专利名称：卡托普利衍生物的利记博彩app
技术领域：
本发明涉及新的卡托普利衍生物、包含它们的药用组合物和它们在治疗心血管疾病、炎性疾病、肾脏疾病和高眼压症中的用途。
卡托普利(1-[(2S)-3-巯基-2-甲基丙酰基]-L-脯氨酸)是第一个上市的ACE(血管紧张素转化酶)抑制剂。它是唯一一个在美国批准使用的含巯基部分的ACE抑制剂。ACE抑制剂是抗高血压药物，起扩张血管和降低外周阻力的作用。它们抑制血管紧张素转化酶(ACE)，而ACE参与血管紧张素I向血管紧张素II的转化。血管紧张素II刺激醛固酮的合成和分泌，并通过潜在的直接收缩血管作用升高血压。ACE与灭活缓激肽的缓激肽酶(激肽酶II)相同，ACE抑制剂可以减少缓激肽的降解，是有效的血管舒张药。
卡托普利用于处理高血压、心力衰竭、心肌梗塞后和糖尿病性肾病(Martindale，三十三版，pp.823，854)。
经口给药后，卡托普利被迅速吸收且有约75％的生物利用度；在1-2小时内产生最大效果，大部分药物从尿中消除(Goodman & Gilman’s，第十版，McGraw-Hill，P.821)。
现在已有报导指出，卡托普利具有副作用，如低血压、咳嗽、高钾血、急性肾衰竭、皮疹、蛋白尿、血管性水肿、味觉障碍和中性粒细胞减少。
美国专利第6,242,432号公开式A-(X1-NO2)to衍生物有抗血栓形成活性，其中A是ACE抑制剂或β-肾上腺素能阻滞剂尤其是依那普利或噻吗洛尔的残基，X1为二价连接桥，且to为1或2。
美国专利第6,218,417号公开ACE抑制剂的硝酸盐，其具有抗血小板聚集活性和抗高血压活性并降低了支气管副作用。
美国专利第6,462,044号公开一种包含磷酸二酯酶抑制剂和S-亚硝基硫醇如S-亚硝基-卡托普利的药用组合物。
美国专利第6,433,182号公开一种治疗需要这种治疗的雌性个体性功能障碍的方法，该方法包括给予该雌性个体一定量的α-肾上腺素能受体拮抗剂和S-亚硝基硫醇如S-亚硝基-卡托普利。
美国专利第5,648,393号描述了一种治疗或预防需要这种治疗的男性人阳萎的方法，该方法包括通过给予阴茎海绵体非血管性平滑肌松弛量的S-亚硝基硫醇如S-亚硝基-卡托普利来治疗或预防有需要的男性人阳萎。
美国专利第5,852,047号公开包含可酯化ACE抑制剂的水杨酸酯特别是卡托普利-S-乙酰水杨酸酯的药品；美国专利第4,331,673号描述卡托普利的吡啶鎓盐。
WO 90/02118公开卡托普利的S-保护衍生物及其类似物和它们的制备方法。
本发明的目的是提供具有更佳有效性和耐受性的新的卡托普利衍生物，这些新衍生物没有上述副作用因而可用于治疗或预防心血管疾病、炎性疾病、肾脏疾病和高眼压症。
特别是已经确证本发明的卡托普利衍生物可用于治疗或预防急性冠状动脉综合征、中风、肺动脉高血压和高眼压症、高血压、糖尿病性肾病和外周血管疾病。
因此本发明目的为通式(I)的卡托普利硝基-衍生物和/或其药学上可接受的盐或立体异构体 其中Q＝-CO-、-OCO-、-CONH-、-COCH(R)NH-，其中R为H、直链或支链(C1-C6)-烷基、-(CH2)2SCH3或苄基；条件是-S-连接至-CO；
n为等于0或1的整数；A＝H、W(其中W为C1-C6-烷基、苯基或苄基)或选自以下基团 其中z和Y相同或不同，且为H或直链或支链(C1-C4)-烷基；条件是当A选自基团1b和1c时，Q＝-CO-； 其中z和Y定义同上；条件是当A选自基团1d1-1d3时，Q＝-COCH(R)NH-，其中R定义同上；R3为具有以下含义的二价基团a)任选被至少一个卤原子取代的直链或任何可能的支链C1-C20亚烷基，优选具有1-5个碳原子，和或任选取代的具有5-7个碳原子的亚环烷基；
其中n3为0-20的整数，优选0-5；n3′为1-20的整数，优选1-5；其中-ONO2基团连接至-CH2基团； 其中X1为-O-或-S-，m为1-6的整数，优选1-4，m1为1-10的整数，优选1-5，Rf为氢原子或CH3，Rf′为CH3； 其中nIX为0-10的整数，优选0-3；nIIX为1-10的整数，优选1-3；RTIX、RTIX′、RTIIX、RTIIX′相同或不同，且为H或直链或支链(C1-C4)-烷基，优选RTIX、RTIX′、RTIIX、RTIIX′为H；且其中-ONO2基团连接至
Y3为饱和、不饱和或芳族5或6元杂环，含一个或多个选自氮、氧、硫的杂原子，并选自例如 X＝-NH-、-O-、-S-；B＝H、-R3a-ONO2，其中R3a具有与上述R3定义相同的含义或选自下列基团
其中n3′定义同上；且其中-ONO2基团连接至-(CH2)n3′基团；或B为式(IA)基团 其中R2为H、直链或支链(C1-C6)-烷基或-R3b-ONO2，其中R3b具有与上述a)中R3定义相同的含义；条件是i)当R3a为如f)和g)中定义的基团时，则A为W；ii)当R3a为如g)中定义的基团时，则X为-S-；iii)当B为式(IA)基团时，则X为-NH-；iv)基团A或B中至少一个含-ONO2基团。本文用到的术语“(C1-C6)-烷基”指含1-6个碳原子的支链或直链烷基，包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基等。本文用到的术语“C1-C20亚烷基”指支链或直链C1-C20烃，优选具有2-5个碳原子，如亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基。
本文用到的术语“卤原子”指氯、溴或氟原子。
本文用到的术语“亚环烷基”指具有5-7个碳原子的环，包括但不限于任选被侧链如直链或支链(C1-C10)-烷基优选CH3取代的亚环戊基、亚环己基。
本文用到的术语“杂环”指饱和、不饱和或芳族5或6元环，含一个或多个选自氮、氧、硫的杂原子，例如吡啶、吡嗪、嘧啶、吡咯烷、吗啉、咪唑等。
如上所述，本发明也包括式(I)化合物的药学上可接受的盐。
药学上可接受的盐的实例为与无机碱如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙和氢氧化铝形成的那些盐，或者为与有机碱如赖氨酸、精氨酸、三乙胺、二苄基胺、哌啶及其它可接受的有机胺形成的那些盐。
本发明另一方面提供式(I)化合物与至少一种选自以下的用于治疗心血管疾病的化合物联合的用途β肾上腺素能阻断剂、钙通道阻断剂、血管紧张素II受体拮抗剂、抗血栓药、HMGCoA还原酶抑制剂、阿司匹林或阿司匹林的硝基氧基(nitrooxy)衍生物、硝基化(nitrosated)β-阻断剂、硝基化或亚硝基化(nitrosilated)钙通道阻断剂。
本发明也提供包含一个或多个容器的药剂盒，该容器装满一种或多种本发明化合物和或组合物及一种或多种上述报告用于治疗心血管疾病的化合物。
文献中如The Merck Index(第13版)描述了合适的β肾上腺素能阻断剂、钙通道阻断剂、血管紧张素II受体拮抗剂、抗血栓药。
WO 98/21193和WO 97/16405中分别公开了合适的硝基化β肾上腺素能阻断剂和阿司匹林的硝基氧基衍生物。
当本发明化合物在分子中含一个可成盐的氮原子时，它们在有机溶剂如乙腈、四氢呋喃中通过与相应的有机酸或无机酸反应可以转化为相应的盐。
有机酸的实例为草酸、酒石酸、马来酸、琥珀酸、柠檬酸。
无机酸的实例为硝酸、盐酸、硫酸、磷酸。
优选与硝酸形成的盐。
具有一个或多个不对称碳原子的本发明化合物可以以光学纯对映体、纯非对映异构体、对映体混合物、非对映异构体混合物、对映体外消旋混合物、外消旋体或外消旋体混合物存在。本发明目的也包括式(I)化合物所有可能的异构体、立体异构体及它们的混合物。
优选的化合物为以下那些式(I)化合物，其中Q＝-CO-、-OCO-、-CONH-、-COCH(R)NH-，其中R为H或CH3；条件是-S-连接至-CO；n为等于0或1的整数；A＝H、W(其中W为C1-C6-烷基，优选CH3)或选自以下基团
其中z和Y相同或不同，且为H或CH3；条件是当A选自基团1b和1c时，Q＝-CO-； 其中z和Y定义同上；条件是当A选自基团1d1-1d3时，Q＝-COCH(R)NH-，其中R定义同上；R3为具有以下含义的二价基团a)直链C1-C6亚烷基，优选C3-C5亚烷基；
其中n3为0-5的整数且n3′为1-5的整数；其中-ONO2基团连接至-CH2基团； 其中X1为-O-，m为1-4的整数，优选1，m1为1-5的整数，优选1，Rf为氢原子或CH3； 其中nIX为0-3的整数，且nIIX为1-3的整数；RTIX、RTIX′、RTIIX、RTIIX′相同且为H；且其中-ONO2基团连接至-CH2基团；Y3为饱和、不饱和或芳族杂环，含一个或多个氮原子且选自如权利要求1中定义的Y1-Y6；X＝-NH-、-O-、-S-；B＝H、-R3a-ONO2，其中R3a具有与上述R3定义相同的含义或选自下列基团
其中n3′定义同上，优选4；其中-ONO2基团连接至-(CH2)n3′基团；或B为式(IA)基团 其中R2为H、直链或支链(C1-C6)-烷基或-R3b-ONO2，其中R3b具有与上述a)中R3定义相同的含义；本发明优选的式(I)化合物为下列化合物(1)一种式(I)化合物，其中Q＝-CO-；n＝1；A基团如1a)中定义，其中R3为直链C3亚烷基；X＝-O-；且B为H (2)一种式(I)化合物，其中Q＝-CO-；n＝1；A基团如1a)中定义，其中R3为直链C4亚烷基；X＝-O-；且B为H
(3)一种式(I)化合物，其中Q＝-CO-；n＝1；A基团如1a)中定义，其中R3基团定义如b)，其中n3为等于0的整数且n3′为等于1的整数；X＝-O-；且B为H (4)一种式(I)化合物，其中Q＝-OCO-；n＝1；A基团如1a)中定义，其中R3为直链C4亚烷基；X＝-O-；且B为H (5)一种式(I)化合物，其中Q＝-OCO-；n＝1；A基团如1a)中定义，其中R3为直链C3亚烷基；X＝-O-；且B为H (6)一种式(I)化合物，其中Q＝-OCO-；n＝1；A基团如1a)中定义，其中R3基团定义如b)，其中n3为等于0的整数且n3′为等于1的整数；X＝-O-；且B为H
(7)一种式(I)化合物，其中Q＝-CO-；n＝1；A基团如1b)中定义，其中z为H且Y为CH3；X＝-O-；且B为H (8)一种式(I)化合物，其中Q＝-CO-；n＝1；A基团如1b)中定义，其中z和Y为H；X＝-O-；且B为H (9)一种式(I)化合物，其中Q＝-CO-；n＝1；A基团如1c)中定义，其中z和Y为H，R3基团定义如b)，其中n3为等于0的整数且n3′为等于1的整数；X＝-O-；且B为H (10)一种式(I)化合物，其中Q＝-COCH(R)NH-，且R＝CH3；n＝1；A基团如1d1)中定义，其中R3为直链C4亚烷基；X＝-O-；且B为H
(11)一种式(I)化合物，其中Q＝-COCH(R)NH-，且R＝CH3；n＝1；A基团如1d1)中定义，其中R3为直链C3亚烷基；X＝-O-；且B为H二 (12)一种式(I)化合物，其中Q＝-COCH(R)NH-，且R＝H；n＝1；A基团如1d1)中定义，其中R3为直链C3亚烷基；X＝-O-；且B为H (13)一种式(I)化合物，其中Q＝-COCH(R)NH-，且R＝H；n＝1；A基团如1d1)中定义，其中R3为直链C4亚烷基；X＝-O-；且B为H (14)一种式(I)化合物，其中Q＝-COCH(R)NH-，且R＝CH3；n＝1；A基团如1d1)中定义，其中R3基团定义如b)，其中n3为等于0的整数且n3′为等于1的整数；X＝-O-；且B为H
(15)一种式(I)化合物，其中Q＝-COCH(R)NH-，且R＝H；n＝1；A基团如1d1)中定义，其中R3基团定义如b)，其中n3为等于0的整数且n3′为等于1的整数；X＝-O-；且B为H (16)一种式(I)化合物，其中Q＝-COCH(R)NH-，且R＝CH3；n＝1；A基团如1d2)中定义，其中R3为直链C4亚烷基；X＝-O-；且B为H (17)一种式(I)化合物，其中Q＝-COCH(R)NH-，且R＝CH3；n＝1；A基团如1d2)中定义，其中R3为直链C3亚烷基；X＝-O-；且B为H (18)一种式(I)化合物，其中Q＝-COCH(R)NH-，且R＝CH3；n＝1；A基团如1d3)中定义，其中z为H且Y为CH3；X＝-O-；且B为H
(19)一种式(I)化合物，其中Q＝-COCH(R)NH-，且R＝CH3；n＝1；A基团如1d3)中定义，其中z和Y为H；X＝-O-；且B为H (20)一种式(I)化合物，其中Q＝-COCH(R)NH-，且R＝H；n＝1；A基团如1d2)中定义，其中R3为直链C4亚烷基；X＝-O-；且B为H (21)一种式(I)化合物，其中Q＝-COCH(R)NH-，且R＝H；n＝1；A基团如1d2)中定义，其中R3为直链C3亚烷基；X＝-O-；且B为H (22)一种式(I)化合物，其中Q＝-COCH(R)NH-，且R＝H；n＝1；A基团如1d3)中定义，其中z为H且Y为CH3；X＝-O-；且B为H
(22)(23)一种式(I)化合物，其中Q＝-COCH(R)NH-，且R＝H；n＝1；A基团如1d3)中定义，其中z和Y为H；X＝-O-；且B为H (24)一种式(I)化合物，其中Q＝-COCH(R)NH-，且R＝CH3；n＝1；A基团如1d2)中定义，其中R3基团定义如b)，其中n3为等于0的整数且n3′为等于1的整数；X＝-O-；且B为H (25)一种式(I)化合物，其中Q＝-COCH(R)NH-，且R＝H；n＝1；A基团如1d2)中定义，其中R3基团定义如b)，其中n3为等于0的整数且n3′为等于1的整数；X＝-O-；且B为H (26)一种式(I)化合物，其中Q＝-COCH(R)NH-，且R＝CH3；n＝1；A基团如1d1)中定义，其中R3为直链C4亚烷基；X＝-O-；且B＝-R3a-ONO2，其中R3a为直链C3亚烷基
(27)一种式(I)化合物，其中Q＝-COCH(R)NH-，且R＝CH3；n＝1；A基团如1d1)中定义，其中R3为直链C3亚烷基；X＝-O-；且B＝-R3a-ONO2，其中R3a为直链C3亚烷基 (28)一种式(I)化合物，其中Q＝-COCH(R)NH-，且R＝CH3；n＝1；A基团如1d1)中定义，其中R3为直链C3亚烷基；X＝-O-；且B＝-R3a-ONO2，其中R3a基团定义如b)，其中n3为等于0的整数且n3′为等于1的整数 (29)一种式(I)化合物，其中Q＝-COCH(R)NH-，且R＝CH3；n＝1；A基团如1d1)中定义，其中R3为直链C4亚烷基；X＝-O-；且B＝-R3a-ONO2，其中R3a基团定义如b)，其中n3为等于0的整数且n3′为等于1的整数
(30)一种式(I)化合物，其中Q＝-COCH(R)NH-，且R＝H；n＝1；A基团如1d1)中定义，其中R3为直链C4亚烷基；X＝-O-；且B＝-R3a-ONO2，其中R3a为直链C3亚烷基 (31)一种式(I)化合物，其中Q＝-COCH(R)NH-，且R＝H；n＝1；A基团如1d1)中定义，其中R3为直链C3亚烷基；X＝-O-；且B＝-R3a-ONO2，其中R3a为直链C3亚烷基 (32)一种式(I)化合物，其中Q＝-COCH(R)NH-，且R＝H；n＝1；A基团如1d1)中定义，其中R3为直链C3亚烷基；X＝-O-；且B＝-R3a-ONO2，其中R3a基团定义如b)，其中n3为等于0的整数且n3′为等于1的整数
(33)一种式(I)化合物，其中Q＝-COCH(R)NH-，且R＝H；n＝1；A基团如1d1)中定义，其中R3为直链C4亚烷基；X＝-O-；且B＝-R3a-ONO2，其中R3a基团定义如b)，其中n3为等于0的整数且n3′为等于1的整数 (34)一种式(I)化合物，其中Q＝-COCH(R)NH-，且R＝CH3；n＝1；A基团如1d1)中定义，其中R3为直链C4亚烷基；X＝-O-；且B＝-R3a-ONO2，其中R3a为直链C4亚烷基 (35)一种式(I)化合物，其中Q＝-COCH(R)NH-，且R＝H；n＝1；A基团如1d1)中定义，其中R3为直链C4亚烷基；X＝-O-；且B＝-R3a-ONO2，其中R3a为直链C4亚烷基
(36)一种式(I)化合物，其中Q＝-COCH(R)NH-，且R＝CH3；n＝1；A基团如1d1)中定义，其中R3为直链C3亚烷基；X＝-O-；且B＝-R3a-ONO2，其中R3a为直链C4亚烷基 (37)一种式(I)化合物，其中Q＝-COCH(R)NH-，且R＝H；n＝1；A基团如1d1)中定义，其中R3为直链C3亚烷基；X＝-O-；且B＝-R3a-ONO2，其中R3a为直链C4亚烷基 (38)一种式(I)化合物，其中Q＝-COCH(R)NH-，且R＝CH3；n＝1；A为H；X＝-O-；且B＝-R3a-ONO2，其中R3a为直链C4亚烷基
(39)一种式(I)化合物，其中Q＝-COCH(R)NH-，且R＝CH3；n＝1；A为H；X＝-O-；且B＝-R3a-ONO2，其中R3a为直链C3亚烷基 (40)一种式(I)化合物，其中Q＝-COCH(R)NH-，且R＝CH3；n＝1；A为H；X＝-O-；且B＝-R3a-ONO2，其中R3a基团定义如b)，其中n3为等于0的整数且n3′为等于1的整数 (41)一种式(I)化合物，其中Q＝-COCH(R)NH-，且R＝CH3；n＝1；A为H；X＝-O-；且B＝-R3a-ONO2，其中R3a基团定义如b)，其中n3和n3′为等于1的整数
(42)一种式(I)化合物，其中Q＝-COCH(R)NH-，其中R为H；A为H；n＝1；X＝-O-；且B＝-R3a-ONO2，其中R3a为直链C3亚烷基 (43)一种式(I)化合物，其中Q＝-COCH(R)NH-，其中R为H；A为H；n＝1；X＝-O-；且B＝-R3a-ONO2，其中R3a为直链C4亚烷基 (44)一种式(I)化合物，其中Q＝-COCH(R)NH-，其中R为H；A为H；n＝1；X＝-O-；且B＝-R3a-ONO2，其中R3a基团定义如b)，其中n3为等于0的整数且n3′为等于1的整数
(45)一种式(I)化合物，其中Q＝-COCH(R)NH-，其中R为H；A为H；n＝1；X＝-O-；且B＝-R3a-ONO2，其中R3a基团定义如b)，其中n3和n3′为等于1的整数 (46)一种式(I)化合物，其中Q＝-CO-；n＝1；A基团如1a)中定义，其中R3为直链C3亚烷基；X＝-O-；且B＝-R3a-ONO2，其中R3a为直链C3亚烷基 (47)一种式(I)化合物，其中Q＝-CO-；n＝1；A基团如1a)中定义，其中R3为直链C3亚烷基；X＝-O-；且B＝-R3a-ONO2，其中R3a为直链C4亚烷基
(48)一种式(I)化合物，其中Q＝-CO-；n＝1；A基团如1a)中定义，其中R3为直链C3亚烷基；X＝-O-；且B＝-R3a-ONO2，其中R3a基团定义如b)，其中n3为等于0的整数且n3′为等于1的整数 (49)一种式(I)化合物，其中Q＝-CO-；n＝1；A基团如1a)中定义，其中R3为直链C4亚烷基；X＝-O-；且B＝-R3a-ONO2，其中R3a基团定义如b)，其中n3为等于0的整数且n3′为等于1的整数 (50)一种式(I)化合物，其中Q＝-CO-；n＝1；A基团如1a)中定义，其中R3为直链C4亚烷基；X＝-O-；且B＝-R3a-ONO2，其中R3a为直链C4亚烷基
(51)一种式(I)化合物，其中Q＝-CO-；n＝1；A基团如1a)中定义，其中R3为直链C4亚烷基；X＝-O-；且B＝-R3a-ONO2，其中R3a为直链C3亚烷基 (52)一种式(I)化合物，其中Q＝-OCO-；n＝1；A基团如1a)中定义，其中R3为直链C3亚烷基；X＝-O-；且B＝-R3a-ONO2，其中R3a为直链C3亚烷基 (53)一种式(I)化合物，其中Q＝-OCO-；n＝1；A基团如1a)中定义，其中R3为直链C4亚烷基；X＝-O-；且B ＝-R3a-ONO2，其中R3a为直链C4亚烷基
(54)一种式(I)化合物，其中Q＝-OCO-；n＝1；A基团如1a)中定义，其中R3为直链C3亚烷基；X＝-O-；且B＝-R3a-ONO2，其中R3a基团定义如b)，其中n3为等于0的整数且n3′为等于1的整数 (55)一种式(I)化合物，其中Q＝-OCO-；n＝1；A基团如1a)中定义，其中R3为直链C4亚烷基；X＝-O-；且B＝-R3a-ONO2，其中R3a基团定义如b)，其中n3为等于0的整数且n3′为等于1的整数 (56)一种式(I)化合物，其中Q＝-OCO-；n＝1；A基团如1a)中定义，其中R3为直链C3亚烷基；X＝-O-；且B＝-R3a-ONO2，其中R3a为直链C4亚烷基
(57)一种式(I)化合物，其中Q＝-OCO-；n＝1；A基团如1a)中定义，其中R3为直链C4亚烷基；X＝-O-；且B＝-R3a-ONO2，其中R3a为直链C3亚烷基 (58)一种式(I)化合物，其中Q＝-CO-；n＝1；A＝W，其中W为CH3；X＝-O-；且B＝-R3a-ONO2，其中R3a为直链C4亚烷基 (59)一种式(I)化合物，其中Q＝-CO-；n＝1；A＝W，其中W为CH3；X＝-O-；且B＝-R3a-ONO2，其中R3a为直链C3亚烷基
(60)一种式(I)化合物，其中Q＝-CO-；n＝1；A＝W，其中W为CH3；X＝-O-；且B＝-R3a-ONO2，其中R3a基团定义如b)，其中n3为等于0的整数且n3′为等于1的整数 (61)一种式(I)化合物，其中Q＝-CO-；n＝1；A＝W，其中W为CH3；X＝-O-；且B＝-R3a-ONO2，其中R3a基团定义如b)，其中n3和n3′为等于1的整数 (62)一种式(I)化合物，其中Q＝-CO-；n＝1；A基团如1b)中定义，其中z和Y为H；X＝-O-；且B＝-R3a-ONO2，其中R3a为直链C3亚烷基 (63)一种式(I)化合物，其中Q＝-CO-；n＝1；A基团如1b)中定义，
其中z为H且Y为CH3；X＝-O-；且B＝-R3a-ONO2，其中R3a为直链C3亚烷基 (64)一种式(I)化合物，其中Q＝-CO-；n＝1；A基团如1b)中定义，其中z和Y为H；X＝-O-；且B＝-R3a-ONO2，其中R3a为直链C4亚烷基 (65)一种式(I)化合物，其中Q＝-CO-；n＝1；A基团如1b)中定义，其中z为H且Y为CH3；X＝-O-；且B＝-R3a-ONO2，其中R3a为直链C4亚烷基 (66)一种式(I)化合物，其中Q＝-CO-；n＝1；A＝W，其中W为CH3；X＝-S-；且B＝-R3a-ONO2，其中R3a基团定义如g)，其中n3′为等于4的整数
(67)一种式(I)化合物，其中Q＝-CO-；n＝1；A＝W，其中W为CH3；X＝-O-；且B＝-R3a-ONO2，其中R3a基团定义如f)，其中n3′为等于4的整数 (68)一种式(I)化合物，其中Q＝-CO-；n＝1；A基因如1a)中定义，其中R3为直链C4亚烷基；X＝-NH-；且B为式(IA)基团，其中R2为H (69)一种式(I)化合物，其中Q＝-CO-；n＝1；A基团如1a)中定义，其中R3为直链C3亚烷基；X＝-NH-；且B为式(LA)基团，其中R2为H
(70)一种式(I)化合物，其中Q＝-CO-；n＝1；A基团如1a)中定义，其中R3基团定义如b)，其中n3为等于0的整数且n3′为等于1的整数；X＝-NH-；且B为式(IA)基团，其中R2为H (71)一种式(I)化合物，其中Q＝-OCO-；n＝1；A基团如1a)中定义，其中R3为直链C4亚烷基；X＝-NH-；且B为式(IA)基团，其中R2为H (72)一种式(I)化合物，其中Q＝-OCO-；n＝1；A基团如1a)中定义，其中R3为直链C3亚烷基；X＝-NH-；且B为式(IA)基团，其中R2为H
(73)一种式(I)化合物，其中Q＝-OCO-；n＝1；A基团如1a)中定义，其中R3基团定义如b)，其中n3为等于0的整数且n3′为等于1的整数；X＝-NH-；且B为式(IA)基团，其中R2为H (74)一种式(I)化合物，其中Q＝-CO-；n＝1；A基团如1b)中定义，其中z和Y为H；X＝-NH-；且B为式(IA)基团，其中R2为H (75)一种式(I)化合物，其中Q＝-CO-；n＝1；A基团如1b)中定义，其中z为H且Y为CH3；X＝-NH-；且B为式(IA)基团，其中R2为H
(76)一种式(I)化合物，其中Q＝-CO-；n＝1；A＝W，其中W为CH3；X＝-NH-；且B为式(IA)基团，其中R2＝-R3b-ONO2，其中R3b为直链C3亚烷基 (77)一种式(I)化合物，其中Q＝-CO-；n＝1；A＝W，其中W为CH3；X＝-NH-；且B为式(IA)基团，其中R2＝-R3b-ONO2，其中R3b为直链C4亚烷基 (78)一种式(I)化合物，其中Q＝-CO-；n＝1；A＝W，其中W为CH3；X＝-NH-；且B为式(IA)基团，其中R2＝-R3b-ONO2，其中R3b基团定义如b)，其中n3为等于0的整数且n3′为等于1的整数
(79)一种式(I)化合物，其中Q＝-CO-；n＝1；A＝W，其中W为CH3；X＝-NH-；且B为式(IA)基团，其中R2＝-R3b-ONO2，其中R3b基团定义如b)，其中n3和n3′为等于1的整数 (80)一种式(I)化合物，其中Q＝-CO-；n＝1；A＝W，其中W为CH3；X＝-NH-；且B为式(IA)基团，其中R2＝-R3b-ONO2，其中R3b为直链C5亚烷基 (81)一种式(I)化合物，其中Q＝-CO-；n＝1；A＝W，其中W为CH3；X＝-O-；且B＝-R3a-ONO2，其中R3a为直链C5亚烷基 再一方面，本发明提供包含上述报道的通式(I)化合物与药学上可接受载体的组合的药用组合物。给予宿主活性成分的日剂量可以为单剂量，或者可以为一天给药的分成几个较小剂量的有效量。通常，总日剂量可为1-2000mg，优选10-1000mg，尤其优选50-500mg。使用本发明化合物和/或本发明药用组合物治疗所述疾病的剂量方案与给药频率将根据多种因素选择，这些因素包括如患者的年龄、体重、性别和医学状况及疾病的严重程度、给药途径、药理学因素和与其它药物的最终联合治疗。在某些情况中，低于或高于前述范围的剂量水平和/或给药次数更频繁可能是适当的，逻辑上这将在医师判断之内并将根据疾病状况。
本发明化合物可以按需要含常规无毒的药学上可接受的载体、助剂和溶媒的剂量单位制剂，经口、肠胃外、直肠或局部、经吸入喷雾剂或气雾剂给药。局部给药也可包括使用经皮给药如经皮贴剂或离子导入装置。本文使用的术语“肠胃外”包括皮下注射、静脉内注射、肌内注射、胸骨内注射或输注技术。
注射用制剂例如无菌注射用水性或油性混悬剂可以根据已知技术用合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂配制。无菌注射用制剂也可以是使用无毒的肠胃外可接受稀释剂或溶剂的无菌注射用溶液剂或混悬剂。可接受溶媒和溶剂中有水、林格氏液和等渗氯化钠溶液。另外，无菌、不挥发性油作为溶剂或悬浮介质常规使用。为此目的，可以使用任何温和的不挥发性油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯，另外脂肪酸例如油酸发现用于注射用制剂。
用于直肠给药的药物栓剂可通过将活性成分与合适的非刺激性赋形剂如可可脂和聚乙二醇混合来制备。
用于经口给药的固体剂型可包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂、颗粒剂和凝胶剂。在这些固体剂型中，活性化合物可与至少一种惰性稀释剂如蔗糖、乳糖或淀粉混合。如在正常实践中，这些剂型也可包含除惰性稀释剂外的其他物质，如润滑剂如硬脂酸镁。在胶囊剂、片剂和丸剂的情况中，剂型也可包含缓冲剂。片剂和丸剂还可制备成具有肠溶衣。
用于经口给药的液体剂型可包括药学上可接受的乳剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂和酏剂，这些剂型含本领域常用的惰性稀释剂如水。这些组合物也可包含助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、调味剂等。
本发明化合物可按如下方法合成实验合成方法如上述定义的通式(I)化合物或药学上可接受的盐可通过包含以下步骤的方法得到i)于氮气下、20℃-80℃温度范围内，在合适有机溶剂如乙腈或四氢呋喃(THF)中，将式(II)化合物与AgNO3反应 其中Q和n定义同上；A＝H、W，其中W定义同上，氨基(aminic)保护基团或选自下列基团
其中R3、z和Y定义同上；X定义同上；B＝H、羧基保护基团，-R3a-Hal，其中R3a定义同上或B为如上述定义的式(IA)基团，其中R2为H、直链或支链(C1-C6)-烷基或-R3b-Hal，其中R3b定义同上；且Hal为卤素，优选Cl、Br和I；和ii)任选酸水解羧基保护基团或氨基保护基团如叔丁氧基碳基酯(t-Boc)，以及本领域已知的保护基团，如T.W.Greene″Protective groupsin organic synthesis″，Harvard University出版社，1980中所述那些保护基团；和iii)如果需要，将所得的通式(I)化合物转化为其药学上可接受的盐。
-具有如下结构式的式(II)化合物其中Q＝-CO-或-OCO-；n＝1；A＝1a)；X＝-O-或-NH-；且B＝H、羧基保护基团或(LA)基团，其中R2为羧基保护基团 可通过将式(III)化合物 与式(IV)化合物反应得到Hal-R3-Q-Hal (IV)其中Hal、R3和Q定义同上；该反应通常在碱存在下，于0℃-65℃温度范围内在非质子极性溶剂/非极性溶剂如THF或CH2C12中进行，或于20℃-40℃温度范围内在两相系统H2O/Et2O中进行，或者当Q＝-CO-和X＝-O-时，与相应的酸Hal-R3-COOH在缩合剂如二环己基碳二亚胺(DCC)或N，N′-羰基二咪唑(CDI)的存在下，于-5℃-50℃温度范围内在溶剂如DMF、THF、氯仿中进行。
其中X＝-O-且B为H的式(III)化合物为卡托普利，可从市场上购得；式(III)化合物，其中X＝-O-且B为羧基保护基团优选叔丁基，可根据熟知的反应从卡托普利获得，如美国专利第4,105,776号所述反应；式(III)化合物，其中X＝-NH-且B为基团(IA)，其中R2为羧基保护基团，可按美国专利第4,248,883号中所述方法获得。
其中Q＝-CO-的式(IV)化合物可从市场上购得，或经熟知的反应从相应的酸获得，例如用亚硫酰氯或草酰氯、PIII或PV卤化物在惰性溶剂如甲苯、氯仿、DMF等中反应获得。
相应的酸为市场上可购得的化合物。
其中Q＝-OCO-的式(IV)化合物可从市场上购得，或可以在有机碱存在下，通过相应的醇与三光气反应获得。
-具有如下结构式的、其中Q＝-CO-、n＝1、A＝1b)、X＝-O-且B＝H或羧基保护基团的式(II)化合物 可用如上述定义的式(III)化合物与式(V)化合物反应得到 其中Hal、Y和z定义同上；当Y和z为H或CH3时，式(V)化合物可从市场上购得；该反应通常在碱存在下，于室温在非质子极性溶剂如THF或二噁烷中进行。
另一方面，具有如下结构式的、其中Q＝-CO-、n＝1、A＝1c)、X＝-O-且B＝H或羧基保护基团的通式(I)化合物 可用如上所述具有如下结构式的、其中Q＝-CO-、n＝1、A＝1b)、X＝-O-且B＝H或羧基保护基团的式(II)化合物 其中Hal、Y、z定义同上；
与式(VI)化合物反应得到 其中R3定义同上；该反应通常在碱存在下，于室温在非质子极性溶剂如THF中进行，或使用该酸的预制铯盐进行。
式(VI)化合物可在-50℃-0℃温度范围内，通过相应的醇与硝酸和乙酸酐反应获得。
-具有如下结构式的、其中Q＝-COCH(R)NH-、n＝1、A＝1d1-3)、X＝-O-且B＝H或羧基保护基团的式(II)化合物 可用式(VII)化合物 与定义同上、其中当A＝1d1时Q＝-CO-的式(IV)化合物反应得到；或与定义同上、其中当A＝1d2时Q＝-OCO-的式(IV)化合物反应得到；或与定义同上、其中当A＝1d3时的式(V)化合物反应得到；该反应通常在有机碱或无机碱存在下，于0℃-40℃温度范围内，在二噁烷/H2O溶液或有机溶剂如CH2Cl2中进行。
式(VII)化合物可用文献中已知的方法水解式(VIII)化合物获得，如T.W.Greene″Protective groups in organic synthesis″，Harvard University出版社，1980中所述方法 式(VIII)化合物可用如上定义的式(III)化合物与N-BOC氨基酸和羰基二咪唑在THF中，于0℃-40℃温度范围内反应获得。
该反应通常在有机碱或无机碱存在下，在单相或双相系统中进行。
-其中Q定义同上；n＝1；A＝H、W、1a)；X＝-O-且B为-R3a-Hal的式(II)化合物，可以通过使其中Q定义同上；n＝1；A＝H、W、1a)；X＝-O-且B为H的式(II)化合物与式(IX)化合物进行酯化反应得到HO-R3a-Hal (IX)其中Hal和R3a定义同上；该反应通常在缩合剂如DCC的存在下，在溶剂如CHCl3/EtOAc中进行。
式(IX)化合物可从市场上购得。
另一方面，其中Q＝-CO-或-COCH(R)NH-、A＝W或H、n＝1、X＝-O-且B为-R3a-Hal的通式(I)化合物可以通过使其中Q＝-CO-或-COCH(R)NH-、A＝W或H、n＝1、X＝-O-且B为H的式(II)化合物与式(X)化合物进行酯化反应得到HO-R3a-ONO2(X)其中R和R3a定义同上；该反应通常在如上报道的缩合剂的存在下进行。
式(X)化合物可以在氮气下、于20℃-80℃温度范围内，用式(IX)化合物与AgNO3在合适有机溶剂如乙腈或THF中反应获得。
-其中Q＝-CO-、n＝1、A＝W、X＝-O-或-S-和B为-R3a-Hal且R3a＝f)或g)的式(II)化合物，可以通过使其中Q＝-CO-、n＝1、A＝W、X＝-O-且B为H的式(II)化合物与当R3a＝f)时的(XI)化合物进行酯化反应获得 或与当R3a＝g)时的式(XII)化合物进行酯化反应获得 其中n3′、R3a、W、f)和g)定义同上；该反应通常在缩合剂如DCC或CDI存在下，于-5℃-50℃温度范围内，在溶剂如DMF、THF、氯仿中进行。
其中n3′为等于整数4的式(XI)和式(XII)化合物可以在卤化剂如CBr4存在下，于室温在THF中由相应的酸与三苯基膦反应获得。
-具有如下结构式的、其中Q＝-CO-、n＝1、A＝W、X＝-NH-和B＝(IA)且R2＝-R3b-Hal的式(II)化合物 可以用式(XIII)化合物
与式(XIV)化合物反应获得HO-R3b-Hal (XIV)其中Hal、W、(IA)和R3b定义同上；该反应通常在缩合剂如DCC的存在下，在溶剂如CHCl3中进行。
式(XIII)化合物可以通过已知的方法从式(XV)化合物酸水解获得，见美国专利第4,248,883号所述。
当式(XIII)化合物中W为CH3时，该化合物称为阿拉普利。
式(XIV)化合物可从市场上购得。
提供以下实施例旨在进一步举例说明本发明，并非限定要求保护的本发明。
实施例11-[(2S)-3-(4-硝基氧基甲基苯甲酰基)巯基-2-甲基-1-氧代丙基]-L-脯氨酸(对应于化合物3)的合成将α-氯-甲苯甲酸(9.0g，0.0528Mol)和羰基二咪唑(10.3g，0.0634Mol)溶入THF(100ml)中，于室温搅拌过夜。然后加入TEA(7.4ml，0.0528Mol)，并向该反应混合物中滴加入卡托普利(11.5g，0.0528Mol)的THF(20ml)溶液，于室温搅拌反应物过夜。然后将该混合物在10％KHSO4和EtOAc(120ml)间分配。分离有机层并用EtOAc(2×60ml)萃取水相。将有机相合并，用水(3×60ml)洗涤，用硫酸钠干燥并在减压下蒸发，得到14.1g 1-[(2S)-3-(4-氯甲基苯甲酰基)巯基-2-甲基-1-氧代丙基]-L-脯氨酸，为白色固体，该产物不需进一步纯化即可用于下一步反应。
在氮气下、黑暗中，将1-[(2S)-3-(4-氯甲基苯甲酰基)巯基-2-甲基-1-氧代丙基]-L-脯氨酸(13.94g，0.0378Mol)溶入乙腈(150ml)中。加入硝酸银(12.83g，0.0756Mol)并将该混合物加热至60℃，保持6小时。将冷却的银盐滤除后，将该混合物用CH2Cl2(150ml)稀释并用水(3×100ml)洗涤，然后用盐水(3×100ml)洗涤。将有机层减压蒸发，得到题述化合物(8.90g，60％)，为浅黄色稠油状物。
1H-NMR(CDCl3)(2旋转异构体)8.24(d，2H)，7.54(d，2h)，5.52(s，2H)，4.63(m，1H)，3.59(m，2H)，3.13(m，1H)，2.96(m，2H)，2.51(m，1H)，2.09(m，1H)，1.87(m，2H)，1.28(d，3H).
C17H20N2O7S理论％(实测％)C 51.51(51.41)H 5.09(5.15)N7.07(7.05).
实施例1a、1b用与实施例1所述相同方法，但使用合适的卤素(-alogeno)取代-羧酸为原料，可得到下列化合物实施例1a).1-[(2S)-3-(4-硝基氧基丁酰基)巯基-2-甲基-1-氧代丙基]-L-脯氨酸(对应于化合物1)(油，48％)。
1H-NMR(CDCl3)(2旋转异构体))，4.63(bd，1H)，4.49(t，2H)，3.59(m，2H)，3.13(m，1H)，2.96(m，2H)，2.51(m，1H)，2.10(m，3H)，1.87(m，4H)，1.27(d，3H).
C13H20N2O7S理论％(实测％)C 44.82(44.75)H 5.79(5.90)N 8.04(7.95).
实施例1b).1-[(2S)-3-(4-硝基氧基戊酰基)巯基-2-甲基-1-氧代丙基]-L-脯氨酸(对应于化合物2)(油，50％)。
1H-NMR(CDCl3)(2旋转异构体))，4.63(m，1H)，4.49(t，2H)，3.59(m，2H)，3.13(m，1H)，2.95(m，2H)，2.51(m，1H)，2.10(m，3H)，1.87(m，6H)，1.28(d，3H).
实施例21-[(2S)-3-(4-硝基氧基丁氧基羰基)巯基-2-甲基-1-氧代丙基]-L-脯氨酸(对应于化合物4)的合成将卡托普利(3.50g，0.0161Mol)和N，N-二异丙基乙胺(6.80ml，0.039Mol)溶入H2O/CH3CN(80ml，1∶1)中，将该混合物冷却至0℃。然后加入氯甲酸4-氯丁基酯(2.70ml，0.0198Mol)，并将反应物缓缓升温至室温并搅拌4小时。将混合物在HCl(4％，100ml)和EtOAc(100ml)间分配。分离有机层，将水相用EtOAc(2×100ml)萃取。合并有机相，用盐水(3×60ml)洗涤，用硫酸钠干燥并在减压下蒸发，得到1-[(2S)-3-(4-氯丁氧基羰基)巯基-2-甲基-1-氧代丙基]-L-脯氨酸(5.90g)，为无色油状物，该产物不需进一步纯化即可使用。
将1-[(2S)-3-(4-氯丁氧基羰基)巯基-2-甲基-1-氧代丙基]-L-脯氨酸(5.80g，0.0157Mol)溶入CH3CN(100ml)中，并将NaI(23.9g，0.160Mol)加入该溶液中。将该混合物回流7h，然后浓缩并用CH2Cl2稀释。滤除形成的固体，将有机相用H2O(3×50ml)洗涤，用硫酸钠干燥并于减压下蒸发，得到1-[(2S)-3-(4-碘丁氧基羰基)巯基-2-甲基-1-氧代丙基]-L-脯氨酸(7.10g)，为油状物，该产物不需进一步纯化即可使用。
在氮气下、黑暗中，将1-[(2S)-3-(4-碘丁氧基羰基)巯基-2-甲基-1-氧代丙基]-L-脯氨酸(7.0g，0.0152Mol)溶入CH3CN(40ml)中，并加入AgNO3(8.44g，0.497Mol)。将该混合物于40-50℃加热2小时。滤除盐，用CH2Cl2稀释该溶液并将有机相用H2O(2×50ml)和盐水(50ml)洗涤，用硫酸钠干燥并在减压下蒸发，得到题述化合物(5.13g，89％)，为纯黄色油状物。
1H-NMR(CDCl3)(2旋转异构体)4.65(m，1H)，4.50(t，2H)，4.28(t，2H)，3.61(m，2H)，3.12(m，1H)，2.96(m，2H)，2,50(m，1H)，2.14(m，3H)，1.83(m，4H)，1.28(d，3H).
实施例2a、2b用与实施例2所述相同方法，但使用合适的卤素取代-氯甲酸酯为原料，可得到下列化合物实施例2a).1-[(2S)-3-(4-硝基氧基丙氧基羰基)巯基-2-甲基-1-氧代丙基]-L-脯氨酸(对应于化合物5)(油75％)。
1H-NMR(CDCl3)(2旋转异构体)4.65(m，1H)，4.50(t，2H)，4.28(t，2H)，3.61(m，2H)，3.12(m，1H)，2.96(m，2H)，2，50(m，1H)，2.14(m，3H)，1.83(m，2H)，1.28(d，3H).
实施例2b).1-[(2S)-3-(3-硝基氧基甲基苯甲酰基)巯基-2-甲基-1-氧代丙基]-L-脯氨酸(对应于化合物6)(泡沫状物75％)。
1H-NMR(CDCl3)(2旋转异构体)7.47-7.13(4H，m)，5.44(2H，s)，4.65(m，1H)，3.61(m，2H)，3.12(m，1H)，2.96(m，2H)，2，50(m，1H)，2.14(m，1H)，1.83(m，2H)，1.28(d，3H).
实施例31-[(2S)-3-(硝基氧基甲氧基羰基)巯基-2-甲基-1-氧代丙基]-L-脯氨酸(对应于化合物8)的合成将卡托普利(2.48g，0.0114Mol)和N，N-二异丙基乙胺(4.50ml，0.0258Mol)溶入二噁烷/H2O(30ml，1∶1)中。将该混合物冷却至0℃并加入氯甲酸1-氯甲基酯(1.20ml，0.0147Mol)。将反应物于0℃搅拌4h，然后在HCl(4％，30ml)和CH2Cl2(30ml)间分配。将水相用CH2Cl2(2×30ml)萃取，合并有机相，用HCl(4％，30ml)和盐水(3×30ml)洗涤，用硫酸钠干燥并在减压下蒸发，得到1-[(2S)-3-(氯甲氧基羰基)巯基-2-甲基-1-氧代丙基]-L-脯氨酸(2.60g)，为澄清油状物，该产物不需进一步纯化即可使用。
在氮气下、黑暗中，将1-[(2S)-3-(氯甲氧基羰基)巯基-2-甲基-1-氧代丙基]-L-脯氨酸(2.59g，0.0084Mol)溶入无水CH3CN(18ml)中，加入AgNO3(3.20g，0.019Mol)。将该混合物于40-50℃加热5h，滤除盐。然后用CH2Cl2稀释，将有机相用H2O(2×50ml)和盐水(3×100ml)洗涤，用硫酸钠干燥并在减压下蒸发，得到题述化合物(2.26g，84％)，为纯浅黄色泡沫状物。
1H-NMR(CDCl3)(2旋转异构体)6.1(dd，2H)，4.51(m，1H)，3.64(m，2H)，3.17(m，1H)，2.99(m，2H)，2.35(m，1H)，2.08(m，3H)，1.29(d，3H).
实施例3a用与实施例3所述相同方法，但以氯甲酸1-氯乙基酯为原料，得到1-[(2S)-3-(1-硝基氧基乙氧基羰基)巯基-2-甲基-1-氧代丙基]-L-脯氨酸(对应于化合物7)(35％)，为油状物。
1H-NMR(CDCl3)(2旋转异构体)6.5(q，1H)，4.51(m，1H)，3.64(m，2H)，3.17(m，1H)，2.99(m，2H)，2.35(m，1H)，2.08(m，3H)，1.98(d，3H)，1.29(d，3H).
实施例4L-丙氨酰基-(2S)-3-巯基-2-甲基丙酰基-L-脯氨酸3-硝基氧基丙基酯盐酸盐(对应于化合物39)的合成将N-Boc丙氨酸(10g，0.0528Mol)和羰基二咪唑(10.3g，0.0634Mol)溶入THF(100ml)中，并于室温搅拌过夜。然后加入TEA(7.4ml.0.0528Mol)，向该反应混合物中滴加入卡托普利(11.5g，0.0528Mol)的THF(20ml)溶液，并于室温搅拌反应物过夜。然后将该混合物在10％KHSO4和EtOAc(120ml)间分配。分离有机层，用EtOAc(2×60ml)萃取水相。合并有机相，用水(3×60ml)洗涤，用硫酸钠干燥并在减压下蒸发，得到16g L-N-Boc-丙氨酰基-(2S)-3-巯基-2-甲基丙酰基-L-脯氨酸，为白色固体。
1H-NMR(CDCl3)(2旋转异构体)5.05(bd，1H)，4.90(bd，1H)，4.60(m，1H)，4.45(m，1H)，4.30(m，1H)，3.55(m，2H)，3.1and 2.9(m，3H)，2.5(m，1H)，2.05(m，3H)，1.47(s，9H)，1.4(d，3H)，1.25(d，3H).
向L-N-Boc-丙氨酰基-(2S)-3-巯基-2-甲基丙酰基-L-脯氨酸(9.6g，0.0236Mol)、溴丙醇(1.71ml，0.0196Mol)和DMAP(0.24g，0.00196Mol)的CHCl3(100ml)冷溶液(0℃)中滴加入DCC(4.87g，0.0236Mol)的CHCl3(20ml)溶液，将反应物慢慢升温至室温并搅拌过夜。然后在减压下蒸发溶剂并将混合物溶入EtOAc中。将沉淀的DCU滤除。将溶液蒸发，并将残渣溶入EtOAc/正己烷1∶1(100ml)，并再次将沉淀的DCU滤除。将溶液蒸发，并将残渣经快速层析(己烷∶EtOAc 6.5∶3.5)纯化，得到7g L-N-boc丙氨酰基-(2S)-3-巯基-2-甲基丙酰基-L-脯氨酸3-溴丙基酯，为白色泡沫状物。
1H-NMR(CDCl3)(2旋转异构体)5.05(bd，1H)，4.4(m，1H)，4.25and 4.2(m，3H)，3.55(t，2H)，3.4(t，2H)，3.0and2.9(m，2H)，2.75(m，1H)，2.15(m，3H)，1.95(m，3H)，1.4(s，9H)，1.3(d，3H)，1.2(d，3H).
在氮气下、黑暗中，将L-N-boc-丙氨酰基-(2S)-3-巯基-2-甲基丙酰基-L-脯氨酸3-溴丙基酯(7.0g，0.0132Mol)溶入无水CH3CN(100ml)中，加入AgNO3(6.7g，0.0396Mol)。将该混合物于60℃加热8h。然后滤除盐，剩余物用CH2Cl2稀释，将有机相用H2O(2×50ml)和盐水(3×100ml)洗涤，用硫酸钠干燥并在减压下蒸发。残渣经快速层析(正己烷/EtOAc1∶1)纯化，得到3g L-N-boc-丙氨酰基-(2S)-3-巯基-2-甲基丙酰基-L-脯氨酸3-硝基氧基丙基酯，为白色固体。
1H-NMR(CDCl3)(2旋转异构体)4.9(bd，1H)，4.56(t，2H)，4.47(m，1H)，4.35and 4.25(m，3H)，3.63(t，2H)，3.05and2.97(m，2H)，2.85(m，1H)，2.23and 2.18(m，6H)，1.47(s，9H)，1.37(d，3H)，1.25(d，3H).
在冷的L-N-boc-丙氨酰基-(2S)-3-巯基-2-甲基丙酰基-L-脯氨酸3-硝基氧基丙基酯(3.0g，0.0058Mol)的EtOAc(30ml)溶液(0℃)中通入HCl气流。1小时后，将溶液蒸发，将残渣从EtOAc/乙醚中结晶得到题述化合物(2.5g，95％)，为白色固体。
1H-NMR(CDCl3)(2旋转异构体)8.69(bs，3H)，4.6and 4.5(m，3H)，4.35(ds，1H)，4.19(t，2H)，3.55(bm，2H)，3.15(m，2H)，2.85(m，1H)，2.2 and 2.0(m，6H)，1.7(d，3H)，1.25(d，3H).
实施例4a、4b、4c实施例4a).用与实施例4所述相同方法，但使用4-溴丙醇，得到L-丙氨酰基-(2S)-3-巯基-2-甲基丙酰基-L-脯氨酸4-硝基氧基丁基酯盐酸盐(对应于化合物38)(80％)，为白色固体。
实施例4b).用与实施例4所述相同方法，但使用3-溴甲基苯酚，得到L-丙氨酰基-(2S)-3-巯基-2-甲基丙酰基-L-脯氨酸3-硝基氧基甲基苯基酯盐酸盐(对应于化合物40)(80％)，为白色固体。
实施例4c).用与实施例4所述相同方法，但使用4-溴甲基苄醇，得到L-丙氨酰基-(2S)-3-巯基-2-甲基丙酰基-L-脯氨酸4-硝基氧基甲基苄基酯盐酸盐(对应于化合物41)(78％)，为白色固体。
实施例51-[3-(4-硝基氧基丁氧基羰基)-L-丙氨酰基-(2S)-巯基-2-甲基-1-氧代丙基]-L-脯氨酸(对应于化合物16)的合成在冷的L-N-Boc-丙氨酰基-(2S)-3-巯基-2-甲基丙酰基-L-脯氨酸(12g，0.015Mol)(由实施例4中第一步所述方法获得)的EtOAc(50ml)溶液(0℃)中通入HCl气流。1小时后，将该溶液蒸发并将残渣用EtOAc/乙醚结晶，得到L-丙氨酰基-(2S)-3-巯基-2-甲基丙酰基-L-脯氨酸盐酸盐(8.0g，90％)，为白色固体。
将L-丙氨酰基-(2S)-3-巯基-2-甲基丙酰基-L-脯氨酸盐酸盐(4.6g，0.0161Mol)和N，N-二异丙基乙胺(6.80ml，0.039Mol)溶入H2O/CH3CN(80ml，1∶1)中，并使该混合物冷却到0℃。然后加入氯甲酸4-氯丁基酯(2.70ml，0.0198Mol)，将反应物慢慢升温至室温并搅拌4h。将该混合物在HCl(4％，100ml)和EtOAc(100ml)间分配。分离有机层，用EtOAc(2×100ml)萃取水相。将合并的有机相用盐水(3×60ml)洗涤，用硫酸钠干燥并在减压下蒸发，得到1-[(4-氯丁氧基羰基)-L-丙氨酰基-(2S)-3-巯基-2-甲基-1-氧代丙基]-L-脯氨酸(5.17g)，为泡沫状物，该产物不需进一步纯化即可使用。
将1-[(4-氯丁氧基羰基)-L-丙氨酰基-(2S)-3-巯基-2-甲基-1-氧代丙基]-L-脯氨酸(3.15g，0.0078Mol)溶入CH3CN(100ml)中，并向该溶液中加入NaI(11.7g，0.078Mol)。将该混合物回流7h，然后浓缩并用CH2Cl2稀释。滤除形成的固体，将有机相用H2O(3×50ml)洗涤，用硫酸钠干燥并在减压下蒸发，得到1-[(4-碘丁氧基羰基)-L-丙氨酰基-(2S)-3-巯基-2-甲基-1-氧代丙基]-L-脯氨酸(4.03g)，为泡沫状物，该产物不需进一步纯化即可使用。
在氮气下、黑暗中，将1-[(4-碘丁氧基羰基)-L-丙氨酰基-(2S)-3-巯基-2-甲基-1-氧代丙基]-L-脯氨酸(4.0g，0.0078Mol)溶入CH3CN(40ml)中，加入AgNO3(2.6g，0.0156Mol)。于40-50℃加热该混合物2h。滤除盐，用CH2Cl2稀释该溶液并将有机相用H2O(2×50ml)和盐水(50ml)洗涤，用硫酸钠干燥并在减压下蒸发，得到题述化合物(3.6g，90％)，为纯黄色油状物。
实施例5a、5b、5c、5d用与实施例5所述相同方法，但使用合适的卤素取代-氯甲酸酯为原料，可得到下列化合物实施例5a).1-[3-(4-硝基氧基丙氧基羰基)-L-丙氨酰基-(2S)-巯基-2-甲基-1-氧代丙基]-L-脯氨酸(对应于化合物17)；实施例5b).1-[3-(硝基氧基甲基苯氧基羰基)-L-丙氨酰基-(2S)-巯基-2-甲基-1-氧代丙基]-L-脯氨酸(对应于化合物24)；
实施例5c、5d使用氯甲酸氯甲基酯或氯甲酸1-氯乙基酯，但直接硝化中间体化合物(如实施例3所述)，可得到下列化合物实施例5c).1-[3-(硝基氧基甲氧基羰基)-L-丙氨酰基-(2S)-巯基-2-甲基-1-氧代丙基]-L-脯氨酸(对应于化合物19)(油，60％)；实施例5d).1-[3-(1-硝基氧基乙氧基羰基)-L-丙氨酰基-(2S)-巯基-2-甲基-1-氧代丙基]-L-脯氨酸(对应于化合物18)(油，65％)。
实施例61-[3-(4-硝基氧基甲基苯甲酰基)-L-丙氨酰基-(2S)-巯基-2-甲基-1-氧代丙基]-L-脯氨酸(对应于化合物14)的合成将α-氯-甲苯甲酸(9.0g，0.0528Mol)和羰基二咪唑(10.3g，0.0634Mol)溶入THF(100ml)中，并于室温搅拌过夜。然后加入TEA(7.4ml.0.0528Mol)，并向该反应混合物中滴加入L-丙氨酰基-(2S)-3-巯基-2-甲基丙酰基-L-脯氨酸盐酸盐(15.2g，0.0528Mol)(按实施例5中第一步所述方法获得)的THF(30ml)溶液，将反应物于室温搅拌过夜。将该混合物在10％KHSO4和EtOAc(120ml)间分配。分离有机层，用EtOAc(2×60ml)萃取水相。将合并的有机相用水(3×60ml)洗涤，用硫酸钠干燥并在减压下蒸发，得到17.6g 1-[3-(4-氯甲基苯甲酰基)-L-丙氨酰基-(2S)-巯基-2-甲基-1-氧代丙基]-L-脯氨酸，为白色固体，该产物不需进一步纯化即可用于下一步。
在氮气下、黑暗中，将1-[3-(4-氯甲基苯甲酰基)-L-丙氨酰基-(2S)-巯基-2-甲基-1-氧代丙基]-L-脯氨酸(16.6g，0.0378Mol)溶入乙腈(150ml)中。加入硝酸银(12.83g，0.0756Mol)，并将混合物加热至60℃，保持6h。滤除冷却的银盐后，将混合物用CH2Cl2(150ml)稀释并用水(3×100ml)洗涤，然后用盐水(3×100ml)洗涤。将有机层在减压下蒸发，得到题述化合物(10.6g，60％)，为淡黄色泡沫状物。
实施例6a、6b用与实施例6所述相同方法，但使用合适的卤素取代-羧酸为原料，可得到下列化合物实施例6a).1-[3-(4-硝基氧基戊酰基)-L-丙氨酰基-(2S)-巯基-2-甲基-1-氧代丙基]-L-脯氨酸(对应于化合物10)；实施例6b).1-[3-(4-硝基氧基丁酰基)-L-丙氨酰基-(2S)-巯基-2-甲基-1-氧代丙基]-L-脯氨酸(对应于化合物11)。
实施例7用与实施例4所述相同方法，将N-Boc-甘氨酸(9.25g)(代替N-Boc-丙氨酸)连接至卡托普利，得到N-Boc-甘氨酰基-(2S)-3-巯基-2-甲基丙酰基-L-脯氨酸(14.5g)。通过如实施例5中所述的酸水解，可得到甘氨酰基-(2S)-3-巯基-2-甲基丙酰基-L-脯氨酸盐酸盐(7.5g)。由该化合物和合适的卤素取代-氯甲酸酯或溴取代-羧酸可得到化合物12、13、15、20、21、22、23、25。
实施例81-[3-(乙酰硫基)-(2S)-甲基-1-氧代丙基]-L-脯氨酸3-硝基氧基丙基酯(对应于化合物59)的合成将DCC(2.37g，0.0115Mol)的氯仿(20ml)溶液滴入冷(0℃)的N-[3-(乙酰硫基)-(2S)-甲基-1-氧代丙基]-L-脯氨酸水合物(3.0g，0.0115Mol)、3-溴丙醇(0.84ml，0.0096Mol)和DMAP(0.142g，0.0011mol)的氯仿(60ml)溶液中。移去冷浴并将该混合物搅拌过夜。然后将溶液在减压下蒸发并将混合物溶入EtOAc中。滤除沉淀的DCU并将剩余物经快速层析(己烷∶EtOAc 7∶3)纯化，得到1-[3-(乙酰硫基)-(2S)-甲基-1-氧代丙基]-L-脯氨酸3-溴丙基酯(3.30g)，为无色油状物。
在氮气下、黑暗中，将1-[3-(乙酰硫基)-(2S)-甲基-1-氧代丙基]-L-脯氨酸3-溴丙基酯(3.0g，0.0079Mol)溶入乙腈(50ml)中。加入硝酸银(4.03g，0.0237Mol)并将混合物加热至60℃，保持6h。滤除冷却的银盐后，将该混合物用CH2Cl2(100ml)稀释并用水(3×100ml)洗涤，再用盐水(3×60ml)洗涤。然后将有机层在减压下蒸发，并将残渣经快速层析(己烷∶EtOAc 6∶4)纯化，得到题述化合物(1.70g，48％)，为无色油状物。1H-NMR(CDCl3)(2旋转异构体)4.57(t，2H)，4.48(m，1H)，4.25(2H，m)，3.62(2H，t)，3.10(1H ，dd)，2.98(1H，dd)，2.82and 2.55(1H，m)，2.34and 2.31(s，3H)，2.3-1.9(6H，m)1.24 and 1.19(3H，d).
实施例8a、8b实施例8a).用与实施例8所述相同方法，但使用4-溴丙醇，得到1-[(2S)-3-(乙酰硫基)-2-甲基-1-氧代丙基]-L-脯氨酸4-硝基氧基丁基酯(对应于化合物58)(50％)，为无色油状物。
1H-NMR(CDCl3)(2旋转异构体)4.58(t，2H)，4.48(m，1H)，4.25(2H，m)，3.62(2H，t)，3.10(1H，dd)，2.98(1H，dd)，2.82and 2.55(1H，m)，2.34and 2.31(s，3H)，2.3-1.8(8H，m)1.24 and 1.19(3H，d).
实施例8b).用与实施例8所述相同方法，但使用3-溴甲基苯酚，得到1-[3-(乙酰硫基)-(2S)-甲基-1-氧代丙基]-L-脯氨酸3-硝基氧基甲基苯基酯(对应于化合物60)(55％)，为淡黄色稠油状物。
1H-NMR(CDCl3)(2旋转异构体)7.5-7.1(4H，m)，5.46 and 5.43(2H，s)，4.75-4.6(1H，m)，3.7(2H，m)，3.10(1H，dd)，2.98(1H，dd)，2.85(1H，m)，2.48-2.0(4H，m)，1.23(3H，d).
实施例91-[(2S)-3-(乙酰硫基)-2-甲基-1-氧代丙基]-L-脯氨酰基-L-苯丙氨酸3-硝基氧基甲基苯基酯(即阿拉普利3-硝基氧基甲基苯基酯)(对应于化合物78)的合成将N-[3-(乙酰硫基)-(2S)-甲基-1-氧代丙基]-L-脯氨酸水合物(1.00g，0.039Mol)、4-二甲基氨基吡啶(0.095g，0.008Mol)、L-苯丙氨酸叔丁酯(1.00g，0.039Mol)和三乙胺(1.60ml，0.12Mol)溶入CHCl3(15.0ml)中。将该溶液冷却至0℃并加入N′-(3-二甲氨基丙基)-N-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.890mg，0.046Mol)。将反应物于室温搅拌6h，然后用CH2Cl2(15ml)稀释，用4％HCl(3×20ml)、5％NaHCO3(3×20ml)萃取，用盐水(3×20ml)洗涤，用硫酸钠干燥并在减压下蒸发，得到1-[(2S)-3-(乙酰硫基)-2-甲基-1-氧代丙基]-L-脯氨酰基-L-苯丙氨酸叔丁酯(1.19g，66％)，为浅黄色油状物。
1H-NMR(CDCl3)7.15(m，5H)，4.63(m，2H)，3.46(m，2H)，2.99(m，4H)，2.73(m，1H)，2.28(s，3H)，1.88(m，3H)，1.37(s，9H)，1.08(d，3H)将1-[(2S)-3-(乙酰硫基)-2-甲基-1-氧代丙基]-L-脯氨酰基-L-苯丙氨酸叔丁酯(1.19g，0.025Mol)溶入三氟乙酸∶CH2Cl2(1∶2，30ml)溶液中，于室温搅拌该反应物1小时。然后在减压下蒸发，得到1-[(2S)-3-(乙酰硫基)-2-甲基-1-氧代丙基]-L-脯氨酰基-L-苯丙氨酸(1.00g，100％)，为澄清油状物，该产物不需进一步纯化即可用于后面的反应。
1H-NMR(CDCl3)7.23(m，5H)，7.05(d，1H)，4.91(m，1H)，4.55(m，1H)，3.62(m，2H)，3.15(m，3H)，2.92(m，2H)，2.38(s，3H)，2.07(m，4H)，1.88(m，3H)，1.17(d，3H).
将1-[(2S)-3-(乙酰硫基)-2-甲基-1-氧代丙基]-L-脯氨酰基-L-苯丙氨酸(1.00g，0.025Mol)、1-羟基-3-溴甲基苯(0.463g，0.025Mol)和4-二甲基氨基吡啶(0.060g，0.005Mol)溶入CHCl3(10ml)中，并将该溶液冷却至0℃。然后加入二环己基碳二亚胺(0.70g，0.033Mol)，将溶液慢慢升温至室温并搅拌5h。将该粗品浓缩并经快速层析纯化，用EtOAc/正己烷(1∶1)洗脱，得到1-[(2S)-3-(乙酰硫基)-2-甲基-1-氧代丙基]-L-脯氨酰基-L-苯丙氨酸3-溴甲基苯基酯(即阿拉普利3-溴甲基苯基酯)(1.00g)，为白色粉末。
1H-NMR(CDCl3)7.30(m，7H)，6.98(m，2H)，4.98(m，1H)，4.66(m，1H)，4.45(s，2H)，3.45(m，3H)，3.28(m，2H)，3.09(m，1H)，3.07(m，1H)，2.78(m，1H)，2.34(s，3H)，2.00(m，4H)，1.01(d，3H).
在氮气下、黑暗中，将1-[(2S)-3-(乙酰硫基)-2-甲基-1-氧代丙基]-L-脯氨酰基-L-苯丙氨酸3-溴甲基苯基酯(1.00g，0.017Mol)溶入CH3CN(10ml)中并加入AgNO3(0.73g，0.043Mol)。于40-50℃加热该混合物6h。滤除盐，用CH2Cl2稀释该溶液，将有机相用H2O(2×50ml)和盐水(50ml)洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。将该粗品经快速层析纯化，用EtOAc/正己烷(1∶1)洗脱，得到题述化合物(380mg，40％)，为稠油状物。
1H-NMR(CDCl3)7.30(m，7H)，6.98(m，2H)，5.55(s，2H)，4.98(m，1H)，4.66(m，1H)，3.45(m，3H)，3.28(m，2H)，3.09(m，1H)，3.07(m，1H)，2.78(m，1H)，2.34(s，3H)，2.00(m，4H)，1.01(d，3H).
实施例9a、9b、9c实施例9a).用与实施例9所述相同方法，但以3-溴丙醇为原料，得到1-[(2S)-3-(乙酰硫基)-2-甲基-1-氧代丙基]-L-脯氨酰基-L-苯丙氨酸3-硝基氧基丙基酯(对应于化合物76)；实施例9b).用与实施例9所述相同方法，但以4-溴丁醇为原料，得到1-[(2S)-3-(乙酰硫基)-2-甲基-1-氧代丙基]-L-脯氨酰基-L-苯丙氨酸4-硝基氧基丁基酯(对应于化合物77)，为白色固体；实施例9c).用与实施例9所述相同方法，但以4-溴甲基苄醇为原料，得到1-[(2S)-3-(乙酰硫基)-2-甲基-1-氧代丙基]-L-脯氨酰基-L-苯丙氨酸4-硝基氧基甲基苄基酯(对应于化合物79)，为白色固体。
药理实验实施例10对本发明化合物和原有ACE抑制剂卡托普利舒张血管活性的评价测试化合物如下-1-[3-(乙酰硫基)-(2S)-甲基-1-氧代丙基]-L-脯氨酸3-硝基氧基丙基酯(实施例8化合物)
-1-[3-(乙酰硫基)-(2S)-甲基-1-氧代丙基]-L-脯氨酸3-硝基氧基甲基苯基酯(实施例8b化合物)-1-[(2S)-3-(硝基氧基甲氧基羰基)巯基-2-甲基-1-氧代丙基]-L-脯氨酸(实施例3化合物)-1-[(2S)-3-(4-硝基氧基丁氧基羰基)巯基-2-甲基-1-氧代丙基]-L-脯氨酸(实施例2化合物)-1-[(2S)-3-(乙酰硫基)-2-甲基-1-氧代丙基]-L-脯氨酰基-L-苯丙氨酸3-硝基氧基甲基苯基酯(实施例9化合物)-卡托普利在体外分离的兔胸主动脉模型(preparations)(Wanstall J.C.等，Br.J.Pharmacol.，134463-472，2001)中测试了本发明卡托普利硝基衍生物引起血管舒张的能力。将雄性新西兰(New Zealand)兔用硫喷妥钠(50mg/kg，iv)麻醉，经放血处死后打开胸腔，切开主动脉。将胸主动脉的单环模型(Single ring preparations)(长4mm)置于小器官室(5ml)的37℃生理盐溶液(PSS)中。PSS组成为(mM)NaCl 130、NaHCO314.9、KH2PO41.2、MgSO41.2、HEPES10、CaCl2、抗坏血酸170及葡萄糖1.1(95％O2/5％CO2；pH7.4)。将各环在2g被动张力下固定。用连接至BIOPACMP150系统的Grass传感器(Grass FT03)记录等长性张力(Isometrictension)。将模型平衡1h，然后用去甲肾上腺素(NA，1μM)次最大限度地收缩，当收缩稳定时，加入乙酰胆碱(ACh，10μM)。对ACh的舒张响应显示了功能性内皮的存在。丢弃NA不能使之收缩或Ach不能使之舒张的血管。在功能性内皮的存在下，当达到稳定的预收缩时，得到每个测试化合物的累积浓度-响应曲线。在不同浓度间的时间间隔基于达到完全响应所需时间。各动脉环仅经受一次抑制剂和测试化合物的联合。
此外，用ODQ(10μM)预温育主动脉环20min，测试可溶性鸟苷酸环化酶抑制剂ODQ(1-H-(1，2，4)-噁二唑(4，3-a)喹喔啉-1-酮)对由化合物引起的扩张肌响应的影响。
结果以IC50值和Emax值表示，IC50值为测试化合物产生50％最大舒张的浓度，Emax值为测试化合物为100μM浓度时的最大效能。
在实验期间，用NA得到的坪值是稳定的，主动脉环的收缩没有显著的自然损失。在这些实验条件下，原有ACE抑制剂卡托普利在任何测试浓度均不产生舒张，其曲线并不异于仅在溶媒存在下所建立的曲线。
而且，在ODQ(10μM)存在下进行的实验中，对所有测试化合物的血管舒张响应均被抑制。
表1
实施例11本发明化合物相对于卡托普利在遗传性高血压模型(SHR大鼠)中抗高血压活性和ACE活性的评价测试化合物如下-1-[3-(乙酰硫基)-(2S)-甲基-1-氧代丙基]-L-脯氨酸3-硝基氧基丙基酯，(实施例8化合物)-1-[3-(乙酰硫基)-(2S)-甲基-1-氧代丙基]-L-脯氨酸3-硝基氧基甲基苯基酯，(实施例8b化合物)-卡托普利将SHR大鼠按30mg/Kg单剂量经口处理。2小时后，将该动物用硫喷妥钠(tiopental-Na)麻醉；将液体导管插入右侧颈动脉并连接至传感器进行同动态测量。测量治疗后4小时的动脉血压(MAP，mmHg)。报告结果见表2。
如表2所示，治疗4小时后，相对于对照组，本发明硝基衍生物1-[3-(乙酰硫基)-(2S)-甲基-1-氧代丙基]-L-脯氨酸3-硝基氧基丙基酯(实施例8化合物)和1-[3-(乙酰硫基)-(2S)-甲基-1-氧代丙基]-L-脯氨酸3-硝基氧基甲基苯基酯(实施例8b化合物)分别能降低血压35％和43％。
在该实验结束时，收集右侧颈动脉的血液。将肝素化血液样品于4℃、1000g离心20分钟。将血浆于-20℃保存直到测试ACE活性时使用。
ACE活性通过分光光度法(Sigma)测定，该方法基于由ACE催化的酶反应，其中FAPGG被水解成FAP。
FAPGG水解引起样品中ACE活性标志即在340nm处的吸光度下降。报告结果见表3，以肝素化血浆中的U/L表示。
如表3所示，本发明化合物抑制ACE活性程度比卡托普利更强。
表2
表权利要求
1.一种通式(I)的化合物和/或其药学上可接受的盐或立体异构体 其中Q＝-CO-、-OCO-、-CONH-、-COCH(R)NH-，其中R为H、直链或支链(C1-C6)-烷基、-(CH2)2SCH3或苄基；条件是-S-连接至-CO；n为等于0或1的整数；A＝H、W(其中W为C1-C6-烷基、苯基或苄基)或选自以下基团1a) 1b) 1c) 其中z和Y相同或不同，且为H或直链或支链(C1-C4)-烷基；条件是当A选自基团1b和1c时，Q＝-CO-；1d1) 1d2) 1d3) 其中z和Y定义同上；条件是当A选自基团1d1-1d3时，Q＝-COCH(R)NH-，其中R定义同上；R3为具有以下含义的二价基团a)任选被至少一个卤原子取代的直链或任何可能的支链C1-C20亚烷基，优选具有1-5个碳原子，或任选取代的具有5-7个碳原子的亚环烷基；b) c) 其中n3为0-20的整数，优选0-5；n3′为1-20的整数，优选1-5；其中-ONO2基团连接至-CH2基团；d) d1) 其中X1为-O-或-S-，m为1-6的整数，优选1-4，m1为1-10的整数，优选1-5，Rf为氢原子或CH3，Rf为CH3；其中m为1-6的整数，优选1-4，Rf为氢原子或CH3；e) 其中nIX为0-10的整数，优选0-3；nIIX为1-10的整数，优选1-3；RTIX、RTIX′、RTIIX、RTIIX′相同或不同，且为H或直链或支链(C1-C4)-烷基，优选RTIX、RTIX′、RTIIX、RTIIX′为H；且其中-ONO2基团连接至 Y3为饱和、不饱和或芳族5或6元杂环，含有一个或多个选自氮、氧、硫的杂原子，并选自例如 X＝-NH-、-O-、-S-；B＝H、-R3a-ONO2，其中R3a具有与上述R3定义相同的含义，或选自下列基团f) g) 其中n3′定义同上；其中-ONO2基团连接至-(CH2)n3′基团；或B为式(IA)的基团 其中R2为H、直链或支链(C1-C6)-烷基或-R3b-ONO2，R3b具有与上述a)中R3定义相同的含义；条件是i)当R3a为f)和g)中定义的基团时，则A为W；ii)当R3a为g)中定义的基团时，则X为-S-；iii)当B为式(IA)的基团时，则X为-NH-；iV)基团A或B中至少一个含有-ONO2基团。
2.权利要求1的通式(I)化合物和/或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中Q＝-CO-、-OCO-、-CONH-、-COCH(R)NH-，其中R为H或CH3；条件是-S-连接至-CO；n为等于0或1的整数；A＝H、W(其中W为C1-C6-烷基，优选CH3)或选自以下基团1a) 1b) 1c) 其中z和Y相同或不同，且为H或CH3；条件是当A选自基团1b和1c时，Q＝-CO-；1d1) 1d2) 1d3) 其中z和Y定义同上；条件是当A选自基团1d1-1d3时，Q＝-COCH(R)NH-，其中R定义同上；R3为具有以下含义的二价基团a)直链C1-C6亚烷基，优选C3-C5亚烷基；b) c) 其中n3为0-5的整数，且n3′为1-5的整数；其中-ONO2基团连接至-CH2基团；d) d1) 其中X1为-O-或-S-，m为1-6的整数，优选1-4，m1为1-10的整数，优选1-5，Rf为氢原子或CH3，Rf为CH3；e) 其中nIX为0-3的整数，且nIIX为1-3的整数；RTIX、RTIX′、RTIIX、RTIIIX′相同且为H；其中-ONO2基团连接至-CH2基团；Y3为饱和、不饱和或芳族杂环，含有一个或多个氮原子并选自权利要求1中定义的Y1-Y6；X＝-NH-、-O-、-S-；B＝H、-R3a-ONO2，其中R3a具有与上述R3定义相同的含义，或选自下列基团f) g) 其中n3′定义同上，优选4；其中-ONO2基团连接至-(CH2)n3′基团；或B为式(IA)基团 其中R2为H、直链或支链(C1-C6)-烷基或-R3b-ONO2，R3b具有与上述a)中R3定义相同的含义。
3.权利要求1的通式(I)化合物和/或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中Q＝-CO-、-OCO-、-CONH-、-COCH(R)NH-，其中R为H或CH3；条件是-S-连接至-CO；n为1；A选自以下基团1a) 1d2) 条件是当A选自基团1d2时，Q＝-COCH(R)NH-，其中R定义同上；R3为具有以下含义的二价基团a)直链或支链C1-C6亚烷基；b) 其中n3为0或1，且n3′为1；其中-ONO2基团连接至-CH2基团；X＝-O-；B＝H。
4.权利要求1的通式(I)化合物和/或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中Q＝-CO-；n为1；A为CH3；X＝-O-；B为-R3a-ONO2，其中R3a具有以下含义a)直链C1-C6亚烷基；b) 其中n3为0或1，且n3′为1；其中-ONO2基团连接至-CH2基团。
5.权利要求1的通式(I)化合物和/或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中Q＝-CO-；n为1；A为CH3；X＝-NH-；B为式(IA)基团 其中R2为-R3b-ONO2，其中R3b具有以下含义a)直链C1-C6亚烷基；b) 其中n3为0或1，且n3′为1；其中-ONO2基团连接至-CH2-基团。
6.权利要求1的化合物，所述化合物选自(1)一种式(I)化合物，其中Q＝-CO-；n＝1；A基团如1a)中定义，其中R3为直链C3亚烷基；X＝-O-；且B为H；(2)一种式(I)化合物，其中Q＝-CO-；n＝1；A基团如1a)中定义，其中R3为直链C4亚烷基；X＝-O-；且B为H；(3)一种式(I)化合物，其中Q＝-CO-；n＝1；A基团如1a)中定义，其中R3基团定义如b)，其中n3为等于0的整数且n3′为等于1的整数；X＝-O-；且B为H；(4)一种式(I)化合物，其中Q＝-OCO-；n＝1；A基团如1a)中定义，其中R3为直链C4亚烷基；X＝-O-；且B为H；(5)一种式(I)化合物，其中Q＝-OCO-；n＝1；A基团如1a)中定义，其中R3为直链C3亚烷基；X＝-O-；且B为H；(6)一种式(I)化合物，其中Q＝-OCO-；n＝1；A基团如1a)中定义，其中R3基团定义如b)，其中n3为等于0的整数且n3′为等于1的整数；X＝-O-；且B为H；(7)一种式(I)化合物，其中Q＝-CO-；n＝1；A基团如1b)中定义，其中z为H且Y为CH3；X＝-O-；且B为H；(8)一种式(I)化合物，其中Q＝-CO-；n＝1；A基团如1b)中定义，其中z和Y为H；X＝-O-；且B为H；(9)一种式(I)化合物，其中Q＝-CO-；n＝1；A基团如1c)中定义，其中z和Y为H，R3基团定义如b)，其中n3为等于0的整数且n3′为等于1的整数；X＝-O-；且B为H；(10)一种式(I)化合物，其中Q＝-COCH(R)NH-且R＝CH3；n＝1；A基团如1d1)中定义，其中R3为直链C4亚烷基；X＝-O-；且B为H；(11)一种式(I)化合物，其中Q＝-COCH(R)NH-且R＝CH3；n＝1；A基团如1d1)中定义，其中R3为直链C3亚烷基；X＝-O-；且B为H；(12)一种式(I)化合物，其中Q＝-COCH(R)NH-且R＝H；n＝1；A基团如1d1)中定义，其中R3为直链C3亚烷基；X＝-O-；且B为H；(13)一种式(I)化合物，其中Q＝-COCH(R)NH-且R＝H；n＝1；A基团如1d1)中定义，其中R3为直链C4亚烷基；X＝-O-；且B为H；(14)一种式(I)化合物，其中Q＝-COCH(R)NH-且R＝CH3；n＝1；A基团如1d1)中定义，其中R3基团定义如b)，其中n3为等于0的整数且n3′为等于1的整数；X＝-O-；且B为H；(15)一种式(I)化合物，其中Q＝-COCH(R)NH-且R＝H；n＝1；A基团如1d1)中定义，其中R3基团定义如b)，其中n3为等于0的整数且n3′为等于1的整数；X＝-O-；且B为H；(16)一种式(I)化合物，其中Q＝-COCH(R)NH-且R＝CH3；n＝1；A基团如1d2)中定义，其中R3为直链C4亚烷基；X＝-O-；且B为H；(17)一种式(I)化合物，其中Q＝-COCH(R)NH-且R＝CH3；n＝1；A基团如1d2)中定义，其中R3为直链C3亚烷基；X＝-O-；且B为H；(18)一种式(I)化合物，其中Q＝-COCH(R)NH-且R＝CH3；n＝1；A基团如1d3)中定义，其中z为H且Y为CH3；X＝-O-；且B为H；(19)一种式(I)化合物，其中Q＝-COCH(R)NH-且R＝CH3；n＝1；A基团如1d3)中定义，其中z和Y为H；X＝-O-；且B为H；(20)一种式(I)化合物，其中Q＝-COCH(R)NH-且R＝H；n＝1；A基团如1d2)中定义，其中R3为直链C4亚烷基；X＝-O-；且B为H；(21)一种式(I)化合物，其中Q＝-COCH(R)NH-且R＝H；n＝1；A基团如1d2)中定义，其中R3为直链C3亚烷基；X＝-O-；且B为H；(22)一种式(I)化合物，其中Q＝-COCH(R)NH-且R＝H；n＝1；A基团如1d3)中定义，其中z为H且Y为CH3；X＝-O-；且B为H；(23)一种式(I)化合物，其中Q＝-COCH(R)NH-且R＝H；n＝1；A基团如1d3)中定义，其中z和Y为H；X＝-O-；且B为H；(24)一种式(I)化合物，其中Q＝-COCH(R)NH-且R＝CH3；n＝1；A基团如1d2)中定义，其中R3基团定义如b)，其中n3为等于0的整数且n3′为等于1的整数；X＝-O-；且B为H；(25)一种式(I)化合物，其中Q＝-COCH(R)NH-且R＝H；n＝1；A基团如1d2)中定义，其中R3基团定义如b)，其中n3为等于0的整数且n3′为等于1的整数；X＝-O-；且B为H；(26)一种式(I)化合物，其中Q＝-COCH(R)NH-且R＝CH3；n＝1；A基团如1d1)中定义，其中R3为直链C4亚烷基；X＝-O-；且B＝-R3a-ONO2，其中R3a为直链C3亚烷基；(27)一种式(I)化合物，其中Q＝-COCH(R)NH-且R＝CH3；n＝1；A基团如1d1)中定义，其中R3为直链C3亚烷基；X＝-O-；且B＝-R3a-ONO2，其中R3a为直链C3亚烷基；(28)一种式(I)化合物，其中Q＝-COCH(R)NH-且R＝CH3；n＝1；A基团如1d1)中定义，其中R3为直链C3亚烷基；X＝-O-；且B＝-R3a-ONO2，其中R3a基团定义如b)，其中n3为等于0的整数且n3′为等于1的整数；(29)一种式(I)化合物，其中Q＝-COCH(R)NH-且R＝CH3；n＝1；A基团如1d1)中定义，其中R3为直链C4亚烷基；X＝-O-；且B＝-R3a-ONO2，其中R3a基团定义如b)，其中n3为等于0的整数且n3′为等于1的整数；(30)一种式(I)化合物，其中Q＝-COCH(R)NH-且R＝H；n＝1；A基团如1d1)中定义，其中R3为直链C4亚烷基；X＝-O-；且B＝-R3a-ONO2，其中R3a为直链C3亚烷基；(31)一种式(I)化合物，其中Q＝-COCH(R)NH-且R＝H；n＝1；A基团如1d1)中定义，其中R3为直链C3亚烷基；X＝-O-；且B＝-R3a-ONO2，其中R3a为直链C3亚烷基；(32)一种式(I)化合物，其中Q＝-COCH(R)NH-且R＝H；n＝1；A基团如1d1)中定义，其中R3为直链C3亚烷基；X＝-O-；且B＝-R3a-ONO2，其中R3a基团定义如b)，其中n3为等于0的整数且n3′为等于1的整数；(33)一种式(I)化合物，其中Q＝-COCH(R)NH-且R＝H；n＝1；A基团如1d1)中定义，其中R3为直链C4亚烷基；X＝-O-；且B＝-R3a-ONO2，其中R3a基团定义如b)，其中n3为等于0的整数且n3′为等于1的整数；(34)一种式(I)化合物，其中Q＝-COCH(R)NH-且R＝CH3；n＝1；A基团如1d1)中定义，其中R3为直链C4亚烷基；X＝-O-；且B＝-R3a-ONO2，其中R3a为直链C4亚烷基；(35)一种式(I)化合物，其中Q＝-COCH(R)NH-且R＝H；n＝1；A基团如1d1)中定义，其中R3为直链C4亚烷基；X＝-O-；且B＝-R3a-ONO2，其中R3a为直链C4亚烷基；(36)一种式(I)化合物，其中Q＝-COCH(R)NH-且R＝CH3；n＝1；A基团如1d1)中定义，其中R3为直链C3亚烷基；X＝-O-；且B＝-R3a-ONO2，其中R3a为直链C4亚烷基；(37)一种式(I)化合物，其中Q＝-COCH(R)NH-且R＝H；n＝1；A基团如1d1)中定义，其中R3为直链C3亚烷基；X＝-O-；且B＝-R3a-ONO2，其中R3a为直链C4亚烷基；(38)一种式(I)化合物，其中Q＝-COCH(R)NH-且R＝CH3；n＝1；A为H；X＝-O-；且B＝-R3a-ONO2，其中R3a为直链C4亚烷基；(39)一种式(I)化合物，其中Q＝-COCH(R)NH-且R＝CH3；n＝1；A为H；X＝-O-；且B＝-R3a-ONO2，其中R3a为直链C3亚烷基；(40)一种式(I)化合物，其中Q＝-COCH(R)NH-且R＝CH3；n＝1；A为H；X＝-O-；且B＝-R3a-ONO2，其中R3a基团定义如b)，其中n3为等于0的整数且n3′为等于1的整数；(41)一种式(I)化合物，其中Q＝-COCH(R)NH-且R＝CH3；n＝1；A为H；X＝-O-；且B＝-R3a-ONO2，其中R3a基团定义如b)，其中n3和n3′为等于1的整数；(42)一种式(I)化合物，其中Q＝-COCH(R)NH-，其中R为H；n＝1；A为H；X＝-O-；且B＝-R3a-ONO2，其中R3a为直链C3亚烷基；(43)一种式(I)化合物，其中Q＝-COCH(R)NH-，其中R为H；n＝1；A为H；X＝-O-；且B＝-R3a-ONO2，其中R3a为直链C4亚烷基；(44)一种式(I)化合物，其中Q＝-COCH(R)NH-，其中R为H；n＝1；A为H；X＝-O-；且B＝-R3a-ONO2，其中R3a基团定义如b)，其中n3为等于0的整数且n3′为等于1的整数；(45)一种式(I)化合物，其中Q＝-COCH(R)NH-，其中R为H；n＝1；A为H；X＝-O-；且B＝-R3a-ONO2，其中R3a基团定义如b)，其中n3和n3′为等于1的整数；(46)一种式(I)化合物，其中Q＝-CO-；n＝1；A基团如1a)中定义，其中R3为直链C3亚烷基；X＝-O-；且B＝-R3a-ONO2，其中R3a为直链C3亚烷基；(47)一种式(I)化合物，其中Q＝-CO-；n＝1；A基团如1a)中定义，其中R3为直链C3亚烷基；X＝-O-；且B＝-R3a-ONO2，其中R3a为直链C4亚烷基；(48)一种式(I)化合物，其中Q＝-CO-；n＝1；A基团如1a)中定义，其中R3为直链C3亚烷基；X＝-O-；且B＝-R3a-ONO2，其中R3a基团定义如b)，其中n3为等于0的整数且n3′为等于1的整数；(49)一种式(I)化合物，其中Q＝-CO-；n＝1；A基团如1a)中定义，其中R3为直链C4亚烷基；X＝-O-；且B＝-R3a-ONO2，其中R3a基团定义如b)，其中n3为等于0的整数且n3′为等于1的整数；(50)一种式(I)化合物，其中Q＝-CO-；n＝1；A基团如1a)中定义，其中R3为直链C4亚烷基；X＝-O-；且B＝-R3a-ONO2，其中R3a为直链C4亚烷基；(51)一种式(I)化合物，其中Q＝-CO-；n＝1；A基团如1a)中定义，其中R3为直链C4亚烷基；X＝-O-；且B＝-R3a-ONO2，其中R3a为直链C3亚烷基；(52)一种式(I)化合物，其中Q＝-OCO-；n＝1；A基团如1a)中定义，其中R3为直链C3亚烷基；X＝-O-；且B＝-R3a-ONO2，其中R3a为直链C3亚烷基；(53)一种式(I)化合物，其中Q＝-OCO-；n＝1；A基团如1a)中定义，其中R3为直链C4亚烷基；X＝-O-；且B＝-R3a-ONO2，其中R3a为直链C4亚烷基；(54)一种式(I)化合物，其中Q＝-OCO-；n＝1；A基团如1a)中定义，其中R3为直链C3亚烷基；X＝-O-；且B＝-R3a-ONO2，其中R3a基团定义如b)，其中n3为等于0的整数且n3′为等于1的整数；(55)一种式(I)化合物，其中Q＝-OCO-；n＝1；A基团如1a)中定义，其中R3为直链C4亚烷基；X＝-O-；且B＝-R3a-ONO2，其中R3a基团定义如b)，其中n3为等于0的整数且n3′为等于1的整数；(56)一种式(I)化合物，其中Q＝-OCO-；n＝1；A基团如1a)中定义，其中R3为直链C3亚烷基；X＝-O-；且B＝-R3a-ONO2，其中R3a为直链C4亚烷基；(57)一种式(I)化合物，其中Q＝-OCO-；n＝1；A基团如1a)中定义，其中R3为直链C4亚烷基；X＝-O-；且B＝-R3a-ONO2，其中R3a为直链C3亚烷基；(58)一种式(I)化合物，其中Q＝-CO-；n＝1；A＝W，其中W为CH3；X＝-O-；且B＝-R3a-ONO2，其中R3a为直链C4亚烷基；(59)一种式(I)化合物，其中Q＝-CO-；n＝1；A＝W，其中W为CH3；X＝-O-；且B＝-R3a-ONO2，其中R3a为直链C3亚烷基；(60)一种式(I)化合物，其中Q＝-CO-；n＝1；A＝W，其中W为CH3；X＝-O-；且B＝-R3a-ONO2，其中R3a基团定义如b)，其中n3为等于0的整数且n3′为等于1的整数；(61)一种式(I)化合物，其中Q＝-CO-；n＝1；A＝W，其中W为CH3；X＝-O-；且B＝-R3a-ONO2，其中R3a基团定义如b)，其中n3和n3′为等于1的整数；(62)一种式(I)化合物，其中Q＝-CO-；n＝1；A基团如1b)中定义，其中z和Y为H；X＝-O-；且B＝-R3a-ONO2，其中R3a为直链C3亚烷基；(63)一种式(I)化合物，其中Q＝-CO-；n＝1；A基团如1b)中定义，其中z为H且Y为CH3；X＝-O-；且B＝-R3a-ONO2，其中R3a为直链C3亚烷基；(64)一种式(I)化合物，其中Q＝-CO-；n＝1；A基团如1b)中定义，其中z和Y为H；X＝-O-；且B＝-R3a-ONO2，其中R3a为直链C4亚烷基；(65)一种式(I)化合物，其中Q＝-CO-；n＝1；A基团如1b)中定义，其中z为H且Y为CH3；X＝-O-；且B＝-R3a-ONO2，其中R3a为直链C4亚烷基；(66)一种式(I)化合物，其中Q＝-CO-；n＝1；A＝W，其中W为CH3；X＝-S-；且B＝-R3a-ONO2，其中R3a基团定义如g)，其中n3′为等于4的整数；(67)一种式(I)化合物，其中Q＝-CO-；n＝1；A＝W，其中W为CH3；X＝-O-；且B＝-R3a-ONO2，其中R3a基团定义如f)，其中n3′为等于4的整数；(68)一种式(I)化合物，其中Q＝-CO-；n＝1；A基团如1a)中定义，其中R3为直链C4亚烷基；X＝-NH-；且B为式(IA)基团，其中R2为H；(69)一种式(I)化合物；，其中Q＝-CO-；n＝1；A基团如1a)中定义，其中R3为直链C3亚烷基；X＝-NH-；且B为式(IA)基团，其中R2为H；(70)一种式(I)化合物，其中Q＝-CO-；n＝1；A基团如1a)中定义，其中R3基团定义如b)，其中n3为等于0的整数且n3′为等于1的整数；X＝-NH-；且B为式(IA)基团，其中R2为H；(71)一种式(I)化合物，其中Q＝-OCO-；n＝1；A基团如1a)中定义，其中R3为直链C4亚烷基；X＝-NH-；且B为式(IA)基团，其中R2为H；(72)一种式(I)化合物，其中Q＝-OCO-；n＝1；A基团如1a)中定义，其中R3为直链C3亚烷基；X＝-NH-；且B为式(IA)基团，其中R2为H；(73)一种式(I)化合物，其中Q＝-OCO-；n＝1；A基团如1a)中定义，其中R3基团定义如b)，其中n3为等于0的整数且n3′为等于1的整数；X＝-NH-；且B为式(IA)基团，其中R2为H；(74)一种式(I)化合物，其中Q＝-CO-；n＝1；A基团如1b)中定义，其中z和Y为H；X＝-NH-；且B为式(IA)基团，其中R2为H；(75)一种式(I)化合物，其中Q＝-CO-；n＝1；A基团如1b)中定义，其中z为H且Y为CH3；X＝-NH-；且B为式(IA)基团，其中R2为H；(76)一种式(I)化合物，其中Q＝-CO-；n＝1；A＝W，其中W为CH3；X＝-NH-；且B为式(IA)基团，其中R2＝-R3b-ONO2，其中R3b为直链C3亚烷基；(77)一种式(I)化合物，其中Q＝-CO-；n＝1；A＝W，其中W为CH3；X＝-NH-；且B为式(IA)基团，其中R2＝-R3b-ONO2，其中R3b为直链C4亚烷基；(78)一种式(I)化合物，其中Q＝-CO-；n＝1；A＝W，其中W为CH3；X＝-NH-；且B为式(IA)基团，其中R2＝-R3b-ONO2，其中R3b基团定义如b)，其中n3为等于0的整数且n3′为等于1的整数；(79)一种式(I)化合物，其中Q＝-CO-；n＝1；A＝W，其中W为CH3；X＝-NH-；且B为式(IA)基团，其中R2＝-R3b-ONO2，其中R3b基团定义如b)，其中n3和n3′为等于1的整数；(80)一种式(I)化合物，其中Q＝-CO-；n＝1；A＝W，其中W为CH3；X＝-NH-；且B为式(IA)基团，其中R2＝-R3b-ONO2，其中R3b为直链C5亚烷基；(81)一种式(I)化合物，其中Q＝-CO-；n＝1；A＝W，其中W为CH3；X＝-O-；且B＝-R3a-ONO2，其中R3a为直链C5亚烷基。
7.一种制备权利要求1定义的通式(I)化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体的方法，所述方法包括i)于氮气下、20℃-80℃温度范围内，在合适的有机溶剂如乙腈或四氢呋喃(THF)中，使式(II)化合物与AgNO3反应 其中Q和n定义同权利要求1；A＝H；W，其中W定义同权利要求1；氨基保护基团或选自下列基团1a) 1b) 1c) 1d1) 1d2) 1d3) 其中R3、z和Y定义同权利要求1；X定义同权利要求1；B＝H、羧基保护基团、-R3a-Hal，其中R3a定义同权利要求1或B为如权利要求1定义的式(IA)基团，其中R2为H、直链或支链(C1-C6)-烷基或-R3b-Hal，其中R3b定义同权利要求1；且Hal为卤素，优选Cl、Br和I；和ii)任选酸水解所述羧基或氨基保护基团；和iii)如果需要，将所得通式(I)化合物转化为其药学上可接受的盐。
8.权利要求1的通式(I)化合物和/或其盐或立体异构体作为治疗药物的用途。
9.权利要求1的通式(I)化合物和/或其盐或立体异构体在制备可用于治疗或预防心血管疾病、炎性疾病或肾脏病的药物中的用途。
10.权利要求1的通式(I)化合物和/或其盐或立体异构体在制备可用于治疗以下疾病的药物中的用途急性冠状动脉综合征、中风、肺动脉高血压、高血压、高眼压症、糖尿病性肾病、外周血管疾病。
11.一种药用组合物，所述组合物包含药学上可接受的载体和药物有效量的权利要求1的通式(I)化合物和/或其盐或立体异构体。
12.权利要求12的组合物，所述组合物为适用于经口、肠胃外、直肠、局部或经皮给药、经吸入喷雾剂、气雾剂或离子导入装置给药的形式。
13.液体或固体药用组合物，所述组合物以最终包肠衣的片剂、胶囊剂和丸剂、散剂、颗粒剂、凝胶剂、乳剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂、酏剂、注射剂、栓剂、经皮贴剂或脂质体的形式，经口、肠胃外、直肠、局部和经皮给药或吸入给药，所述组合物含有权利要求1的式(I)化合物和/或其盐或立体异构体以及药学上可接受的载体。
14.药用组合物，所述组合物包含权利要求1中定义的式I化合物、用于治疗心血管疾病的化合物和药学上可接受的赋形剂。
15.权利要求14的药用组合物，其中所述用于治疗心血管疾病的化合物选自β肾上腺素能阻断剂、钙通道阻断剂、血管紧张素II受体拮抗剂、抗血栓药、HMGCoA还原酶抑制剂、阿司匹林或阿司匹林的硝基氧基衍生物、硝基化β-阻断剂、硝基化或亚硝基化钙通道阻断剂。
16.一种药剂盒，所述药剂盒用于同时、序贯或先给予权利要求11的组合物和用于治疗心血管疾病的化合物。
全文摘要
描述具有提高的药理活性和耐受性的卡托普利硝基衍生物。它们可用于治疗或预防心血管疾病、炎性疾病和肾脏疾病。
文档编号A61K31/401GK1795173SQ200480014518
公开日2006年6月28日 申请日期2004年5月24日 优先权日2003年5月28日
发明者N·阿尔米兰特, E·安吉尼, P·德尔索尔达托 申请人:尼科克斯公司