专利名称：具有抗炎作用的取代的呋喃并色烯化合物的利记博彩app
技术领域：
IPCC07D 311/04；C07D 311/56；A61K 31/37本发明涉及式(I)的新化合物， 包括它们的所有立体异构体和互变异构体、药学上可接受的盐和溶剂化物，并涉及制备它们的方法和反应中间产物，以及它们的治疗作用和它们在预防和治疗由人免疫系统障碍导致的哮喘和其它疾病和/或病症中的应用。
现有技术哮喘是一种人呼吸道的慢性炎性疾病。临床上，在过敏的人中炎症导致咳嗽、呼吸困难、喘息、胸部发紧和胸痛的周期性发作。炎症使呼吸道对过敏原、化学刺激物、烟草烟雾、冷空气和过劳更为敏感。遭受这些刺激的呼吸道发生水肿、收缩、充满粘液和过敏。
哮喘的发病机理是复杂的，包括炎性细胞、介导体与呼吸道的组织和细胞的相互作用。在哮喘过程中，早期和晚期反应是有区别的。过敏性疾病以及过敏原诱导的哮喘的特征是特定类型的IgE抗体的合成。在吸入过敏原后过敏原和过敏原特异性IgE的复合物立即与嗜碱细胞、肥大细胞和嗜酸细胞上存在的高亲合力IgE受体(Fcε受体类型I)结合。通过与受体结合激活信号转化级联，从而导致1.重新合成前炎性基因(例如白细胞间介素-4和白细胞间介素-5)，2.细胞质颗粒内容物的胞吐作用-脱粒。
该颗粒包含炎性介导体，例如组胺、五羟色胺、白三烯C4、D4和E4和蛋白，例如主要碱性蛋白和髓过氧化物酶。这些炎性介质在血管舒张、支气管收缩、炎性过程的引发和控制以及激活细胞和损害发炎组织的过程中协作。这些过程形成早期哮喘反应。脱粒的抑制作用可以预防病症和阻止炎症发展，并已由临床应用脱粒抑制剂剂(色甘酸钠、nedochromil sodium和酮替芬)证明。
晚期哮喘反应包括永久性气道阻塞、支气管活动过度和炎性病变发展，包括嗜中性白细胞、嗜酸细胞、淋巴细胞和单核细胞/巨噬细胞在呼吸系统中蓄积。淋巴因子(TNF-α，IL-4，IL-5)、白细胞(整合素)和内皮细胞(选择素)表面粘附分子和化学因子(嗜酸性粒细胞趋化因子，RANTES)的协调相互作用导致炎性细胞蓄积。T-淋巴细胞在哮喘中的作用和重要性由支气管肺泡灌洗和患有哮喘的患者的支气管活组织检查中存在增加数量的激活的CD4+T-细胞来证明。CD4+细胞的两个亚群在它们分泌的细胞因子的特征方面不同。Th 1细胞分泌IL-2、IL-3、GM-CSF、INF-γ。Th 1细胞激活在宿主抗细胞内生物体、病毒和肿瘤的防御中是重要的。研究证明，在哮喘中Th 2细胞反应盛行，且IL-5表达增加，这在过敏性炎症的特征性嗜酸性浸润的形成中是重要的。
哮喘中发生的形态变化包括炎性细胞(肥大细胞、T-淋巴细胞和嗜酸细胞是关键的执行细胞)导致的支气管浸润、由分泌物导致的呼吸道堵塞、间隙性水肿和微循环渗透性增加。根据病理组织学发现，已确定嗜酸细胞浸润具有特异性，区别于由其它类型的炎症导致的哮喘。
在哮喘的控制中，存在两类药物，病症性药物和基本药物。病症性药物包括短期作用的支气管扩张药，例如β2-激动剂、抗胆碱能药、茶碱，它们快速松驰收缩的呼吸道，并缓解急性病症。基本药物包括抗炎药和长效支气管扩张药。抗炎药缓解和预防炎性反应，它们包括吸入皮质类固醇、系统皮质类甾醇以及吸入色甘酸钠和nedochromil sodium。
类固醇抗炎化合物仍被认为是治疗炎性疾病和病症，例如哮喘的最有效的药物。但是该类药物的良好效力和效能伴随着许多不期望的副作用，例如干扰糖类代谢，钙再吸收，内源性皮质类固醇分泌以及脑下垂体、肾上腺核和胸腺的生理功能。在文献(WO 94/13690、WO 94/14834、WO 92/13872和WO 92/13873)中，描述了具有局部作用的所谓的“软”类固醇或可水解的皮质类固醇。它们的系统性、不期望的作用由于血清中的“软”类固醇的不稳定而减少，其中活性类固醇快速水解成非活性形式。然而，仍然有必要发现在长期应用中无副作用的类固醇。
某些香豆素类化合物(美国专利4,200,577；4,263,299；4,731,375；5,428,038)在预防和治疗多种过敏性疾病，例如过敏性哮喘、过敏性皮炎、过敏性鼻炎或肠炎、过敏性结膜炎或过敏性湿疹中表现出抗过敏作用。
还已知更为复杂的通过中心烷基或芳基连接基不对称地连接的羟基香豆素二聚体和四聚体衍生物，它们表现出抗-HIV作用(Zhao，H.等人，J.Med.Chem.1997，40，242-249)。每个香豆素单元具有多于一个羟基的羟基香豆素与芳香性或脂肪性一或二醛的几种缩合产物也表现出类似的抗-HIV作用(美国专利6,100,409和WO03/029237)。
技术解决方案与本发明的酮化合物最类似的化合物在WO 03/029237中作了描述，它涉及3-(4，7-二羟基-2-氧代-2H-色烯-3-基)-7-羟基-2，3-二氢-呋喃并[3，2-c]色烯-4-酮，其中呋喃环的C/2位被甲氧基或乙氧基取代。该化合物通过将对应的羟基香豆素和乙二醛在醇-水介质中于高温下缩合来制备，在反应过程中同时发生醇的结合和对应的烷氧基取代基的形成。
通过完成羟基香豆素和乙二醛在反应介质中，在不存在醇的情况下进行缩合反应，防止不期望地形成呋喃环的C/2位烷基氧取代基，因此在此位置形成羟基取代基，作为式(I)的化合物、即本发明目标的必需组成部分。
根据我们的知识和确定的现有技术，迄今尚未描述在呋喃环的C/2位具有羟基，且其中香豆素环(除羟基外或替代羟基)被其它取代基、例如烷基和烷氧基或卤原子取代的式(I)表示的化合物，以及它们的药学上可接受的盐和组成中包含它们的药物制剂。具体而言，尚未描述其中的香豆素环与其它简单或取代的芳香或杂环稠合的化合物，该化合物由式(I)表示，并代表本发明的目标。同样地，本发明的化合物未曾被描述为具有强大抗炎作用的物质或者作为预防和治疗哮喘和其它炎性疾病和病症的有效试剂。
体外和体内应用模型相当成功地表明在哮喘中存在病理生理事件，并可以预期在这些模型中受试物质也可有效地治疗人疾病。
发明概述本发明的目的为a)式(I)的化合物，b)制备它们的方法和反应中间产物，c)足以减轻炎性过程或病症量的制备化合物的混合物，d)制备的化合物在由炎性过程诱导的疾病或病症的治疗中的应用方法。
发明详述本发明具体涉及式(I)的新化合物 其中A和B与它们结合的C-原子一起代表芳香部分，所述芳香部分可以具有一、二或多个相同或不同的取代基，所述取代基可以是卤素、C1-C4-烷基、C2-C4-链烯基、C2-C4-炔基、卤代-C1-C4-烷基、羟基、C1-C4-烷氧基、三氟甲氧基、C1-C4-烷酰基、氨基、氨基-C1-C4-烷基、N-(C1-C4-烷基)氨基、N，N-二(C1-C4-烷基)氨基、硫烷基、C1-C4-烷基硫烷基、磺基、C1-C4-烷基磺基、亚磺基、C1-C4-烷基亚磺基、羧基、C1-C4-烷氧基羰基、氰基、硝基；或者所述芳香部分可以进一步与任选取代的杂芳香部分或杂环稠合。
在本发明范围内，所用的通用术语主要具有以下含义术语“卤素”涉及卤原子，它可以是氟、氯、溴或碘。
术语“烷基”涉及意指具有衍生它的烷烃含义的烷基，它可以是直链、支链或环状，或者直链和环状或者支链和环状的组合。优选的直链或支链烷基例如为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基和叔丁基。优选的环烷基例如为环戊基或环己基。烷基可以任选附加地被1、2、3或更多个取代基取代。这些取代基可以是卤原子(优选氟或氯)、羟基、C1-C4-烷氧基(优选甲氧基或乙氧基)、硫烷基、C1-C4-烷基硫烷基(优选甲基硫烷基或乙基硫烷基)、氨基、N-(C1-C4-烷基)氨基(优选N-甲基氨基或N-乙基氨基)、N，N-二(C1-C4-烷基)氨基(优选二甲基氨基或二乙基氨基)、磺基、C1-C4-烷基磺基(优选甲基磺基或乙基磺基)、亚磺基、C1-C4-烷基亚磺基(优选甲基亚磺基)。
术语“链烯基”涉及意指具有烃基含义的链烯基，它可以是直链、支链或环状，或者是直链和环状或支链和环状的组合，但具有至少一个碳-碳双键。最常见的链烯基为乙烯基、丙烯基、丁烯基或环己烯基。链烯基可以任选附加地被1、2或3个卤原子取代。这些取代基可以例如是2-氯乙烯基、1，2-二氯乙烯基或2-溴丙烯-1-基。
术语“炔基”涉及意指具有烃基含义的炔基，它可以是直链或支链，并含有至少一个和至多两个碳-碳叁键。最常见的炔基例如为乙炔基、丙炔基和丁炔基。
术语“烷氧基”涉及直链或支链烷氧基链。这些基团的实例为甲氧基、乙氧基、丙氧基、丙-2-氧基、丁氧基、丁-2-氧基或甲基丙-2-氧基。
术语“芳香部分”涉及芳环，例如苯以及其它稠合芳环的基团。芳香部分包含一个具有至少6个碳原子的环或者两个具有总共10个碳原子和交替的在碳原子之间的双(共振)键的环。最常用的芳香部分例如为苯或萘环。芳香基团通过任何两个可获得的相邻碳原子连接到分子的剩余部分的A和B部位。根据该术语，芳香部分还可以理解为与任选取代的环烷基、最常见与环己烷稠合的苯环。
术语“杂芳香部分”涉及具有含4-12个原子，其中至少一个为杂原子如O、S或N的一环或二环的芳香和部分芳香基团的含义的基团，其中两个可利用的相邻碳原子是该基团与该分子剩余部分的A和B部位的结合部位。这种类型的实例为噻吩、吡咯、咪唑、吡啶、噁唑、噻唑、吡唑、四唑、嘧啶、吡嗪、喹啉或三嗪环。
术语“杂环”涉及五元或六元、完全饱和或部分不饱和的杂环基，其包含至少一个杂原子，例如O、S或N，其中两个可利用的相邻碳原子为该基团与分子的剩余部分的A和B部位的结合部位。最常见的实例为吗啉基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、吡嗪基或咪唑基。
术语“烷酰基”涉及直链酰基，例如甲酰基、乙酰基或丙酰基。
术语“芳酰基”涉及芳香酰基，例如苯甲酰基。
杂芳香部分或杂环可以任选附加地被1、2或更多个取代基取代。该取代基可以是卤素(氟、氯、碘或溴)、C1-C4烷基(优选甲基、乙基或异丙基)、三氟甲基、氰基、硝基、羟基、C1-C4烷氧基(优选甲氧基或乙氧基)、C1-C4烷氧基羰基(优选甲氧基羰基)、硫烷基、C1-C4烷基硫烷基(优选甲基硫烷基或乙基硫烷基)、氨基、N-(C1-C4)烷基氨基(优选N-甲基氨基或N-乙基氨基)、N，N-二(C1-C4-烷基)-氨基(优选N，N-二甲基氨基或N，N-二乙基氨基)、磺基、C1-C4烷基磺基(优选甲基磺基或乙基磺基)、亚磺基、C1-C4烷基亚磺基(优选甲基亚磺基)。
本发明的另一目的涉及式(I)的化合物的药学上可接受的盐。代表本发明的一个目标的化合物在香豆素核上包含至少一个酸性羟基，并因此可以与药学上可接受的碱形成盐。在羟基取代基上取成的这些盐的实例例如为铝盐，对应的碱金属如钠或钾的盐，碱土金属如钙或镁的盐，过渡金属如锌和铜的药学上可接受的盐，与铵形成的盐或者与诸如以下的低级有机胺形成的盐环胺，一、二或三取代的低级烷基胺，其它低级羟基烷基胺，例如低级一、二或三羟基烷基胺，低级(羟基烷基)烷基胺或低级聚羟基烷基胺，以及与氨基酸形成的盐。环胺的实例为吗啉、硫代吗啉、哌啶或吡咯烷。适宜的低级一烷基胺例如为乙基胺和叔丁基胺，适宜的低级二烷基胺例如为二乙基胺和二异丙基胺，而适宜的低级三烷基胺例如为三甲基胺和三乙基胺。对应的低级羟基烷基胺例如为一、二或三乙醇胺，低级(羟基烷基)烷基胺例如为N，N-二甲基氨基乙醇和N，N-二乙基氨基乙醇。氨基酸例如为赖氨酸、精氨酸、甲基谷氨酰胺、丙氨酸或丝氨酸。这些盐可以在最后分离和纯化本发明的化合物期间现场制备，或者以本领域技术人员已知的方式单独地在与适宜的无机或有机碱的反应中制备。
前缀“低级”意指具有至多并包括7个，特别是至多并包括4个碳原子的链。低级烷基例如为正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、新戊基、正己基或正庚基，最常见为乙基或甲基。
考虑到式(I)代表的化合物的游离形式和盐形式的密切关系，应该理解在本发明中式(I)代表的化合物的游离形式和它们的盐是相同的形式，且在对应的范围内适宜认为本发明的化合物的游离形式和它们的对应的盐是同义的。
本发明还涉及可以通过式(I)的化合物或它们的盐形成的溶剂化物(最常见为水合物)。
式(I)代表的化合物和它们的盐可以不同的物理形式(例如不同的晶型)存在，且本发明涉及式(I)代表的化合物的所有物理形式(例如涉及所有的晶型)和它们的混合物。
本发明包括式(I)的化合物的所有前药形式，即在哺乳动物体内应用时在生物体内释放式(I)的活性药物的化合物。前药形式可以通过这样的方式修饰式(I)的化合物中存在的官能团来制备使其被修饰以容易地在体内分解并释放出原始活性化合物。该羟基是用于形成此化合物的前药形式的适宜部位。
本发明的化合物可以不同的异构体形式，即不同的互变异构体形式存在，且它们还可以形成不同的几何异构体或立体异构体。仅在不对称(手性)中心周围的空间的原子的排列方面有所不同的异构体称为“立体异构体”。未作为主体和它的镜像关联的两个立体异构体称为“非对映异构体”，而作为主体和它的镜像关联的两个立体异构体称为“对映异构体”。各对映异构体可以通过使用Cahn-Ingold-Prelog优先规则确定不对称中心的绝对构型来表征，并因此表征为R-或S-异构体。另一种鉴定立体异构体的方法是测定通过分子的极化光平面的旋转，即为右-旋转(+)-异构体或左旋转(-)-异构体。手性化合物可以作为单一对映异构体或对映异构体的混合物存在。包含等比例的对映异构体的混合物称为“外消旋混合物”。本发明涉及所有可以由式(I)代表的立体异构体，无论其分离为单一对映异构体或在外消旋或某些其它混合物存在。测定立体化学构型和分离立体异构体的方法在文献中是已知的。
式(I)的化合物可以形成两种或更多种结构异构体，它们处于平衡，但可以由于互变结果而形成。最常见的是链异构体，但链-环异构体也是已知的。由于动态平衡，这些异构体(互变异构体)可以容易地由一种异构体形式转化成另一种形式。混合物中何种异构体形式占主导取决于化合物的类型、化合物是游离形式还是任何它的盐形式、盐的类型、化合物溶解于其中的溶剂以及溶液的pH值。在本发明中，根据术语式(I)的化合物，还应该认为它是所有的互变异构形式、链式或环状异构体、单独分离的或者作为多种比例的相互平衡混合物的异构体。
本发明的另一目标涉及式(I)的化合物及其盐的制备方法，所述方法包括使式(II)的化合物或它们的盐 和式(III)的乙二醛 在水-有机介质中缩合；和/或所得到的具有如此性质的游离的式(I)代表的化合物的任选的转化，所述的性质在其盐形式中也存在；和/或将所得的盐转化成游离化合物或它们的盐。
该反应基于EP 0906909所述的改进的方法，但优选它们在对所用的化学试剂惰性的溶剂存在下进行。这些溶剂为芳香溶剂，例如甲苯、二甲苯或双极性质子惰性溶剂，例如脂肪或环脂肪醚、羧酸的二烷基酰胺(例如N，N-二甲基甲酰胺)或二甲亚砜。特别适宜的是可与水混溶的低沸点溶剂，例如乙腈和水的混合物。在该反应中，使用可商购得到的与羟基香豆素成比例的等摩尔量或者优选相当过量的乙二醛(最适宜比率为2∶1)的40％的水溶液形式的乙二醛。除了乙二醛还可以使用它的衍生物，例如2，3-二羟基-1，4-二噁烷。
该反应在室温至90℃的温度下(最适宜在反应混合物的沸腾温度下)完成。反应的持续时间为1-24小时，这取决于反应混合物的温度(在乙腈和水的情况下，3-6小时足矣)。最常见是通过冷却反应混合物沉淀产物，借此可以通过抽吸将其缓慢分离，通过洗涤和干燥进行纯化。还可以使用在制备有机化学中常见的其它分离和纯化方法。
用于本发明的某些式(II)的化合物是可商购的产品，或者它们是先前合成和描述的产品，而其它根据关于类似化合物所述的方法得到。因此，例如式(II)的化合物可以由对应的式(IV)的胺 以制备有机化学领域的技术人员迄今已知的方式或者由文献已知的方式制备，例如通过在强酸性介质如50％硫酸水溶液(Desai，N.J.等人，J.Org.Chem.1957，22，388-390)或在25％盐酸水溶液(Sonn，A.，Ber.1917，50，1292-1305)中水解。式(IV)的烯胺可以文献所述的方式制备，例如通过可商购得到的酚分别与氰基乙酸缩合(Sonn，A.，Ber.1917，50，1292-1305)或者与它的烷基酯，例如氰基乙酸乙酯(Desai，N.J.等人，J.Org.Chem.1957，22，388-390)缩合。
还有其它详述描述的用于制备不同的羟基香豆素衍生物的方法，例如丙二酸作用于取代的酚的直接方法(Buckle，D.等人，J.Med.Chem.1975，18，391-394)或起始于取代的邻羟基苯乙酮(Boyd，J.等人，J.Chem.Soc.1948，174-176；Hermodson，M.等人，J.Med.Chem.1971，14，167-169)或羟基苯甲酸(Appendino，G.等人，J.Nat.Prod.1999，62，1627-1631；EP 0694257 A1)的更为间接的方法。
为了避免不期望地发生化学反应，经常需要在反应前保护某些反应基团，例如某些可能在羟基香豆素中存在的羟基，或者乙二醛中的两个醛基之一。为此目的可以使用大量的保护基(Green，T.W.；Wuts，P.G.M.，Protective Groups in Organic Synthesis，JohnWiley和Sons，1999)。在完成反应后进行的它们的选择、使用和除去是化学合成中的常规方法。
式(I)的化合物的盐可以通过公知的方法，例如使式(I)的化合物与对应的碱在适宜的溶剂或溶剂混合物、例如醚(二乙醚)或醇(乙醇、丙醇或异丙醇)中反应，或者通过将等量的反应物混合，然后冻干并纯化混合物来制备。
本发明还涉及反应中间产物，它们可在式(I)的化合物和它们的药学上可接受的盐的制备期间制备。这些中间产物可以被分离或确定，并不经分离用于进一步的化学合成阶段。
本发明的另一目标涉及治疗有效量的式(I)的化合物和它们的药学上可接受的盐在预防和治疗人的由免疫系统障碍导致的疾病和/或病症，特别是炎性疾病和病症(特别是哮喘)中的应用。
本发明的另一目标是式(I)的化合物和它们的药学上可接受的盐作为抗炎药、抗过敏药和免疫调节药的应用，这些试剂根据疾病的部位可以进行不同的给药，例如口服、肠胃外给药、透皮给药、颊给药、直肠给药或者在局部应用于呼吸系统时通过吸入进行给药。
本发明的另一目标涉及以用于获得式(I)的活性化合物的最佳生物利用度的方式制备的本发明的化合物的药物形式的制剂。为进行透皮应用，可以将式(I)的化合物制成软膏、乳膏、凝胶或洗液的形式。软膏、乳膏和凝胶可以用水基质或油基质在加入适宜的乳化剂或者胶凝剂(在制备凝胶时)的条件下制备。该制剂对于吸入应用特别重要，其中式(I)的化合物可以是加压的气溶胶形式。对于所有气溶胶制剂形式建议预先将微粉化的式(I)的化合物在乳糖、果糖、高级脂肪酸、二辛基硫代琥珀酸的钠盐、最优选在羧甲基纤维素中均化，以使大部分颗粒具有粒径为5μm。
对于吸入制剂，可以将气溶胶与欲用于将活性物质喷雾的抛射剂混合。
为进行吸入应用，可以使用具有微粉化颗粒的干粉形式的式(I)的化合物。
本发明的化合物的适宜的制剂可以用于预防和治疗多种炎性疾病和病理性过敏病症。这些病症和疾病的实例是但不局限于哮喘、慢性阻塞性肺病、炎性鼻病，例如过敏性鼻炎、鼻息肉、皮肤病炎症如湿疹、牛皮癣、过敏性皮炎、神经性皮炎、搔痒症、结膜炎、风湿性关节炎、肠病如克罗恩氏病，结肠炎和溃疡性结肠炎、其它胰岛素依赖性糖尿病、自身免疫甲状腺炎、红斑狼疮、多发性硬化、雷诺氏病、类风湿性脊椎炎、脓毒性关节炎、多发性关节炎、视网膜炎、炎性脑病如脑膜炎和脑炎、由急性外伤导致的病症如脑损伤、心肌损伤和肺损伤、伴随感染的炎症如脓毒病、肾小球肾炎。
式(I)的化合物可以单独或与任何其它可商购得到的适于治疗该疾病和/或病症的产品组合使用。
式(I)代表的化合物具有有用的药理学性能，这在本发明的继续部分中公开的体外和体内研究中得到支持。
RBL-2H3细胞脱粒抑制作用的分析方法将大鼠嗜碱性白血病(ATCC)的RBL-2H3细胞系用于研究通过激活Fcε受体I型或钙离子载体诱导的脱粒的抑制作用。在含有10％胎牛血清(Invitrogen Corporation)的DMEM培养基(InvitrogenCorporation)中，于37℃、5％CO2、90％相对湿度下培养RBL-2H3细胞系。在相同的培养基中将细胞接种至24孔平板，每孔50000个，并使其达到80-90％的融合。
在不含酚红的DMEM培养基(Invitrogen Corporation)制备浓度为200μM至1μM的化合物的稀释液。从细胞中移出培养基，并向其中加入化合物的稀释液，但阳性和阴性对照中加入纯DMEM培养基。随后向所有的孔中加入1.对于通过Fcε受体I型进行的IgE-诱导的脱粒，加入SPE-1(二硝基苯基特异性IgE)抗体(Sigma)和二硝基苯基白蛋白(Sigma)的溶液，二者的最终浓度均为0.5μg/mL，2.用于采用钙离子载体方式进行的Ca2+-诱导的脱粒，加入最终浓度为250ng/ml的A23187(Calbiochem)的溶液，但阴性对照孔中加入纯DMEM培养。将这些孔在37℃、5％CO2、90％相对湿度下培养1小时。各稀释液和阳性与阴性对照进行重复三次的试验。
将上清液(50μL)以一式二份转移至96孔平板。向其中加入100μL50mM含有1mg/mL对硝基苯基-N-乙酰基-β-D-氨基葡糖苷(Calbiochem)的柠檬酸钠缓冲液，并在37℃下培养1小时。用100μL饱和碳酸钠溶液终止反应。在405nm下测定吸光率。用下式表示抑制百分率％inh＝(1-(OD405样品-OD405阴性对照)/(OD405阳性对照-OD405阴性对照))*100。
大部分的化合物抑制RBL-2H3细胞的脱粒，但最具活性的是化合物6、7、12、15、17、34、36、38、40，它们表现出作用的剂量为100-3μM。作为标准物的酮替芬抑制脱粒的浓度为200-50μM。
支气管活性过度通过容积测量法测定支气管活动过度(Buxco pletismometer)，其基础是压力差，并在有意识和不受约束的动物上完成。通过提高的中止值(PENH)超过基线的增加百分率表示化合物对由不同浓度的气溶胶形式的乙酰甲胆碱(Sigma)诱导的支气管活动过度的作用，不使用胆碱能刺激物记录。
在刺激试验前2天开始至试验结束的期间内以10mg/kg的剂量给小鼠腹膜内应用化合物6，总共持续4天。通过容积测量法(pletismometric)在刺激试验后的24小时内测定支气管的活动过度。化合物6在统计学上显著地(t-检验，p＜0.05)降低在25mg/mL的乙酰甲胆碱浓度下相对于阳性对照组呼吸道的活动过度。
在刺激试验前2天开始至试验结束的期间内以10mg/kg的剂量给大鼠腹膜内应用化合物36，总共持续4天。通过容积测量法在刺激试验后的24小时内测定支气管的活动过度。该化合物在统计学上显著地(t-检验，p＜0.01)降低在50mg/mL的醋甲胆碱浓度下相对于阳性对照组呼吸道的活动过度。
带有实施例的制备方法通过以下实施例例示本发明，所述实施例仅作为例举性实例，且不以任何方式限定本发明的范围。制备方法主要在大气压力和室温下进行。在各个实施例中，通过一种或多种以下方法表征最终的产物高效液相色谱法(HPLC)和/或与质谱仪连接的高效液相色谱法(HPLC-MS)以及核磁共振光谱法(NMR)。温度以摄氏度为单位表示，而反应时间以小时为单位表示DMSO＝二甲亚砜，THF＝四氢呋喃，LDA＝二异丙基氨基锂，DMF＝N，N-二甲基甲酰胺。
化合物12-羟基-3-(4-羟基-2-氧代-2H-色烯-3-基)-2，3-二氢-4H-呋喃并[3，2-c]色烯-4-酮
实施例1将4-羟基香豆素(Aldrich)(810mg，5.0mmole)与40％乙二醛水溶液(Aldrich)(575μL；5.0mmole)混合。将乙腈(10mL)加到其中，并使反应混合物回流6小时。通过将溶液冷却至室温沉淀出白色沉淀物，将其过滤并用乙腈洗涤。得到670mg(73.6％)化合物1，其不需要额外的纯化。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ/ppm4.84(s，1H)；6.29(bs，1H)；7.28-7.58(m，4H)；7.63-7.80(m，3H)；8.04(d，J＝7.6Hz，1H)，12.02(bs，1H)；MS m/zES-(乙腈∶水)[M-H]-363.2。
化合物22-羟基-3-(4-羟基-5-甲基-2-氧代-2H-色烯-3-基)-9-甲基-2，3-二氢-4H-呋喃并[3，2-c]色烯-4-酮 实施例2将4-羟基-5-甲基香豆素(100mg；0，57mmole)与40％乙二醛水溶液(130μL；1.1mmole)混合。将乙腈(6mL)加到其中，并将反应混合物回流9小时。通过将溶液冷却至室温沉淀出白色沉淀物，将其过滤并用乙腈洗涤。得到33,5mg(29％)化合物2，其不需要额外的纯化。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ/ppm2.71(s，3H)；2.76(s，3H)；4.83(d，J＝3.8Hz，1H)；6.29(d，J＝3.5Hz，1H)；7.15-7.20(m，2H)；7.26(d，J＝8.4Hz，1H)；7.47(dd，J＝8.0Hz，J＝8.0Hz，1H)；7.53(dd，I＝8.0Hz，J＝8.0Hz，1H)；8.26(bs，1H)；11.7(bs，1H)；13C-NMR(75.4MHz，DMSO-d6)δ/ppm20.7；23.4；42.8；101.5；102.0；108.6；111.4；114.5；114.5；115.0；126.4；127.6；131.3；131.9；135.7；137.3；153.4；155.3；158.2；160.7；164.7；166.2；MS m/zES+(乙腈∶水)[M-H]+392.8。
化合物32-羟基-3-(4-羟基-6-甲基-2-氧代-2H-色烯-3-基)-8-甲基-2，3-二氢-4H-呋喃并[3，2-c]色烯-4-酮 实施例3将4-羟基-6-甲基香豆素(88mg；0.5mmole)与40％乙二醛水溶液(288μL，2.5mmole)混合。将乙腈(3mL)加到其中，并将反应混合物回流3小时。通过将溶液冷却至室温沉淀出白色沉淀物，将其过滤并用乙腈洗涤。得到84mg(86％)化合物3，其不需要额外的纯化。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ/ppm2.38(s，3H)；2.41(s，3H)；4.78(s，1H)；6.26(s，1H)；7.28(d，J＝8.5Hz，1H)；7.35(d，1＝8.2Hz，1H)；7.45-7.52(m，2H)；7.55(bs，1H)；7.82(bs，1H)；8.20(bs，1H)；11.90(bs，1H)；
MS m/zES-(乙腈∶水)[M-H]-391.1。
化合物42-羟基-3-(4-羟基-7-甲基-2-氧代-2H-色烯-3-基)-7-甲基-2，3-二氢-4H-呋喃并[3，2-c]色烯-4-酮 实施例4将4-羟基-7-甲基香豆素(88mg，0.5mmole)与40％乙二醛水溶液(288μL；2.5mmole)混合。将乙腈(10mL)加到其中，并将反应混合物回流3小时。通过将溶液冷却至室温沉淀出白色沉淀物，将其过滤并用乙腈洗涤。得到46mg(47％)化合物4，其不需要额外的纯化。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ/ppm2.41(s，3H)；2.44(s，3H)；4.76(bs，1H)；6.25(bs，1H)；7.11-7.29(m，4H)；7.64(d，J＝7.7Hz，1H)；7.91(d，J＝7.7Hz，1H)；8.20(bs，1H)；11.80(bs，1H)；13C-NMR(75.4MHz，DMSO-d6)δ/ppm21.0；21.2；43.7；100.7；100.9；109.4；109.6；113.3；116.3；116.6；122.3；123.1；125.0；125.3；143.1；143.5；152.2；154.6；158.5；161.6；162.0；165.0；MS m/zES-(乙腈∶水)[M-H]-391.0。
化合物52-羟基-3-(4-羟基-8-甲基-2-氧代-2H-色烯-3-基)-6-甲基-2，3-二氢-4H-呋喃[3，2-c]色烯-4-酮
实施例5将4-羟基-8-甲基香豆素(88mg，0.5mmole)与40％乙二醛水溶液(288μL；2.5mmole)混合。将乙腈(3mL)加到其中并将反应混合物回流3小时。通过将溶液冷却至室温沉淀出白色沉淀物，将其过滤并用乙腈洗涤。得到80mg(81％)化合物5，其不需要额外的纯化。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ/ppm2.34(s，3H)；2.37(s，3H)；4.80(bs，1H)；6.28(bs，1H)；7.26-7.35(m，2H)；7.51-7.62(m，3H)；7.86(d，J＝7.7Hz，1H)；8.28(bs，1H)；11.99(bs，1H)；MS m/zES-(乙腈∶水)[M-H]-391.1。
化合物62-羟基-3-(4-羟基-5，7-二甲基-2-氧代-2H-色烯-3-基)-7，9-二甲基-2，3-二氢-4H-呋喃并[3，2-c]色烯-4-酮 实施例6将4-羟基-5，7-二甲基香豆素(190mg；1.0mmole)与40％乙二醛水溶液(288μL；2.5mmole)混合。将乙腈(10mL)加到其中，并将反应混合物回流2.5小时。通过将溶液冷却至室温，沉淀出一种米色沉淀物，将其过滤并用乙腈洗涤。得到150mg(71％)化合物6，其不需要额外的纯化。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)(δ/ppm2.28(s，3H)；2.33(s，3H)；2.65(s，3H)；2.71(s，3H)；4.78(d，J＝3.8Hz，1H)；6.25(d，J＝3.6Hz，1H)；7.01(s，1H)；7.03(s，1H)；7.09(s，1H)；7.16(s，1H)；MS m/zES+(乙腈∶水)[MH]+420.8。
化合物72-羟基-3-(4-羟基-5，8-二甲基-2-氧代-2H-色烯-3-基)-6，9-二甲基-2，3-二氢-4H-呋喃[3.2-c]色烯-4-酮 实施例7将4-羟基-5，8-二甲基香豆素(190mg；1.0mmole)与40％乙二醛水溶液(288μL；2.5mmole)混合。将乙腈(5mL)加到其中，并将反应混合物回流2.5小时。蒸发出反应混合物，并用乙腈∶水(1∶1)的混合物结晶得到的粗产物，同时得到132mg(63％)白色结晶化合物7。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ/ppm2.26(s，3H)；2.31(s，3H)；2.66(s，3H)；2.72(s，3H)；4.84(d，J＝3.5Hz，1H)；6.28(d，J＝3.1Hz，1H)；7.05(d，J＝7.8Hz，1H)；7.9(d，1＝7.9Hz，1H)；7.35(d，J＝7.6Hz，1H)；7.42(d，J＝7.6Hz，1H)；8.24(bs，1H)；12.00(bs，1H)；MS m/zES+(乙腈∶水)[MH]+420.8。
化合物82-羟基-3-(4-羟基-6，7-二甲基-2-氧代-2H-色烯-3-基)-7，8-二甲基-2，3-二氢-4H-呋喃并[3，2-c]色烯-4-酮
实施例8将4-羟基-6，7-二甲基香豆素(Aldrich)(190mg；1.0mmole)与40％乙二醛水溶液(288μL；2.5mmole)混合。将乙腈(10mL)加到其中，并将反应混合物回流4小时。通过将溶液冷却至室温沉淀出白色沉淀物，将其过滤并用乙腈洗涤。得到182mg(86％)的化合物8，其不需要附加的纯化。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ/ppm2.28(s，3H)；2.32(s，6H)；2.34(s，3H)；4.75(d，J＝3.3Hz，1H)；6.23(d，1H)；7.20(s，1H)；7.27(s，1H)；7.51(s，1H)；7.77(s，1H)；8.97(bs，1H)；11.87(bs，1H)；13C-NMR(75.4MHz，DMSO-d6)δ/ppm18.6；18.9；19.5；19.8；43.7；100.7；100.9；109.3；109.6；113.3；116.6；116.9；122.3；123.2；132.3；132.9；142.0；142.4；150.5；153.0；158.6；161.6；161.9；164.9；MS m/zES-(乙腈∶水)[M-H]-419.4。
化合物92-羟基-3-(4-羟基-7，8-二甲基-2-氧代-2H-色烯-3-基)-6，7-二甲基-2，3-二氢-4H-呋喃并[3，2-c]色烯-4-酮
实施例9将4-羟基-7，8-二甲基香豆素(95mg；0.5mmole)与40％乙二醛水溶液(144μL；1.25mmole)混合。将乙腈(10mL)加到其中，并将反应混合物回流3小时。通过将溶液冷却至室温沉淀出白色沉淀物，将其过滤并用乙腈洗涤。得到85mg(80％)化合物9，其不需要额外的纯化。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ/ppm2.25(s，3H)；2.28(s，3H)；2.35(s，3H)；2.39(s，3H)；4.77(d，J＝3.1Hz，1H)；6.26(d，J＝3.5Hz，1H)；7.19(d，J＝8.3Hz，1H)；7.22(d，J＝8.2Hz，1H)；7.50(d，J＝8.0Hz，1H)；7.75(d，J＝8.1Hz，1H)；MS m/zES+(乙腈∶水)[MH]+421.2。
化合物102-羟基-3-(4-羟基-6，8-二甲基-2-氧代-2H-色烯-3-基)-6，8-二甲基-2，3-二氢-4H-呋喃并[3，2-c]色烯-4-酮 实施例10将4-羟基-6，8-二甲基香豆素(190mg；1.0mmole)与40％乙二醛水溶液(288μL；2.5mmole)混合。将乙腈(5mL)加到其中，并将反应混合物回流2小时。通过将溶液冷却至室温沉淀出白色沉淀物，将其过滤并用乙腈洗涤。得到156mg(74％)化合物10，其不需要额外的纯化。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ/ppm2.30(s，3H)；2.32(s，3H)；2.34(s，3H)；2.37(s，3H)；4.79(d，J＝3.5Hz，1H)；6.26(d，J＝3.6Hz，1H)；7.34(s，1H)；7.39(s，2H)；7.65(s，1H)；11.85(bs，1H)；MS m/zES+(乙腈∶水)[MH]+420.8.
化合物118-乙基-3-(6-乙基-4-羟基-2-氧代-2H-色烯-3-基)-2-羟基-2，3-二氢-4H-呋喃并[3，2-c]色烯-4-酮 实施例11将6-乙基-4-羟基香豆素(95mg；0.5mmole)与40％乙二醛水溶液(288μL；2.5mmole)混合。将乙腈(2mL)加到其中，并将反应混合物回流3小时。通过将溶液冷却至室温沉淀出白色沉淀物，将其过滤并用乙腈洗涤。得到57mg(54.2％)化合物11，其不需要额外的纯化。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ/ppm1.22(m，6H)；2.71(m，4H)；4.80(d，J＝3.4Hz，1H)；6.28(d，J＝3.5Hz，1H)；7.31(d，J＝8.4Hz，1H)；7.38(d，J＝8.3Hz，1H)；7.50(d，J＝8.0Hz，1H)；7.55(d，J＝8.0Hz，1H)；7.57(s，1H)；7.87(s，1H)；13C-NMR(75.4MHz，DMSO-d6)δ/ppm15.5；15.6；27.3；27.6；43.9；101.4；101.8；109.4；111.9；115.5；116.2；116.5；120.9；121.9；132.1；132.5；139.5；140.0；150.4；152.8；158.5；161.5；161.9；164.9；MS m/zES+(乙腈∶水)[MH]+420.9。
化合物126-乙基-3-(8-乙基-4-羟基-2-氧代-2H-色烯-3-基)-2-羟基-2，3-二氢-4H-呋喃并[3，2-c]色烯-4-酮 实施例12将8-乙基-4-羟基香豆素(95mg；0.5mmole)与40％乙二醛水溶液(288μL；2.5mmole)混合。将乙腈(2mL)加到其中，并将反应混合物回流3小时。通过将溶液冷却至室温沉淀出白色沉淀物，将其过滤并用乙腈洗涤。得到64mg(61％)化合物12，其不需要额外的纯化。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ/ppm1.21(m，6H)；2.78(m，4H)；4.82(d，J＝3.2Hz，1H)；6.30(d，J＝3.5Hz，1H)；7.32(t，J＝7.8Hz，1H)；7.36(t，J＝7.6Hz，1H)；7.53(d，J＝7.3Hz，1H)；7.58(d，J＝7.8，1H)；7.62(d，J＝7.8Hz，IH)；7.87(d，J＝7.8Hz，1H)；11.80(bs，1H)；13C-NMR(75.4MHz，DMSO-d6)δ/ppm14.0(2C)；22.0；22.3；43.8；101.3；101.7；109.4；111.9；115.7；120.4；121.1；123.5；124.0；131.0；131.4；131.8；132.1；149.9；152.3；158.3；161.3；162.2；165.3；MS m/zES+(乙腈∶水)[MH]+420.8。
化合物132-羟基-3-(4-羟基-6-异丙基-2-氧代-2H-色烯-3-基)-8-异丙基-2，3-二氢-4H-呋喃并[3，2-c]色烯-4-酮
实施例13将4-羟基-6-异丙基香豆素(102mg；0.5mmole)与40％乙二醛水溶液(230μL；2.0mmole)混合。将乙腈(1mL)加到其中，并将反应混合物回流5小时。通过将溶液冷却至室温沉淀出白色沉淀物，将其过滤并用乙腈洗涤。得到34mg(30％)化合物13，其不需要额外的纯化。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ/ppm1.23(d，J＝7.2Hz，6H)；1.26(d，J＝7.4Hz，6H)；3.00(m，2H)；4.79(d，J＝2.4Hz，1H)；6.28(d，J＝3.3Hz，1H)；7.31(d，J＝8.4Hz，1H)；7.38(d，J＝8.5Hz，1H)；7.57(m，3H)；7.92(s，1H)；12.00(bs，1H)；13C-NMR(75.4MHz，DMSO-d6)δ/ppm23.8(4C)；32.7；33.0；43.9；101.5；101.8；109.4；111.8；115.5；116.2；116.6；119.4；120.4；130.9；131.2；144.2；144.5；150.4；152.8；158.5；161.6；162.0；164.9；MS m/zES-(乙腈∶水)[M-H]-447.0。
化合物142-羟基-3-(4-羟基-8-异丙基-2-氧代-2H-色烯-3-基)-6-异丙基-2，3-二氢-4H-呋喃并[3，2-c]色烯-4-酮
实施例14将4-羟基-8-异丙基香豆素(102mg；0.5mmole)与40％乙二醛水溶液(288μL；2.5mmole)混合。将乙腈(1.5mL)加到其中，并将反应混合物回流5小时。通过将溶液冷却至室温沉淀出白色沉淀物，将其过滤并用乙腈洗涤。得到18mg(16％)化合物14，其不需要额外的纯化。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ/ppm1.25(m，12H)；3.44(m，2H)；4.82(d，J＝3.0Hz，1H)；6.30(d，J＝3.4Hz，1H)；7.35(dd，J＝7.9Hz，J＝7.8Hz，1H)；7.39(dd，J＝7.8Hz，J＝7.5Hz，1H)；7.61(m，3H)；12.00(bs，1H)；13C-NMR(75.4MHz，DMSO-d6)δ/ppm22.3(2C)；22.4(2C)；26.2；26.4；43.8；101.3；101.6；109.4；111.9；115.7；120.3；121.0；123.7124.1；129.2；129.5；135.6；135.8；149.3；151.7；158.2；159.4；162.2；165.4；MS m/zES+(乙腈∶水)[MH]+448.9。
化合物152-羟基-3-(4-羟基-5-异丙基-8-甲基-2-氧代-2H-色烯-3-基)-9-异丙基-6-甲基-2，3-二氢-4H-呋喃并[3，2-c]色烯-4-酮
实施例15将4-羟基-5-异丙基-8-甲基香豆素(109mg；0.5mmole)与40％乙二醛水溶液(288μL；2.5mmole)混合。将乙腈(2mL)加到其中，并将反应混合物回流3小时。通过将溶液冷却至室温沉淀出白色沉淀物，将其过滤并用乙腈洗涤。得到22mg(18.5％)化合物15，其不需要额外的纯化。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ/ppm1.25(d，J＝6.9Hz，6H)；1.28(d，J＝6.8Hz，6H)；2.27(s，3H)；2.32(s，3H)；4.08(sept，J＝6.8Hz，1H)；4.39(sept，J＝6.7Hz，1H)，4.86(d，J＝3.4Hz，1H)；6.30(d，J＝3.2Hz，1H)；7.25(d，J＝7.9Hz，2H)；7.43(d，1＝7.9Hz，1H)；7.49(d，J＝7.9Hz，1H)；13C-NMR(75.4MHz，DMSO-d6)δ/ppm15.3；15.6；23.4；24.3；28.8；29.1；42.6；100.8；102.2；108.2；110.2；113.6；120.5；121.4；122.6；123.1；132.5；133.1；144.4；146.0；151.3；153.4；158.1；160.4；164.8；166.3；MS m/zES+(乙腈∶水)[MH]+476.9。
化合物162-羟基-3-(4-羟基-6，8-二异丙基-2-氧代-2H-色烯-3-基)-6，8-二异丙基-2，3-二氢-4H-呋喃并[3，2-c]色烯-4-酮
实施例16将4-羟基-6，8-二异丙基香豆素(86mg；0.35mmole)与40％乙二醛水溶液(200μL；1.05mmole)混合。将乙腈(3mL)加到其中，并将反应混合物回流3小时。用乙酸乙酯稀释反应混合物，并用水萃取。用硫酸钠干燥有机层，并减压蒸发。在硅胶柱上用溶剂系统氯仿∶丙酮∶乙酸(60∶20∶1)纯化黄色油状剩余物(12g)后，得到35mg(38％)白色粉状化合物16。
MS m/zES+(乙腈∶水)[MH]+533.1。
化合物172-羟基-3-(4-羟基-8-异丙基-5-甲基-2-氧代-2H-色烯-3-基)-6-异丙基-9-甲基-2，3-二氢-4H-呋喃并[3，2-c]色烯-4-酮 实施例17将4-羟基-8-异丙基-5-甲基香豆素(109mg；0.5mmole)与40％乙二醛水溶液(230μL；2.0mmole)混合。将乙腈(2mL)加到其中，并使反应混合物回流6小时。通过在固体载体(Supelco，SupelcleanLC-18.1g)上进行萃取由反应混合物得到化合物17(10.5mg；8.8％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ/ppm1.22(m，12H)；2.67(s，3H)；2.73(s，3H)；3.39(m，2H)；4.83(d，J＝3.6Hz，1H)；6.28(bs，1H)；7.12(d，J＝7.7Hz，1H)；7.16(d，J＝7.9Hz，1H)；7.40(d，J＝7.8Hz，1H)；7.47(d，J＝7.9Hz，1H)；大约12.0(bs，1H)；MS m/zES+(乙腈∶水)[MH]+477.1。
化合物182-羟基-3-(4-羟基-5-甲氧基-2-氧代-2H-色烯-3-基)-9-甲氧基-2，3-二氢-4H-呋喃并[3，2-c]色烯-4-酮 实施例18将4-羟基-5-甲氧基香豆素(96mg；0.5mmole)与40％乙二醛水溶液(288μL；2.5mmole)混合。将乙腈(5mL)加到其中，并将反应混合物回流1小时。通过将溶液冷却至室温沉淀出白色沉淀物，将其过滤并用乙腈洗涤。得到63mg(59％)化合物18，其不需要额外的纯化。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ/ppm3.92(s，3H)；4.01(s，3H)；4.59(d，J＝4.0Hz，1H)；6.18(bs，1H)；6.97-7.04(m，4H)；7.60(m，2H)；8.18(d，J＝7.3Hz，1H)；10.36(bs，1H)；13C-NMR(75.4MHz，DMSO-d6)δ/ppm42.0；56.2；56.9；100.5；101.0；102.8；104.0；106.3；106.5；108.7；108.9；109.5；133.0；153.0；155.9；156.1；156.2；158.1；162.2；165.1；MS m/zES-(乙腈∶水)[M-H]-423.0
化合物192-羟基-3-(4-羟基-6-甲氧基-2-氧代-2H-色烯-3-基)-8-甲氧基-2，3-二氢-4H-呋喃并[3，2-c]色烯-4-酮 实施例19将4-羟基-6-甲氧基香豆素(96mg；0.5mmole)与40％乙二醛水溶液(28μl；2.5mmole)混合。将乙腈(5mL)加到其中，并将反应混合物回流4小时。通过将溶液冷却至室温沉淀出白色沉淀物，将其过滤并用乙腈洗涤。得到74mg(70％)化合物19，其不需要额外的纯化。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ/ppm3.86(3H，s)；3.81(3H，s)；4.49(1H，bs)；6.27(1H，m)；7.15-7.54(6H，m)；11.80(bs，1H)；13C-NMR(75.4MHz，DMSO-d6)δ/ppm44.0；55.6(2H)；101.8；102.2；104.1；105.7；109.4；112.4；116.2；117.5；118.0；119.9；120.7；146.4；148.9；155.3；155.4；158.4；161.6；161.7；164.6；MS m/zES-(乙腈∶水)[M-H]-423.0。
化合物202-羟基-3-(4-羟基-7-甲氧基-2-氧代-2H-色烯-3-基)-7-甲氧基-2.3-二氢-4H-呋喃并[3，2-c]色烯-4-酮
实施例20将4-羟基-7-甲氧基香豆素(96mg；0.5mmole)与40％乙二醛水溶液(288μL；2.5mmole)混合。将乙腈(5mL)加到其中，并将反应混合物回流2小时。通过将溶液冷却至室温沉淀出白色沉淀物，将其过滤并用乙腈洗涤。得到80mg(75％)化合物20，其不需要额外的纯化。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ/ppm3.86(s，6H)；4.71(bs，1H)；6.22(bs，1H)；6，87-7，05(m，4H)；7.67(d，J＝8.6Hz，1H)；7.92(d，J＝8.8Hz，1H)；11.89(bs，1H)；MS m/zES-(乙腈∶水)[M-H]-423.0。
化合物212-羟基-3-(4-羟基-8-甲氧基-2-氧代-2H-色烯-3-基)-6-甲氧基-2，3-二氢-4H-呋喃并[3，2-c]色烯-4-酮 实施例21将4-羟基-8-甲氧基香豆素(96mg；0.5mmole)与40％乙二醛水溶液(288μL；2.5mmole)混合。将乙腈(5mL)加到其中，并将反应混合物回流45分钟。通过将溶液冷却至室温沉淀出白色沉淀物，将其过滤并用乙腈洗涤。得到95mg(90％)化合物21，其不需要额外的纯化。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ/ppm3.84(s，3H)；3.87(s，3H)；4.71(d，J＝3.2Hz，1H)；6.22(d，J＝3.2Hz，1H)；6.86-7.05(m，4H)；7.66(d，J＝8.7Hz，1H)；7.92(d，J＝9.9Hz，1H)；11.89(bs，1H)；
13C-NMR(75.4MHz，DMSO-d6)δ/ppm43.5；55.8(2C)；99.0；100.4；100.8；105.3；109.0；109.4；111.9；112.3；123.7；124.6；154.0；156.4；158.6；161.7；162.2；162.5；162.9；165.2；MS m/zES-(乙腈∶水)[M-H]-423.3。
化合物222-羟基-3-(4-羟基-5，7-二甲氧基-2-氧代-2H-色烯-3-基)-7，9-二甲氧基-2，3-二氢-4H-呋喃并[3，2-c]色烯-4-酮 实施例22将4-羟基-5，7-二甲氧基香豆素(111mg；0.5mmole)与40％乙二醛水溶液(288μL；2.5mmole)混合。将乙腈(5mL)加到其中，并将反应混合物回流2小时。将反应混合物冷却至室温后减压蒸发溶剂，并用丙酮∶水的溶剂混合物重结晶粗剩余物，同时得到90mg(74％)化合物22。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ/ppm3.85(s，3H)；3.85(s，3H)；3.88(s，3H)；3.97(s，3H)；4.51(d，J＝4.0Hz，1H)；6.12(m，1H)；6.52(d，J＝2.2Hz，1H)；6.57(d，J＝2.2Hz，1H)；6.61(d，J＝2.2Hz，1H)；6.63(d，J＝2.2Hz，1H)；8.08(d，J＝2.2Hz，1H)；10.2(bs，1H)；13C-NMR(75.4MHz，DMSO-d6)(δ/ppm42.1；55.9；56.0；56.2；56.9；93.4；93.8；95.0；95.3；96.8；97.8；98.2；98.2；108.7；154.8；157.2；157.3；157.6；158.2；162.4；163.1；163.4；165.4；MS m/zES+(乙腈∶水)[MH]+484.7。
化合物232-羟基-3-(4-羟基-6，7-二甲氧基-2-氧代-2H-色烯-3-基)-7，8-二甲氧基-2，3-二氢-4H-呋喃并[3，2-c]色烯-4-酮 实施例23将4-羟基-6，7-二甲氧基香豆素(111mg；0.5mmole)与40％乙二醛水溶液(288μL；2.5mmole)混合。将乙腈(5mL)加到其中，并将反应混合物回流2小时。通过将溶液冷却至室温沉淀出白色沉淀物，将其过滤并用乙腈洗涤。得到60mg(50％)化合物23，其不需要额外的纯化。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ/ppm3.81(s，3H)；3.86(s，3H)；3.87(s，6H)；4.72(d，J＝3.0Hz，1H)；6.22(d，J＝3.3Hz，1H)；6.96(s，1H)；7.05(s，1H)；7.10(s，1H)；7.52(s，1H)；11.7(bs，1H)；13C-NMR(75.4MHz，DMSO-d6)δ/ppm42.6；54.6；54.8；55.0；98.3；98.8；95.0；99.3；101.6；102.8；103.1；106.5；108.3；144.5；144.8；146.9；149.5；151.5；152.0；157.7；161.1；164.1；MS m/zES+(乙腈∶水)[MH]+484.8。
化合物243-(4，5-二羟基-2-氧代-2H-色烯-3-基)-2，9-二羟基-2，3-二氢-4H-呋喃并[3，2-c]色烯-4-酮
实施例24将4，5-二羟基香豆素(100mg；0.56mmole)与40％乙二醛水溶液(299μL；2.8mmole)混合。加入乙腈(5mL)，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。将所得的白色沉淀过滤，并用乙腈洗涤。得到40mg(36％)化合物24，其不需要额外的纯化。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ/ppm4.55(bs，1H)；6.15(bs，1H)；6.75-6.82(m，4H)；7.38-7.43(m，2H)；10.89(bs，1H)；13C-NMR(75.4MHz，DMSO-d6)δ/ppm42.8；98.6；101.1；102.3；104.0；106.8；107.3；109.1；109.4；110.1；132.5(2C)；153.1；154.9；155.3；155.9；158.3；160.3；164.7；165.5；MS m/zES+(乙腈∶水)[MH]+396.8.
化合物253-(4，6-二羟基-2-氧代-2H-色烯-3-基)-2，8-二羟基-2，3-二氢-4H-呋喃并[3，2-c]色烯-4-酮 实施例25将4，6-二羟基香豆素(178mg；1.0mmole)与40％乙二醛水溶液(28μL；2.5mmole)混合。将乙腈(10mL)加到其中，并将反应混合物回流3小时。通过将溶液冷却至室温沉淀出白色沉淀物，将其过滤并用乙腈洗涤。得到154mg(78％)化合物25，其不需要额外的纯化。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ/ppm4.76(bs，1H)；6.23(d，J＝3.0Hz，1H)；7.01-7.33(m，6H)；9.90(bs，1H)；11.85(bs，2H)；12.39(bs，1H)；MS m/zES+(乙腈∶水)[MH]+396.7。
化合物263-(4，7-二羟基-2-氧代-2H-色烯-3-基)-2，7-二羟基-23-二氢-4H-呋喃并[3，2-c]色烯-4-酮 实施例26将4，7-二羟基香豆素(178mg；1.0mmole)与40％乙二醛水溶液(288μL；2.5mmole)混合。将乙腈(10mL)加到其中，并将反应混合物回流1小时。通过将溶液冷却至室温沉淀出白色沉淀物，将其过滤并用乙腈洗涤。得到170mg(86％)化合物26，其不需要额外的纯化。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ/ppm4.67(d，J＝3.2Hz，1H)；6.18(d，J＝2.9Hz，1H)；6.68(s，1H)；6.75(s，1H)；6.81-6.91(m，2H)；7.58(d，J＝8.6Hz，1H)；7.83(d，J＝8.7Hz，1H)；10.58(bs，1H)；10.64(bs，1H)；11.73(bs，1H)；MS m/zES-(乙腈∶水)[M-H]-395。
化合物273-(4，7-二羟基-8-甲基-2-氧代-2H-色烯-3-基)-2，7-二羟基-6-甲基-2，3-二氢-4H-呋喃并[3，2-c]色烯-4-酮 实施例27将4，7-二羟基-8-甲基香豆素(96mg；0.5mmole)与40％乙二醛水溶液(288μL；2.5mmole)混合。将乙腈(5mL)加到其中，并将反应混合物回流3小时。通过将溶液冷却至室温沉淀出白色沉淀物，将其过滤并用乙腈洗涤。得到58mg(50％)化合物27，其不需要额外的纯化。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ/ppm2.13(s，3H)；2.15(s，3H)；4.70(d，J＝3.5Hz，1H)；6.19(d，J＝3.6Hz，1H)；6.87(d，J＝8.8Hz，1H)；6.91(d，J＝8.5Hz，1H)；7.44(d，J＝8.6Hz，1H)；7.69(d，J＝8.8Hz，1H)；10.40(bs，1H)；10.51(bs，1H)；11.59(bs，1H)；13C-NMR(75.4MHz，DMSO-d6)δ/ppm7.94；8.17；43.5；98.1；98.2；104.1；107.8；109.3；110.4；111.0；111.4；111.8；120.5；121.3；151.9；154.4；158.8；158.9；159.3；162.0；162.6；165.7；MS m/zES+(乙腈∶水)[MH]+424.8。
化合物283-(4，7-二羟基-5-甲基-2-氧代-2H-色烯-3-基)-2，7-二羟基-9-甲基-2，3-二氢-4H-呋喃并[3，2-c]色烯-4-酮
实施例28将4，7-二羟基-5-甲基香豆素(200mg；1.04mmole)与40％乙二醛水溶液(597μL；13mmole)混合。将乙腈(5mL)加到其中，并将反应混合物回流8小时。通过将溶液冷却至室温沉淀出白色沉淀物，将其过滤并用乙腈洗涤。得到175mg(79％)化合物28，其不需要额外的纯化。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ/ppm2.61(s，3H)；2.156(s，3H)；4.69(d，J＝3.9Hz，1H)；6.20(d，J＝3.8Hz，1H)；6.49(d，J＝2.2Hz，1H)；6.58(m，2H)；6.63(s，1H)；8.00(bs，1H)；10.41(bs，1H)；11.50(bs，1H)；13C-NMR(75.4MHz，DMSO-d6)δ/ppm19.8；22.5；41.4；96.4；97.4；98.9；99.3；102.6；106.2；107.4；113.9；115.0；136.1；137.8；154.3；156.4；157.5；158.8；159.6；160.0；164.0；165.7；MS m/zES+(乙腈∶水)[MH]+424.8。
化合物292，6，7-三羟基-3-(4，7，8-三羟基-2-氧代-2H-色烯-3-基)-2，3-二氢-4H-呋喃并[3，2-c]色烯-4-酮
实施例29将4，7，8-三羟基香豆素(97mg；0.5mmole)与40％乙二醛水溶液(288μL；2.5mmole)混合。将乙腈(10mL)加到其中，并将反应混合物回流3小时。减压蒸发溶剂，并将所得的油状沉淀与冷水一起研磨。将所得的沉淀过滤，并用水洗涤，同时得到50mg(46％)黄色化合物29。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ/ppm4.89(d，J＝3.7Hz，1H)；6.18(d，J＝3.4Hz，1H)；6.80(d，J＝8.7Hz，1H)；6.85(d，J＝8.6Hz，1H)；7.07(d，J＝8.6Hz，1H)；7.35(d，J＝8.7Hz，1H)；9.32(bs，2H)；10.10(bs，2H)；11.59(bs，1H)；MS m/zES+(乙腈∶水)[MH]+428.9。
化合物309-氟-3-(5-氟-4-羟基-2-氧代-2H-色烯-3-基)-2-羟基-2，3-二氢-4H-呋喃并[3，2-c]色烯-4-酮 实施例30将5-氟-4-羟基香豆素(53mg；0.3mmole)与40％乙二醛水溶液(173μL；1.5mmole)混合。将乙腈(2.5mL)加到其中，并将反应混合物回流4小时。通过将溶液冷却至室温沉淀出白色沉淀物，将其过滤并用乙腈洗涤。得到23mg(38％)化合物30，其不需要额外的纯化。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ/ppm4.80(bs，1H)；5.25(bs，1H，醛形式)；6.30(d，J＝2.3Hz，1H)；6.96-7.34(m，4H)；7.56-7.75(m，2H)；8.30(bs，1H)；9.15(bs，1H，醛形式)；
MS m/zES+(乙腈∶水)[MH]+400.8.
化合物318-氟-3-(6-氟-4-羟基-2-氧代-2H-色烯-3-基)-2-羟基-2，3-二氢-4H-呋喃并[3，2-c]色烯-4-酮 实施例31将6-氟-4-羟基香豆素(180mg；1.0mmole)与40％乙二醛水溶液(574μL；5.0mmole)混合。将乙腈(8mL)加到其中，并使反应混合物回流6小时。通过将溶液冷却至室温沉淀出白色沉淀物，将其过滤并用乙腈洗涤。得到62mg(31％)化合物31，其不需要附加的纯化。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ/ppm4.85(bs，1H)；6.35(bs，1H)；7.40-7.84(m，6H)；9.36(bs，1H)；13C-NMR(75.4MHz，DMSO-d6)δ/ppm42.8；101.0；101.6；107.1(d，J＝24.8Hz)；108.1(d，J＝25.7Hz)；108.6；111.9(d)；115.9(d)；117.4(d)；117.8(d)；118.7(d，J＝23.0Hz)；119.0(d，J＝20Hz)；147.4；149.7；156.7(d，241Hz)；158.1(d，236Hz)；160.2；162.2；163.1；165.4；MS m/zES-(乙腈∶水)[M-H]-399.0。
化合物322-羟基-3-(4-羟基-6-氯-2-氧代-2H-色烯-3-基)-8-氯-2，3-二氢-4H-呋喃并[3，2-c]色烯-4-酮
实施例324-羟基-6-氯香豆素(98mg；0.5mmole)与40％乙二醛水溶液(288μL；2.5mmole)混合。将乙腈(5mL)加到其中，并将反应混合物回流4小时。通过将溶液冷却至室温沉淀出白色沉淀物，将其过滤并用乙腈洗涤。得到31.8mg(29％)化合物32，其不需要额外的纯化。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ/ppm4.81(bs，1H)；6.31(bs，1H)；7.33-7.77(m，5H)；8.06(s，1H)，9.31(bs，1H)；MS m/zES-(乙腈∶水)[M-H]-431.2；433.2；435.2。
化合物338-溴-3-(6-溴-4-羟基-2-氧代-2H-色烯-3-基)-2-羟基-2，3-二氢-4H-呋喃并[3，2-c]色烯-4-酮 实施例33将6-溴-4-羟基香豆素(120mg；0.5mmole)与40％乙二醛水溶液(288μL；2.5mmole)混合。将乙腈(5mL)加到其中，并将反应混合物回流4小时。通过将溶液冷却至室温沉淀出白色沉淀物，将其过滤并用乙腈洗涤。得到20mg(24％)化合物33，其不需要额外的纯化。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ/ppm4.82(bs，1H)；5.34(bs，1H，醛形式)；6.33(bs，1H)；7.25-7.40(m，2H)；7.72-7.88(m，3H)；8.19(bs，1H)；9.26(bs，1H，醛形式)；13C-NMR(75.4MHz，DMSO-d6)δ/ppm42.7；101.1；101.6；108.6；112.7；114.7；115.0；116.7；117.6；117.9；122.9；124.2；133.8；134.2；149.7；152.3；156.7；160.0；162.6；164.9；MS m/zES-(乙腈∶水)[M-H]-518.6，520.6；522.6。
化合物342-羟基-3-(4-羟基-6-碘-2-氧代-2H-色烯-3-基)-8-碘-2，3-二氢-4H-呋喃并[3，2-c]色烯-4-酮 实施例34将4-羟基-6-碘香豆素(200mg；0.7mmole)与40％乙二醛水溶液(401μL；3.5mmole)混合。将乙腈(5mL)加到其中，并将反应混合物回流3小时。通过将溶液冷却至室温沉淀出白色沉淀物，将其过滤并用乙腈洗涤。得到70mg(32％)化合物34，其不需要额外的纯化。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ/ppm4.78(bs，1H)；6.28(bs，1H)；6.91-7.31(m，2H)；7.70-8.16(m，4H)，9.33(bs，1H)；MS m/zES+(乙腈∶水)[MH]+617.2。
化合物357-氟-3-(7-氟-4-羟基-2-氧代-2H-色烯-3-基)-2-羟基-2，3-二氢-4H-呋喃并[3，2-c]色烯-4-酮 实施例35将7-氟-4-羟基香豆素(140mg；0.77mmole)与40％乙二醛水溶液(442μL；3.85mmole)混合。将乙腈(5mL)加到其中，并将反应混合物回流5小时。通过将溶液冷却至室温沉淀出白色沉淀物，将其过滤并用乙腈洗涤。得到66mg(42％)化合物35，其不需要额外的纯化。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ/ppm4.57(bs，1H)；6.69(bs，1H)；7.15-7.17(m，6H)；8.20(bs，1H)；MS m/zES-(乙腈∶水)[M-H]-399.3。
化合物362-羟基-3-(4-羟基-7-氯-2-氧代-2H-色烯-3-基)-7-氯-2，3-二氢-4H-呋喃并[3，2-c]色烯-4-酮 实施例36将4-羟基-7-氯香豆素(196mg；1.0mmole)与40％乙二醛水溶液(574μL；5.0mmole)混合。将乙腈(8mL)加到其中，并将反应混合物回流4小时。通过将溶液冷却至室温沉淀出白色沉淀物，将其过滤并用乙腈洗涤。得到145mg(67％)化合物36，其不需要额外的纯化。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ/ppm4.79(bs，1H)；6.30(bs，1H)；7.32-8.13(m，6H)，9.30(bs，1H)；MS m/zES-(乙腈∶水)[M-H]-430.8；432.8；434.7。
化合物372-羟基-3-(4-羟基-8-氯-2-氧代-2H-色烯-3-基)-6-氯-2，3-二氢-4H-呋喃并[3，2-c]色烯-4-酮 实施例37将4-羟基-8-氯香豆素(98mg；0.5mmole)与40％乙二醛水溶液(288μL；2.5mmole)混合。将乙腈(5mL)加到其中，并将反应混合物回流5小时。通过将溶液冷却至室温沉淀出白色沉淀物，将其过滤并用乙腈洗涤。得到53mg(49％)化合物37，其不需要额外的纯化。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ/ppm4.85(bs，1H)；5.34(bs，1H，醛形式)；6.42(bs，1H)；7.28-7.48(m，2H)；7.72-7.89(m，3H)；7.99(d，J＝7.9Hz，1H)；9.25(bs，1H，醛形式)；13C-NMR(75.4MHz，DMSO-d6)δ/ppm43.8；101.7；102.2；109.8；113.6；117.6；119.9；120.2；121.8；122.6；124.4；125.5；132.3；132.8；147.6；149.8；157.2；160.5；161.8；164.7MS m/zES-(乙腈∶水)[M-H]-430.9；432.8；435.1。
化合物382-羟基-3-(4-羟基-6-氯-7-甲基-2-氧代-2H-色烯-3-基)-8-氯-7-甲基-2，3-二氢-4H-呋喃并[3，2-c]色烯-4-酮
实施例38将4-羟基-6-氯-7-甲基香豆素(210mg；1.0mmole)与40％乙二醛水溶液(288μL；2.5mmole)混合。将乙腈(4mL)加到其中，并将反应混合物回流3小时。通过将溶液冷却至室温沉淀出白色沉淀物，将其过滤并用乙腈洗涤。得到31.8mg(29％)化合物38，其不需要额外的纯化。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ/ppm4.79(bs，1H)；6.29(bs，1H)；7.45(s，1H)；7.53(s，1H)；7.74(s，1H)；8.05(s，1H)，8.98(bs，1H)；13C-NMR(75.4MHz，DMSO-d6)δ/ppm19.7；20.1；43.8；101.4；101.9；109.6；111.2；115.2；118.6；119.0；121.8；123.0；128.6；128.9；140.5；140.9；150.9；152.9；158.0；161.0；163.9；MS m/zES+(乙腈∶水)[MH]+460.7，462.7，464.6。
化合物392-羟基-3-(1-羟基-3-氧代-3H-苯并[f]色烯-2-基)-2，3-二氢-4H-基并[f]呋喃并[3，2-c]色烯-4-酮
实施例39将1-羟基-3H-苯并[f]色烯-3-酮(150mg；0.7mmole)与40％乙二醛水溶液(401μL；3.5mmole)混合。将乙腈(5mL)加到其中，并将反应混合物回流4.5小时。通过将溶液冷却至室温沉淀出白色沉淀物，将其过滤并用乙腈洗涤。得到135mg(82％)化合物39，其不需要额外的纯化。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ/ppm5.06(bs，1H)；6.52(bs，1H)；7.51-7.80(m，6H)，8.06-8.28(m，4H)；9.03(d，J＝8.5Hz，1H)；9.44(d，J＝8.4Hz)，1H)；MS m/zES+(乙腈∶水)[MH]+465.4。
化合物402-羟基-3-(4-羟基-2-氧代-2H-苯并[g]色烯-3-基)-2，3-二氢-4H-苯并[g]呋喃并[3，2-c]色烯-4-酮 实施例40将4-羟基-2H-苯并[g]色烯-2-酮(150mg；0.7mmole)与40％乙二醛水溶液(401μL；3.5mmole)混合。将乙腈(5mL)加到其中，并将反应混合物回流4.5小时。通过将溶液冷却至室温沉淀出白色沉淀物，将其过滤并用乙腈洗涤。得到130mg(79％)化合物40，其不需要额外的纯化。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ/ppm4.94(bs，1H)；6.40(bs，1H)；7.56-7.67(m，4H)；7.78(s，1H)；7.90-8.09(m，4H)；8.20(d，J＝7.4Hz，1H)；8.47(s，1H)；8.67(s，1H)；12.2(bs，1H)；
MS m/zES+(乙腈∶水)[MH]+465.2。
化合物412-羟基-1-(4-羟基-2-氧代-2H-苯并[h]色烯-3-基)-1，2-二氢-11H-苯并[h]呋喃并[3，2-c]色烯-11-酮 实施例41将4-羟基-2H-苯并[h]色烯-2-酮(42.4mg；0.2mmole)与40％乙二醛水溶液(115μL；1.0mmole)混合。将乙腈(5mL)加到其中，并将反应混合物回流2小时。通过将溶液冷却至室温沉淀出白色沉淀物，将其过滤并用乙腈洗涤。得到39mg(84％)化合物41，其不需要额外的纯化。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ/ppm4.94(bs，1H)；6.43(bs，1H)；7.45-7.81(m，4H)；7.91-7.96(m，2H)；8.04-8.11(m，3H)；8.36(m，3H)；MS m/zES-(乙腈∶水)[M-H]-463。
化合物422-羟基-3-(4-羟基-7-甲氧基-2-氧代-2H-苯并[g]色烯-2-基)-9-甲氧基-2，3-二氢-4H-苯并[g]呋喃并[3，2-c]色烯-4-酮
实施例42将4-羟基-7-甲氧基-2H-苯并[h]色烯-2-酮(121mg；0.5mmole)与40％乙二醛水溶液(288μL；2.5mmole)混合。将乙腈(5mL)加到其中，并将反应混合物回流4小时。通过将溶液冷却至室温沉淀出黄色沉淀物，将其过滤并用乙腈洗涤。得到95mg(72％)化合物42，其不需要额外的纯化。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ/ppm3.91(s，6H)；4.91(bs，1H)；6.37(bs，1H)；7.03-8.62(10H，m，Ar)；MS m/zES+(乙腈)[MH]+525.3。
化合物432-羟基-3-(4-羟基-9-甲氧基-2-氧代-2H-苯并[g]色烯-2-基)-7-甲氧基-2，3-二氢-4H-苯并[g]呋喃并[3，2-c]色烯-4-酮 实施例43将4-羟基-9-甲氧基-2H-苯并[g]色烯-2-酮(121mg；0.5mmole)与40％乙二醛水溶液(288μL；2.5mmole)混合。将乙腈(5mL)加到其中，并将反应混合物回流2小时。通过将溶液冷却至室温沉淀出黄色沉淀，将其过滤并用乙腈洗涤。得到108mg(82％)化合物43，其不需要额外的纯化。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ/ppm4.00(s，6H)；4.93(bs，1H)；6.39(bs，1H)；7.10(m，2H)；7.47(m，2H)；7.62(d，J＝7.7Hz，1H)；7.75(d，J＝5.5Hz，1H)7.89(s，1H)；7.99(s，1H)；8.42(s，1H)，8.61(s，1H)；MS m/zES+(水∶乙腈)[MH]+525.1。
化合物443-(4，9-二羟基-2-氧代-2H-苯并[g]色烯-2-基)-2，7-二羟基-2，3-二氢-4H-苯并[g]呋喃并[3，2-c]色烯-4-酮 实施例44将4，9-二羟基-2H-苯并[g]色烯-2-酮(114mg；0.5mmole)与40％乙二醛水溶液(288μL；2.5mmole)混合。将乙腈(3mL)加到其中，并将反应混合物回流2小时。通过将溶液冷却至室温沉淀出黄色沉淀物，将其过滤并用乙腈洗涤。得到78mg(63％)化合物44，其不需要额外的纯化。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ/ppm4.92(1H，bs)；6.39(1H，bs)；6.91-8.57(10H，m)；10.45(3H，bs)；MS m/zES-(水∶乙腈)[M-H]-495.1。
化合物453-(4，7-二羟基-2-氧代-2H-苯并[g]色烯-2-基)-2，9-二羟基-2，3-二氢-4H-苯并[g]呋喃并[3，2-c]色烯-4-酮
实施例45将4，7-二羟基-2H-苯并[g]色烯-2-酮(114mg；0.5mmole)与40％乙二醛水溶液(288μL；2.5mmole)混合。将乙腈(5mL)加到其中，并使反应混合物回流6小时。通过将溶液冷却至室温沉淀出黄色沉淀物，将其过滤并用乙腈洗涤。得到84mg(68％)化合物45，其不需要额外的纯化。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ/ppm4.89(bs，1H)；6.34(bs，1H)；6.91-8.57(m，10H)；9.98(bs，2H)，12.19(bs，1H)；MS m/zES+(水∶乙腈)[MH]+497.2。
化合物462-羟基-3-(5-羟基-4，9-二甲氧基-7-氧代-7H-呋喃并[3，2-g]色烯-6-基)-6，10-二甲氧基-2，3-二氢-4H-二呋喃并[3，2-c；3，2-g]色烯-4-酮 实施例46将5-羟基-4，9-二甲氧基-7-氧代-7H-呋喃并[3，2-g]色烯(131mg；0.5mmole)与40％乙二醛水溶液(230μL；2.0mmole)混合。将乙腈(2mL)加到其中，并将反应混合物回流3小时。通过将溶液冷却至室温沉淀出黄色沉淀物，将其过滤并用乙腈洗涤。得到73mg(52％)化合物46，其不需要额外的纯化。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ/ppm4.04(s，6H)；4.11(s，3H)；4.31(s，3H)；4.66(d，J＝3.9Hz，1H)；6.24(bs，1H)；7.36(d，J＝2.3Hz，1H)；7.44(d，J＝2.3Hz，1H)；8.12(d，J＝2.3Hz，1H)；8.13(d，J＝2.3Hz，1H)；8.21(d，J＝6.4Hz，1H)；10.67(bs，1H)；13C-NMR(125MHz，DMSO-d6)δ/ppm42.0；60.1；60.1；60.5；60.6；97.9；98.7；100.7；100.9；104.4；104.7；107.7；113.0；115.2；126.6；127.1；140.7；143.2；143.3；143.3；145.4；145.4；147.8；147.8；156.8；161.7；164.3；MS m/zES+(水∶乙腈)[MH]+564.8。
化合物477-乙基-3-(7-乙基-4-羟基-2-氧代-2H-色烯-3-基)-2-羟基-2，3-二氢-4H-呋喃并[3，2-c]色烯-4-酮 实施例47将7-乙基-4-羟基香豆素(100mg；0.53mmole)与40％乙二醛水溶液(302μL；2.6mmole)混合。在室温下将乙腈(5mL)和反应混合物搅拌9天。将分离的白色沉淀过滤，并用乙腈洗涤。得到24mg(11％)化合物47，其不需要额外的纯化。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ/ppm1.18-1.25(m，6H)；2.67-2.77(m，4H)；4.77(d，J＝2.9Hz，1H)；6.25(d，J＝3.3Hz，1H)；7.14-7.31(m，4H)；7.67(d，J＝7.8Hz，1H)；7.93(d，J＝8.6，1H)；MS m/zES+(乙腈∶水)[MH]+421.0。
化合物486，8-二溴-3-(6，8-二溴-4-羟基-2-氧代-2H-色烯-3-基)-2-羟基-2，3-二氢-4H-呋喃并[3，2-c]色烯-4-酮
实施例48将6，8-二溴-4-羟基香豆素(200mg；0.62mmole)与40％乙二醛水溶液(358μL；3.12mmole)混合。将乙腈(5mL)加到其中，并将反应混合物回流24小时。通过将溶液冷却至室温沉淀出白色沉淀物，将其过滤并用乙腈洗涤。得到10mg(4.5％)化合物48，其不需要额外的纯化。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ/ppm5.69(s，1H)；7.67(s，1H)；7.67(d，J＝2.3Hz，2H)；7.85-7.88(m，3H)；8.19(bs，1H)；9.26(bs，1H)；MS m/zES-(乙腈∶水)[M-H]-618.8。
化合物492-羟基-3-(4-羟基-6，8-二氯-2-氧代-2H-色烯-3-基)-6，8-二氯-2，3-二氢-4H-呋喃并[3，2-c]色烯-4-酮 实施例49将4-羟基-6，8-二氯香豆素(115.5mg；0.5mmole)与40％乙二醛水溶液(288μL；2.5mmole)混合。将乙腈(15mL)加到其中，并将反应混合物回流12小时。将溶剂蒸发至最小体积，然后用相同体积的水稀释反应混合物。通过在+4℃下搅拌过夜分离米色沉淀，将其过滤，并用水洗涤。得到24mg(19％)化合物49，其不需要额外的纯化。
1H-NMR(300MHz，丙酮-d6)δ/ppm4.93(d，J＝3.6Hz，1H)；6.57(d，J＝3.3Hz，1H)；7.70(d，J＝2.3Hz，1H)；7.84(d，J＝2.3Hz，1H)；7.86(d，J＝2.4Hz，1H)；8.01(d，J＝2.3Hz，1H)；MS m/zES-(乙腈∶水)[M-H]-500.9；502.9；504.9；506.4。
化合物508-羟基-7-(4-羟基-8，8-二甲基-2-氧代-2H，7H-吡喃并[2，3-h]色烯-3-基)-2，2-二甲基-7，8-二氢-2H，6H-吡喃并[2，3-h]呋喃并[3，2-c]色烯-6-酮 实施例50将4-羟基-8，8-二甲基-2H，6H-吡喃并[2，3-h]色烯-2-酮(122mg；0.5mmole)与40％乙二醛水溶液(288p.L；2.5mmole)混合。将乙腈(3mL)加到其中，并将反应混合物回流4小时。用水稀释反应混合物，并用乙酸乙酯萃取。用硫酸钠干燥有机层，并蒸发至干。在硅胶柱(10g)上用洗脱剂氯仿∶叔丁醇(8∶1)纯化残余物。得到96mg(73％)化合物50。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ/ppm1.47(bs，12H)；5.01(bs，1H)；5.71(d，J＝8.9Hz，2H)；6.83(m，4H)；7.75(d，J＝8.9Hz，2H)；9.72(s，1H)；11.10(bs，2H)；MS m/zES-(乙腈∶水)[M-H]-529.1。
起始化合物的制备方法A8-乙基-4-羟基香豆素将2-乙基苯酚(Aldrich)(6.1g；50mmole)、丙二酸(Aldrich)(5.2g；50mmole)、氯化锌(20.4g，150mmole)和氯氧化磷(Merck)(14mL；150mmole)的混合物在搅拌下于70-75℃下加热24小时，此时终止反应并加入水和冰的混合物。将反应混合物于室温下再搅拌2小时，然后将10％碳酸钠(150mL)加到过滤的褐色沉淀，同时搅拌。将不溶的部分过滤，并用浓盐酸酸化滤液，由此沉淀出褐色沉淀物，然后将其过滤，并用冷水洗涤。通过用50％乙醇重结晶得到2.29g(24％)褐色粉末状8-乙基-4-羟基香豆素。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ/ppm1.22(t，J＝7.5Hz，3H)；2.78(q，J＝7.5Hz，2H)；5.62(s，1H)；7.27(dd，J＝7.7Hz，J＝7.7Hz，1H)；7.52(dd，J＝7.5Hz，J＝1.6Hz，1H)；7.68(dd，J＝7.9Hz，J＝1.6Hz，1H)；12.00(bs，1H)；13C-NMR(75.4MHz，DMSO-d6)δ/ppm14.0；22.0；90.6；115.5；120.8；123.4；130.9；132.0；151.3；161.7；165.9。
4-羟基-8-异丙基香豆素起始于2-异丙基苯酚(Aldrich)，并通过用50％乙醇将所得的沉淀重结晶，得到1.75g(17.1％)黄色粉末状4-羟基-8-异丙基香豆素。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ/ppm1.24(d，J＝7.2Hz，6H)；3.45(sept，J＝6.9Hz，1H)；5.64(s，1H)；7.31(dd，J＝7.7Hz，J＝7.7Hz，1H)；7.57(dd，J＝7.6Hz，J＝1.6Hz，1H)；7.69(dd，J＝7.8Hz，J＝1.6Hz，1H)；13C-NMR(75.4MHz，DMSO-d6)δ/ppm22.3；26.2；90.6；115.5；120.7；123.5；129.3；135.3；150.7；161.7；168.0。
4-羟基-5-异丙基-8-甲基香豆素起始于5-异丙基-2-甲基苯酚(Aldrich)，并通过将所得的油与甲醇和水的混合物研磨，得到853mg(7.8％)褐色粉末状4-羟基-5-异丙基-8-甲基香豆素。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ/pom1.22(d，J＝6.8Hz，6H)；2.31(s，3H)；4.26(sept，J＝6.8Hz，1H)；5.61(s，1H)；7.20(d，J＝7.9Hz，1H)；7.43(d，J＝7.9Hz，1H)；12.00(bs，1H)；13C-NMR(75.4MHz，DMSO-d6)δ/ppm15.1；24.1；28.7；91.5；112.7；120.8；122.9；132.9；145.8；153.0；161.1；168.7。
4-羟基-8-氯-5-甲基香豆素起始于2-氯-5-甲基苯酚(Aldrich)，并通过用乙腈将所得的沉淀重结晶，得到1.33g(12.6％)褐色粉末状产物4-羟基-8-氯-5-甲基香豆素。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ/ppm2.65(s，3H)；5.65(s，1H)；7.10(d，7＝8.2Hz，1H)；7.62(d，J＝8.2Hz，1H)；12.60(bs，1H)；13C-NMR(75.4MHz，DMSO-d6)δ/ppm22.5；91.3；115.8；117.9；127.3；131.5；136.3；149.9；160.3；168.3。
方法B15-氟-4-羟基香豆素将催化量的N-苄基-苯甲酰胺(Aldrich)和无水THF(Aldrich)(20mL)置于三颈烧瓶(惰性气氛)。向冷却的溶液(-60℃)加入庚烷(5mL)中的2.0M LDA(Aldrich)(10mmole)的溶液。然后，将溶于无水THF(4mL)的乙酸叔丁酯(Aldrich)(1.3mL，10mmole)的溶液缓慢地逐滴加到反应混合物，并在-60℃的温度下继续搅拌50分钟，同时溶液的颜色从红色-褐色变成黄色。将通过将甲基-6-氟水杨酸酯(474mg；2.4mmole)溶于无水THF(10mL)而得到的溶液缓慢加到负碳离子溶液中，并继续搅拌过夜，由此使反应混合物的温度达到室温。将乙酸乙酯(50mL)饱和氯化铵(50mL)溶液加到混合物，并进行分层，然后用饱和氯化钠溶液(2×50mL)洗涤有机层，并用硫酸钠干燥。通过减压蒸发除去溶剂。将剩余的褐色油状产物与三氟乙酸(3mL)混合，将所得的混合物在室温下搅拌4小时，并用己烷∶醚(2∶1)溶剂混合物(30mL)稀释。沉淀出浅褐色沉淀物，通过在硅胶柱(12g)上使用溶剂系统氯仿∶甲醇∶乙酸(60∶10∶1)进行纯化得到54mg(12.5％)浅褐色无定形5-氟-4-羟基香豆素。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ/ppm5.66(s，1H)；7.09(ddd，J＝1.0Hz；J＝8.4Hz，J＝11.2Hz，1H)；7.17(m，1H)；7.64(dt，J＝6.7Hz，J＝8.4Hz，1H)；11.00(bs，1H)；13C-NMR(75.4MHz，DMSO-d6)δ/ppm93.2；106.7(d，J＝12.7Hz)；112.0(d，J＝11.5Hz)；130.6(d，J＝3.5Hz)；133.7(d，J＝10.6Hz)；156.2(d，J＝4.5Hz)；159.9(d，J＝263.0Hz)；161.6；165.7。
方法B24-羟基-7-甲氧基苯并[g]香豆素将3-羟基-7-甲氧基-2-萘甲酸钠(Fluka)(4.36g；20mmole)悬浮在甲醇(50ml)中。将浓硫酸(3mL)加到其中，并将反应混合物保持加热回流5小时，然后将其冷却至室温。将乙酸乙酯(100mL)和饱和碳酸氢钠溶液加到混合物。搅拌后进行分层，并用饱和碳酸氢钠溶液(100mL)将有机层再洗涤一次。用硫酸钠干燥后减压蒸发溶剂。在烧瓶中剩下结晶产物(3.1g，67％)，根据方法B1所述的方法处理，并用甲醇将其重结晶，得到1.4g(58％)浅褐色结晶4-羟基-7-甲氧基苯并[g]香豆素。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ/ppm3.89(s，3H)；5.65(s，1H)；7.30(dd，J＝2.5Hz；J＝9.0Hz，1H)；7.54(d，J＝2.4Hz，1H)；7.81(s，1H)；7.91(d，J＝9.0Hz，1H)；8.35(s，1H)；12.59(bs，1H)；
MS m/zES-(乙腈∶水)；[M-H]-241.1。
方法B34-羟基-9-甲氧基苯并[g]香豆素将3，5-二羟基-2-萘甲酸甲酯(3.27g；15mmole)与碳酸钾(3g；22mmole)混合，加入丙酮(50mL)，然后缓慢地逐滴加入硫酸二甲酯(Merck)(1.56mL；16.5mmole)。将反应混合物回流2小时，冷却至室温，并将水(100mL)加到其中，由此使所有的碳酸钾溶解。将二氯甲烷(100mL)加到溶液，并进行分层。用无水硫酸钠干燥有机层，并将溶剂蒸发至干。用甲醇重结晶固体剩余物，得到2.4g(70％)3-羟基-5-甲氧基-2-萘甲酸甲酯。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ/ppm3.93(s，3H)；3.95(s，3H)；7.00(d，J＝7.5Hz，1H)；7.28(t，J＝8.0Hz，1H)；7.51(s，1H)；7.53(d，J＝9.0Hz，1H)；8.41(s，1H)。
根据方法B2所述的方法处理3-羟基-5-甲氧基-2-萘甲酸甲酯得到1.0g(84％)4-羟基-9-甲氧基-苯并[g]香豆素。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ/ppm3.99(s，3H)；5.66(s，1H)；7.06(d，J＝7.6Hz，1H)；7.44(t，J＝7.9Hz，1H)；7.67(d，＝8.3Hz，1H)；7.87(s，1H)；8.41(s，1H)；12.67(bs，1H)；MS m/zES-(乙腈∶水)；[M-H]-241.1。
方法B44，7-二羟基-苯并[g]香豆素将在丙酮(30mL)中的3，7-二羟基-2-萘甲酸甲酯(2.2g；10mmole)、苄基氯(Merck)(1.26mL；11.0mmole)、碘化钾(1.8g；11.0mmole)和碳酸钾(2.0g；15mmole)的悬浮液回流7小时，然后冷却至室温。滤出无机沉淀，并用丙酮洗涤，同时将滤液蒸发至干。将固体剩余物溶于乙酸乙酯，并用1M盐酸洗涤所得的溶液。用硫酸钠干燥后蒸发有机层，并用甲醇重结晶无水剩余物，由此得到1.2g(39％)甲基-7-苄氧基-3-羟基-2-萘甲酸酯。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ/ppm3.95(s，3H)；5.20(s，2H)；7.29-7.45(m，5H)；7.51-7.56(m，3H)；7.73(d，J＝9.3Hz，1H)；8.37(s，1H)；10.08(bs，1H)；MS m/zES+(乙腈∶水)；[MH]+309.2。
根据方法B1所述的方法处理所得的甲基-7-苄氧基-3-羟基-2-萘甲酸酯，得到1.1g(91％)7-苄氧基-4-羟基苯并[g]香豆素。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ/ppm5.23(s，2H)；5.65(s，1H)；7.36-7.45(m，6H)；7.53(d，J＝6.8Hz，3H)；7.81(s，1H)；7.93(d，J＝6.7Hz，1H)；8.33(s，1H)；12.61(bs，1H)。
将7-苄氧基-4-羟基苯并[g]香豆素(1g；3.14mmole)溶于乙醇(100mL)，将环己烯(Merck)(1.54mL)和10％担载在活性碳上的钯(150mg)加到其中。将反应混合物回流5小时。滤出催化剂，并用乙醇洗涤，同时将滤液蒸发至无水剩余物。用乙酸乙酯重结晶固体剩余物，由此得到263mg(33％)4，7-二羟基-苯并[g]香豆素。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ/ppm5.63(s，1H)；7.22(dd，J＝2.4Hz，J＝8.9Hz，1H)；7.30(d，J＝2.1Hz，1H)；7.74(s，1H)；7.85(d，J＝9.0Hz，1H)；8.21(s，1H)；9.88(bs，1H)；12.53(bs，1H)；MS m/zES+(乙腈∶水)；[MH]+229.2。
4.9-二羟基-苯并[g]香豆素起始于甲基3，5-二羟基-2-萘甲酸酯，根据方法B4所述的方法，得到267mg(8％)5-苄氧基-3-羟基-2-萘甲酸甲酯，1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ/ppm3.87(s，3H)；5.31(s，2H)；7.12(d，J＝7.2Hz，1H)；7.27-7.56(m，8H)；7.74(s，1H)；10.25(bs，1H)，通过将其结晶得到1.28g(82％)9-苄氧基-4-羟基苯并[g]香豆素，MS m/zES-(乙腈∶水)；[M-H]-317.2。
通过将9-苄氧基-4-羟基苯并[g]香豆素去苄基化，得到275mg(74％)4，9-二羟基苯并[g]香豆素。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ/ppm5.66(s，1H)；6.96(dd，J＝2.4Hz，J＝9.0Hz，1H)；7.33(t，J＝7.6Hz，1H)；7.56(d，J＝8.5Hz，1H)；7.88(s，1H)；8.38(s，1H)；10.37(bs，1H)；12.62(bs，1H)。
方法C4-羟基-6，8-二异丙基香豆素向3，5-二异丙基水杨酸(Aldrich)(10mmole，2.2g)和二氯甲烷(20mL)的溶液加入草酰氯(Merck)(11.0mmole，1.03mL)和DMF(Aldrich)(80μL)。将反应混合物回流1小时，由此在减压下除去溶剂和过量的草酰氯。将所得的油状产物溶于二氯甲烷(50mL)，并在冷却下将氨气引入反应混合物。用水稀释溶液，然后在用硫酸钠干燥后在减压下蒸发有机层。用正己烷重结晶黄色残余物，由此得到876mg(40％)3，5-二异丙基水杨酰胺，为一种白色结晶形式的产物1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ/ppm1.22(d，J＝6.9Hz，6H)；1.23(d，J＝6.9Hz，6H)；2.83(sept，J＝6.9Hz，1H)；3.38(sept，J＝6.9Hz，1H)；5.80(bs，2H)；7.00(d，J＝2.1Hz，1H)；7.22(d，J＝2.1Hz，1H)；12.00(bs，1H)。
向冷却至0℃的氯氧化磷(1.35g，8.8mmole)和无水吡啶(12mL)的溶液缓慢地逐滴加入3，5-二异丙基水杨酰胺(1.10g，5mmole)和无水吡啶(5mL)的溶液。将该反应混合物在室温下搅拌，由此使颜色由无色经紫色变成红色。
在用乙酸乙酯萃取并用饱和氯化钠溶液和2N盐酸洗涤之后，将有机层干燥，并在减压下蒸发。用乙腈重结晶所得的固体剩余物，由此得到610mg(60％)2-羟基-3，5-二异丙基苄腈。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ/ppm1.15(d，J＝6.9Hz，6H)；1.19(d，J＝6.9Hz，6H)；2.90(sept，J＝6.9Hz，1H)；3.52(sept，J＝6.9Hz，1H)；7.48(d，J＝2.2Hz，1H)；7.50(d，J＝2.2Hz，1H)；IR(KBr)2234cm-1。
向无水THF(10mL)加入在二乙醚(Aldrich)(10.9mL；32.8mmole)中的3.0M甲基溴化镁溶液，然后加入先前制备的2-羟基-3，5-二异丙基苄腈(2.78g，13.7mmole)和无水THF(70mL)的溶液。回流7小时后，将反应混合物与水(100mL)混合物，用浓盐酸(50mL)酸化，并再回流1小时。冷却并用乙酸乙酯萃取后得到一种油状产物，在硅胶柱上将其纯化，由此得到380mg(12.5％)2′-羟基-3′5′-二异丙基苯乙酮1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ/ppm1.23(d，J＝6.9Hz，6H)；1.25(d，J＝6.9Hz，6H)；2.64(s，3H)；2.87(sept，J＝6.9Hz，1H)；3.36(sept，J＝6.9Hz，1H)；7.29(d，J＝2.2Hz，1H)；7.40(d，J＝2.2Hz，1H)，12.55(s，1H)。
将2′-羟基-3′5′-二异丙基苯乙酮(380mg，1.7mmole)溶于碳酸二乙酯(Aldrich)(5mL)，并将反应混合物冷却至0℃。然后分小份加入在矿物油(Aldrich)(165mg，4.1mmole)中的60％氢化钠的悬浮液。回流1小时后将反应混合物冷却，与水(40mL)混合物，并用二乙醚(2×20mL)萃取。
将水萃取物酸化，并用乙酸乙酯萃取。用硫酸钠干燥有机萃取物，并在减压下蒸发溶剂，由此得到305mg黄色粉末，在硅胶柱上将其纯化，由此得到240mg(57％)白色结晶4-羟基-6，8-二异丙基香豆素。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ/ppm1.23(d，J＝6.9Hz，6H)；1.26(d，J＝6.9Hz，6H)；2.98(sept，J＝6.9Hz，1H)；3.41(sept，J＝6.9Hz，1H)；5.59(s，1H)；7.44(d，J＝2.2Hz，1H)；7.51(d，J＝2.2Hz，1H)，12.3(bs，1H)。
权利要求
1.式(I)的新化合物，包括它们的所有立体异构体和互变异构体以及它们的药学上可接受的盐和溶剂化物 其中A和B与它们结合的C-原子一起代表芳香部分，所述芳香部分可以具有一、二或多个相同或不同的取代基，所述取代基可以是卤原子、C1-C4-烷基、C2-C4-链烯基、C2-C4-炔基、卤代-C1-C4-烷基、羟基、C1-C4-烷氧基、三氟甲氧基、C1-C4-烷酰基、氨基、氨基-C1-C4-烷基、N-(C1-C4-烷基)氨基、N，N-二(C1-C4-烷基)氨基、硫烷基、C1-C4-烷基硫烷基、磺基、C1-C4-烷基磺基、亚磺基、C1-C4-烷基亚磺基、羧基、C1-C4-烷氧基羰基、氰基、硝基；或者所述芳香部分可以进一步与任选取代的杂芳香部分或杂环稠合。
2.根据权利要求1的化合物，其中符号A和B与有关的C-原子一起意指两个相同的稠合芳香或杂芳香环。
3.根据权利要求2的化合物，其中该芳香环为苯或萘环。
4.根据权利要求2的化合物，其中该杂芳香环为苯并呋喃或苯并吡喃环。
5.根据权利要求2-4的化合物，其中各个芳香或杂芳香环被一个或两个相同或不同的选自以下的取代基取代烷基、羟基或甲氧基和/或氟、氯、溴或碘原子。
6.根据权利要求5的化合物，其中该相同的取代基存在于每个稠合的芳香或杂芳香环的相同位置。
7.根据权利要求5的化合物，其中该烷基独立地选自甲基、乙基或丙基。
8.根据权利要求1选择的化合物2-羟基-3-(4-羟基-2-氧代-2H-色烯-3-基)-2，3-二氢-4H-呋喃并[3，2-c]色烯-4-酮；2-羟基-3-(4-羟基-5-甲基-2-氧代-2H-色烯-3-基)-9-甲基-2，3-二氢-4H-呋喃并[3，2-c]色烯-4-酮；2-羟基-3-(4-羟基-6-甲基-2-氧代-2H-色烯-3-基)-8-甲基-2，3-二氢-4H-呋喃并[3，2-c]色烯-4-酮；2-羟基-3-(4-羟基-7-甲基-2-氧代-2H-色烯-3-基)-7-甲基-2，3-二氢-4H-呋喃并[3，2-c]色烯-4-酮；2-羟基-3-(4-羟基-8-甲基-2-氧代-2H-色烯-3-基)-6-甲基-2，3-二氢-4H-呋喃并[3，2-c]色烯-4-酮；2-羟基-3-(4-羟基-5，7-二甲基-2-氧代-2H-色烯-3-基)-7，9-二甲基-2，3-二氢-4H-呋喃并[3，2-c]色烯-4-酮；2-羟基-3-(4-羟基-5，8-二甲基-2-氧代-2H-色烯-3-基)-6，9-二甲基-2，3-二氢-4H-呋喃并[3，2-c]色烯-4-酮；2-羟基-3-(4-羟基-6，7-二甲基-2-氧代-2H-色烯-3-基)-7，8-二甲基-2，3-二氢-4H-呋喃并[3，2-c]色烯-4-酮；2-羟基-3-(4-羟基-7，8-二甲基-2-氧代-2H-色烯-3-基)-6，7-二甲基-2，3-二氢-4H-呋喃并[3，2-c]色烯-4-酮；2-羟基-3-(4-羟基-6，8-二甲基-2-氧代-2H-色烯-3-基)-6，8-二甲基-2，3-二氢-4H-呋喃并[3，2-c]色烯-4-酮；8-乙基-3-(6-乙基-4-羟基-2-氧代-2H-色烯-3-基)-2-羟基-2，3-二氢-4H-呋喃并[3，2-c]色烯-4-酮；6-乙基-3-(8-乙基-4-羟基-2-氧代-2H-色烯-3-基)-2-羟基-2，3-二氢-4H-呋喃并[3，2-c]色烯-4-酮；2-羟基-3-(4-羟基-6-异丙基-2-氧代-2H-色烯-3-基)-8-异丙基-2，3-二氢-4H-呋喃并[3，2-c]色烯-4-酮；2-羟基-3-(4-羟基-8-异丙基-2-氧代-2H-色烯-3-基)-6-异丙基-2，3-二氢-4H-呋喃并[3，2-c]色烯-4-酮；2-羟基-3-(4-羟基-6，8-二异丙基-2-氧代-2H-色烯-3-基)-6，8-二异丙基-2，3-二氢-4H-呋喃并[3，2-c]色烯-4-酮；2-羟基-3-(4-羟基-5-异丙基-8-甲基-2-氧代-2H-色烯-3-基)-9-异丙基-6-甲基-2，3-二氢-4H-呋喃并[3，2-c]色烯-4-酮；2-羟基-3-(4-羟基-8-异丙基-5-甲基-2-氧代-2H-色烯-3-基)-6-异丙基-9-甲基-2，3-二氢-4H-呋喃并[3，2-c]色烯-4-酮；2-羟基-3-(4-羟基-5-甲氧基-2-氧代-2H-色烯-3-基)-9-甲氧基-2，3-二氢-4H-呋喃并[3，2-c]色烯-4-酮；2-羟基-3-(4-羟基-6-甲氧基-2-氧代-2H-色烯-3-基)-8-甲氧基-2，3-二氢-4H-呋喃并[3，2-c]色烯-4-酮；2-羟基-3-(4-羟基-7-甲氧基-2-氧代-2H-色烯-3-基)-7-甲氧基-2，3-二氢-4H-呋喃并[3，2-c]色烯-4-酮；2-羟基-3-(4-羟基-8-甲氧基-2-氧代-2H-色烯-3-基)-6-甲氧基-2，3-二氢-4H-呋喃并[3，2-c]色烯-4-酮；2-羟基-3-(4-羟基-5，7-二甲氧基-2-氧代-2H-色烯-3-基)-7，9-二甲氧基-2，3-二氢-4H-呋喃并[3，2-c]色烯-4-酮；2-羟基-3-(4-羟基-6，7-二甲氧基-2-氧代-2H-色烯-3-基)-7，8-二甲氧基-2，3-二氢-4H-呋喃并[3，2-c]色烯-4-酮；3-(4，5-二羟基-2-氧代-2H-色烯-3-基)-2，9-二羟基-2，3-二氢-4H-呋喃并[3，2-c]色烯-4-酮；3-(4，6-二羟基-2-氧代-2H-色烯-3-基)-2，8-二羟基-2，3-二氢-4H-呋喃并[3，2-c]色烯-4-酮；3-(4，7-二羟基-2-氧代-2H-色烯-3-基)-2，7-二羟基-2，3-二氢-4H-呋喃并[3，2-c]色烯-4-酮；3-(4，7-二羟基-8-甲基-2-氧代-2H-色烯-3-基)-2，7-二羟基-6-甲基-2，3-二氢-4H-呋喃并[3，2-c]色烯-4-酮；3-(4，7-二羟基-5-甲基-2-氧代-2H-色烯-3-基)-2，7-二羟基-9-甲基-2，3-二氢-4H-呋喃并[3，2-c]色烯-4-酮；2，6，7-三羟基-3-(4，7，8-三羟基-2-氧代-2H-色烯-3-基)-2，3-二氢-4H-呋喃并[3，2-c]色烯-4-酮；9-氟-3-(5-氟-4-羟基-2-氧代-2H-色烯-3-基)-2-羟基-2，3-二氢-4H-呋喃并[3，2-c]色烯-4-酮；8-氟-3-(6-氟-4-羟基-2-氧代-2H-色烯-3-基)-2-羟基-2，3-二氢-4H-呋喃并[3，2-c]色烯-4-酮；2-羟基-3-(4-羟基-6-氯-2-氧代-2H-色烯-3-基)-8-氯-2，3-二氢-4H-呋喃并[3，2-c]色烯-4-酮；8-溴-3-(6-溴-4-羟基-2-氧代-2H-色烯-3-基)-2-羟基-2，3-二氢-4H-呋喃并[3，2-c]色烯-4-酮；2-羟基-3-(4-羟基-6-碘-2-氧代-2H-色烯-3-基)-8-碘-2，3-二氢-4H-呋喃并[3，2-c]色烯-4-酮；7-氟-3-(7-氟-4-羟基-2-氧代-2H-色烯-3-基)-2-羟基-2，3-二氢-4H-呋喃并[3，2-c]色烯-4-酮；2-羟基-3-(4-羟基-7-氯-2-氧代-2H-色烯-3-基)-7-氯-2，3-二氢-4H-呋喃并[3，2-c]色烯-4-酮；2-羟基-3-(4-羟基-8-氯-2-氧代-2H-色烯-3-基)-6-氯-2，3-二氢-4H-呋喃并[3，2-c]色烯-4-酮；2-羟基-3-(4-羟基-6-氯-7-甲基-2-氧代-2H-色烯-3-基)-8-氯-7-甲基-2，3-二氢-4H-呋喃并[3，2-c]色烯-4-酮；2-羟基-3-(1-羟基-3-氧代-3H-苯并[f]色烯-2-基)-2，3-二氢-4H-苯并[f]呋喃并[3，2-c]色烯-4-酮；2-羟基-3-(4-羟基-2-氧代-2H-苯并[g]色烯-3-基)-2，3-二氢-4H-苯并[g]呋喃并[3，2-c]色烯-4-酮；2-羟基-1-(4-羟基-2-氧代-2H-苯并[h]色烯-3-基)-1，2-二氢-11H-苯并[h]呋喃并[3，2-c]色烯-11-酮；2-羟基-3-(4-羟基-7-甲氧基-2-氧代-2H-苯并[g]色烯-2-基)-9-甲氧基-2，3-二氢-4H-苯并[g]呋喃并[3，2-c]色烯-4-酮；2-羟基-3-(4-羟基-9-甲氧基-2-氧代-2H-苯并[g]色烯-2-基)-7-甲氧基-2，3-二氢-4H-苯并[g]呋喃并[3，2-c]色烯-4-酮；3-(4，9-二羟基-2-氧代-2H-苯并[g]色烯-2-基)-2，7-二羟基-2，3-二氢-4H-苯并[g]呋喃并[3，2-c]色烯-4-酮；3-(4，7-二羟基-2-氧代-2H-苯并[g]色烯-2-基)-2，9-二羟基-2，3-二氢-4H-苯并[g]呋喃并[3，2-c]色烯-4-酮；2-羟基-3-(5-羟基-4，9-二甲氧基-7-氧代-7H-呋喃并[3，2-g]色烯-6-基)-6，10-二甲氧基-2，3-二氢-4H-双呋喃并[3，2-c；3，2-g]色烯-4-酮；7-乙基-3-(7-乙基-4-羟基-2-氧代-2H-色烯-3-基)-2-羟基-2，3-二氢-4H-呋喃并[3，2-c]色烯-4-酮；6，8-二溴-3-(6，8-二溴-4-羟基-2-氧代-2H-色烯-3-基)-2-羟基-2，3-二氢-4H-呋喃并[3，2-c]色烯-4-酮；2-羟基-3-(4-羟基-6，8-二氯-2-氧代-2H-色烯-3-基)-6，8-二氯-2，3-二氢-4H-呋喃并[3，2-c]色烯-4-酮；8-羟基-7-(4-羟基-8，8-二甲基-2-氧代-2H，7H-吡喃并[2，3-h]色烯-3-基)-2，2-二甲基-7，8-二氢-2H，6H-吡喃并[2，3-h]呋喃并[3，2-c]色烯-6-酮。
9.式(I)的化合物，包括它们的所有立体异构体和互变异构体，以及它们的药学上可接受的盐或溶剂化物的制备方法， 其中A和B与它们结合的C-原子一起代表芳香部分，所述芳香部分可以具有一、二或多个相同或不同的取代基，所述取代基可以是卤素、C1-C4-烷基、C2-C4-链烯基、C2-C4-炔基、卤代-C1-C4-烷基、羟基、C1-C4-烷氧基、三氟甲氧基、C1-C4-烷酰基、氨基、氨基-C1-C4-烷基、N-(C1-C4-烷基)氨基、N，N-二(C1-C4-烷基)氨基、硫烷基、C1-C4-烷基硫烷基、磺基、C1-C4-烷基磺基、亚磺基、C1-C4-烷基亚磺基、羧基、C1-C4-烷氧基羰基、氰基、硝基；或者所述芳香部分可以进一步与任选取代的杂芳香部分或杂环稠合，其中所述方法由以下步骤组成使式(II)的化合物或它们的盐 和式(III)的乙二醛 在水-有机介质中缩合；和/或将所得到的游离的式(I)代表的化合物转化成对应的盐；和/或将所得的盐转化成游离化合物或其它的盐。
10.根据权利要求9的方法，其中有机溶剂为乙腈。
11.根据权利要求9的方法，其中反应混合物的温度为乙腈的沸点温度。
12.包含一种或多种根据权利要求1的式(I)的化合物的药物组合物，其中在该组合物中使用活性物质、其药学上可接受的盐或溶剂化物以及药学上可接受的稀释剂和载体。
13.根据权利要求1的式(I)的化合物在预防和治疗患有炎性病症和疾病的患者中的应用。
14.根据权利要求13的式(I)的化合物的应用，用于预防和治疗患有哮喘、过敏性鼻炎、鼻息肉、湿疹、牛皮癣、皮炎、神经性皮炎、搔痒症、结膜炎、风湿性关节炎、炎性肠病、自身免疫疾病和急性损伤诱导的炎症的患者。
15.根据权利要求1的式(I)的化合物在预防和治疗炎性病症和疾病中的应用方法，其中适宜的药物制剂可经局部、肠胃外或口给药。
全文摘要
本发明涉及式(I)的新化合物，包括它们的所有立体异构体和互变异构体，涉及它们的药学上可接受的盐和溶剂化物，涉及制备它们的方法和反应中间产物，并涉及它们在预防和治疗人类哮喘和其它炎性疾病和/或病症中的应用。
文档编号C07D519/00GK1839138SQ200480023894
公开日2006年9月27日 申请日期2004年7月22日 优先权日2003年7月25日
发明者M·梅尔切普, M·梅西奇, B·赫尔瓦契奇, I·J·埃伦科夫, I·马尔纳尔, S·马尔科维奇, L·希米契奇, A·岑普克隆凯, A·菲利波维奇 申请人:普利瓦研究院有限公司