、环烷基氨基烷基、(环烷基烷基)氨基烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、芳烯基、甲酰基、甲酰基烷基、羟基烷基、羟基烯基、羟基炔基、(羟基)芳烷基、(羟基)环烷基烷基、巯基烷基、氰基烷基、卤代烷基羰基氨基烷基、(烷氧基)芳烷基、烷氧基烷基、芳氧基烷基、芳烷氧基烷基、烷硫基烷基、烷基亚磺酰基烷基、烷基磺酰基烷基、羟基烷硫基烷基、氨基烷基、一烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、一芳基氨基烷基、一芳烷基氨基烷基、烷基羰基氨基烷基、(烷基羰基)(烷基)氨基烷基、叠氮基烷基、脲基烷基、一烷基脲基烷基、二烷基脲基烷基、(烷氧羰基烷基)脲基烷基、烷氧羰基氨基烷基、羟基烷基氨基烷基、芳氧基烷基羰氧基烷基、烷氧基烷基羰氧基烷基、芳烷氧基烷基羰氧基烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基、羧基、烷氧羰基、芳烷氧羰基、芳烷基羰基、氨基羰基、一烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、一芳基氨基羰基、一芳烷基氨基羰基、羧基烷基、烷氧羰基烷基、芳烷氧羰基烷基、氨基羰基烷基、一烷基氨基羰基烷基、二烷基氨基羰基烷基、一芳基氨基羰基烷基、一芳烷基氨基羰基烷基、芳基磺酰基、杂环基和杂环基烷基；且R9是烷基、芳烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、羧基烷基、烷氧羰基烷基、烷基羰基烷基、烷基羰基氨基烷基、氨基羰基烷基、一烷基氨基羰基烷基、二烷基氨基羰基烷基、杂环基烷基或环烷基烷基；R10是任选被一个或多个选自以下的取代基取代的杂环基羟基、巯基、卤素、烷基、烯基、炔基、苯基、苯基烷基、苯基烯基、烷氧基、苯氧基、苯基烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、甲酰基、硝基、氰基、脒基、环烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、苯氧基烷基、苯基烷氧基烷基、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、一苯基氨基、一苯基烷基氨基、氨基烷基、一烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、一苯基氨基烷基、一苯基烷基氨基烷基、羧基、烷氧羰基、苯基羰基、苄基羰基、烷基羰基、羧基烷基、烷氧羰基烷基、氨基羰基、一烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、苯基氨基羰基、氨基羰基烷基、一烷基氨基羰基烷基、二烷基氨基羰基烷基、脲基、一烷基脲基、一苯基脲基和一苄基脲基；条件是当R4是-N(R7)-时，R3不能是含由多个碳原子和仅一个氮原子组成的4-8个成员的杂环系统。
式Ia、Ib、Ic和Id的化合物在美国专利6,207,665和WO 98/56771中被公开为用于治疗各种炎性病症，所述病症包括多发性硬化症、脑白质病、脑脊髓炎、阿尔茨海默氏病、格-巴二氏综合征、细胞介导的急性肾移植排斥、同种异体移植排斥、类风湿性关节炎、动脉粥样硬化、荨麻疹(uricaria)、血管性水肿(angioderma)、变应性结膜炎、特应性皮炎、变应性接触性皮炎、药物或昆虫蛰伤过敏或全身性过敏。
具体实施例方式
我们发现式Ia、Ib、Ic和Id的化合物对于治疗心肌炎有用。
定义除非另外说明，本说明书和所附权利要求书中所用的以下术语具有下述含意“烷基”指只由碳和氢组成，无不饱和性，具有1-8个碳原子的一价或二价直链或支链基团，例如甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基(异丙基)、正丁基、正戊基、1，1-二甲基乙基(叔丁基)、正庚基等。
“烷基羰基”指式-C(O)-Ra的基团，其中Ra是如上定义的烷基，例如乙酰基、乙基羰基、正丙基羰基等。
“烷基羰基烷基”指式-Ra-C(O)-Ra的基团，其中每个Ra独立地是如上定义的烷基，例如(乙酰基)甲基、2-(乙酰基)乙基、4-(乙基羰基)丁基等。
“烷基羰基氨基”指式-N(H)-C(O)-Ra的基团，其中Ra是如上定义的烷基，例如乙酰氨基、乙基羰基氨基、正丙基羰基氨基等。
“(烷基羰基)(烷基)氨基”指式-N(Ra)-C(O)-Ra的基团，其中每个Ra独立地是如上定义的烷基，例如N-甲基-N-乙酰基氨基、N-乙基-N-(乙基羰基)氨基等。
“烷基羰基氨基烷基”指式-Ra-N(H)C(O)-Ra的基团，其中每个Ra独立地是如上定义的烷基，例如乙酰氨基甲基、2-(乙酰氨基)乙基、4-(乙基羰基氨基)丁基等。
“(烷基羰基)(烷基)氨基烷基”指式-Ra-N(Ra)-C(O)-Ra的基团，其中每个Ra独立地是如上定义的烷基，例如(N-甲基-N-乙酰基氨基)甲基、2-(N-乙基-N-(乙基羰基)氨基)丙基等。
“烷硫基”指式-S-Ra的基团，其中Ra是如上定义的烷基，例如甲硫基、乙硫基、正丙硫基等。
“烷基亚磺酰基”指式-S(O)Ra的基团，其中Ra是如上定义的烷基，例如甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、正丙基亚磺酰基等。
“烷基磺酰基”指式-S(O)2Ra的基团，其中Ra是如上定义的烷基，例如甲基磺酰基、乙基磺酰基、正丙基磺酰基等。
“烷硫基烷基”指式-Ra-S-Ra的基团，其中每个Ra独立地是如上定义的烷基，例如甲硫基甲基、2-甲硫基乙基、2-乙硫基丙基等。
“烷基亚磺酰基烷基”指式-Ra-S(O)-Ra的基团，其中每个Ra独立地是如上定义的烷基，例如甲基亚磺酰基甲基、2-甲基亚磺酰基乙基、2-乙基亚磺酰基丙基等。
“烷基磺酰基烷基”指式-Ra-S(O)2-Ra的基团，其中每个Ra独立地是如上定义的烷基，例如甲基磺酰基甲基、2-甲基磺酰基乙基、2-乙基磺酰基丙基等。
“烷基磺酰氨基”指式-N(H)-S(O)2-Ra的基团，其中Ra是如上定义的烷基，例如甲基磺酰氨基、乙基磺酰氨基、异丙基磺酰氨基等。
“烷基磺酰氨基烷基”指式-Ra-N(H)-S(O)2-Ra的基团，其中每个Ra独立地是如上定义的烷基，例如甲基磺酰氨基甲基、2-(乙基磺酰氨基)乙基、3-(异丙基磺酰氨基)丙基等。
“(烷基磺酰基)(烷基)氨基烷基”指式-Ra-N(Ra)-S(O)2-Ra的基团，其中每个Ra独立地是如上定义的烷基，例如(甲基磺酰基)(甲基)氨基甲基、2-((乙基磺酰基)(甲基)氨基)乙基、3-((异丙基磺酰基)(乙基)氨基)丙基等。
“烯基”指只由碳和氢组成，含有至少一个双键，具有2-8个碳原子的一价或二价直链或支链基团，例如乙烯基、丙-1-烯基、丁-1-烯基、戊-1-烯基、戊-1，4-二烯基等。
“烯基羰基氨基”指式-N(H)-C(O)-Rc的基团，其中Rc是如上定义的烯基，例如乙烯基羰基氨基、丙-2-烯基羰基氨基、丁-2-烯基羰基氨基等。
“炔基”指只由碳和氢组成，含有至少一个三键，具有2-8个碳原子的一价或二价直链或支链基团，例如乙炔基、丙-1-炔基、丁-1-炔基、戊-1-炔基、戊-3-炔基等。
“烷氧基”指式-ORa的基团，其中Ra是如上定义的烷基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、1-甲基乙氧基(异丙氧基)、正丁氧基、正戊氧基、1，1-二甲基乙氧基(叔丁氧基)等。
“烷氧羰基”指式-C(O)ORa的基团，其中Ra是如上定义的烷基，例如甲氧羰基、乙氧羰基、正丙氧羰基等。
“烷氧羰基烷基”指式-Ra-C(O)ORa的基团，其中每个Ra独立地是如上定义的烷基，例如甲氧羰基甲基、2-(乙氧羰基)乙基、2-(甲氧羰基)丙基等。
“烷氧基烷基羰氧基烷基”指式-Ra-OC(O)-Ra-ORa的基团，其中每个Ra独立地是如上定义的烷基，例如甲氧基甲基羰氧基甲基、2-(2-(2-(乙氧基)乙基羰氧基)乙基)乙基、2-(3-(2-(乙氧基)乙基羰氧基)丙基)乙基等。
“烷氧羰基氨基”指式-N(H)-C(O)-ORa的基团，其中Ra是如上定义的烷基，例如甲氧羰基氨基、乙氧羰基氨基、异丙氧羰基氨基等。
“(烷氧羰基)(烷基)氨基”指式-N(Ra)(C(O)ORa)的基团，其中每个Ra独立地是如上定义的烷基，例如N-甲基-N-甲氧羰基氨基、N-乙基-N-乙氧羰基氨基等。
“烷氧羰基氨基烷基”指式-Ra-N(H)-C(O)-ORa的基团，其中每个Ra独立地是如上定义的烷基，例如甲氧羰基氨基甲基、2-(乙氧羰基氨基)乙基、异丙氧羰基氨基甲基等。
“(烷氧羰基)(烷基)氨基烷基”指式-Ra-N(Ra)(C(O)ORa)的基团，其中每个Ra独立地是如上定义的烷基，例如N-甲基-N-甲氧羰基氨基甲基、2-(N-乙基-N-乙氧羰基氨基)乙基等。
“(烷氧基)芳烷基”指其中的烷基被如上定义的烷氧基取代的芳烷基，例如2-苯基-1-甲氧基乙基、苯基(甲氧基)甲基等。
“烷氧基烷基羰基氨基”指式-N(H)-C(O)-Ra-O-Ra的基团，其中每个Ra是如上定义的烷基，例如甲氧基甲基羰基氨基、乙氧基乙基羰基氨基、甲氧基乙基羰基氨基等。
“烷氧羰基烷基羰基氨基”指式-N(H)-C(O)-Ra-C(O)ORa的基团，其中每个Ra独立地是如上定义的烷基，例如乙氧羰基甲基羰基氨基、甲氧羰基甲基羰基氨基、(2-乙氧羰基乙基)羰基氨基、(2-甲氧羰基乙基)羰基氨基等。
“烷氧羰基烷基羰基氨基烷基”指式-Ra-N(H)-C(O)-Ra-C(O)ORa的基团，其中每个Ra独立地是如上定义的烷基，例如乙氧羰基甲基羰基氨基甲基、2-(甲氧羰基甲基羰基氨基)乙基、1-((2-乙氧羰基乙基)羰基氨基)乙基、(2-甲氧羰基乙基)羰基氨基甲基等。
“(烷氧羰基烷基)氨基羰基”指式-C(O)-N(H)-Ra-C(O)-ORa的基团，其中每个Ra独立地是如上定义的烷基，例如(甲氧羰基甲基)氨基羰基、(2-(乙氧羰基)乙基)氨基羰基、(1-(甲氧羰基)乙基)氨基羰基等。
“(烷氧羰基烷基)脲基烷基”指式-Ra-N(H)-C(O)-N(H)-Ra-C(O)-ORa的基团，其中每个Ra独立地是如上定义的烷基且其中-Ra-C(O)-ORa与之连接的氮表示为“N”，例如(乙氧羰基甲基)脲基甲基、(2-(乙氧羰基)乙基)脲基甲基、2-((2-(乙氧羰基)乙基)脲基)乙基等。
“(烷氧羰基烷基羰基)(烷基)甘氨酰氨基”指式-N(H)-C(O)-CH2-N(Ra)-C(O)-Ra-C(O)-ORa的基团，其中每个Ra独立地是如上定义的烷基，例如(甲氧羰基甲基羰基)(甲基)甘氨酰氨基、((2-乙氧羰基乙基)羰基)(乙基)甘氨酰氨基等。
“(烷氧基烷基羰基)甘氨酰氨基”指式-N(H)-C(O)-CH2-N(H)-C(O)-Ra-O-Ra的基团，其中每个Ra独立地是如上定义的烷基，例如(甲氧基乙酰基)甘氨酰氨基、(乙氧基乙酰基)甘氨酰氨基等。
“亚烷基链(alkylene chain)”指只由碳和氢组成，无不饱和性，具有1-8个碳原子的直链或支链二价基团，例如亚甲基、亚乙基、亚丙基、正亚丁基等。
“烷叉链(alkylidene chain)”指只由碳和氢组成，具有1-8个碳原子的支链或支链不饱和二价基团，其中所述不饱和只以双键形式存在且其中双键可以存在于该链的第一个碳和该分子的其余部分之间，例如乙叉、丙叉、正丁叉等。
“氨基”指式-NH2的基团。
“氨基烷基”指式-RaNH2的基团，其中Ra是如上定义的烷基，例如氨基甲基、2-氨基乙基、3-氨基丙基、2-氨基丙基等。
“氨基烷基氨基”指式-N(H)-Ra-NH2的基团，其中Ra是如上定义的烷基，例如氨基甲基氨基、(2-氨基乙基)氨基、(2-氨基丙基)氨基等。
“氨基烷氧基”指式-ORa-NH2的基团，其中Ra是如上定义的烷基，例如氨基甲氧基、2-氨基乙氧基、3-氨基丙氧基、2-氨基丙氧基、4-氨基丁氧基等。
“氨基羰基”指式-C(O)NH2的基团。
“氨基羰基甘氨酰氨基”指式-N(H)-C(O)-CH2-N(H)-C(O)-NH2的基团。
“(氨基羰基)(烷基)甘氨酰氨基”指式-N(H)-C(O)-CH2-N(Ra)-C(O)-NH2的基团，其中Ra是如上定义的烷基且其中带有Ra取代基的氮表示为“N′”，例如(氨基羰基)(N′-甲基)甘氨酰氨基、(氨基羰基)(N′-乙基)甘氨酰氨基等。
“氨基羰基烷基”指式-Ra-C(O)NH2的基团，其中Ra是如上定义的烷基，例如氨基羰基甲基、2-(氨基羰基)乙基、2-(氨基羰基)丙基等。
“(氨基羰基烷基)氨基羰基”指式-C(O)-N(H)-Ra-C(O)-NH2的基团，其中Ra是如上定义的烷基，例如(氨基羰基甲基)氨基羰基、(2-氨基羰基乙基)氨基羰基、(1-氨基羰基乙基)氨基羰基等。
“(氨基烷基)氨基羰基”指式-C(O)-N(H)-Ra-NH2的基团，其中Ra是如上定义的烷基，例如(氨基甲基)氨基羰基、(2-氨基乙基)氨基羰基、(1-氨基乙基)氨基羰基等。
“脒基”指式-C(NH)NH2的基团。
“芳基”指苯基或萘基。除非说明书中特别说明，术语“芳基”或前缀“芳”(如“芳烷基”中的“芳”)意指包括任选被一个或多个选自如下如本文定义的取代基取代的芳基羟基、巯基、卤素、烷基、烯基、炔基、苯基、苯基烷基、苯基烯基、烷氧基、苯氧基、苯基烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、甲酰基、硝基、氰基、脒基、环烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、苯氧基烷基、苯基烷氧基烷基、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、一苯基氨基、一苯基烷基氨基、氨基烷基、一烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、一苯基氨基烷基、一苯基烷基氨基烷基、烷基羰基、羧基、烷氧羰基、羧基烷基、烷氧羰基烷基、氨基羰基、一烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氨基羰基烷基、一烷基氨基羰基烷基、二烷基氨基羰基烷基。
“芳基羰基”指式-C(O)Rb的基团，其中Rb是如上定义的芳基，例如苯基羰基和萘-2-基羰基等。
“芳基羰基烷基”指式-RaC(O)Rb的基团，其中Ra是如上定义的烷基且Rb是如上定义的芳基，例如苯基羰基甲基、2-(苯基羰基)乙基、3-(萘-2-基羰基)丙基等。
“芳基羰基氨基烷基”指式-Ra-N(H)-C(O)-Rb的基团，其中Ra是如上定义的烷基且Rb是如上定义的芳基，例如(4-甲氧基苯基)羰基氨基甲基、2-((4-氟苯基)羰基氨基)乙基、1-((4-氯苯基)羰基氨基)乙基等。
“芳基磺酰基”指式-S(O)2-Rb的基团，其中Rb是如上定义的芳基，例如苯基磺酰基、(4-氯苯基)磺酰基、(3-硝基苯基)磺酰基等。
“芳基磺酰氨基”指式-N(H)-S(O)2-Rb的基团，其中Rb是如上定义的芳基，例如苯基磺酰氨基、(4-氯苯基)磺酰氨基、(4-氟苯基)磺酰氨基、(3-硝基苯基)磺酰氨基等。
“芳基磺酰氨基烷基”指式-Ra-N(H)-S(O)2-Rb的基团，其中Ra是如上定义的烷基且Rb是如上定义的芳基，例如苯基磺酰氨基甲基、(4-氯苯基)磺酰氨基甲基、2-((4-氟苯基)磺酰氨基)乙基、1-((3-硝基苯基)磺酰氨基)乙基等。
“(芳基磺酰基)(烷基)氨基烷基”指式-Ra-N(Ra)-S(O)2-Rb的基团，其中每个Ra独立地是如上定义的烷基且Rb是如上定义的芳基，例如(苯基磺酰基)(甲基)氨基甲基、((4-氯苯基)磺酰基)(乙基)氨基甲基、2-(((4-氟苯基)磺酰基)(甲基)氨基)乙基、1-(((3-硝基苯基)磺酰基)(乙基)氨基)乙基等。
“(烷氧羰基氨基烷基羰基)甘氨酰氨基”指式-N(H)-C(O)-CH2-N(H)-C(O)-N(H)-C(O)-ORa的基团，其中Ra是如上定义的烷基，例如(乙氧羰基氨基羰基)甘氨酰氨基、(甲氧羰基氨基羰基)甘氨酰氨基等。
“芳基羰基甘氨酰氨基”指式-N(H)-C(O)-CH2-N(H)-C(O)-Rb的基团，其中Rb是如上定义的芳基，例如苯基羰基甘氨酰氨基、(4-氟-3-三氟甲基苯基)羰基甘氨酰氨基、(4-氟苯基)羰基甘氨酰氨基等。
“(芳基羰基)(烷基)甘氨酰氨基”指式-N(H)-C(O)-CH2-N(Ra)-C(O)-Rb的基团，其中Ra是如上定义的烷基，Rb是如上定义的芳基，Ra基团与之连接的氮表示为“N′”，例如(苯基羰基)(N′-甲基)甘氨酰氨基、((4-氟-3-三氟甲基苯基)羰基)(N′-乙基)甘氨酰氨基、((4-氟苯基)羰基)(N′-甲基)甘氨酰氨基等。
“芳烷基”指式-RaRb的基团，其中Ra是如上定义的烷基且Rb是如上定义的芳基，例如苄基等。
“芳烷基羰基”指式-C(O)-Rd的基团，其中Rd是如上定义的芳烷基，例如苄基羰基、1-(苯基)乙基羰基等。
“芳烷基羰基烷基”指式-RaC(O)Rd的基团，其中Ra是如上定义的烷基且Rd是如上定义的芳烷基，例如苄基羰基甲基、2-(1-(苯基)乙基羰基)乙基等。
“芳烯基”指式-RcRb的基团，其中Rb是如上定义的芳基且Rc是如上定义的烯基，例如3-苯基丙叉-1-基等。
“芳氧基”指式-ORb的基团，其中Rb是如上定义的芳基，例如苯氧基和萘氧基等。
“芳烷氧羰基”指式-C(O)ORd的基团，其中Rd是如上定义的芳烷基，例如苄氧羰基等。
“芳烷氧羰基烷基”指式-RaC(O)ORd的基团，其中Ra是如上定义的烷基且Rd是如上定义的芳烷基，例如苄氧羰基甲基、2-(苄氧羰基)乙基、3-((萘-2-基)氧基)羰基)丙基等。
“芳氧基烷基”指式-Ra-ORb的基团，其中Ra是如上定义的烷基且Rb是如上定义的芳基，例如苯氧基甲基、2-(苯氧基)乙基、3-(苯氧基)丙基等。
“芳氧基烷基羰氧基烷基”指式-Ra-OC(O)-Ra-ORb的基团，其中每个Ra独立地是如上定义的烷基且Rb是如上定义的芳基，例如苯氧基甲基羰氧基甲基、(2-苯氧基乙基)羰氧基甲基、3-((2-苯氧基乙基)羰氧基)丙基等。
“芳烷氧基”指式-ORd的基团，其中Rd是如上定义的芳烷基，例如苄氧基等。
“芳烷氧基烷基”指式-Ra-ORd的基团，其中Ra是如上定义的烷基且Rd是如上定义的芳烷基，例如苄氧基甲基、2-苯基乙氧基甲基等。
“芳烷氧基烷基羰氧基烷基”指式-Ra-OC(O)-Ra-ORd的基团，其中每个Ra独立地是如上定义的烷基且Rd是如上定义的芳烷基，例如苄氧基甲基羰氧基甲基、(2-(苯基)乙氧基甲基)-羰氧基甲基、2-((2-(苯基)乙氧基甲基)羰氧基)乙基等。
“烷氧基烷基”指式-RaORa的基团，其中每个Ra独立地是如上定义的烷基，例如甲氧基乙基、乙氧基甲基、丙氧基甲基、丙氧基乙基等。
“丙氨酰氨基”指式-N(H)-C(O)-C(CH3)H-NH2的基团。
“丙氨酰氨基烷基”指式-Ra-N(H)-C(O)-C(CH3)H-NH2的基团，其中Ra是如上定义的烷基，例如丙氨酰氨基甲基、2-(丙氨酰氨基)乙基、1-(丙氨酰氨基)乙基、3-(丙氨酰氨基)丙基等。
“叠氮基烷基”指式-Ra-N3的基团，其中Ra是如上定义的烷基，例如2-叠氮基乙基、3-叠氮基丙基、2-叠氮基丙基、4-叠氮基丁基等。
“苄基”指式-CH2-Rh的基团，其中Rh是任选被一个或多个选自以下的取代基取代的苯基羟基、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、烯基、硝基、氰基、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、烷基羰基、羧基、烷氧羰基和氨基羰基。
“苄基羰基”指式-C(O)-CH2-Rh的基团，其中Rh是如上定义的苯基，例如(4-甲氧基苄基)羰基、(3-氟苄基)羰基等。
“羧基”指式-C(O)OH的基团。
“羧基烷基”指式-Ra-C(O)OH的基团，其中Ra是如上定义的烷基，例如羧基甲基、2-羧基乙基、3-羧基丙基等。
“(羧基烷基)氨基羰基”指式-C(O)-N(H)-Ra-C(O)OH的基团，其中Ra是如上定义的烷基，例如(羧基甲基)氨基羰基、(2-羧基乙基)氨基羰基、(1-羧基乙基)氨基羰基等。
“碳环系统”指只由碳和氢原子组成的稳定的3-15元环基团。为本发明的目的，碳环系统基团可以是单环、二环或三环系统，并可以包括稠环或桥环系统，环系统可以是部分或完全饱和的或者是芳香性的，环系统中的碳原子可以任选被氧化。这些碳环系统基团的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环己基、降冰片烷、降冰片烯、金刚烷基、二环[2.2.2]辛烷、苯基、萘基、茚基、薁基、芴基、蒽基等。
“环烷基”指稳定的3-10元饱和单环或二环基团，且其只由碳和氢原子组成，例如环丙基、环丁基、环丁基、环己基、萘烷基等。除非说明书中特别说明，术语”环烷基”意指包括任选被一个或多个独立地选自以下的取代基取代的环烷基烷基、卤素、羟基、氨基、硝基、烷氧基、羧基、苯基和烷氧羰基。
“环烷基烷基”指式-Ra-Re的基团，其中Ra是如上定义的烷基且Re是如上定义的环烷基，例如环丙基甲基、2-环丁基乙基、3-环己基丙基等。
“环烷基氨基”指式-N(H)-Re的基团，其中Re是如上定义的环烷基，例如环丙基氨基、环丁基氨基、环己基氨基等。
“环烷基氨基烷基”指式-Ra-N(H)-Re的基团，其中Ra是如上定义的烷基且Re是如上定义的环烷基，例如环丙基氨基甲基、2-(环丁基氨基)乙基、环己基氨基甲基等。
“(环烷基烷基)氨基”指式-N(H)-Ra-Re的基团，其中Ra是如上定义的烷基且Re是如上定义的环烷基，例如(环丙基甲基)氨基、(2-环丁基乙基)氨基、(3-环己基丙基)氨基等。
“(环烷基烷基)氨基烷基”指式-Ra-N(H)-Ra-Re的基团，其中每个Ra独立地是如上定义的烷基且Re是如上定义的环烷基，例如(环丙基甲基)氨基甲基、2-((2-环丁基乙基)氨基)乙基、(3-环己基丙基)氨基甲基等。
“环烷基羰基氨基”指式-C(O)-N(H)-Re的基团，其中Re是如上定义的环烷基，例如环丙基羰基氨基、(2-苯基环丙基)羰基氨基、环己基羰基氨基、4-氰基萘烷基羰基氨基、环戊基羰基氨基等。
“环烷基羰基氨基烷基”指式-Ra-C(O)-N(H)-Re的基团，其中Ra是如上定义的烷基且Re是如上定义的环烷基，例如环丙基羰基氨基甲基、2-((2-苯基环丙基)羰基氨基)乙基、1-(环己基羰基氨基)乙基、(3-苯基环戊基)羰基氨基甲基等。
“环烷基烷基羰基氨基”指式-C(O)-N(H)-Ra-Re的基团，其中Ra是如上定义的烷基且Re是如上定义的环烷基，例如(环丙基甲基)羰基氨基、((2-苯基环丙基)甲基)羰基氨基、(2-环己基乙基)羰基氨基、(1-环己基乙基)羰基氨基等。
“氰基”指式-CN的基团。
“氰基烷基”指式-RaCN的基团，其中Ra是如上定义的烷基，例如氰基甲基、2-(氰基)乙基、3-(氰基)丙基等。
“DMF”指N，N-二甲基甲酰胺。
“DMSO”指二甲亚砜。
“二烷基氨基”指式-N(Ra)Ra的基团，其中每个Ra独立地是如上定义的烷基，例如二甲基氨基、甲基乙基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、乙基丙基氨基等。
“二烷基氨基烷基”指式-Ra-N(Ra)Ra的基团，其中每个Ra独立地是如上定义的烷基，例如二甲基氨基甲基、甲基乙基氨基甲基、2-二乙基氨基乙基、3-二丙基氨基丙基等。
“二烷基氨基羰基”指式-C(O)N(Ra)Ra的基团，其中每个Ra独立地是如上定义的烷基，例如二甲基氨基羰基、甲基乙基氨基羰基、二乙基氨基羰基、二丙基氨基羰基、乙基丙基氨基羰基等。
“二烷基氨基羰基烷基”指式-Ra-C(O)N(Ra)Ra的基团，其中每个Ra独立地是如上定义的烷基，例如二甲基氨基羰基甲基、2-(甲基乙基氨基羰基)乙基、3-(二乙基氨基羰基)丙基、2-(二丙基氨基羰基)丙基等。
“二烷基氨基羰氧基烷基”指式-Ra-O-C(O)-N(Ra)Ra的基团，其中每个Ra独立地是如上定义的烷基，例如二甲基氨基羰氧基甲基、2-(甲基乙基氨基羰氧基)乙基、3-(二乙基氨基羰氧基)丙基、2-(二丙基氨基羰氧基)丙基等。
“二烷基脲基”指式-N(H)-C(O)-N(Ra)(Ra)的基团或式-N(Ra)-C(O)-N(Ra)H的基团，其中每个Ra独立地是如上定义的烷基，连接氮表示为“N”，而另一氮表示为“N′”，例如N′，N′-二(甲基)脲基、N′-甲基-N′-乙基脲基、N′，N′-二(乙基)脲基、N′，N′-二(丙基)脲基、N-甲基-N′-乙基脲基等。
“二芳基脲基”指式-N(H)-C(O)-N(Rb)(Rb)的基团或式-N(Rb)-C(O)-N(Rb)H的基团，其中每个Rb独立地是如上定义的芳基，连接氮表示为“N”，而另一氮表示为“N′”，例如N′，N′-二(苯基)脲基、N′-苯基-N′-(3-硝基)苯基脲基、N′，N′-二(4-甲氧基苯基)脲基、N′，N′-二(4-氯苯基)脲基、N-4-氯苯基-N′-(3-氯苯基)脲基等。
“二烷基脲基烷基”指式-Ra-N(H)-C(O)-N(Ra)(Ra)的基团或式-Ra-N(Ra)-C(O)-N(Ra)H的基团，其中每个Ra独立地是如上定义的烷基，连接氮表示为“N”，而另一氮表示为“N′”，例如N′，N′-二(甲基)脲基甲基、2-(N′-甲基-N′-乙基脲基)乙基、1-(N′，N′-二(乙基)脲基)乙基、3-(N′，N′-二(丙基)脲基)丙基、2-(N-甲基-N′-乙基脲基)乙基等。
“甲酰基”指-C(O)H基团。
“甲酰基烷基”指式-Ra-C(O)H的基团，其中Ra是如上定义的烷基，例如甲酰基甲基、2-(甲酰基)乙基、3-(甲酰基)丙基等。
“甘氨酰氨基”指式-N(H)-C(O)-CH2-NH2的基团。
“甘氨酰氨基烷基”指式-Ra-N(H)-C(O)-CH2-NH2的基团，其中Ra是如上定义的烷基，例如甘氨酰氨基甲基、2-(甘氨酰氨基)乙基、1-(甘氨酰氨基)乙基、3-(甘氨酰氨基)丙基等。
“胍基”指-N(H)-C(NH)-NH2基团。
“卤素”指溴、氯、碘或氟。
“卤代烷基”指被一个或多个如上定义的卤素基团取代的如上定义的烷基，例如三氟甲基、二氟甲基、三氯甲基、2-三氟乙基、1-氟甲基-2-氟乙基、3-溴-2-氟丙基、1-溴甲基-2-溴乙基等。
“卤代烷氧基”指式-ORf的基团，其中Rf是如上定义的卤代烷基，例如三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氯甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基、1-氟甲基-2-氟乙氧基、3-溴-2-氟丙氧基、1-溴甲基-2-溴乙氧基等。
“卤代烷基羰基氨基”指式-N(H)-C(O)-Rf的基团，其中Rf是如上定义的卤代烷基，例如三氟甲基羰基氨基、三氟甲基羰基氨基、2-溴乙基羰基氨基等。
“(卤代烷基羰基)脲基”指式-N(H)-C(O)-N(H)-C(O)-Rf的基团，其中Rf是如上定义的卤代烷基，例如(三氯甲基羰基)脲基、(3-氟丙基羰基)脲基等。
“(卤代烷基)(烷基)脲基烷基”指式-Ra-N(Ra)-C(O)-N(H)-Rf的基团或式-Ra-N(Rf)-C(O)-N(H)-Ra的基团或式-Ra-N(H)-C(O)-N(Ra)Rf的基团，其中每个Ra独立地是如上定义的烷基，Rf是如上定义的卤代烷基，末端氮表示为“N”，而另一氮表示为“N′”，例如N′-(2-氯乙基)-N-(甲基)脲基甲基和2-(N′-(2-氯乙基)-N-(甲基)脲基)乙基等。
“卤代烷基羰基氨基烷基”指式-Ra-N(H)-C(O)-Rf的基团，其中Ra是如上定义的烷基且Rf是如上定义的卤代烷基，例如三氟甲基羰基氨基甲基、2-(三氟甲基羰基氨基)乙基等。
“羟基”指-OH基团。
“羟基烷基”指被羟基取代的如上定义的烷基，例如羟基甲基、2-羟基乙基、2-羟基丙基、3-羟基丙基、4-羟基丁基、3-羟基丁基等。
“(羟基烷基)氨基羰基”指式-C(O)-N(H)-Ra-OH的基团，其中Ra是如上定义的烷基，例如羟基甲基氨基羰基、(2-羟基乙基)氨基羰基、(1-羟基乙基)氨基羰基等。
“羟基烷氧基”指式-ORa-OH的基团，其中Ra是如上定义的烷基，例如2-羟基乙氧基、2-羟基丙氧基、4-羟基丁氧基、3-羟基丁氧基等。
“(羟基烷氧基)羰基”指式-C(O)-ORa-OH的基团，其中Ra是如上定义的烷基，例如(2-羟基乙氧基)羰基、(2-羟基丙氧基)羰基、(4-羟基丁氧基)羰基、(3-羟基丁氧基)羰基等。
“(羟基)芳烷基”指其中烷基被羟基取代的如上定义的芳烷基，例如(苯基)(羟基)甲基、2-苯基-1-羟基乙基、2-苯基-3-羟基丙基等。
“(羟基烷硫基)烷基”指被羟基取代的如上定义的烷硫基烷基，例如2-羟基乙硫基甲基、2-(羟基甲硫基)乙基等。
“羟基烯基”指被羟基取代的如上定义的烯基，例如3-羟基丙-1-烯基、4-羟基丁-1-烯基、4-羟基戊-1-烯基、5-羟基戊-1，3-二烯等。
“羟基炔基”指被羟基取代的如上定义的炔基，例如3-羟基丙-炔基、4-羟基戊-2-炔基、1-羟基丁-3-炔基等。
“(羟基)环烷基烷基”指式-Ra(OH)-Re的基团，其中Ra是如上定义的烷基，Re是如上定义的环烷基，且其中OH基团是Ra基团上任一碳上的取代基，例如2-环丙基-1-羟基乙基、(4-羟基环己基)甲基等。
“羟基烷基氨基烷基”指被羟基取代的以下定义的一烷基氨基烷基，例如2-羟基乙基氨基甲基、2-(3-羟基丙基氨基)乙基等。
“羟基脒基”指式-C(NH2)＝NOH的基团。
“杂环系统”指由多个碳原子和1-5个选自氮、氧和硫的杂原子组成的稳定的3-15元环状基团。为本发明的目的，杂环系统基团可以是单环、二环或三环系统，其可以包括稠环或桥环系统；且在杂环系统基团中的氮、碳或硫原子可以任选被氧化；氮原子可以任选被季铵化；杂环系统可以是部分或完全饱和的或芳香性的。杂环系统可以通过导致产生稳定化合物的任一杂原子或碳原子与主结构连接。这些杂环基的实例包括但不限于氮杂基、吖啶基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并吡喃基、苯并吡喃酮基、苯并呋喃基、苯并呋喃酮基、苯并噻吩基、咔唑基、噌啉基、十氢异喹啉基、二氧戊环基、呋喃基、异噻唑基、奎宁环基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑烷基、吲哚基、异吲哚基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、茚满基、中氮茚基、异噁唑基、异噁唑烷基、吗啉基、萘啶基、噁二唑基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代氮杂基、噁唑基、噁唑烷基、哌啶基、哌嗪基、4-哌啶酮基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、2，3-二氮杂萘基、喋啶基、嘌呤基、吡咯基、吡咯烷基、吡唑基、吡唑烷基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、喹啉基、奎宁环基、异喹啉基、噻唑基、噻唑烷基、噻二唑基、三唑基、四唑基、四氢呋喃基、三嗪基、四氢吡喃基、噻吩基、噻吗啉基、噻吗啉基亚砜和噻吗啉基砜。
“杂环基”指如上定义的杂环系统。除非说明书中另外特别说明，术语”杂环基”意指包括如上定义的杂环系统，该杂环系统任选被一个或多个选自以下的如本文定义的取代基取代羟基、巯基、卤素、烷基、烯基、炔基、苯基、苯基烷基、苯基烯基、烷氧基、苯氧基、苯基烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、甲酰基、硝基、氰基、脒基、环烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、苯氧基烷基、苯基烷氧基烷基、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、一苯基氨基、一苯基烷基氨基、氨基烷基、一烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、一苯基氨基烷基、一苯基烷基氨基烷基、羧基、烷氧羰基、苯基羰基、苄基羰基、烷基羰基、羧基烷基、烷氧羰基烷基、氨基羰基、一烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、苯基氨基羰基、氨基羰基烷基、一烷基氨基羰基烷基、二烷基氨基羰基烷基、脲基、一烷基脲基、一苯基脲基、一苄基脲基。
“杂环基烷基”指式-RaRg的基团，其中Ra是如上定义的烷基且Rg是如上定义的杂环基，例如二氢吲哚基甲基或咪唑基甲基等。
“杂环基氨基”指式-N(H)-Rg的基团，其中Rg是如上定义的杂环基，例如噁唑-2-基氨基、哌啶-4-基氨基等。
“杂环基氨基烷基”指式-Ra-N(H)-Rg的基团，其中Ra是如上定义的烷基且Rg是如上定义的杂环基，例如噁唑-2-基氨基甲基、2-(噁唑-2-基氨基)乙基、哌啶-4-基氨基甲基、2-(哌啶-4-基氨基)乙基等。
“杂环基羰基氨基”指式-N(H)-C(O)-Rg的基团，其中Rg是如上定义的杂环基，例如哌啶-4-基羰基氨基、呋喃-2-基羰基氨基、吗啉-4-基羰基氨基等。
“杂环基羰基氨基烷基”指式-Ra-N(H)-C(O)-Rg的基团，其中Ra是如上定义的烷基且Rg是如上定义的杂环基，例如哌啶-4-基羰基氨基甲基、2-(呋喃-2-基羰基氨基)乙基、1-(吗啉-4-基羰基氨基)乙基等。
“巯基”指-SH基团。
“巯基烷基”指式-Ra-SH的基团，其中Ra是如上定义的烷基，例如巯基甲基、2-巯基乙基、3-巯基丙基、2-巯基丁基等。
“一烷基氨基”指式-N(H)Ra的基团，其中Ra是如上定义的烷基，例如甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基等。
“一烷基氨基烷基”指式-Ra-N(H)Ra的基团，其中每个Ra独立地是如上定义的烷基，例如甲基氨基甲基、乙基氨基甲基、2-(丙基氨基)乙基等。
“(一烷基氨基)芳烷基”指式-Rd-N(H)Ra的基团，其中Ra是如上定义的烷基且Rd是如上定义的芳烷基，例如(甲基氨基)(苯基)甲基、1-(乙基氨基)-1-(4-甲氧基苯基)乙基、2-(异丙基氨基)-3-(3-氯苯基)丙基等。
“一芳基氨基”指式-N(H)Rb的基团，其中Rb是如上定义的芳基，例如苯基氨基、(4-甲氧基苯基)氨基、(3，4，5-三甲氧基苯基)氨基等。
“一芳基氨基烷基”指式-Ra-N(H)Rb的基团，其中Ra是如上定义的烷基且Rb是如上定义的芳基，例如苯基氨基甲基、2-((4-甲氧基苯基)氨基)乙基、3-((3，4，5-三甲氧基苯基)氨基)丙基等。
“一芳烷基氨基”指式-N(H)Rd的基团，其中Rd是如上定义的芳烷基，例如苄基氨基、(3，4，5-三甲氧基苄基)氨基、(4-氯苄基)氨基等。
“一芳烷基氨基烷基”指式-Ra-N(H)Rd的基团，其中Ra是如上定义的烷基且Rd是如上定义的芳烷基，例如苄基氨基甲基、(3-苯基丙基)氨基甲基、2-(苄基氨基)乙基等。
“一烷基氨基羰基”指式-C(O)N(H)Ra的基团，其中Ra是如上定义的烷基，例如甲基氨基羰基、乙基氨基羰基、丙基氨基羰基等。
“一烷基氨基羰基烷基”指式-Ra-C(O)N(H)Ra的基团，其中每个Ra独立地是如上定义的烷基，例如甲基氨基羰基甲基、2-(乙基氨基羰基)乙基、3-(丙基氨基羰基)丙基等。
“一芳基氨基羰基”指式-C(O)N(H)Rb的基团，其中Rb是如上定义的芳基，例如苯基氨基羰基、(3，4，5-三(三氟甲氧基)苯基)-氨基羰基、(4-氯苯基)氨基羰基等。
“一芳基氨基羰基烷基”指式-Ra-C(O)N(H)Rb的基团，其中Ra是如上定义的烷基且Rb是如上定义的芳基，例如苯基氨基羰基甲基、2-((4-氯苯基)氨基羰基)乙基、3-((3，4，5-三甲氧基苯基)氨基羰基)丙基等。
“一芳烷基氨基羰基”指式-C(O)N(H)Rd的基团，其中Rd是如上定义的芳烷基，例如苄基氨基羰基、(3，4，5-三(三氟甲氧基)苄基)-氨基羰基、(4-氯苄基)氨基羰基等。
“一芳烷基氨基羰基烷基”指式-Ra-C(O)N(H)Rd的基团，其中Ra是如上定义的烷基且Rd是如上定义的芳烷基，例如苄基氨基羰基甲基、2-((4-氯苄基)氨基羰基)乙基、3-((3，4，5-三甲氧基苄基)氨基羰基)丙基等。
“(一烷基氨基羰基烷基)氨基羰基”指式-C(O)-N(H)-Ra-C(O)-N(H)Ra的基团，其中每个Ra独立地是如上定义的烷基，例如(甲基氨基羰基甲基)氨基羰基、(2-(甲基氨基羰基)乙基)氨基羰基、(1-(乙基氨基羰基)乙基)氨基羰基等。
“一烷基丙氨酰氨基”指式-N(H)-C(O)-C(CH3)H-N(H)Ra的基团，其中Ra是如上定义的烷基，连接氮表示为”N”，而另一氮(具有Ra取代基的)表示为“N′”，例如N′-甲基丙氨酰氨基、N′-乙基丙氨酰氨基等。
“一烷基甘氨酰氨基”指式-N(H)-C(O)-CH2-N(H)Ra的基团，其中Ra是如上定义的烷基，连接氮表示为”N”，而另一氮(具有Ra取代基的)表示为“N′”，例如N′-甲基甘氨酰氨基、N′-乙基甘氨酰氨基等。
“(一芳基氨基羰基)甘氨酰氨基”指式-N(H)-C(O)-CH2-N(H)-C(O)-N(H)Rb的基团，其中Rb是如上定义的芳基，例如((4-苯氧基苯基)氨基羰基)甘氨酰氨基、((4-氯苯基)氨基羰基)甘氨酰氨基、(苯基氨基羰基)甘氨酰氨基等。
“(一芳基氨基羰基)(烷基)甘氨酰氨基”指式-N(H)-C(O)-CH2-N(Ra)-C(O)-N(H)Rb的基团，其中Ra是如上定义的烷基，Rb是如上定义的芳基，Ra与之连接的氮表示为“N′”，例如((4-苯氧基苯基)氨基羰基)(N′-甲基)甘氨酰氨基、((4-氯苯基)氨基羰基)(N′-乙基)甘氨酰氨基、(苯基氨基羰基)(N′-甲基)甘氨酰氨基等。
“(一芳烷基氨基羰基)甘氨酰氨基”指式-N(H)-C(O)-CH2-N(H)-C(O)-N(H)Rd的基团，其中Rd是如上定义的芳烷基，例如((4-苯氧基苄基)氨基羰基)甘氨酰氨基、((4-氯苄基)氨基羰基)甘氨酰氨基、(苄基氨基羰基)甘氨酰氨基等。
“(一芳烷基氨基羰基)(烷基)甘氨酰氨基”指式-N(H)-C(O)-CH2-N(Ra)-C(O)-N(H)Rd的基团，其中Ra是如上定义的烷基，Rd是如上定义的芳烷基，Ra与之连接的氮表示为“N′”，例如((4-苯氧基苄基)氨基羰基)(N′-甲基)甘氨酰氨基、((4-氯苄基)氨基羰基)(N′-乙基)甘氨酰氨基、(苄基氨基羰基)(N′-甲基)甘氨酰氨基等。
“一烷基脲基”指式-N(H)-C(O)-N(H)Ra的基团或式-N(Ra)-C(O)-NH2的基团，其中Ra是如上定义的烷基，连接氮表示为“N”，而另一氮表示为“N′”，例如N′-甲基脲基、N′-乙基脲基、N′-丙基脲基、N-甲基脲基、N-乙基脲基、正丙基脲基等。
“一苯基脲基”指式-N(H)-C(O)-N(H)Rh的基团，其中Rh是如上定义的苯基，连接氮表示为“N”，而另一氮表示为“N′”，例如N′-苯基脲基、N′-(4-硝基苯基)脲基、N′-(3-氯苯基)脲基等。
“一苄基脲基”指式-N(H)-C(O)-N(H)-CH2-Rh的基团，其中Rh是如上定义的苯基，连接氮表示为“N”，而另一氮表示为“N′”，例如N′-苄基脲基、N′-(4-硝基苄基)脲基、N′-(3-氯苄基)脲基等。
“一卤代烷基脲基”指式-N(H)-C(O)-N(H)Rf的基团或式-N(Rf)-C(O)-NH2的基团，其中Rf是如上定义的卤代烷基，连接氮表示为“N”，而另一氮表示为“N′”，例如N′-氯甲基脲基、N′-(2，2-二氟乙基)脲基、N′-(3-氯丙基)脲基、N-(三氟甲基)脲基、N-(五氟乙基)脲基、N-(3-碘丙基)脲基等。
“一芳基脲基”指式-N(H)-C(O)-N(H)Rb的基团或式-N(Rb)-C(O)-NH2的基团，其中Rb是如上定义的芳基，连接氮表示为“N”，而另一氮表示为“N′”，例如N′-苯基脲基、N′-(4-甲氧基苯基)脲基、N′-(3-氯苯基)脲基、N-苯基脲基、N-(2-三氟甲基苯基)脲基、N-(4-氯苯基)脲基等。
“一芳烷基脲基”指式-N(H)-C(O)-N(H)Rd的基团或式-N(Rd)-C(O)-NH2的基团，其中Rd是如上定义的芳烷基，连接氮表示为“N”，而另一氮表示为“N′”，例如N′-苄基脲基、N′-(4-甲氧基苄基)脲基、N′-(3-氯苄基)脲基、N-苄基脲基、N-(2-三氟甲基苄基)脲基、N-(4-氯苄基)脲基等。
“(一烷基)(一芳基)脲基”指式-N(Ra)-C(O)-N(Rb)H的基团或式-N(Rb)-C(O)-N(Ra)H的基团或式-N(H)-C(O)-N(Ra)(Rb)的基团，其中Ra是如上定义的烷基且Rb是如上定义的芳基，其中连接氮表示为“N”，而另一氮表示为“N′”，例如N-甲基-N′-苯基脲基、N-苯基-N′-乙基脲基、N-甲基-N′-(4-氟苯基)脲基、N′-乙基-N′-(3-氰基苯基)脲基等。
“一烷基脲基烷基”指式-Ra-N(H)-C(O)-N(H)Ra的基团或式-Ra-N(Ra)-C(O)-NH2的基团，其中Ra是如上定义的烷基，连接氮表示为“N”，而另一氮表示为“N′”，例如N′-甲基脲基甲基、2-(N′-乙基脲基)乙基、1-(N′-丙基脲基)乙基、N-甲基脲基甲基、2-(N-乙基脲基)乙基、1-(N-丙基脲基)乙基等。
“一卤代烷基脲基烷基”指式-Ra-N(H)-C(O)-N(H)Rf的基团或式-Ra-N(Rf)-C(O)-NH2的基团，其中Ra是如上定义的烷基，Rf是如上定义的卤代烷基，连接氮表示为“N”，而另一氮表示为“N′”，例如N′-氯甲基脲基甲基、2-(N′-(2，2-二氟乙基)脲基)乙基、1-(N′-(3-氯丙基)脲基)乙基、N-(三氟甲基)脲基甲基、2-(N-(五氟乙基)脲基)乙基、1-(N-(3-碘丙基)脲基)乙基等。
“一芳基脲基烷基”指式-Ra-N(H)-C(O)-N(H)Rb的基团或式-Ra-N(Rb)-C(O)-NH2的基团，其中Ra是如上定义的烷基，Rb是如上定义的芳基，连接氮表示为“N”，而另一氮表示为“N′”，例如N′-苯基脲基甲基、2-(N′-(4-甲氧基苯基)脲基)乙基、1-(N′-(3-氯苯基)脲基)乙基、N-苯基脲基甲基、2-(N-(2-三氟甲基苯基)脲基)乙基、1-(N-(4-氯苯基)脲基)乙基等。
“一芳烷基脲基烷基”指式-Ra-N(H)-C(O)-N(H)Rd的基团或式-Ra-N(Rd)-C(O)-NH2的基团，其中Ra是如上定义的烷基，Rb是如上定义的芳烷基，连接氮表示为“N”，而另一氮表示为“N′”，例如N′-苄基脲基甲基、2-(N′-(4-甲氧基苄基)脲基)乙基、1-(N′-(3-氯苄基)脲基)乙基、N-苄基脲基甲基、2-(N-(2-三氟甲基苄基)脲基)乙基、1-(N-(4-氯苄基)脲基)乙基等。
“一苯基氨基”指被如本文定义的苯基取代的氨基。
“一苯基烷基氨基”指被如下定义的苯基烷基取代的氨基，例如苄基氨基、2-(苄基)丁基氨基等。
“一苯基氨基烷基”指被如上定义的一苯基氨基取代的如上定义的烷基，例如(苯基氨基)甲基、2-(1-(苯基)乙基氨基)乙基等。
“一苯基烷基氨基烷基”指被如上定义的一苯基烷基氨基取代的如上定义的烷基，例如(苄基氨基)甲基、2-(2-苄基)丁基氨基)乙基等。
“硝基”指-NO2基团。
“氧代”指＝O取代基。
“任选的”或”任选地”指随后描述的情况事件可发生也可不发生，且该描述包括其中所述事件或情况发生的例子和其中其不发生的例子。例如，“任选取代的芳基”意指可被取代或未被取代的芳基，且该描述包括取代的芳基和没有取代的芳基。
“苯基”指任选被一个或多个选自以下的取代基取代的苯基羟基、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、烯基、硝基、氰基、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、烷基羰基、羧基、烷氧羰基和氨基羰基。
“苯氧基”指式-ORh的基团，其中Rh是如上定义的苯基。
“苯基烷基”是被苯基取代的如上定义的烷基，例如苄基等。
“苯基烯基”是被苯基取代的如上定义的烯基，例如3-苯基丙-2-烯基等。
“苯基烷氧基”指式-ORi的基团，其中Ri是如上定义的苯基烷基，例如苄氧基等。
“苯基烷氧基烷基”是被如上定义的苯基烷氧基取代的如上定义的烷基，例如苄氧基甲基等。
“苯基羰基”指式-C(O)-Rh的基团，其中Rh是如上定义的苯基，例如(4-氯苯基)羰基、(4-氟苯基)羰基等。
“苯基氨基羰基”指式-C(O)-N(H)-Rh的基团，其中Rh是如上定义的苯基，例如(4-氯苯基)氨基羰基、(4-甲氧基苯基)氨基羰基等。
“药学可接受的抗衡离子”指保留母体化合物的生物效力和性质的阴离子，这些生物效力和特性不是生物学方面或其它方面不期望的。这种阴离子的实例见于Berge，S.M.等，Journal of PharmaceuticalSciences(1977)，Vol.66，No.1，pp.1-19。
“药学可接受的盐”包括酸加成盐和碱加成盐。
“药学可接受的酸加成盐”指保留游离碱的生物效力和性质的那些盐，这些生物效力和特性不是生物学方面或其它方面不期望的，并且这些盐是用无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等以及有机酸如乙酸、丙酸、丙酮酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等形成。
“药学可接受的碱加成盐”指保留游离酸的生物效力和性质的那些盐，这些生物效力和特性不是生物学方面或其它方面不期望的。这些盐通过无机碱或有机碱与游离酸加成来制备。衍生自无机碱的盐包括但不限于钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐、镁盐、锌盐、铝盐等。优选的无机盐是铵盐、钠盐、钾盐、钙盐和镁盐。衍生自有机碱的盐包括但不限于伯胺、仲胺、叔胺、包括天然取代胺在内的取代胺、环状胺和碱性离子交换树脂例如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、2-二甲氨基乙醇、2-二乙氨基乙醇、氨基丁三醇、二环己胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、哈胺、胆碱、甜菜碱、乙二胺、葡糖胺、甲基葡糖胺、可可碱、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、多胺树脂等的盐。特别优选的有机碱是异丙胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、二环己胺、胆碱和咖啡因。
“THF”指四氢呋喃。
“治疗有效量”指当将式I的化合物给予需要这种给药的人时，对心肌炎足以实现如下定义的治疗的式I的化合物的量。构成“治疗有效量”的式I的化合物的量将随化合物、病症的严重程度、要治疗的人的年龄而变化，但是本领域普通技术人员根据其自身的知识和本公开内容可常规地确定该量。
本文使用的”治疗”包括人心肌炎的治疗，且包括(i)预防人发生该病症，特别是当所述人易患该病症但尚未诊断为患有该病症时；(ii)抑制该病症，即阻止其发展；或(iii)缓解该病症，即使该病症消退。
“脲基”指式-N(H)-C(O)-NH2的基团。
“脲基烷基”指式-Ra-N(H)C(O)NH2的基团，其中Ra是如上定义的烷基，例如脲基甲基、2-(脲基)乙基、3-(脲基)丙基等。
从以上定义和实例可以理解对于含有取代烷基的基团而言，该烷基上的取代可以发生在该烷基的任一碳原子上。
本发明的化合物或其药学可接受的盐在其结构中可以具有不对称碳原子。因此，本发明的化合物及其药学可接受的盐可以以单个立体异构体、外消旋物以及对映体和非对映体的混合物存在。所有的这些单个立体异构体、外消旋物及其混合物意欲均包括在本发明的范围之内。这些化合物中某些碳原子的绝对构型如果已知则以适当的绝对描述符R或S表示。描述符”反式”用于表示R1a或R1b取代基在哌嗪平面的相对两侧。描述符”顺式”用于表示R1a或R1b取代基在哌嗪平面的同侧。
本文使用的命名法是I.U.P.A.C.系统的修改形式，其中本发明的化合物被命名为哌嗪衍生物。例如，其中R6是-C(O)-、R5是亚乙基、R4是-O-、R1a在哌嗪环的2位且为乙氧羰基、R2是在苯环的4位中的2-(乙基氨基)乙基，而R3是4位被甲氧基取代的萘-1-基的式(Ia)的化合物，即下式的化合物 本文命名为1-(2-((4-甲氧基萘基-1-基)氧基)乙基)羰基-2-乙氧羰基-4-(4-(2-(乙基氨基)乙基)苄基)哌嗪。
应用和给药A.应用如本文中的实施例所支持的那样，本文公开的该类型化合物对治疗心肌炎有用。
B.测试方法动物雄性Lewis大鼠(7周龄；体重200-250g)购买于SankyoLaboratories。将它们用标准食物和水饲养并在符合Institute ofExperimental Animals，Tokyo Medical and Dental University动物福利指导下保持。
抗原和免疫接种将纯化的猪心脏肌球蛋白(Sigma Chemical Co.)溶于0.01M磷酸盐缓冲盐水(PBS)中，用等体积的补充有浓度为10mg/mL结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)H37RA(Difco)的弗氏完全佐剂(Difco)进行乳化。在第0日，于大鼠足垫内皮下注射0.2mL乳剂，使得每只大鼠的心脏肌球蛋白的免疫剂量为每体1.0mg。
哌嗪衍生物储备液的制备通过将(2R)-1-((4-氯-2-(脲基)苯氧基)甲基)羰基-2-甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪溶解在于盐水中的40％环糊精(Sigma)中来制备25mg/ml该化合物在40％环糊精中的无菌盐水溶液。振摇混合物之后加入HCl。搅拌混合物使溶质溶解。溶解完全后，加入1M KOH使pH升至4.5。
治疗从第0日(BX0组)或第14日(BX14组)开始每日(50mg/kg，每日两次)向大鼠皮下给与(2R)-1-((4-氯-2-(脲基)苯氧基)甲基)羰基-2-甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪储备液，并在第21日处死大鼠。作为对照组，C1组和C2组用40％环糊精/盐水处理。
C.一般给药纯品形式或适当的药物组合物形式的本发明的化合物或其药学可接受的盐的给予可以经任何公认的给药方式或用于提供类似应用的活性剂进行。因此，可以以固体、半固体、冻干粉末或液体剂型的形式例如片剂、栓剂、丸剂、软弹性胶囊剂和硬明胶胶囊剂、散剂、溶液剂、混悬剂或气雾剂等形式，优选以适于准确剂量简单给药的单元剂量形式，通过例如口服、经鼻、肠胃外、局部、经皮或直肠、舌下、肌内、皮下或静脉内给药。该组合物将包含常规的药物载体或赋形剂和作为活性剂的本发明的化合物，此外还可以包含其它药用剂、药物、载体、辅剂等。
一般而言，取决于欲意的给药方式，该药学可接受的组合物将含有约1重量％至约99重量％的本发明的化合物或其药学可接受的盐和99重量％至1重量％的一种或多种合适的药物赋形剂。优选该组合物含有约5重量％至75重量％的本发明的化合物或其药学可接受的盐，其余部分为合适的药物赋形剂。
优选的给药途径是口服，使用方便的每日给药方案，该方案可以根据要治疗的疾病状态的严重程度进行调节。对于这种口服给药，含有本发明的化合物或其药学可接受的盐的药学可接受的组合物可以通过引入任何通常使用的赋形剂来制备。这些赋形剂包括无毒且化学相容的填充剂、粘合剂、崩解剂、缓冲剂、防腐剂、抗氧化剂、润滑剂、调味剂、增稠剂、着色剂、乳化剂等，例如药物级的甘露糖醇、乳糖、淀粉、预胶化淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、滑石、纤维素醚衍生物、葡萄糖、明胶、蔗糖、柠檬酸盐、环糊精、没食子酸丙酯等。这些组合物采用溶液剂、混悬剂、片剂、丸剂、胶囊剂、散剂、缓释制剂等的形式。
优选这种组合物采用胶囊剂、囊片剂或片剂的形式，因此它将还含有稀释剂如乳糖、蔗糖、磷酸二钙等；崩解剂如交联甲羧纤维素钠或其衍生物；润滑剂如硬脂酸镁等；以及粘合剂如淀粉、阿拉伯树胶、聚乙烯吡咯烷酮、明胶、纤维素醚衍生物等。
本发明的化合物或其药学可接受的盐还可以配制成栓剂，通过使用例如约0.5％至约50％的活性成分置于缓慢在体内溶解的载体中来配制，所述载体例如聚氧乙烯二醇和聚乙二醇(PEG)如PEG 1000(96％)和PEG 4000(4％)以及丙二醇。
药学可给药的液体组合物可以例如通过如下制备将本发明的化合物(约0.5％至约20％)或其药学可接受的盐和任选的药物辅剂溶解、分散等在载体如水、盐水、葡萄糖水溶液、环糊精水溶液、甘油、乙醇等中，从而形成溶液剂或混悬剂。
如果期望，本发明的药物组合物还可以含有少量的辅助物质如润湿剂或乳化剂、pH缓冲剂、抗氧化剂等，例如柠檬酸、脱水山梨糖醇单月桂酸酯、油酸合三乙醇胺、丁化羟基甲苯等。
制备这种剂型的实际方法是本领域技术人员已知的或将会清楚的；例如参见Remington′s Pharmaceutical Sciences，18th Ed.，(MackPublishing Company，Easton，Pennsylvania，1990)。要给予的该组合物在任何情况下将含有对于治疗心肌炎的治疗有效量的本发明的化合物或其药学可接受的盐。
本发明的化合物或其药学可接受的盐以治疗有效量给予，该治疗有效量将取决于多种因素而变化，这些因素包括所使用的具体化合物的活性、该化合物的代谢稳定性和作用时间、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、给药方式和时间、排泄速率、药物组合、疾病状态的严重程度以及个体正在进行的治疗。一般而言，治疗有效的每日剂量为约0.014mg至约14.0mg/kg体重的本发明的化合物或其药学可接受的盐；优选约0.14mg至约10.0mg/kg体重；最优选约1.4mg至约7.0mg/kg体重。例如，对70kg的人给药，剂量范围将为每日约1.0mg至约1.0g的本发明的化合物或其药学可接受的盐，优选每日约10mg至约700mg，最优选为每日约100mg至约500mg。
D.组合使用本发明的化合物可以单独给予或者与一种或多种其它治疗活性剂组合给予，所述其它治疗活性剂包括利尿药；ACE抑制剂；血管紧张素受体拮抗剂；β肾上腺素受体阻滞药；卡维地洛和拉贝洛尔(Labetolol)(β受体拮抗剂与α-1受体拮抗剂特性的混合)；血管扩张药(如硝普钠)；正性肌力药(如多巴酚丁胺)
E.优选的化合物本发明的优选化合物包括美国专利6,207,665和WO 98/56771中确定的全部优选化合物。
更优选的化合物包括式Ia的化合物，其中R3是被一个或多个独立地选自以下的取代基取代的碳环系统氢、羟基、羟基磺酰基、卤素、烷基、巯基、巯基烷基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷硫基烷基、烷基亚磺酰基烷基、烷基磺酰基烷基、烷氧基、羟基烷氧基、芳氧基、卤代烷基、甲酰基、甲酰基烷基、硝基、亚硝基、氰基、芳烷氧基、卤代烷氧基、氨基烷氧基、环烷基、环烷基烷基、(羟基)环烷基烷基、环烷基氨基、环烷基氨基烷基、氰基烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、芳烯基、羟基烷基、(羟基)芳烷基、(一烷基氨基)芳烷基、(羟基烷基)硫代烷基、羟基烯基、羟基炔基、烷氧基烷基、(烷氧基)芳烷基、芳氧基烷基、芳烷氧基烷基、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、一芳基氨基、一芳烷基氨基、氨基烷基氨基、杂环基氨基、(环烷基烷基)氨基、烷基羰基氨基、烷氧羰基氨基、烯基羰基氨基、环烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、杂环基羰基氨基、卤代烷基羰基氨基、烷氧基烷基羰基氨基、烷氧羰基烷基羰基氨基、(烷基羰基)(烷基)氨基、(烷氧羰基)(烷基)氨基、烷基磺酰氨基、氨基烷基、一烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羟基烷基氨基烷基、一芳基氨基烷基、一芳烷基氨基烷基、烷基羰基氨基烷基、芳基羰基氨基烷基、(烷基羰基)(烷基)氨基烷基、(环烷基烷基)氨基烷基、烷氧羰基氨基烷基、烷氧羰基烷基羰基氨基烷基、(烷氧羰基)(烷基)氨基烷基、烷基磺酰氨基烷基、(烷基磺酰基)(烷基)氨基烷基、芳基磺酰氨基烷基、(芳基磺酰基)(烷基)氨基烷基、杂环基氨基烷基、羧基、烷氧羰基、芳烷氧羰基、烷基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、(羟基烷氧基)羰基、羧基烷基、烷氧羰基烷基、芳烷氧羰基烷基、烷氧基烷基羰氧基烷基、二烷基氨基羰氧基烷基、烷基羰基烷基、芳基羰基烷基、芳烷基羰基烷基、氨基羰基、一烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、一芳基氨基羰基、一芳烷基氨基羰基、(氨基羰基烷基)氨基羰基、(一烷基氨基羰基烷基)氨基羰基、(羧基烷基)氨基羰基、(烷氧羰基烷基)氨基羰基、(氨基烷基)氨基羰基、(羟基烷基)氨基羰基、氨基羰基烷基、一烷基氨基羰基烷基、二烷基氨基羰基烷基、一芳基氨基羰基烷基、一芳烷基氨基羰基烷基、脒基、羟基脒基、胍基、脲基、一烷基脲基、一芳基脲基、一芳烷基脲基、一卤代烷基脲基、(一烷基)(一芳基)脲基、二烷基脲基、二芳基脲基、(卤代烷基羰基)脲基、脲基烷基、一烷基脲基烷基、二烷基脲基烷基、一芳基脲基烷基、一芳烷基脲基烷基、一卤代烷基脲基烷基、(卤代烷基)(烷基)脲基烷基、(烷氧羰基烷基)脲基烷基、甘氨酰氨基、一烷基甘氨酰氨基、氨基羰基甘氨酰氨基、(烷氧基烷基羰基)甘氨酰氨基、(氨基羰基)(烷基)甘氨酰氨基、(烷氧羰基烷基羰基)(烷基)甘氨酰氨基、(烷氧羰基氨基烷基羰基)甘氨酰氨基、芳基羰基甘氨酰氨基、(芳基羰基)(烷基)甘氨酰氨基、(一芳烷基氨基羰基)甘氨酰氨基、(一芳烷基氨基羰基)(烷基)甘氨酰氨基、(一芳基氨基羰基)甘氨酰氨基、(一芳基氨基羰基)(烷基)甘氨酰氨基、甘氨酰氨基烷基、丙氨酰氨基、一烷基丙氨酰氨基、丙氨酰氨基烷基、杂环基和杂环基烷基。
在这组化合物中，优选的亚组化合物是这样一组化合物，其中R4是-O-、-N(R7)-或-C(R8)-；R5是亚烷基链；R7选自氢、烷基、芳基、芳烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基、芳烷基羰基、芳烷基羰基烷基、氨基羰基、一烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基和烷氧羰基；且每个R8独立地选自氢、烷基、芳基、芳烷基、羟基、烷氧基、羟基烷基、烷氧基烷基、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、烷基羰基氨基、环烷基羰基氨基、环烷基烷基羰基氨基、烷氧羰基氨基、烷基磺酰氨基、芳基羰基氨基、烷氧羰基烷基羰基氨基、(烷基羰基)(烷基)氨基、芳烷基羰基氨基、(芳烷基羰基)(烷基)氨基、烷基羰基氨基烷基、环烷基羰基氨基烷基、烷氧羰基氨基烷基、(烷基羰基)(烷基)氨基烷基、芳烷基羰基氨基烷基、杂环基羰基氨基烷基、(芳烷基羰基)(烷基)氨基烷基、芳基磺酰氨基、烷基磺酰氨基烷基、脲基、一烷基脲基、一卤代烷基脲基、二烷基脲基、脲基烷基、一烷基脲基烷基、二烷基脲基烷基、一卤代烷基脲基烷基、氨基烷基、一烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羧基烷基、烷氧羰基烷基、氨基羰基烷基、一烷基氨基羰基烷基和二烷基氨基羰基烷基。
在该亚组化合物中，优选的一类化合物是这样一组化合物，其中R4是-O-；R5是亚甲基；且R6是-C(O)-。
在该类化合物中，优选的亚类化合物是这样一组化合物，其中R1a是一个或多个独立地选自以下的取代基卤素、烷基、环烷基、环烷基氨基烷基、卤代烷基、羟基烷基、羟基烯基、羟基炔基、(羟基)芳烷基、氰基烷基、卤代烷基羰基氨基烷基、烷氧基烷基、芳烷氧基烷基、烷硫基烷基、羟基烷硫基烷基、氨基烷基、一烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、一芳基氨基烷基、一芳烷基氨基烷基、叠氮基烷基、一烷基脲基烷基、(烷氧羰基烷基)脲基烷基、羟基烷基氨基烷基、芳氧基烷基羰氧基烷基、芳烷氧基烷基羰氧基烷基、烷基羰基烷基、烷氧羰基、烷氧羰基烷基和杂环基烷基；R2是一个或多个独立地选自氢和卤素的取代基；R3是被一个或多个独立地选自以下的取代基取代的苯基氢、羟基、卤素、烷基、烷氧基、羟基烷氧基、卤代烷基、甲酰基、硝基、氰基、氨基烷氧基、环烷基、环烷基氨基烷基、芳烷基、羟基烷基、(一烷基氨基)芳烷基、烷氧基烷基、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、一芳烷基氨基、烷基羰基氨基、烯基羰基氨基、环烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、杂环基羰基氨基、卤代烷基羰基氨基、烷氧基烷基羰基氨基、烷氧羰基烷基羰基氨基、(烷基羰基)(烷基)氨基、烷基磺酰氨基、氨基烷基、一烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、一芳基氨基烷基、一芳烷基氨基烷基、烷基羰基氨基烷基、芳基羰基氨基烷基、(烷基羰基)(烷基)氨基烷基、(环烷基烷基)氨基烷基、烷氧羰基氨基烷基、烷氧羰基烷基羰基氨基烷基、(烷氧羰基)(烷基)氨基烷基、烷基磺酰氨基烷基、(烷基磺酰基)(烷基)氨基烷基、芳基磺酰氨基烷基、(芳基磺酰基)(烷基)氨基烷基、杂环基氨基烷基、羧基、烷氧羰基、烷基羰基、(羟基烷氧基)羰基、氨基羰基、一烷基氨基羰基、一芳基氨基羰基、(氨基羰基烷基)氨基羰基、(氨基烷基)氨基羰基、(羟基烷基)氨基羰基、二烷基氨基羰基烷基、羟基脒基、脲基、一烷基脲基、一芳基脲基、一芳烷基脲基、(一烷基)(一芳基)脲基、(卤代烷基羰基)脲基、脲基烷基、一烷基脲基烷基、二烷基脲基烷基、一芳基脲基烷基、一芳烷基脲基烷基、一卤代烷基脲基烷基、(卤代烷基)(烷基)脲基烷基、(烷氧羰基烷基)脲基烷基、甘氨酰氨基、一烷基甘氨酰氨基、氨基羰基甘氨酰氨基、(烷氧基烷基羰基)甘氨酰氨基、(氨基羰基)(烷基)甘氨酰氨基、(烷氧羰基烷基羰基)(烷基)甘氨酰氨基、(烷氧羰基氨基烷基羰基)甘氨酰氨基、芳基羰基甘氨酰氨基、(芳基羰基)(烷基)甘氨酰氨基、(一芳烷基氨基羰基)甘氨酰氨基、(一芳烷基氨基羰基)(烷基)甘氨酰氨基、(一芳基氨基羰基)甘氨酰氨基、(一芳基氨基羰基)(烷基)甘氨酰氨基、丙氨酰氨基、杂环基和杂环基烷基。
该亚类化合物中的优选化合物选自以下的化合物(2S)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-2-甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；1-((苯氧基)甲基)羰基-2-乙基-4-(4-氟苄基)哌嗪；4-(4-氟苄基)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-2-乙基哌嗪；4-(4-氟苄基)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-2-(甲氧基甲基)哌嗪；
4-(4-氟苄基)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-2-((乙酰氨基)甲基)哌嗪；1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-2-(2-((4-氟苄基)氨基)乙基)-4-(4-氟苄基)哌嗪；1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-2-(2-((甲基)氨基)乙基)-4-(4-氟苄基)哌嗪；1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-2-(2-((2-羟基乙基)氨基)乙基)-4-(4-氟苄基)哌嗪；4-(4-氟苄基)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-3-((((4-氯苯氧基)-甲基)羰基)氧基)甲基-5-甲基哌嗪；4-(4-氟苄基)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-3-(乙氧羰基)哌嗪；4-(4-氟苄基)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-3-(甲氧羰基)甲基哌嗪；4-(4-氟苄基)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-3-((甲氧基)甲基)哌嗪；4-(4-氟苄基)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-3-(2-(甲氧基)乙基)哌嗪；4-(4-氟苄基)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-3-(2-羟基-2-(4-甲基苯基)-乙基)哌嗪；4-(4-氟苄基)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-3-(2-羟基丙基)哌嗪；4-(4-氟苄基)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-3-(2-羟基丁-4-炔基)哌嗪；4-(4-氟苄基)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-5-(2-羟基-2-甲基丙基)哌嗪；4-(4-氟苄基)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-3-(2-羟基乙基)哌嗪；1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-3-(2-((2-羟基乙基)氨基)乙基)-4-(4-氟苄基)哌嗪；(顺式)-4-(4-氟苄基)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-2，3-二甲基哌嗪；(2S，5R)-1-((4-氯-3，5-二甲氧基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；(2S，5S)-4-(4-氟苄基)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基哌嗪；
(2R，5S)-4-(4-氟苄基)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-2-甲基-5-(2-甲硫基)乙基哌嗪；(2R，5R)-4-(4-氟苄基)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-2-甲基-5-(苄氧基)甲基-哌嗪；(2R，5R)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-2-甲基-4-(4-氟苄基)-5-((2-羟基乙硫基)甲基)哌嗪；4-(4-氟苄基)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-2-(N′-(乙氧羰基甲基)脲基)甲基)哌嗪；(2R，5S)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-2-甲基-5-((氨基)羰氧基)甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；4-(4-氟苄基)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-3-((乙酰基)甲基)哌嗪；(2R，5R)-4-(4-氟苄基)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-2-甲基-5-(1-羟基-1-(苯基)甲基)哌嗪；(2R，5R)-4-(4-氟苄基)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-2-甲基-5-(1-羟基丁基)哌嗪；(2R，5S)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-2-甲基-4-(4-氟苄基)-5-((二乙氨基)甲基)哌嗪；(2R，5S)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-2-甲基-4-(4-氟苄基)-5-((二甲氨基)甲基)哌嗪；(2R，5S)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-2-甲基-4-(4-氟苄基)-5-(((环丙基)氨基)甲基)哌嗪；(2R，5S)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-2-甲基-4-(4-氟苄基)-5-((吗啉-4-基)甲基)哌嗪；(2R，5R)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-2-甲基-4-(4-氟苄基)-5-((哌嗪-1-基)甲基)哌嗪；(顺式)-1-((3，4，5-三甲氧基苯氧基)甲基)羰基-2，6-二甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；
(顺式)-4-(4-氟苄基)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-2，6-二甲基哌嗪；1-((苯氧基)甲基)羰基-2-甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；1-((2-(乙酰氨基)苯氧基)甲基)羰基-2-甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-2-(2-羟基丙基)-4-(4-氟苄基)哌嗪；1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-2-(2-羟基丁-3-烯基)-4-(4-氟苄基)哌嗪；1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-3-三氟甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；和(反式)-1-((4-氯-2-((4-(2，5-二(三氟甲基)苯基羰基)哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪。
在该亚类化合物中，优选的一组化合物是这样一组化合物，其中R1a是一个或多个独立地选自以下的取代基烷基、环烷基、羟基烷基、羟基烯基、氰基烷基、烷氧基烷基、一烷基氨基烷基、叠氮基烷基、一烷基脲基烷基、芳氧基烷基羰氧基烷基和杂环基烷基；R2是一个或多个独立地选自氢、氯或氟的取代基；R3是被一个或多个独立地选自以下的取代基取代的苯基羟基、卤素、烷基、烷氧基、甲酰基、硝基、氰基、氨基烷氧基、环烷基氨基烷基、羟基烷基、(一烷基氨基)芳烷基、烷氧基烷基、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、一芳烷基氨基、烷基羰基氨基、烯基羰基氨基、环烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、杂环基羰基氨基、卤代烷基羰基氨基、烷氧基烷基羰基氨基、烷氧羰基烷基羰基氨基、烷基磺酰氨基、氨基烷基、一烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、一芳烷基氨基烷基、烷基羰基氨基烷基、芳基羰基氨基烷基、(烷基羰基)(烷基)氨基烷基、(环烷基烷基)氨基烷基、烷氧羰基烷基羰基氨基烷基、烷基磺酰氨基烷基、(烷基磺酰基)(烷基)氨基烷基、芳基磺酰氨基烷基、(芳基磺酰基)(烷基)氨基烷基、羧基、烷氧羰基、烷基羰基、(羟基烷氧基)羰基、氨基羰基、一烷基氨基羰基、一芳基氨基羰基、(氨基羰基烷基)氨基羰基、(氨基烷基)氨基羰基、(羟基烷基)氨基羰基、羟基脒基、脲基、一烷基脲基、一芳基脲基、一芳烷基脲基、(一烷基)(一芳基)脲基、(卤代烷基羰基)脲基、脲基烷基、一烷基脲基烷基、二烷基脲基烷基、一芳基脲基烷基、一芳烷基脲基烷基、一卤代烷基脲基烷基、(卤代烷基)(烷基)脲基烷基、(烷氧羰基烷基)脲基烷基、甘氨酰氨基、一烷基甘氨酰氨基、氨基羰基甘氨酰氨基、(烷氧基烷基羰基)甘氨酰氨基、(氨基羰基)(烷基)甘氨酰氨基、(烷氧羰基烷基羰基)(烷基)甘氨酰氨基、(烷氧羰基氨基烷基羰基)甘氨酰氨基、芳基羰基甘氨酰氨基、(芳基羰基)(烷基)甘氨酰氨基、(一芳烷基氨基羰基)(烷基)甘氨酰氨基、(一芳基氨基羰基)甘氨酰氨基、(一芳基氨基羰基)(烷基)甘氨酰氨基、丙氨酰氨基、杂环基和杂环基烷基。
在于该亚类化合物中的这组化合物中的优选的化合物选自以下的化合物1-((3，4，5-三甲氧基苯氧基)甲基)羰基-2-甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-2-甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；4-(4-氟苄基)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-2-乙基哌嗪；(2R)-4-(4-氟苄基)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-2-丙基哌嗪；(2S)-4-(4-氟苄基)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-2-丙基哌嗪；4-(4-氟苄基)-1-(((4-氯苯氧基)甲基)羰基)螺[环丙烷-1，2′-哌嗪]；1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-2-羟基甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；4-(4-氟苄基)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-2-(2-(甲氧基)乙基)哌嗪；1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-2-(2-((2-甲基丙基)氨基)乙基)-4-(4-氟苄基)哌嗪；1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-3-甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-4-(4-氟苄基)-5-甲基哌嗪；(2R)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-3-甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；(2S)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-3-甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；4-(4-氟苄基)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-3-(羟甲基)哌嗪；
4-(4-氟苄基)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-3-(2-羟基乙基)哌嗪；4-(4-氟苄基)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-2-(((甲基)脲基)甲基)哌嗪；(2R，3R)-4-(4-氟苄基)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-2，3-二甲基哌嗪；(顺式)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-3，5-二甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；4-(4-氟苄基)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-2-(2-(((4-氯苯氧基)-甲基)羰基)氧基)乙基-5-甲基哌嗪；(2R，5R)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-2-甲基-4-(4-氟苄基)-5-((羟基)甲基)哌嗪；(2R，5R)-4-(4-氟苄基)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-2-甲基-5-((甲氧基)-甲基)哌嗪；(2R，5S)-4-(4-氟苄基)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-2-甲基-5-(1-甲基乙基)哌嗪；(2R，5R)-4-(4-氟苄基)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-2-甲基-5-(1-羟基乙基)哌嗪；(2R，5R)-4-(4-氟苄基)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-2-甲基-5-(1-羟基丙-3-烯基)哌嗪；(2R，5S)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-2-甲基-4-(4-氟苄基)-5-((氰基)甲基)哌嗪；(2R，5R)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-2-甲基-4-(4-氟苄基)-5-((1，2，4-三唑-2-基)甲基)哌嗪；(2R，5R)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-2-甲基-4-(4-氟苄基)-5-((四唑基)甲基)哌嗪；(3S，5S)-4-(4-氟苄基)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-3，5-二甲基哌嗪；1-((4-氯-3-硝基苯氧基)甲基)羰基-2-甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；(反式)-1-((4-氯-2-甲基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；
(反式)-1-((4-氯-2-(二乙氨基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；(反式)-1-((4-氯-2-羟基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；(反式)-1-((5-氯-2-甲氧基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；(反式)-1-((4-氯-2-((乙基)(1-甲基丁基)氨基甲基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；1-((4-氯-2-氨基苯氧基)甲基)羰基-2-甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；1-((4-氯-3-硝基苯氧基)甲基)羰基-2-甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；(反式)-1-((4-氯-2-(苄基氨基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；(反式)-1-((4-氯-2-((1-甲基丁基)氨基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；(反式)-1-((4-氯-2-(异丙基羰基氨基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；(反式)-1-((4-氯-2-(N′-(2，4-二氯苯基)脲基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；(反式)-1-((4-氯-2-(N′-(4-硝基苯基)脲基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；(反式)-1-((4-氯-2-(N′-(4-甲基苯基)脲基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；(反式)-1-((4-氯-2-(N′-苄基脲基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；(反式)-1-((4-氯-2-((环丙基甲基)氨基甲基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；(反式)-1-((4-氯-2-(苯基氨基甲基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；(反式)-1-((4-氯-2-(乙酰氨基甲基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；(反式)-1-((4-氯-2-((甲氨基)(苯基)甲基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；(反式)-1-((4-氯-2-(1-(苯基磺酰基)(甲基)氨基乙基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；(反式)-1-((4-氯-2-(1-(乙酰基)(甲基)氨基乙基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；(反式)-1-((4-氯-2-(1-(N-甲基-N′-乙基脲基)乙基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；(反式)-1-((4-氯-2-(1-((甲基)(乙基)氨基)乙基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；(反式)-1-((4-氯-2-(1-(二甲氨基)乙基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；(2R)-1-((4-氯-2-((4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)甲基)羰基-2-甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；(反式)-1-((4-氯-2-((哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；(反式)-1-((4-氯-2-(噁唑-2-基氨基甲基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；1-((4-氯-2-(吗啉-4-基甲基)苯氧基)甲基)羰基-2-甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；(反式)-1-((4-溴-2-甲酰基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；(反式)-1-((4-氟-3-氯苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；
1-((4-氯-2-甲氧羰基苯氧基)甲基)羰基-2-甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；(反式)-1-((4-氯-2-甲氧羰基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；1-((4-氯-2-氨基羰基苯氧基)甲基)羰基-2-甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；(反式)-1-((4-氯-2-羧基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；(反式)-1-((4-氯-2-甲酰基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；(反式)-1-((4-氯-2-氰基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；(反式)-1-((3-氰基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；(反式)-1-((4-甲基-2-氨基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；(反式)-1-((3-甲酰基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；(反式)-1-((4-甲基-2-乙酰基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；(反式)-1-((2-甲氧羰基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；(反式)-1-((3-硝基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；(反式)-1-((4-乙酰基-2-(氨基羰基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；(反式)-1-((4-硝基-3-甲基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；(反式)-1-((5-硝基-2-甲基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；(反式)-1-((4-氨基-3-硝基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；(反式)-1-((5-硝基-2-氨基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；(反式)-1-((2-氨基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；(反式)-1-((3-甲氧基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；(反式)-1-((4-甲氧基-2-乙酰基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；(反式)-1-((5-甲氧基-2-乙酰基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；(反式)-1-((2-((2-羟基乙基)氨基羰基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；(反式)-1-((2-((2-羟基乙氧基)羰基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；(反式)-1-((2-(2-羟基乙氧基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；(反式)-1-((2-乙酰基-4，5-二甲基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；(反式)-1-((5-甲氧基-2-(甲氧羰基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；4-(4-氟苄基)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-2-(N′-甲基脲基)-氨基)甲基)哌嗪；(反式)-1-((4-甲基-2-甲酰基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；
(反式)-1-((3-氯-5-甲氧基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；(反式)-1-((2-甲氧基-5-硝基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；(反式)-1-((2-(羟甲基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；(反式)-1-((2-甲基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-2-(2-叠氮基乙基)-4-(4-氟苄基)哌嗪；(反式)-1-((4-氯-2-(苯二甲酰亚氨基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；(反式)-1-((4-氯-2-(马来酰亚氨基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；(反式)-1-((4-氯-2-((4-(苄基羰基)哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)甲基)-羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；(反式)-1-((4-氯-2-((4-((2，3，4-三氟苯基)氨基羰基)哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；(反式)-1-((4-氯-2-((4-((2-氟苯基)氨基羰基)哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；(反式)-1-((4-氯-2-((N′-(2，6-二氟苯基)脲基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；(反式)-1-((4-氯-2-(乙烯基羰基氨基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；(反式)-1-((4-氯-2-(环丙基羰基氨基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；(反式)-1-((4-氯-2-(环戊基羰基氨基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；
(反式)-1-((4-氯-2-((呋喃-2-基)羰基氨基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；(反式)-1-((4-氯-2-(苯基羰基氨基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；(反式)-1-((4-氯-2-((N′-(3-甲氧基苯基)脲基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；(反式)-1-((4-氯-2-((N′-(甲氧羰基甲基羰基)-N′-(甲基)甘氨酰氨基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；(反式)-1-((4-氯-2-((N′-(2-甲氧羰基乙基)羰基-N′-(甲基)甘氨酰氨基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；(反式)-1-((4-氯-2-((N′-(3-甲基苄基)氨基羰基-N′-(甲基)甘氨酰氨基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；(反式)-1-((4-氯-2-((N′-(3-三氟甲基-4-氟苯基)羰基-N′-(甲基)甘氨酰氨基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；(反式)-1-((4-氯-2-((N′-(4-甲基苄基)氨基羰基-N′-(甲基)甘氨酰氨基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；(反式)-1-((4-氯-2-((N′-(3-氯苯基)羰基-N′-(甲基)甘氨酰氨基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；(反式)-1-((4-氯-2-((N′-(4-氟苄基)氨基羰基-N′-(甲基)甘氨酰氨基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；(反式)-1-((4-氯-2-(N′-(2-碘苯基羰基)甘氨酰氨基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；(反式)-1-((4-氯-2-(N′-(2，3-二氟苯基羰基)甘氨酰氨基)苯氧基)-甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；(反式)-1-((4-氯-2-(N′-((4-苯氧基苯基)氨基羰基)甘氨酰氨基)苯氧基)-甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；(反式)-1-((4-氯-2-(N′-(2，4-二氟苯基羰基)甘氨酰氨基)苯氧基)甲基)-羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；(反式)-1-((4-氯-2-((2-碘苯基羰基)氨基甲基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；(反式)-1-((4-氯-2-((乙氧羰基甲基羰基)氨基甲基)苯氧基)-甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；(反式)-1-((4-氯-2-(N′-(3-氯丙基)脲基甲基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；(反式)-1-((4-氯-2-(N′-(2-氟-6-三氟甲基苯基)脲基甲基)苯氧基)-甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；(反式)-1-((4-氯-2-((3-氟苯基)羰基氨基甲基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；(反式)-1-((4-氯-2-(N′-(2-(乙氧羰基)乙基)脲基甲基)苯氧基)-甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；(2S)-1-((4-氯-2-(脲基)苯氧基)甲基)羰基-2-甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；(反式)-1-((4-氯-2-((2，5-二(三氟甲基)苯基)羰基氨基甲基)-苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；和(反式)-1-((4-氯-2-(N′-(2-(苯基)环丙基)脲基甲基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪。
在该亚类化合物中的更优选化合物是这些化合物，其中R1a是一个或多个独立地选自烷基和羟基烷基的取代基；R2是一个或多个独立地选自氢、氯或氟的取代基；R3是被一个或多个独立地选自以下的取代基取代的苯基卤素、烷基、烷氧基、甲酰基、硝基、环烷基氨基烷基、羟基烷基、氨基、烷基羰基氨基、卤代烷基羰基氨基、烷氧基烷基羰基氨基、烷氧羰基烷基羰基氨基、烷基磺酰氨基、氨基烷基、一烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、(烷基磺酰基)(烷基)氨基烷基、烷基羰基、氨基羰基、一烷基氨基羰基、一芳基氨基羰基、(氨基羰基烷基)氨基羰基、(氨基烷基)氨基羰基、羟基脒基、脲基、(卤代烷基羰基)脲基、脲基烷基、甘氨酰氨基、一烷基甘氨酰氨基、氨基羰基甘氨酰氨基、(烷氧基烷基羰基)甘氨酰氨基、(氨基羰基)(烷基)甘氨酰氨基、(烷氧羰基氨基烷基羰基)甘氨酰氨基、丙氨酰氨基和杂环基烷基。
在于该亚类化合物中的这组更优选的化合物中的优选化合物选自以下的化合物(反式)-1-((4-氯-3-硝基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；(反式)-1-((4-氯-2-(羟甲基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；(反式)-1-((4-氯-2-(氨基羰基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；(2R，5S)-1-((4-氯-2-(氨基羰基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；(2S，5R)-1-((4-溴-3，5-二甲氧基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；(2R，5S)-1-((3-羟基-5-甲基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；(2S，5R)-1-((4-硝基-3-甲酰基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；(2R)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-2-甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；4-(4-氟苄基)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-2-(2-羟基乙基)哌嗪；(反式)-4-(4-氟苄基)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基哌嗪；(2R，5S)-4-(4-氟苄基)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基哌嗪；(反式)-1-((4-氯-3，5-二甲氧基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；
(2R，5S)-1-((4-氯-3，5-二甲氧基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；(2R，5S)-4-(4-氟苄基)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-2-(2-羟基乙基)-5-甲基哌嗪；(2R，6R)-4-(4-氟苄基)-1-((4-氯苯氧基)甲基)羰基-2，6-二甲基哌嗪；(反式)-1-((4-氯-2-甲氧基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；1-((4-氯-2-(羟甲基)苯氧基)甲基)羰基-2-甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；(2R，5S)-1-((4-氯-3-(羟甲基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；(反式)-1-((4-氯-2-(1-羟基乙基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；(反式)-1-((4-氯-2-(氨基甲基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；(反式)-1-((4-氯-2-(脲基甲基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；(反式)-1-((4-氯-2-氨基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；1-((4-氯-2-(乙酰氨基)苯氧基)甲基)羰基-2-甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；(反式)-4-(4-氟苄基)-1-((2-乙酰氨基-4-氯苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基哌嗪；(反式)-1-((4-氯-2-(丙基羰基氨基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；(反式)-1-((4-氯-2-(甲氧基甲基羰基氨基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；(反式)-1-((4-氯-2-(2-(甲氧羰基)乙基羰基氨基)苯氧基)-甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；(反式)-1-((4-氯-2-(2-(乙氧羰基)乙基羰基氨基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；(反式)-1-((4-氯-2-(甲基磺酰氨基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；(反式)-1-((4-氯-2-(溴甲基羰基氨基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；(2R)-1-((4-氯-2-(甘氨酰氨基)苯氧基)甲基)羰基-2-甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；(反式)-1-((4-氯-2-((N′-甲基甘氨酰氨基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；(反式)-1-((4-氯-2-(丙氨酰氨基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；(反式)-1-((4-氯-2-((氨基羰基)甘氨酰氨基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；(反式)-1-((4-氯-2-((氨基羰基)(甲基)甘氨酰氨基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；(反式)-1-((4-氯-2-(N′-乙基脲基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；(反式)-1-((4-氯-2-(乙基羰基氨基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；(反式)-1-((4-氯-2-氨基-5-硝基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪二盐酸盐；(反式)-1-((4-氯-2-(((乙基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；(反式)-1-((4-氯-2-(((二乙基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；
(反式)-1-((4-氯-2-(((环丙基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；(反式)-1-((4-氯-2-(((二甲基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；(反式)-1-((4-氯-2-(((甲基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；(反式)-1-((4-氯-2-((氨基)甲基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；(反式)-1-((4-氯-2-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；(反式)-1-((4-氯-2-((哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；(反式)-1-((4-氯-2-(乙基氨基甲基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；(反式)-1-((4-氯-2-(1-(甲氨基)乙基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；(反式)-1-((4-氯-2-(1-(甲基磺酰基)(甲基)氨基乙基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；(2R)-1-((4-氯-2-((哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)甲基)羰基-2-甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；(2R，5S)-1-((4-氯-2-((哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；(反式)-1-((4-氯-2-((4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基)甲基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；(反式)-1-((4-氯-2-(咪唑-1-基甲基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；(反式)-1-((4-氯-2-(1-(咪唑-1-基)乙基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；(反式)-1-((4-氯-2-(三唑-1-基甲基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；(反式)-1-((4-氯-2-(四唑-1-基甲基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；(反式)-1-((4-氯-2-((吗啉-4-基)甲基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；(2R)-1-((4-氯-2-氨基羰基苯氧基)甲基)羰基-2-甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；1-((4-氯-2-甲酰基苯氧基)甲基)羰基-2-甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；(2R，5S)-1-((4-氯-2-甲酰基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；(2R)-1-((4-氯-2-甲酰基苯氧基)甲基)羰基-2-甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；(反式)-1-((4-氯-2-(甲氨基羰基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；(反式)-1-((4-氯-2-((氨基羰基甲基)氨基羰基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；(反式)-1-((4-氯-2-((2-氨基乙基)氨基羰基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；(反式)-1-((4-氯-2-((4-氨基羰基苯基)氨基羰基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；(反式)-1-((4-氯-2-(羟基脒基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；(反式)-1-((4-氯-2-乙酰基苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；(反式)-1-((2-(氨基羰基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；(反式)-1-((4-氯-2-((N′-(三氯甲基羰基)脲基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；(反式)-1-((4-氯-2-(N′-(甲氧基甲基羰基)甘氨酰氨基)苯氧基)甲基)-羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；和(反式)-1-((4-氯-2-(N′-(乙氧羰基氨基羰基)-甘氨酰氨基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪。
在该亚类化合物中的最优选的一组化合物是这些化合物，其中R2是4-氟而R3是4位被氯取代且2位被氨基羰基、脲基或甘氨酰氨基取代的苯基；即选自以下化合物的化合物(2R，5S)-1-((4-氯-2-(氨基羰基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；(反式)-1-((4-氯-2-(甘氨酰氨基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；(2R)-1-((4-氯-2-(脲基)苯氧基)甲基)羰基-2-甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；(反式)-1-((4-氯-2-(脲基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；(2R，5S)-1-((4-氯-2-(脲基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；和(2R，5S)-1-((4-氯-2-(甘氨酰氨基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪。
最优选的化合物是(2R)-1-((4-氯-2-(脲基)苯氧基)甲基)羰基-2-甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪。
实施例实施例1
在以上列出的试验方法之后，测量处死大鼠的心脏重量与体重的比(H/B)，并进行组织学检查和超声心动图以评价疾病的严重程度。治疗组的心肌炎受累面积与对照组相比受到抑制(BX0组或BX14组vs对照组面积比；分别为1.0±1.1％vs 51.8±8.3％或11.8±2.9％vs52.4±9.3％，P＜0.05)。治疗组的心脏功能得到改善(BX0组或BX14组vs对照组FS；分别为46.7±3.6％vs 20.8±2.6％或39.4±4.1％vs22.0±5.9％，P＜0.05)。表明H/B在治疗组中有相似的降低。CCR1拮抗剂降低了EAM的严重程度。
权利要求
1.一种治疗心肌炎的方法，所述方法包括向需要其的患者给予有效量的至少一种式Ia、Ib、Ic或Id的化合物、其对映体、非对映体和药学可接受的盐， 其中R1a是一个或多个独立地选自以下的取代基氧代、卤素、烷基、环烷基、环烷基烷基、环烷基氨基烷基、(环烷基烷基)氨基烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、芳烯基、甲酰基、甲酰基烷基、羟基烷基、羟基烯基、羟基炔基、(羟基)芳烷基、(羟基)环烷基烷基、巯基烷基、氰基烷基、卤代烷基羰基氨基烷基、(烷氧基)芳烷基、烷氧基烷基、芳氧基烷基、芳烷氧基烷基、烷硫基烷基、烷基亚磺酰基烷基、烷基磺酰基烷基、羟基烷硫基烷基、氨基烷基、一烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、一芳基氨基烷基、一芳烷基氨基烷基、烷基羰基氨基烷基、(烷基羰基)(烷基)氨基烷基、叠氮基烷基、脲基烷基、一烷基脲基烷基、二烷基脲基烷基、(烷氧羰基烷基)脲基烷基、烷氧羰基氨基烷基、羟基烷基氨基烷基、芳氧基烷基羰氧基烷基、烷氧基烷基羰氧基烷基、芳烷氧基烷基羰氧基烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基、羧基、烷氧羰基、芳烷氧羰基、芳烷基羰基、氨基羰基、一烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、一芳基氨基羰基、一芳烷基氨基羰基、羧基烷基、烷氧羰基烷基、芳烷氧羰基烷基、氨基羰基烷基、一烷基氨基羰基烷基、二烷基氨基羰基烷基、一芳基氨基羰基烷基、一芳烷基氨基羰基烷基、芳基磺酰基、杂环基和杂环基烷基；R2是一个或多个独立地选自以下的取代基氢、羟基、羟基磺酰基、卤素、烷基、巯基、巯基烷基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷硫基烷基、烷基亚磺酰基烷基、烷基磺酰基烷基、烷氧基、芳氧基、卤代烷基、甲酰基、甲酰基烷基、硝基、亚硝基、氰基、芳烷氧基、卤代烷氧基、环烷基、环烷基烷基、(羟基)环烷基烷基、环烷基氨基、环烷基氨基烷基、(环烷基烷基)氨基、(环烷基烷基)氨基烷基、氰基烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、芳烯基、羟基烷基、(羟基)芳烷基、羟基烷硫基烷基、羟基烯基、羟基炔基、烷氧基烷基、(烷氧基)芳烷基、芳氧基烷基、芳烷氧基烷基、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、一芳基氨基、一芳烷基氨基、氨基烷基、一烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羟基烷基氨基烷基、一芳基氨基烷基、一芳烷基氨基烷基、烷基羰基氨基、(烷基羰基)(烷基)氨基、烷基羰基氨基烷基、(烷基羰基)(烷基)氨基烷基、烷氧羰基氨基、(烷氧羰基)(烷基)氨基、烷氧羰基氨基烷基、(烷氧羰基)(烷基)氨基烷基、羧基、烷氧羰基、芳烷氧羰基、烷基羰基、烷基羰基烷基、芳基羰基、芳基羰基烷基、芳烷基羰基、芳烷基羰基烷基、羧基烷基、烷氧羰基烷基、芳烷氧羰基烷基、烷氧基烷基羰氧基烷基、氨基羰基、一烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、一芳基氨基羰基、一芳烷基氨基羰基、氨基羰基烷基、一烷基氨基羰基烷基、二烷基氨基羰基烷基、一芳基氨基羰基烷基、一芳烷基氨基羰基烷基、脒基、胍基、脲基、一烷基脲基、二烷基脲基、脲基烷基、一烷基脲基烷基、二烷基脲基烷基、杂环基和杂环基烷基；R3是被一个或多个独立地选自以下的取代基取代的碳环系统氢、羟基、羟基磺酰基、卤素、烷基、巯基、巯基烷基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷硫基烷基、烷基亚磺酰基烷基、烷基磺酰基烷基、烷氧基、羟基烷氧基、芳氧基、卤代烷基、甲酰基、甲酰基烷基、硝基、亚硝基、氰基、芳烷氧基、卤代烷氧基、氨基烷氧基、环烷基、环烷基烷基、(羟基)环烷基烷基、环烷基氨基、环烷基氨基烷基、氰基烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、芳烯基、羟基烷基、(羟基)芳烷基、(一烷基氨基)芳烷基、(羟基烷基)硫代烷基、羟基烯基、羟基炔基、烷氧基烷基、(烷氧基)芳烷基、芳氧基烷基、芳烷氧基烷基、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、一芳基氨基、一芳烷基氨基、氨基烷基氨基、杂环基氨基、(环烷基烷基)氨基、烷基羰基氨基、烷氧羰基氨基、烯基羰基氨基、环烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、杂环基羰基氨基、卤代烷基羰基氨基、烷氧基烷基羰基氨基、烷氧羰基烷基羰基氨基、(烷基羰基)(烷基)氨基、(烷氧羰基)(烷基)氨基、烷基磺酰氨基、氨基烷基、一烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羟基烷基氨基烷基、一芳基氨基烷基、一芳烷基氨基烷基、烷基羰基氨基烷基、芳基羰基氨基烷基、(烷基羰基)(烷基)氨基烷基、(环烷基烷基)氨基烷基、烷氧羰基氨基烷基、烷氧羰基烷基羰基氨基烷基、(烷氧羰基)(烷基)氨基烷基、烷基磺酰氨基烷基、(烷基磺酰基)(烷基)氨基烷基、芳基磺酰氨基烷基、(芳基磺酰基)(烷基)氨基烷基、杂环基氨基烷基、羧基、烷氧羰基、芳烷氧羰基、烷基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、(羟基烷氧基)羰基、羧基烷基、烷氧羰基烷基、芳烷氧羰基烷基、烷氧基烷基羰氧基烷基、二烷基氨基羰氧基烷基、烷基羰基烷基、芳基羰基烷基、芳烷基羰基烷基、氨基羰基、一烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、一芳基氨基羰基、一芳烷基氨基羰基、(氨基羰基烷基)氨基羰基、(一烷基氨基羰基烷基)氨基羰基、(羧基烷基)氨基羰基、(烷氧羰基烷基)氨基羰基、(氨基烷基)氨基羰基、(羟基烷基)氨基羰基、氨基羰基烷基、一烷基氨基羰基烷基、二烷基氨基羰基烷基、一芳基氨基羰基烷基、一芳烷基氨基羰基烷基、脒基、羟基脒基、胍基、脲基、一烷基脲基、一芳基脲基、一芳烷基脲基、一卤代烷基脲基、(一烷基)(一芳基)脲基、二烷基脲基、二芳基脲基、(卤代烷基羰基)脲基、脲基烷基、一烷基脲基烷基、二烷基脲基烷基、一芳基脲基烷基、一芳烷基脲基烷基、一卤代烷基脲基烷基、(卤代烷基)(烷基)脲基烷基、(烷氧羰基烷基)脲基烷基、甘氨酰氨基、一烷基甘氨酰氨基、氨基羰基甘氨酰氨基、(烷氧基烷基羰基)甘氨酰氨基、(氨基羰基)(烷基)甘氨酰氨基、(烷氧羰基烷基羰基)(烷基)甘氨酰氨基、(烷氧羰基氨基烷基羰基)甘氨酰氨基、芳基羰基甘氨酰氨基、(芳基羰基)(烷基)甘氨酰氨基、(一芳烷基氨基羰基)甘氨酰氨基、(一芳烷基氨基羰基)(烷基)甘氨酰氨基、(一芳基氨基羰基)甘氨酰氨基、(一芳基氨基羰基)(烷基)甘氨酰氨基、甘氨酰氨基烷基、丙氨酰氨基、一烷基丙氨酰氨基、丙氨酰氨基烷基、杂环基和杂环基烷基；或者R3是被一个或多个独立地选自以下的取代基取代的杂环系统氢、羟基、卤素、烷基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷氧基、羟基烷氧基、卤代烷基、甲酰基、硝基、氰基、卤代烷氧基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、一芳基氨基、一芳烷基氨基、烷基羰基氨基、烷氧羰基氨基、烯基羰基氨基、环烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、卤代烷基羰基氨基、烷氧基烷基羰基氨基、烷氧羰基烷基羰基氨基、(烷基羰基)(烷基)氨基、(烷氧羰基)(烷基)氨基、烷基磺酰氨基、氨基烷基、一烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、烷基羰基氨基烷基、芳基羰基氨基烷基、(烷基羰基)(烷基)氨基烷基、烷氧羰基氨基烷基、羧基、烷氧羰基、芳烷氧羰基、烷基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、氨基羰基、一烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、一芳基氨基羰基、氨基羰基烷基、一烷基氨基羰基烷基、二烷基氨基羰基烷基、一芳基氨基羰基烷基、胍基、脲基、一烷基脲基、脲基烷基、一烷基脲基烷基和甘氨酰氨基；R4是-O-、-N(R7)-、-C(R8)2-或键；R5是亚烷基链或烷叉链，或者如果R4是键，则R5是任选被芳基或-N(R7)2取代的烷叉链；R6是-C(O)-、-C(S)-、-CH2-或键；每个R7独立地选自氢、烷基、芳基、芳烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基、芳烷基羰基、芳烷基羰基烷基、氨基羰基、一烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基和烷氧羰基；且每个R8独立地选自氢、烷基、芳基、芳烷基、羟基、烷氧基、羟基烷基、烷氧基烷基、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、烷基羰基氨基、环烷基羰基氨基、环烷基烷基羰基氨基、烷氧羰基氨基、烷基磺酰氨基、芳基羰基氨基、烷氧羰基烷基羰基氨基、(烷基羰基)(烷基)氨基、芳烷基羰基氨基、(芳烷基羰基)(烷基)氨基、烷基羰基氨基烷基、环烷基羰基氨基烷基、烷氧羰基氨基烷基、(烷基羰基)(烷基)氨基烷基、芳烷基羰基氨基烷基、杂环基羰基氨基烷基、(芳烷基羰基)(烷基)氨基烷基、芳基磺酰氨基、烷基磺酰氨基烷基、脲基、一烷基脲基、一卤代烷基脲基、二烷基脲基、脲基烷基、一烷基脲基烷基、二烷基脲基烷基、一卤代烷基脲基烷基、氨基烷基、一烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羧基烷基、烷氧羰基烷基、氨基羰基烷基、一烷基氨基羰基烷基和二烷基氨基羰基烷基；Y是药学可接受的抗衡离子；R1b是一个或多个独立地选自以下的取代基氢、氧代、卤素、烷基、环烷基、环烷基烷基、环烷基氨基烷基、(环烷基烷基)氨基烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、芳烯基、甲酰基、甲酰基烷基、羟基烷基、羟基烯基、羟基炔基、(羟基)芳烷基、(羟基)环烷基烷基、巯基烷基、氰基烷基、卤代烷基羰基氨基烷基、(烷氧基)芳烷基、烷氧基烷基、芳氧基烷基、芳烷氧基烷基、烷硫基烷基、烷基亚磺酰基烷基、烷基磺酰基烷基、羟基烷硫基烷基、氨基烷基、一烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、一芳基氨基烷基、一芳烷基氨基烷基、烷基羰基氨基烷基、(烷基羰基)(烷基)氨基烷基、叠氮基烷基、脲基烷基、一烷基脲基烷基、二烷基脲基烷基、(烷氧羰基烷基)脲基烷基、烷氧羰基氨基烷基、羟基烷基氨基烷基、芳氧基烷基羰氧基烷基、烷氧基烷基羰氧基烷基、芳烷氧基烷基羰氧基烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基、羧基、烷氧羰基、芳烷氧羰基、芳烷基羰基、氨基羰基、一烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、一芳基氨基羰基、一芳烷基氨基羰基、羧基烷基、烷氧羰基烷基、芳烷氧羰基烷基、氨基羰基烷基、一烷基氨基羰基烷基、二烷基氨基羰基烷基、一芳基氨基羰基烷基、一芳烷基氨基羰基烷基、芳基磺酰基、杂环基和杂环基烷基；且R9是烷基、芳烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、羧基烷基、烷氧羰基烷基、烷基羰基烷基、烷基羰基氨基烷基、氨基羰基烷基、一烷基氨基羰基烷基、二烷基氨基羰基烷基、杂环基烷基或环烷基烷基；R10是任选被一个或多个选自以下的取代基取代的杂环基羟基、巯基、卤素、烷基、烯基、炔基、苯基、苯基烷基、苯基烯基、烷氧基、苯氧基、苯基烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、甲酰基、硝基、氰基、脒基、环烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、苯氧基烷基、苯基烷氧基烷基、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、一苯基氨基、一苯基烷基氨基、氨基烷基、一烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、一苯基氨基烷基、一苯基烷基氨基烷基、羧基、烷氧羰基、苯基羰基、苄基羰基、烷基羰基、羧基烷基、烷氧羰基烷基、氨基羰基、一烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、苯基氨基羰基、氨基羰基烷基、一烷基氨基羰基烷基、二烷基氨基羰基烷基、脲基、一烷基脲基、一苯基脲基和一苄基脲基条件是当R4是-N(R7)-时，R3不能是含由多个碳原子和仅一个氮原子组成的4-8个成员的杂环系统。
2.权利要求1的方法，其中所述化合物是式Ia的化合物。
3.权利要求2的方法，其中R3是被一个或多个独立地选自以下的取代基取代的碳环系统氢、羟基、羟基磺酰基、卤素、烷基、巯基、巯基烷基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷硫基烷基、烷基亚磺酰基烷基、烷基磺酰基烷基、烷氧基、羟基烷氧基、芳氧基、卤代烷基、甲酰基、甲酰基烷基、硝基、亚硝基、氰基、芳烷氧基、卤代烷氧基、氨基烷氧基、环烷基、环烷基烷基、(羟基)环烷基烷基、环烷基氨基、环烷基氨基烷基、氰基烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、芳烯基、羟基烷基、(羟基)芳烷基、(一烷基氨基)芳烷基、(羟基烷基)硫代烷基、羟基烯基、羟基炔基、烷氧基烷基、(烷氧基)芳烷基、芳氧基烷基、芳烷氧基烷基、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、一芳基氨基、一芳烷基氨基、氨基烷基氨基、杂环基氨基、(环烷基烷基)氨基、烷基羰基氨基、烷氧羰基氨基、烯基羰基氨基、环烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、杂环基羰基氨基、卤代烷基羰基氨基、烷氧基烷基羰基氨基、烷氧羰基烷基羰基氨基、(烷基羰基)(烷基)氨基、(烷氧羰基)(烷基)氨基、烷基磺酰氨基、氨基烷基、一烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羟基烷基氨基烷基、一芳基氨基烷基、一芳烷基氨基烷基、烷基羰基氨基烷基、芳基羰基氨基烷基、(烷基羰基)(烷基)氨基烷基、(环烷基烷基)氨基烷基、烷氧羰基氨基烷基、烷氧羰基烷基羰基氨基烷基、(烷氧羰基)(烷基)氨基烷基、烷基磺酰氨基烷基、(烷基磺酰基)(烷基)氨基烷基、芳基磺酰氨基烷基、(芳基磺酰基)(烷基)氨基烷基、杂环基氨基烷基、羧基、烷氧羰基、芳烷氧羰基、烷基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、(羟基烷氧基)羰基、羧基烷基、烷氧羰基烷基、芳烷氧羰基烷基、烷氧基烷基羰氧基烷基、二烷基氨基羰氧基烷基、烷基羰基烷基、芳基羰基烷基、芳烷基羰基烷基、氨基羰基、一烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、一芳基氨基羰基、一芳烷基氨基羰基、(氨基羰基烷基)氨基羰基、(一烷基氨基羰基烷基)氨基羰基、(羧基烷基)氨基羰基、(烷氧羰基烷基)氨基羰基、(氨基烷基)氨基羰基、(羟基烷基)氨基羰基、氨基羰基烷基、一烷基氨基羰基烷基、二烷基氨基羰基烷基、一芳基氨基羰基烷基、一芳烷基氨基羰基烷基、脒基、羟基脒基、胍基、脲基、一烷基脲基、一芳基脲基、一芳烷基脲基、一卤代烷基脲基、(一烷基)(一芳基)脲基、二烷基脲基、二芳基脲基、(卤代烷基羰基)脲基、脲基烷基、一烷基脲基烷基、二烷基脲基烷基、一芳基脲基烷基、一芳烷基脲基烷基、一卤代烷基脲基烷基、(卤代烷基)(烷基)脲基烷基、(烷氧羰基烷基)脲基烷基、甘氨酰氨基、一烷基甘氨酰氨基、氨基羰基甘氨酰氨基、(烷氧基烷基羰基)甘氨酰氨基、(氨基羰基)(烷基)甘氨酰氨基、(烷氧羰基烷基羰基)(烷基)甘氨酰氨基、(烷氧羰基氨基烷基羰基)甘氨酰氨基、芳基羰基甘氨酰氨基、(芳基羰基)(烷基)甘氨酰氨基、(一芳烷基氨基羰基)甘氨酰氨基、(一芳烷基氨基羰基)(烷基)甘氨酰氨基、(一芳基氨基羰基)甘氨酰氨基、(一芳基氨基羰基)(烷基)甘氨酰氨基、甘氨酰氨基烷基、丙氨酰氨基、一烷基丙氨酰氨基、丙氨酰氨基烷基、杂环基和杂环基烷基。
4.权利要求3的方法，其中R4是-O-、-N(R7)-或-C(R8)-；R5是亚烷基链；R7选自氢、烷基、芳基、芳烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基、芳烷基羰基、芳烷基羰基烷基、氨基羰基、一烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基和烷氧羰基；且每个R8独立地选自氢、烷基、芳基、芳烷基、羟基、烷氧基、羟基烷基、烷氧基烷基、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、烷基羰基氨基、环烷基羰基氨基、环烷基烷基羰基氨基、烷氧羰基氨基、烷基磺酰氨基、芳基羰基氨基、烷氧羰基烷基羰基氨基、(烷基羰基)(烷基)氨基、芳烷基羰基氨基、(芳烷基羰基)(烷基)氨基、烷基羰基氨基烷基、环烷基羰基氨基烷基、烷氧羰基氨基烷基、(烷基羰基)(烷基)氨基烷基、芳烷基羰基氨基烷基、杂环基羰基氨基烷基、(芳烷基羰基)(烷基)氨基烷基、芳基磺酰氨基、烷基磺酰氨基烷基、脲基、一烷基脲基、一卤代烷基脲基、二烷基脲基、脲基烷基、一烷基脲基烷基、二烷基脲基烷基、一卤代烷基脲基烷基、氨基烷基、一烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羧基烷基、烷氧羰基烷基、氨基羰基烷基、一烷基氨基羰基烷基和二烷基氨基羰基烷基。
5.权利要求4的方法，其中R4是-O-；R5是亚甲基；且R6是-C(O)-。
6.权利要求5的方法，其中R1a是一个或多个独立地选自以下的取代基卤素、烷基、环烷基、环烷基氨基烷基、卤代烷基、羟基烷基、羟基烯基、羟基炔基、(羟基)芳烷基、氰基烷基、卤代烷基羰基氨基烷基、烷氧基烷基、芳烷氧基烷基、烷硫基烷基、羟基烷硫基烷基、氨基烷基、一烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、一芳基氨基烷基、一芳烷基氨基烷基、叠氮基烷基、一烷基脲基烷基、(烷氧羰基烷基)脲基烷基、羟基烷基氨基烷基、芳氧基烷基羰氧基烷基、芳烷氧基烷基羰氧基烷基、烷基羰基烷基、烷氧羰基、烷氧羰基烷基和杂环基烷基；R2是一个或多个独立地选自氢和卤素的取代基；R3是任选被一个或多个独立地选自以下的取代基取代的苯基氢、羟基、卤素、烷基、烷氧基、羟基烷氧基、卤代烷基、甲酰基、硝基、氰基、氨基烷氧基、环烷基、环烷基氨基烷基、芳烷基、羟基烷基、(一烷基氨基)芳烷基、烷氧基烷基、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、一芳烷基氨基、烷基羰基氨基、烯基羰基氨基、环烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、杂环基羰基氨基、卤代烷基羰基氨基、烷氧基烷基羰基氨基、烷氧羰基烷基羰基氨基、(烷基羰基)(烷基)氨基、烷基磺酰氨基、氨基烷基、一烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、一芳基氨基烷基、一芳烷基氨基烷基、烷基羰基氨基烷基、芳基羰基氨基烷基、(烷基羰基)(烷基)氨基烷基、(环烷基烷基)氨基烷基、烷氧羰基氨基烷基、烷氧羰基烷基羰基氨基烷基、(烷氧羰基)(烷基)氨基烷基、烷基磺酰氨基烷基、(烷基磺酰基)(烷基)氨基烷基、芳基磺酰氨基烷基、(芳基磺酰基)(烷基)氨基烷基、杂环基氨基烷基、羧基、烷氧羰基、烷基羰基、(羟基烷氧基)羰基、氨基羰基、一烷基氨基羰基、一芳基氨基羰基、(氨基羰基烷基)氨基羰基、(氨基烷基)氨基羰基、(羟基烷基)氨基羰基、二烷基氨基羰基烷基、羟基脒基、脲基、一烷基脲基、一芳基脲基、一芳烷基脲基、(一烷基)(一芳基)脲基、(卤代烷基羰基)脲基、脲基烷基、一烷基脲基烷基、二烷基脲基烷基、一芳基脲基烷基、一芳烷基脲基烷基、一卤代烷基脲基烷基、(卤代烷基)(烷基)脲基烷基、(烷氧羰基烷基)脲基烷基、甘氨酰氨基、一烷基甘氨酰氨基、氨基羰基甘氨酰氨基、(烷氧基烷基羰基)甘氨酰氨基、(氨基羰基)(烷基)甘氨酰氨基、(烷氧羰基烷基羰基)(烷基)甘氨酰氨基、(烷氧羰基氨基烷基羰基)甘氨酰氨基、芳基羰基甘氨酰氨基、(芳基羰基)(烷基)甘氨酰氨基、(一芳烷基氨基羰基)甘氨酰氨基、(一芳烷基氨基羰基)(烷基)甘氨酰氨基、(一芳基氨基羰基)甘氨酰氨基、(一芳基氨基羰基)(烷基)甘氨酰氨基、丙氨酰氨基、杂环基和杂环基烷基。
7.权利要求6的方法，其中R1a是一个或多个独立地选自以下的取代基烷基、环烷基、羟基烷基、羟基烯基、氰基烷基、烷氧基烷基、一烷基氨基烷基、叠氮基烷基、一烷基脲基烷基、芳氧基烷基羰氧基烷基和杂环基烷基；R2是一个或多个独立地选自氢、氯或氟的取代基；R3是被一个或多个独立地选自以下的取代基取代的苯基羟基、卤素、烷基、烷氧基、甲酰基、硝基、氰基、氨基烷氧基、环烷基氨基烷基、羟基烷基、(一烷基氨基)芳烷基、烷氧基烷基、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、一芳烷基氨基、烷基羰基氨基、烯基羰基氨基、环烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、杂环基羰基氨基、卤代烷基羰基氨基、烷氧基烷基羰基氨基、烷氧羰基烷基羰基氨基、烷基磺酰氨基、氨基烷基、一烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、一芳烷基氨基烷基、烷基羰基氨基烷基、芳基羰基氨基烷基、(烷基羰基)(烷基)氨基烷基、(环烷基烷基)氨基烷基、烷氧羰基烷基羰基氨基烷基、烷基磺酰氨基烷基、(烷基磺酰基)(烷基)氨基烷基、芳基磺酰氨基烷基、(芳基磺酰基)(烷基)氨基烷基、羧基、烷氧羰基、烷基羰基、(羟基烷氧基)羰基、氨基羰基、一烷基氨基羰基、一芳基氨基羰基、(氨基羰基烷基)氨基羰基、(氨基烷基)氨基羰基、(羟基烷基)氨基羰基、羟基脒基、脲基、一烷基脲基、一芳基脲基、一芳烷基脲基、(一烷基)(一芳基)脲基、(卤代烷基羰基)脲基、脲基烷基、一烷基脲基烷基、二烷基脲基烷基、一芳基脲基烷基、一芳烷基脲基烷基、一卤代烷基脲基烷基、(卤代烷基)(烷基)脲基烷基、(烷氧羰基烷基)脲基烷基、甘氨酰氨基、一烷基甘氨酰氨基、氨基羰基甘氨酰氨基、(烷氧基烷基羰基)甘氨酰氨基、(氨基羰基)(烷基)甘氨酰氨基、(烷氧羰基烷基羰基)(烷基)甘氨酰氨基、(烷氧羰基氨基烷基羰基)甘氨酰氨基、芳基羰基甘氨酰氨基、(芳基羰基)(烷基)甘氨酰氨基、(一芳烷基氨基羰基)(烷基)甘氨酰氨基、(一芳基氨基羰基)甘氨酰氨基、(一芳基氨基羰基)(烷基)甘氨酰氨基、丙氨酰氨基、杂环基和杂环基烷基。
8.权利要求7的方法，其中R1a是一个或多个独立地选自烷基和羟基烷基的取代基；R2是一个或多个独立地选自氢、氯或氟的取代基；R3是被一个或多个独立地选自以下的取代基取代的苯基卤素、烷基、烷氧基、甲酰基、硝基、环烷基氨基烷基、羟基烷基、氨基、烷基羰基氨基、卤代烷基羰基氨基、烷氧基烷基羰基氨基、烷氧羰基烷基羰基氨基、烷基磺酰氨基、氨基烷基、一烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、(烷基磺酰基)(烷基)氨基烷基、烷基羰基、氨基羰基、一烷基氨基羰基、一芳基氨基羰基、(氨基羰基烷基)氨基羰基、(氨基烷基)氨基羰基、羟基脒基、脲基、(卤代烷基羰基)脲基、脲基烷基、甘氨酰氨基、一烷基甘氨酰氨基、氨基羰基甘氨酰氨基、(烷氧基烷基羰基)甘氨酰氨基、(氨基羰基)(烷基)甘氨酰氨基、(烷氧羰基氨基烷基羰基)甘氨酰氨基、丙氨酰氨基和杂环基烷基。
9.权利要求8的方法，其中R2是4-氟而R3是4位被氯取代且2位被氨基羰基、脲基或甘氨酰氨基取代的苯基。
10.权利要求9的方法，其中所述化合物选自(2R，5S)-1-((4-氯-2-(氨基羰基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；(反式)-1-((4-氯-2-(甘氨酰氨基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；(2R)-1-((4-氯-2-(脲基)苯氧基)甲基)羰基-2-甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；(反式)-1-((4-氯-2-(脲基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；(2R，5S)-1-((4-氯-2-(脲基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪；和(2R，5S)-1-((4-氯-2-(甘氨酰氨基)苯氧基)甲基)羰基-2，5-二甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪其对映体、非对映体、盐和溶剂合物。
11.权利要求10的方法，其中所述化合物是(2R)-1-((4-氯-2-(脲基)苯氧基)甲基)羰基-2-甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪、其对映体、非对映体、盐和溶剂合物。
12.权利要求1的方法，其中所述的式Ia、Ib、Ic或Id的化合物与至少一种选自如下的其它治疗活性剂组合给予利尿药；ACE抑制剂；血管紧张素受体拮抗剂；β肾上腺素受体阻滞药；卡维地洛和拉贝洛尔；血管扩张药；正性肌力药。
全文摘要
本发明涉及式Ia、Ib、Ic和Id的哌嗪衍生物及其用于治疗心肌炎的用途，其中R
文档编号A61P9/04GK1838957SQ200480024122
公开日2006年9月27日 申请日期2004年8月20日 优先权日2003年8月22日
发明者二松秀树, 石部光明, 小路文隆, 铃木竣一, 威廉·P.·多尔 申请人:舍林股份公司, 东京医学和牙科大学